TWI380820B - 包含黃體激素及／或***及５-甲基-（６ｓ）-四氫葉酸鹽之醫藥組合物 - Google Patents

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Description

包含黃體激素及/或***及5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽之醫藥組合物
本發明係關於一種醫藥組合物，其包含黃體激素、***及5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽，其可用作口服避孕藥且防止由葉酸鹽缺乏引起之病症及畸形，同時不會遮蔽維生素B1 2 缺乏之症狀。
活躍在生育率控制領域之藥物公司一直在努力改良可用避孕藥。其中不僅包括藉由開發新穎物質及改良之使用方便性來增加避孕可靠性。相反，亦一直在尋求組合避孕與疾病防止之創新方法。
大量疾病被視為與葉酸鹽缺乏有關。因此，投予諸如葉酸形式之葉酸鹽可將患心血管病症及某些惡性病症(例如乳癌或結腸癌)之風險降為最低。
未出生小孩之發育缺陷係育齡婦女中葉酸鹽缺乏所導致之尤其嚴重的後果。因此，相較於彼等具有足夠高葉酸鹽攝取量之婦女，具有低葉酸鹽攝取量之婦女具有增加生育罹患諸如神經管缺陷、心室瓣缺陷及泌尿生殖器缺陷之先天性畸形之小孩的風險。
神經管缺陷係中樞神經系統最常見之先天性畸形。其係由在胚胎發育之約第三至第四週時神經管之不完全閉合而產生。神經管缺陷包括脊柱裂(在一些情況下，具有腦脊膜突出或脊髓脊膜膨出)、腦膨出及無腦畸形，其特徵在於腦區域之局部或完全缺乏。患有無腦畸形之小孩實際上不能存活。
脊柱裂之特徵在於椎弓之不完全閉合。視損傷之性質而定，其結果為各種感覺亦及運動缺陷形式之終生殘疾。因此，三分之二的小孩及成人由於肌肉麻痹而需依賴輪椅。治療之範圍包括該缺陷、安裝分流通管以引流CSF及漫長之矯形與神經修復。該醫療之成本為平均每個小孩500,000 €。
假定全世界約有250,000個新生兒患有神經管缺陷。德國與美國之新生兒損傷率約為每1000個出生中有1－2個，在德國，每年約有500個活產嬰兒患有神經管缺陷，而另外有500個基於產前超音波之診斷而終止懷孕。
在受孕時及在懷孕初期足夠高之葉酸鹽含量對於避免神經管缺陷至關重要。通常將至少906 nmol/l之紅血球葉酸鹽含量被視為是降低神經管缺陷發生之頻率所需的。
已知在受孕前後之適當時間攝取葉酸可使神經管缺陷降低50－70%。在美國實行之食物產品葉酸強化已經顯著地降低神經管缺陷之發生率；在加拿大與智利，實際上已經降低50%以上。
然而，主動強化之食物產品(如在德國)及葉酸產品之攝取並未達到所有育齡婦女起所需之足夠量。首先，許多婦女並未意識到神經管缺陷之風險及藉由攝取葉酸來使相應風險降至最低之可能性。因此，在許多國家，遠少於10%之育齡婦女在受孕前後服用葉酸產品。其次，儘管現代避孕方法日益易於使用，但是大量的未經計劃的懷孕(在美國估計高達50%(Inst.of Medicine 1998,NEJM 2004))，使得自開始就妨礙了在受孕之前就攝取葉酸產品之準備。另外，例如在美國，約有5－8%之使用者確實不會服用口服避孕藥。
因此，專利US 6,190,693(Kafrissen等人)所基於之目的在於防止口服避孕藥之消費者中可由葉酸治療之某些病症。Kafrissen藉由在口服避孕藥中添加葉酸來達成該目的。他揭示一種藉由使用包含具避孕活性之習知物質與葉酸之醫藥組合物來投予葉酸之方法。
然而，將葉酸引入口服避孕藥中本身涉及嚴重之健康風險，因為葉酸可遮蔽維生素B1 2 缺乏之仍可治療之早期症狀，例如巨紅血球貧血。此係因為由維生素B1 2 缺乏所引起之血液學症狀可藉由額外之葉酸鹽投予而得到如此良好地治療，使得維生素B1 2 缺乏反而很難辨識或完全不能辨識，且因此不能診斷出來。然而，諸如感覺異常及運動失調之神經精神症狀因而仍未得到治療，且可能不可逆轉地惡化。因為酶二氫葉酸鹽還原酶在L－甲基葉酸鹽(Metafolin)之代謝中不起任何作用，所以預期在抑制二氫葉酸鹽還原酶之藥物(如甲胺喋呤(methotrexat))與二氫葉酸鹽還原酶之間不會有相互作用。
因此，專利申請案WO 03/070255(Coelingh Bennink)所基於之目的在於避免含有葉酸之口服避孕藥之消費者中由於遮蔽維生素B1 2 缺乏之症狀而引起之健康風險。Coelingh Bennink藉由在口服避孕藥中添加維生素B1 2 來達成該目的。他揭示一種用於口服激素避孕之套組，其包含***及/或黃體激素、四氫葉酸鹽，且強制性地包含維生素B1 2 。
與投予不包含5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽之葉酸及四氫葉酸鹽產品相關聯之另一問題係亞甲基四氫葉酸鹽還原酶(MTHFR C677T)之多態性，其在約55%之高加索(Caucasian)人群中為雜合，而在約10－15%之人群中為純合。該多態性導致亞甲基四氫葉酸鹽還原酶之活性減小，從而使得受影響之婦女不能充分地將所供應之葉酸鹽及四氫葉酸鹽代謝為在人體中具活性之5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽。該多態性係由葉酸鹽缺乏所引起之病症、尤其是神經管缺陷之公認風險因素。
造成困難之另一問題為，葉酸係一種不會在食物中天然存在之物質。為具生物活性，首先必須藉由酶二氫葉酸鹽還原酶以代謝法使其轉化為7,8－二氫葉酸鹽及(6S)－四氫葉酸鹽。用於將維生素原葉酸轉化為其活性減小形式之代謝能力、尤其是第一活化步驟受到限制，且此外在個體之間有很大變化。
為亦向罹患亞甲基四氫葉酸鹽還原酶缺乏之婦女提供足夠之葉酸鹽供應，EP 0898965(Mller等人)提出使用5－甲基－(6S)－四氫葉酸或適當之醫藥學上可接受之鹽作為膳食補充劑或作為藥劑之成份。EP 1044975 A1揭示5－甲基－(6S)－四氫葉酸之尤其合適的結晶鹽及其製備方法。
已知，在停用避孕藥後不久會出現大比例之懷孕(Farrow等人，Human Reproduction第17卷，第10期，第2754－2761頁，2002)。若投予無規律且不可靠，則即使在攝取期間亦可能發生懷孕。同樣已知，即使在終止額外葉酸鹽投予後，亦可由此獲益另外之90天左右(FDA Advisory Committee for Reproductive Health Drugs(ACRHD)：The public health issues,including the safety and potential clinical benefit,associated with combining folic acid and an oral contraceptive into a single combination product.2003年12月15日；Summary Minutes,Question 4)。然而，其前提條件為，在足夠長之先前時期內，除正常飲食外，已經服用足夠大量之葉酸。自紅血球中之提高的葉酸鹽含量可顯而易見該所謂之組織倉庫效應(tissue depot effect)。
進一步已知，低葉酸鹽/高半胱胺酸含量與多種自然流產相關聯(Merlen等人，Obstet.et Gynecol.2000,95：第519－524頁)。
本發明係基於製造口服避孕藥之目的，該口服避孕藥儘管能夠防止由葉酸鹽缺乏引起之疾病，但同時不能遮蔽維生素B1 2 缺乏之症狀。本發明進一步係基於揭示投予方案之目的，該投予方案確保在停用後之一定時間內，亦可靠地保護本發明之醫藥組合物之消費者免受由葉酸鹽缺乏引起之病症或畸形，尤其是免受神經管缺陷。該等兩個目的亦適用於使用者中亞甲基四氫葉酸鹽還原酶之純合或雜合多態性的情況，該多態性會不利地影響人體對葉酸之利用，且因此不利地影響其防止神經管缺陷之生物活性。
根據本發明，該目的係藉由包含一或多種黃體激素及/或***、5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽及醫藥學上可接受之賦形劑與載劑之醫藥組合物而達成。
本發明係基於與WO 03/070255有關之令人驚奇的認識，即甚至可以在不遮蔽維生素B1 2 缺乏之症狀之情況下，藉由單獨投予5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽來治療及防止由葉酸鹽缺乏引起之病症。因此，不再必需投予維生素B1 2 以避免WO 03/070255中所述之健康風險。儘管投予5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽，但是醫師仍能夠診斷及(若適當)治療維生素B1 2 缺乏。
在存在維生素B1 2 缺乏之情況下，當然可另外投予維生素B1 2 。視情況亦可添加諸如維生素B6 或維生素B2 之其它維生素。本發明進一步係基於與WO 03/070255有關之令人驚奇之認識，即不同於投子葉酸鹽或其它四氫葉酸鹽，即使在亞甲基四氫葉酸鹽還原酶之純合或雜合多態性之情況下，在避孕藥中單獨使用5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽亦使得人體能夠不受限制且充分地利用該葉酸鹽組份，且因而使得其生物活性能夠防止由葉酸鹽缺乏引起之先天性畸形。
5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽係藉由代謝方法由5,10－亞甲基－(6R)－四氫葉酸鹽合成(參見圖1)。該生化反應係由酶亞甲基四氫葉酸鹽還原酶(MTHFR)催化，該酶之各種遺傳突變為已知，其中一些突變係藉由受限生物活性(MTHFR C677T多態性)證實。在由酶甲硫胺酸合成酶(MS)催化之另一步驟中使5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽轉化為四氫葉酸鹽。該步驟必需將5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽之5－甲基轉移至胺基酸高半胱胺酸(Hcy)，由此使Hcy轉化為胺基酸甲硫胺酸(Met)。該維生素B1 2 依賴性反應亦稱為高半胱胺酸代謝中之高半胱胺酸甲基化。5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽在還原葉酸鹽之群中佔據特殊位置，因為5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽僅可藉由高半胱胺酸甲基化反應轉化為四氫葉酸鹽。四氫葉酸鹽係各種氧化狀態下之一碳單元之實際載體分子。在代謝中，5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽僅可由5,10－亞甲基－(6R)－四氫葉酸鹽合成，且僅可藉由轉化為四氫葉酸鹽而進一步代謝。在生理條件下，第一酶促反應(MTHFR)不可逆，且第二酶促反應(MS)為維生素B1 2 依賴性的，此意謂，若存在維生素B1 2 缺乏，則5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽累積並無法進一步代謝。該現象亦已知為名稱甲基陷阱(methyl trap)。僅5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽顯示該特定性質，而任何其它經氧化及經還原之葉酸鹽並不顯示該特定性質，例如葉酸、7,8－二氫葉酸鹽、(6S)－四氫葉酸鹽、5－甲醯基－(6S)－四氫葉酸鹽、10－甲醯基－(6R)－四氫葉酸鹽、5,10－甲醯基－(6R)－四氫葉酸鹽、5,10－亞甲基－(6R)－四氫葉酸鹽、5－亞胺甲基－(6S)－四氫葉酸鹽。5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽係不會遮蔽維生素B1 2 缺乏之唯一天然存在之葉酸鹽。此對於使用5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽與口服避孕藥之組合尤其重要，且其為本發明之一態樣。
可用於本發明之醫藥組合物中之黃體激素為如下物質：左炔諾孕酮(levonorgestrel)、諾孕酯(norgestimate)、炔諾酮(norethisterone)、去氫孕酮(dyrogesterone)、屈螺酮(drospirenone)、3－β－羥基去氧孕烯(3－beta－hydroxydesogestrel)、3－酮基去氧孕烯(3－ketodesogestrel)(＝依託孕烯(etonogestrel))、17－脫乙醯基諾孕酯(17－deacetylnorgestimate)、19－去甲基黃體激素(19－norprogesterone)、乙醯氧孕烯醇酮(acetoxypregnenolone)、烯丙雌醇(allylestrenol)、安孕酮(amgestone)、氯地孕酮(chlormadinone)、環丙孕酮(cyproterone)、地美孕酮(demegestone)、去氧孕烯(desogestrel)、地諾孕素(dienogest)、二氫孕酮(dihydrogesterone)、地美炔酮(dimethisterone)、炔孕酮(ethisterone)、二乙酸炔諾醇(ethynodiol diacetate)、乙酸氟孕酮(fluorogestone acetate)、孕烯酮(gastrinone)、孕二烯酮(gestodene)、孕三烯酮(gestrinone)、羥甲基孕酮(hydroxymethylprogesterone)、羥基孕酮(hydroxyprogesterone)、利奈孕酮(lynestrenol)(＝利奈孕醇(lynoestrenol))、美克羅孕酮(mecirogestone)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美侖孕酮(melengestrol)、諾美孕酮(nomegestrol)、炔諾酮(norethindrone＝norethisterone)、異炔諾酮(norethynodrel)、炔諾孕酮(norgestrel)(包括d－炔諾孕酮及dl－炔諾孕酮)、諾孕烯酮(norgestrienone)、甲基諾龍(normethisterone)、孕酮(progesterone)、奎孕酮(quingestanol)、(17α)－17－羥基－11－亞甲基－19－去甲基孕甾－4,15－二烯－20－炔－3－酮((17alpha)－17－hydroxy－11－methylene－19－norpregna－4,15－dien－20－yn－3－One)、替勃龍(tibolone)、曲美孕酮(trimegestone)、雙羥孕酮縮苯乙酮(algestone acetophenide)、奈甾酮(nestorone)、普美孕酮(promegestone)、17－羥基孕酮酯(17－hydroxyprogesterone esters)、19－去甲基－17－羥基孕酮(19－nor－17hydroxyprogesterone)、17α－乙炔基睾酮(17alpha－ethynyltestosterone)、17α－乙炔基－19－去甲基睾酮(17alpha－ethynyl－19－nortestosterones)、d－17β－乙醯氧基－13β－乙基－17α－乙炔基腺甾－4－烯－3－酮肟(d－17beta－acetoxy－13beta－ethyl－17alpha－ethynylgon－4－en－3－oneoxime)或如WO 00/66570中所揭示之化合物，尤其是它那孕酮(tanaproget)。
較佳為左炔諾孕酮、諾孕酯、炔諾酮、屈螺酮、去氫孕酮。尤其較佳為屈螺酮。
合適之***為炔雌醇(ethinylestradiol)、美雌醇(mestranol)、奎快雌醇(quinestranol)、***(estradiol)、雌酮(estrone)、雌烷(estrane)、雌三醇(estriol)、雌四醇(estetrol)及共軛馬***(conjugatedequineestrogen)。關於該點，較佳為炔雌醇、***及美雌醇，且尤其較佳為炔雌醇。
黃體激素及/或***各自根據本發明之用量對應於避孕藥中通常已知之量。
舉例而言，對於下述黃體激素而言，該等量通常為：屈螺酮0.5－5 mg左炔諾孕酮 30－250 μg諾孕酯 180－250 μg乙酸炔諾酮 0.5－1 mg乙酸環丙孕酮 1－2 mg去氧孕烯 20－150 μg地諾孕素 2－3 mg孕二烯酮 60－75 μg替勃龍 2.5 mg
根據本發明每日投予屈螺酮之較佳量為(例如)0.5至5 mg，尤其較佳為3 mg。
舉例而言，對於下述***而言，根據本發明所用之***之量為：炔雌醇 10－50 μg*** 1－4 mgMoctronol 50 μg
根據本發明每日投予炔雌醇之較佳量為(例如)10至50 μg，尤其較佳為10至30 μg，極其較佳為20至30 μg。
對根據本發明之形式之5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽的提及意謂5－甲基－(6S)－四氫葉酸(N－[4－[[(2－胺基－1,4,5,6,7,8－六氫－4－氧代－5－甲基－(6S)－喋啶基)甲基]胺基]苯甲醯基]－L－麩胺酸)之游離酸形式與醫藥學上可接受之鹽及修正形式。
醫藥學上可接受之鹽意欲為藥理學上及醫藥學上均可接受的。該等藥理學上及醫藥學上均可接受之鹽可為鹼金屬或鹼土金屬鹽，較佳為鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。尤其較佳為鈣鹽。
舉例而言，5－甲基－(6S)－四氫葉酸之根據本發明尤其較佳之鈣鹽(甲基葉酸鹽)的用量係介於0.1與10 mg之間，較佳為0.4至1 mg，尤其較佳為451 μg(等同於400 μg葉酸或416 μg 5－甲基－(6S)－四氫葉酸)。
較佳將如EP 1044975中所揭示之結晶修正形式用作5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽之修正形式。
視情況可存在維生素B6 或維生素B2 。然而，對於實現本發明而言，相應添加並非必需。在正常劑量給藥使用時，可使用之維生素B6 之劑量係介於每日1 mg與5 mg之間，較佳介於每日1 mg與3 mg之間。在正常劑量給藥使用時，可採用之維生素B2 之劑量介於每日1 mg與5 mg之間，較佳介於每日1 mg與2 mg之間，且在高劑量給藥使用時介於每日2與5 mg之間。
在該情況下，黃體激素及/或***係具有避孕功效之物質。添加5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽作為維生素以防止由葉酸鹽缺乏引起之病症及畸形，但同時不會遮蔽可能存在之維生素B1 2 缺乏之症狀。另外，彼等婦女因其減小之MTHFR酶促活性(MTHFR C677T多態性)而只能夠有限地代謝葉酸，但亦因減少之葉酸鹽，而亦得益於5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽。
在本發明之較佳變體中，每日投予之屈螺酮之量為0.5至5 mg，較佳為3 mg，而每日投予之炔雌醇之量為10至50 μg，較佳為10至30 μg，尤其較佳為20至30 μg。在本發明之該較佳變體中，5－甲基－(6S)－四氫葉酸之鈣鹽之存在量為0.1至10 mg，較佳為0.4至1 mg，尤其較佳為451 μg(等同於400 μg葉酸)。
基於該新穎醫藥組合物之醫藥產品之調配用本身已知之方式藉由以下步驟進行：用醫藥技術中使用之載劑物質、填充劑、影響崩解之物質、黏合劑、保濕劑、潤滑劑、吸收劑、稀釋劑、遮蔽香料、著色劑等來處理活性成份；並將其轉化為所要之投予形式，其亦包括緩釋形式。
在本發明之藥劑中，***與黃體激素及5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽可以共同劑量單元存在。然而，亦可將***一方面與黃體激素及另一方面與5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽調配在分開之劑量單元中。
在大氣氧與濕度之存在下，維生素B1 2 與5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽均不穩定。在嘗試將炔雌醇與維生素B1 2 調配在一起時，發現該等兩種物質相互不相容。藉由熱分析方法(DSC，差示掃描熱量測定法)進行欲調配成份之間不相容性之量測。此允許藉由融合與熔融溫度之低焓來辨識不相容性。該等低焓係(例如)由結晶物質之降低比例及雜質之增加而引起。在測定時，研究每種情況下之賦形劑或活性成份與維生素B1 2 之二元混合物，並在各種氣體及溫度之影響下檢查相容性。在所述研究中，維生素B1 2 顯示與炔雌醇之強相互作用。不相容性量測之結果可在表1中找到。
關鍵詞：＋＋ 在規定溫度以下預期具良好相容性＋ 在規定溫度以下具相容性＋＋/－ 無關相容性，可能在規定溫度以下具良好相容性＋/－－ 無關相容性，似乎在規定溫度以下具相容性－(－－－) (強)相互作用，不相容
聚乙烯吡咯啶酮(PVP)尤其適合，因為其具有對激素調配物之潤濕性(Moneghini等人，Int J Pharm 175,1998,177－183)。然而，5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽與PVP之調配物增加5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽之降解速率(對照表2與表3；方法3)。
因此，本申請案所基於且藉由本發明達成之另一目的係在5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽及視情況之可能維生素B1 2 之存在下製造炔雌醇之穩定調配物。
已發現，炔雌醇與維生素B1 2 之間的不相容性可令人驚奇地藉由在調配物中採用炔雌醇作為炔雌醇－β－環糊精錯合物來防止(炔雌醇作為β－環糊精籠形物；對於製備，對照WO 02/4 9675)。
本發明之對應調配物係如實例1中所述(對照組合物A、B與D)。
該調配物尤其包含玉米澱粉與改質玉米澱粉之混合物。澱粉由直鏈澱粉與支鏈澱粉組成。兩者均為基於α－葡萄糖單元之多醣。然而，在醫藥調配物中，亦可使用(例如)米澱粉、馬鈴薯澱粉或小麥澱粉替代玉米澱粉。採用經溶脹、經懸浮或經溶解之澱粉作為黏合液體或作為固體。其可未經改質或經部分改質。根據本發明較佳使用之玉米澱粉具有經驗式(C6 H1 0 O5 )n ，其中n＝300－1000。其分子量為50 000－160 000。
醫藥調配物中所用之澱粉僅部分地用作純填充劑。其另外用作黏合劑。根據本發明，將添加錠劑重量之1－5%、較佳1.8－3%作為玉米澱粉形式之黏合劑。除玉米澱粉外，亦可採用以下物質作為黏合劑：澱粉；澱粉化合物，例如麥芽糊精；或纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素。根據本發明，較佳使用低取代纖維素衍生物。該等衍生物在2%水溶液中之黏度為1－20 mPas。根據本發明，較佳為具有2－20 mPas黏度之衍生物，且尤其較佳為彼等具有3－6 mPas黏度之衍生物。
調配物中根據本發明較佳使用之玉米澱粉部分可由低取代羥丙基纖維素(HPC)替代，其濃度為0.5－5%(w/w)，較佳為1－3%(w/w)，尤其較佳為2%(w/w)。在本發明之情況下，當不小於5%且不大於16%之羥丙基纖維素的羥基經酯化或經醚化時，羥丙基纖維素具有低取代。
表2展示作為製備後立即使用之黏合劑之函數的以100%之指定含量計每錠劑之5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽含量(%)。所示5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽含量係在含量均勻度測試(CUT)中進行量測。所研究之調配物係藉由以下步驟(方法2)製備：混合各成份；以用作黏合劑之玉米澱粉部分進行造粒；在完成造粒過程後吸收5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽；重新混合及壓片。
藉由與其比較，藉由方法3將聚乙烯吡咯啶酮替代玉米澱粉作為黏合劑添加至調配物中。藉由方法3製備之調配物中之5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽含量較低。
表3展示作為在界定溫度及濕度下儲存一個月後使用之黏合劑之函數的5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽含量。尤其在40℃及75%相對濕度(rH)之條件下儲存後，證實由表2顯而易見之與PVP調配在一起之5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽較不穩定的趨勢。
口服調配物通常藉由造粒、壓片及薄膜塗覆進行製備。然而，5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽因為對氧及水分敏感，所以即使在造粒期間亦會降解。然而，5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽在儲存期間之進一步降解尤其顯著。在一調配物中，照例，首先混合包括5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽之藥劑的所有組份，且接著僅造粒，在40℃及75%相對濕度下於封閉小瓶中儲存一個月時間後剩餘之殘餘物僅有正好60%(對照表5)之最初採用之5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽。造粒過程中之損耗可藉由僅在完成造粒過程後吸收5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽來減少。因此，製備期間之乾式混合使得5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽穩定化。然而，另外，此亦令人驚奇地具有在儲存期間進一步穩定化之效應。在相同條件下儲存相同時間後，藉由稍後吸收製備之調配物中之5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽含量高於90%(對照表5)。
表4展示作為製備後立即使用之製備方法之函數的每錠劑5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽含量(%)。方法1與方法2之間的差別源自在製備所研究之錠劑期間添加5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽之時間。在方法1中，即使在造粒期間，在混合物中亦存在5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽，而在方法2中，其僅在造粒後吸收。藉由方法1製備之調配物中之5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽含量顯然較低。
表5展示作為在界定溫度及濕度下儲存一個月後使用之製備方法之函數的5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽含量。尤其在40℃及75%相對濕度(rH)之條件下儲存後，證實由表4顯而易見之在造粒之前添加的5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽較不穩定之趨勢。
已知，以乾式混合進行之釋放比在造粒情況下進行之釋放更慢。然而，驚奇地發現，5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽之乾式混合並不延遲釋放，而實際上加速釋放。出於該目的，在活體外溶解測試中使用USP槳葉式設備在50 rpm及37℃下於0.03%抗壞血酸水溶液中研究該等錠劑。表6展示活體外溶解測試之結果。
每日有規律攝取具有尤其較佳劑量之451 μg之5－甲基－(6S)－四氫葉酸之鈣鹽的本發明之醫藥組合物會導致血清與紅血球中之葉酸鹽濃度增加，直至達到穩態。相應紅血球葉酸鹽侵入動力學係藉由6至10週之半衰期來描述。基於該半衰期，預期可在約5個半衰期(對應於約30至50週)後達到約97%之穩態紅血球葉酸鹽含量。若繼續每日攝取本發明之醫藥組合物，則紅血球葉酸鹽含量保持在穩態濃度區域內。在停用本發明之醫藥組合物後，紅血球葉酸鹽含量亦以約6至10週之半衰期緩慢下降。因此，即使不進一步在數週內繼續攝取本發明之醫藥組合物，紅血球葉酸鹽含量仍保持在高於通常視為足以防止神經管缺陷之906 nmol/l之限度範圍內。因此，即使在終止長期攝取本發明之藥劑("丸劑")後，本發明之產品仍確保降低罹患由葉酸鹽缺乏引起之病症及由葉酸鹽缺乏引起之先天性畸形的風險。
根據本發明，亦提供5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽、一或多種***及/或黃體激素、視情況之維生素B6 及/或維生素B2 及醫藥學上可接受之賦形劑及載劑用於製造藥劑之用途，在終止先前長期連續攝取該藥劑後之至少8週內，該藥劑仍能降低罹患由葉酸鹽缺乏引起之病症及由葉酸鹽缺乏引起之先天性畸形的風險。
根據本發明，亦提供一種套組，其包含至少20個包含本發明之藥劑之日劑量單元，及至少一個包含5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽及視情況之維生素B1 2 、維生素B6 及/或維生素B2 之日劑量單元，其中該套組中所存在之所有劑量單元之數目為至少28個，且該等劑量單元經設置使得首先服用包含本發明之藥劑之劑量單元，且接著服用既不包含***亦不包含黃體激素之劑量單元。在首先提及之至少20個包含本發明之藥劑之日劑量單元的情況下，亦可單獨調配5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽，並將其在空間上設置為額外劑量單元，以使得自該設置顯而易見共同攝取兩個劑量單元。
本發明對不同套組之進一步開發反映在請求項18至22、38、39及40中。
根據請求項43至50，亦尤其可以所謂之延長方案來投予本發明之藥劑。此意謂，連續投予該藥劑超過28天，該延長之使用循環藉由投予專有地包含5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽之劑量單元歷時1至7天或藉由攝取1至7日之安慰劑(劑量單元活性劑)或1至7日之空丸(不投予任何劑量單元)完成。
以下實例用於更詳細地解釋本發明之主題，而不希望將本發明限於此。
實例1：
本發明之錠劑組合物(80 mg)可在表7中找到。
＊ ：視情況作為炔雌醇－β－環糊精錯合物；在此情況下，規定量係指未經錯合之炔雌醇。若使用炔雌醇－β－環糊精錯合物，則將採用約十倍之量。此係因為β－環糊精錯合物中之炔雌醇含量為約9.5至12.5%(對照WO 02/49675)。＊ ＊ ：由＊ ＊ 識別之玉米澱粉部分可用替代黏合劑替換，例如用1.6 mg低取代羥丙基纖維素替換。＊ ＊ ＊ ：用作黏合劑之玉米澱粉之量＊ ＊ 亦可為(例如)1.8 mg。
藉由以下步驟製造口服調配物：混合上述成份；使用玉米澱粉部分作為黏合劑進行造粒；在完成造粒過程後吸收5－甲基－(6S)－四氫葉酸之鈣鹽；重新混合、壓片及薄膜塗覆。
實例2：
以8週為間隔，自80個健康年輕育齡婦女獲取血液，並使用有效微生物、免疫學或儀器(例如HPLC、LC－MS/MS)方法或該等方法之合適組合來測定紅血球葉酸鹽含量。
在第一次血液取樣後之8週(篩選階段)，經40週之時期每日投予451 μg 5－甲基－(6S)－四氫葉酸之鈣鹽，或者：在個別循環之前21天的每天，同時投予3 mg屈螺酮、30 μg炔雌醇及451 μg 5－甲基－(6S)－四氫葉酸之鈣鹽(實例1中之組合物A之錠劑)。在緊跟其後之階段繼續投予451 μg 5－甲基－(6S)－四氫葉酸之鈣鹽(組合物C)歷時7天。再次投予3 mg屈螺酮、30 μg炔雌醇及451 μg 5－甲基－(6S)－四氫葉酸之鈣鹽(組合物A)歷時另外21天(第二循環)，且僅投予451 μg 5－甲基－(6S)－四氫葉酸之鈣鹽(組合物C)歷時另外7天，依此類推(藥劑階段)。
在48週後，不再投予5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽。或者，可進一步投予屈螺酮及炔雌醇歷時另外40週，或亦停用。
在88週後獲取最後之血液試樣。因為研究之長期性，所以淘汰率可高達50%。
實例3：
以8週為間隔，自80個健康年輕育齡婦女獲取血液，並使用有效微生物、免疫學或儀器(例如HPLC、LC－MS/MS)方法或該等方法之合適組合來測定紅血球葉酸鹽含量。
在第一次血液取樣後之8週，在每種情況下，在歷時40週之時期之個別循環的前24天，同時投予3 mg屈螺酮、20 μg炔雌醇及451 μg 5－甲基－(6S)－四氫葉酸之鈣鹽(組合物B)。在緊跟其後之階段，繼續投予451 μg 5－甲基－(6S)－四氫葉酸之鈣鹽(組合物C)歷時7天。歷時另外21天(第二循環)，再次投予3 mg屈螺酮、20 μg炔雌醇及451 μg 5－甲基－(6S)－四氫葉酸之鈣鹽(組合物B)，且僅投予451 μg 5－甲基－(6S)－四氫葉酸之鈣鹽(組合物C)歷時另外7天，依此類推。
在48週後，不再投予5－甲基－(6S)－四氫葉酸鹽，而進一步投予屈螺酮及炔雌醇歷時另外40週，或亦停用。
在88週後獲取最後之血液試樣。因為研究之長期性，所以淘汰率可高達50%。
視飲食習慣而定，受測者之最初紅血球葉酸鹽含量為約500至700 nmol/l，但在每種情況下均低於906 nmol/l。在飲食習慣保持不變之情況下，在隨後天數裏投予本發明之醫藥組合物時，該值上升，且僅在6至8週後，意即在第二循環後，達到約906 nmol/l之值。在飲食習慣保持不變之情況下繼續投予至少30週(對應於半衰期之下限之五倍)後，紅血球葉酸鹽含量達到約1200至1600 nmol/l(穩態)。在終止投予5-甲基-(6S)-四氫葉酸鹽後，紅血球葉酸鹽含量不斷下降。自1400 nmol/l之平均穩態濃度開始，在飲食習慣保持不變之情況下，預期在停用本發明之醫藥組合物後之第十一至第十三週內，紅血球葉酸鹽含量將下降至低於906 nmol/l，且因此下降至低於通常足以防止神經管缺陷之紅血球中之最低濃度。
圖1係說明葉酸鹽代謝，其中THF是四氫葉酸鹽，MTHFR是亞甲基四氫葉酸鹽還原酶，MS是甲硫胺酸合成酶，SAM是S-腺苷甲硫胺酸，SAH是S-腺苷高半胱胺酸。

Claims (50)

  1. 一種藥劑，其包含：- 5-甲基-(6S)-四氫葉酸鹽；- 一或多種選自炔雌醇(ethinylestradiol)、美雌醇(mestranol)、奎快雌醇(quinestranol)、***(estradiol)、雌酮(estrone)、雌烷(estrane)、雌三醇(estriol)、雌四醇(estetrol)及共軛馬***(conjugated equine estrogen)之群的***及/或黃體激素；- 視情況之維生素B6 及/或維生素B2 ；- 及醫藥學上可接受之賦形劑/載劑且不存在維生素B12 。
  2. 如請求項1之藥劑，其包含至少一種選自以下物質之群的黃體激素：左炔諾孕酮(levonorgestrel)、諾孕酯(norgestimate)、炔諾酮(norethisterone)、去氫孕酮(dydrogesterone)、屈螺酮(drospirenone)、3-β-羥基去氧孕烯(3-beta-hydroxydesogestrel)、3-酮基去氧孕烯(3-ketodesogestrel)(=依託孕烯(etonogestrel))、17-脫乙醯基諾孕酯(17-deacetylnorgestimate)、19-去甲基黃體激素(19-norprogesterone)、乙醯氧孕烯醇酮(acetoxypregnenolone)、烯丙雌醇(allylestrenol)、安孕酮(amgestone)、氯地孕酮(chlormadinone)、環丙孕酮(cyproterone)、地美孕酮(demegestone)、去氧孕烯(desogestrel)、地諾孕素(dienogest)、二氫孕酮(dihydrogesterone)、地美炔酮(dimethisterone)、炔孕酮(ethisterone)、二乙酸炔諾醇(ethynodiol diacetate)、乙 酸氟孕酮(fluorogestone acetate)、孕烯酮(gastrinone)、孕二烯酮(gestodene)、孕三烯酮(gestrinone)、羥甲基孕酮(hydroxymethylprogesterone)、羥基孕酮(hydroxyprogesterone)、利奈孕酮(lynestrenol)(=利奈孕醇(lynoestrenol))、美克羅孕酮(mecirogestone)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美侖孕酮(melengestrol)、諾美孕酮(nomegestrol)、炔諾酮(norethindrone=norethisterone)、異炔諾酮(norethynodrel)、炔諾孕酮(norgestrel)(包括d-炔諾孕酮及dl-炔諾孕酮)、諾孕烯酮(norgestrienone)、甲基諾龍(normethisterone)、孕酮(progesterone)、奎孕酮(quingestanol)、(17α)-17-羥基-11-亞甲基-19-去甲基孕甾-4,15-二烯-20-炔-3-酮((17alpha)-17-hydroxy-11-methylene-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-one)、替勃龍(tibolone)、曲美孕酮(trimegestone)、雙羥孕酮縮苯乙酮(algestone acetophenide)、奈甾酮(nestorone)、普美孕酮(promegestone)、17-羥基孕酮酯(17-hydroxyprogesterone esters)、19-去甲基-17-羥基孕酮(19-nor-17hydroxyprogesterone)、17α-乙炔基睾酮(17alpha-ethynyltestosterone)、17α-乙炔基-19-去甲基睾酮(17alpha-ethynyl-19-nortestosterones)、d-17β-乙醯氧基-13β-乙基-17α-乙炔基腺甾-4烯-3-酮肟(d-17beta-acetoxy-13beta-ethyl-17alpha-ethynylgon-4-en-3-one oxime)或它那孕酮(tanaproget)。
  3. 如請求項1之藥劑，其包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸之結晶鈣鹽。
  4. 如請求項1之藥劑，其包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸鹽、屈螺酮及炔雌醇。
  5. 如請求項4之藥劑，其包含自0.1至10 mg5-甲基-(6S)-四氫葉酸鹽之日劑量。
  6. 如請求項4之藥劑，其包含自0.4至1 mg5-甲基-(6S)-四氫葉酸鹽之日劑量。
  7. 如請求項4之藥劑，其包含自451 μg 5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣鹽之日劑量。
  8. 如請求項4之藥劑，其包含自0.5至5 mg屈螺酮之日劑量。
  9. 如請求項4之藥劑，其包含3 mg屈螺酮之日劑量。
  10. 如請求項4之藥劑，其包含自10至50 μg炔雌醇之日劑量。
  11. 如請求項4之藥劑，其包含自10至30 μg炔雌醇之日劑量。
  12. 如請求項4之藥劑，其包含20 μg炔雌醇之日劑量。
  13. 如請求項4之藥劑，其包含30 μg炔雌醇之日劑量。
  14. 如請求項4之藥劑，其包含：- 451 μg5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣鹽之日劑量；- 3 mg屈螺酮之日劑量；及- 20 μg炔雌醇之日劑量。
  15. 如請求項4之藥劑，其包含：- 451 μg 5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣鹽之日劑量；- 3 mg屈螺酮之日劑量；及 - 30 μg炔雌醇之日劑量。
  16. 一種套組，其包含：- 至少20個包含如請求項1至15中任一項之藥劑之日劑量單元；及- 至少一個包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸鹽及視情況之維生素B6及/或維生素B2之日劑量單元，- 其中該套組中所存在之所有該等劑量單元之數目為至少28個，且- 該等劑量單元經設置使得首先服用該等包含如前述請求項中任一項之藥劑的劑量單元，且隨後服用該等僅包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸鹽之劑量單元。
  17. 如請求項16之套組，其包含：- 20至30個包含如請求項1至15中任一項之藥劑之日劑量單元；及- 1至10個包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸鹽之日劑量單元。
  18. 如請求項16之套組，其包含：- 21至26個包含如請求項1至15中任一項之藥劑之日劑量單元；及- 2至7個包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸鹽之日劑量單元，- 其中該套組中所存在之所有該等劑量單元之數目為28。
  19. 如請求項16之套組，其包含： - 21個包含如請求項1至15中任一項之藥劑之日劑量單元；及- 7個包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸鹽之日劑量單元。
  20. 如請求項16之套組，其包含：- 24個包含如請求項1至15中任一項之藥劑之日劑量單元；及- 4個包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸鹽之日劑量單元。
  21. 如請求項16之套組，其在每個日劑量單元中包含451 μg之5-甲基-(6S)-四氫葉酸之鈣鹽。
  22. 一種5-甲基-(6S)-四氫葉酸鹽、一或多種選自炔雌醇、美雌醇、奎快雌醇、***、雌酮、雌烷、雌三醇、雌四醇及共軛馬***之群的***及/或黃體激素、視情況之維生素B6 及/或維生素B2 及醫藥學上可接受之賦形劑/載劑用於製造藥劑之用途，在終止先前長期且連續攝取該藥劑後之至少6-10週內，該藥劑仍能降低罹患由葉酸鹽缺乏引起之病症及由葉酸鹽缺乏引起之先天性畸形的風險，其中該藥劑中不存在維生素B12 。
  23. 如請求項22之用途，其特徵在於該先前長期有規律之攝取總計至少30週。
  24. 如請求項22或23之用途，其中該黃體激素係選自以下之群：左炔諾孕酮、諾孕酯、炔諾酮、去氫孕酮、屈螺酮、3-β-羥基去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯(=依託孕烯)、17-脫乙醯基諾孕酯、19-去甲基黃體激素、乙醯氧孕烯醇酮、烯丙雌醇、安孕酮、氯地孕酮、環丙孕酮、地美 孕酮、去氧孕烯、地諾孕素、二氫孕酮、地美炔酮、炔孕酮、二乙酸炔諾醇、乙酸氟孕酮、孕烯酮、孕二烯酮、孕三烯酮、羥甲基孕酮、羥基孕酮、利奈孕酮(=利奈孕醇)、美克羅孕酮、甲羥孕酮、甲地孕酮、美侖孕酮、諾美孕酮、炔諾酮、異炔諾酮、炔諾孕酮(包括d-炔諾孕酮及dl-炔諾孕酮)、諾孕烯酮、甲基諾龍、孕酮、奎孕酮、(17α)-17-羥基-11-亞甲基-19-去甲基孕甾-4,15-二烯-20-炔-3-酮、替勃龍、曲美孕酮、雙羥孕酮縮苯乙酮、奈甾酮、普美孕酮、17-羥基孕酮酯、19-去甲基-17-羥基孕酮、17α-乙炔基睾酮、17α-乙炔基-19-去甲基睾酮、d-17β-乙醯氧基-13β-乙基-17α-乙炔基腺甾-4-烯-3-酮肟或它那孕酮。
  25. 如請求項22或23之用途，其係用於降低神經管缺陷之風險。
  26. 如請求項22或23之用途，其係用於降低心臟缺陷之風險。
  27. 如請求項26之用途，其係用於降低心室瓣缺陷之風險。
  28. 如請求項22或23之用途，其係用於降低泌尿道畸形(泌尿生殖器缺陷)之風險。
  29. 如請求項22或23之用途，其係用於降低唇裂、頜裂與顎裂之風險。
  30. 如請求項22或23之用途，其係用於降低自然流產之風險。
  31. 如請求項22或23之用途，其係用於降低惡性病症之風 險。
  32. 如請求項31之用途，其係用於降低乳癌或結腸癌之風險。
  33. 如請求項22或23之用途，其係用於降低心血管病症之風險。
  34. 一種5-甲基-(6S)-四氫葉酸鹽、屈螺酮及炔雌醇之用途，其係用於製備用於降低如請求項25至33所定義之風險的藥劑。
  35. 一種451 μg 5-甲基-(6S)-四氫葉酸之鈣鹽、3 mg屈螺酮及20μg炔雌醇的用途，其係用於製備用於降低如請求項25至33所定義之風險的藥劑。
  36. 一種451 μg 5-甲基-(6S)-四氫葉酸之鈣鹽、3 mg屈螺酮及30μg炔雌醇的用途，其係用於製備用於降低如請求項25至33所定義之風險的藥劑。
  37. 如請求項22或23之用途，其特徵在於至少5-甲基-(6S)-四氫葉酸鹽之該先前攝取以緩釋形式進行。
  38. 如請求項16之套組，其包含：- 21個包含如請求項14之藥劑之日劑量單元；及- 7個包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸鹽之日劑量單元。
  39. 如請求項16之套組，其包含：- 24個包含如請求項14之藥劑之日劑量單元；及- 4個包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸鹽之日劑量單元。
  40. 如請求項16之套組，其包含：- 21個包含如請求項15之藥劑之日劑量單元；及 - 7個包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸鹽之日劑量單元。
  41. 一種用於調配如請求項1至15中任一項之藥劑之方法，其特徵在於僅在造粒之後吸收該5-甲基-(6S)-四氫葉酸鹽。
  42. 如請求項41之方法，其特徵在於使用低取代羥丙基纖維素作為黏合劑。
  43. 如請求項16之套組，其包含28個以上之日劑量單元，其中至少28個日劑量單元包含如請求項1至15中任一項之藥劑，且其中至少一個日劑量單元包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸鹽，且其中該等劑量單元經設置使得首先服用該等包含如請求項1至15中任一項之藥劑之劑量單元，且隨後服用該等僅包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸鹽之劑量單元。
  44. 如請求項43之套組，其中該等包含如請求項1至15中任一項之藥劑的劑量單元之數目為28加上21、22、23、24、25、26或27，或為28之整倍數加上21、22、23、24、25、26或27，且其中僅包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸鹽之日劑量單元之數目為7、6、5、4、3、2或1。
  45. 如請求項44之套組，其中該倍數為2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
  46. 一種套組，其包含28個以上之日劑量單元，其中至少28個日劑量單元包含如請求項1至15中任一項之藥劑，其中至少一個日劑量單元為安慰劑或空丸日，且其中該等劑量單元經設置使得首先服用該等包含如請求項1至16中任一項之藥劑之劑量單元。
  47. 如請求項46之套組，其中該等包含如請求項1至15中任一項之藥劑的劑量單元之數目為28加上21、22、23、24、25、26或27，或為28之整倍數加上21、22、23、24、25、26或27，且其中安慰劑或空丸日之數目為7、6、5、4、3、2或1。
  48. 如請求項47之套組，其中該倍數為2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
  49. 如請求項43至48中任一項之套組，其中該等包含藥劑之劑量單元包含如請求項14之藥劑。
  50. 如請求項43至48中任一項之套組，其中該等包含藥劑之劑量單元包含如請求項15之藥劑。
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ZA (1) ZA200710811B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI508730B (zh) * 2006-07-06 2015-11-21 Bayer Ip Gmbh 含四氫葉酸之醫藥組合物

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY29527A1 (es) 2005-05-13 2006-12-29 Schering Ag Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato.
JP2009542588A (ja) * 2006-07-06 2009-12-03 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 避妊及び先天的異常の危険性の予防のための医薬製剤
EP1891959A1 (de) * 2006-08-14 2008-02-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Zusammensetzung zur Kontrazeption und zur Verminderung des Risikos angeborener Fehlbildungen
US8617597B2 (en) 2006-07-06 2013-12-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid
CN101674837A (zh) * 2007-04-05 2010-03-17 拜耳先灵医药股份有限公司 新的屈螺酮/17β-***给药方案、用于实施该给药方案的药物组合产品和药盒
JP2011507853A (ja) * 2007-12-20 2011-03-10 テバ ウィメンズ ヘルス インコーポレイテッド 緊急避妊のための投与量レジメンならびに薬学的組成物およびパッケージ
TW200946542A (en) * 2008-03-10 2009-11-16 Vladimir Hanes New drospirenone/17β-estradiol regimen, pharmaceutical combination product and kit for performing this regimen
TW200942242A (en) * 2008-03-10 2009-10-16 Rolf Schurmann New drospirenone/17β-estradiol regimen, pharmaceutical combination product and kit for performing this regimen
MX356702B (es) 2010-04-15 2018-06-11 Bayer Ip Gmbh Formas de dosificación sólidas orales con dosis muy bajas para la hrt.
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
EP2617422A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-24 Isofol Medical AB Anti-tumor activity of reduced folates like methylene-tetrahydrofolate, tetrahydrofolate or methyl-tetrahydrofolate
EP2781214A1 (en) 2013-03-22 2014-09-24 Chemo Research, S.L. Formulation of amorphous calcium L-5-methyltetrahydrofolate (L-5-MTHF-Ca)
CN104490887A (zh) * 2014-09-04 2015-04-08 连云港金康和信药业有限公司 (6s)-5-甲基-四氢叶酸钙盐的稳定药物组合物
RS62844B1 (sr) 2015-06-18 2022-02-28 Estetra Srl Orodisperzibilna dozna jedinica koja sadrži komponentu estetrola
JP6866561B2 (ja) 2015-06-18 2021-04-28 エステトラ ソシエテ プリーヴ ア レスポンサビリテ リミテ エステトロールを含有する口腔内崩壊錠
CA2988498C (en) 2015-06-18 2022-02-08 Mithra Pharmaceuticals S.A. Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
KR20220144885A (ko) 2016-08-05 2022-10-27 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 월경통 및 생리통의 관리방법
CN106336444A (zh) * 2016-08-23 2017-01-18 国家卫生计生委科学技术研究所 一种新晶型炔雌醇
JOP20200260A1 (ar) 2018-04-19 2019-10-19 Estetra Sprl مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999053910A2 (en) * 1998-04-17 1999-10-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems
US6011040A (en) * 1997-06-13 2000-01-04 Eprova Ag Use of tetrahydrofolates in natural stereoisomeric form for the production of a pharmaceutical preparation suitable for influencing the homocysteine level, particularly for assisting the remethylation of homocysteine
WO2003070255A1 (en) * 2002-02-21 2003-08-28 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions comprising one or more steroids one or more tetrahydrofolate components and vitamin b12

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK174724B1 (da) * 1986-07-15 2003-10-06 Wyeth Corp Anvendelse af et præparat omfattende et østrogen og et progestogen til fremstilling af en dosisform til tilvejebringelse af hormonerstatningsterapi og kontraception til kvinder i præmenopausen samt pakning til tilvejebringelse af præparatet
ZA939565B (en) * 1993-12-21 1994-08-11 Applied Analytical Ind Inc Method for preparing low dose pharmaceutical products.
US6083528A (en) * 1995-09-28 2000-07-04 Schering Aktiengesellschaft Hormone replacement therapy method and hormone dispenser
EP0857020A4 (en) * 1995-10-27 1999-01-07 Merck & Co Inc FORMULATION OF SECRETAGOGUE STIMULATING THE SECRETION OF THE GROWTH HORMONE, INTENDED TO BE GRANULATED BY WET
AU722050B2 (en) 1996-01-31 2000-07-20 South Alabama Medical Science Foundation Food and vitamin preparations containing the natural isomer of reduced folates
US6326392B1 (en) 1997-11-06 2001-12-04 American Home Products Corporation Anti-estrogen plus progestin containing oral contraceptives
ID24568A (id) * 1997-11-06 2000-07-27 American Home Prod Kontrasepsi oral yang mengandung anti-estrogen plus progestin
US7014865B1 (en) 1998-10-19 2006-03-21 Merck Patent Gmbh Natural formulation for the treatment and prevention of depression, containing St. John's Wort and derivatives of dihydro- and tetrahydrofolic acid
JP2002527484A (ja) * 1998-10-19 2002-08-27 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング セントジョーンズワートならびにジヒドロおよびテトラヒドロ葉酸の誘導体を含有する、うつ病の治療および予防のための天然製剤
CH693905A5 (de) 1999-04-15 2004-04-15 Eprova Ag Stabile kristalline Salze von 5-Methyltetrahydrofolsäure.
HU225779B1 (en) 1999-07-28 2007-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Pharmaceutical composition containing paracetamol and drotaverine and process for producing it
US6787531B1 (en) 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
KR101019361B1 (ko) 1999-08-31 2011-03-07 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 피임약으로서의 사용을 위한 에티닐에스트라디올과드로스피렌온의 약학적 조합
US6479545B1 (en) 1999-09-30 2002-11-12 Drugtech Corporation Formulation for menopausal women
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
DE10022510A1 (de) * 2000-05-10 2001-11-15 Basf Ag Zusammensetzungen enthaltend Folsäure und reduziertes Folat
EP1349554A2 (en) * 2000-12-14 2003-10-08 Tufts University Compositions and methods for treating an arthritic condition
US20030045510A1 (en) * 2000-12-15 2003-03-06 Schloss Caroline Maxine Estrogen-plus
EP1216713A1 (en) 2000-12-20 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
US20040220118A1 (en) * 2001-02-02 2004-11-04 Bland Jeffrey S. Medical composition for balancing bodily processes
US20060034954A1 (en) * 2001-02-02 2006-02-16 Bland Jeffrey S Medical composition for balancing bodily processes
UY29527A1 (es) 2005-05-13 2006-12-29 Schering Ag Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6011040A (en) * 1997-06-13 2000-01-04 Eprova Ag Use of tetrahydrofolates in natural stereoisomeric form for the production of a pharmaceutical preparation suitable for influencing the homocysteine level, particularly for assisting the remethylation of homocysteine
WO1999053910A2 (en) * 1998-04-17 1999-10-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems
WO2003070255A1 (en) * 2002-02-21 2003-08-28 Schering Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions comprising one or more steroids one or more tetrahydrofolate components and vitamin b12

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI508730B (zh) * 2006-07-06 2015-11-21 Bayer Ip Gmbh 含四氫葉酸之醫藥組合物

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Publication number Publication date
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