TWI378093B - Novel ortho-aminoanilides for the treatment of cancer - Google Patents

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TWI378093B
TWI378093B TW098131074A TW98131074A TWI378093B TW I378093 B TWI378093 B TW I378093B TW 098131074 A TW098131074 A TW 098131074A TW 98131074 A TW98131074 A TW 98131074A TW I378093 B TWI378093 B TW I378093B
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Description

1378093 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎抗腫瘤劑及其醫藥上可接受之鹽、及 製造該等新穎化合物及含有該等新穎化合物之藥劑之方 法。本發明化合物具有抗增殖及誘導分化活性從而可抑 制腫瘤細胞增殖，誘導凋亡並抑制侵襲。因此，本發明亦 係關於該等化合物用於治療諸如癌症等疾病及用於製造相 應藥劑之用途。 本發明化合物係組蛋白脫乙醯基酶（HDAC)抑制劑且因 此顯不抗增殖及誘導分化活性，從而可抑制腫瘤細胞增 殖’誘導凋亡並抑制侵襲。 【先前技術】 轉錄調節係細胞分化、增殖及凋亡申之重要事件。一組 基因之轉錄激活決定細胞目的地且因此轉錄受多種因素緊 密地調節。該過程所涉及之一種其調節機制係改變Dna三 級結構’從而藉由調節轉錄因子與其目標Dna片段之可接 近性來影響轉錄。核小體完整性係由核心組蛋白之乙酿化 狀態來調節。在低乙醯化狀態中，核小體緊縮且因此不允 許轉錄。另一方面，藉由乙醯化核心組蛋白使核小體鬆 弛’從而允許轉錄。組蛋白之乙醯化狀態係由組蛋白乙醯 基轉移酶（HAT)活性與組蛋白脫乙醯基酶（HDAC)活性之平 衡來管控。近來，已發現HDAC抑制劑可阻止若干類型癌 細胞（其包括結腸癌細胞、T-細胞淋巴瘤細胞及紅白血病 細胞）之生長並可誘導其凋亡。鑒於凋亡係癌症進程之關 M2666.doc 鍵因素，HDAC抑制劑作為凋亡之有效誘導物係有價值之 癌症療法試劑（Koyama，Y.等人 ’ Blood 96 (2000) 1490- 1495)« 組蛋白脫乙醯基酶（HDACs)係多蛋白複合物之關鍵酶組 份，其負責使組蛋白及非組蛋白蛋白質受質中離胺酸殘基 脫乙醯化。HDACs可根據與酵母HDACs(Rpd3、Hdal及 Sir2)之序列同源性細分為三種主要類型。I類 HDACs(HDAC 1、2、3及8)與Rpd3同源，主要位於細胞核 中且似乎表現於大多數組織中。II類HDACs(HDAC 4、5、 6、7、9、10)與Hda 1同源，視各種調節信號及細胞狀態而 定，能夠在細胞核與細胞質之間穿梭移動’並具有組織特 異性表現型。該等HDACs可進一步細分為Ila類（HDAC 4、 5、7、9)及 lib類（HDAC 6、10)。III類 HDACs與 Sir2 同源， 係NAD+依賴性脫乙醯酶，在機理上有別於I類及11類 HDACs且不受典型HDAC抑制劑（例如曲古抑菌素A (trichostatinA)、曲普辛B(trapoxinB)或 SNDX-275)抑制。 因此，HDACs可根據序列相似性、細胞定位傾向、組織表 現型及酶機制分為三類。 I類HDACs尤其與對抗腫瘤細胞之抗增殖作用密切相 關。舉例而言，藥理學抑制HDACs 1 -3可導致誘發細胞週 期調節蛋白（cyclin)依賴性激酶抑制劑p21及伴隨細胞週期 停滯。已知Ila類HDACs與HDAC3/SMRT/N-CoR複合物及 MEF2有關，因此在調節肌肉細胞基因表現（綜述於 邮 2007, 26，5450-5467 中）及免疫反應 142666.doc 1378093 P/mrmaco/ogy 2007, 7( 465-476)中具有重要作用。由於其 特異抗增殖功能，故選擇性抑制I類HDACs可合意地達成 抗腫瘤功效且毒性較低。 在臨床試驗中，與SNDX-275(結構上相關之HDAC抑制 劑）相比，本發明化合物顯示對I類HDACs更高的效力且對 癌細胞更高的抗增殖功效。I類HDAC抑制效力係藉由報導 基因分析評估’報導基因分析係在細胞中存在相關多蛋白 複合物情況下評估HDAC亞型活性，而在酶活性分析中通 常不存在相關多蛋白複合物。因此，本發明之化合物具有 細胞内對I類HDACs抑制效力，此與其抗癌功效較sndX_ 275增進相關。 WO 2007/100657闡述了相關但結構上不同之鄰笨二胺 衍生物作為細胞分化誘導物。WO 2007/087 130之標的物亦 為同類化合物。該等申請書中所闡述之化合物僅為經笨曱 酸衍生物單醯化之鄰-伸苯基衍生物。然而，仍需要具有 經改良治療性質（僅舉幾個例子，例如更高活性、更低毒 性、更佳溶解度及/或經改良藥物代謝動力學特徵）之新穎 化合物。 單酿化鄰-苯二胺作為製備相應苯并味。坐之前體已為業 内所熟知，該等製備方法闡述於（例如）下列文獻中：1)丑- A2 062 265 ; FR 2 167 954 ; Rastogi，R.及 Sharma，S.，
Indian J. Chem., Sect. B, 21B (5) (1982) 485-487 ； Moll, R. 等人 ’ Z· Chem· 17 (1977) 133-134 ;及Hassan，H.等人， Indian J. Chem. 39B (2000) 764-768 ° 142666.doc 1378093 已發現本發明之化合物係HDAC抑制劑，其具有抗增殖 及誘導分化活性，從而可抑制腫瘤細胞增殖，誘導凋亡並 抑制侵襲。因此，該等化合物可用於治療諸如癌症等人類 或動物疾病。 【發明内容】 本發明係關於下式之化合物 Γ^ι 0
VS nh2 (I) 其中 R1係氫； 鹵素；
低碳數烷基，其未經取代或經函素取代一次或數次； 環烷基； 氰基； 低碳數烷氧基； R2 係
X R3 其中R3係3-10員雜環，其未經取代或經鹵素、低碳 數烷基、羥基、·(：（0)-低碳數烷基、=〇或 NR4R5取代一次或數次； 或 NR4R5 ; 142666.doc 1378093 r4/r5彼此獨立地係氫或低碳數烷基； η 係0、1、2、3，且當n=0時，R3將為藉由碳 連接之3-10員雜環；
X 係C或N ; 及 其醫藥活性鹽、外消旋混合物、對映異構體、光學異構體 或互變異構形式。 本發明亦涵蓋式（I)化合物之醫藥上可接受之鹽及其前藥 以及δ亥等化合物用於製造藥劑之用途。 【實施方式】 本文所用術語「低碳數烷基」表示含有〗至8個、較佳ι 至6個、更佳丨至4個碳原子之飽和直鏈或具支鏈烷基，例 如甲基、乙基、丙基、異丙基、丨_ 丁基、2 丁基、第三丁 基及諸如此類。較佳「q-C8-烷基」基團具有i、2或3個碳 原子。 本文所用術語「低碳數烷氧基」表示基團_〇·烷基，.其 中「烷基」如上文所定義；例如，f氧基、乙氧基、丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、2_ 丁氧基、第三丁 氧基及諸如此類。較佳烷氧基係具有丨_4個碳原子之基 團。 本文所用術語「環烷基」意指由一個環或兩個環（其可 稠合或經由單鍵連接）組成並含有3至8個、較佳3至6個碳 原子之飽和環烴。該等3至8員環烷基環之實例係環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環辛基、八氫-節、二環[2 21] 142666.doc 1378093 庚炫》、一核己基及諸如此類。 本文所用術語「雜環基」意指如上文所定義之3至8員單 環或二環環院基，其中最多4個碳原子、較佳i個、2個或3 個碳原子係H氮或硫代替。實例包括（但不限於）嗎琳 基、硫嗎琳基、六氫啦咬基、派嗪基、四氯呢喃基、二氧 雜-5-氮雜-二環[2.2.^庚烷基、[M]氧硫雜環己烷基、氮 雜環庚院基、[1，4]:氮雜環庚㈣、基…比唾咬 基、[1，2,3]***啶基、咪唑啶基、噻唑啶基、氮雜環丁烷 基。 術語「鹵素」意指氟 '氣、溴或碘。 本文所用術語「經數次取代」意指最多經5次取代、較 佳最多經4次取代、最佳經2或3次取代。 含有—或數個對掌性中心之通式I化合物可以外消旋 物、非對映異構混合物或旋光活性單一異構體形式存在。 可根據熟知方法將外消旋物分離成異構體。較佳地，非對 映異構鹽係藉由使外消旋混合物與旋光活性酸（例如D或 L酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸、乳酸或樟腦磺酸）反應來 形成’其可藉由結晶來分離。 本發明之化合物可以其醫藥上可接受之鹽之形式存在。 術浯「醫藥上可接受之鹽」係指習用酸加成鹽或鹼加成 鹽’其保持式I化合物之生物學有效性及性質且係自適宜 無毒有機或無機酸或有機或無機鹼形成》酸加成鹽包括 (例如）彼等衍生自諸如氫氣酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、 胺基績酸、磷酸及硝酸等無機酸者，及彼等衍生自諸如對 [ 142666.doc 1378093 甲苯磺酸、水揚酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、擰檬酸、蘋 果酸、乳酸、富馬酸及諸如此類等有機酸者。鹼加成鹽包 括彼等衍生自氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉及氫氧化四 級銨（例如，氫氧化四甲基銨）者。將醫藥化合物化學修飾 成鹽係藥劑師所熟知用以獲得具有經改良物理及化學穩定 性、吸濕性、流動性及溶解度之化合物之技術。該技術闡 述於（例如）下列文獻中：Bastin R丄等人，〇rganic Pr〇cess
Research & Development 2000, 4, 427-435 ;或 Ansel, Η·等 人，Pharmaceutical Dosage F〇rms and 〜叫 DeUvery
Systems’ 第 6版（1995)，第 196 頁及第 1456_1457 頁。 在本發明之一較佳實施例中，提供如上文所定義之式 化合物，其中 rI 係鹵素； 低碳數烷基，其未經取代或經齒素取代一次或數 次； 環烷基；且 所有其餘取代基皆具有上文中所給出之意義。 在本發明之另一較佳實施例中，提供如上文所定義之式 (I)化合物，其中 X 係C ;且 所有其餘取代基皆具有上文中所給出之意義。 在本發明之又-較佳實施例中，提供如上文所定義之式 (I)化合物，其中 142666.doc 1378093
Xt R2 係 n、R3， 其中R係°比洛咬基、嗎啉基、六氫吡啶基、硫嗎啉 基、2-氧雜_5_氮雜二環[2 2丨]庚烷基，所有上 述環皆可未經取代或經自素、低碳數烷基、羥 基、·(：(〇)-低碳數烷基、=〇或NR4R5取代一次 或數次； 或 NR4R5 ; r4/R5彼此獨立地係氫或低碳數烷基； 所有其餘取代基皆具有上文中所給出之意義。 根據本發明，尤佳者為下述特定化合物： 2·{4·[(Ε)-2-(2-胺基-苯基胺基甲醯基）_乙烯基苯基}_5•嗎 啉-4-基-戊酸（4_溴_苯基）_醯胺； 2·{4·[(Ε)-2-(2·胺基-苯基胺基甲醯基）_乙烯基]_苯基卜5_ (1S，4S)_2-氧雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚-5-基-戊酸（4-三氟甲 基-苯基）-醯胺； 244·[(Ε)·2-(2-胺基-笨基胺基曱醯基）_乙烯基]_苯基卜5、 (1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-二環[2·2·1]庚·5-基-戊酸（4-溴·笨 基）-酿胺； 2_{4_[(Ε)-2·(2-胺基-苯基胺基甲醯基）-乙烯基]-苯基}-5-嗎 啦-4-基-戊酸（4_異丙基_苯基）_醯胺； 2-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯基胺基甲醯基）_乙烯基]-苯基卜 (1S，4S)_2_氧雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚-5-基-戊酸（4-異丙基_ 笨基）-醯胺； 142666.doc -11 - 1378093 2-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯基胺基曱醯基）-乙烯基]-苯基}-5_(3· 經基-六氫。比咬-1-基）-戊酸（4-異丙基-笨基）-酿胺； 2-{4-[(£)-2-(2-胺基-苯基胺基甲醯基）-乙烯基]-苯基}-5-(3-羥基-六氫吡啶-1-基）-戊酸（4-溴·苯基）-醯胺； 2-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯基胺基曱醯基）-乙烯基]-笨基}-N-(4-溴-苯基）-4-嗎啉-4_基-丁醯胺； 2·{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯基胺基甲醯基）-乙烯基]-苯基}-5-吼 咯啶-1-基-戊酸（4-三氟甲基-苯基）-醯胺； 2-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯基胺基甲醯基）-乙烯基]-苯基}-5-六 氫》比啶-1-基-戊酸（4-溴-苯基）-醯胺； 2-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯基胺基甲醯基）-乙烯基]-苯基}_5-〇比 洛咬-1-基-戍酸（4 -溴-笨基）-酿胺； 2-{4-[(Ε)-2-(2·胺基-苯基胺基甲醯基）-乙烯基]-苯基}·5_(2_ 氧雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚-5-基）-戊酸（4-氣-苯基）·醯胺； (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{4-[1-(4-氣-苯基胺基甲醯基）-2-(3- 二乙基胺基比洛咬-1-基）-乙基]-苯基}-丙稀醢胺； 2-{4-[(丑)-2-(2-胺基-苯基胺基曱醯基）_乙稀基]_苯基卜义 (4_溴-苯基）-4_(3_經基-六氳α比咬-1-基）-丁醯胺； 2-{4-[(丑)-2-(2-胺基-苯基胺基甲醯基）_乙烯基]_苯基卜义 (4_溴-苯基 M-(lS，4S)-2-氧雜 _5-氮雜-二環[2_2.1]庚-5-基 _ 丁醯胺； 2-{4_[(E)-2-(2-胺基-苯基胺基甲醯基）_乙烯基]笨基卜 (4-溴-苯基）-4-(1-甲基-η比洛咬_2_基）-丁醜胺；及 (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-{4-[1-(4·溴-笨基胺基甲醯基）_2_(1· 142666.doc • 12- 1378093 曱基-六氫。比咬-4-基）-乙基]-苯基}-丙稀酿胺。 本發明之化合物顯示頗具價值的醫藥性質，具體而言作 為抗增殖劑或抗癌劑，更特定而言作為用於治療實體腫瘤 及血液腫瘤之試劑。 因此，在本發明之另一實施例中，提供醫藥組合物，其 包含至少一種如上文所定義之化合物以及醫藥上可接受之 佐劑。 在本發明之另一實施例中，提供如上文所定義之化合物 以用作藥劑。 在本發明之又一實施例中，提供如上文所定義之化合物 以用於治療癌症，具體而言實體腫瘤及血液腫瘤、更具體 而έ白血病、淋巴瘤、結腸癌、肝癌或胃癌。 在本發明之再一實施例中，提供至少一種如上文所定義 &物用於製造用於治療癌症（具體而言實體腫瘤及血 液腫瘤）之藥劑之用途。該等藥劑（例如呈醫藥製劑形式）可 經口投與，例如以錠劑、糖衣錠劑、糖衣丸、硬明膠及軟 明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式、然而，其亦可經直 腸扠與（例如以栓劑形式）或非經腸投與（例如以注射溶液 式）。 ^ 上述醫藥製劑可藉由加工本發明之化合物與醫藥上惰性 無機或有機載劑來獲得。舉例而言，可使用乳糖、玉^ 粕或其何生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽及諸如此類 亦丨J、播六F句鍵 月 衣錠劑、糖衣丸及硬明膠膠囊之載劑。舉例而兮， 軟月膠膠囊之適宜載劑係植物油、蠟、脂肪、半固態及液 142666.doc -13- 態多元醇及諸如此類。然而，視活性物質所 軟明晴之情形下通常不需要載劑。：:::而:於; 造溶液及糖漿之適宜載劑係水、多元醇、甘油、植物油及 諸如此類。舉例而言，栓劑之適宜載劑係天然或硬化油、 織、脂肪、半液態或液態多元醇及諸如此類。 此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤渴 劑、乳化劑、甜味H色劑、橋味劑、用於改變渗透壓 之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他在治 療上頗具價值的物質。 劑量取決於多種因素，例如投與方式、種類、年齡及/ 或個體健康狀態。日投與劑量係約5_400 mg/kg、較佳約 10-100 mg/kg ’且可單次投與或分數次投與。 在本發明之另-較佳實施例中，提供治療患者癌症之方 法，其包含向該患者投與至少一種本發明之化合物。 本發明之化合物以及其起始材料可分別按照下述一般反 應圖1至8來合成。在該等反應圖丨至8令，除非另有明確說 明，否則所有取代基（尤其…至！^)皆具有上文中所給出之 含義》此夕卜，且除非另有明確說明，否則所有反應、反應 條件、縮寫及符號皆具有熟悉有機化學之一般技術人員所 熟知之含義。 縮寫 bp : 沸點 dba : 二亞苄基丙酮 DIPEA :二異丙基乙基胺 142666.doc • 14· 1378093 DMEM :達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基（Dulbecco's Modified Eagle Medium) DMF ： 二甲基甲醯胺 DMSO : 二曱基亞颯 DNA ： 脫氧核糖核酸 EDCI : 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺
ELISA :酶聯免疫吸附分析 EtOAc ： 乙酸乙酯 FBS : 胎牛血清 g : 克 GFP ： 綠色螢光蛋白 GIso ： 50%生長抑制所需之濃度 GI9〇 : 90%生長抑制所需之濃度 h : 小時 HATU ：六氟磷酸0-(7-氮雜苯并***-1-基）-Ν，Ν，Ν·,Ν'-四甲基脲鑌鹽
HDAC ： 組蛋白脫乙醯基酶 HOAc ： 乙酸 HOBt ： 1-羥基苯并*** HPLC ： 高效液相層析
Hz : 赫茲
MeOD ： 氘代曱醇
MeOH : 甲醇 mg : 毫克 142666.doc 15 1378093 MHz ： 此赫 mL · 毫升 mmol ' 毫莫耳 MsCl ： 甲續醯氣 MTS : 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基）-5-(3-羧基甲氧基苯 基）·2-(4-磺苯基）-2H-四唑鑌） MW : 分子量 nL · 毫微升 NMR ： 核磁共振 O/N ： 過夜 PET ： 石油鍵 Pybrop : 六氟磷酸溴-叁-。比咯啶基-鱗鹽 rt ： 室溫 TBS ： 第三丁基二曱基曱矽烷基 t-BuOK : :第三丁醇鉀 THF ： 四氫呋喃 TLC ： 薄層層析 uL : 微升 WST ： 4-[3-(4 -填苯基）-2-(4-硝基苯基）-2H-5 -四0坐]_ 1,3-苯二磺酸鹽 A.合成2碳鏈接之肉桂醯胺之一般合成途徑（反應圖1) 142666.doc •16· 1378093
反應圖1 目標化合物la可按照反應圖χ來製備。自酯Π(參見用於 製備II之反應圖6)開始，用氫氧化鋰水解得到酸in。使不 同苯胺與III偶合得到苯胺化物IV，藉助氟離子使其去保護 得到醇V。用甲磺醯氯將醇V磺醯化得到甲磺醯酯νι，隨 後可用不同胺對其實施親核取代得到化合物νΠ。可在酸 性條件下使化合物VII去保護以獲得目標化合物Ia。 2-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基_苯基胺基甲醯基）·乙烯 基]-苯基}-4-羥基-丁酸乙酯（„)可按照反應圖6中所概述之 合成途徑來製備。 2-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基_苯基胺基甲醯基乙烯 基]-苯基卜4_經基-丁酸_可藉由水解„來製備。該反應 通常可利用混有適宜有機溶劑（例如甲醇或四氫咳淹）之氫 氧化鐘水溶液在室溫下實施數小時。 142666.doc [S'] 1378093 苯胺化物化合物1V可藉由使不同胺與2-{4-[2-(2-第三丁 氧基幾基胺基-笨基胺基甲酿基）乙稀基]·苯基卜4·經基丁 酸（III)偶合來製備。該反應通常係利用標準狀偶合劑（例如 EDCI及HOBt、Pybrop及二異丙基乙基胺、或Hatu及三乙 胺）在適宜惰性溶劑（例如二氯甲貌或二甲基甲酿胺或其混 合物）令在室溫下實施數小時。 醇化〇物V可藉由對苯胺化物化合物以實施氟化物調介 的去保護來製備。該反應通常係利用氟離子源（例如四丁 基氟化銨或四丁基二氫三氟化銨）在四氫呋喃中在室溫下 實施8至12個小時。 甲磺酸酯化合物VI可藉由使醇化合物v與甲磺醯氣反應 來製備。該反應通常係在〇攝氏度下在二氣甲烷令利用適 宜胺鹼（例如二異丙基乙基胺或三乙胺）實施3〇分鐘至2小 時。 化合物VII可藉由用不同胺對甲磺酸酯化合物VI實施親 核取代來製備。該反應通常係在適宜惰性溶劑（例如二氯 甲烷或乙腈）中利用胺鹼（例如二異丙基乙基胺或三乙胺）在 室溫至回流間之溫度下實施數小時。 目標化合物la係藉由使化合物VII去保護來獲得。該反 應通常係在氯化氫曱醇中在室溫下實施數小時。 B.合成3碳鏈接之肉桂醯胺之一般合成途徑（反應圖2、3) 142666.doc 1378093
反應圖2 目標化合物lb可按照反應圖2來製備。自酯VIII(參見用 於製備VIII之反應圖7)開始，用氫氧化鋰水解得到酸Ιχ。 使不同苯胺與IX偶合得到苯胺化物X，然後可用不同胺對 其實施親核取代’得到化合物XI 可在酸性條件下使化合 物XI去保護，獲得目標化合物Ib。 2-{4-[2·(2-第三丁氧基羰基胺基_苯基胺基曱醯基）乙烯 基]-苯基}-5·氯-戊酸甲酯（VIII)可按照反應圖7中所概述之 合成途徑來製備。 2 {4 [2-(2-第二丁氧基羰基胺基苯基胺基甲醯基）_乙烯 基]本基}·5-氣-戊酸（IX)可藉由水解νιπ來製備。該反應 通常可利用昆有適宜有機溶劑（例如甲醇或四氫咬喊）之氯 氧化鋰水溶液在室溫下實施數小時。 f si 142666.doc 19 1378093 苯胺化物化合物X可藉由使不同苯胺與2·{4·[2(2第三 丁氧基羰基胺基-苯基胺基甲酿基）_乙烯基]苯基}·5氣戊 酸（IX)偶合來製備。該反應通常係利用標準肽偶合劑（例如 EDCI及HOBt、Pybrop及二異丙基乙基胺、或HATU及三乙 胺）在適宜惰性溶劑（例如二氣甲烷或二甲基甲醯胺或其混 合物）中在室溫下實施數小時。 化合物XI可藉由用不同胺對苯胺化物化合物χ實施親核 取代來製備。該反應通常係在適宜惰性溶劑（例如二甲基 曱醯胺）中在胺過量之情況下在7〇至8〇攝氏度下實施8至16 個小時。 目標化合物lb係藉由使化合物χι去保護來獲得。該反應 通常係在氣化氫甲醇中在室溫下實施數小時。
目標化合物Ic可按照反應圖3來製備。自酸χπ(參見用於 製備XII之反應圖8)開始’使不同苯胺與ΧΙΙ偶合得到笨胺 化物XIII，然後可用不同胺對其實施親核取代’得到化合 142666.doc •20· 物XIV。隨後使化合物XIV與（2-丙烯醯基胺基_苯基）_胺基 甲酸第二丁基酯發生Heck反應，得到化合物xv，可在酸 性條件下使其去保護’獲得目標化合物Ic。 2-(5-溴-吡啶-2-基）-5-氣-戊酸（χΠ)可按照反應圖8中所 概述之合成途徑來製備。 苯胺化物化合物XIII可藉由使不同苯胺與2_(5_溴吡啶_ 2基）-5 -氣-戊酸（ΧΠ)偶合來製備。該反應通常係利用標準 肽偶合劑（例如EDCI及HOBt、Pybrop及二異丙基乙基胺、 或HATU及三乙胺）在適宜惰性溶劑（例如二氣曱烷或二甲 基曱醯胺或其混合物）中在室溫下實施數小時。 化合物XIV可藉由用不同胺對苯胺化物化合物ΧΙΠ實施 親核取代來製備。該反應通常係在適宜惰性溶劑（例如二 甲基甲醯胺）中在胺過量之情況下在70至8〇攝氏度下實施8 至16個小時。 化合物XV可藉由化合物又1¥與（2_丙烯醯基胺基-苯基）_ 胺基曱酸第三丁基酯之Heck反應來製備。該反應通常係在 具有三乙胺、三-鄰-曱苯基·膦、Pd2(dba)3之脫氧二甲基曱 酿胺中在80-100攝氏度下在惰性氣氛下實施約10至15小 時。 目標化合物Ic係藉由使化合物χν去保護來獲得。該反應 通常係在氯化氫曱醇中在室溫下實施數小時。 C· 1或2碳鏈接之肉桂醯胺之合成（反應圖4及5) 142666.doc •21 · 1378093
XVI XVII
反應圖4 目標化合物id可按照反應圖4製備。自市售腈χνι開始’ 用鹼去質子化，隨後用各種烷基氣實施烷基化，得到化合 物XVII »使化合物XVII酸性水解得到酸XVIII，隨後可藉 由親核醯基取代轉化為甲酯χΙΧ。使化合物χιχ與（2_丙烯 醯基胺基-苯基）-胺基甲酸第三丁基酯發生Heck反應，得到 曱酯化合物XX，其可在鹼性條件下水解為相應酸χχι。使 各種苯胺與酸XXI偶合得到苯胺化物χχπ，隨後可在酸性 條件下去保護’獲得目.標化合物I d。 (4·溴-苯基）-乙腈（XVI)市面可購得。 化合物XVII可由去質子化之XVI用各種烷基氣實施烷基 化製備。該反應通常係藉由下述實施：χνι在惰性溶劑之 混合物（例如二甲基甲醯胺與甲苯）中在攝氏〇度下用強鹼 (例如氫化鈉）去質子化約丨小時，隨後添加烷基氯並加熱至 約攝氏70-80度2小時。 化合物XVIII可由化合物χνπ中之腈官能團酸性水解製 備。έ玄反應通常在濃硫酸與水之混合物中於回流溫度下實 施數小時。 142666.doc •22- 1378093 化合物XIX可由化合物XVIII實施親核醯基取代製備。該 反應通常係藉由下述實施：使化合物XVIII與亞硫醯氯在 曱醇中在攝氏0度下反應，隨後加熱至回流數小時。 化合物XX可藉由化合物XIX與（2-丙烯醯基胺基-苯基）-胺基曱酸第三丁基酯之Heck反應製備。該反應通常在惰性 氣氛下在具有三乙胺、三-鄰-曱苯基-膦、Pd2(dba)3之脫氧 二甲基曱醯胺中在攝氏80-100度下實施約4至10小時。
化合物XXI可由化合物XX鹼性水解製備。該反應可利用 混有適宜有機溶劑（例如曱醇或四氫呋喃）之氫氧化鋰水溶 液在室溫下實施數小時。 苯胺化物化合物XXII可由各種苯胺與化合物XXI偶合製 備。該反應通常利用標準肽偶合試劑（例如EDCI及HOBt、 Pybrop及二異丙基乙基胺、或HATU及三乙胺）在適宜惰性 溶劑（例如二氯曱烷或二曱基曱醯胺或其混合物）中在室溫 下實施數小時。 目標化合物Id係由化合物XXII去保護獲得。該反應通常 係在甲醇-氯化氫中在室溫下實施數小時。
反應圖5
142666.doc -23- 1378093 目標化合物Ie可按照反應圖5來製備。自市售（4-溴-苯 基）-乙酸乙酯（XXIII)開始，使其與低聚甲醛羥醛縮合，得 到2-(4-溴-笨基）-丙烯酸乙酯（XXIV)。使不同胺與XXIV邁 克爾加成（Michael addition)得到化合物XXV，隨後在鹼性 條件下使其水解為酸XXVI。使不同苯胺與化合物XXVI偶 合得到苯胺化物XXVII。使化合物XXVII與（2-丙烯醯基胺 基-苯基）-胺基曱酸第三丁基酯發生Heck反應，得到化合物 XXVIII，然後在酸性條件下使其去保護，得到目標化合物 Ie。 (4-溴-苯基）-乙酸乙酯（XXIII)市面購得。 2-(4-溴-苯基）-丙烯酸乙酯（XXIV)可藉由XXIII與低聚曱 醛之羥醛縮合來製備。該反應通常係藉由使XXIV與存於 二曱基甲醯胺中之低聚甲醛及相轉移觸媒（例如四丁基氣 化銨）混合利用適宜鹼（例如碳酸鉀）來實施"然後將反應在 60-70攝氏度下加熱數小時。 化合物XXV可藉由不同胺與XXIV之邁克爾加成來製 備。該反應通常係藉由下述方式來實施：使胺與XXV在四 氫呋喃令在〇攝氏度下加成，然後在室溫下加熱1至2小 時。 化合物XXVI可藉由使化合物XXV鹼性水解來製備。該 反應通常係藉由將化合物XXV與適宜鹼（例如氫氧化鋰水 溶液或氫氧化鈉水溶液）在甲醇中在40攝氏度下加熱數小 時來實施。 苯胺化物化合物XXVII可藉由不同苯胺與化合物XXVI之 142666.doc -24· 1378093 偶合來製備。該反應通常係利用標準肽偶合劑（例如EDCI 及HOBt、Pybrop及二異丙基乙基胺、或HATU及三乙胺）在 適宜惰性溶劑（例如二氯甲烷或二曱基曱醯胺或其混合物） 中在室溫下實施數小時。 化合物XXVIII可藉由化合物XXVI與（2-丙烯醯基胺基-苯 基）-胺基曱酸第三丁基酯之Heck反應來製備。該反應通常 係在惰性氣氛下在具有三乙胺、三-鄰-曱苯基-膦、 卩(12(北3)3之脫氧二甲基甲醯胺中在80-100攝氏度下實施約 4至10小時。 目標化合物Ie係藉由使化合物XXVIII酸性去保護來獲 得。該反應通常係在氣化氫甲醇中在室溫下實施數小時。 上文中所揭示反應圖1至5中任一圖之每一方法皆可形成 本發明之尤佳實施例。 D.關鍵結構單元之合成途徑 (五)-2-{4-[2-(2·第三丁氧基羰基胺基-苯基胺基甲醯基）-乙烯基]-苯基}-4-(第三丁基·二曱基-矽烷氧基）-丁酸乙酯 之合成（反應圖6)
[s] 142666.doc •25· 1378093 關鍵結構單元（五)-2-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯基 胺基甲醯基）·乙烯基]-苯基}-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧 基）-丁酸乙酯（II)可按照反應圖6來製備。自市售2-溴-乙醇 (XXIX)開始，用第三丁基二甲基甲矽烷基氯實施甲矽烷基 化，得到（2-溴-乙氧基）-第三丁基-二甲基·矽烷（XXX)。用 XXX對（4-溴-苯基）-乙酸乙酯烯醇鉀實施烷基化，得到2-(4-溴-苯基）-4-(第三丁基-二甲基-石夕统氧基）_ 丁酸乙醋 (XXXI) »使XXXI與（2-丙烯醯基胺基-苯基）_胺基甲酸第三 丁基酯發生Heck反應，得到關鍵結構單元2-{4-[2-(2-第三 丁氧基幾基胺基-苯基胺基曱醯基）-乙締基]-苯基卜4 -經基-丁酸乙酯（II)。 2-溴-乙醇（XXIX)市面購得。 (2-溴-乙氧基）-第三丁基-二曱基·矽烷（XXX)可藉由用第 三丁基二甲基甲矽烷基氯對χχιχ實施甲矽烷基化來製 備。該反應通常係藉由下述方式來實施：將第三丁基二曱 基甲石夕院基氣添加至存於二甲基甲醯胺中之χχΐχ與咪唑 之溶液中並在室溫下保持12小時。 2-(4-溴-苯基）-4·(第三丁基_二曱基矽烷氧基）丁酸乙酯 (XXXI)係藉由用XXX對相應烯醇鉀實施烷基化來製備。該 反應通常係藉由下述方式來實施··在二甲基甲醯胺中於室 溫下用第三丁醇斜將（4_溴·笨基）乙酸乙酯去質子化卜卜 時，然後將反應冷卻至〇攝氏度並緩慢添加χχχ，隨後於 室溫下攪拌12小時。 關鍵結構單元（£)-2-{4_[2·(2·第三丁氧基幾基胺基_笨基 142666.doc -26 - 1378093 胺基甲醯基）·乙烯基]-苯基}-4-(第三丁基-二曱基-矽烷氧 基）-丁酸乙酯（II)可藉由XXXI與（2-丙烯醯基胺基·笨基）_胺 基甲酸第三丁基酯之Heck反應來製備。該反應通常係在惰 性氣氛下在具有三乙胺、三-鄰-曱苯基-膦、Pdjdba);之脫 氧二甲基曱醯胺中在90-110攝氏度下實施約4至10小時。 (幻-2-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯基胺基甲醯基）_ 乙烯基]-苯基}-5·氣-戊酸曱酯之合成（反應圖7)
反應圖7 關鍵結構單元（五)-2·{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-笨基 胺基甲酿基）-乙稀基]-苯基}-5-氯-戊酸曱酯（νπΐ)可按照反 應圖7來製備。自市售4-(溴-苯基）-乙腈（χνΐ)開始，用強 鹼去質子化’隨後用1-溴-3-氣丙烷實施烷基化，得到2-(4-溴-苯基）-5-氤-戊腈（XXXII)。在酸性條件下使χχΧΙΙ水解 得到2-(4-溴·苯基）-5-氣-戊酸（ΧΧΧΠΙ)。實施親核醢基取 代使XXXIII轉化為2-(4-溴-苯基）_5_氣-戊酸甲酯 (XXXIV) ’使其與（2-丙稀醢基胺基-苯基）·胺基甲酸第三丁 基酯發生Heck反應’得到關鍵結構單元（£)_2_{ 4-[2-(2-第 [S3 142666.doc -27· 1378093 三丁氧基羰基胺基-笨基胺基曱醯基）_乙烯基]-笨基卜5_氯_ 戊酸曱酯（VIII)。 4-(>臭-苯基）-乙猜（XVI)市面蹲得。 2-(4-溴-笨基）·5-氣-戊腈（χχχΠ)可藉由下述方式來製 備：用強鹼將XVI去質子化’隨後用卜溴-3·氣丙烷實施烧 基化。該反應通常係藉由下述方式來實施：將XVI溶於二 甲基甲酿胺與甲苯之混合物中’使其與氫化納在〇攝氏度 下反應1小時，且然後在10度下添加丨_溴-3_氣丙烷並保持 3 0分鐘。 2·(4-溴-苯基）-5-氣-戊酸（χχΧΙΙΙ)可藉由使χχχπ酸性水 解來製備。該反應係藉由使χχχΠ在濃硫酸、冰乙酸及水 之混合物中回流12小時來實施。 2-(4-溴-苯基）_5-氣-戊酸甲酯（XXXIV)可藉由在甲醇中 用亞硫醯氣對XXXIII實施親核醯基取代來製備。該反應通 常係藉由下述方式來實施：在〇攝氏度下將χχχιπ溶於甲 醇中’隨後添加亞硫醯氣並回流5小時。 關鍵結.構單元（五)-2·{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯基 胺基甲酿基）-乙烯基]-苯基}_5_氣-戊酸甲酯（νπι)可藉由 XXXIV與（2-丙烯醯基胺基·苯基）_胺基曱酸第三丁基酯之 Heck反應來製備。該反應通常係在具有三乙胺、三鄰-甲 苯基-膦、PdKdba)3之脫氧二甲基曱醯胺中在90-11〇攝氏度 下在惰性氣氛下實施約4至8小時。 2-(5-廣比咬_2·基）_5·氯-戊酸之合成（反應圖8) 142666.doc 1378093
反應圖8
關鍵結構單元2-(5-溴-η比啶-2-基）-5-氯-戊酸（XII)可按照 反應圖8來製備。自市售5·溴-2-碘-吡啶（χχχν)開始，使 其與丙二酸二乙酯發生酮催化反應，得到2_(5_溴-吡啶_2_ 基）_丙二酸二乙酯（χχχνΐ) ^在鹼性條件下水解並脫羧， 得到（5-溴-吡啶-2-基）-乙酸（XXXVII)，隨後可在甲醇中用 亞硫醯氣對其實施親核醯基取代，得到（5_溴-吡啶_2_基 乙酸甲酯（XXXVIII)。用強鹼使XXXVIII去質子化，隨後 用1-溴-3-氯丙烷實施烷基化，得到2-(5-溴-吡啶-2-基）-5-氣-戊酸甲酿（XXXIX)，然後可在鹼性水溶液條件下使其水 解，得到關鍵結構單元2-(5-溴-吡啶-2-基）-5-氣-戊酸 (XII)。 5-溴-2-碘-»比啶（XXXV)市面購得 2·(5-溴-吡啶-2-基）-丙二酸二乙酯（XXXVI)係藉由用丙 二酸二乙基酯酮實施催化反應來製備。該反應通常係藉由 下述方式來實施：使XXXV與丙二酸二乙基酯' 碘化亞 鋼、碳酸铯及吡啶-2-甲酸於1，4-二噁烷中混合並在氮氣氛 及70攝氏度下加熱24小時。 142666.doc -29· [S] 1378093 (5-溴-吡啶-2-基）-乙酸（XXX VII)係藉由使χχχ vi驗性水 解並脫羧來製備。該反應通常係藉由下述方式來實施：將 XXXVII溶於甲醇中並添加氫氧化鈉水溶液，隨後在室溫 下反應3至4小時。 (5-漠-啦啶-2-基）-乙酸甲S旨（χχχνΐΙΙ)可藉由在甲醇中用 亞硫酿氯對XXXVII實施親核酿基取代來製備。該反應通 常係藉由下述方式來實施：在〇攝氏度下將XXXVII溶解於 甲醇中’隨後添加亞硫醯氣並在室溫下反應3小時。 2-(5-溴-吡啶-2-基）-5-氣-戊酸甲酯（χχχ1χ)可藉由下述 方式來製備：用強鹼將XXXVIII去質子化，隨後用卜溴-弘 氣丙烷實施烷基化。該反應通常係藉由下述方式來實施： 將XXXVIII溶於二曱基甲醯胺中，使其與氫化鈉在〇攝氏 度下反應1小時，且然後在10度下添加丨·溴_3_氣丙烷並保 持3 0分鐘。 關鍵結構單元2-(5-溴比啶-2-基）-5-氣-戊酸（ΧΙΙ)可藉由 使XXXIX鹼性水解來製備。該反應通常係藉由下述方式來 實施：將XXXIX溶於四氫呋喃、甲醇及氫氧化鋰水溶液之 混合物中，並於室溫下反應16小時。 上文中所提及反應圖6至8之用於獲得關鍵結構單元之每 方法皆為本發明之又一實施例。 實例 以下實例係藉由上文反應圖中所概述之一般方法來製 備°亥等實例意欲闡釋本發明之含義，而決不應代表受限 於本發明之含義： J42666.doc 實例1
(幻-2-{4-[2·(2-第三丁氧基羰基胺基-苯基胺基甲醢基）_ 乙稀基]-苯基卜4-(第三丁基-二甲基-發虎氧基）-丁酸。向 (五)-2-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯基胺基曱醯基）_乙 烯基]-苯基}-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-丁酸乙酯 (2.63 g，4.52 mmol)存於 MeOH/H2O(30 mL/10 mL)中之溶液 中添加LiOHH2〇(556 mg, 13.56 mmol)，將該混合物於室 溫下攪拌約5 h，且然後蒸發以除去大部分MeOH。用濃 HC1將水性層酸化至pH 5-6。用乙酸乙酯（3x30 mL)萃取經 酸化之水性層。將合併的有機層用鹽水洗滌，用]^2804乾 燥、過濾並蒸發，獲得2.0 g(80%)黃色固體產物。MS :計 算值係555 (MH+)，實驗值係555 (MH+)。 實例2
(五)-[2-(3·{4·[1-(4-溴-苯基胺基甲醮基)·3_(第三丁基·二 甲基-矽烷氧基）·丙基卜苯基}•丙烯醢基胺基）_苯基】_胺基甲 酸第三丁基齒。向（五)-2-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-笨 142666.doc 31 1378093 基胺基甲醯基）-乙烯基]-苯基}-4-(第三丁基-二甲基-矽燒 氧基）-丁酸（2_5 g，4.52 mmol)、EDCI(1.2 g，4.97 mmol)及 H〇Bt(671 mg，4.97 mol)存於 CH2C12(50 mL)中之溶液中添 加4-溴-苯基胺（786 mg，4.57 mmol) »將該混合物於室溫下 攪拌過夜且然後用CH2C12(50 mL)稀釋，用飽和NaHC03水 溶液、水及鹽水洗滌’用NasSO4乾燥並蒸發，獲得黃色殘 餘物。MS :計算值係708 (MH+)，實驗值係708 (MH+)。 實例3
(£)-[2-(3-{4-[1-(4-誤-苯基胺基甲醯基）_3_羥基-丙基卜苯 基}-丙烯醢基胺基）-苯基】-胺基甲酸第三丁基酯》向（五>[2_ (3-{4-[1-(4-溴-苯基胺基曱醯基）-3·(第三丁基-二甲基_石夕燒 氧基）-丙基]-苯基}-丙烯醯基胺基）_苯基]-胺基甲酸第三丁 基酯（1.6 g，2.26 mmol)存於THF(40 mL)中之溶液中添加四 丁基一氣二IL化録（1.36 g，4.52 mmol)。將於室溫下該混 合物攪拌過夜且然後蒸發以除去THF。將混合物溶於水中 並用乙酸乙酯（3 X 3 0 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗 滌’用NaaSO4乾燥、過濾並蒸發。藉由管柱層析 (CH2Cl2:EtOAc=10:l)來純化粗產物，得到黃色固體產物。 MS :計算值係594 (MH+)，實驗值係594 (MH+)。 實例4 142666.doc •32·
(五)·甲磺暧3-(4-溴-苯基胺基甲醢基）_3·{4·【2_(2_第三丁 氧基羰基胺基-笨基胺基甲醢基）-6烯基】-苯基卜两基酯。 於Ν2氣氛下向已冷卻至〇攝氏度之⑷)[2 (3_{4 [卜㈠·溴苯 基胺基曱醯基）·3·羥基-丙基]·苯基}-丙烯醯基胺基）-笨基]_ 胺基甲 Ssc 第二丁基醋（2〇〇 mg, 0.337 mmol)及 DIPEA(81.6 mg，0·674 mmol)存於Ch2C12(10 mL)中之溶液中滴加甲磺 酿氯（76.8 mg，0.674 mmol)。於〇攝氏度下攪拌該反應直至 根據TLC起始材料耗盡為止（約i小時）。將混合物用ch2C12 (10 mL)稀釋並用水（1〇 mL)及鹽水（1〇 mL)洗滌，用Na2S04 乾燥、過濾並於真空中蒸發，獲得226 mg(定量產率）淡黃 色固體，該固體未經進一步純化即使用。MS :計算值係 672 (MH+)，實驗值係 672 (MH+) » 實例5
(五)-[2-(3-{4-[1-(4-溴-苯基胺基甲醢基）-3-({lS，4S}-2·氧 雜-5_氮雜-二環[2.2.1】庚-5-基）-丙基卜苯基卜丙烯斑基胺 基）-苯基】-玻基甲酸第三丁基薛β向（五)_甲項酸3_(4_溴-苯 基胺基甲醯基）-3-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯基胺基 曱酿基）_乙烯基]••苯基}·丙基酯（226 mg，0.337 mmol)及 [S3 -33- 142666.doc 1378093 DIPEA(81.6 mg, 0.674 mmol)存於 CH2C12(10 mL)中之溶液 中添加（lS，4S)-2-氧雜-5 -氮雜-二環[2.2.1]庚烧（430 mg， 1，685 mmol)。將反應於室溫下攪拌過夜並用ch2C12(10 mL)稀釋》將混合物用水（1〇 mL)及鹽水（1〇 mL)洗滌，用 NadO4乾燥’過渡並在真空中蒸發，獲得淡黃色固體，該 固體未經進一步純化即使用。MS :計算值係675 (MH+)， 實驗值係675 (MH+)。 實例6
2-{4-[(E)-2-(2-胲基-苯基胺基甲醢基）·乙烯基卜苯基卜N-(4-溴-苯基）-4-(lS，4S)-2-氧雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚-5-基- 丁醢胺•將存於甲醇中之鹽酸（1.25 M，5 mL)添加至（五)- [2-(3-{4-[1-(4-溴-苯基胺基甲醯基）_3_({is，4S}-2-氧雜-5- 氮雜-一 ％[2.2.1]庚-5-基）-丙基]-苯基}·丙稀酿基胺基）_笨 基]-胺基甲酸第三丁基酯殘餘物中，將該混合物攪拌約4 h ’且然後將NaHC〇3添加至反應系統中。濾出固體後，藉 由製備型HPLC來純化粗製混合物，獲得淡黃色固體。 MS :計算值係 575 (MH+)，實驗值係 575 (MH+)。4 NMR (^-DMSO, 400MHz), 10.25 (d, 1H, J=8.8 Hz), 9.40 (s, 1H), 7.59-7.45 (寬m，9H)，7.39 (d，1H，*7=8.0 Hz)，6.94-6.85 (m， 2H), 6.75 (d, 1H, 7=8.0 Hz), 6.58 (t, 1H, J=8.0 Hz), 4.95 (s, 142666.doc • 34- 3_47-3.42 1.78-1.54 (寬m， (寬m， ⑸），4.3i (s，1Η)，3·85·3·78 (寬叫 2H)， 2H)，2.78(寬 S，1H)，2.43-2.20 (寬 m，3H) 3H) 〇 ’ 下表中所述化合物係藉由鱼 劁# a ，、上述σ成方法類似之方法來 I備，只疋使用合適起始材料。 表1 實例# — 結構 ------, MW MS (MH+) 計算值 MS (MH+) 實驗值 6-2 ---- 0 563.50 563 563 6-3 ^：^ίΧΐ^ cx 577.53 577 577 表2 實例# NMR數據 6-2 'H NMR (i/rMeOD, 400MHz), 7.67 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 7.62 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.53-7.49 (m, 4H), 7.44 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.22 (d, 1H, 7=7.6 Hz), 7.06 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.89 (d, 1H, J=S.4 Hz), 6.86 (d, 1H, J=15.6 Hz), 6.76 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.62 (s, 1H), 3.77 (寬s, 1H)，3.67 (t, 3H, J=4.8 Hz)，3_37 (s, 1H)，2.47-2.41 (寬m， 6H)，1.97-1.95 (寬m，1H)。 6-3 'H NMR (i/tf-DMSO, 400MHz), 10.27 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 4H), 7.52 (d, 1H, J=15.6 Hz), 7.47-7.44 (m, 4H), 7.33 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.92 (t, 1H, J=8.0 Hz)，6.87 (d，1H，·7=15_6 Hz)，6.75 (d，1H，J=8.0 Hz)，6.58 (t，1H，J=7.6 Hz)，4.95 (s, 2H), 4.57 (s, 1H), 3.76 id, 1H, J=S.O Hz), 2.78 (t, 1H, J=10.6 Hz), 2.65-2.57 (m, 142666.doc •35- 1378093 1H)，2.25 (寬s，3H)，1.82-1.68 (寬m，4H)，1.56 (寬s，1H)，1.37-1.34 (m，1H)，1.05-1.02 (m, 2H)。_ _ 實例7
(£)-2-{4-[2-(-第三丁氧基羰基胺基-苯基胺基甲醢基）·乙 烯基]-苯基}-5-氯-戊酸。向（五)-2-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基 胺基-苯基胺基甲醯基）-乙稀基]-苯基}-5 -氯-戊酸曱酯（48.7 mg，10 mmol)存於 MeOH/H20(4:l)(2 mL)中之溶液中添加 LiOH(24 mg，100 mmol)。將該溶液於室溫下攪拌5 h後， 用2 N HC1將溶液中和至pH 5-6。將混》合物於減壓下蒸發 至乾燥，然後添加EtOAc( 10 mL)。將有機層用鹽水洗滌， 用NajO4乾燥，過濾並蒸發，未經進一步純化即獲得黃色 固體產物。MS :計算值係473 (MH+)，實驗值係473 (MH+)。'H NMR (400MHz，DMSO-d6) 12.50 (s，1H)，9.73 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 6.89-7.64 (m, 10H), 3.61 (m, 3H), 1.55-2.10 (m，4H)，1.46 (s，9H)。 實例8
CE)-[2-(3-{4-[l-(4-溴-苯基胺基甲醢基）-4-氯-丁基]笨 基卜丙烯雄基胺基）·苯基】-胺基甲酸第三丁基酯。向（五) {4-[2-(-第三丁氧基羰基胺基_苯基胺基甲醯基）_乙烯基]_笨 142666.doc •36· 1378093 基}-5-氯-戊酸（2.37 g，5 mmol)、DIPEA(1.21 g，l〇 mmol) 及 Pybrop(4.66 g，10 mmol)存於 CH2C12(30 mL)中之溶液中 添加4-溴-苯基胺（1.29 g, 7_5 mmol)。將該混合物於室溫下 攪拌過夜且然後蒸發。將混合物重新溶於40 mL EtOAc中 並用 2 N HC1(20 mL><3)、鹽水、5% NaHCO3(20 mLx3)、 鹽水洗務，用NaAO4乾燥，過濾並蒸發。藉由在石夕膠上利 用己烧/EtOAc實施管柱層析來純化殘餘物，得到白色固 體。MS :計算值係626 (MH+)，實驗值係626 (MH+)。 實例9
2-{4-[(Ε)-2-(2·胺基-苯基胺基甲醢基）_乙烯基卜苯基丨_5_ 嗎啉-4-基-戊酸（4-溴-苯基醢胲。 溴-苯基胺基曱醯基）·4-氣-丁基]-苯基}_丙烯醯基胺基）_苯 基]-胺基甲酸第二丁基g旨（187.5 mg，0_3 mmol)存於DMF(3 mL)中之’谷液中添加嗎淋（26 1 mg, 3 mmol)。然後將該溶液 於80攝氏度下攪拌過夜。將i 25 μ HCl/MeOH(4 mL)溶液 添加至殘餘物中’將該溶液於周圍溫度下攪拌4 h。反應 後，用固體NaHC〇3中和溶液。藉由製備型HPLC來獲得最 終產物。MS ·計算值係577 (MH+)，實驗值係577 (MH+)。 H NMR (^-DMSO, 400MHz), 10.33 (s, 1H), 9.57 (%s, 2H)5 7.61 (d, 1H, J=15.6 Hz), 7.59-7.54 (m, 4H), 7.49-7.46 (m, 4H), 7.36 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.99 (t, 1H, 7=7.6 Hz), 142666.doc •37- 1378093 6.91-6.84 (m, 2H)，6.71 (寬 s，1H)，3.96 (d, 2H，J=12.0 Hz，）， 3.75 (t，1H，J=7.2 Hz，），3.62 (t，2H，J=12.0 Hz)，3.40 (寬 s， 2H)，3.14 (t，2H，/=7.6 Hz)，3.03 (寬 s，2H)，2.09-2.04 (m， 1H)，1.78-1.71 (m，1H)，1.67-1.57 (m，2H)。 下表中所述化合物係藉由與上述合成方法類似之方法來 製備，只是使用合適起始材料。 表3 實例# 結構 MW MS (ΜΗ+) 計算值 MS (ΜΗ+)實驗值 9-2 丫 Η ^ r，Η (JNT^ 589.54 589 589 9-3 Ό 575.55 575 575 9-4 V〇 552.72 553 553 9-5 ς/ ΟΗ 591.55 591 591 9-6 'φ 545.09 545 545 142666.doc -38- 1378093
9-7 561.53 561 561 9-8 乂α 540.71 541 541 9-9 \ ΟΗ 554.74 555 555 9-10 $ 578.64 579 579 9-11 〇’ 550.63 551 551 9-12 V〇 550.71 551 551 9-13 6ν’ 528.63 529 529 142666.doc -39- 1378093 9-14 580.66 581 581 9-15 5 °rNH r? (SrT^ 566.63 567 567 9-16 0*’ 564.66 565 565 9-17 OH r\ a： 577.53 577 577 9-18 '❸ 535.65 536 536 9-19 9:/^txxpBf 广N」 HO^ 591.55 591 591 表4 實例# NMR數據 9-2 屮 NMR (為-DMSO, 400MHz), 10.28 (s，1H), 9.42 (s, 1H), 7.60-7.56 (寬m，4H)， 7.52 (d, 1H, J=\5.6 Hz), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.34 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.93 (d, 1H, 142666.doc -40- 1378093
7=8.0 Hz), 6.88 (d, 1H, J=\5.6 Hz), 6.75 (d, 1H, 7=8.0 Hz), 6.58 (t, 1H, J=8.0 Hz), 4.95 (s, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.79 (dd, 1H, *7=2.8, 7.6 Hz), 3.71 (t, 1H, J=7.6 Hz), 3.45 (d, 1H, 7=6.8 Hz), 3.38 (d, 1H, J=5.6 Hz), 2.71 (d, 1H, J=9.6 Hz), 2.29 (dd, 1H, •7=2.8, 9.6 Hz), 2.10-2.05 (寬m，1H)，1.78-1.73 (寬m，1H), 1.67 (d，1H，《7=9.6 Hz), 1.53 (d，1H，J=9.6 Hz)，1.35-1.30 (寬m，2H)。 9-3 'H NMR (^-MeOD, 400MHz), 7.76 (d, 1H, J=15.6 Hz), 7.65 (d, 2H, J=%A Hz), 7.54- 7.52 (m，4H)，7.45 (d，2H，J=8.4 Hz), 7.35-7.25 (寬m，4H), 6.89 (d, 1H, /=15.6 Hz), 3.78 (dd, 1H, /=6.0, 8.4 Hz), 3.51 (d, 2H, J=12.0 Hz), 3.13 (t, 2H, •7=7.6 Hz), 2.90 (t, 2H，>7=12.0 Hz)，2.22-2.19 (寬m, 1H)，1.96-1.68 (寬m, 8H)， 1.55- 1.49 (£m，lH)。 9-4 *H NMR (ί/tf-DMSO, 400MHz), 7.71 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 7.64 (d, 2H, ^7.6 Hz), 7.54 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.48 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.25 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.21 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.10 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.94-6.86 (m, 2H), 6.79 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.43 (s, 1H), 4.04 (d, 1H, J=7.6 Hz), 3.75 (t, 1H, J=7.6 Hz), 3.64-3.60 (m, 2H), 2.96-2.84 (寬m，2H)，2.81-2.63 (寬m，2H), 2.60 (d，1H, ·7=10.6 Hz), 2.27-2.15 (寬m, 1H), 1.91 (d, 2H, J=9.9 Hz), 1.78 (d, 1H, J=9.9 Hz), 1.66-1.53 (^m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s，3H)。 9-5 屮 NMR (办-DMSO, 400MHz)，10.23 (寬s，1H)，9_38 (寬s，1H)，7.59-7.54 (m·， 5H), 7.50-7.44 (m5 4H), 7,34 (d, 1H, J=7,6 Hz), 6,93 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.87 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 6.76 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.58 (t, 1H, J=7.6 Hz), 4.93 (s, 2H), 4.53 (寬s, 1H)，3.71 (t, 1H，J=7.6 Hz), 2.76 (d, 1H，J=9.6 Hz)，2.57-2.54 (m，1H), 2.27 (d, 2H，>7=5.2 Hz)，2.06-1.98 (寬m, 1H)，1.77-1.38 (寬m，5H), 1.37-1.1.26 (寬m， 3H)，1.07-1.00 (m, 1H)。 9-6 'H NMR (^-MeOD, 400MHz), 7.78 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 7.66 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.59-7.52 (m, 4H), 7.39(s, 4H), 7.30 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.89 (d, 1H, J=\5.6 Hz), 4.68 (寬s, 1H)，4.40 (寬s，1H)，3_98 (寬s，1H), 3.85-3.77 (m, 2H)，3_64 (寬s，1H), 3.35-3.33 (s, 1H)，3.18-3.16 (m，2H)，2.31-2.15 (寬m，3H)，1.97- 1.76 (m，3H)。 9-7 NMR (办-DMSO, 400MHz)，10.37 (s，1H)，9.61 (s，1H)，9·47 (ls，lH)，7.63-7.57 (m, 4H), 7.54-7.46 (m, 5H), 7.36 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.99 (t, 1H, 7=8.0 Hz), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.72 (t, 1H, J=12 Hz), 3.75 (t, 1H, J=12 Hz), 3.51 (%s, 2H), 3.17-3.13 (m，2H)，2_95 (寬s，2H)，2.10-2.08 (m，1H), 1.99 (寬s, 2H), 1.85-1.75 (m, [s 142666.doc -41 - 1378093 3Η)，1,64-1.58 (m，2H)。 9-8 'H NMR (^-MeOD, 400MHz), 7.67 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 7.62 (d, 2H, /=8.0 Hz), 7.51 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.44 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.21 (d, 1H, 7=8.0 Hz), 7.18 (d, 2H, •7=8.8 Hz)，7.06 (d, 1H，*/=7_6 Hz)，6.89 (d，1H，<7=8.8 Hz)，6.86 (d，1H，J=15.6 Hz)， 6.76 (t, 1H, /=7.6 Hz), 3.72-3.70 (m, 5 H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.55-2.48 (m, 6H), 2.17 (寬s，1H)，1.84 (寬s, 1H)，1.60 (寬s，2H)，1.24 (s，3 H)，1.22 (s，3 H) » 9-9 *H NMR (^-MeOD, 400MHz), 7.65 (d, 1H, J=\5.6 Hz), 7.58 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.48 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.42 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.20 (d, 1H, 7=7.6 Hz), 7.15 (d, 2H, 7=8.4 Hz), 7.04 (t, 1H, 7=7.6 Hz), 6.87 (d, 1H, 7=8.0 Hz), 6.83 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 6.74 (d, 1H, J=7.6 Hz), 3.72-3.65 (m, 2H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.49-2.45 (m，2H)，2.16-2.05 (寬m，3H)，1.96-1.72 (寬m，3H), 1.64-1.52 (m，3H)， 1.21 (s，3H)，1.20 (s，3H)，1.18 (寬s，1H)。 9-10 'H NMR (rfd-DMSO, 400MHz), 10.47 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.81 (d, 2H, 7=8.4 Hz), 7.66 (d, 2H, J=%A Hz), 7.59 (d, 2H, J=S.O Hz), 7.53 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 7.46 (d, 2H，J=8.0 Hz), 7.34 (d，lH，*/=7_6 Hz)，6.93 (d，1H, J=8.0 Hz)，6.88 (d，1H, *7=15.6 Hz), 6.76 (d, 1H, /=8.0 Hz), 6.58 (t, 1H, >7.6 Hz), 4.93 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.46 (d, 1H, 7=7.2 Hz), 3.39 (d, 1H, 7=5.6 Hz), 2.72 (d, 1H, J=9.6 Hz), 2.31 (d, 1H, /=9.6 Hz), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.81-1.76 (m, 1H), 1.68 (d, 1H, J=9.6 Hz)，1.53 (d，1H，7=9.6 Hz), 1.37-1.32 (m，2H)。 9-11 H NMR (為-DMSO, 400MHz)，10.61 (s，1H), 9.64 (s, 1H)，9.48 (寬s，1H)，7.82 (d， 2H, J=8.4 Hz), 7.68 (d, 2H,/=8.4 Hz), 7.63 (d, 2H, /=8.0 Hz), 7.56 (d, 1H, 7-15.6 Hz), 7.48 (d, 2H, 7=8.0 Hz), 7.36 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.00 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.91-6.87 (m，2H)，6.75-6.74 (m, 1H)，3.82-3.78 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 3H)，2_96 (寬s, 2H)，2.12-2.10 (m，1H)，1.99 (寬s，2H)，1.85-1.75 (m，3H) 1.61-1.59 (m，2H)。
實例ίο
2-(5-溴-地啶-2-基）-S-氣-戊酸（4-溴-苯基）-醯胺。向2-(5- 142666.doc • 42- >臭-°比啶-2-基）-5-氣-戊酸（ι·9 g，6.5 mmol)、Et3N(3.6 mL， 26 mmol)及 pybr0p (6 g，13 mmol)存於 CH2C12(30 mL)中之 溶液中添加4-溴-苯基胺（1.45 g，8.45 mmol)。將該混合物 於室溫下攪拌過夜且然後蒸發。將混合物重新溶於
Et〇Ac(40 mL)中並用 2 N HC1(20 mL><3)、鹽水、5% NaHCO3(20 ml>3)、鹽水洗務，用Na2S04乾燥，過濾並蒸 發。藉由在矽膠上利用己烷/Et〇Ac實施管柱層析來純化殘 餘物，得到白色固體（1.63g，兩步產率為56%)。MS :計算 值係 444 (MH+)，實驗值係 444 (MH+) » 4 NMR (400 MHz，CDC13-c〇 9·65 (寬 s，1H)，8.72 (d，1H，J=2.0 Hz)，8.06 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.53-7.41 (m, 4H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.66-3.54 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H)，1.83-1.72 (m，1H)。 貫例11 2-(5-溴-吡啶-2-基）-5-({lS，4S}-2-氧雜-5-氮雜二環 [2.2.1】庚-5-基）-戊酸（4·溴·苯基）-醢胺》向2-(5-溴-吡啶-2-基）-5-氣-戊酸（4-溴-苯基）·醯胺（1.62 g，3.63 mmol)、Et3N (2 mL，14.52 mmol)存於DMF(20 mL)中之混合物中添加 (18,45)-2-氧雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚烷（1.08§，1〇_89 mmol)。然後將該溶液於80攝氏度下攪拌8 h。將混合物重 新溶於EtOAc(60 mL)中並用水（20 mLx3)、鹽水洗滌，用 142666.doc -43- 1378093
Na2S〇4乾燥，過濾並蒸發。藉由管柱層析來純化殘餘物， 得到白色固體（1.28 g，69%)。MS :計算值係508 (MH+)， 實驗值係508 (MH+)。 實例12
Φ (β)-[2-(3-{6-[1-(4-溴-苯基胺基甲醢基）-4-({lS，4S}-2-氧 雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚-5-基）-丁基】-吡啶-3-基}-丙烯醯基 胺基）-苯基]-胲基甲酸第三丁基酯。將2-(5-溴-η比啶-2-基）- 5-(2-氧雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚-5·基）-戊酸（4-溴-苯基）-醯 胺（1.07 g，2.1 mmol)、（2-丙烯醯基胺基-苯基）-胺基甲酸丁 基醋（578 mg, 2.205 mmol) ' Pd2(dba)3(385 mg, 0.42 mmol)、三-鄰·曱苯基膦（256 mg，0.84 mmol)及三乙胺（636 mg，6.3 mmol)於DMF(20 mL)中之混合物於80攝氏度及N2 下攪拌15 h。將反應混合物用EtOAc(80 mL)稀釋，然後用 水（20 mLx2)、鹽水（20 mL)及Na2S04洗滌。蒸發溶液。殘 餘產物未經進一步純化即直接使用。MS :計算值係690 (MH+)，實驗值係 690 (MH+)。 實例13
142666.doc 1378093 (五)-2-(5-丨2-(2·胺基-笨基胺基甲醢基）_乙烯基】_地啶·2· 基卜5_({1S，4S}·1·氧雜-5-氮雜-二環[2.2.1】庚-5-基）-戊酸（4- 澳-苯基）·班胺》將存於甲醇中之鹽酸（125 m，5 mL)添加 至（五)-[2-(3-{6-[1-(4-溴-笨基胺基甲醯基）_4_({18,48}_2-氧 雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚-5-基）_ 丁基]-吡啶_3-基}-丙烯醯基 胺基）-苯基]-胺基T酸第三丁基酯殘餘物中，將混合物於 室溫下攪拌約12 h，且然後將NaHC03添加至反應系統 中。濾出固體後，藉由製備型HPLC來純化粗製混合物， 獲得白色固體。MS :計算值係59〇 (MH+)，實驗值係590 (MH+)。NMR (山-MeOD，400MHz)，8.76 (d, 1H，《7=1.6
Hz), 8.09 (dd, 1H, 7=2.0, 8.0 Hz), 7.70 (d, 1H, /=15.6 Hz), 7.61 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.21 (d, 1H, /=1.6 Hz), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.97 (d, 1H, /=15.6 Hz), 6.90 (d, 1H, /=8.0 Hz), 6.77 (t, 1H, /=8.0 Hz), 4.46 (s, 1H), 4.02 (d, 1H, /=8.4 Hz), 3.95 (t, 1H, 7=7.6
Hz), 3.76 (寬 s，ih)，3.66 (d，1H，/=7.3 Hz), 2.95 (d, 1H， •7=10.6 Hz)，2.87 (寬 s，1H)，2.77 (寬 s，2H)，2.24 (寬 s，1H)， 2.03 (寬 s，1H)，1.95 (d，1H，*7=10.8 Hz)，1.85 (d，1H， •7=10.8 Hz), 1.63 (寬 s，2H)。 實例14
142666.doc • 45· 1 ·(4_漠-苯基）_3_(1-甲基-六氣"Λ咬-4·基）_丙腈。於N2下 1378093 向 NaH(60%，0.44 g，Η _〇1)分散液存於DMF(6 mL)·甲苯 (12 mL)混合物中之懸浮液中添加4•溴苯乙腈（i96g, ι〇 mmol)。攪拌並於冰上冷卻！ ，滴加4氣甲基j甲基· 六氫吡啶（1.48 g，1〇 mmo丨）。將混合物於7〇攝氏度下攪拌2 h，然後添加水並用Et0Ac萃取混合物。將有機層乾燥 (MgS〇4)亚於真空中蒸發，得到油狀殘餘物，該殘餘物未 經進一步純化即使用。MS :計算值係3〇7 (MH+)，實驗值 係 307 (MH+)。 實例15
2-(4-溴-苯基）_3_(ι_甲基_六氫吡啶_4·基）丙酸。用4 mL 濃1128〇4及水（3 8:28)水解油狀殘餘物2_(4_溴_苯基）-3-(1_曱 基-六氫。比。定-4-基）-丙腈，回流2 h。用Na2C03中和混合 物’然後添加MeOH(20 mL)。濾出固體並用MeOH(3xl〇 mL)洗條。蒸發合併的甲醇溶液得到油狀物。MS :計算值 係 326 (MH+)，實驗值係 326 (MH+)。 實例16
2-(4-溴-苯基）-3-(1-甲基-六氩吡啶_4·基）-丙酸甲酯。於0 攝氏度下向2-(4-溴-笨基）-3-(1·曱基-六氫。比啶·4-基）-丙酸 存於MeOH(60 mL)中之溶液中添加socl2(2 mL)，然後將 142666.doc •46· 混合物回流5 h »冷卻後，將溶液於減壓下蒸發至乾燥， 然後添加EtOAc，將有機層用NaHC〇3水溶液洗務，用 MgS〇4乾燥並蒸發，得到油狀物。MS :計算值係34〇 (MH+)，實驗值係340 (MH+) » 實例17
(五)-2-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯基胺基甲醮基）_ 乙稀基]-苯基}-3·(1-甲基-六氮吼咬-4-基）-丙酸甲輯。將2_ (4_漠-笨基）-3-(1-甲基-六氫吼唆-4-基）-丙酸甲醋（2.27 g， 6.67 mmol)、（2-丙烯醯基胺基-苯基）-胺基曱酸第三丁基醋 (2 g，7.2 mmol)、Pd2(dba)3(160 mg，0.175 mmol)、三 _鄰_ 曱苯基膦（160 mg，0.526 mmol)及三乙胺（1.6 g, 15.8 mmol) 於DMF(12 mL)中之混合物於100攝氏度及Ns下攪拌4小 時。冷卻至室溫後，將混合物倒入飽和NH4C1水溶液中， 並用乙酸乙酯（80 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經 Na2S〇4乾燥，過濾，於真空中濃縮並藉由急驟管柱層析來 純化’獲得淡黃色固體（1.74 g，50%)。MS :計算值係522 (MH+)，實驗值係 522 (MH+)。 實例1 8
142666.doc •47- 1378093 (五)-2-{4-【2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯基胺基甲瘙基）_ 乙稀基]-苯基}-3-(l-甲基-六氩nfc咬·4-基）-丙酸》向（五)-2-{4-[2-(2-第三丁氡基羰基胺基-笨基胺基甲醯基）·乙烯基]_ 苯基}-3-(1曱基-六氫吡啶-4-基）-丙酸甲酯（52.1 mg, 10 mmol)存於 Me0H/H20(4:l)(2 mL)中之溶液中添加Li〇H(24 mg，100 mmol.)。將該溶液於室溫下攪拌5 h後，用2N HC1 將溶液中和至pH 5-6。將混合物於減壓下蒸發至乾燥，然 後添加EtOAc(10 mL)。將有機層用鹽水洗滌，用Na2S04乾 燥’過渡並蒸發，未經進一步純化即獲得黃色固體產物。 MS :計算值係508 (MH+)，實驗值係508 (MH+)。 實例19
(E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[1-(4-溴-苯基胺基甲醢基）-2-(1-甲基·六氫吡啶-4-基）-乙基卜苯基卜丙烯醮胺·向（五)_2_ {4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基_苯基胺基甲醯基）_乙烯基]_ 苯基}-3-(1-甲基-六氫吡啶_4_基丙酸（2 54 g，5 mmol)、 Et3N(1.21 g，10 mm〇i)及 HATU(3 8〇 g，1〇 mm〇i)存於 CH2C12(30 mL)中之溶液中添加4_溴_苯基胺（129 g，75 mmol)。將該混合物於室溫下授掉過夜且然後蒸發。將混 合物重新溶於20 ml EtOAc中並用2 N HC1(20 mLx3)、鹽 水、5% NaHC〇3(2〇 mL><3)、鹽水洗滌，用 Na2S04乾燥， 過濾並蒸發。藉由在矽膠上利用己烷/Et〇Ac實施管柱層析 142666.doc -48- 1378093 來純化殘餘物’得到白色固體。將丨25 M HCI/MeOH(4 mL)添加至產物令。將該溶液於環境溫度下攪拌彳小時。反 應後，用固體NaHC〇3 t和溶液。藉由製備型HpLC來獲得 最终產物。MS ••計算值係561 (MH+)，實驗值係561 (MH ) H NMR (^-DMSO, 400MHz) > 10.29 (s, 1H), 9.40 (’ ）’ 7.6〇 7·51 (m，5H)，7.49-7.45 (m，4H)，7.34 (d，1H， )’ 6.94-6.85 (m，2H)，6.75 (d，1H，J=7.6 Hz)，6·58 (t，1H，J=7 6HZ)，4.94(寬 S，2H)，3.84(t，1H，J=7.6Hz)， 2.97 (寬 s，2H)，2.36 (s 3H) 2 29 r 玄’ irj、 （， ），2.22 (^s，2H)，2.07-2.00 (m， 1H), 1.80-1.63 (m,3H), 1.30-1.24 (m, 3H) 〇 下表5中所述化合物係藉由與上文f 法類似之方法來製備…文貫例19中所述合成方 裝傷，/、疋使用合適起始材料。 表5
142666.doc •49 [S] 1378093 19-5 522.58 523 523 19-6 >° 564.61 565 565 19-7 531.06 531 531 19-8 V 561.53 561 561 19-9 > 575.51 575 575 19-10 γ0 575.51 575 575 實例20
2-(4-溴-苯基）-4-(l-f基-吡咯啶-2-基）-丁腈。於N2下向NaH(60%，0.44 g, 11 mmol)分散液存於 DMF(6 mL)-曱苯 142666.doc -50- 1378093 (12 mL)混合物中之懸浮液中添加4-溴苯乙腈（1.96§，ι〇 mmol)。攪拌並於冰上冷卻1 h後，滴加2-(2-氯-乙基）-1-甲 基-吡咯啶（1.48 g，10 mmol) ^將混合物於7〇攝氏度下擾拌 2 h，然後添加水並用EtOAc萃取混合物。將有機層乾燥 (MgSCU)並於真空中蒸發，得到油狀殘餘物，該殘餘物未 經進一步純化即使用。MS :計算值係307 (MH+)，實驗值 係 3 07 (MH+)。 實例2 1
2-(4-溴-笨基）-4-(1-甲基-nfc咯咬基）_ 丁酸β用濃 H2S〇4及水（3 8:28)(4 mL)水解油狀殘餘物2-(4-溴-苯基）-4· (1-甲基-。比咯啶-2-基）-丁腈，回流2 h。用Na2C03中和混合 物，然後添加MeOH(20 mL)。濾出固體並用MeOH(3xl〇 mL)洗滌。蒸發合併的甲醇溶液，得到油狀物。MS :計算 值係326 (MH+)，實驗值係326 (MH+)。 實例22
2-(4-溴-苯基）-4-(1-甲基-吡咯啶-2-基）-丁酸甲酯。於〇攝 氏度下向2-(4-溴-笨基）-4-(1-曱基-吡咯啶-2-基）-丁酸存於 MeOH(60 mL)中之溶液中添加s〇C12(2 mL)，然後將該混 142666.doc 51 1378093 合物回流5 h。冷卻後，將溶液於減壓下蒸發至乾燥，然 後添加EtOAc ’將有機層用NaHC03水溶液洗務，用MgS04 乾燥並蒸發，得到油狀物。MS :計算值係340 (MH+)，實 驗值係340 (MH+)。 實例23
(幻-2-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯基胺基甲醢基）_ 己稀基】-苯基}-4-(1-甲基- 略咬-2 -基）-丁酸甲醋。將2-(4_ >臭_本基）-4-(1-甲基比0各唆-2 -基）-丁酸曱S旨（2.27 g，6.67 mmol)、（2-丙烯醯基胺基-苯基）-胺基曱酸第三丁基酯（2 g, 7_2 mmol)、Pd2(dba)3(160 mg，0.175 mmol)、三-鄰-甲苯基 膦（160 mg，0.526 mmol)及三乙胺（1.6 g，15.8 mmol)存於 DMF(12 mL)中之混合物於100攝氏度及N2下攪拌4小時。 冷卻至室溫後，將混合物倒入飽和NH4C1水溶液中，並用 乙酸乙酯（80 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2S04 乾燥，過濾，於真空中濃縮並藉由急驟管柱層析來純化， 獲得淡黃色固體（1.74 g，50%)。MS :計算值係522 (MH+)，實驗值係 522 (MH+)。 實例24 142666.doc -52- 1378093
(£>2-{4-丨2-(2-第三丁氧基羰基胺基_苯基胺基甲醢基）_ 乙烯基】-苯基甲基咯啶_2_基）_丁酸。向（五)·2_{4 [2-(2-第三丁氧基羰基胺基-笨基胺基甲醯基）_乙烯基]苯 基卜4-(1-甲基-吡咯啶-2-基）-丁酸甲酯（52〖mg，1〇 mm〇1) 存於 Me0H/H20(4:l)(2 mL)中之溶液中添加Li〇H(24 mg， 100 mmol·)»將該溶液於室溫下搜拌5卜後，用2 N HC1將 溶液中和至pH 5-6。將混合物於減壓下蒸發至乾燥，然後 添加EtOAc(10 mL)。將有機層用鹽水洗滌，用Na2S〇4乾 燥，過濾並蒸發，未經進一步純化即獲得黃色固體產物。 MS .计算值係508 (MH+)，實驗值係508 (MH+)。 實例25
2-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯基胺基甲醮基）己烯基卜苯基}N_ (4_溴-笨基）-4-(1-甲基-吡咯啶_2_基）_ 丁醢胺。向（五)2{4_ [2-(2-第二丁氧基羰基胺基-苯基胺基曱醯基）·乙烯基]-苯 基}4(1 甲基-。比略 〇定_2_ 基）-丁酸（2,54 g, 5 mmol)、Et3N (121 g，10 mmol)及 ΗΑΤϋ(3·80 g，10 mmol)存於 CH2Cl2(3〇 mL)中之溶液中添加4溴苯基胺〇 29经，7 5 mm〇1)。將該 混合物於室溫下攪拌過夜且然後蒸發。將混合物重新溶於 142666.doc •53- 1378093 20 mL EtOAc 中並用 2 n HC1(20 mLx3)、鹽水、5%
NaHC〇3(20 mLx3)、鹽水洗滌，用Na2S04乾燥，過濾並蒸 發。藉由在矽膠上利用己烷/EtOAc實施管柱層析來純化殘 餘物’得到白色固體。將1.25 M HCl/MeOH(4 mL)添加至 產物中。將該溶液於環境溫度下攪拌4小時。反應後，用 固體NaHCCb中和溶液。藉由製備型HPLC來獲得最終產 物。MS :計算值係561 (MH+)，實驗值係561 (MH+)。4 NMR (^6-DMSO, 400MHz), 10.25 (d, 1H, J=8.8 Hz), 9.40 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 4H), 7.53 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 7.49-7.45 (m, 4H), 7.34 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.93 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.88 (d, 1H, ^=15.6 Hz), 6.75 (d, 1H, 7=7.6 Hz), 6.58 (t，1H, ·7=8.0 Hz)，4.95 (s，2H), 3.71 (寬 s，1H)，3.07 (寬 s， 1H)，2.31 (寬 s，4H)，1.99 (寬 s，2H)，1.69-1.46 (寬 m，5H)。 實例26
2-(4-法-苯基）-丙稀酸乙。向（4·溴-苯基）_乙酸乙酯 (972.4 mg，4 mmol)、低聚甲搭（240 mg，8 mmol)及 Bu4NC1 (22 mg，0.08 mmol)存於DMF(l〇 mL)中之溶液中添加 K2C〇3(1.32 g，9.6 mmol)。將混合物於6〇攝氏度下加熱2 h。然後將混合物冷卻並用EtOAc(30 mL)稀釋並用水（2〇 mL χ3)及鹽水洗滌’經NasSO4乾燥，過濾並蒸發。藉由在 碎勝上實施急驟官柱層析來純化殘餘物，得到白色固體 (0.74 g，73°/。）。MS :計算值係 255 (MH+)，實驗值係 255 142666.doc •54- 1378093 (MH+)。 貫例27
2-(4-溴-苯基）-3-(3-二6基肢基·"*咯啶-1-基）-丙酸乙 酯。於0攝氏度下向二乙基比咯啶-3-基-胺（0.685 g，6
mmol)存於THF(10 mL)中之溶液中滴加存於THF中之2-(4-溴-苯基）-丙烯酸乙酯（1.27 g，5 mmol)。然後將該混合物於 室溫下攪拌1小時並於真空中濃縮。將殘餘物溶於 EtOAc(30 mL)中，用水（20 mL><2)及鹽水洗滌，經 Na2s〇4 乾燥，過濾並蒸發。所獲得之油狀物未經進一步純化即直 接使用。MS :計算值係397 (MH+)，實驗值係397 (MH+)。
實例28 Br
2-(4-漠-苯基）·3·(3-二乙基胺基-咕洛咬-ΐ_基）_两酸。向 2-(4-溴-苯基）-3-(3-二乙基胺基-吡咯啶-ΐ_基）_丙酸乙醋 (639 mg，1_6 mmol)存於MeOH(4 mL)中之溶液中添加仏〇11 水溶液（2 N，8 mmol)。將該溶液於4〇攝氏度下攪拌2 h，然 後於真空中濃縮。將殘餘物溶於水中並於0攝氏度下用2N HC1中和至PH 5-6。然後將混合物於減壓下蒸發至乾燥， 142666.doc -55- ] 未經進一步純化即獲得白色固體產物。MS :計算值係3 69 (MH+) ’ 實驗值係 369 (MH+)。 實例29
2-(4-溴-苯基）-N-(4-氯·苯基）-3-(二乙基胺基-啦咯啶-1- 基）-丙醮胲。向2-(4-溴-苯基）-3-(3-二乙基胺基-吡咯啶-1-基）-丙酸（590 mg，1.6mmol)、DIPEA(1.03 g，8 mmol)及 Pybrop(l‘12 g，2.4 mmol)存於 CH2C12(10 mL)中之溶液中添 加4-氯-苯基胺（306 mg，2.4 mmol)。將該混合物於室溫下 攪拌過夜且然後蒸發。將混合物重新溶於EtOAc(20 mL)中 並用水、鹽水洗滌，用NajCU乾燥並於真空中濃縮。藉由 急驟管柱層析來純化殘餘物，得到白色固體。MS :計算 值係478 (MH+)，實驗值係478 (MH+)。 實例30
(£)-【2-(3-{4-【1-(4-氯苯基胺基甲醢基）-2-(3-二乙基胺 基咯啶-1-基）-6基】-苯基}-丙烯醢基胺基）_苯基卜胺基 甲酸第三丁基酯。將2-(4-溴-苯基）-N-(4-氣-苯基）-3-(二乙 基胺基比洛咬-1-基）-丙醯胺（826 mg，1.72 mmol)、（2-丙 142666.doc •56· 1378093 烯醯基胺基-苯基）-胺基甲酸第三丁基酯（452 mg，1.72 mmol)、Pd2(dba)3(47.3 mg, 0.051 mmol)、三-鄰-甲苯基膦 (62.8 mg，0.017 mmol)及三乙胺（694 mg，6.88 mmol)存於 DMF(10 mL)中之混合物於100攝氏度及N2下攪拌4小時。 冷卻至室溫後，將混合物倒入飽和NH4C1水溶液中，並用 EtOAc(80 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾 燥，過濾並於真空中濃縮，且未經進一步純化即直接使 用。MS :計算值係660 (MH+)，實驗值係660 (MH+)。 實例3 1
(E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{4-[1-(4-氣-苯基胺基甲醢基）-2-(3-二乙基胺基-吡咯啶-1-基）-乙基]-苯基}-丙烯醢胺·向 (五)-[2-(3-{4-[1-(4-氯-苯基胺基曱醯基）-2-(3-二乙基胺基-"比咯啶-1-基）-乙基]-笨基}-丙烯醯基胺基）-苯基]-胺基曱酸 第三丁基酯（528 mg，0.8 mmol)存於 CH2C12(10 mL)中之溶 液中添加CF3COOH(612 uL, 8 mmol)。將該混合物攪拌約4 h，且然後將NaHC03添加至反應系統中。濾出固體後’藉 由製備型HPLC來純化粗製混合物，獲得淡黃色固體。 MS :計算值係 560 (MH+)，實驗值係 560 (MH+)。’H NMR (^-MeOD, 400MHz), 7.66 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 7.60-7.57 (m, 4H), 7.49 (d, 2H, /=8.0 Hz), 7.29 (d, 2H, 7=8.8 Hz), 7.22 (d, 1H, /=7.6 Hz), 7.06 (t, 1H, J=7.6 Hz), 6.89 (d, 1H, 142666.doc •57· 1378093 J=8.8 Hz), 6.84 (d, 1H, 7=15.6 Hz), 6.76 (t, 1H, /=7.6 Hz), 3.94 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 2H), 2.82-2.53 (寬 m，9H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.74-1.71 (m, 1H), 1.00 (q, 6H, J=7.0 Hz)。 下表6中所述化合物係藉由與上文實例31中所述合成方 法類似之方法來製備，只是使用合適起始材料。 表6 實例# 結構 MW MS (MH+) 計算值 MS (MH+) 實驗值 31-2 1〇 0H 538.57 539 539 31-3 517.03 517 517 31-4 ιό 522.58 523 523 31-5 N— / 565.64 566 566 31-6 ό 538.57 539 539 142666.doc -58 · 1378093 31-7 539.03 539 539 31-8 496.54 497 497 31-9 Ό, 537,09 537 537 實例32
Br^^〇、Si〔 (2-溴-乙氧基）·第三丁基-二甲基·矽烷。將2溴乙醇（1 〇 〇 mL，141 mmol)添加至咪唑（12·5 g，184 mm〇1)與第三丁基 二曱基甲石夕院基氣（21.1 g，140 mmol)存於無水dmF(25 niL)中之混合物中。將該反應混合物於室溫下攪拌12 h，
添加水及***。分離各相。用二***萃取水相。用水及鹽 水洗蘇有機相。用NajO4乾燥溶液。蒸發溶劑得到無色液 體。MS :計算值係239 (MH+)，實驗值係239 。 實例33
2-(4-溴-苯基）_4_(第三丁基-二甲基_矽烷氧基）丁酸乙 酉曰。將（4-/臭-本基）-乙酸乙醋（15 g，61.7 mmol)及t-BuOK 142666.doc •59- 1378093 (10·3 g，92.6 mmol)存於DMF(50 mL)t之溶液於室溫下授 拌1 h »然後於〇攝氏度下向該溶液中緩慢添加（2_溴-乙氧 基）-第二丁基-二曱基-石夕烧（26.6 g，111 mmol)。將該混合 物於室溫下攪拌過夜並倒入水（200 mL)。用EtOAc(200 mLx3)萃取水相’並將有機層用飽和nh4C1 (200 mL)、水 (100 mLx3)、鹽水（1〇〇 mL)洗滌，用Na2S04乾燥並蒸發， 得到粗產物。藉由急驟層析（EtOAc/己烷至CH2Cl2/MeOH) 來純化粗產物’獲得期望產物（12.1 g，50%)。MS :計算值 係 401 (MH+)，實驗值係 401 (MH+)。 實例34
2-{4-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-苯基胺基甲醢基乙烯 基】-苯基卜4-(第三丁基·二甲基-矽烷氧基）·丁酸乙酯。將2_ (4-溴-苯基）-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基丁酸乙酯（4.5 g，11.22 mmol)、（2-丙烯醯基胺基-苯基）_胺基甲酸第三丁 基酯（3.1 g，11.78 mmol)、Pd2(dba)3(839 mg, 0.92 mmol)、 三-鄰-甲苯基膦（546 mg，1.79 mmol)及三乙胺（4.53 g, 44.88 mmol)存於DMF(50 mL)中之混合物於11〇攝氏度及n2 下攪拌4小時。冷卻至室溫後，將混合物倒入飽和nh4C1水 溶液中，並用乙酸乙酯（200 mL)萃取。將有機層用鹽水洗 滌’經Na2S〇4乾燥’過濾，於真空中濃縮並藉由急驟管柱 層析純化，獲得淡黃色固體（2.63 g, 42%)。MS :計算值係 142666.doc -60- 583 (MH+)，實驗值係 583 (MH+)。 實例35
2-(4-溴-苯基）-5-氯-戊腈。於N2下向 NaH(60%, 2.2 g，55 mmol)分散液存於DMF(30 mL)-甲苯（60 mL)混合物中之懸 浮液中添加4-溴苯乙腈（9.8g，50 mmol)。授拌並於冰上冷 卻1 h後，滴加3-氣-1-丙基溴（7.87g，50 mmol)並於1〇攝氏 度下繼續攪拌30 min，然後添加水並用EtOAc萃取混合 物。將有機層乾燥（MgS04)並於真空中蒸發。將油狀殘餘 物於真空中蒸餾，得到油狀物（5_4 g，40%)。bp 155-160攝 氏度（7.5*1〇_5托）。148:計算值係271(]^11+)，實驗值係 271 (MH+)〇 NMR (400MHz，CDC13)，7.54-7.56 (2H)， 7.24-7.26 (2H)，3.84 (1H)，3.59 (2H)，1.92-2.12 (4H)。 實例36
2-(4-漠苯基）_5_氣-戊酸。用濃h2S04、冰’乙酸及水之 3:5:3混合物（33 mL)水解2_(4_溴苯基）_5_氯戊腈（4g，147 mmol) ’回流12 h。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋 並用CHCI3萃取。將有機層用鹽水洗滌（3次），然後用 MgS〇4乾燥’將溶液於減壓下蒸發至乾燥，得到油狀物 142666.doc -61 · 1378093 (3·8 g，90%)。MS :計算值係 290 (MH+)，實驗值係 290 (MH+)〇 *H NMR (400MHz, CDC13), 7.46-7.56 (2H), 7.10-7·20(2Η)，3.84 (1H)，3.52(3H), 1.60-2.20 (4H)。 實例37
2-(4-溴-苯基）-5-氯戊酸甲酯。於〇攝氏度下向2-(4_溴-苯 基）-5-氣戊酸（3 g，10.38 mmol)存於MeOH(60 mL)中之溶液 中添加S0C12(2 mL) ’然後將該混合物回流5 h。冷卻後， 將溶液於減壓下蒸發至乾燥’然後添加Et〇Ac並用NaHC03 水溶液洗滌混合物，將有機層用MgS04乾燥並蒸發，得到 油狀化合物（2.85 g，90%)。MS :計算值係304 (MH+),實 驗值係304 (MH+)。 實例38
2·{4-[2-(-第三丁氧基羰基胺基_苯基胺基甲醢基）_乙烯 基】-苯基卜5-氯-戊酸甲酯。將2-(4-溴-苯基）-5-氣戊酸甲酯 (2 g，6·67 mmol)、（2-丙烯醯基胺基-苯基）_胺基甲酸丁基 S旨（2 g，7.2 mmol)、Pd2(dba)3(160 mg, 0.17 mmol)、三-鄰- 甲本基膦（160 mg，0.53 mmol)及三乙胺（1.6 g，15.8 mmol) 存於DMF(12 mL)中之混合物於100攝氏度及乂下攪拌4小 142666.doc •62· 1378093 時。用EtOAc(80 mL)稀釋反應混合物，然後用水（2〇 mLx2)洗滌。藉助NadCU乾燥有機層。蒸發溶液。最後， 藉由急驟管栓層析來純化殘餘產物，得到產物（1 6 g，產 率為50%)。MS :計算值係487 (MH+)，實驗值係487 (MH+)。
實例39
2-(5-法-咄咬-2-基）-丙二酸二乙酯。將5-溴-2-蛾-。比。定
(5 6.8 g，0.2 mol)、丙二酸二乙酯（64 g，0.4 mol)、Cul(3.8 g，0·02 mol)、Cs2C03(195.5 g，0.6 mol)及吡啶-2-甲酸（2.46 g，0.04 mol)存於l，4-二噁烷（400 mL)中之混合物於70攝氏 度及&下攪拌24小時。冷卻至室溫後，濾出固體並蒸發溶 劑。將殘餘物溶於乙酸乙酯（400 mL)中並用水及鹽水洗 務’經Na2S04乾燥，過濾，於真空中濃縮並藉由急驟層析 (石油醚：EtOAc=20:l)來純化粗產物，獲得油狀物（31·6 g， 5 0%)。MS :計算值係316 (MH+)，實驗值係316 (MH+)。 'H NMR (^-DMSO, 400MHz), 8.68 (d, 1H, 7=2.4 Hz), 8.11 (dd, 1H, J=2.4, 8.4 Hz), 7.45 (d, 1H, 7=8.4 Hz), 5.16 (s, 1H)，4.20- 4.07 (m，4H)，1.18 (t，·7=8·4 Hz，6H)。 實例40
OH 142666.doc -63- 1378093 5-(溴咬-2-基）-乙酸。向2·(5·溴-°比咬-2-基）-丙二酸二 乙酯（16.6 g，52.5 mmol)存於MeOH(200 mL)中之溶液十添 加NaOH水溶液（2N，105 mL，210 mmol)。將該溶液於室溫 將攪拌3小時’然後於真空中濃縮。將殘餘物溶於水中並 用2 N HC1中和至pH 3-4。然後將固體濾出並用水及醚洗 滌，乾燥’未經進一步純化即得到白色固體產物（9 〇 g， 80%)。MS :計算值係215 (MH+)，實驗值係 215 (MH+)。 實例41
(5-溴-«Λ啶-2-基）-乙酸甲酯》於〇攝氏度下向5_(溴-吡。定_ 2-基）-乙酸（9 g，41.7 mmol)存於MeOH(80 mL)中之溶液中 添加SOCIJI0 g，83，4 mmol) ’然後將該混合物於室溫下攪 拌3 h。冷卻後’將溶液於減壓下蒸發至乾燥，然後添加 EtOAc並用NaHCCh水溶液洗滌混合物，將有機層用MgS〇4 乾燥並蒸發’得到油狀化合物（8.6 g，90%)。MS :計算值 係 229 (MH+)，實驗值係 229 (MH+)。 實例42
2-(5·溴 "Λ啶-2-基）-5-氯-戊酸甲酯。於n2下向NaH (60%，1.8 g，44.9 mmol)分散液存於 DMF 混合物（60 mL)中 之懸浮液中添加（5-溴-吡啶-2-基）·乙酸甲酯（8.6 g，37.4 142666.doc •64. 1378093 mm〇l)。授拌並於冰上冷卻1 h後，滴加3-氣-1-丙基溴 (7 _〇7g，44.9 mmol)並於10攝氏度下繼續授拌30 min，然後 添加水並用EtOAc萃取混合物。將有機層乾燥（MgS04)並 於真空中蒸發。藉由層析（石油謎：EtOAc= 1 5 :1)來純化油 狀殘餘物，得到油狀物（6.87 g，60%)。MS :計算值係305 (MH+)，實驗值係3〇5(]^11+)。111\1\411(40〇]^1^，〇0(：13· d) 8.64 (d5 1H, 7=2.4 Hz), 7.84 (dd, 1H, /=2.4, 8.4 Hz), 7.28 (S，1H)，3.90-3.84 (m，1H)，3.71 (s，3H)，3.55 (t，2H， •/=6.4 Hz), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.88-1.67 (m，2H)。 實例43
2-(S-溴-吡啶·2·基）-5氣-戊酸。向2-(5-溴-吡啶-2-基）-5- 氣-戊酸曱酯（2.0 g，6.5 mmol)存於 THF/MeOH(5/l) 30 mL 中之溶液中添加Li〇H.H2〇 (1.092 g，26 mmol.)。將溶液於 室溫下攪拌16 h後，用2 N HC1將溶液中和至ΡΗ 5·6。將混 合物於減壓下蒸發至乾燥，然後添加Et〇Ac(50 mL)。將有 機層用鹽水冼滌，用Na2S〇4乾燥，過濾並蒸發，未經進一 步純化即獲得油狀產物。MS :計算值係291 (MH+)，實驗 值係 291 (MH+)。 實例44 新潁化合物對HDAC之抑制：HeLa提取物HDAC螢光 [S] 142666.doc •65- 1378093 分析 利用體外脫乙酿化分析來測试新賴化合物抑制組蛋白脫 乙醯基酶之能力。用於該分析之酶源係HeLa細胞核提取 物。受質由含有乙醯化離胺酸側鏈之市售產品組成（HeLa 提取物與受質二者皆係購自BIOM〇L Reseaixh
Laboratories有限公司，Plymouth Meeting，PA)。藉由用
HeLa細胞核提取物培育使受質脫乙醯化後，接著將受質暴 露於顯影劑以產生螢光團，螢光團正比於脫乙醯化程度。 使用等於HeLa細胞核提取物^^的受質濃度’在3〇微莫耳 新顆化合物存在下實施脫乙醯化分析，並測定相對於習知 參考HDAC抑制劑（SNDX-275)之酶抑制百分比。上文實例 及表中所述之本發明化合物展示相對於習知參考化合物在 約75%至190%範圍内的組蛋白脫乙醯基酶抑制活性。特定 代表性化合物之抑制活性可見於表7中。 實例45 新穎化合物對p21報導基因之誘導 利用報導基因分析測試本發明之新穎化合物誘導p2丨基 因表現之能力，該報導基因分析涉及用p21啟動子螢光素 酶構建體來轉染HeLa細胞。P21啟動子含有的Spl/Sp3結合 位點而非上游P53結合位點結合pjDAC。簡言之，轉染前一 天，將HeLa細胞以ιι，000個細胞/孔接種於％孔培養板中 並於37攝氏度下在5%c〇2中培育過夜❶轉染時，除去培養 基並用100微升/孔轉染培養基來代替，其係先前以如下方 式製備：將5微升無血清DMEM、〇 15微升Fugene 6試劑、 142666.doc -66· 1378093 40 ng p2 1 -螢光素酶、10 ng GFP輕輕混合並於室溫下培育 30分鐘；然後將98微升DMEM(具有10% FBS、1%青黴素 及鏈黴素）添加至DNA:Fugene 6試劑複合物中並輕輕混 合。將細胞於37攝氏度下在5% C02中培育24小時後，向各 孔中添加新鮮培養基及測試化合物並再次將細胞於37攝氏 度下在5% C02中培育15小時。藉由添加80微升/孔的細胞 培養裂解劑（Promega)使細胞裂解。每一裂解物均取50微 升用以GFP檢測，採用486 nm激發波長並於527 nm處檢 測。然後向每20微升細胞裂解物中添加1 00微升螢光素酶 分析試劑（Promega)以實施光度計檢測。在濃度為3微莫耳 時，上文實例及表中所述之本發明化合物展示相對於習知 HDAC抑制劑（SNDX-275)在約25%至300%範圍内的p21誘 導活性。特定代表性化合物之誘導活性可見於表7中。 實例46 新穎化合物對癌細胞系之抗增殖活性 利用下述體外生長抑制分析測試了本發明之新穎化合物 抑制不同癌細胞系生長之能力。 分析 將細胞接種於96孔培養板中（200微升/孔，端視細胞類型 採用不同接種濃度）並於37攝氏度下在5% C02中培育過 夜。向細胞中添加化合物稀釋液後（DMSO濃度保持在0.5% 以下），將細胞於37攝氏度下在5% C02中培育72小時。對 增殖的作用係藉由下述方式來測定：按照廠商說明書添加 MTS試劑（Promega)，隨後於37攝氏度下在5°/〇 C02中培育2 142666.doc -67· 1378093 小時，且最後使用ELISA平板讀數器記錄490 nm處的吸光 . \ 率 〇 WST分析 其類似於MTS分析，只是顯影劑係CCK-8試劑（Dojindo) 且平板讀數器設置為450 nm吸光率。 上文實例及表中所述之本發明化合物可抑制癌細胞系生 長，其中72小時GIw值在約400毫微莫耳至大於6微莫耳範 圍内。特定代表性化合物抗SMMC-7721肝癌細胞之GI50及 GI90值可見於表7中。 表7 實例 HD (RP30) p21 (RP3) GI5〇(毫微莫耳)SMMC-7721 GI9〇(毫微莫耳)SMMC-7721 SNDX-275 100% 100% 3.5 10.5 6 151% 212% 0.8 2.7 25 170% 199% 0.8 2.5 6-2 134% 233% 1.0 3.1 9-2 173% 74% 0.7 1.5 9-3 139% 305% 0.8 2.1 31 184% 243% 0.9 3.3 9-4 163% 155% 1.4 4.9 9-5 179% 127% 1.1 3.2 9 187% 253% 1.3 2.9 表7.本發明所選實例之生物活性數據。HDAC(RP30)係在 30微莫耳時與SNDX-275相比之相對抑制效力；p2l (RP3) 係在3微莫耳時與SNDX-275相比之相對誘導效力。 142666.doc • 68 -

Claims (1)

1378093 第098131074號專利申請案 七、申請專利範圍替換 1. 一種下缚式之化W1物；------
其中
R1係氫； 鹵素； ^1-8烷基其未經取代或經鹵素取代一次或數次； C 3.8環院基； 氰基； C 1 -8烧氡基； R2 係（)n、R3， 其中R係3-10員雜環，其未經取代或經齒素、Ci 8炫 基、經基、烷基、=0或nr4r5取代 一次或數次； 或 NR4R5 ; r4/r5彼此獨立地係氫或Cl 8烧基； η 係0、1、2、3 ’當η=〇時，R3為由碳連接之3_1〇 員雜環； X 係C或N ;及 142666-I010706.doc 1378093 其醫藥活性鹽、外湞旋混合物、對映異構體、光學異構 體或互變異構形式。 2. 如請求項1之式（I)化合物，其中 R1係鹵素； C | ·8烧基’其未經取代或經自素取代一次或數次； c3.8環烷基； 所有其餘取代基具有請求項1中所給之意義。 3. 如請求項1或2之式⑴化合物，其令 X 係C ; 所有其餘取代基具有請求項丨或2中所給之意義。 4. 如§奢求項1或2之式（I)化合物，其中 六丁 R2 係（)n、R3， 其中R3係吡咯啶基、嗎啉基、六氫吡啶基、硫嗎啉 基、2-氧雜_5-氮雜-二環[2.2.1]庚烷基，所有 上述環可未經取代或經鹵素' Cl_8烷基、羥 基、-C(0)-CK8烷基、=〇或Nr4r5取代一次或 數次； 或 NR4R5 ; r4/r5彼此獨立地係氫或烧基； 所有其餘取代基具有請求項1、2或3中所給之意義。 5. 如請求項1之式（I)化合物，該化合物係 2-{4-[(E)-2-(2-胺基·笨基胺基曱醯基>乙烯基]苯基} 5_ 嗎咐-4-基·戊酸（4-溴-笨基）_醯胺； 142666-I0l0706.doc 1378093 2-{4·[(Ε)-2·(2-胺基·笨基胺基曱醯基）·乙烯基]_苯基）_5_ (1S’4S)-2·氡雜-5-氮雜·二環[2.2.1]庚-5-基-戊酸（4-三氟 曱基-苯基）-酿胺； 2-{4-[(E)-2-(2-胺基-笨基胺基曱醯基）_乙烯基]•笨基}_5_ (1S，4S)-2·氡雜氮雜-二環[2.2.1]庚·5-基-戊酸（4-溴-苯 基酿胺；
2-{4-[(Ε)-2-(2-胺基·苯基胺基甲醯基）_乙烯基]-苯基}_5_ 嗎啉-4-基·戊酸（4-異丙基-苯基）·醯胺； 2-{4-[(丑)-2-(2-胺基-笨基胺基曱醯基）_乙烯基]_苯基}_5_ (lS，4S)-2-氡雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚-5-基-戊酸（4-異丙 .基-苯基）-醯胺；
2-{4-[(E)-2-(2-胺基苯基胺基甲醯基）-乙烯基]-苯基}_5-(3-羥基·六氫°比啶-1-基）_戊酸（4-異丙基-苯基）-醯胺； 2-{4-[(E)-2-(2-胺基-苯基胺基曱醯基）-乙烯基]-苯基}·5-(3-羥基-六氫吡啶-1-基）-戊酸（4-溴-苯基）-酿胺； 2-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-笨基胺基甲醯基）-乙烯基]-苯基}-Ν-(4 -漠-苯基）-4 -嗎嚇·_4-基-丁醒胺； 2-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-笨基胺基曱醯基）-乙烯基]-苯基}-5-吡咯啶-1-基-戊酸（4-三氟甲基-苯基）-醯胺； 2-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯基胺基曱醯基）·乙烯基]-苯基}·5-六氫。比啶-1·基-戊酸（4-溴-苯基）-醯胺； 2-{4-[(£)-2-(2-胺基-苯基胺基甲醯基）-乙烯基]_苯基}_5-吡咯啶-1-基-戊酸（4-溴-苯基）-醯胺； 2-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-苯基胺基甲醯基）-乙烯基]-苯基}-5- 142666-10l0706.doc 1378093 (2-氧雜-5_氮雜-二環[2^丨庚-^基^戊酸”-氯-苯基卜醯 胺； (E)-N-(2-胺基·苯基）·3-{4-[1-(4-氯-苯基胺基甲醯基）_2一 (3-二乙基胺基比咯啶·丨·基乙基]•苯基丨·丙烯醯胺； 2-{4-[(Ε)-2-(2-胺基-笨基胺基甲醯基）·乙烯基卜苯基卜Ν_ (4->臭-苯基）-4-(3-經基-六氫"比咬-ΐ_基）· 丁醯胺； 2-{4·[(Ε)·2-(2-胺基-笨基胺基曱醯基）·乙稀基]_苯基卜Ν_ (4-溴-笨基）-4-(lS，4S)-2-氧雜-5 -氮雜-二環[2.2·1]庚 _5_ 基-丁醯胺； 2-{4-[(£)-2-(2-胺基-苯基胺基甲醯基）_乙稀基]_苯基}卞_ (4-溴-笨基）-4-(1-曱基-他咯啶-2-基）_ 丁醯胺；及 (E)-N-(2-胺基-笨基）-3-{4-[ 1-(4-溴-笨基胺基曱醯基）_2_ (1-曱基-六氫咕啶-4-基）-乙基卜苯基}_丙烯醯胺。 6.如請求項丨、2及5中任一項之化合物’其用作藥劑。 7· 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項丨至5中任一 項之化合物以及醫藥上可接受之佐劑。 8·如請求項丨、2及5中任一項之化合物，其用於治療癌 症。 9·如請求項8之化合物，其用於治療實體腫瘤及血液腫 瘤。 1〇_ 一種如請求項丨至5中任一項之化合物的用途，其用以製 k用於治療癌症之樂劑。 Π·如請求項狀請，其用以製造—治療實體腫瘤及血 液腫瘤之藥劑。 142666-1010706.doc -4 -
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