TWI355930B - Aqueous solution of olanexidine, method of prepari - Google Patents

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1355930 玖、發明說明： 【明/^屬 頁 3 技術領域 本發明係關於一種含有奥蘭希啶(Olanexidine)之水 溶液、該水溶液之製備方法以及含該水溶液之消毒劑。 【先前技術3 背景技術 奥蘭希啶為一種化學名為1 —(3, 4—二氣苄基）一5_ 辛基雙脈之具有高度殺菌活性之化合物。因此，已有針對 10 係以其鹽酸鹽作有效成分之殺菌劑的研究正於進行之中。 (曰本特許第2662343號公報等）。 奥蘭希啶極難溶於水，且迄今為止所知之鹽亦難溶於 水。舉例言之，測定其鹽酸鹽對水之溶解度({y>c)，結果係 不足0.05%(W/V)，而遊離體更低至1階(Order)。因此，僅溶 5有奥蘭希啶之水溶液不是無法有充分之殺菌活性，便是有 因環境而析出之虞。 因此’特別於令其為水性製劑時，為使奥蘭希啶之濃 度成為顯示出有效殺菌活性之濃度，或為減低析出之可能 性’必須有界面活性劑等之溶解辅助劑。 20 _ t發明内容3 發明之揭示 本發明之目的在於：提供一種含顯示出有效殺菌效果 /農度之奥蘭希啶且於高濃度下奧蘭希啶亦不致析出之安定 水溶液，其製備方法及含該水溶液之消毒劑（或消毒用組成 6 1355930 物）。 本案發明人為解決前述課題而精心檢討，結果成功地 製得奥蘭希啶濃度係於〇.i%(w/v)以上之奥蘭希啶水溶 液。更詳而言之，舉例而言，係以鹼性水溶液使奥蘭希啶 5 酸附加鹽之懸濁液中和或鹼化而獲得遊離形態之奥蘭希 啶，將其充分水洗後再將形成奥蘭希啶酸附加鹽之酸以及 該酸與鹼之鹽，接著將其添加於葡糖酸水溶液中。該所得 水溶液係一種安定之水溶液，與將遊離形態之奥蘭希啶或 奥蘭希啶與葡糖酸外之其他酸的鹽溶於水中者相較下，其 10 所含之高濃度奥蘭希啶係前述者完全無法望其項背者，且 界面活性劑之使用亦非其所必須。本案發明人係基於前述 見解而更反覆研討，終至完成本發明。 此外，日本特許第2662343號公報中，係列舉各種酸以 作為形成單雙胍衍生物之酸附加鹽者，其中亦載有葡糖 15 酸。然而，該公報中，並未舉體載有奥蘭希啶之葡糖酸鹽， 且該鹽亦未被單離出，更無針對該鹽之溶液的揭示内容。 更何況，其亦完全未暗示到該鹽對於水之溶解性。 亦即，本發明係用以提供如下水溶液、製造方法及消 毒劑（或消毒用組成物）等者。 20 (1)一種水溶液，其含有奥蘭希啶與至少等莫耳數之葡 糖酸，且實質上未含有葡糖酸以外之酸及該葡糖酸以外之 酸的鹽。 (2)如（1)之水溶液，其中該奥蘭希啶之濃度為 0.1~20%(W/V) ° 7 1355930 (3) 如（2)之水溶液，其中該奥蘭希啶之濃度為 10〜20%(W/V)。 (4) 一種（1)至（3)中任一之水溶液之製備方法，係以鹼性 水溶液使奥蘭希咬酸附加鹽之水懸濁液中和或驗化，再以 5 水將析出之固體物洗淨，使經洗淨之固體物溶解於葡糖酸 水溶液者。 (5) 如(4)之製備方法，其中以鹼性水溶液進行之甲和或 鹼化係以20〜30°C之溫度進行者。 (6) —種消毒劑，其含有（1)至(3)中任一者之水溶液。 10 (7)如(6)之消毒劑，其係一水性製劑。 (8) 如（7)之消毒劑，其中該奥蘭希啶之濃度為 0.001 〜20%(W/V)。 (9) 如(6)之消毒劑，其係一醇製劑。 (10) 如（9)之消毒劑，其中該奥蘭希啶之濃度為 15 0.001〜6%(W/V)。 (11) 如(6)至（10)中任一之消毒劑，其更含有聚伸烷基二 醇。 (12) 如（11)之消毒劑，其中該聚伸烷基二醇之濃度為 0.5~10%(W/V)。 20 (13)如(11)或（12)之消毒劑，其中該聚伸烷基二醇為聚 氧伸乙基聚氧伸丙基二醇或聚乙二醇。 (14) 一種水溶液，係含有0.1%(W/V)以上濃度之奥蘭希 0定。 (15) —種葡糖酸之用途，其係用以使奥蘭希啶對水可溶 8 1355930 化者。 (16) —種對象物之消毒或殺菌方法，其係使（6)至（13) 中任一之消毒劑之有效量接觸該對象物者。 (17) —種(6)至（13)中任一之消毒劑之用途，其係用以消 5 毒或殺菌者。 本案發明說明書及申請專利範圍中，水溶液或消毒劑 中之各成分濃度若無特別告知則係以質量對容量百分率 「％(W/V)」，即以「各成分質量(g)/水溶液或消毒劑lOOmL」 表示。消毒劑為一醇製劑時，消毒劑中之醇濃度係以容量 10 百分率「％(V/V)」，即「醇之容積(mL)/消毒劑100mL」表 示。 此外，本案說明書及申請專利範圍中，奥蘭希啶之濃 度係指以水溶液或消毒液中之遊離體換算而獲得之奥蘭希 啶濃度，其係與以高速液體柱色譜法測定該水溶液或消毒 15 液中之遊離奥蘭希啶時之濃度同義。 發明之詳細說明 水溶液 本發明可提供一種以遊離體換算係含有約0.1 % (W/ V) 以上濃度之奥蘭希啶之水溶液。本發明之水溶液因含有約 20 0.1%(W/V)以上之奥蘭希啶，故可依目的而用於製造各種劑 形（用時稀釋劑等）之消毒劑。此外，即使由本發明之水溶液 調製較高濃度之消毒劑，亦無所得消毒劑中析出奥蘭希啶 之虞。水溶液中之奥蘭希啶濃度宜為約0.1〜2〇%(W/V)。如 前述般，本發明之水溶液係使水難溶性之奥蘭希°定可溶 9 化，藉此具有明顯之優點，即，首次可安定地應用在如液 劑及軟膏等各種劑形之藥劑。 奥蘭希啶係指下述式（1)所示之化學名為1 一（3,4 —二 氣苄基）一5—辛基雙胍之化合物。

CH, (1) 為使奥蘭希啶以約0.1%(W/V)以上之濃度溶解於水 中，較佳之手段可列舉如：使至少等莫耳之葡糖酸(相對於 奥蘭希啶1莫耳，葡糖酸宜為1莫耳〜微過剩莫耳）共存。於 含有奥蘭希啶與至少等莫耳之葡糖酸之水溶液中，奥蘭希 10 啶與葡糖酸可形成鹽，亦可各自以遊離體型態存在，亦可 使奥蘭希啶之葡糖酸鹽、遊離奥蘭希啶與遊離葡糖酸共存。 含有奥蘭希啶與葡糖酸之前述水溶液中，特別以實質 上未含葡糖酸以外之酸與該酸（葡糖酸以外之酸）之鹽為 宜。更具體言之，水溶液中之葡糖酸以外之酸以及該酸（葡 15 糖酸以外之酸）之鹽的濃度宜於約0.05%(W/V)以下。 於此，「葡糖酸以外之酸」係指除葡糖酸外，於水溶液 中將產生氫離子之物質。葡糖酸以外之酸之鹽則可列舉 如：鹼金屬鹽（如鈉鹽及鉀鹽等）、鹼土類金屬鹽（如鈣鹽及 鎂鹽等）以及鋁鹽及銨鹽等與無機鹼間之鹽；三甲基胺、三 20 乙基胺、PYRIDINE、皮考林(picoline)、乙醇胺、二乙醇胺、 三乙醇胺、二環己基胺或N，N’一二苄基乙撐二胺等與有機 鹼間之鹽等之鹼附加鹽等。 10 1355930 水溶液之製備方法 含有奥蘭希啶與葡糖酸且實質上未含有葡糖酸以外之 酸及該酸之鹽的水溶液之較佳製備方法係陳述如下。 奥蘭希啶通常係以鹽酸鹽等之酸附加鹽結晶之型態而 5 獲得。於此，首先使奥蘭希啶鹽酸鹽等之酸附加鹽懸濁於 水中，再將氫氡化鈉、氫氧化鉀等鹼直接或以水溶液形態 添加至前述懸濁液，使遊離之奥蘭希啶析出。鹼之添加量 僅須為可使遊離之奥蘭希啶析出之程度，即呈中性至鹼性 之程度即可。舉例言之，僅須相對於用以形成奥蘭希啶之 10 酸附加鹽之酸為1當量以上即可。 鹼添加後，使混合物以約〇°C〜室溫（宜為約20〜30°C， 更宜為25°C左右之溫度）攪拌1~5小時程度。此外，本發明 中，驗可為前述無機驗或有機驗。 接著，濾取藉上述處理析出之遊離奥蘭希啶之固態 15 物，將該固態物水洗以除去形成奥蘭希啶酸附加鹽之酸以 及該酸與鹼產生之鹽。將該固態物水洗後，宜再次反覆操 作1至數次再懸濁於水等溶劑中、再渡過及再水洗。若有需 要，更可使該固態物溶解於醇等後，加入水而使遊離奥蘭 希啶之結晶析出，藉此可製得高純度之遊離奥蘭希啶。若 20 實質上殘存有形成奥蘭希啶酸附加鹽之酸及該酸與鹼之 鹽，則於本發明之水溶液中奥蘭希啶有可能回復到原來之 難溶性鹽。 具體言之，本發明水溶液中之形成奥蘭希啶酸附加鹽 之酸及該酸與鹼之鹽的殘存量宜於約0.05%(W/V)以下。舉 11 1355930 例5之’以氫氧化鈉水溶液使奥蘭希咬鹽酸鹽進行中和或 鹼化時’宜令殘存氣化鈉於本發明水溶液中佔約 0.05 %(W/V)以下。 '、Ί 5 “接著’若將前述獲得之固態物加人_酸水溶液 將葡糖酸水溶液添加至觀態物再進行㈣，即可獲得本 發明之水溶液。此種操作可於室溫下進行，但亦可依:要 而加熱。只要相對於欲添加之遊離奥蘭希咬1莫耳係含有至 少等莫耳以上(具體言之，為⑷莫耳程度)之葡糖酸，則 所用葡糖酸水溶液之濃度可適當決定之。 10 15 20 本程序中使用之葡糖酸水溶液，可使葡糖酸自身溶肖 而調t之4亦可使用—於如葡糖酸内醋般之水 中可轉變為葡糖酸之葡糖酸前驅體而製備出。此外，如』 述般，若含有㈣如外讀及紐⑶滅料之酸^ 本發明之水溶液中形成難溶性的酸w «酸以外之心備賴酸水溶液時，宜預先去除偏 化物離子、漠化^生且有可能形成鹽之虞的陰離子（如1 或該陰離子與水溶射之陽離3 不殘存於水溶Μ句結合而形成H使諸酸實質」 外之酸及錢僅。除去之程度如上述般’宜使葡糖酸1: 明之水溶液中。M.G5%(W/V)町程度之濃度殘存於本每

如前述般， 未含有葡糖酸U 即使其奥蘭希啤 可製得含有奥蘭希啶與葡糖酸，且實質上 外之酸及該酸之鹽的水溶液。所得水溶液 之濃度以遊離體換算為20%(w/v)程度，於 12 1355930 室溫下亦可長時間保持澄清狀態。 消毒劑 前述本發明之奥蘭希啶水溶液含有約0.1%(w/v)以上 之奥蘭希啶而顯示出有效之消毒或殺菌作用，因此作為消 5 毒劑甚為有用。舉例言之，前述之本發明奥蘭希啶水溶液 可直接作消毒劑使用。 此外，亦可以純水將其稀釋而令其為水性製劑，舉例 言之，亦可藉乙醇或異丙醇等醇類、變性醇並依需要以純 水稀釋之而製為醇製劑。 10 另，亦可藉增黏劑等賦予黏性而令為黏性消毒劑。或 配合消毒用乙醇等，而製為速乾性消毒劑，可期待其具有 乙醇帶來之即效性殺菌效果與奥蘭希啶帶來之持續效果。 本發明之奥蘭希啶水溶液不僅可製為前述液劑，更可 應用於其他適當劑形之消毒劑。液劑以外之劑形可例示如 15 軟膏劑、乳霜劑、凝膠製劑、發泡製劑、氣溶膠製劑、擦 洗(scrub)製劑等。可利用一般使用之適當載體而實現該等 劑形。 本發明之消毒劑中之奥蘭希啶濃度宜以遊離體換算令 為約 0.001 〜20%(W/V)。 20 本發明之消毒劑於藉醇及變性醇稀釋而製為醇製劑 時，因亦可期待醇(如乙醇、異丙醇等）之殺菌效果，亦可降 低奥蘭希啶之濃度。令本發明之消毒劑為醇製劑時，奥蘭 希啶之濃度於消毒劑中宜約0.001〜6%(W/V)。此外，此時之 醇濃度宜為與消毒用乙醇相同程度之濃度，即於消毒劑中 13 1355930 約佔 70〜85%〇7V)。 本發明之料料更可依需要而添加聚伸⑥基二醇。 若於本發明之消毒劑中添加聚伸炫基二醇，則可獲得不致 使殺菌活性降低且更減少皮膚刺激性之驚人效果。 5 作為聚伸烧基二醇之聚體例’可列舉如聚氧伸乙基聚 氧伸丙基二醇或聚乙二醇。其等之種類(分子量、氧化乙稀 之聚合度或氧化丙歸之聚合度等）可依消毒劑之劑形或用 途等而由汎用者中適當選出。 舉例言之，較佳之聚氧伸乙稀聚氧伸丙基二醇可列舉 · 10如氧化乙稀（EO)之聚合度為1〇〜3〇〇程度（特別是仏2峰 度)且氧化丙烯(PO)之聚合度為1〇〜1〇〇程度(特別是仏％程 度）者。此外，較佳之聚乙二醇可列舉分子量為細〜麵〇 15 20 文住考·马聚氧伸乙基聚氧伸内丞二 15〜200程度、PO之聚合度為15〜70程度） 途等二醇之添加量可依卿、奥蘭希謂度或用 途等而適當加以決定，但-般而言，於消毒劑中約 〇.〇卜观(W/V)程度1宜為敎5〜鳩(w/v)靜。、，勺 於不妨礙奥蘭希咬對水之溶解度的前提下，又更可依需 消毒劑中添加一般於液劑及軟膏劑等各種 咖中各自使用之添加劑。舉例言之，可適當 保濕劑、增_、科料二醇料之_子性界面1 劑、㈣子性界面活性劑、抗氧化劑、 其他殺菌消毒劑戋者装仙益+ 考色刈寻或 u者其他樂劑等。.然而，可能使奥蘭希唆 14 1355930 形成難溶性之酸加成鹽者，如葡糖酸以外之其他酸或哕酸 之鹽’特別是檸檬酸、填酸或該等之鹽等則宜斟酌其添力 5 10 前述防腐劑可列舉如對氧安息香酸甲酷、對氧安争香 酸乙醋及對氧安息香酸丙酯等對氧安息香酸酯以及葡萄糖 酸雙胍氣齡·已院(chiorhexidine gluconate)等。 月il述保濕劑可列舉如丙二醇、1，3 — 丁二醇、聚乙二醇 及甘油等多元醇；羧甲基纖維素及羧丙基纖維素等合成高 为子化合物；果膠、殼聚糖、曱殼質及〇占β頓膠(xanthane gum) 等天然高分子化合物；山梨糖醇、甘露糖醇及木糖醇等多 糖類；三異辛酸甘油、棕櫚酸異丙酯、肉莖蔻酸異丙酯及 撖欖油等脂肪酸酯等。 前述增黏劑可列舉如羧基乙烯基聚合物或纖維素系水 溶性高分子化合物以及聚乙烯吡咯烷酮 (polyvinylpyrrolidone)及聚乙烯醇等水溶性高分子。叛基乙 烯基聚合物為一聚合有丙烯酸或曱基丙烯酸等羧酸類之高 分子化合物，通常係使用1〇〇萬〜300萬程度之分子量者。纖 維素系水溶性高分子化合物之例可列舉如甲基纖維素、乙 基纖維素、經乙基纖維素、經丙基纖維素、缓甲基纖維素 或羥丙基甲基纖維素等。 20 前述聚伸烧基二醇以外之非離子性界面活性劑可列舉 如月桂酸二乙醇醯胺、椰子油脂肪酸二乙醇醯胺、椰子油 脂肪酸單乙醇酿胺、月桂酸單異.丙醇醯胺、油酸單異丙醇 醯胺、棕櫚核油脂肪酸二乙醇醯胺、聚氧乙烯揶子油脂肪 酸單乙醇醯胺酸等。 15 1355930 前述陽離子性界面活性劑可列舉如氧化月桂基二甲基 胺及氧化炫基二甲基胺等。 可與本發明之消毒劑配合之其他殺菌消毒劑可例舉如 界面活性劑系殺菌消毒劑或苯酚系殺菌消毒劑等。 5 可配合本發明之消毒劑之其他藥劑可列舉如局部麻醉 劑、血官收縮劑 '副腎皮質激素劑、抗組織胺（histamine) 劑、收斂劑、止癢劑、鎮痛消炎劑、抗白癣菌劑、磺胺劑、 角質溶解劑及維生素劑等。 本發明之消毒劑對各種微生物具有廣泛之抗菌譜。舉 10例言之’對以下菌屬具有效之殺菌及消毒作用，即：葡萄 球菌屬、鏈球菌屬、腸球菌屬（Enterococcus)、李司,弍氏菌 屬（Listeria)及初油酸菌屬（pr〇pi〇nibacterium)等革蘭氏陽性 卤、大腸菌屬、赤痢菌屬、沙門桿菌屬（Salmonella)、枸據 桿菌屬（Citrobacter)，、克雷氏桿菌屬（Klebsiella)、腸桿菌屬 15 (Enterobacter)、沙雷氏菌屬（serratia)、變形桿菌屬 (Proteus)、莫根氏桿菌屬（Morganella )、耶爾森氏菌屬 (Yersinia)、弧菌屬（Vibrio)、假單細胞菌屬（pseud〇monas )、 擬似菌屬（Acinetobacter)、奈瑟氏雙球菌屬（Neisseria)、嗜 血桿菌（Haemophilus)屬及擬桿菌屬（Bacteroides)等革蘭氏 20 陰性菌。 此外，亦具有對具外殼(envelope)之流行性感冒病毒、 人類免疫不全病毒、單純疱疹病毒及水疱性ϋ内炎病毒等 病毒之抗病毒作用’以及對假絲酵母屬（Candida)、新型隱 球菌（Cryptococcus Neoformens )及酵母菌（Saccharomyces 16 1355930 cerevisiae)等酵母型真菌之抗真菌作用。 本發明之消毒劑係指被廣泛用以使上述各種微生物等 死滅、減少或受抑制等之試劑。 可使有效量之本發明消毒劑接觸具微生物之對象物， 5 藉此發揮殺菌或消毒效果。具體言之，接觸方法可列舉如 浸潰法、喷霧法或清潔拭去法等。不消說，對象物除人類 或動物之皮膚及手指外，亦可列舉如醫療器具、洗手間、 浴室、家具及物品等。 因此，本發明之消毒劑可適於以下用途，即，皮膚手 10 指消毒用途、手術部位皮膚消毒用途、皮膚創傷部位消毒 用途、醫療器具消毒用途以及手術室、病房、家具、器具 友物品等之消毒用途。 ’ 此外，本發明之水溶液或消毒劑亦可浸潰於基布後再 使用。基布可列舉如脫脂綿、紗布、紙、不織布、毛巾及 15 布等。該等基布雖分為水解性者及非水解性者，但任一者 均可使用。 發明之效果 本發明之水溶液具有廣泛之抗菌譜，於短時間内即出 現殺菌效果，且其活性可長時間持續。此外，本發明之水 20 溶液即使奥蘭希啶濃度高其安定性仍高，可長時間保存。 再加上刺激性及毒性甚低，即使就安全性之面觀之亦甚為 優異。另，並無顏色及味道方面之問題，而易於製劑化。 另，本發明之水溶液亦有不表現腐蝕性之特長，可廣 泛用於金屬製醫療器具等之消毒上。 17 1355930 【實施方式】 复基本發明之最佳形熊 茲就本發明中較佳之實施例、製劑例及試驗例敘述於 下，但本發明並不限於以下各實施例等。 5 另，於實施例等中，若無另行告知，「％」係指 「％(w/v)」。 各樣本中之遊離奥蘭希啶之濃度係藉使用如下條件之 尚速液體柱色譜法進行測定而決定者。 •柱：充填有東索（株）製TSK gel 〇ctyl_80Ts之内徑 10 4.6mm、長15cm之不、繡鋼管

•溫度：40°C •溶劑：乙腈（acetonitrile)與含有10mM月桂基硫酸鈉 之0·〇5ν/ν%碟酸永溶液的混合液（體積比13 : 7) •檢測方法：以紫外吸光光度計測定吸光度（237nm)。 15 實施例1 水溶液之調製 水溶液1 於1N之曼氧化鈉水溶液250mL中添加奥蘭希咬鹽酸鹽 1/2水合物20.9g(50mmol)，於室溫（25°C)下懸濁攪拌1.5小 20 時。濾取固態物再水洗。更使所得之固態物懸濁於純水 250mL，以室溫攪拌5分鐘後’再進行濾取及水洗。反覆進 行此一操作2次，而除去產生之氣化鈉。使所得固態物（遊 離奥蘭希°定)放入溶有葡糖酸内®旨8.9g(50mmol)之純水，並 於室溫下攪拌至溶解為土後’加入純水而令全體為 18 1355930 300mL。以高速液體柱色譜儀測定所得水溶液中之奥蘭希 啶濃度，結果，以遊離體換算計，為6%。 該水溶液即使於室溫下放置數個月，仍呈現無色清澄 狀態。 5 實施例2 水溶液2 於1N之氫氧化鈉水溶液750mL中添加奥蘭希咬鹽酸鹽 1/2水合物62.7g(150mmol)，於室溫(25°C)下懸濁攪拌1.5小 時。濾取固態物再水洗。更使所得之固態物懸濁於純水 10 750mL，以室溫攪拌5分鐘後，再進行濾取及水洗。反覆進 行此一操作2次，而除去產生之氣化鈉。使所得固態物（遊 離奥蘭希咬）放入溶有葡糖酸内酯26.7g(150mmol)之純水， 並於室溫下攪拌至溶解為止後，加入純水而令全體為 300mL。以高速液體柱色譜儀測定所得水溶液中之奥蘭希 15 啶濃度，結果，以遊離體換算計，為18%。 該水溶液即使於室溫下放置數個月，仍呈現無色清澄 狀態。 實施例3 水溶液3 20 於1N之氫氧化鈉水溶液830mL中添加奥蘭希咬鹽酸鹽 1/2水合物69.8g(167mmol)，於室溫(25°C)下懸濁攪拌1.5小 時。瀘取固態物再水洗。更使所得之固態物懸濁於純水 830mL，以室溫攪拌5分鐘後，再進行濾取及水洗。反覆進 行此一操作2次，而除去產生之氣化鈉。使所得固態物（遊 19 離奥蘭希啶)放入溶有葡糖酸内酯29.7g(167mmol)之純水， 並於室溫下攪拌至溶解為止後’加入純水而令全體為 300mL。以高速液體柱色譜儀測定所得水溶液中之奥蘭希 啶濃度，結果，以遊離體換算計’為20%。 5 該水溶液即使於室溫下放置數個月’仍呈現無色清澄 狀態。 製劑例1 於20mL之實施例1所得水溶液1中添加純水稀釋，令全 體為240mL。再填充至聚乙烯製瓶後，進行高壓蒸氣滅菌， 10 而製得含有0.5%奥蘭希啶之消毒劑。 製劑例2 於60mL之實施例1所彳十水》谷液1中添加無水乙醇（純度 99.5%，以下均相同）使其混合均勻後，添加無水乙醇而令 全體為240mL。再填充至聚乙婦製瓶’以進行高壓蒸氣滅 15 菌，而製得含有1.5%奥蘭希啶之消毒劑。 製劑例3 於10mL之實施例1所得水溶液1中添加無水乙醇16〇mL 及經丙基纖維素2g後混合均勻，加入純水使全體為 200mL。再填充至聚乙烯製瓶’而製得含0.3%奥蘭希咬之 20 黏性消毒劑。 Μ劑例4 於20mL之實施例1所得水溶液1中添加聚氧伸乙基聚 氧伸丙基二醇（氧化乙稀(E〇)之聚合度160 ;酸化丙稀(p〇) 之聚合度30)4.8g ’再加入純水使其溶解，令全體為24〇mL。 20 1355930 填充至聚乙烯製瓶後，進行高壓蒸氣滅菌而製得含有0.5% 奥蘭希咬之消毒劑。 製劑例5 於2 0 m L之實施例1所得水溶液1中添加聚氧伸乙基聚 5 氧伸丙基二醇(EO之聚合度196 ; PO之聚合度67)2.4g，並添 加純水使其溶解，令全體為240mL。填充至聚乙烯製瓶後， 進行高壓蒸氣滅菌而製得含有〇. 5 %奥蘭希啶之消毒劑。 製劑例6 於20mL之實施例1所得水溶液1中添加19.2g之聚乙二 10 醇4000，並添加純水使其溶解，令全體為240mL。填充至 聚乙烯製瓶後，進行高壓蒸氣滅菌而製得含有0.5%奥蘭希 。定之消毒劑。 製劑例7 於6 0 m L之實施例1所得水溶液1中添加聚氧伸乙基聚 15 氧伸丙基二醇(EO之聚合度160; PO 聚合度30)4.8g，並加 入無水乙醇後混合均勻，令全體為240mL。無菌填充至聚 乙烯製瓶後，製得含有1.5%奥蘭希啶之消毒劑。 製劑例8

於10mL之實施例1所得水溶液1中添加無水乙醇 20 160mL、羥丙基纖維素2g及聚氧伸乙基聚氧伸丙基二醇(EO 之聚合度160 ; PO之聚合度30)4.0g後混合均勻，加入純水 令全體為200mL。再無菌填充至聚乙烯製瓶後，製得含有 0.3%奧蘭希啶之黏性消毒劑。 製劑例9 21 1355930 於lOOmL之實施例2所得水溶液2中添加聚氧伸乙基聚 氧伸丙基二醇(E〇之聚合度160 ; P〇之聚合度30)9.0g，再加 入純水使其a解’令全體為18GmL。填充至聚&稀製瓶後， 進行高壓蒸氣滅菌而製得含有1〇%奥蘭希咬之消毒劑。 5 製劑例10 於2 0 m L之f施例1所得水溶液1中添加聚氧伸乙基聚 氧伸丙基：醇(EO之聚合度2G ; PQ之聚合度耶2g ，加入 純水使其/谷解，令全體為24〇mL。填充至聚乙稀製瓶後， 進行问壓氣滅菌而製得含有05%奥蘭希咬之消毒劑。 10 製劑例11 於10mL之實施例i所得水溶液i中添加無水乙醇 240mL、甘油15.0g、三異辛酸甘油15 〇g及聚氧伸乙基伸丙 基二醇(EO之聚合度2〇; p〇之聚合度2〇)〇 6g後混合均勾， 並加入純水令全體為300mL。無菌填充至聚乙烯製瓶後， 15製得含有0.2%奥蘭希啶之速乾性擦抹式手指消毒劑。 製劑例12 於20mL之實施例2所得水溶液2中添加聚乙烯醇（部分 皂化物）6.3g、月桂酸二乙醇醯胺l 8g及聚氧伸乙基聚伸丙 基二醇(EO之聚合度2〇; p〇之聚合度2〇)3 6§並混合均勻， 20加入葡糖酸將Ph調整為4〜7後，加入純水令全體為18〇m]L。 充填至聚乙稀製瓶後，進行向壓蒸氣滅菌，而製得擦洗劑 形態之含有2%奥蘭希啶之消毒劑。 製劑例13 於160mL之實施例3所得水溶液3中添加聚氧伸乙基聚 •22 氧伸丙基二醇(£0之聚合度20;PO之聚合度20)40g，充填至 聚乙烯製瓶後，進行高壓蒸氣滅菌，而製得用時稀釋用之 含有16%輿蘭希啶之消毒劑。 製劑例14 5 於5机之實施例2所得水溶液2中添加聚氧乙烤聚氧丙 二醇(EO之聚合度2G ; P〇之聚合度2G)Q9g後混合均句再 加入純水使全體為肌。無菌充填至聚乙烯製瓶後，製得含 有0.001%奥蘭希啶之消毒劑。 試驗例 10 皮膚刺激性試驗 將兔子之背部被毛進行剪毛，並選擇不具島狀膚 (island skin)或未有傷口之兔子。將各試驗製劑進行開放塗 布，1天1次共四天。第二次以後之試驗製劑之塗布係先以 含水之切綿擦拭塗布部位後再進行。依下述之Draize之判定 15基準進行評估，針對紅斑及浮腫1天1次進行判定，再以合 計點數作為評估點數。 表1

Draize法之判定基準 紅 斑 無紅斑 極輕度紅斑 明顯之紅斑 中度至重度之紅斑 重度之紅斑（深紅色）至形成 輕度之痂皮 0 1 2 3 4 浮 無浮腫 0 腫 極輕度之浮腫 1 明顯之浮腔 2 中度浮腫（1mm程度） 3 重度浮腫（1題以上，且擴散 4 至周圍） 23 1355930 茲將結果作成平均值（n= 6)而顯示於表2。 表2 供試製劑 第1天 (塗布） 第2天 (塗布） 第3天 (塗布） 第4天 (塗布） 第5 天 第6天 第7天 第S天 製劑例4 0 0 0 0 0 0 0 0 製劑例5 0 0 0 0 0 0 0 0 製劑例6 0 0.2 0.2 0.2 0 0 0.2 0.2 製劑例10 0 0 . 0 0 0 0 0 0 製劑例14 0 0 0 0 0 0 0 0 由結果可明確得知，本發明之消毒劑於皮膚刺激性上 並無問題，特別是添加有聚氧伸乙基聚氧伸丙基二_之製 5 劑例4、5、10及14之消毒劑係於皮膚刺激性上甚為優異。 此外，前述製劑例1〜14之消毒劑則無關於有無添加聚 伸烷基二醇，而顯示出依奥蘭希啶之濃度不同而表現出之 殺菌作用。 參考例1 10 奥蘭希啶遊離體之調製 於奥蘭希啶鹽酸鹽（40g)之水(360mL)懸濁液中添加4N 之氫氧化鈉水溶液（120mL)，以25°C攪拌90分鐘。吸引並過 遽結晶後，以水(500mL)洗淨而再次懸濁於水(500mL)中。 以室溫（約25°C)攪拌5分鐘後，進行吸引過濾，以水(500M1) 15 將其洗淨。反覆進行該操作（洗淨)2次。使所得結晶（濕重 量：127g)溶解於甲醇(200mL)後，加入水(60mL)。將乳濁 之混合物置於室溫下放置12小時，再吸引過濾業已析出之 結晶。使結晶於室溫下減壓乾燥，而製得奥蘭希啶遊離體 (32g) 〇 20 參考例2 製備3 %奥蘭希啶葡糖酸鹽之重水溶液 24 1355930 使參考例1所得奥蘭希啶遊離體（4〇mg)懸濁於重水 (lmL)中，並將葡糖酸内醋（19.2mg)之重水（lmL)溶液滴定 至該懸濁液中，於室溫下攪拌24小時，而製出奥蘭希啶葡 糖酸鹽之重水溶液。 5 1H - NMR(D20) δ :0.75(3H, t, J = 7.1Hz), 0.8- 1.2(12H,m),2.6-2.8(2H，m)，3.4—3_7(4H，m)，3.9-4.0(2H.m)，4.07(2H，brs)，6.90(lH，d，J=7.9Hz)，7.09(lH, d , J =7.9Hz), 7.13(1H, s) 產業上之可利用性 10 本發明之水溶液具有廣泛之抗菌譜，且殺菌效果於短 時間内顯現，其活性更可長時間持續，因此作為醫療用消 毒劑甚為有用。 【圖式簡單說明3 (無） 15 【圖式之主要元件代表符號表】 (無） 25

Claims (1)

1355930 第93114922號專利申請案申請專利範圍替換本 100年10月4日 拾、申請專利範圍：_月作U 1. 一種消毒劑，包含：含有奥蘭希啶與至少等莫耳數之葡 糖酸的水溶液，水溶液中葡糖酸以外之酸及該酸之鹽的 濃度在約〇.〇5%(W/V)以下；且，該消毒劑另含有聚伸烷 5 基二醇。 2. 如申請專利範圍第1項之消毒劑，其係一水性製劑。 3. 如申請專利範圍第2項之消毒劑，其中該奥蘭希啶之濃 度為0.001 〜20%(W/V)。

4. 如申請專利範圍第3項之消毒劑，其中該奥蘭希啶之濃 10 度為 0.1 〜20%(W/V)。 5. 如申請專利範圍第1項之消毒劑，其係一醇類製劑。 6. 如申請專利範圍第5項之消毒劑，其中該奥蘭希啶之濃 度為0.001 〜6%(W/V)。 7. 如申請專利範圍第1〜6項中任一項之消毒劑，其中該聚 15 伸烷基二醇之濃度為0.01〜50%(W/V)。

8. 如申請專利範圍第7項之消毒劑，其中該聚伸烷基二醇 之濃度為0.5〜20%(W/V)。 9. 如申請專利範圍第8項之消毒劑，其中該聚伸烷基二醇 之濃度為0.5〜10%(W/V)。 20 10.如申請專利範圍第1〜6項中任一項之消毒劑，其中該聚 伸烷基二醇為聚氧伸乙基聚氧伸丙基二醇或聚乙二醇。 11.如申請專利範圍第10項之消毒劑，其中該聚伸烷基二醇 為聚氧伸乙基聚氧伸丙基二醇。 26