TWI341728B - Combinations comprising epothilones and anti-metabolites - Google Patents

Description

1341728 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種結合物，其包含（a)抗腫瘤抗代謝物與 (b)式I之埃坡黴素（EPOTHILONES)衍生物，視情況地及至 少一種同時、分別或循序使用之醫藥可接受載劑，特別是 用於增殖性疾病，特別是固形腫瘤疾病；包含此結合物之 醫藥組合物；此結合物用於製備治療增殖性疾病之醫藥劑 之用途；包含此結合物作為同時、分別或循序使用之結合 製品之商業包裝或產品；及治療溫血動物（特別是人類）之 方法。 【先前技術】 超過30年以來，5-氟尿嘧啶（5-FU)已成為結腸癌用化學治 療劑之主要依靠。近來已發展5-FU之口服藥物前體，如卡 佩西塔賓（capecitabine)(XELODATM)與喃氟啶（FTORAFUR™)， 其對腫瘤細胞較為選擇性活性。口服藥物前體比5-FU之時 間表較為方便而且較佳地容忍。然而，這些口服試劑具有 如靜脈投藥5-FU之相同容忍性外形，而且腹瀉與手足症狀 仍為問題（例如，參見 Rougier P、Mitry E.之 Current Treatment Options for Advanced Colorectal Cancer, Seminars in Oncology 27 (5)，2000, 30-33)。 埃坡黴素之微管安定效應首先由Bollag等人敘述於 Cancer Research 5_5_, 1995，2325-33。不同型式腫瘤（特別是 以如TAX0Ltm之紫杉烷難治療之腫瘤）之適當治療時間表 敘述於W0 99/43320專利。 82801 1341728 【發明内容】 本發明關於一種結合物，如結合製品或醫藥組合物’其 包含U)抗腫瘤抗代謝物與（b)式I之埃坡黴素衍生物：

其中A表示〇或NRn，其中RN為氩或低碳烷基，r為氫或低 碳燒基，R·為甲基、曱氧基、乙氧基、胺基、甲胺基、二 甲胺基、胺基甲基、或甲硫基，及2：為〇或鍵， 其中活性成分（a)與（b)在各情形係以自由形式或醫藥可接 受鹽之形式存在，視情況地及至少一種同時、分別或循序 使用之醫藥可接受載劑及/或視情況地標準止瀉物，特別是 用於治療增殖性疾病’特別是固形腫瘤疾病。 【實施方式】 除非另有指示，在本揭示中，示為「低碳」之有機基團 與化合物含不超過7個，較佳為不超過4個碳原子β 在此使用之名詞「結合製品」特別地定義「部份之套件」， 其具有以上定義之結合同伴（a)與（b)可獨立地或使用具不 同量之非固定結合物（即， 同時或在不同之時間點）投藥之

。非常較佳為，選 82801 728 擇時間間隔使得結合使用部份 對所治療疾病之效果大於僅 使用〜同伴⑷與(b)任何之一所得之效果。可改變結合製 品！投藥之結合同伴⑷對結合同伴⑻之總量比例，例如， 以付合所治療病人次群組之需求或單—病人之需求，此不 同之需求係由於病人之年齡、性別、體重等所造成。較佳 為有至少一種有益之效果，例如，相互強化結合同伴⑷與 (b)之效果’特別是協同增效，例如，超越加成效果、額外 有利效果、較少副作用、結合同伴⑷與（b)之—或兩者之非 有效劑量之結合治療效果、及非常較佳之結合同伴（3)與（15) 冬強烈協同增效。 名詞「治療」包含因目標為進行延後疾病進展之治療之 需要，將結合同伴對溫血動物投藥。 名詞「固形腫瘤疾病」特別地表示結腸或直腸之癌症、 盲腸癌及通常為GI消化道之癌症、卵巢癌、子宮頸癌、肺 癌（例如’小肺泡肺癌與非小肺泡肺癌）、頭部與頸部癌症、 乳癌、胰臟癌_、腎臟癌（特別是腎臟或腎上腺之癌症）、皮 膚癌、膀胱癌、***、甲狀腺、***之癌症、腺癌或卡 波西肉瘤、及其移轉。在此揭示之結合物亦可用於白血病 之治療。 名詞「抗腫瘤抗代謝物」包括但不限於5-氟尿嘧啶、喃 氟啶、卡佩西塔賓、克拉德瑞賓（cladribine)、西塔拉賓 (cytarabine)、氟達拉賓（fludarabine)磷酸鹽、氟尿甞、珍西 塔賓（gemcitabine)、6-氫硫嘌呤、羥尿素、甲胺喋呤、依地 喋呤、及此化合物之鹽，此外，及ZD 1694 (RALTITREXEDtm)、 82801 -9- 1341728 LY231514 (ALIMTATM)、LY264618 (LOMOTREXOL™)、與 OGT719。 5-氟尿嘧啶可藉由，例如，如美國專利2,802,005所述而 製備。本發明可使用，例如，以商標EFUDEXTM、FLURACILTM 或FLUROBLASTIN™上市者。喃氟啶可特別地以如美國專 利5，116,600與美國專利5,525,603所揭示之組合物之形式使 用。此外，例如，喃氟啶可以以商標FTORAFUR™、LAMAR™ 或NEBEREK™上市之形式投藥《例如，卡佩西塔賓可以美 國專利5,472,949所揭示之形式或，例如，以商標XELODA™ 上市之形式投藥。克拉德瑞賓可如，例如，美國專利 4,760，135所揭示而製備。例如，其可以以商標LEUSTATIN™ 或LEUSTAT™上市之形式投藥。例如，西塔拉賓可如美國 專利3，116,282 所揭示或藉由1168516!^之】.0^.(1；116111.41 (1970) 1828而製備。例如，其可以以商標ARA-CTM、 CYTOSAR™或UDICILtm上市之形式投藥。此化合物之適當 鹽為西塔拉賓阿克氟斯費（ocfosfate) (STARASID™)，其可 如美國專利4,812,560所述而製備。氟達拉賓磷酸鹽可如美 國專利4,357,324所述而製備。其可應用以商標？1^0八11八™ 上市者。珍西塔賓可依照，例如，美國專利5,464,826之揭 示或，例如，以商標GEMZAR™上市之珍西塔賓鹽酸鹽形 式投藥。例如，6-氫硫嘌呤（6-氫疏基嘌呤）可如美國專利 2,933,498所揭示而製備。其可使用，例如，以商標 LEUKERIN™或PURINETHOL™上市者。例如，羥尿素可如 美國專利2,705,727所揭示而製備。甲胺喋呤可使用，例如， 82801 •10- 1341728 以商標FOLEX™或MTXtm上市者。例如，依㈣呤可如美 國專利4，3 6 9，3 1 9所揭示而製備。 在此使用之名詞「標準止料」包括但不限於天炊類鹤 片，如***之酉丁、㈣樟肋與可待因，合成類揭片，如 地芬諾酯（diPhenoxylate)、地芬諾辛（difen〇xin)與咯哌丁胺 (loperamide)，次柳酸鉍，奥曲肽（〇ctre〇tide)，能動素對抗 劑，及傳統止填藥，如高嶺土、果膠、小榮檢（berbe^n^ 與毒蕈礆（muscarinic)試劑。止瀉劑係作為全部治療循環之 預防手段，或如一但發生腹瀉時所需而投藥。止瀉劑係投 藥以預防、控制或排除有時伴隨埃坡黴素（特別是埃坡黴素 B)投藥之腹瀉。 、 活性試劑之結構係以碼號證驗，其可自"The Merck

Index"標準摘要之現有版本取得基因或商標名，或得自資 料庫，例如，Patents International (例如，IMS w〇rld

Publications)。其對應内容在此併入作為參考。 已知其中A表示〇，R為氫，R，為甲基，及2為〇之式丨化合 物為埃坡黴素A;已知其中A表示Ο, R為甲基，R，為甲基， 及Z為0之式1化合物為埃坡黴素B;已知其中a表示〇，r為 氫，R'為甲基，及Z為鍵之式I化合物為埃坡黴素c ;已知其 中A表不〇’尺為甲基，Ri為甲基，及z為鍵之式〗化合物為 埃坡黴素D。 如果未另外提及，在此揭示作為結合同伴（3)與（b)之化合 物可各如所列文件所述而製備及投藥。 其中A表示〇或nrn ’其中rn為氫或低碳烷基，r為氫或 82801 -11- 1341728 低碳烷基，R’為f基，及Z為Ο或鍵之式I之埃坡黴素衍生 物’及此埃坡黴素衍生物之製法，特別在專利及專利申請 案 WO 93/10121、美國專利6,194,181、WO 9 8/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461、與 WO 00/3 1247 中一般地及特別地揭示，在各情形特別是在化合物申請專 利範圍及作業例之最終產物。這些公告之最終產物、醫藥 組合物與申請專利範圍之主要標的物在此併入本申請案作 為參考。同樣地包含其中揭示之對應立體異構物及對應結 晶修改，例如’溶劑媒合物與多形。 式I之埃坡黴素，特別是埃坡黴素B，可作為WO 99/39694 專利揭示之醫藥組合物之一部份而投藥。埃坡黴素B可儲存 於10毫升玻璃小舨中’其各含4毫升調配於聚乙二醇中之透 明無色藥物濃縮物。在使用前，濃縮物必須在〇 9%氣化鈉 水溶液中稀釋。 其中A表示〇或NRN，其中rn為氩或低碳烷基，r為氫或 低碳燒基’ R'為甲氧基、乙氧基、胺基 '甲胺基、二甲胺 基、胺基甲基、或甲硫基，及2為〇或鍵之式丨之埃坡黴素衍 生物，及此埃坡黴素衍生物之製備與投藥方法，特別在專 利申請案WO 99/67252中一般地及特別地揭示，其在此併入 作為參考。同樣地包含其中揭示之對應立體異構物及對應 結晶修改’例如，溶劑媒合物與多形。 將埃坡黴素Β轉變成對應内醯胺係揭示於w〇 99/〇25 j 4 《略圖21(第3卜32頁）及實例3(第48-5G頁）。可類似地完成 不為埃坡黴素Β之式I化合物成為對應内醯胺之轉變。其中 82801 -12- Ϊ341728

Rn為低碳烷基之對應式i之埃坡黴素衍生物可藉此技藝已 知之方法製備，如由其中RN為氫之埃坡黴素衍生物開始之 還原烷化反應。 其中A表示Ο, R為甲基，RI為胺基甲基’及z為〇之式J 化合物敘述於WO 01/72721專利之實例13至16，其由其中A 表示Ο，R與R'均為甲基，及Z為〇之式I化合物開始。 應了解，指稱結合同伴（a)與（b)表示亦包括醫藥可接受 鹽。如果這些結合同伴（a)與（b)具有，例如，至少一個驗性 中央，則其可形成酸加成鹽，例如，琥珀酸鹽。如果需要， 亦可形成具有另外存在之鹼性中央之對應酸加成鹽。具有 酸基（例如，COOH)之結合同伴（a)與（b)亦可與鹼形成鹽。 結合同伴（a)與（b)或其醫藥可接受鹽亦可以水合物之形式 使用’或包括用於結晶之其他溶劑。 包含（a)抗腫瘤抗代謝物與（b)其中A表示〇或NRn，其中Rn 為氫或低碳烷基，R為氫或低碳烷基，Rl為甲基、甲氧基、 乙氧基 '胺基_、甲胺基、二甲胺基胺基甲基、或甲硫基， 及Z為〇或鍵之式！之埃坡黴素衍生物之結合物（其中活性成 分在各情形係以自由形式或為醫藥可接受鹽之形式，視情 況地及至少一 _醫藥可接受載劑”在以下稱為纟發明結合 物。 本發明結合物抑制固形腫瘤及液態腫瘤之生長。此外， 本發明結合物在治療伴隨失調血管生成之疾病呈現有益之 效果：在本發明之一個較佳具體實施例中，以本發明結合 物治療之増殖疾病為結腸癌或乳癌。 82801 -13· 1341728 增殖疾病（如固形腫瘤）之本性為多種因素。在特定環境 下可，纟σ s具不同作用機構之藥物。然而，僅考慮具有不 同作用权式之藥物之任何結合物不必然地導致具有利效果 之結合物。 更令人驚奇為活體投藥之實驗發現，比較僅應用用於本 發明結合物之一種醫藥活性成分之單一治療，本發明結合 物不僅造成，例如，關於延後增殖性疾病進展或腫瘤體積 乂化之更有利（特別是協同增效，例如，抗增殖）效果更 造成更令人驚奇之有利效果，例如，較少副作用及降低之 死i率與發病率。此外，在單一治療無法完成腫瘤體積減 小之情形，視腫瘤型式及使用之特定結合物而定，在使用 本發明結合物時可得腫瘤體積減小◊本發明結合物亦適合 預防腫瘤之移轉散佈及微移轉之生長或發生。本發明結合 物特別地適合治療標準系統性治療失敗之癌症後期病人。 其包括具有顯7T：杭單一治療（特別是抗血管形成抗代謝物 或如ΤΑΧΟΙ^μ之紫杉烷之單一治療），或顯示抗不為在此揭 不之結合物之腫瘤型式之病人。 進—步之益處為可使用低劑量之本發明結合物之活性成 刀’例如’劑量不僅比常用者小，亦不必經常應用，或可 使用而減少僅使用結合同伴之一所觀察到之副作用（例 如’腹瀉或手足症狀）發生。其符合被治療病人之意願及需 求。 已建立之測試模型已證明’本發明結合物造成前述之有 盈效果。熟悉此技藝者完全可選擇相關之測試模型證明此 82801 -14· 1341728 有益效果。例如，本發明結合物之藥理活性可在臨床研究 中或在本質上如下所述之測試步驟中證明。 適合之臨床研究特別是癌症後期病人之隨機 '雙盲、安 慰劑控制、平行研究。特別地，此研究適合比較使用活性 成分之早一治療及使用本發明結合物之效果，及特別地證 明本發明結合物之活性成分之協同增效。可將腫瘤回應分 成RECIST固形腫瘤回應標準定義之完全回應、部份回應、 或穩定疾病（歸納於下），而且可在每兩次循環結束時及在 研究結束時，藉適當之放射線照相或物理檢驗評定。規律 期間（例如’每4、6、8、或1 〇週）之腫瘤放射線評估為決定 本發明結合物之效果之適當方法。此研究之主要終點可為 對痛苦分數、止痛用途、性能品質、生命品質分數、或疾 病進展時間之影響。在適當之研究設計中，例如，病人在 每次4週之治療循環中，以雙盲方式隨機地接受每日兩次範 圍為約500至1500毫克/平方米之固定劑量之xel〇datm(特 別是每曰兩次1250毫克/平方米）兩週，繼而一或兩週除了 使用式I化合物（例如’埃坡黴素B)外無此抗代謝物或對應 安慰劑之治療循環’其中各循環包括前三週每週一次以5 分鐘丸劑注射0_5、1.〇、1.5、2.0、或2_5毫克/平方米之埃 坡徽素B，繼而休息一週。或者，可將式I化合物每三週投 藥一次。此研究之最小期間應為約8週。 在此使用之名"PJ「完全回應」特別地表示解決所有可測 量或可評估之疾病。 在此使用之名同「部份回應」特別地表示在任何特定疾 82801 -15- 1341728 病位置中無進展下，可測量或可評估之疾病之大於或等於 50%減少。 在此使用之名詞「穩定疾病」特別地表示可測量或可評 估疾病之少於5 0 %減少或少於2 5 °/〇增加。 本發明之目的為提供一種包含共同地治療上有效量之含 本發明結合物之對抗增殖性疾病之醫藥組合物。在此組合 物中，結合同伴（a)與（b)可在一個結合單位藥劑形式或兩個 分離單位藥劑形式中一起、前後、或分別地投藥。單位藥 劑形式亦可為固定結合物。 所有接受本發明結合物（特別是包含埃坡黴素B之結合 物）之病人，若經歷腹瀉則應儘快治療，例如，依照以下之 方法或依照當地指示之治療方法。 表1 腹瀉等級 第1級 第2級 第3或4級 標準咯哌丁胺1 24小時 高劑量咯哌丁胺2 _ 24-48小時 12-24小時 醋酸奥曲肽150微克SC —天三次 24-48小時 12-24小時 醋酸奥曲肽250微克SC —天三次 24-48小時 12-24小時 12小時 醋酸奥曲肽500微克SC —天三次 直到解決 12-24小時 12-24小時 醋酸奥曲肽750微克SC —天三次 12-24小時 醋酸奥曲肽1000微克SC—天三次 直到解決 12-2; r，J、時 高劑量鴉片(如果需要），或醋酸奥 曲肽1000微克IV —天三次 直到解決 匕標準咯哌丁胺：開始為4毫克，然後每4小時或軟便後2毫 82801 -16- 1341728 克，按OTC包裝***件。 高劑量…胺：開始為4毫丨，然後每2小時2毫克按 Innotecan包裝***件。 病人應以適自步驟治療所示最短之時間；如果未解決腹 鴻：：在任何時間開始次一較高步驟，但是應不延長至比 斤丁最久之時間長。如果腹丨寫在任何時料級增加，則應 ^ °新等、·及之—較南步驟β所有之治療應持續至到腹离 至V 12小時，如果腹瀉等級增加而未解決，則可持續 進行中之治療或按研究者之指示降低^如果在治療中斷時 發生腹瀉’則應重新開始次一較高步驟之治療(如果等級相 同）或1¾兩個步驟（如果等級增加）。 依照本發明之醫藥組合物可以本質已知之方式製備，而 且為適合對包括人類之哺乳動物（溫血動物）作腸内（如口服 或直腸）技藥者，其包含治療有效量之至少一種藥理活性結 3伴單獨或結合-或更多種醫藥可接受載劑，特別是適 «腸内或不經腸胃應用者。在本發明之一個具體實施例 中’將一或更多種活性成分靜脈内投藥。 例如’此新穎之醫藥組合物含約丨〇 %至約1 〇 0 %，較佳為 勺20 /〇至約6〇〇/。之活性成分。用於腸内或不經腸胃投藥之結 δ m療之醫藥製品為，例如，單位劑量形式，如塗糖藥錠、 藥錠、膠囊、或栓劑，及安瓿。如果未指示，其係以本質 已知之方法製備，例如，藉由習知之混合、粒化、塗糖' 溶解、或脂解方法。應了解，含於各劑量形式個別藥劑中 又結合同伴之單位含量本身未必組成有效量，因為所需之 82801 -17· 1341728 有效量可藉由將多劑量單位投藥而達到。 特別地，治療有效量之本發明結合物之各結合同伴 s寺地或循序地且以任何次序投藥，而且成分可分別地或如 固定結合物而投藥。例如，依照本發明延後增殖性疾病之 進展或·冶療之方法包含⑴將自由或醫藥可接受鹽形式 -結合同伴投藥，及（ii)同時地或循序地且以任何次序將业 同地治療上有效量（較佳為協同增效有效量，例如，對應: 此所述量之每日劑量）之自由或醫藥可接受鹽形式之第二 結合同伴投藥。本發明結合物之個別結合同伴可在治療期 間在不同之時間分別地投藥，或以分割或單—結合形式同 時投藥。此外，名硐投藥亦包含使用結合同伴之藥物前體， 其活體直接轉化成結合同伴。因此，應了解本發明包含所 有之此種同時或交錯治療體系，因而如此地解釋名詞「投 藥」。 用於本發明結合物之各結合同伴之有效劑量可視所使用 之特疋化合物或醫藥組合物、投藥模式、治療之病況、所 治療病況之嚴重性而不同。因此，本發明結合物之劑量體 系係依照許多因素而選擇，包括投藥途徑及病人之腎與肝 功能。熟悉此技藝之内科醫師、臨床醫師或獸醫易於決定 及指定預防、對抗或停止病況進展所需單一活性成分之有 效量。得到產生效果而無毒性之範圍内活性成分灌度之最 適決定需要基於活性成分對目標位置可得性之動力學之治 法。其涉及活性成分之分布、平衡、及排除之考量。 在用於本發明結合物之結合同伴以上市之單一藥物形式 82801 •18- 1341728 應用時’如果在此未另外提及，則其劑量及投藥模式巧·依 照各上市藥物包裝單上提供之資訊產生，以造成其中所述 之有益效果。 特別地’如果溫血動物為人類’在成人之情形，式I彳匕合 物之劑量較佳為約〇.25至75毫克/平方米之範圍，較佳為〇 5 至5 0 ’例如，2 · 5 ’每週一次2至4週’例如，3週，然後休 息6至8日。 5-氟尿嘧啶可以約50至1000毫克/平方米日之劑量範圍， 例如，500毫克/平方米日，對人類投藥。 卡佩西塔賓可以約500至1500毫克/平方米曰之劑量範圍 對人類口服投藥。例如，此化合物可以含i 5〇或5 毫克卡 佩西％嘀之商業可得藥鍵形式投藥◊在本發明之較佳具體 實施例中，卡佩西塔賓之劑量係依照表2提供之方法計算：

82801 •19· 1341728 2.06-2.17 5300 1 5 ^2.18 5600 2 5 *將總每日劑量除以2以使早上及晚上劑量相同。 珍西塔囔鹽酸鹽可以丨0至約丨〇〇〇毫克/週之劑量範圍，或 較佳為800毫克/平方米，每週以靜脈灌注半小時而對人類 投藥。 甲胺喋呤可以約5至5〇〇毫克/平方米日之劑量範圍對人 類投藥。 ZD 1694 (RALTITREXED™)可以約2 〇至4 〇毫克/平方米 ®例如，3 5毫克/平方米，每三週以靜脈灌注η 分鐘而對人類投藥。 在式！化合物中’較佳為A表示〇qR為氫或較佳為低碳燒 二：如，乙基或最佳為甲基。2較佳為〇或鍵，更佳為〇。 :本發：之一個較佳具體實施例中，抗腫瘤抗代謝物係 f密咬、編、卡佩西塔賓、克拉德瑞賓、西 其選自5- 最佳為， 二二尿：：賓嶙酸鹽、氟尿[珍西塔賓、6-氫硫嗓 …工尿素、甲胺喋呤、與依地喋呤。更 喃㈣、珍西塔賓、與卡佩西塔賓 抗腫瘤抗代謝物選自珍西塔賓與卡佩。 Π明結合物可為結合製品或醫藥組合物。 夕，本發明關於-種治療患有增殖 之方法，纟包含以對抗增殖性疾 溫血動物 量之本發明結合物對病人投藥，而且：二治療上有效之 藥可接受鹽之形式存在 、”二：伴亦可以其醫 赏月疋一個具體實施例中， 82801 •20- 1341728 本發明結合物在此方法中與亞葉酸及/或止瀉劑共同投 藥。此外，此治療可包含手術、放射線療法、冷凍療法、 及免疫療法。 此外’本發明關於本發明結合物用於治療增殖性疾病及 製備治療増殖性疾病之醫藥劑之用途。 此外’本發明關於抗腫瘤抗代謝物結合式〗之埃坡黴素衍 生物（其中A表示〇或NRn，其中Rn為氫或低碳烷基，R為氫 或低碳燒基’RI為甲基、甲氧基、乙氧基、胺基、甲胺基、 二甲胺基、胺基曱基、或甲硫基，及Z為〇或鍵）用於製備治 療增殖性疾病之醫藥劑之用途。 此外’本發明提供一種商業包裝，其包含本發明結合物 作為活性成分，及同時、分別或循序使用以治療增殖性疾 病之指示。 實例1 患有後期腎臟癌之人類接受〇5毫克/平方米之埃坡黴素 B ’每週以5分-鐘丸劑灌注3週，繼而休息i週。自埃坡黴素 治療第二週起及在該治療後至少2小時，每日兩次將卡佩西 塔賓以1250毫克/平方米之劑量口服地應用於該病人2週， 繼而休息1週。將全部治療循環對病人應用數次。觀察到穩 定疾病約8個月。 實例2 患有後期癌症之人類接受2.0毫克/平方米之埃坡黴素 B，每週以5分鐘九劑灌注3週，繼而休息1週。自埃坡黴素 治療第二週起及在該治療後至少2小時，每曰兩次將卡佩西 82801 -21 - 1341728 塔賓以1250¾克/平方米之劑量口服地應用於該病人2週， 繼而休息1週。將全部治療循環對病人應用數次。 實例3 患有後期癌症之人類接受25毫克/平方米之埃坡黴素 B，每週以5分鐘丸劑灌注3週，繼而休息丨週，自埃坡黴素 治療第二週起及在該治療後至少2小時，每日兩次將卡佩西 塔賓以1250毫克/平方米之劑量口服地應用於該病人2週， 繼而休息1週。將全部治療循環對病人應用數次。 實例4 患有後期癌症之人類接受3〇毫克/平方米之埃坡黴素 B，每週以5分鐘丸劑灌注2週，繼而休息丨週。在該治療後 至少2小時’每曰兩次將卡佩西塔賓以125〇毫克/平方米之 劑量口服地應用於該病人2週，繼而休息丨週。將全部治療 循環對病人應用數次。 實例5 患有後期結-腸癌之人類接受〇.5毫克/平方米之埃坡黴素 B ’每週以5分鐘丸劑灌注3週，繼而休息1週。在該治療後 每曰兩次立即將珍西塔賓鹽酸鹽以8〇〇毫克/平方米之劑量 口服地應用於該病人。將全部治療循環對病人應用數次。 觀察到穩定疾病約3V2個月。 實例6 患有後期癌症之人類接受1.0毫克/平方米之埃坡黴素 B，每週以5分鐘丸劑灌注3週，繼而休息1週。在該治療後 每曰兩次立即將珍西塔賓鹽酸鹽以8〇〇毫克/平方米之劑量 82801 -22- 1341728 口 B 每 口 B 每 口 服地應用於該病人。將全部治療循環對病人應用數次。 實例7 患有後期癌症 < 人類接受2〇毫克/平方米之埃坡黴素 ，每週以5分鐘丸劑灌注3週，繼而休息丨週。在該治療後 曰兩次互即將珍西塔賓鹽酸鹽以8〇〇毫克/平方米之劑量 服地應用於該病人。將全部治療循環對病人應用數次。 音例8 患有後期癌症之人類接受2·5毫克/平方米之埃坡黴素 ，每週以5分鐘丸劑灌注3週，繼而休息1週。在該治療後 日兩次立即將珍西塔賓鹽酸鹽以8〇〇毫克/平方米之劑量 服地應用於該病人。將全部治療循環對病人應用數次。 82801 23-

Claims (1)

1341728 第092100606號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(100年1月） Ο 拾、申請專利範圍： 1·-種組合’其包含⑷珍西塔賓（gemcitabi叫與㈦埃坡 黴素B(EPOTHILONE B)，其中活性成分⑷與⑻在各情 形下均係以自由形式或醫藥可接受鹽之形式存在，視^ 況地及至少-種同時、分別或擔序使用之醫藥可接受‘ 劑及/或視情況地選自天然類***、合成類鹤片及選自 局嶺土、果谬、小禁驗（berberine)與毒葦缝—s_nic) 试劑之傳統止瀉藥之標準止瀉物。 n申請專利範圍第】項之組合，其為結合製品或醫藥 組合物。 3.藥！合物’其包含對抗增殖性疾病為共同地治療 铷*之董之根據申請專利範圍第1或2項之醫藥結合 物，及至少—種醫藥可接受載劑。 5. 申請專利範圍第】或2項之組合之用途，其係用 於製備治療增殖性疾病之醫藥劍。 塔賓之用途’其係結合埃坡黴 治 療增殖性疾病之醫藥劑。 6. :=，其包含⑷珍西塔賓㈨埃坡黴素B，以及視情 二選自天然類***、合成類***及選自高嶺土、果 膠、小檗蠄（berberine)鱼表笛认 止瀉藥之標準幻寫物，及其試劑之傳統 療增殖性疾H示。時、分別或循序使用以治 8280M000107.doc