TWI387457B - 作為抗細菌劑之喹啉衍生物（二） - Google Patents

作為抗細菌劑之喹啉衍生物（二） Download PDF

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Description

作為抗細菌劑之喹啉衍生物(二)
本發明係關於喹啉衍生物用於製造治療細菌感染之醫藥品的用途。
對第一線抗生素藥劑的抗藥性是逐漸浮現的問題。一些重要例子包括了抗青黴素肺炎鏈球菌、抗萬古黴素(vancomycin)腸球菌、抗二甲氧苯青黴素(methicillin)金黃色葡萄球菌、多重抗藥性沙門氏桿菌。
抗生素抗藥性的後果是很嚴重的。由抗藥性微生物引發的感染對治療沒有反應，導致了更長期的身體不適及更大的死亡風險。治療失敗亦導致更長的感染期，此增加了在社區內移動的被感染人數且因此使一般群體暴露在遭受抗藥株感染的危險當中。醫院是全球抗菌劑抗藥性問題的關鍵要素。高度敏感病患、密集且長期的抗菌劑使用及交叉感染的結合已導致了高度抗藥性細菌病原體感染。
抗微生物製劑的自行用藥是造成抗藥性的另一個主要因素。自行服用的抗微生物製劑可能是非必要的、經常不適當給藥或可能不含有適當份量的活性藥物。
病患對建議治療的配合度是另一個主要問題。病患忘了服藥、在開始感覺健康狀況有所好轉時中斷其治療或可能付不起整個療程，藉此創造了供微生物適應而非被殺死的理想環境。
由於對多種抗生素逐漸浮現的抗藥性，醫生面臨到並無有效療法的感染。該類感染的罹病率、死亡率及財政支出對全世界的醫療系統加諸更多的負擔。
因此，對於治療細菌感染－尤其是治療抗藥株所造成之感染－的新穎化合物係有高度需求。
WO 2004/011436揭示了具有抗分枝桿菌－尤其是抗結核桿菌－活性的經取代喹啉衍生物。該等經取代喹啉衍生物中的一特定化合物係描述於Science(2005),307,223－227。
現在發現WO 2004/011436中描述的喹啉衍生物亦展現對抗－除了分枝桿菌以外－其他細菌的活性。
因此，本發明係關於一化合物用於製造治療細菌感染之醫藥品的用途，該化合物為式(Ia)或(Ib)化合物 其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N －氧化物形式，其中R1 為氫、鹵基、鹵烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷基氧基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基、Ar－烷基或二(Ar)烷基；p為等於1、2、3或4之整數；R2 為氫、羥基、巰基、烷基氧基、烷基氧基烷基氧基、烷基硫基、單或二(烷基)胺基或是具式之基，其中Y為CH2 、O、S、NH或N －烷基；R3 烷基、Ar、Ar－烷基、Het或Het－烷基；q為等於1、2或3之整數；R4 與R5 各分別為氫、烷基或苄基；或R4 與R5 一起並包括其所鍵接的N可形成一選自於由下列所構成的群組之基：吡咯啶基、2－吡咯啉基、3－吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2－咪唑啉基、2－吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、***基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基與硫基嗎啉基，其選擇性地被烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷基氧基、胺基、單－或二烷基胺基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基或嘧啶基取代；R6 為氫、鹵基、鹵烷基、羥基、Ar、烷基、烷基氧基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基、Ar－烷基或二(Ar)烷基；或者兩鄰位R6 基可一起形成具式－CH＝CH－CH＝CH－之二價基；r為等於1、2、3、4或5之整數；R7 為氫、烷基、Ar或Het；R8 為氫或烷基；R9 為氧代基；或者R8 與R9 一起形成－CH＝CH－N＝基；烷基為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基；或為鍵接至具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基之具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基；其中各碳原子可選擇性地被羥基、烷基氧基或氧代基取代；Ar為同素環，其選自於由下列所構成的群組：苯基、萘基、二氫苊基(acenaphthyl)與四氫萘基，各同素環選擇性地被1、2或3個取代基取代，各取代基係分別選自於由下列所構成的群組：羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單－或二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烷基氧基、鹵基烷基氧基、羧基、烷基氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基與單－或二烷基胺基羰基；Het為單環雜環，其選自於由下列所構成的群組：N －苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基與嗒嗪基；或二環雜環，其選自於由下列所構成的群組：喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、苯幷咪唑基、苯幷噁唑基、苯幷異噁唑基、苯幷噻唑基、苯幷異噻唑基、苯幷呋喃基、苯幷噻吩基、2,3－二氫苯幷[1,4]二噁辛基(dioxinyl)與苯幷[1,3]二噁茂基；各單環與二環雜環可選擇性地被1、2或3個取代基取代，各取代基係分別選自於由下列所構成的群組：鹵基、羥基、烷基、烷基氧基與Ar－羰基；鹵基為選自於由氟、氯、溴與碘所構成的群組之取代基；且鹵烷基為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基或是鍵接至具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基之具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基；其中一或多個碳原子被一或多個鹵原子取代；前提是該細菌感染非為分枝桿菌感染。
本發明亦關於一種治療哺乳動物(尤其是溫血哺乳動物，更尤其是人類)體內細菌感染的方法，該方法包含將有效量的本發明化合物投予該哺乳動物。
根據式(Ia)與(Ib)的化合物係相互關連，譬如根據式(Ib)之化合物(R9 等於氧代基)是根據式(Ia)之化合物(R2 等於羥基)的互變等效物(酮－烯醇互變作用)。
在本申請案的架構中，烷基為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基；或為鍵接至具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基之具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基；其中各碳原子可選擇性地被羥基、烷基氧基或氧代基取代。較佳地，烷基為甲基、乙基或環己基甲基，更佳為甲基或乙基。使用於前文或後文所有定義中之烷基的引起興趣的具體例是C1 － 6 烷基，其代表具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如，舉例來說，甲基、乙基、丙基、2－甲基－乙基、戊基、己基等等。C1 － 6 烷基的一個較佳子群是C1 － 4 烷基，其代表具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如，舉例來說，甲基、乙基、丙基、2－甲基－乙基等等。
在本申請案的架構中，Ar為選自於由苯基、萘基、二氫苊基、四氫萘基所構成的群組之同素環，其各選擇性地被1、2或3個取代基取代，各取代基係分別選自於由下列所構成的群組：羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單－或二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烷基氧基、鹵基烷基氧基、羧基、烷基氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基與單－或二烷基胺基羰基。較佳地，Ar為萘基或苯基，其各選擇性地被1或2個分別選自於鹵基或烷基氧基的取代基取代。
在本申請案的架構中，Het為單環雜環，其選自於由下列所構成的群組：N －苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基與嗒嗪基；或二環雜環，其選自於由下列所構成的群組：喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、苯幷咪唑基、苯幷噁唑基、苯幷異噁唑基、苯幷噻唑基、苯幷異噻唑基、苯幷呋喃基、苯幷噻吩基、2,3－二氫苯幷[1,4]二噁辛基與苯幷[1,3]二噁茂基；各單環與二環雜環可選擇性地被1、2或3個取代基取代，各取代基係分別選自於由下列所構成的群組：鹵基、羥基、烷基、烷基氧基與Ar－羰基。較佳地，Het為呋喃基、哌啶基、吡啶基或苯幷[1,3]二噁茂基或Het為噻吩基、呋喃基、吡啶基或苯幷[1,3]二噁茂基。
在本申請案的架構中，鹵基為選自於由氟、氯、溴與碘所構成之群組的取代基且鹵烷基為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基或是鍵接至具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基之具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基；其中一或多個碳原子被一或多個鹵原子取代。較佳地，鹵基為溴、氟或氯且較佳地，鹵烷基為多鹵基C1 － 6 烷基，其係定義為經單－或多鹵基取代的C1 － 6 烷基，舉例來說，帶有一或多個氟原子的甲基(舉例來說，二氟甲基或三氟甲基)、1,1－二氟－乙基等等。假使不止一個鹵原子鍵接至一落於鹵烷基或多鹵基C1 － 6 烷基之定義內的烷基，該等鹵原子可相同或不同。
在Het的定義中，意圖包括雜環的所有可能異構形式，舉例而言，吡咯基係包含1H －吡咯基及2H －吡咯基。
假使未另外指明，前文或後文所提及之列於式(Ia)或(Ib)化合物取代基(舉例而言，見R3 )定義中的Ar或Het可適當地經由任何環上碳原子或雜原子鍵接至式(Ia)或(Ib)分子的其餘位置。於是，舉例來說，當Het為咪唑基時，其可為1－咪唑基、2－咪唑基、4－咪唑基等等。
從取代基拉進環系統的直線指明該鍵可鍵接至任何適宜的環原子。
當兩鄰位R6 基一起形成具式－CH＝CH－CH＝CH－之二價基時，此表示兩鄰位R6 基一起和其所鍵接之苯基環形成萘基。
就治療用途而言，式(Ia)或(Ib)化合物之鹽為該等其中的相反離子係藥學上可接受者。然而，非藥學上可接受的酸與鹼之鹽亦可尋得用途，舉例來說，用於製備或純化藥學上可接受的化合物。所有鹽－無論藥學上可接受與否－係包括在本發明的範圍之內。
上文或後文所提及之藥學上可接受的加成鹽係意圖包含式(Ia)或(Ib)化合物能夠形成的具治療活性之無毒酸式加成鹽形式。後者可方便地以適當的酸來處理鹼形式而獲得，適當的酸係例如無機酸，舉例來說，氫鹵酸，譬如氫氯酸、氫溴酸等等；硫酸；硝酸；磷酸等等；或有機酸，舉例來說，乙酸、丙酸、羥基乙酸、2－羥基丙酸、2－氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、延胡索酸、蘋果酸、酒石酸、2－羥基－1,2,3－丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4－甲基－苯磺酸、環己磺酸、2－羥基苯甲酸、4－胺基－2－羥基苯甲酸等等。反過來，該鹽形式可藉由以鹼處理而轉換成游離鹼形式。
含有酸性質子的式(Ia)或(Ib)化合物可藉由以適當有機與無機鹼處理而轉換成其具治療活性的無毒金屬或胺加成鹽形式。適當鹼式鹽形式係包含，舉例來說，銨鹽；鹼金屬鹽與鹼土金屬鹽，譬如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等等；有機鹼(譬如一級、二級與三級脂族與芳族胺，例如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、丁胺的四個異構物、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁胺、吡咯啶、哌啶、嗎啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎寧環、吡啶、喹啉與異喹啉、苯基苯氧甲烯、N －甲基－D－葡糖胺、2－胺基－2－(羥基甲基)－1,3－丙二醇)的鹽、海巴明(hydrabamine)鹽及胺基酸(例如，舉例來說，精胺酸、離胺酸等等)的鹽。反過來，該鹽形式可藉由以酸處理而轉換成游離酸形式。
加成鹽一詞亦包含式(Ia)或(Ib)化合物所能夠形成的水合物與溶劑加成形式。該類形式的例子為譬如水合物、醇化物等等。
本化合物的N －氧化物形式係意圖包含其中一或數個三級氮原子被氧化成所謂的N －氧化物之式(Ia)或(Ib)化合物。
式(Ia)與(Ib)化合物可依循用於將三價氮轉換成其N －氧化物形式之本領域習知程序而轉換成對應的N －氧化物形式。該N －氧化反應可大致上藉由使式(I)起始材料和適當的有機或無機過氧化物反應來進行。適當的無機過氧化物包含，舉例來說，過氧化氫；鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，譬如過氧化鈉、過氧化鉀；適當的有機過氧化物可包含過氧酸，例如，舉例來說，過氧苯甲酸或取代有鹵基的過氧苯甲酸，譬如3－氯過氧苯甲酸；過氧烷酸，譬如過氧乙酸；烷基氫過氧化物，譬如三級丁基氫過氧化物。適宜溶劑為，舉例來說，水、低級醇(譬如乙醇等等)、烴(譬如甲苯)、酮(譬如2－丁酮)、鹵化烴(譬如二氯甲烷)及該等溶劑的混合物。
可瞭解到的是若干式(Ia)與(Ib)化合物及其N －氧化物或加成鹽可含有一或多個對掌中心且以立體化學異構形式存在。
式(Ia)與(Ib)兩式中任一式之化合物及若干中間化合物在其結構裡一定具有至少兩個手性中心，其可帶來至少4個立體化學上不同的結構。
前文或後文所使用之「立體化學異構形式」一詞係定義式(Ia)與(Ib)化合物及其N －氧化物、加成鹽或具生理功能的衍生物可能擁有的所有可能立體異構形式。除另有提及或指明外，化合物的化學命名係代表所有可能立體化學異構形式的混合物，該混合物含有基本分子結構的所有非對映鏡像異構物與鏡像異構物。尤其，手性中心可具有R－或S－構形；二價環狀(部分)飽和基上的取代基可具有順－或反－構形。包含雙鍵的化合物於該雙鍵可具有E(反(entgegen))或Z(順(zusammen))立體化學。順、反、R、S、E與Z用詞是熟習此藝者所熟知的。
式(Ia)與(Ib)化合物的立體化學異構形式很明顯地意圖被包含在本發明之範疇內。
依照CAS命名協定，當已知絕對構形的兩個手性中心存在於一分子內時，會指定R 或S 描述符號(以CIP(Cahn－Ingold－Prelog)排序規則為基準)給編號最低的對掌中心－參考中心。第二個手性中心的構形係使用相對符號[R*,R* ]或[R*,S* ]來指明，其中R* 永遠明定為參考中心且[R*,R* ]指的是具相同對掌性的中心而[R*,S* ]指的是具不同對掌性的中心。舉例來說，若分子內編號最低的對掌中心具有S 構形且第二個中心為R ，則立體描述符號將定為S －[R*,S* ]。若使用"<"與""：在具有最低環編號的環系統內的不對稱碳原子上的最高優先取代基位置係任意地永遠位在由環系統所決定的平均平面的"<"位置。在該環系統內的其他不對稱碳原子上的最高優先取代基位置相對於參考原子上的最高優先取代基位置若位在由環系統所決定的平均平面的同一側上係稱為"<"或－若位在由環系統所決定的平均平面的另一側上－稱為""。
當指出一特定立體異構形式時，此表示該形式係實質上不含其他異構物，亦即結合了少於50%、較佳少於20%、更佳少於10%、甚至更佳少於5%、又較佳少於2%且最佳少於1%的其他(多個)異構物。於是，當一式(Ia)或(Ib)化合物－舉例而言－被明定為(α S，β R)時，此表示該化合物係實質上不含(α R，β S)異構物。
式(Ia)與(Ib)兩式中任一式之化合物可被合成鏡像異構物外消旋混合物的形式，其可依照本領域習知的解析程序將彼此分離。具式(Ia)與(Ib)兩式中任一式之外消旋化合物可藉由和適宜的對掌酸反應而轉換成對應的非對映鏡像異構物鹽類形式。該非對映鏡像異構物鹽類形式可接著，舉例來說，藉由選擇性或分化結晶作用分離且藉由鹼使鏡像異構物從中釋放。分離式(Ia)與(Ib)兩式中任一式之化合物的鏡像異構物形式的另一方式係牽涉到使用對掌性靜相之液相層析。該純立體化學異構形式亦可衍生自適當起始材料的對應純立體化學異構形式，前提是該反應係立體特異性地發生。較佳地，假使所欲的是一特定立體異構物，則該化合物將以立體特異性製備方法合成。該等方法係有利地運用為純鏡像異構物的起始材料。
具式(Ia)與(Ib)兩式中任一式之化合物的互變異構形式係意圖包含該等其中－譬如－烯醇基團係轉換成酮基團(酮－烯醇互變作用)之具式(Ia)與(Ib)兩式中任一式的化合物。
本發明亦包含根據本發明之具藥學活性化合物的衍生化合物(通常稱作「前驅藥」)，其於活體內降解以生成根據本發明之化合物。比起其降解所形成的化合物，前驅藥通常(但不總是)對目標受體具較低的效力。當所欲化合物具有令其投藥困難或投藥無效之化學或物理性質時，前驅藥係特別地有用。舉例來說，所欲化合物可能僅少量溶解，其幾乎不能傳送過黏膜上皮，或其可能具有非所欲之極短血漿半衰期。對前驅藥的進一步討論可在Stella,V.J.et al .,"Prodrugs",Drug Delivery Systems, 1985,pp.112－176以及Drugs, 1985,29 ,pp.455－473找到。
根據本發明具藥學活性之化合物的前驅藥形式一般會是具有經酯化或醯胺化的酸性基團之根據式(Ia)與(Ib)兩式中任一式之化合物、其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式及其N －氧化物形式。包括在該類酯化酸性基團內的有具式－COORX 之基團，其中Rx 為C1 － 6 烷基、苯基、苄基或下列基團之一：
醯胺化基團包括具式－CONRy Rz 之基團，其中Ry 為H、C1 － 6 烷基、苯基或苄基且Rz 為－OH、H、C1 － 6 烷基、苯基或苄基。
具有胺基之根據本發明的化合物可以酮或醛(例如甲醛)衍化，以形成曼尼希鹼(Mannich base)。此鹼將以一級動力學於水溶液中水解。
無論本文於何時使用，「式(Ia)或(Ib)化合物」一詞的意思是亦包括其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其N －氧化物形式、其互變異構形式或其立體化學異構形式。引起特別興趣的是該等立體化學上純粹之式(Ia)或(Ib)化合物。
第一個引起興趣的本發明具體例係關於式(Ia－1)或(Ib－1)化合物 其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N －氧化物形式。
第二個引起興趣的本發明具體例係關於式(Ia－2)或(Ib－2)化合物 其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N －氧化物形式。
第三個引起興趣的本發明具體例係關於式(Ia－3)或(Ib－3)化合物 其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N－氧化物形式。
第四個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中R1 為氫、鹵基、氰基、Ar、Het、烷基與烷基氧基；p為等於1、2、3或4之整數；尤其是1或2；R2 為氫、羥基、烷基氧基、烷基氧基烷基氧基、烷基硫基或是具式之基，其中Y為O；R3 為烷基、Ar、Ar－烷基或Het；q為等於1或2之整數；R4 與R5 各分別為氫、烷基或苄基；或R6 為氫、鹵基或烷基；或兩鄰位R6 基可一起形成具式－CH＝CH－CH＝CH－之二價基；r為等於1之整數；R7 為氫；R為氫或烷基；R9 為氧代基；或R8 與R9 一起形成－CH＝CH－N＝基；烷基為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基；或為鍵接至具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基之具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基；其中各碳原子可選擇性地被羥基取代；Ar為同素環，其選自於由下列所構成的群組：苯基、萘基、二氫苊基與四氫萘基，各同素環選擇性地被1、2或3個取代基取代，各取代基係分別選自於由下列所構成的群組：鹵基、鹵烷基、氰基、烷基氧基與嗎啉基；Het為單環雜環，其選自於由下列所構成的群組：N －苯氧基哌啶基、哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基與嘧啶基；或二環雜環，其選自於由下列所構成的群組：苯幷噻吩基、2,3－二氫苯幷[1,4]二噁辛基或苯幷[1,3]二噁茂基；各單環與二環雜環可選擇性地被1、2或3個烷基或Ar－羰基取代基取代；且鹵基為選自於由氟、氯與溴所構成的群組之取代基。
第五個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中R1 為氫、鹵基、Ar、Het、烷基或烷基氧基；較佳地，R1 為氫、鹵基、Ar或Het，尤其，R1 為氫、鹵基、苯基、呋喃基或哌啶基；更佳地，R1 為鹵基或Het；最佳地，R1 為鹵基，尤其是溴。
第六個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中其中p等於1；較佳地，其中p等於1且R1 非為氫。
第七個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中其中p等於1且該R1 取代基係置於喹啉環的5、6或7號位置；較佳置於6號位置。
第八個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中R2 為氫、烷基氧基或烷基硫基或具式之基；較佳地，R2 為氫、烷基氧基或烷基硫基；更佳地，R2 為烷基氧基或烷基硫基；甚至更佳為烷基氧基，尤其是C1 － 4 烷基氧基；最佳地，R2 為甲基氧基。
第九個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中R3 為Ar、Het、Ar－烷基、Het－烷基或烷基，各選擇性地被1或2個取代基取代，該取代基較佳為鹵基、烷基、鹵烷基或烷基氧基，尤其，R3 為C1 － 4 烷基、萘基、選擇性地被烷基或烷基氧基取代的苯基、吡啶基、苯幷[1,3]二噁茂基、－CH2 －(CH2 )n －R3 a ，其中R3 a 為環己基、苯基、萘基或呋喃基，R3 a 選擇性地被烷基取代，而且其中n為0或1；較佳地，R3 為Ar、Het或Ar－烷基，其各選擇性地被1或2個取代基取代，該取代基較佳為鹵基、鹵烷基或烷基氧基，更佳為鹵基或烷基氧基，最佳為鹵基；較佳地，R3 為Ar或Het，其各選擇性地被1或2個選自鹵基或烷基氧基之取代基取代；更佳地，R3 為萘基、苯基或Het；甚至更佳地，R3 為萘基、苯基、吡啶基或苯幷[1,3]二噁茂基；最佳地，R3 為萘基(尤其是1－萘基或2－萘基)或苯基。另一較佳具體例是R3 代表選擇性地被鹵基、烷基、鹵烷基或烷基氧基取代的Ar－烷基。
第十個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中R4 與R5 各分別為氫、烷基或苄基；較佳為氫或烷基，尤其是氫或C1 － 4 烷基；更佳為C1 － 4 烷基；最佳為甲基。
第十一個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中R4 與R5 一起並包括其所鍵接的N可形成一選自於由下列所構成的群組之基：吡咯啶基、2－吡咯啉基、3－吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2－咪唑啉基、2－吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、***基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基與硫基嗎啉基，其選擇性地被烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷基氧基、胺基、單－或二烷基胺基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基或嘧啶基取代；較佳地，R4 與R5 一起並包括其所鍵接的N可形成一選自於由下列所構成的群組之基：吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基與硫基嗎啉基，其選擇性地被烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷基氧基、胺基、單－或二烷基胺基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基或嘧啶基取代；更佳地，R4 與R5 一起並包括其所鍵接的N可形成一選自於由下列所構成的群組之基：吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基與硫基嗎啉基，其選擇性地被烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷基氧基、胺基、單－或二烷基胺基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基或嘧啶基取代；甚至更佳地，R4 與R5 一起並包括其所鍵接的N可形成一選自於由下列所構成的群組之基：吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其選擇性地被烷基、胺基或是單－或二(烷基)胺基取代。
第十二個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中R6 為氫、烷基、烷基氧基、鹵基或Ar，尤其，R6 為氫、鹵基、烷基氧基、烷基或是選擇性地被烷基氧基取代的苯基；較佳地，R6 為氫、烷基、烷基氧基或鹵基；更佳地，R6 為氫或鹵基；最佳地，R6 為氫。
第十三個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中r為1或2；較佳地，r為1。
第十四個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中R7 為氫或甲基；較佳地，R7 為氫。
第十五個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中，僅就根據式(Ib)的化合物而言，R8 為烷基，較佳為甲基，且R9 為氧。
第十六個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中該化合物是根據式(Ia)之化合物。
第十七個引起興趣的具體例係關於前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群，其中係適用下列定義中的一或多者(較佳全部)：R1 為氫、鹵基、烷基、Ar或Het；尤其是氫、鹵基、C1 － 4 烷基、苯基、呋喃基或哌啶基；較佳地，R1 為鹵基或Het，尤其是溴或呋喃基；R2 為烷基氧基、烷基硫基或具式之基；較佳為烷基氧基或烷基硫基，尤其是C1 － 4 烷基氧基或C1 － 4 烷基硫基；R3 為烷基、Ar、Het、Ar－烷基或Het－烷基；尤其是C1 － 4 烷基、萘基、選擇性地被烷基或烷基氧基取代的苯基、吡啶基、苯幷[1,3]二噁茂基、－CH2 －(CH2 )n －R3 a (其中R3 a 為環己基、苯基、萘基或呋喃基，R3 a 選擇性地被烷基取代，且其中n為0或1)；q＝1、2或3；尤其是1或2；R4 與R5 各分別為氫、烷基或苄基，尤其是氫或C1 － 4 烷基；或者R4 與R5 一起並包括其所鍵接的N係形成一選自於由下列所構成的群組之基：吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其選擇性地被烷基或單－或二(烷基)胺基取代；R6 為氫、鹵基、烷基氧基、烷基或是選擇性地被烷基氧基取代的苯基；較佳為氫或鹵基；更佳為氫；r等於1或2；尤其是1；R7 為氫。
第十八個引起興趣的具體例是前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群用於製造治療革蘭氏陽性及/或革蘭氏陰性細菌感染之醫藥品的用途。
第十九個引起興趣的具體例是前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群用於製造治療革蘭氏陽性細菌感染之醫藥品的用途。
第二十個引起興趣的具體例是前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群用於製造治療革蘭氏陰性細菌感染之醫藥品的用途。
第二十一個引起興趣的具體例是前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群用於製造治療細菌感染之醫藥品的用途，其中式(Ia)或(Ib)化合物具有抗至少一細菌－尤其是革蘭氏陽性細菌－之IC9 0 <15微升/毫升；較佳地，IC9 0 <10微升/毫升；更佳地，IC9 0 <5微升/毫升；IC9 0 值係如下文說明般測定。
較佳地，在前文曾以引起興趣的具體例提及之式(Ia)或(Ib)化合物或其任何子群中，「烷基」一詞代表C1 － 6 烷基，更佳代表C1 － 4 烷基。
較佳化合物係選自於下列： 其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N－氧化物形式。
特別較佳的化合物為化合物17、24、25、23、20、22、18、21、19、44、50、48、47、51、163、164、70、107、103、53、159、75、74、173、158、72、82與83，尤其是化合物163、164、70、107、103、53、159、75、74、173、158、72、82與83(見下文表格)、其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N －氧化物形式。
本發明亦關於下文表格1至8中所列的任一化合物。
本發明亦關於選自下列之化合物：
其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其立體化學異構形式、其互變異構形式或其N －氧化物形式。
尤其，本發明亦關於選自下列之化合物 其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其互變異構形式或其N －氧化物形式。
本發明亦關於選自下列之化合物 其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽、其互變異構形式或其N －氧化物形式。
較佳地，式(Ia)或(Ib)化合物為一特定非對映鏡像異構物(實質上不含(多個)其他非對映鏡像異構物)。若式(Ia)或(Ib)化合物具有兩對掌中心，這表示該化合物是(R,S)與(S,R)鏡像異構物的外消旋混合物或(R,R)與(S,S)鏡像異構物的外消旋混合物。此後，2個鏡像異構物的外消旋混合物係稱為非對映鏡像異構物A或B。外消旋混合物被稱為A或B端視其於合成流程中係第一個被單離(亦即A)或第二個被單離(亦即B)而定。更佳地，式(Ia)或(Ib)化合物為一特定鏡像異構物(實質上不含其他鏡像異構物)。若式(Ia)或(Ib)化合物具有兩對掌中心，這表示化合物是(R,S)、(S,R)、(R,R)或(S,S)鏡像異構物。此後，該特定鏡像異構物係稱為A1、A2、B1或B2。鏡像異構物被稱為A1、A2、B1或B2端視其於合成流程中係第一個或第二個被單離而定。
式(Ia)或(Ib)化合物可根據WO 2004/011436中所述方法來製備，WO 2004/011436係以參照方式併入本案。一般而言，根據本發明之化合物可藉由一連串步驟製備，當中的各步驟係熟習此藝者所習知的。
尤其，根據式(Ia)的化合物可根據下列反應方案(1a)在適宜溶劑(例如，舉例來說，四氫呋喃)及適宜鹼(例如，舉例來說，二異丙胺)的存在下使用n－BuLi使式(II)中間化合物和式(III)中間化合物反應來製備： 其中所有變數係如式(Ia)中所定義者。攪拌可增加反應速率。該反應可合宜地在介於－20與－70℃之間的溫度下進行。
可使用相同反應程序來合成式(I－b)中間化合物。
式(Ia)化合物亦可根據下列反應方案1b製備： 其中所有變數係如上文所定義者。在方案1b中，一式(IV)中間物(其中q為1、2或3)係於高溫在適宜觸媒(例如，舉例來說，Rh(cod)2 BF4 )的存在下、選擇性地在第二觸媒(用於還原作用，例如，舉例來說，Ir(cod)2 BF4 )的存在下、在適宜配位子(例如，舉例來說，Xantphos)的存在下、於適宜溶劑(例如，舉例來說，四氫呋喃與醇，譬如甲醇)中、在CO與H2 (加壓)的存在下和適宜一級或二級胺HNR4 R5 反應。此反應較佳以其中q為1之式(IV)中間物進行。
式(Ia)化合物亦可根據下列反應方案1c製備： 其中所有變數係如上文所定義者。在方案1 c中，一式(V)中間物(其中W2 代表適宜的離去基團，例如，舉例來說，鹵基，譬如氯或溴)係和適宜一級或二級胺HNR4 R5 反應。
可使用相同反應程序來合成式(I－b)中間化合物。
起始材料及式(II)與(III)中間化合物為市面上可購得或可根據本領域一般習知之習用反應程序製備的化合物。舉例來說，式(II－a)或(II－b)中間化合物可根據下列反應方案(2)製備： 其中所有變數係如式(Ia)中所定義者。反應方案(2)包含步驟(a)，在步驟(a)中，一經適當地取代之苯胺係於適宜鹼(例如三乙胺)及適宜的惰性反應溶劑(例如二氯甲烷或二氯乙烷)的存在下和適當的醯氯(例如3－苯基丙醯氯、3－氟苯丙醯氯或對氯苯丙醯氯)反應。在下一步驟(b)中，步驟(a)所獲得的加成物係於N,N －二甲基甲醯胺之存在下和磷醯氯(POCl3 )反應(Vilsmeier－Haack甲醯化反應且接續著環化反應)。該反應可合宜地在介於室溫與迴流溫度之間的溫度下進行。在下一步驟(c－1)中，一特定的R2 －基團(其中R2 為，舉例來說，C1 － 6 烷基氧基)係藉由在適宜溶劑(例如，舉例來說，HO－C1 － 6 烷基)的存在下使步驟(b)獲得的中間化合物和－ O－C1 － 6 烷基反應而被引進。於步驟(b)獲得的中間化合物亦可藉由在適宜溶劑(例如，舉例來說，醇類，譬如乙醇)的存在下和S＝C(NH2 )2 反應而轉換成一中間化合物(其中R2 為，舉例來說，C1 － 6 烷基硫基)(步驟(c－2))，接著在適宜鹼(例如，舉例來說，K2 CO3 )及適宜溶劑(例如，舉例來說，2－丙酮)的存在下和C1 － 6 烷基－I反應。於步驟(b)獲得的中間化合物亦可藉由在適宜鹼(例如，舉例來說，碳酸鉀)及適宜溶劑(例如，舉例來說，丙腈)的存在下和NH(R2 a )(烷基)的適宜鹽反應而轉換成一中間化合物〔其中R2 為N(R2 a )(烷基)，其中R2 a 為氫或烷基〕(步驟(c－3))。於步驟(b)獲得的中間化合物亦可藉由在NaH及適宜溶劑的存在下(例如，舉例來說，四氫呋喃)和烷基氧基烷基OH(其選擇性地被烷基氧基取代)反應而轉換成一中間化合物(其中R2 為選擇性地經烷基氧基取代之烷基氧基烷基氧基，該R2 係以R2 b 表示)(步驟(C－4))。
根據式(II－e)之中間化合物可根據下列反應方案(3)製備，其中在第一步驟(a)中，一經取代之吲哚－2,3－二酮係於適宜鹼(例如氫氧化鈉)的存在下和一選擇性地經取代之3－苯基丙醛反應(Pfitzinger反應)，在該反應之後，羧酸化合物－於適宜惰性反應溶劑(例如苯醚)的存在下－在下一步驟(b)中以高溫被去羧酸。
很明顯的是在前述反應及在下列反應中，反應產物可根據本領域所一般習知的方法－例如萃取、結晶及層析－自反應介質單離及－必要時－進一步純化。又很明顯的是存在有不止一種鏡像異構形式的反應產物可藉由習知技術自其混合物單離，尤其是製備級層析，例如製備級HPLC、對掌性層析。個別的非對映鏡像異構物或個別的鏡像異構物亦可藉由超臨界流體層析(SCF)獲得。
式(III)中間化合物為市面上可購得或可根據本領域所一般習知之習用反應程序製備的化合物。舉例來說，式(III)中間化合物可根據下列反應方案(4)製備：
反應方案(4)包含步驟(a)，在步驟(a)中，R3 (舉例而言，一經適當地取代的Ar，尤其是經適當地取代的苯基或萘基)係藉由Friedel－Craft反應於適宜的路易士酸(例如，舉例來說，AlCl3 、FeCl3 、SnCl4 、TiCl4 或ZnCl2 )及適宜惰性反應溶劑(例如，舉例來說，二氯甲烷或二氯乙烷)的存在下和適當醯氯(例如5－氯戊醯氯或4－氯丁醯氯)反應。該反應可合宜地在介於室溫與迴流溫度之間的溫度下進行。在下一步驟(b)中，一胺基基團(－NR4 R5 )係藉由使步驟(a)獲得的中間化合物在適宜溶劑(例如，舉例來說，乙腈)及適宜鹼(例如，舉例來說’K2 CO3 )的存在下和一級或二級胺HNR4 R5 反應而被引進。
式(III)中間化合物亦可根據下列反應方案(5)製備：
反應方案(5)包含步驟(a)，在步驟(a)中，R3 －C(＝O)－H(舉例而言，一經適當地取代的Ar甲醛，更尤其是經適當地取代的苯基或萘基甲醛)係於格林納試劑(Grignard reagent)及適宜溶劑(例如，舉例來說，***、四氫呋喃)的存在下和適當式(IV)中間化合物(例如，舉例來說，1－溴－4－氯丁烷)反應。該反應可合宜地於低溫－舉例而言－5℃下進行。在下一步驟(b)中，氧化作用係於溶於適宜溶劑(例如，舉例來說，丙酮)的瓊斯試劑(Jones’ reagent)存在下進行。在下一步驟(c)中，一胺基基團(－NR4 R5 )係藉由使步驟(b)獲得的中間化合物在適宜溶劑(例如，舉例來說，乙腈)及適宜鹼(例如，舉例來說，K2 CO3 )的存在下和一級或二級胺HNR4 R5 反應而被引進。
式(III)中間化合物亦可根據下列反應方案(6)製備：
反應方案(6)包含步驟(a)，在步驟(a)中，舉例而言，一適宜酸係於1,1’－羰基二咪唑及適宜溶劑(例如，舉例來說，CH2 Cl2 )的存在下和NH(CH3 )(OCH3 )反應。在下一步驟(b)中，於步驟(a)獲得的產物係於適宜溶劑(例如，舉例來說，四氫呋喃)的存在下和適宜的格林納試劑(譬如4－氯丁基溴化鎂)反應。在下一步驟(c)中，一胺基基團(－NR4 R5 )係藉由使步驟(b)獲得的中間化合物在適宜溶劑(例如，舉例來說，乙腈)及適宜鹼(例如，舉例來說，K2 CO3 )的存在下和一級或二級胺HNR4 R5 反應而被引進。
式(IV)中間化合物可根據下列反應方案7製備：
反應方案7包含下列步驟：在適宜觸媒(例如，舉例來說，二乙酸鈀)、適宜配位子(例如，舉例來說，X－PHOS)、適宜鹼(例如，舉例來說，碳酸銫)、適宜溶劑(例如，舉例來說，二甲苯)的存在下、N2 流中使經適當地取代的喹啉(其中W1 代表適宜的離去基團，例如，舉例來說，鹵基，譬如溴)和經適當地取代的去氧安息香反應。在下一步驟(b)中，於步驟(a)獲得的產物係和溶於適宜溶劑(例如，舉例來說，四氫呋喃)的適宜格林納試劑(譬如CH2 ＝CH－(CH2 )q －Mg－Br，例如，舉例來說，烯丙基溴化鎂)反應。
式(V)中間化合物可根據下列反應方案8製備：
在反應方案8中，式(II)中間化合物係在溶於適宜溶劑(例如，舉例來說，四氫呋喃)的n－BuLi及適宜鹼(例如，舉例來說，二異丙胺)的存在下和式(VI)中間化合物(其合成係參照方案4、5與6)反應。攪拌可增加反應速率。該反應可合宜地在介於－20與－70℃之間的溫度下進行。
本發明亦關於式(V)化合物 其中W2 代表適宜的離去基團，例如，舉例來說，鹵基，譬如溴或氯，且R1 、R2 、R3 、R6 、R7 、q、p與r係如式(Ia)化合物中所定義者。
或者，本發明亦關於式(VII)化合物 其中W2 代表適宜的離去基團，例如，舉例來說，鹵基，譬如溴或氯，且R1 、R2 、R3 、R6 、R7 、R8 、R9 、q、p與r係如式(Ib)化合物中所定義者。
式(Ia)或(Ib)化合物亦可依照本領域所習知的官能基變換反應(包含說明於後文的該等反應)而彼此轉換。
舉例而言，其中R1 為鹵基(尤其為溴)之式(Ia)或(Ib)化合物可在適宜觸媒(例如，舉例來說，鈀/炭觸媒)的存在下及在適宜溶劑(例如，舉例來說，醇，譬如甲醇)的存在下藉由和HCOONH4 反應而轉換成其中R1 為氫之式(Ia)或(Ib)化合物。
其中R1 或R6 代表鹵基(尤其為溴)之式(Ia)或(Ib)化合物可藉由在Pd(PPh3 )4 或Pd(PPh3 )4 Cl2 、適宜鹼(例如，舉例來說，K2 CO3 或Na2 CO3 )及適宜溶劑(例如，舉例來說，甲醚或醇，譬如甲醇)的存在下分別和Ar－B(OH)2 、Het－B(OH)2 反應而分別轉換成其中R1 或R6 代表Ar或Het之式(Ia)或(Ib)化合物。
式(Ia)或(Ib)化合物(其中R1 代表鹵基，尤其為溴)亦可藉由在Pd(PPh3 )4 、適宜鹼(例如，舉例來說，K2 CO3 )及適宜溶劑(例如，舉例來說，甲醚或醇，譬如甲醇)的存在下和反應而轉換成其中R1 代表Het之式(Ia)或(Ib)化合物。
其中R1 為鹵基(尤其為溴)之式(Ia)或(Ib)化合物亦可在n－BuLi 與適宜溶劑(例如，舉例來說，四氫呋喃)的存在下和N,N －二甲基甲醯胺反應而轉換成一其中R1 為甲醯基之中間物。稍後該中間物可在適宜溶劑(例如，舉例來說，醇(譬如甲醇)與四氫呋喃)的存在下和適宜還原劑(例如，舉例來說，NaBH4 )反應而轉換成其中R1 為－CH2 －OH之式(Ia)或(Ib)化合物。
其中R4 為苄基之式(Ia)或(Ib)化合物可藉由和溶於適宜溶劑(例如，舉例來說，1,2－二氯乙烷)中的1－氯乙基氯甲酸酯反應而轉換成其中R4 為氫之式(Ia)或(Ib)化合物。
一般而言，細菌性病原體可分成革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體。帶有抗革蘭氏陽性與革蘭氏陰性病原體兩者之活性的抗生素化合物一般被視為具有廣譜活性。本發明之化合物被視為可有效對抗革蘭氏陽性及/或革蘭氏陰性的細菌性病原體。尤其，本化合物係有效於對抗至少一革蘭氏陽性細菌，較佳對抗數種革蘭氏陽性細菌，更佳對抗一或多種革蘭氏陽性細菌及/或一或多種革蘭氏陰性細菌。
本化合物具有殺菌或抑菌活性。
革蘭氏陽性與革蘭氏陰性需氧及厭氧細菌的例子包括葡萄球菌屬，舉例來說，金黃色葡萄球菌；腸球菌屬，舉例來說，鏈狀腸球菌；鏈球菌屬，舉例來說，肺炎鏈球菌、突變型鏈球菌、化膿性鏈球菌；芽胞桿菌屬，舉例來說，枯草芽胞桿菌；李斯特菌屬，舉例來說，單核球增多性李斯特菌；嗜血桿菌屬，舉例來說，流感嗜血桿菌；布連氏菌屬(Moraxella)，舉例來說，卡他布連氏菌；假單胞菌，舉例來說，綠膿桿菌；以及埃希氏菌屬，舉例來說，大腸桿菌。革蘭氏陽性病原體，舉例來說，葡萄球菌屬、腸球菌屬與鏈球菌屬係尤其重要，這是由於極難治療且一旦建立就很難從－舉例來說－醫院環境根絕的抗藥株發展的緣故。該類菌株的例子有抗二甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌(MRSA)、抗二甲氧苯青黴素的凝血酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、抗青黴素肺炎鏈球菌及多重抗藥性糞腸球菌。
本發明之化合物亦顯現對抗抗藥性細菌株的活性。
本發明之化合物係尤其有效於對抗肺炎鏈球菌及/或金黃色葡萄球菌(包括抗藥性金黃色葡萄球菌，例如，舉例來說，抗二甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌(MRSA))，尤其是抗金黃色葡萄球菌(包括抗藥性金黃色葡萄球菌)。本化合物尤其具有抗SPN 6305(肺炎鏈球菌(ATCC6305))及/或STA 29213(金黃色葡萄球菌(ATCC29213))之良好活性。
尤其，本發明化合物係對於該等生存能力取決於F1F0 ATP合成酶之恰當運作的細菌有效。不受限於任何理論，據教示本化合物的活性係在於抑制F1F0 ATP合成酶，尤其是抑制F1F0 ATP合成酶中的F0複合體，更尤其是抑制F1F0 ATP合成酶中F0複合體的次單元c，藉由耗盡細菌的細胞ATP位準而導致細菌被殺死。
無論前文或後文於何時使用，化合物可治療細菌感染的意思是該化合物可治療由一或多株細菌所引發的感染。
無論前文或後文於何時使用，細菌感染非為分枝桿菌感染的意思是該細菌感染非為由一或多株分枝桿菌所引發的感染。
本化合物的確切劑量及投藥頻率係取決於所使用的特定式(Ia)或(Ib)化合物、所治療的特定病況、所治療病況的嚴重性、年紀、體重、性別、飲食、特定病患的投藥時間及一般身體狀況、投藥模式以及該個體可能正在攝取的其他藥物治療，正如熟習此技藝人士眾所周知者。而且，很明顯的是有效每日用量可視受治療個體的反應而定及/或視開立本發明化合物的醫生的評估而定降低或增加。
本發明之化合物可以一選擇性地置於藥學上可接受的載劑內之藥學上可接受的形式來投予。化合物與包含化合物之組成物可藉由例如局部性、區域性或全身性途徑來投予。全身性施藥包括將化合物引進體內組織的任何方法，譬如，腦脊髓膜內、硬腦脊膜外、肌肉內、經皮、靜脈內、腹膜內、皮下、舌下、直腸及口服投藥。欲投予抗菌劑的特定劑量和治療持續期間可視需要調整。
本化合物可治療的細菌感染包括，舉例來說，中樞神經系統感染、外耳感染、中耳感染(例如中耳炎)、顱內靜脈竇感染、眼部感染、口腔感染(例如牙齒、牙床與黏膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿道感染、腸胃道感染、婦科感染、敗血症、骨頭與關節感染、皮膚與皮膚結構感染、細菌性心內膜炎、發燒、手術的抗菌預防及免疫機能受抑制之病患(例如接受癌症化療的病患或器官移植病患)的抗菌預防。
既然式(Ia)或(Ib)化合物係有效於對抗細菌感染，本化合物可和其他抗菌劑合併，以有效地對付細菌感染。
因此，本發明亦關於一種由(a)式(Ia)或(Ib)化合物與(b)一或多個其他抗菌劑所構成的組合，前提是該一或多個其他抗菌劑非為抗分枝桿菌劑。
本發明亦關於一種由(a)式(Ia)或(Ib)化合物與(b)一或多個其他抗菌劑所構成的組合，前提是該一或多個其他抗菌劑非為抗分枝桿菌劑，該組合係用作為藥品。
一種藥學組成物亦包含於本發明，該藥學組成物係包含藥學上可接受的載劑與作為活性成分之治療有效量的(a)式(Ia)或(Ib)化合物以及(b)一或多個其他抗菌劑，前提是該一或多個其他抗菌劑非為抗分枝桿菌劑。
本發明亦關於以上所定義之組合或藥學組成物用於治療細菌感染的用途。
本藥學組成物可具有供投藥用之各種藥學形式。作為適當的組成物，可列舉的有通常運用於全身性投予藥物的所有組成物。為製備本發明之藥學組成物，作為活性成分的有效量特定化合物(選擇性地為加成鹽形式)係和藥學上可接受的載劑仔細混合，該載劑可視投藥所欲之製備形式而定採取眾多不同的形式。該等藥學組成物係為適用於－尤其－口服投藥或非經消化道注射之單元劑型所欲者。舉例來說，在製備呈口服劑型之組成物時，可運用任何常見的藥學媒介，在例如懸浮液、糖漿、酏劑、乳劑與溶液之口服液體製劑的情況中，可運用例如，舉例來說，水、甘油、油、醇類等等；或在粉末、藥丸、膠囊與錠劑的情況中，可運用固體載劑，例如澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏結劑、崩解劑等等。藥錠與膠囊代表最有利的口服單位劑型，因其投藥方便，在該情況中，顯然係運用固態藥學載劑。就非經消化道組成物而言，載劑通常包含無菌水，至少佔大部分，儘管可包括，舉例來說，有助於溶解度的其他成分。舉例來說，可製備其中載劑包含食鹽水溶液、葡萄糖溶液或食鹽水與葡萄糖溶液的混合物之注射溶液。亦可製備注射懸浮液，在該情況中，可運用適當的液態載劑、懸浮劑等等。亦包括在內的是意圖－在使用之前不久－轉變成液態形式製劑的固態形式製劑。
視投藥模式而定，藥學組成物係較佳包含0.05至99重量%、更佳0.1至70重量%的活性成分以及1至99.95重量%、更佳30至99.9重量%之藥學上可接受的載劑，所有百分比係以全體組成物為基準。
假設是組合時，式(Ia)或(Ib)化合物與(b)(多個)其他抗菌劑的重量對重量比例可由熟習此技藝人士決定。該比例與確切劑量及投藥頻率係取決於所使用的特定式(Ia)或(Ib)化合物與其他(多個)抗菌劑、所治療的特定病況、所治療病況的嚴重性、年紀、體重、性別、飲食、特定病患的投藥時間及一般身體狀況、投藥模式以及該個體可能正在攝取的其他藥物治療，正如熟習此技藝人士眾所周知者。而且，很明顯的是有效每日用量可視受治療個體的反應而定及/或視開立本發明化合物的醫生的評估而定降低或增加。
式(Ia)或(Ib)化合物及一或多個其他抗菌劑可合併於單一製劑中或該等可調配於分別製劑中，俾使該等可同時、分別或連續投予。於是，本發明亦關於一種產品，其含有(a)式(Ia)或(Ib)化合物與(b)一或多個其他抗菌劑，前提是該一或多個其他抗菌劑非為抗分枝桿菌劑，該產品係作為供同時、分別或連續用於治療細菌感染之合併製劑。
該藥學組成物可另外含有本領域習知的各式其他成分，舉例來說，潤滑劑、安定劑、緩衝劑、乳化劑、黏度調節劑、表面活性劑、防腐劑、香料或著色劑。
尤其有利的是將前述藥學組成物調配成單位劑型，以便於投藥且劑量均一。本文所使用的單位劑型係指適宜作為單位劑量的物理性分離單位，各單位含有經過計算可連同所需藥學載劑產生所欲治療效果之預定數量的活性成分。該類單位劑型的例子有錠劑(包括刻痕或包衣錠劑)、膠囊、藥丸、粉末小包、薄片、栓劑、注射溶液或懸浮液等等及其分散型多個數包裝。根據本發明之化合物的每日劑量將－當然－隨著運用的化合物、投藥模式、所欲治療及欲開立藥方的細菌疾病而有所變動。
可和式(Ia)或(Ib)化合物合併的其他抗菌劑係本領域習知的抗菌劑。其他抗菌劑包含具β－內醯胺基團的抗生素，例如天然青黴素、半合成青黴素、天然頭孢菌素(cephalosporins)、半合成頭孢菌素、雪好黴素(cephamycins)、1－氧頭孢烯類(1－oxacephems)、克拉維酸(clavulanic acids)、青黴烯類(penems)、碳青黴烯類(carbapenems)、諾卡殺菌素(nocardicins)、單菌胺類(monobactams)；四環黴素(tetracyclines)、脫水四環黴素、蒽環黴素(anthracyclines)；胺基糖苷；核苷，例如N －核苷、C－核苷、碳環核苷、保米黴素S(blasticidin S)；巨環內酯，例如12－員環巨環內酯、14－員環巨環內酯、16－員環巨環內酯；安莎黴素(ansamycins)；胜肽，例如博來黴素(bleomycins)、短桿菌素(gramicidins)、多黏菌素(polymyxins)、枯草菌素(bacitracins)、含有內酯鍵結的巨環胜肽抗生素、放線菌素(actinomycins)、安福黴素(amphomycin)、捲鬚黴素(capreomycin)、偏端黴素(distamycin)、恩黴素(enduracidins)、米卡黴素(mikamycin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、塗鏈黴素(stendomycin)、紫黴素(viomycin)、維吉黴素(virginiamycin)；亞胺環己酮；環絲胺酸；擬青黴素(variotin)；沙克黴素A(sarkomycin A)；諾波黴素(novobiocin)；灰黃黴素(griseofulvin)；氯黴素(chloramphenicol)；絲裂黴素(mitomycins)；煙黴素(fumagillin)；莫能黴素(monensins)；吡咯尼群(pyrrolnitrin)；磷黴素(fosfomycin)；西地酸素(fusidic acid)；D－(對羥基苯基)甘胺酸；D－苯基甘胺酸；烯二炔類。
可和本式(Ia)或(Ib)化合物合併的特定抗生素有，舉例來說，苄基青黴素(鉀、普魯卡因(procaine)、苯基苯氧甲烯)、苯氧基甲基青黴素(鉀)、苯氧乙基青黴素鉀(phenethicillin potassi微米)、丙披西林(propicillin)、卡苯尼西林(carbenicillin)(二鈉、苯基鈉、二氫茚基鈉)、磺苄西林(sulbenicillin)、替卡西林二鈉(ticarcillin disodium)、二甲氧苯青黴素鈉、苯唑西林鈉(oxacillin sodium)、鄰氯青黴素鈉(cloxacillin sodium)、達可西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、安比西林(ampicillin)、美洛西林(mezlocillin)、哌拉西林鈉(piperacillin sodium)、阿莫西林(amoxicillin)、環己西林(ciclacillin)、海他西林(hectacillin)、舒巴坦鈉(sulbactam sodium)、鹽酸酞安西林(talampicillin hydrochloride)、鹽酸巴安西林(bacampicillin hydrochloride)、匹美西林(pivmecillinam)、頭孢胺苄(cephalexin)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢來星(cephaloglycin)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢拉定(cephradine)、頭孢沙定(cefroxadine)、頭孢匹林鈉(cephapirin sodium)、頭孢噻吩鈉(cephalothin sodium)、頭孢乙腈鈉(cephacetrile sodium)、頭孢磺啶鈉(cefsulodin sodium)、頭孢噻啶(cephaloridine)、頭孢曲嗪(cefatrizine)、頭孢哌酮鈉(cefoperazone sodium)、頭孢孟多(cefamandole)、鹽酸維福提(vefotiam hydrochloride)、頭孢唑啉鈉(cefazolin sodium)、頭孢唑肟鈉(ceftizoxime sodium)、頭孢噻肟鈉(cefotaxime sodium)、鹽酸頭孢甲肟(cefmenoxime hydrochloride)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢曲松鈉(ceftriaxone sodium)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢美唑(cefmetazole)、頭孢替坦(cefotetan)、拉氧頭孢(latamoxef)、克拉維酸、亞胺培南(imipenem)、胺曲南(aztreonam)、四環黴素、鹽酸氯四環黴素(chlortetracycline hydrochloride)、去甲基氯四環黴素、羥四環黴素(oxytetracycline)、美他環素(methacycline)、多西環素(doxycycline)、羅利四環素(rolitetracycline)、美諾四環黴素(minocycline)、鹽酸柔红黴素(daunorubicin hydrochloride)、多柔比星(doxorubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、硫酸卡那黴素(kanamycin sulfate)、卡那黴素B(bekanamycin)、妥布黴素(tobramycin)、硫酸健他黴素(gentamycin sulfate)、地貝卡星(dibekacin)、阿米卡星(amikacin)、小諾黴素(micronomicin)、核糖黴素(ribostamycin)、硫酸新黴素(neomycin sulfate)、硫酸巴龍黴素(paromomycin sulfate)、硫酸鏈黴素、二氫鏈黴素、越黴素A(destomycin A)、潮黴素(hygromycin B)、安普黴素(apramycin)、西索米星(sisomicin)、硫酸奈替米星(netilmicin sulfate)、鹽酸觀黴素(spectinomycin hydrochloride)、硫酸阿司米星(astromicin sulfate)、維利黴素(validamycin)、嘉賜黴素(kasugamycin)、多抗黴素(polyoxin)、保米黴素S、紅黴素(erythromycin)、依托紅黴素(erythromycin estolate)、磷酸竹桃黴素(oleandomycin phosphate)、三乙醯基竹桃黴素(tracetYloleandomycin)、基它黴素(kitasamycin)、交沙黴素(josamycin)、螺旋黴素(spiramycin)、泰黴素(tylosin)、伊维菌素(ivermectin)、麥迪黴素(midecamycin)、硫酸博來黴素、硫酸培洛黴素(peplomycin sulfate)、短桿菌素S、多黏菌素B、枯草菌素、硫酸可利斯汀(colistin sulfate)、甲磺酸鈉可利斯汀、恩拉黴素(enramycin)、米卡黴素、維吉黴素、硫酸卷曲黴素(capreomycin sulfate)、紫黴素、恩维黴素(enviomycin)、萬古黴素、放線菌素D、新制癌菌素、倍司他汀(bestatin)、潘司他汀(pepstatin)、莫能黴素、拉沙洛西(lasalocid)、沙利黴素(salinomycin)、兩性黴素B(amphotericin B)、制黴菌素(nystatin)、那他黴素(natamycin)、曲古黴素(trichomycin)、普卡黴素(mithramycin)、林可黴素(lincomycin)、克林黴素(clindamycin)、鹽酸棕櫚酸克林黴素、黃黴素(flavophospholipol)、環絲胺酸、培西洛星(pecilocin)、灰黃黴素、氯黴素、棕櫚酸氯黴素、絲裂黴素C、吡咯尼群、磷黴素、西地酸素、二環黴素(bicozamycin)、硫姆林(tiamulin)、西卡寧(siccanin)。
 實驗部分
在某些化合物中，其中(多個)手性碳原子的絕對立體化學構形並沒有以實驗測定。在該等情況中，第一個被單離出來的立體化學異構形式稱作"A"且第二個稱作"B"，而不再論及確實的立體化學構形。然而，熟習此藝者可使用本領域習知方法，例如，舉例來說，X光繞射來明確地描述該"A"與"B"異構形式的特性。
若"A"與"B"為立體異構混合物，則"A"與"B"可被進一步分離，藉此各自所單離的第一部分被分別稱作"A1"、"B1"且第二部分被分別稱作"A2"、"B2"，而不再論及確實的立體化學構形。然而，熟習此藝者可使用本領域習知方法，例如，舉例來說，X光繞射來明確地描述該"A1"、"A2"與"B1"、"B2"異構形式的特性。
此後，"THF"係定義為四氫呋喃，"DIPE"係定義為異丙醚，"DME"係定義為1,2－二甲氧基乙烷，"DMF"係定義為N ,N －二甲基甲醯胺，"CDI"係定義為1,1’－羰基雙－1H －咪唑。
A.中間化合物的製備 實施例A1A
a)中間物1的製備
對一溶於***(150毫升)之5℃格林納試劑(由鎂帶製備)(0.14莫耳)與1－溴－4－氯丁烷(0.14莫耳)的攪拌溶液逐滴加進一溶於THF(150毫升)之2－萘基甲醛(0.0935莫耳)溶液。在該混合物於5℃攪拌4小時後，將氯化銨(10%水溶液)慢慢加入。將有機層分離、用食鹽水沖洗、以硫酸鎂乾燥、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物流過矽膠(沖提液：環己烷/EtOAc：90/10；15－40微米)以藉由管柱層析純化。收集純的部分並將溶劑蒸發。生成8.2克中間物1(35%)。
b)中間物2的製備
將瓊斯試劑(0.024莫耳)(將40克CrCO3 溶於80毫升水與20毫升濃硫酸中製得)逐滴加至中間物1(0.061莫耳)溶於丙酮(120毫升)之冷卻溶液。待添加後，使反應混合物於0℃攪拌1小時。將水加入並以***萃取混合物。將有機層分離、用食鹽水沖洗、以硫酸鎂乾燥、過濾並將溶劑蒸發。產量：3.8克中間物2(96%)。
c)中間物3a的製備
使中間物2(0.0308莫耳)二甲胺鹽酸化物(0.123莫耳)與碳酸鉀(0.154莫耳)溶於乙腈(150毫升)的混合物以迴流攪拌過夜，然後冷卻至室溫、倒進水裡並以***萃取。有機層係以HCl 1N萃取、以NaOH 3N鹼化並以***萃取、以食鹽水沖洗、以硫酸鎂乾燥、過濾並將溶劑蒸發。產量：4.2克中間物3a(53%)。
d)中間物3b的製備
中間物3b係根據如同中間物3a之相同流程以3步驟製備，但以1－溴－5－氯戊烷與2－萘基甲醛起始。
e)中間物3c的製備
使中間物2b(0.0153莫耳)(見實施例AlB)、N －甲基－苄胺(0.0168莫耳)與碳酸鉀(0.0229莫耳)溶於乙腈(30毫升)的混合物以迴流攪拌72小時，然後冷卻至室溫、倒進水裡並以EtOAc萃取。將有機層以HCl 1N萃取。所得到的水層係以NaOH 3N鹼化並以***萃取。將有機層分離、用食鹽水沖洗、以硫酸鎂乾燥、過濾並將溶劑蒸發。產量：2.9克中間物3c(68%)。
f)中間物3d的製備
中間物3d係根據如同中間物3c之相同流程製備。產量：4.73克(55%)。
g)中間物3e的製備
中間物3e係根據如同中間物3c之相同流程製備。產量：1.2克中間物3e(96%)。
實施例A1B
中間物2a的製備
將萘(0.156莫耳)溶於CH2 Cl2 (100毫升)的溶液於0℃逐滴加至5－氯戊醯氯(0.156莫耳)與氯化鋁(0.172莫耳)溶於CH2 Cl2 (100毫升)之混合物。使該混合物於室溫攪拌2小時，然後倒進冰/水裡並以CH2 Cl2 萃取。將有機層分離、用K2 CO3 10%沖洗、以硫酸鎂乾燥、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /環己烷：40/60；20－45微米)以藉由管柱層析純化。收集純的部分並將溶劑蒸發。產量：20克中間物2a(52%)。
中間物2b係根據相同流程製備，但起始自苯。
中間物2a與2b可根據A1c所述流程轉換成胺基衍生物(N(CH3 )2 )。
實施例A2
a)中間物4的製備
將2－甲氧基萘(0.19莫耳)溶於CH2 Cl2 (100毫升)的溶液於0℃逐滴加至5－氯戊醯氯(0.19莫耳)與氯化鋁(0.028莫耳)溶於CH2 Cl2 (200毫升)之混合物。使該混合物於0℃攪拌2小時，然後倒進冰/水裡並以CH2 Cl2 萃取。將有機層分離、用K 2CO3 10%沖洗、以硫酸鎂乾燥、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物溶於異丙醚、過濾並於真空中乾燥。產量：27.9克中間物4。
b)中間物5的製備
中間物5係根據如同中間物3a之相同流程製備，但起始自中間物4。
實施例A3
a)中間物6的製備
對一溶於CH2 Cl2 (200毫升)之苯丙酸(20克，0.13莫耳)溶液，於5℃加進CDI(32.4克，0.26莫耳，2當量)。使該混合物於5℃攪拌1小時。將N ,O－二甲基－胺(鹽酸化物)(19.6克，0.26莫耳，2當量)加入並使該混合物於室溫攪拌過夜。以HC1(1N)水溶液淬止反應混合物。以CH2 Cl2 萃取混合物。將分離的有機層乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 ；SiO2 15－40微米)以藉由管柱層析純化。產量：26克中間物6。
b)中間物7的製備
將中間物6於0℃加至4－氯丁基溴化鎂(1.5當量)溶於THF(35毫升)的混合物。然後使該混合物迴流5小時並以NH4 Cl淬止。以EtOAc萃取混合物。將分離的有機層乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。產量：20.5克中間物7(定量產量)。
c)中間物8的製備
使中間物7(20.5克，0.09莫耳)、N －甲基－苄胺(11.7毫升，0.09莫耳，1當量)、K2 CO3 (13.8克，0.1莫耳，1.1當量)溶於乙腈(200毫升)的混合物迴流過夜。然後使該混合物冷卻降至室溫並將水與Et2 O加入。以EtOAc萃取混合物。將分離出的有機層用HC1水溶液(1N)沖洗，然後用NaOH水溶液(3N)沖洗。將有機層乾燥並將溶劑蒸發。產量：7.86克中間物8(29%)。
d)中間物9的製備
中間物9係根據如同中間物8之相同流程製備。產量：10%。
實施例A4
a)中間物10的製備
於室溫將苯丙醯氯(0.488莫耳)逐滴加至4－溴苯胺(0.407莫耳)溶於Et3 N(70毫升)與CH2 Cl2 (700毫升)之溶液並使該混合物於室溫攪拌過夜。將該混合物倒進水與濃NH4 OH裡，並以CH2 Cl2 萃取。將有機層乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物自***結晶。使殘餘物(119.67克)溶於CH2 Cl2 並用HCl 1N沖洗。將有機層乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。產量：107.67克中間物10。
b)中間物11的製備
反應係進行兩次。POCl3 (1.225莫耳)係於10℃逐滴加至DMF(0.525莫耳)。然後於室溫將中間物10(0.175莫耳)加入。使混合物於80℃攪拌過夜、傾倒於冰上並以CH2 Cl2 萃取。將有機層乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。產量：77.62克中間物11(67%)。
c)中間物12的製備
使溶於乙醇(150毫升)之中間物11(0.045莫耳)與硫脲(0.05莫耳)的混合物攪拌及迴流8小時，然後回到室溫。將溶於水(15毫升)之KOH(0.068莫耳)溶液加入。使該混合物攪拌及迴流1小時並傾倒於冰上。將沈澱物過濾取出、以H2 O沖洗並乾燥。產量：11克中間物12(74%)。
d)中間物13的製備
將CH3 I(0.037莫耳)於室溫慢慢加至中間物12(0.033莫耳)與K2 CO3 (0.037莫耳)溶於2－丙酮(150毫升)之混合物。使該混合物於室溫攪拌8小時、倒進H2 O裡並以CH2 Cl2 萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。產量：11.2克。使此部分的一部分(2克)自***結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：1.45克中間物13(70%)。
實施例A5
a)中間物14的製備
於5℃將苯丙醯氯(0.67莫耳)逐滴加至3－溴苯胺(0.58莫耳)與Et3 N(0.72莫耳)溶於CH2 Cl2 (1000毫升)之混合物。使該混合物於室溫攪拌4小時、倒進水與NH4 OH 裡。將有機層用HCl 1N沖洗、然後用K2 CO3 10%沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發直至乾燥。產量：190克中間物14。
b)中間物15與16的製備
POCl3 (2.3莫耳)係於5℃逐滴加至DMF(0.98莫耳)。使混合物回到室溫。將中間物14(0.33莫耳)加入。使該混合物於85℃攪拌6小時，然後冷卻至室溫、倒進冰水裡。將CH2 Cl2 加入。使兩層攪拌2小時。以CH2 Cl2 萃取混合物。將有機層用K2 CO3 10%沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(84克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /環己烷30/70；20－45微米)以藉由管柱層析純化。收集所欲部分並將溶劑蒸發。產量：34.1克中間物15(31%)與9克中間物16(8%)。
c－1)中間物17的製備
使中間物15(0.1莫耳)與NaOCH3 (0.53莫耳)溶於甲醇(340毫升)之混合物攪拌及迴流20小時，然後冷卻至室溫、倒進冰水裡並以CH2 Cl2 萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。產量：79%中間物17。(mp.100℃)
c－2)中間物18的製備
中間物18係根據如同中間物17之相同流程製備，但起始自中間物16。產量：96%中間物18。(mp.96℃)
c－3)中間物的製備19
使中間物11(0.233莫耳)溶於置於甲醇(222.32毫升)之CH3 ONa(30%)及甲醇(776毫升)內之混合物攪拌且迴流過夜，然後傾倒於冰上並以CH2 Cl2 萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /環己烷20/80且之後100/0；20－45微米)以藉由管柱層析純化。收集純的部分並將溶劑蒸發。產量：25克中間物19(33%)(熔點：84℃)。
c－4)中間物20的製備
中間物20係根據如同中間物19之相同流程製備。產量：90%。
實施例A6
中間物21的製備
將n －BuLi(以1.6M溶於己烷，4.4毫升，0.00283莫耳)於－70℃、氮氣流中逐滴加至一溶於THF(17毫升)之最終化合物18(0.00283莫耳)溶液。使該混合物於－70℃攪拌1小時又30分鐘，然後將N,N －二甲基－甲醯胺(0.014莫耳)加入。使得到的混合物於－70℃攪拌2小時，然後將水加入。以EtOAc萃取混合物。將有機層用水沖洗、然後用食鹽水沖洗、以MgSO4 乾燥、過濾並蒸發直至乾燥。使殘餘物自DIPE結晶。產量：0.82克中間物21(54%)。
實施例A7
a)中間物22的製備
將n －BuLi(38毫升，0.03莫耳，2當量)於－20℃、N2 流中逐滴加至一溶於THF(30毫升)之二異丙胺(8.6毫升，0.03莫耳，2當量)溶液。使該混合物於－20℃攪拌20分鐘，然後冷卻至－70℃。將一溶於THF(30毫升)之中間物19(10克，0.015莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌1小後，然後將一溶於THF(30毫升)之中間物2b(7.8克，0.019莫耳，1.3當量)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌1小時。將水加入並以EtOAc萃取混合物。將有機層分離、用食鹽水沖洗、以MgSO4 乾燥、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物流過矽膠(沖提液：環己烷/EtOAc：95/5；20－45微米)藉由管柱層析純化，以產生中間物22(15.2克，95%)(dia A與dia B的混合物)。
實施例A8
a)中間物23的製備
使溶於乙腈的中間物2(0.00405莫耳)、N －(三級丁氧基羰基)哌嗪(0.0081莫耳)與碳酸鉀(0.012莫耳)(12毫升)混合物以迴流攪拌2天，然後冷卻至室溫、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物流過矽膠(沖提液：己烷/EtOAc 5：1至1：1；15－40微米)以藉由管柱層析純化。收集純的部分並將溶劑蒸發。產量：0.76克中間物23(47%)。
b)中間物24的製備
使溶於CH2 Cl2 (6毫升)的中間物23(0.00191莫耳)與三氟乙酸(0.019莫耳)溶液於室溫攪拌過夜，然後倒進水裡。將氫氧化鈉(顆粒)加入直到pH呈鹼性，然後以CH2 Cl2 萃取混合物。將有機層分離、用水沖洗、以MgSO4 乾燥、過濾並將溶劑蒸發。產量：0.50克中間物24(88%)。
實施例A9
a)中間物25的製備
將一溶於二甲苯(4毫升)之去氧安息香(1毫莫耳)、3－溴喹啉(1毫莫耳)、XPHOS(0.08毫莫耳)、二乙酸鈀(0.04毫莫耳)、碳酸銫(2毫莫耳)混合物充以N2 並於145℃加熱20小時。使反應冷卻至室溫並將2毫升H2 O及10毫升CH2 Cl2 加入。將有機層分離、以MgSO4 乾燥、過濾並將溶劑蒸發。殘餘物係於備有NH4 HCO3 －緩衝溶液之RP上以HPLC純化。產量：87毫克(27 %)中間物25。
b)中間物26的製備
將中間物25(0.269毫莫耳)溶於THF(3毫升)並於室溫將烯丙基溴化鎂溶液(以1M溶於Et2 O，1毫莫耳)加入。於室溫攪拌2小時後，將3毫升飽和NH4 Cl溶液加入並繼續攪拌1小時。以CH2 Cl2 萃取混合物，該層係於extrelute上分離且有機層係於真空中濃縮。殘餘物係於備有NH4 HCO3 －緩衝溶液之RP上以HPLC純化。產量：25毫克(25 %)中間物26。
B.最終化合物的製備 實施例B1
化合物1與2的製備
將溶於己烷之n －BuLi 1.6 M(0.0035莫耳)於－20℃、N2 流中逐滴加至一溶於THF(7毫升)之N －(1－甲基乙基)－2－丙胺(0.0035莫耳)溶液。使該混合物於－20℃攪拌20分鐘，然後冷卻至－70℃。將一溶於THF(10毫升)之中間物13(0.003莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌1小時。將一溶於THF(10毫升)之5－(二甲基胺基)－1－苯基－1－戊酮(根據A1Ac製備)(0.0035莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌3小時。將H2 O加入。以EtOAc萃取混合物。將有機層用飽和NaCl沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(2克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 94/6/0.3；15－40微米)以藉由管柱層析純化。兩個部分被收集並將溶劑蒸發。使殘餘物1自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：2%化合物1(非對映鏡像異構物A)。使殘餘物2自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.174克化合物2(11%)(非對映鏡像異構物B)。
化合物3與4的製備
該等化合物(化合物3－非對映鏡像異構物A與化合物4－非對映鏡像異構物B)係根據B1製備且起始自中間物3a與中間物13。
實施例B2a
化合物5與6的製備
將溶於己烷之n －BuLi 1.6 M(0.0073莫耳)於－20℃、N2 流中逐滴加至一溶於THF(15毫升)之N －(1－甲基乙基)－2－丙胺(0.0073莫耳)溶液。使該混合物於－20℃攪拌20分鐘，然後冷卻至－70℃。將一溶於THF(20毫升)之中間物19(0.0061莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌1小時。將一溶於THF(20毫升)之中間物5(0.0073莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌3小時，然後傾至－20℃冰上並以EtOAc萃取。將有機層用飽和NaCl沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(4.6克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 96/4/0.3；15－40微米)以藉由管柱層析純化。兩個部分被收集並將溶劑蒸發。殘餘物1的產量：0.95克化合物5(25%)(非對映鏡像異構物A)；(mp.96℃)。使殘餘物2自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.44克化合物6(12%)。(非對映鏡像異構物B；mp.164℃)
化合物7與8的製備
該等化合物(化合物7－非對映鏡像異構物A與化合物8－非對映鏡像異構物B)係根據相同流程製備，但起始自6－溴－2－甲氧基－3－(苯基甲基)喹啉與1－(6－溴－萘－2－基)－5－二甲基胺基－戊－1－酮(根據A1Ac製備)。
實施例B2b
化合物9與10的製備
將一溶於THF(10毫升)之中間物19(0.0031莫耳)溶液於－70℃逐滴加至N －(1－甲基乙基)－2－丙胺、鋰(0.0035莫耳)溶於THF(10毫升)之溶液。使該混合物於－70℃攪拌1小時又30分鐘。將一溶於THF(12毫升)之溶液(0.0041莫耳)(根據A1Ac製備)加入。使該混合物於－70℃攪拌3小時、倒進－30℃並以CH2 Cl2 萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(5克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 93/7/0.5；15－40微米)以藉由管柱層析純化。兩個部分被收集並將溶劑蒸發。使殘餘物1自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.084克化合物9(9%)；(非對映鏡像異構物A；mp.98℃)。使殘餘物2自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.126克化合物10(14%)。(非對映鏡像異構物B；mp.110℃)
實施例B2c
化合物11與12的製備
將溶於己烷之n －BuLi 1.6 M(0.0041莫耳)於－20℃、N2 流中逐滴加至一溶於THF(8毫升)N －(1－甲基乙基)－2－丙胺(0.0041莫耳)溶液。使該混合物於－20℃攪拌20分鐘，然後冷卻至－70℃。將一溶於THF(12毫升)之中間物19(0.0034莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌1小時。將一溶於THF(10毫升)之1－(3,5－二氟－苯基)－5－二甲基胺基－戊－1－酮(0.0041莫耳)(根據A1Ac製備)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌4小時。將H2 O加入。以EtOAc萃取混合物。將有機層用飽和NaCl沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(2.1克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 94/6/0.5；15－40微米)以藉由管柱層析純化。兩個部分被收集並將溶劑蒸發。使殘餘物1自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.17克化合物11(9%)；(非對映鏡像異構物A；mp.157℃)。使殘餘物2自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.21克化合物12(11%)。(非對映鏡像異構物B；mp.175℃)
實施例B2d
化合物13與14的製備
將溶於己烷之n －BuLi 1.6 M(0.0041莫耳)於－20℃、N2 流中逐滴加至一溶於THF(8毫升)之N －(1－甲基乙基)－2－丙胺(0.0041莫耳)溶液。使該混合物於－20℃攪拌20分鐘，然後冷卻至－70℃。將一溶於THF(12毫升)之中間物19(0.0034莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌1小時。將一溶於THF(10毫升)之1－(2,5－二氟苯基)－5－二甲基胺基－戊－1－酮(0.0041莫耳)(根據AlAc製備)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌4小時。將H2 O加入。以EtOAc萃取混合物。將有機層用飽和NaCl沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(2.2克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 95/5/0.5；15－40微米)以藉由管柱層析純化。兩個部分被收集並將溶劑蒸發。使殘餘物1自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.13克化合物13(7%)；(非對映鏡像異構物A；mp.166℃)。使殘餘物2自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.15克化合物14(8%)。(非對映鏡像異構物B；mp.157℃)
實施例B2e
化合物15與16的製備
將溶於己烷之n －BuLi 1.6 M(0.0072莫耳)於－20℃、N2 流中逐滴加至一溶於THF(20毫升)之N －(1－甲基乙基)－2－丙胺(0.0072莫耳)溶液。使該混合物於－20℃攪拌20分鐘，然後冷卻至－70℃。將一溶於THF(21毫升)之中間物19(0.0066莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌1小時又30分鐘。將一溶於THF(20毫升)之5－二甲基胺基－1－吡啶－3－基－戊－1－酮(根據A1Ac製備)(0.0092莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌3小時。於－30℃將H2 O加入。以***萃取混合物。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(3.4克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 92/8/0.5；15－40微米)以藉由管柱層析純化。兩個部分被收集並將溶劑蒸發。使第1部分自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.065克化合物15(3%)；(非對映鏡像異構物A；mp.150℃)。使第2部分自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.062克化合物16(3%)。(非對映鏡像異構物B；mp.98℃)
實施例B2f
化合物17與18的製備
將溶於己烷之n －BuLi 1.6M(0.0073莫耳)於－20℃、N2 流中加至一溶於THF(10毫升)之N －(1－甲基乙基)－2－丙胺(0.0073莫耳)之混合物。使該混合物攪拌20分鐘，然後冷卻至－70℃。將一溶於THF(10毫升)之中間物19(0.006莫耳)溶液慢慢加入。使該混合物攪拌1小時又30分鐘。將一溶於THF(10毫升)之中間物3a(0.0091莫耳)溶液加入。使該混合物攪拌1小時又30分鐘。將H2 O加入。以EtOAc萃取混合物。將有機層分離、用H2 O沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(4.1克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /iPrOH/NH4 OH 90/10/0.5；15－40微米)以藉由管柱層析純化。收集所欲部分並將溶劑蒸發。使第1部分自iPrOH/DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.214克化合物17(非對映鏡像異構物A；mp.170℃)。使第2部分自iPrOH/DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.039克化合物18(非對映鏡像異構物B；mp.145℃)。
實施例B2g
化合物19的製備
將溶於己烷之n －BuLi 1.6 M(0.002其耳)於－20℃、N2 流中加至一溶於THF(6毫升)之N －(1－甲基乙基)－2－丙胺(0.002莫耳)溶液。使該混合物攪拌20分鐘，然後冷卻至－70℃。將一溶於THF(2毫升)之中間物19(0.002莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌1小時又30分鐘。將一溶於THF(2毫升)之5－二甲基胺基－1－萘－1－基－戊－1－酮(0.0024莫耳)(根據AlAc的程序製備)溶液加入。使該混合物攪拌1小時又30分鐘。將H2 O加入。以EtOAc萃取混合物。將有機層分離、用H2 O沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 100；15－40微米)以藉由管柱層析純化。收集第一個所欲部分並將溶劑蒸發。使殘餘物流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 95/5/0.1；15－40微米)以藉由管柱層析進一步純化。收集純的部分並將溶劑蒸發。產量：0.029克化合物19(非對映鏡像異構物A)。
實施例B2h
化合物20與21的製備
將溶於己烷之n －BuLi 1.6 M(0.0547莫耳)於－78℃、N2 流中逐滴加至一溶於THF(70毫升)之N －(1－甲基乙基)－2－丙胺(0.0547莫耳)混合物。使該混合物回到0℃，然後再次冷卻至－78℃。將一溶於THF(70毫升)之中間物19(0.0365莫耳)溶液加入。使該混合物於－78℃攪拌1小時。將一溶於THF(70毫升)之5－二甲基胺基－1－苯基－戊－1－酮(0.043莫耳)(根據A1Ac製備)溶液加入。在攪拌的同時使混合物回到－30℃，然後倒進冰水裡並以EtOAc萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(22.4克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 96/4/0.1)以藉由管柱層析純化。兩個純的部分被收集並將其溶劑蒸發。使第1部分自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.56克化合物20(5%)(非對映鏡像異構物A)。使第2部分自***結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：1.2克化合物21(9.7%)(非對映鏡像異構物B)。
實施例B2i
化合物22、23、24與25的製備
將溶於己烷之n －BuLi 1.6 M(0.0117莫耳)於－20℃、N2 流中逐滴加至一溶於THF(100毫升)之N －(1－甲基乙基)－2－丙胺(0.0117莫耳)溶液。使該混合物於－20℃攪拌20分鐘，然後冷卻至－70℃。將一溶於THF(30毫升)之中間物19(0.0097莫耳)溶液加入。使該混合物攪拌1小時。將一溶於THF(30毫升)之中間物3a(0.0117莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌3小時，然後回到－20℃、倒進H2 O裡並以EtOAc萃取。將有機層用NaCl沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(6.5克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 96/4/0.4；15－40微米)以藉由管柱層析純化。兩個部分被收集並將溶劑蒸發。
使第1部分流過矽膠(沖提液：庚烷/EtOH/三乙胺97/3/0.1；20微米)以藉由管柱層析進一步純化。兩個部分被收集並將溶劑蒸發。產量：0.13克化合物24(11%)；(mp.101℃)與0.13克化合物25(11%)。(mp.96℃)
使第2部分流過矽膠(沖提液：庚烷/EtOH/三乙胺99/1/0.1；20微米)以藉由管柱層析進一步純化。兩個部分被收集並將溶劑蒸發。使殘餘物1自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.156克化合物22(7%)；(mp.166℃)。使殘餘物2自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.15克化合物23(7%)。(mp.169℃)
實施例B2j
化合物60與61的製備
將n －BuLi(0.0103莫耳)於－20℃、N2 流中逐滴加至一溶於THF(20毫升)之二異丙胺(0.0103莫耳)溶液。使該混合物於－20℃攪拌20分鐘，然後冷卻至－70℃。將一溶於THF(28毫升)之中間物19(0.00859莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌1小時，然後將一溶於THF(29毫升)之中間物3c(0.0103莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌2小時。將水加入並以EtOAc萃取混合物。將有機層分離、用食鹽水沖洗、以MgSO4 乾燥、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(6克)流過矽膠(沖提液：環己烷/EtOAc：65/35；15－40微米)以藉由管柱層析純化。兩個部分被收集並將溶劑蒸發。產量：0.55克化合物60(11%)(第1部分，dia A)與0.71克化合物61(14%)(第2部分，dia B)。
實施例B2k
化合物62、63、64、65與66的製備
於－70℃將一溶於THF(20毫升)的中間物20(0.00661莫耳)溶液加至一溶於THF(27毫升)的二異丙醯胺鋰(市面上可購得，以2M溶於THF/庚烷，0.00793莫耳)溶液。使該混合物於－70℃攪拌2小時。將一溶於THF(20毫升)的中間物3a(0.00661莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌3小時。將水加入並以EtOAc萃取混合物。將有機層分離、用食鹽水沖洗、以MgSO4 乾燥、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH：50/1；15－40微米)以藉由管柱層析純化。收集純的部分並將溶劑蒸發。產量：化合物62(dia A與dia B的混合物)(30%)。
使先前化合物62的一部分流過矽膠(超臨界流體層析，chiralpack AD，沖提液：CO2 /MeOH：80/20)以藉由對掌性層析純化。四個部分被收集並將溶劑蒸發，以獲得化合物63(A1，5%)、化合物64(A2，4%)、化合物65(B1，5%)與化合物66(B2，5%)。
實施例B21
化合物106與107的製備
於－70℃將一溶於THF(5毫升)的中間物19(0.00169莫耳)溶液加至一溶於THF(7毫升)的二異丙醯胺鋰(市面上可購得，以2M溶於THF/庚烷，0.00202莫耳)溶液。使該混合物於－70℃攪拌2小時。將一溶於THF(5毫升)之中間物24(0.00169莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌3小時。將水加入並以EtOAc萃取混合物。將有機層分離、用食鹽水沖洗、以MgSO4 乾燥、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 90/10/0.1；15－40微米)以藉由管柱層析純化。收集純的部分並將溶劑蒸發。產量：0.055克的dia A與dia B混合物(5%)。使此混合物流過矽膠(Sunfire C18－5微米，MeOH/NH4 HCO3 0.5%水溶液：80/20)以藉由管柱層析純化。兩個部分被收集並將溶劑蒸發。產量：0.008克化合物106(1%)(第1部分，dia A)與0.01克化合物107(1 %)(第2部分，dia B)。
實施例B3a
化合物26與27的製備
將溶於己烷之n －BuLi 1.6 M(0.0073莫耳)於－20℃、N2 流中逐滴加至一溶於THF(15毫升)之N －(1－甲基乙基)－2－丙胺(0.0073莫耳)溶液。使該混合物於－20℃攪拌20分鐘，然後冷卻至－70℃。將一溶於THF(20毫升)的中間物17(0.0061莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌1小時。將一溶於THF(20毫升)的中間物5(0.0073莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌3小時。將H2 O加入。以EtOAc萃取混合物。將有機層用飽和NaCl沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(3.6克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 96/4/0.4；15－40微米)以藉由管柱層析純化。兩個部分被收集並將溶劑蒸發。使殘餘物1自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.33克化合物26(非對映鏡像異構物A；mp.164℃)。使殘餘物2自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：1.35克化合物27(36%)。(非對映鏡像異構物B；mp.180℃)
實施例B3b
化合物28與29的製備
將溶於己烷之n －BuLi 1.6 M(0.0036莫耳)於－20℃、N2 流中逐滴加至一溶於THF(7毫升)之N －(1－甲基乙基)－2－丙胺(0.0036莫耳)溶液。使該混合物於－20℃攪拌20分鐘，然後冷卻至－70℃。將一溶於THF(10毫升)之中間物17(0.003莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌1小時。將一溶於THF(10毫升)之中間物3a(0.0036莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌4小時。將H2 O加入。以EtOAc萃取混合物。將有機層用H2 O沖洗、然後用飽和NaCl沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(2克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 94/6/0.3；15－40微米)以藉由管柱層析純化。兩個部分被收集並將溶劑蒸發。
使殘餘物1自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並於65℃真空中乾燥。產量：0.091克化合物28(5%)；(非對映鏡像異構物A；mp.170℃)。使殘餘物2自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.11克化合物29(6%)。(非對映鏡像異構物B；mp.173℃)
實施例B4a
化合物30與31的製備
將溶於己烷之n －BuLi 1.6 M(0.0073莫耳)於－20℃、N2 流中逐滴加至一溶於THF(15毫升)之N －(1－甲基乙基)－2－丙胺(0.0073莫耳)溶液。使該混合物於－20℃攪拌20分鐘，然後冷卻至－70℃。將一溶於THF(20毫升)之中間物18(0.0061莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌1小時。將一溶於THF(20毫升)之中間物5(0.0073莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌3小時。將H2 O加入。以EtOAc萃取混合物。將有機層用飽和NaCl沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(3.9克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 96/4/0.4；15－40微米)以藉由管柱層析純化。兩個部分被收集並將溶劑蒸發。使殘餘物1自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.52克化合物30(14%)；(非對映鏡像異構物A；mp.160℃)。使殘餘物2自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.24克化合物31(7%)。(非對映鏡像異構物B；mp.174℃)
實施例B4b
化合物32與33的製備
將溶於己烷之n －BuLi 1.6 M(0.0036莫耳)於－20℃、N2 流中逐滴加至一溶於THF(7毫升)之N －(1－甲基乙基)－2－丙胺(0.0036莫耳)溶液。使該混合物於－20℃攪拌20分鐘，然後冷卻至－70℃。將一溶於THF(10毫升)之中間物18(0.003莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌1小時。將一溶於THF(10毫升)之中間物3a(0.0036莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌4小時。將H2 O加入。以EtOAc萃取混合物。將有機層用H2 O沖洗、然後用飽和NaCl沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(2.1克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 95/5/0.2；15－40微米)以藉由管柱層析純化。兩個部分被收集並將溶劑蒸發。產量：0.18克化合物32(10%)(非對映鏡像異構物A)。使第2部分自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並於65℃真空中乾燥。產量：0.2克化合物33(11%)。(非對映鏡像異構物B；mp.198℃)
實施例B5a
化合物34的製備
使溶於甲醇(3毫升)之化合物6(0.0002莫耳)、HCO2 － NH4 ＋ (0.0012莫耳)與Pd/C(0.15克)的混合物攪拌及迴流30分鐘，然後冷卻至室溫、過濾並以CH2 Cl2 沖洗。將濾液用H2 O沖洗，然後以飽和NaCl沖洗。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。此部分係於60℃真空中乾燥。產量：0.054克化合物34(42%)。(非對映鏡像異構物B；mp.179℃)
化合物35的製備
化合物35(非對映鏡像異構物A)係根據相同流程製備，但自化合物5起始。
實施例B5b
化合物36的製備
使溶於甲醇(3毫升)之化合物17(0.0001莫耳)、HCO2 － NH4 ＋ (0.0008莫耳)與Pd/C(0.1克)的混合物攪拌及迴流1小時，然後冷卻至室溫並以矽藻土過濾。以CH2 Cl2 沖洗矽藻土。將有機層用H2 O沖洗、然後用飽和NaCl沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(0.11克)流過kromasil矽膠(沖提梯度：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 98/2/0.1至90/10/1；3.5微米)以藉由管柱層析純化。收集純的部分並將溶劑蒸發。產量：0.037克化合物36(43%)(非對映鏡像異構物A；mp.105℃)。
實施例B5c
化合物37的製備
使溶於甲醇(3毫升)之化合物33(0.0001莫耳)、HCO2 － NH4 ＋ (0.0008莫耳)與Pd/C(0.1克)的混合物於65℃攪拌1小時，然後冷卻至室溫並以矽藻土過濾。以EtOAc沖洗矽藻土。將有機層用H2 O沖洗、然後用飽和NaCl沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。產量：0.071克化合物37(83%)(非對映鏡像異構物B)。
實施例B6
化合物38的製備
使溶於DME(4毫升)、甲醇(2毫升)與K2 CO3 2M(0.34毫升)之化合物18(0.0003莫耳)、2－呋喃基硼酸(0.0005莫耳)與Pd(PPh3 )4 (0.00003莫耳)於65℃、微波爐內攪拌15分鐘(P＝300W)，然後冷卻至室溫、倒進H2 O裡並以CH2 Cl2 萃取。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物流過矽膠(沖提梯度：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 98/2/0.2至90/10/0.1；5微米)以藉由管柱層析純化。收集純的部分並將溶劑蒸發。使殘餘物自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.05克化合物38(26%)。(非對映鏡像異構物B；mp.182℃)
化合物39的製備
化合物39(非對映鏡像異構物A)係根據相同流程製備，但自化合物17起始。
實施例B7
化合物40的製備
使溶於DME(4毫升)、K2 CO3 (0.34毫升)與甲醇(2毫升)之化合物17(0.0003莫耳)、苯基硼酸(0.0005莫耳)與Pd(PPh3 )4 (0.04克)於65℃、微波爐(P＝300W)內攪拌15分鐘，然後冷卻至室溫。將H2 O加入，然後將CH2 Cl2 加入。將混合物過濾。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物流過kromasil矽膠(沖提梯度：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 98/2/0.2至90/10/1；5微米)以藉由管柱層析純化。收集純的部分並將溶劑蒸發。此部分係於58℃真空中乾燥。產量：0.1克化合物40(非對映鏡像異構物A)。
化合物41的製備
化合物41(非對映鏡像異構物B)係根據相同流程製備，但自化合物18起始。
實施例B8
化合物42的製備
使溶於DME(4毫升)、甲醇(2毫升)與K2 CO3 (0.38毫升)之化合物21(0.0003莫耳)、3－(1,3,2－二噁硼－2－基)吡啶(0.0005莫耳)與Pd(PPh3 )4 (0.00003莫耳)混合物於75℃、微波爐內攪拌10分鐘(P＝300W)，然後冷卻至室溫、倒進H2 O裡、以CH2 Cl2 萃取並過濾。將有機層分離、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(0.17克)流過kromasi矽膠(沖提梯度：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 98/2/0.1至90/10/1；3.5微米)以藉由管柱層析純化。兩個部分被收集並將溶劑蒸發。產量：0.073克化合物42(37%)。(非對映鏡像異構物B；mp.203℃)
化合物43的製備
化合物43(非對映鏡像異構物A)係根據相同流程製備，但自化合物20起始。
實施例B9
化合物53的製備
於室溫將1－氯乙基氯甲酸酯(0.00108莫耳)加至化合物60(0.0009莫耳)溶於1,2－二氯乙烷(10毫升)之混合物。使該混合物於80℃攪拌1小時。將溶劑蒸發。將MeOH(10毫升)加至殘餘物並使混合物攪拌及迴流1小時。將溶劑蒸發。使殘餘物(2.8克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /MeOH/NH4 OH 95/5/0.5至85/15/1.5；5微米的kromasil矽膠)以藉由管柱層析純化。收集純的部分並將溶劑蒸發。生成：0.21克化合物53(45 %)(dia A，mp.121℃)。
實施例B10
化合物55的製備
於5℃將硼氫化鈉(0.00038莫耳)加至一溶於MeOH(2毫升)與THF(2毫升)之中間物21(0.00038莫耳)溶液。使該混合物攪拌2小時。將水加入並以EtOAc萃取混合物。將有機層用水沖洗、然後用食鹽水沖洗，稍後再以MgSO4 乾燥、過濾並蒸發直至乾燥。使殘餘物(0.2克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 96/4/0.4至88/12/1.2；5微米的kromasil Si)以藉由管柱層析純化。收集純的部分並將溶劑蒸發。產量：0.095克化合物55(47 %，mp.174℃)。
實施例B11
化合物56與57的製備
使溶於二甲氧基乙烷(1.5毫升)、MeOH(1.5毫升)與Na2 CO3 2M(0.77毫升)之化合物62(dia A與B的混合物)(0.00103莫耳)、苯基－硼酸(0.00154莫耳)與Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.00005莫耳)的混合物於90℃、微波爐內攪拌9分鐘2次(P＝300W)。然後使混合物冷卻至室溫並倒進H2 O裡。將CH2 Cl2 加入CH2CI2並將該混合物過濾過矽藻土矮墊。將濾液小心倒出，將有機層(MgSO4 )乾燥、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH：5：1；15－40微米)以藉由管柱層析純化。兩個部分被收集並將溶劑蒸發。產量：30%化合物56與28%化合物57。
將化合物57的一部分流過矽膠(SFC，chiralpack AD，沖提液：CO2 /MeOH：80/20)以藉由對掌性層析分離。兩個部分被收集並將溶劑蒸發，以獲得化合物175(B1，10%)與化合物176(B2，10%)。
實施例B12
化合物58與59的製備
將n －BuLi(4.86毫莫耳)於－20℃、N2 流中逐滴加至一溶於THF(10毫升)之二異丙胺(4.86毫莫耳)溶液。使該混合物於－20℃攪拌20分鐘，然後冷卻至－70℃。將一溶於THF(11毫升)的中間物19(0.00405莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌1小時，然後將一溶於THF(10毫升)的中間物3b溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌30分鐘。將水加入並以EtOAc萃取混合物。將有機層分離、用食鹽水沖洗、以MgSO4 乾燥、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(2.7克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 92/8/0.2，15－40微米的SiO2 ，然後CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 94/6/0.3，10微米的kromasil Si)以藉由管柱層析純化。兩個部分被收集並將溶劑蒸發。產量：0.25克化合物58(10%)(第1部分，dia A)與0.19克第2部分(8 %)(dia B)。使第2部分自DIPE結晶。產量：0.09克化合物59(4 %)(dia B，mp.132℃)。
實施例B13a
化合物67的製備
於－70℃、N2 流中將一溶於THF(30毫升)的中間物19(4.54克，0.0138莫耳)溶液慢慢加至一溶於THF(19毫升)的二異丙醯胺鋰(12.7毫升，0.0166莫耳)溶液。使該混合物於－70℃攪拌90分鐘。將一溶於THF(45毫升)的中間物3d(0.0166莫耳)溶液慢慢加入。使該混合物於－70℃攪拌3小時，以冰水於－30℃水解並以EtOAc萃取。將有機層分離、以MgSO4 乾燥、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(9克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH；99/1；15－40微米)以藉由管柱層析純化。收集純的部分並將溶劑蒸發。產量：4.9克化合物67(60%)(非對映鏡像異構物A與B的混合物)。
實施例B13b
化合物54的製備
將n －BuLi(15.6毫升，0.025莫耳，1.2當量)於－20℃、N2 流中逐滴加至一溶於THF(40毫升)的二異丙胺(3.5毫升，0.025莫耳，1.2當量)溶液。使該混合物於－20℃攪拌20分鐘，然後冷卻至－70℃。將一溶於THF(70毫升)的中間物19(6.8克，0.021莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌2小時，然後將一溶於THF(70毫升)的中間物8(7.86克，0.025莫耳，1.2當量)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌2小時。將水加入並以EtOAc萃取混合物。將有機層分離、用食鹽水沖洗、以MgSO4 乾燥、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物(21克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /異丙醇/NH4 OH：98/2/0.1；15－40微米)藉由管柱層析純化，以產生化合物54(2.5克)(dia A與dia B的混合物)。
實施例B14a
化合物68與69的製備
於室溫將1－氯乙基氯甲酸酯(0.86毫升，0.008莫耳)加至一溶於二氯乙烷(58毫升)之化合物67(4.9克，0.008莫耳)溶液。使該混合物於80℃攪拌1小時，然後回到室溫並蒸發直到乾燥。將甲醇(58毫升)加入。使該混合物攪拌及迴流30分鐘，然後回到室溫並蒸發直到乾燥。使殘餘物(4.5克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH；97/3/0.5；15－40微米)以藉由管柱層析純化。兩個部分被收集並將溶劑蒸發。使各部分自異丙醚/***結晶。產量：0.72克如同白色固體的化合物68(18%)(非對映鏡像異構物A，熔點188℃)與1.1克如同白色固體的化合物69(27 %)(非對映鏡像異構物B，熔點204℃)。
實施例B14b
化合物70與71的製備
於室溫將1－氯乙基氯甲酸酯(0.42毫升，0.0039莫耳，1當量)加至化合物54(2.5克，0.0039莫耳)溶於1,2－二氯乙烷(29毫升)之混合物。使該混合物於80℃攪拌1小時，然後將溶劑蒸發。將MeOH(29毫升)加至殘餘物並使混合物迴流1小時。將溶劑蒸發。使殘餘物(4.6克)流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /MeOH/NH4 OH 93/7/0.5；5微米的kromasil矽膠)藉由管柱層析純化，以提供兩個部分。產量：0.22克化合物70(11%)(第1部分，dia A)與0.18克化合物71(9%)(第2部分，dia B)。
實施例B15
化合物72與73的製備
將溶於己烷之n －BuLi 1.6 M(0.0034莫耳)於－20℃、N2 流中逐滴加至一溶於THF(7毫升)的二異丙胺(0.0034莫耳)溶液。使該混合物冷卻至－70℃。將一溶於THF(10毫升)的中間物19(0.0028莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌1小時又30分鐘。將一溶於THF(11毫升)的中間物9(0.0034莫耳)溶液加入。使該混合物於－70℃攪拌3小時，然後傾倒於－30℃冰上並以EtOAc萃取。將有機層用飽和NaCl沖洗、乾燥(MgSO4 )、過濾並將溶劑蒸發。使殘餘物流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /CH3 OH/NH4 OH 95/5/0.2；15－40微米)以藉由管柱層析純化。兩個部分被收集並將溶劑蒸發。使各部分分別自DIPE結晶。將沈澱物過濾取出並乾燥。產量：0.2克化合物72(11%)(第1部分，dia A，mp.138℃)與0.07克化合物73(4 %)(第2部分，dia B，mp 116℃)。
實施例B16
化合物179與180的製備
將中間物22(0.5克，9.5毫莫耳)與N －甲乙胺(0.41毫升，48毫莫耳，5當量)的混合物置於微波爐(Biotage公司，初始器型號60 exp)中加熱至135℃歷時12分鐘。使該混合物冷卻至室溫，將水加入。以EtOAc萃取，接著流過矽膠(沖提液：CH2 Cl2 /MeOH/NH4 OH，95/5/0.1；5微米的kromasil矽膠：95/5；10微米)以藉由管柱層析純化。獲得兩個部分：F1：0.06克化合物179(dia A)(11%)與F2：0.09克化合物180(dia B)(16%)。
實施例B17
化合物181與182的製備
使溶於THF(15毫升)與MeOH(15毫升)之中間物26(0.068毫莫耳)、二甲胺(0.069毫莫耳)、Rh(cod)2 BF4 (0.005毫莫耳)、Ir(cod)2 BF4 (0.01毫莫耳)、Xantphos(0.02毫莫耳)在CO(7atm)與H2 (33atm)下的混合物於100℃高壓釜中加熱48小時。待冷卻後，將反應混合物於真空中濃縮。將殘餘物溶於CH2 Cl2 並將溶液過濾過Silica SCX管柱(IST 530－0100－C)，以捕捉化合物。以CH2 Cl2 /MeOH：90/10沖洗該管柱且以CH2 Cl2 /溶於MeOH之NH3 ：70/30將產物釋放。該溶液係於真空中濃縮並於備有NH4 HCO3 －緩衝溶液之RP上以HPLC純化。產量：2個異構物化合物181(dia A)與化合物182(dia B)。
表1至8列出根據上述實施例之一(實驗編號)製備的式(Ia)或(Ib)化合物(無論何時指明實驗編號B2或B3，其表示化合物係根據類似流程B2a至B2k或B3a－B3b合成)
分析部分
某些本發明化合物的質量係以LCMS(液相層析質譜)記錄。使用的方法係說明如下，Rt與主峰列於下方表9。
一般程序A HPLC梯度係由Alliance HT 2795(Waters公司)系統供應，該系統係由配有除氣裝置的四溶媒幫浦、自動取樣器與DAD偵測器組成。來自管柱之流係灑至MS偵測器。MS偵測器裝配有電噴灑游離源。LCT(購自Waters公司的飛行時間－Z－噴灑式質譜儀)上的毛細針尖電壓為3 kV且源頭溫度維持於100℃以及ZQ(購自Waters公司的簡易四極－Z－噴灑式質譜儀)上為3.15 kV與110℃。使用氮氣作為噴霧器氣體。資料擷取係以Waters－Micromass MassLynx－Openlynx資料系統進行。
一般程序B HPLC梯度係由Alliance HT 2790(Waters公司)系統供應，該系統係由配有除氣裝置的四溶媒幫浦、自動取樣器、管柱恆溫器(設定於40℃)與DAD偵測器組成。來自管柱之流係灑至MS偵測器。MS偵測器裝配有電噴灑游離源。質譜係藉由使用0.1秒之暫留時間在1秒內從100掃到1000而獲得。毛細針尖電壓為3 kV且源頭溫度維持於140℃。使用氮氣作為噴霧器氣體。資料擷取係以Waters－Micromass MassLynx－Openlynx資料系統進行。
LCMS－方法1 除一般程序A以外：逆相HPLC係於Kromasil矽膠C18管柱(5微米，4.6 x 150毫米)以流速1.0毫升/分鐘進行。運用三種動相(動相A：100% 7 mM乙酸銨；動相B：100%乙腈；動相C：0.2%甲酸＋99.8%超純水)以執行下列梯度條件：從30% A、40% B與30% C(維持1分鐘)，4分鐘之後到100% B，讓100% B持續5分鐘並以初始條件再平衡3分鐘。使用5微升之注射體積。就正游離模式而言，錐電壓為20 V。質譜係藉由使用0.08秒之內掃描延遲在0.8秒內從100掃到900取得。
LCMS－方法2 除一般程序A以外：逆相HPLC係於Sunfire C18管柱(3.5微米，4.6 x 100毫米)以初始流速0.8毫升/分鐘進行。運用兩種動相(動相A：35% 6.5mM乙酸銨＋30%乙腈＋35%甲酸(2毫升/升)；動相B：100%乙腈)以執行下列梯度條件：從100% A(維持1分鐘)，4分鐘之後到100% B，以1.2毫升/分鐘的流速維持100% B達4分鐘並以初始條件再平衡3分鐘。使用10微升之注射體積。就正與負游離模式而言，錐電壓為20 V。質譜係藉由使用0.3秒之內掃描延遲在0.4秒內從100掃到1000取得。
LCMS－方法3 除一般程序A以外：逆相HPLC係於Sunfire C18管柱(3.5微米，4.6 x 100毫米)以初始流速0.8毫升/分鐘進行。運用兩種動相(動相A：25% 6.5mM乙酸銨＋50%乙腈＋25%甲酸(2毫升/升)；動相B：100%乙腈)以執行下列梯度條件：從100% A(維持1分鐘)，4分鐘之後到100% B，以1.2毫升/分鐘的流速維持100% B達4分鐘並以初始條件再平衡3分鐘。使用10微升之注射體積。就正與負游離模式而言，錐電壓為20 V。質譜係使用0.3秒之內掃描延遲在0.4秒內從100掃到1000取得。
LCMS－方法4 除一般程序B以外：逆相HPLC係於Xterra MS C18管柱(3.5微米，4.6 x 100毫米)以流速1.6毫升/分鐘進行。運用兩種動相(動相A：70%甲醇＋30% H2 O；動相B：溶於H2 O/甲醇95/5之0.1%甲酸)以執行下列梯度條件：從100% B，12分鐘後到5% B＋95% A。就正游離模式而言，錐電壓為10 V，就負游離模式而言，錐電壓為20 V。
LCMS－方法5 除一般程序A以外：逆相HPLC係於Kromasil矽膠C18管柱(5微米，4.6 x 150毫米)以流速1.0毫升/分鐘進行。運用三種動相(動相A：100% 7 mM乙酸銨；動相B：100%乙腈；動相C：0.2%甲酸＋99.8%超純水)以執行下列梯度條件：從30%A、40% B與30% C(維持1分鐘)，4分鐘之後到100% B，讓100% B維持5分鐘並以初始條件再平衡3分鐘。使用5微升之注射體積。就正與負游離模式而言，錐電壓為20 V。質譜係使用0.08秒之內掃描延遲在0.8秒內從100掃到900取得。
LCMS－方法6 除一般程序B以外：逆相HPLC係於YMC－Pack ODS－AQ C18管柱(4.6 x 50毫米)以流速2.6毫升/分鐘進行。使用從95%水與5%乙腈開始，6.80分鐘之後到95%乙腈之梯度運行。
LCMS－方法7 除一般程序B以外：逆相HPLC係於YMC－Pack ODS－AQ C18管柱(4.6 x 50毫米)以流速2.6毫升/分鐘進行。使用從95%水與5%乙腈開始，9.3分鐘之後到95%乙腈之梯度運行。
藥理學部分
製備用於感受性測試的細菌懸浮液： 用於本研究的細菌係於含有100毫升溶於無菌去離子水之MH氏培養液(Mueller－Hinton Broth)(Becton Dickinson－目錄編號275730)的燒瓶內以37℃搖晃生長過夜。將庫存菌種(0.5毫升/管)儲存於－70℃直到使用。於微量滴定盤進行細菌滴定並測定菌落形成單位(CFUs)。一般而言，感受性測試係使用大約為100 CFU之接種物位準。
抗菌感受性測試：IC 90 的測定 微量滴定盤試驗 將平底無菌96井塑膠微量滴定盤填以180微升無菌去離子水並補充0.25% BSA。接著，在第2欄加入45微升體積的化合物基料溶液(7.8x最終測試濃度)。直接在微量滴定盤內從第2欄到第11欄製造一系列的五倍稀釋(45微升溶於180微升)。含接種物(第1欄)與不含接種物(第12欄)的未經處理對照樣本係包括在各微量滴定盤內。除了第12欄以外，視細菌種類而定，將大約每井10至60 CFU的細菌接種物(100 TCID50)－溶於100微升體積的2.8x MH氏培養液內－加到A至H列。將相同體積不含接種物的培養液加到第12欄的A至H列。使培養物於37℃常壓下培育24小時(培育器配有開放空氣閥且持續通風)。待培育終了，接種一天之後，以螢光儀定量細菌生長情形。因此在接種3小時後將20微升體積的刃天青(resazurin)(0.6毫克/毫升)加至全部井中，並使該盤再培育過夜。從藍色轉成粉紅色的顏色變化指明細菌的生長。以用電腦控制的螢光儀(Cytofluor Biosearch公司)於530 nm之激發波長與590 nm之放射波長讀取螢光。化合物所達到的%生長抑制係根據標準方法計算。IC9 0 (以微克/毫升表示)係定義為抑制90%細菌生長的濃度。結果展示在下方表10。
瓊脂稀釋法。 MIC9 9 值(獲得99%細菌生長抑制的最小濃度)可根據NCCLS標準＊ 藉由進行標準瓊脂稀釋法來測定，其中使用的培養基包括MH氏瓊脂。
＊ 臨床檢驗標準協會(Clinical laboratory standard institute)。2005。用於需氧生長細菌之稀釋抗菌感受性測試的方法：已驗證標準－第六版
殺菌時間試驗 化合物的殺菌或抑菌活性可使用培養液微量稀釋法＊ 在殺菌時間試驗中測定。在以金黃色葡萄球菌與抗二甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌(MRSA)進行的殺菌時間試驗中，金黃色葡萄球菌與MRSA的初始接種液為每毫升MH氏培養液內有106 CFU。抗菌化合物係以0.1倍到10倍MIC(亦即微量滴定盤試驗所測定的IC9 0 )濃度來做使用。沒有接受抗菌劑的井構成培養生長對照組。含有微生物與測試化合物之盤係培育於37℃。在培育0、4、24及48小時後，樣本被移出，藉由在無菌PBS內連續稀釋(10－ 1 至10－ 6 )並塗(200微升)在MH氏瓊脂上，以供測定肉眼可見計數。該等盤係培育於37℃共24小時並測定菌落數目。殺菌曲線可藉由以每毫升log1 0 CFU對時間繪製來建構。殺菌效果通常定義為3－log1 0 相較於未經處理接種物的每毫升CFU減少數目。藥物潛在的痕跡效應(carryover effect)可藉由連續稀釋且計算用於塗佈之最高稀釋度的菌落來排除。在用於塗佈之10－ 2 稀釋度時，沒有觀察到任何痕跡效應。此導致偵測極限5 X 102 CFU/毫升或<2.7 log CFU/毫升。
＊ Zurenko,G.E.et al .In vitro activities of U－100592 and U－100766,novel oxazolidinone antibacterial agents.Antimicrob.Agents Chemother. 40 ,839－845(1996).
結果 殺菌時間試驗係以化合物18及對照藥品環丙沙星(ciprofloxacin)進行。化合物18證實對金黃色葡萄球菌有殺菌活性，對照抗生素環丙沙星亦同。於1倍及10倍MIC9 0 (就化合物18而言，1 X MIC與10 X MIC等於12微克/毫升與120微克/毫升)觀察到殺菌活性。於0.1倍MIC，處理過的樣本跟著對照組之後生長。
同樣就MRSA而言，相較於環丙沙星，化合物18證實有顯著的殺菌活性，因該菌株已發展出對環丙沙星的抗藥性。MRSA不僅抵抗二甲氧苯青黴素，亦抵抗氟喹啉類，像是環丙沙星，因而使用此藥品觀察不到任何殺菌效果。
細胞ATP位準的測定 為了分析整體細胞ATP濃度的變化(使用ATP生物發光套組，羅氏(Roche))，係藉由使金黃色葡萄球菌(ATCC29213)庫存菌種之培養物於100毫升MH氏燒瓶內生長並於搖晃式培育器中以37℃培育24小時(300 rpm)來進行試驗。測量OD4 0 5 奈米並計算每毫升的CFU。將培養物稀釋至1 x 106 CFU/毫升(供ATP測量用的最終濃度：每井1 x 105 CFU/100微升)並添加0.1倍到10倍MIC(亦即微量滴定盤試驗所測定的IC9 0 )的測試化合物。使該等管於300 rpm及37℃培育0、30與60分鐘。使用來自套蓋管的0.6毫升細菌懸浮液並加到新的2毫升離心管中。添加0.6毫升細胞溶解試劑(羅氏套組)、以最大速度激烈振動並在室溫下培育5分鐘。在冰上冷卻。將亮度計暖機至30℃(Luminoskan Ascent Labsystems公司，配有注射器)。以100微升的相同樣本填充一整欄(＝6井)。使用注射系統將100微升螢光素試劑加至各井。測量發光1秒。
BSU 43639表示枯草芽胞桿菌(ATCC43639)；EFA 14506表示糞腸球菌(ATCCL4506)；EFA 29212表示糞腸球菌(ATCC29212)；LMO 49594表示單核球增多性李斯特菌(ATCC49594)；PAE 27853表示綠膿桿菌(ATCC27853)；SMU 33402表示突變型鏈球菌(ATCC33402)；SPN 6305表示肺炎鏈球菌(ATCC6305)；SPY 8668表示化膿性鏈球菌(ATCC8668)；STA 43300表示金黃色葡萄球菌(ATCC43300)；STA 25923表示金黃色葡萄球菌(ATCC25923)；STA 29213表示金黃色葡萄球菌(ATCC29213)；STA RMETH表示抗二甲氧苯青黴素金黃色葡萄球菌(MRSA)(來自安特衛普大學的臨床分離株)。
ATCC表示美國菌種保存中心。

Claims (36)

  1. 一種將化合物用於製造治療細菌感染之醫藥品的用途，該化合物為式(Ia)或(Ib)化合物 或其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽，其中R1 為氫、鹵基、鹵烷基、氰基、羥基、Ar、Het、烷基、烷基氧基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p 為等於1、2、3或4之整數；R2 為氫、羥基、巰基、烷基氧基、烷基氧基烷基氧基、烷基硫基、單或二(烷基)胺基 或是具式之基，其中Y為CH2 、O、S、NH或N -烷基；R3 烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；q 為等於1、2或3之整數；R4 與R5 各分別為氫、烷基或苄基；或R4 與R5 一起並包括其所鍵接的N可形成一選自於由下列所構成的群組之基：吡咯啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、吡唑啶基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、***基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基與硫基嗎啉基，其選擇性地被烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷基氧基、胺基、單-或二烷基胺基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基或嘧啶基取代；R6 為氫、鹵基、鹵烷基、羥基、Ar、烷基、烷基氧基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者兩鄰位R6 基可一起形成具式-CH=CH-CH=CH-之二價基；r 為等於1、2、3、4或5之整數；R7 為氫、烷基、Ar或Het； R8 為氫或烷基；R9 為氧代基；或者R8 與R9 一起形成-CH=CH-N=基；烷基 為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基；或為鍵接至具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基之具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基；其中各碳原子可選擇性地被羥基、烷基氧基或氧代基取代；Ar 為同素環，其選自於由下列所構成的群組：苯基、萘基、二氫苊基(acenaphthyl)與四氫萘基，各同素環選擇性地被1、2或3個取代基取代，各取代基係分別選自於由下列所構成的群組：羥基、鹵基、氰基、硝基、胺基、單-或二烷基胺基、烷基、鹵烷基、烷基氧基、鹵基烷基氧基、羧基、烷基氧基羰基、胺基羰基、嗎啉基與單-或二烷基胺基羰基；Het 為單環雜環，其選自於由下列所構成的群組：N -苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基與嗒嗪基；或二環雜環，其選自於由下列所構成的群組：喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、苯幷 咪唑基、苯幷噁唑基、苯幷異噁唑基、苯幷噻唑基、苯幷異噻唑基、苯幷呋喃基、苯幷噻吩基、2,3-二氫苯幷[1,4]二噁辛基(dioxinyl)與苯幷[1,3]二噁茂基；各單環與二環雜環可選擇性地被1、2或3個取代基取代，各取代基係分別選自於由下列所構成的群組：鹵基、羥基、烷基、烷基氧基與Ar-羰基；鹵基 為選自於由氟、氯、溴與碘所構成的群組之取代基；且鹵烷基 為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基或是鍵接至具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基之具有3至6個碳原子的環狀飽和烴基；其中一或多個碳原子被一或多個鹵原子取代；前提是該細菌感染非為分枝桿菌感染。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該式(Ia)或(Ib)化合物係一具有下式之化合物 或其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該式(Ia)或(Ib)化合物係一具有下式之化合物 或其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該式(Ia)或(Ib)化合物係一具有下式之化合物 或其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中R1 為氫、鹵基、Ar、Het或烷基。
  6. 如申請專利範圍第5項之用途，其中R1 為氫、鹵基、Ar或Het。
  7. 如申請專利範圍第6項之用途，其中R1 為鹵基或Het。
  8. 如申請專利範圍第7項之用途，其中R1 為鹵基。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中p等於1。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中R2 為烷基氧基或烷基硫基。
  11. 如申請專利範圍第10項之用途，其中R2 為C1-4 烷基氧基。
  12. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中R3 為Ar、Het、Ar-烷基或Het-烷基。
  13. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中R3 為C1-4 烷基、萘基、選擇性地被烷基或烷基氧基取代的苯基、吡啶基、苯幷[1,3]二噁茂基、-CH2 -(CH2 )n -R3a ，其中R3a 為環己基、苯基、萘基或呋喃基，R3a 選擇性地被烷基取代，而且其中n為0或1。
  14. 如申請專利範圍第13項之用途，其中R3 為萘基或苯基。
  15. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中R4 與R5 各分別為氫或C1-4 烷基。
  16. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中R4 與R5 一起並包括其所鍵接的N係形成一選自於由下列所構成的群組之基：吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其選擇性地被烷基、胺基或是單-或二(烷基)胺基取代。
  17. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中R6 為氫或鹵 基。
  18. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中R6 為氫。
  19. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中r等於1。
  20. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中R7 為氫。
  21. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該化合物是根據式(Ia)之化合物。
  22. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為式(Ia)化合物，其中R1 為氫、鹵基、烷基、Ar或Het；R2 為烷基氧基、烷基硫基或具式之基；R3 為烷基、Ar、Het、Ar-烷基或Het-烷基；q=1、2或3；R4 與R5 各分別為氫、烷基或苄基；或者R4 與R5 一起並包括其所鍵接的N係形成一選自於由下列所構成的群組之基：吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，其選擇性地被烷基、胺基或是單-或二(烷基)胺基取代；R6 為氫、鹵基、烷基氧基、烷基或是選擇性地被烷基氧基取代的苯基；r等於1或2；R7 為氫。
  23. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物係選自下列化合物 或其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽。
  24. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中細菌感染為革蘭氏陽性細菌感染。
  25. 如申請專利範圍第24項之用途，其中革蘭氏陽性細菌為金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )或肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae )。
  26. 一種化合物，其中該化合物係選自 或其藥學上可接受的酸式或鹼式加成鹽。
  27. 一種由(a)申請專利範圍第1至26項中任一項所定義之式(Ia)或(Ib)化合物與(b)一或多個其他抗菌劑所構成的組合，前提是該一或多個其他抗菌劑非為抗分枝桿菌劑。
  28. 一種藥學組成物，其包含藥學上可接受的載劑及作為活性成分之治療有效量的(a)申請專利範圍第1至26項中任一項所定義之式(Ia)或(Ib)化合物與(b)一或多個其他抗菌劑，前提是該一或多個其他抗菌劑非為抗分枝桿菌劑。
  29. 一種如申請專利範圍第27項之組合或如申請專利範圍第28項之藥學組成物用於製造治療細菌感染之醫藥品的用途。
  30. 一種產品，其含有(a)申請專利範圍第1至26項中任一項所定義之式(Ia)或(Ib)化合物與(b)一或多個其他抗菌劑，前提是該一或多個其他抗菌劑非為抗分枝桿菌劑，該產品係作為供同時、分別或連續用於治療細菌感染的合併製劑。
  31. 一種下式化合物 其中W2 代表離去基團，且R1 、R2 、R3 、R6 、R7 、q、p與r係如申請專利範圍第1項中所定義者。
  32. 一種下式化合物 其中W2 代表離去基團，且R1 、R3 、R6 、R7 、R8 、R9 、q、p與r係如申請專利範圍第1項中所定義者。
  33. 一種製備式(Ia)化合物的方法，其特徵在於一式(IV)中間物係於CO與H2 、觸媒、選擇性的第二觸媒、配位子及溶劑的存在下和一具式HNR4 R5 之胺反應 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、p與r係如申請專利範圍第1項中所定義者且其中q為0、1或2。
  34. 如申請專利範圍第1、2或29項之用途，其中細菌感染為葡萄球菌屬、腸球菌屬或鏈球菌屬感染。
  35. 如申請專利範圍第1、2或29項之用途，其中細菌感染為抗二甲氧苯青黴素的金黃色葡萄球菌(MRSA)、抗二甲氧苯青黴素的凝血酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、抗青黴素的肺炎鏈球菌及多重抗藥性糞腸球菌感染。
  36. 如申請專利範圍第1、2或29項之用途，其中細菌感染為抗二甲氧苯青黴素的金黃色葡萄球菌(MRSA)感染。
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