TWI335320B - - Google Patents

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TWI335320B
TWI335320B TW093101835A TW93101835A TWI335320B TW I335320 B TWI335320 B TW I335320B TW 093101835 A TW093101835 A TW 093101835A TW 93101835 A TW93101835 A TW 93101835A TW I335320 B TWI335320 B TW I335320B
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description

1335320 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域] 本發明關於製造右型-蘇基_〔 R(R*，R*)〕_2_苯基-2·呢 啶-2-基乙酸酯以及其可在藥劑性上接受的酸加成塩類的方 法，尤其是製造右型-蘇基_〔 R(R*，R*)〕_2_苯基I呢啶-2_ 基乙酸曱酯-氣化氫的方法（製造右型_蘇基_甲苯基苯酸酯 氯化氫的方法）。右型·蘇基_〔 R(R*，R!j5)〕_2·苯基顿 啶-2-基乙酸酯與其酸加成物係習知者。特別是右型-蘇基 甲基苯基苷酸酯氯化氫為一種習知之有效藥效的化合物。 右型-蘇基-甲基苯基苷酸酯（D_Thre〇_Methyphenidate )及相關的酸加成塩以及其製法在美專利us 2 5〇7 631及 US 2,957,880·^到。歐洲專利ep_a_〇 948 484提到蘇基-甲 基苯基苷酸酯以及相關之酸加成塩在其對掌體（ enantiomer )混合物中的量富化的方法，使用結晶程序。 人人往往要求改善其製造方法，特別是製造右型-蘇 基-甲基-苯基苷酸者，俾將產物的產率及光學純度伋經濟 性改善。 茲如今發現，右型-蘇基-〔R(R*，R”〕_2_苯基_2-呢 啶-2-基乙酸酯以及相關的酸加成塩，特別是心蘇基甲基 苯基芽酸酯氯化氫可由右型-蘇基-〔（r*，r*)〕·2_苯基·2_ 呢啶-2 -基乙酸製造’而不會失去其依立體而異的特點，只 要將該d-蘇基-〔r(r*，R*)〕-2-顿啶-2-基-乙酸先轉變成相 關的右型-蘇基-〔R(R*，R*)〕-2-苯基-2-哌啶-2_基豳化乙醯 ’且宜變成右型-蘇基-〔R(R*，R*)〕-2-笨基_2-哌啶_2_基_ 氣化乙醯，然後由此鹵化乙醯製造酯。 1335320 本發明係在申請專利範圍中定義。本發明特別關於製 造右型-蘇基-〔R(R*，R*)〕-2·苯基_2•噘啶I基乙酸醋及其 酸加成塩的方法，其特徵在：將右型-蘇基_〔r(r*，r*)〕_ 2-苯基_2，。定-2_基乙酸或其一種酸加成塩轉變成相關的右 趣-蘇基-〔R(R*，R*)〕-2-苯基-2_呢唆_2_基_函化乙醯，且 宜變成右型-蘇基-〔R(R*，R*)〕-2·笨基1呢咬冬基-氣化 乙醯，由此藉酯化製造所要的右型·蘇基_〔r(r*,r*)〕_2_ 苯基-2-哌啶-2-基乙酸酯或其酸加成物，如有必要並將所得 的產物結晶。 酯類可為（C!~4 ) _烷基酯，特別是曱基酯。最好係製 造右型-甲基-苯基苷酸酯-氯化氫。 加成tS舉例而s ’係為tg酸、氫溴酸、酒石酸、與酒 石酸衍生物或其他應用之有機酸的塩，該酸宜為塩酸。 用於製造相關鹵化物之右型_蘇基_〔 R(RHe,RsIt)〕_2_苯 基-2-呢啶-2-基乙酸的鹵化的條件可由類似的反應得知。最 好者為右型-蘇基_〔 R(R*，R*)〕_2_苯基_2_呢啶_2_基氣化 乙醯，匕係藉相關的右型_蘇基_〔 R(R*，R*)〕_2_苯基_2_呢 啶-2-基乙酸氯化而得，且宜可利用氣化硫（Thi〇nylchi〇rid )用習知方式得到。然後將如此所得之氣化醯在無水醇中 (且宜為無水曱醇）轉變成所要的右型-蘇基-〔r(r*，r*) 〕-2-苯基-2-哌啶_2_基乙酸酯，且宜變成右型蘇基曱基笨 基苷酸酯，並分解出鹵化氫。所得之產物可藉結晶而純化 。在此所得產物具有過量對映（結構）異構物（ enantiomer)的〔右型.蘇基 _〔 R(R*，R*)〕_2 苯基 _2 哌啶 _ 2-基乙酸醋’至少98% (過量異構物比> 98% )。 7 1335320 鹵化反應宜在9〇°C ·以下（且宜在70。(：〜80°C )的溫 度範圍進行，其中，在函化作用終了及將揮發性成份除去 後，立刻酯化。 要與醇作酯化反應，宜將該醇加入反應混合物，揮發 性成份可在真空中加熱從該反應混合物除去。在此反應溫 度宜在35。(：〜50。(：範圍。然後在真空中將過量醇除去，以 使反應產物較容易隔離，因為該反應產物一般易溶於醇中 〇 本發明另外還關於右型-蘇基-曱基-苯基苷酸酯氯化氫 的結晶的方法，其特徵在：將粗的右型-曱基苯基苷酸醋氯 化IL在水中加熱到8 0 C溫度，且宜加熱到5 0。〇〜7 0 °C或 溶解’如有必要將產生的殘餘物過濾，然後將該溶液冷卻 到室溫（15〜25°C )。然後將氣態氣化氫引入，直到含量 在12%重量〜20%重量為止。如此純的右型_蘇基甲其苯 基苷酸酯氣化氫沈澱出來◊且可過濾掉，光學純度一般比 > 9 8 %。出乎意料地，在此再結晶程序中各種情形中存在 的紅（erythro )異構物都可除去，不需使用有機溶劑。 右型-蘇基-〔R(R*，R*)〕-2-苯基-2-哌啶_2_基乙酸〕的 製法，係將右型-蘇基-〔R(R*，R*)〕-2-笨基_2_呢啶_2基乙 醯胺用一種適當的酸（宜為塩酸）水解。 本發明另外關於一種製造純右型-蘇基-〔R(r*尺*)〕 2_苯基-2-哌啶_2_基-乙醢胺的方法依本發明，它係♦作起 始材料使用以製造相·關的羧酸。使用純的右型·蘇美〔 R(R*，R*)〕-2-苯基-2-哌啶-2-乙醯胺有意想不到的好1處， 即’所得之終產物的化學成份與光學性質呈極純的形式。 8 1335320 此外，在醯胺水解的階段，就已可用少得多的物料量操作 ，這點也有顯著的經濟上的優點。 依本發明’製造所要使用的純的右型-蘇美〔 R(R*，R*)〕-2-本基-2-呢咬-2-基乙醯胺的方法，係將一種 2-苯基-2-派啶-2-基-乙醯胺的消旋混合物{它含有右型蘇 基-〔R(R*，R*)〕-2 -苯基-2-派咬-2-基-乙酿胺}與一種酒石 酸衍生物在一適當溶劑（宜在異丙醇）中反應，其中得到 右型-蘇基-〔R(R*，R*)〕-2-笨基_2·呢啶_2_基·乙醯胺.右 型-酒石酸酯，它宜在25〜4(TC的溫度範圍結晶出來，並 從該混合物分離。 如此所得的d-蘇基-〔R(R*，R*)〕_2_笨基哌啶心 基-乙醯胺-二苯甲醯_D-酒石酸酯的化學式如下：
該分離的d-蘇基-〔R(R*，R*)〕_2_苯基_2_哌啶_2_基_ 乙酿胺-二苯甲醯基_D_酒石酸酯宜利用結晶而純化。在此 作加熱’ 一直到該化合物溶解在溶劑（宜在異丙醇）中為 止’其中有充分的溶劑。加熱宜到約70。(：，然後慢慢冷卻 到25 C的溫度。結晶作用宜在25〜37〇c的溫度範圍，且 宜在25〜29°C。在此’得到光學純度比> 98%。當溫度低 於 C時’結晶出紅異構物（Erythro-Isomer )。 此時，可由該d-右型-蘇基-〔R(R*，R*)〕-2_苯基-2-派 1335320 啶-2_基-乙醯胺-二苯甲醯基_D_酒石酸酯用鹼（且宜用氫氧 化鈉）處理得到d-蘇基-〔R(R*，R*)〕_2_苯基_2_派啶*2_ 基-乙蕴胺。在此，該d_蘇基-〔-2-苯基-2-哌 啶-2-基-乙酿胺-二苯曱醯基_D•酒石酸酯宜用約30%氫氧 化鈉水溶液在室溫（亦即在15〜251：)處理，然後宜冷卻 到2〜10°C範圍的溫度，然後該d-右型-蘇基-〔R(R*,R*) 〕-2-苯基-2-哌啶_2_基-乙醯胺可結晶出來並過濾掉。 在這方面，本發明關於一種製造純的D-蘇基-〔 R(R*,R*)〕-2-苯基-2-呢啶-2-基-乙醯胺的方法，其特徵在： i) 將一種2-苯基-2-噘啶-2-基-乙醯胺的消旋混合物與 (+)-0,0-二苯甲醯基-D-酒石酸在一適當溶劑（宜為異丙醇 )中反應，並將形成的d-蘇基-〔R(R*,R”〕苯基_2·呢 啶-2-基-乙醯胺-二苯甲醯基-D-酒石酸酯由該混合物分離， 如有必要’更藉結晶而純化’然後 ii) 將該d-蘇基-〔R(R*,R*)〕-2-笨基-2-呢啶-2-基乙醯 胺-二苯甲醯基-D-酒石酸酯用鹼處理，如此製得該d-蘇基- 〔R(R*,R*)〕-2-苯基呢咬基乙醯胺， 該2-苯基-2-派咬-2-基-乙醯胺的消旋混合物{它含有 d-蘇基-〔R(R*，R*)〕-2-苯基·2_呢咬基乙醯胺}的製法 ，宜為將2-苯基_2-哌啶-2-基-乙醯胺用一種鹼（宜與氫氧 化鈉水液）處理，其中，得到約85%之蘇基-2-苯基-2-呢 咬_2-基-乙醯胺的過量的非對映立體異構物（diastere〇nier )。因此，舉例而言，可用20%的氫氧化鈉水液在約60 分鐘加熱到約100 C ’其中形成一種混合物，它含有該蘇 基化合物的濃度約8 5 % 1335320 依以上說明，本發明還關於一種製造d-蘇基-甲基苯 基苷酸醋氯化氫的方法，其中個別的步驟依以上說明實施 ，其特徵在： I )將2-笨基_2-顿啶_2_基乙醯胺用一種鹼處理，其中 形成一種富含蘇基型的消旋混合物， Π )將該2-苯基_2-呢啶-2-基-乙醯胺的消旋混合物與 (+)-0,0-二苯甲醯基_D_酒石酸在一適當溶劑中反應，並將 所形成的d-蘇基-〔R(R*，R*)〕·2_苯基_2_呃啶_2_基乙醯 胺一笨甲醯基酒石酸酯從混合物分離，如有必要，更 作結晶而純化。然後將該d_右型_蘇基-〔R(R*，R* )〕_2_苯 基-2-P飛。定-2-基乙醯胺_二苯甲醯基_D_酒石酸酯用鹼處理， 並將該d-右型-蘇基，〔R(R*，R*)〕_2_苯基_2_呢啶_2_基-乙 醯胺隔開， m)將該d-右型-蘇基-〔R(R*，R*)〕-2_苯基_2_哌啶-2_ 基乙醯胺用一種適當的酸水解，其中得到該d_右型_蘇基_ 〔R(R*，R*)〕-2-苯基_2_呢啶-2_基乙酸， IV)將所得的d-蘇基-〔r(R*，r”〕-2_苯基_2_哌啶 基乙酸轉變成相關的d-右型-蘇基_〔 〕_2_苯基 呢啶-2-基氯化乙醯，後由此氯化乙醯藉著用甲醇.醋化得到 所要的d-蘇基-甲基苯基苷酸酯氣化氫；及 V )如有必要，將所得產物從塩酸結晶。 以下例子說明本發明。 【實施方式】 〔實例1〕 {製造消旋之蘇基-2-苯基-2-派啶-2-基_乙 醯胺} 1335320 在25〇ml圓燒年中將91.6 30%的氫氧化納水溶 二用53 1水稀釋。然後在室溫攪拌的情形下將一種紅/ 蘇基-2-苯基_2_哌啶_2_基_乙醯胺的消旋混合物加入，並再 授拌5〜。IG分直到得到均勾懸浮液為止，然後慢慢加熱到 1 〇 1〜1 03 C，並再保持這種溫度5小時，此⑽t的溫产 不=超過，所得之泥狀物隨後迅速冷卻到2〇±5t：，並攪= 過夜。將該泥狀物離心’並仔細將得到的離心物用水洗， 並在其空中在小於200毫巴力。55土51的溫度乾燥，得到 29·7克產物（產率90% )，蘇基含量為de-85% (用H 求出）。 〔實例2〕{ 啶-2-基-乙醯胺-二 製造 d-蘇基-〔11(11*，11*)〕_2_苯基_2_哌 苯曱醯基-D-酒石酸酯} 在一個500mi圓燒瓶在室溫預置333 1克異丙醇以及 16·1克之先前在實例〗所製的消旋混合物〔含有蘇基 苯基-2鲁定_2_基·乙醯胺（心.85%)及％ 5克的二笨甲酿 基-D-酒石酸〕，並攪拌，直到得到一種均勻白色懸浮液為 者，然後將此懸浮液加熱到55±5〇c，在此溫度再保持一小 日守，並慢慢冷卻到371。保持此溫度37〇c為時9〇分然 後再冷郃到27°C。此時保持此溫度2：rc為時約4小時， 直到所有的d-蘇基_〔r(r*，r*)〕 _2·苯基_2-呢啶_2_基乙醯 胺-二苯曱醯基酒石酸酯都結晶出來為止。溫度不得降 到低於25 °C。將所得懸浮液過遽，並將濾渣用異丙醇在 20〜25°C的溫度洗。然後將該濕的濾渣在45〜55<t在真空 (C力<200耄巴）乾燥過夜。所得&右型-蘇基·〔 -2-苯基_2_呢咬_2_基_乙驢胺·二苯甲醯基_ 12 1335320 石酸酯產率為88.0% {根據d_蘇基_〔 R(R*，R*)〕_2•苯基_ 2-哌啶-2-基-乙醯胺計算}，純度為99 5% (用fjpLC求得 )° 〔實例3〕{製造d-蘇基-〔-2_苯基_2_呢 啶-2-基-乙醯胺} 在一 100毫升圓燒瓶中預置27 9克水與12·8克的30 %氫氧化鈉水溶液’在攪拌下慢慢將17.26克實例2中所 製的d-·蛛基-〔R(R*，R*)〕-2 -苯基_2_ρ廣咬-2-基-乙酿胺-二 苯甲醯基-D-酒石酸酯在約60分在1 5〜25。(：的溫度範圍加 入’其中在一放熱反應分解出d-蘇基-〔R(R*，R*)〕-2-苯 基-2-呢啶-2-基-乙醯胺。此時將所得之懸浮液在攪拌下冷 卻到4〜10°C ’並保持在此溫度約60分。然後將此懸浮液 在4〜10°C離心。所得結晶用稀NaOH洗，再用水洗，然 後在真空中在45〜55 °C乾燥過夜，約d-右型-蘇基-〔 R(R*，R*)〕-2-苯基-2-呢啶-2-基-乙醯胺（ee- 98%)的產 率約80%。 〔實例4〕{製造d-蘇基-〔R(R*,R*)〕-2-苯基_2-呢 咬-2-基-乙酸-氣化氫} 在一個100ml圓燒瓶預置6.36克水與17.34克的一種 32%氯化氫水溶液（塩酸）’在攪拌之下將5.14克之實例 3中所製的d-右型-蘇基- 基-乙醯胺在室溫加入’其中發生略放熱的反應。此時將所 得混合物攪拌下在約1小時内加熱到1〇〇〜1〇7它並在搜掉 下保持在此溫度約5小時。然後將此混合物在約1小時内 冷卻到-3°C〜1°C的溫度範圍，然後將此懸浮液離心。將所 13 1335320 得結晶用水洗’然後在真空中在45〜55°C乾燥過夜。d —蘇 基-〔R(R*，R*)〕-2-苯基-2-呢咬_2·基-乙酸-氯化氫的產率 為4_7克，純度（ee) 95% (用HPLC測定）。 〔實例5〕（製造d-蘇基-曱基-苯基苷酸酯-氯化氫} a) 在-250ml圓燒瓶中預置26·〇克甲苯、ο,”克Ν，Ν· 二甲基曱醯胺、及2.6克之實例4所製的d-蘇基_〔 R(R*，R*)〕-2-苯基-2-顿啶-2-基-乙酸-氣化氫。然後在搜拌 下在至、/皿將3.6克>一氣化二硫（Thionylchlorid)在約15 分在室溫加入。然後’將此混合物在約3 0分加熱到約82 C ’並在此溫度再保持兩小時，在此形成氯化氫（hci ) 與二氧化硫（S〇2) ’它們在一帶有NaOH的吸收器中被 吸收。然後將反應混合物冷卻到45〜55°C並用HPLC分析 。反應繼續進行直到酸氣化物含量達至少9 5 %為止。然後 將反應混合物放在真空（90〜130毫巴）在37〜53 °C的溫 度範圍’俾將所有揮發性反應成分除去，這點約是在1小 時以後達到。 b) 此時將部段a)中所得之反應混合物冷卻到3 7〜43 c 溫度範圍，並慢慢地在攪拌下加到6·2克甲醇中，發生放 熱反應，因此該反應混合物須冷卻，俾保持在3 7〜43。〇溫 度範圍。在加入之後，再將反應混合物保持在37〜5〇艺的 溫度範並攪拌。然後將反應混合物用HPLC分析，並使反 應繼續進行，直到d_蘇基-甲基苯基苷酸酯含量至少％% 為止。此時將反應混合物放在25〜45<t的溫度範圍在真空 (90 13〇笔巴）中，俾將所有揮發性反應成分除去，這 點大約在1小時之後達到。此時將該混合物慢慢冷卻到工〇 1335320 〜20 C，然後將此懸浮液離心，將所得之結晶用甲苯洗， 然後在真空中在45〜55。(：（乾燥過夜。0_蘇基-曱基苯基 苷酸酯-氣化氫（粗料）產量為2.5克，純度（ee)為95% (用HPLC測定）。 〔實例6〕{將粗的d-蘇基-曱基苯基苷酸酯-氣化氫 純化} 在-50ml圓燒瓶將6·5克除離子水及2.42克之實例5 之d_蘇基-曱基苯基苦酯_氣化氫（粗料）與0_05克除色炭 在30分在攪拌下加到6〇〜7〇。〇，並在此溫度再保持3〇分 。然後過濾，並在60t:用除離子水後洗，將所得澄清溶液 冷卻到15〜25。〇溫度範圍，然後將無水氣化氫氣體直接導 入該溶液中，直到濃度約18%重量為止。在此，溶液溫度 不得超過35。(： ’將所得懸浮液冷卻到〇〜，並在此溫 度攪拌9〇分，然後將此懸浮液在〇〜6°C溫度範圍離心。 將所得結晶用冷異丙醇洗，然後在真空中在45〜55七乾燥 過夜。純d-蘇基-曱基苯基苷酸酯_氣化氫的產率（相對於 粗的起始產物）為73%，純度（ee) >99% (用Ηρΐχ 定。 15

Claims (1)

  1. [9a~3T-〇T---- 年月日修正本 拾、申請專利範圍 1 . 一種製造右型-蘇基_〔 R(R*，R*)〕_2_苯基2顿 咬-2-基乙酸酯以及其酸加成塩的方法，其特徵在··將右 型-蘇基-〔R(R*，R*)〕-2-苯基-2-呢咬·2-基乙酸或其一種酸 加成ί品轉變成相關的右型-蘇基_〔 r(r*，r*)〕_2_苯基呢 啶-2-基乙酸齒化物，由此乙酸画化物藉酯化製造所要的右 型-蘇基-〔R(R*，R*)〕-2-苯基-2-呢咬-2-基乙酸酯或其一種 酸加成塩，如有必要並將所得產物結晶。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中： 所製d-蘇基-〔R(R'R*)〕·2_苯基_2_顿啶_2_基乙酸 鹵化物係為d-蘇基_〔 R(R*，R*)〕_2_苯基_2_哌啶_2_基乙 酸·氯化物。 3。如申請專利範圍第丨項之方法，其中： 所製d-蘇基-〔w’r*)〕_2_苯基_2_顿啶_2_基-乙酸 醋為一種（C!〜c4)貌基酯。 4 ·如申請專利範圍第3項之方法，其中： 該所製之d-蘇基·〔 R(R*，R*)〕_2_苯基_2_顿啶_2_基_ 乙酸醋’係、為甲S旨或d·蘇基·甲基苯基普酸S旨氣化氫。 5 .如申請專利範圍第1或第2項之方法，其中： 將一種d-蘇基_〔 R(R*，R*)〕_2_苯基呢咬_2_基乙 酸用氯化亞場醯在—種惰性溶液在有—種催化性作用的非 質子性溶劑存在的情形下氣化，然後將所得的酸氣化物用 無水醇轉變成所要d•蘇基_〔 R(w)〕_2•苯基· 基-乙酸酯，並分解出氯化氫。 16 1335320 6 ·如申請專利.範圍第5項之方法，其中： 將d-蘇基-〔r(R'r*)〕_2_苯基·2,啶_2_基乙酸與氯 化亞磺醯在曱苯中在有二甲基曱醯胺存在的情形下氣化。 7 ·如申請專利範圍第5項之方法，其中： 該鹵化物作用在7〇。(：〜80。(：間進行。 8 ·如申請專利範圍第丨項的方法，其中所用的心蘇 基-〔R(R*，R*)〕-2-笨基_2·派啶_2_基_乙酸由d_蘇基_〔 R(R*，R*)〕-2-苯基-2-哌啶-2-基-乙醯胺藉著用一適當的酸 水解而製得。 9 . 一種製造D-蘇基-〔R(R*，R*)〕_2•苯基_2_呢啶_2_ 基-乙醯胺的方法，其係作為製造申請專利範圍第8項的相 關的取代乙酸用的起始材料，其特徵在： 將一種2-苯基-2-呢啶_2_基-乙醯胺的消旋混合物與 (+)-0,0-二苯甲醯基-D-酒石酸在異丙醇中反應，並將形成 的d-蘇基-〔R(R*，R*)〕_2_苯基_2_哌啶_2_基-乙醯胺·二苯 甲酿基-D-酒石酸酯由該混合物分離，如有必要，更藉結晶 而純化，然後將該d-蘇基-〔R(R*，R*)〕_2·笨基呃啶J· 基乙醯胺-一笨甲醯基-D-酒石酸酯用驗處理，如此製得該 d-蘇基-〔R(R*，R*)〕-2-苯基_2·呢啶_2_基乙醯胺。 1 0 .如申請專利範圍第9項之方法，其中： 將分離的d-蘇基-〔R(R*，R*)〕苯基4·呢啶_2_基_ 乙酸胺-二苯f醯基-D-酒石酸酯結晶，其方法係將它加熱 到約70eC直到該化合物在異丙醇中溶解為止，然後慢慢冷 卻到25〜37 C，且該d-蘇基-〔r(r*，r*)〕_2_苯基_2呢 1335320 疋 土乙醯細-二苯.甲醯基-D-酒石酸g旨可結晶。 11 如申請專利範圍第9項之方法，其_ : 一將該d'蘇基-〔R(R*，R*)〕-2-苯基-2,啶-2-基-乙醯 二苯甲SE基·D_酒石酸用約3G%氫氧化納水溶液在室 /孤處理，然後冷卻到2〜i 〇(>c溫度範圍，並可將該&蘇基_ 〔R(R，n )〕苯基_2_呢啶_2_基-乙醯胺結晶出來。 12 種製造蘇基-2-苯基-2-。底。定-2基-乙醯胺的方 法，其係當作申請專利範圍第9項的方法所用的起始產物 其特徵在·將2-笨基定-2基-乙醮胺的一種紅/蘇基 混合物用一種鹼處理。 1 3 ·如申請專利範圍第12項之方法，其中： 將紅/蘇基-2-苯基-2-呢啶-2-基-乙醯胺隨20%氫氧化 鈉水濃液在約6〇.分加熱到約l〇〇°C，如此形成一種混合物 ’該混合物含有濃度約85%的蘇基化合物。 1 4 · 一種將d_蘇基-曱基-苯基苷酸酯氣化氫純化的 方法’將該d-蘇基曱基笨基苷酸酯氣化氫結晶，其方法係 將它在水中加熱5(rc〜7(rc，溶解，然後將此溶液冷卻到 至溫’並將氣態氯化氫導入，直到含量在丨2 %〜2 〇 %重量 的含量為止’並將呈沈澱方式得到的d_蘇基-曱基苯基苷 酸酯氣化氫過濾。 1 5 · —種製造d-蘇基-曱基苯基苷酸酯氯化氫的方 法’其特徵在： I )將2_苯基·2_呢啶_2_基乙醯胺用一種鹼依申請專利 範圍第12或13項的方法處理，其中形成一種富含蘇基型 18 1335320 的消旋混合物， . Π )將該2-苯基-2-呢啶_2_基-乙醯胺的消旋混合物依申 請專利範圍第9〜n項的方法與（+)_〇,〇_二苯曱醯基_d·酒 石酸在一適當溶劑中反應，並將所形成的d_蘇基_〔 R(R*，R*)〕-2-苯基-2-呢。定基乙醯胺-二苯甲驢基_〇•酒石 酸酯從混合物分離，如有必要，更作結晶而純化。然後將 該d-右型-蘇基-〔R(R*，R*)〕_2_笨基哌啶基乙醯胺 —二苯甲醯基-D-酒石酸酯用鹼處理，並將該d_右型_蘇基_ 〔R(R*，R*)〕-2-苯基-2-派咬_2-基-乙醯胺隔開， m )將該d-右型-蘇基_〔 r(r*，r*)〕_2•苯基_2_呢啶_2_ 基乙醯胺依申請專利範圍第8項的方法用一種適當的酸水 解，其中得到S亥d-右型-蘇基·〔 〕_2_苯基_2-顿 啶-2-基乙酸， IV)將所得的d-蘇基-〔R(R*，R*)〕_2_笨基_2•哌啶_2_ 基乙酸依申請專利範圍第2項或第6項的方法轉變成相關 的d-蘇基-〔R(R*，R*)〕_2•苯基_2•派啶_2_基氣化乙醯，然 後依申請專利範圍第4項的方法由此氣化乙醯藉著用曱醇 酯化得到所要的d_蘇基·甲基苯基苷酸酯氯化氫；及 V )將所得產物依申請專利範圍第！ 4項的方法從塩酸 轉結晶。 拾壹、圓式：
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