TWI334089B

TWI334089B -

Info

Publication number: TWI334089B
Application number: TW090122502A
Authority: TW
Inventors: Akiko Itai
Original assignee: Inst Med Molecular Design Inc
Priority date: 2000-09-12
Filing date: 2001-09-11
Publication date: 2010-12-01
Also published as: EA200300362A1; US20110196858A1; US20040024772A1; EA005460B1; WO2002023395A1; EP1326177A1; EP1326177A4; JPWO2002023395A1; CA2422021A1; US20080059513A1; KR20030045067A; AU2001286190A1; CN101382971A; CN1479900A

Description

1334089 A7 .B7 ’___ 五、發明説明（1 ) 技術領域本發明爲關於包含生體事件資料之生體分子數據庫的作成方法和利用方法。背景技術生體中，除了 DNA、RNA、蛋白質、多糖類等之生體高分子以外，存在胺基酸、核酸、脂質、糖質、一般低分子化合物等多樣之分子，且擔任各種機能。生體系之特徵不僅單由多樣之生體分子所構成，且以功能表現爲首之生體內之所有現象爲通過生體分子間之專一性結合而引起。此專一性結合並未形成共價鍵，僅經由分子間力則可形成安定的複合體。因此，生體分子於單獨存在之狀態和複合體狀態之間，雖以平衡狀態存在，但因特定之生體分子間之複合體狀態的安定化大，故其平衡顯著偏向複合體側。其結果，於多數其他分子存在下，即使以頗爲稀薄之濃度亦可實質上識別特定之對象並且結合。於酵素反應中，受質爲與酵素形成複合體之狀態下接受指定的化學變換後，以反應產物型式被釋出，於訊號傳達中，隨著中介體分子對於標的生體分子之結合，透過標的生體分子之構造變化則可將細胞外之訊號傳達到細胞內。近年，基因組硏究之進展乃異常驚人，關於以人類爲首的多樣生物種類已闡明基因組序列，對於基因和基因產物之蛋白質序列，各臟器之蛋白質表現、蛋白一蛋白相互作用等亦已進行廣泛基因組（genome-wide)之體系性硏究本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " " -4- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #. 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1334089 A7 .B7 五、發明説明（2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 。此些硏究成果大部分爲以數據庫型式公開，並供於世界中的利用。關於基因和蛋白質之機能、成爲疾病之原因或背景之基因的推定、與基因多型之關係亦進行不少闡明，對於數據基因資料於醫療和新藥之開發的期待變高。另一方面，基因資料之擔任者爲核酸，但能量代謝、物質變換、訊號傳達等之生命機能幾乎由核酸以外之分子所擔任。蛋白質爲根據基因之設計圖而被直接生產此點，爲與其他種類之分子不同，其種類亦多。酵素、低分子性之生體內生理活性化合物之標的生體分子、蛋白性之生體內生理活性化合物之標的生體分子（亦多經糖所修飾）全部爲蛋白質。疾病的根本原因不論爲何，許多疾病和症狀爲蛋白質和低分子化合物之份量和平衡、視情況之質（功能）異常之結果。現存之醫藥幾乎全部以蛋白質爲標的並且控制其功能之化合物。數據以不同於蛋白質之核酸的生體構造做爲低分子醫藥之標的則難發揮專一性之理由，抗生素和抗菌劑、或農藥之殺蟲劑和抗黴劑迄今之標的爲蛋白質。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製因此，根據基因資料進行醫療和新藥之開發上，必須明瞭生體內各^^百質和低分子化合物之IjW彼'等分子間的專一性關係。更且，由於不同酵素爲依序參與生物合成必要之分子、且不同分子爲依序結合傳達訊號，故此些 ---3 分子於功能性和生物合成上相互直接或間接的關連，此關連性（分子功能網路）的資料爲重要。更且，直至目前之硏究爲闡明許多直接關連於中介體和激素等多樣之臨床症本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- 1334089 A7 .B7 五、發明説明（3 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 狀和生理現象和生體反應表現之分子，於適切之治療上，與分子功能網路之關係乃爲不可或缺。又，於創藥戰略中，於考慮副作用風險且設定適切之新藥開發之標的分子上 ,必須考慮包含標的分子的分子功能網路。蛋白質所關連之數據庫爲 Swiss Prot (the Swiss Institute of Bioinformatics (SIB), European Bioinformatics Institute (EBI))、 PIR (National Biomedical Research foundation (NBRF))，均除了序列資料以外，亦具有生物種類、功能、功能機制、發現者、文獻及其他之說明之資料〇於分子關連性所注目之分子網路型數據庫中，關於代謝路徑者有KEGG (金久等人、京都大學）、Biochemical Pathways (Boehringer Mannheim), WIT (Russian Academy of Science), Biofrontier (吳羽化學）、Protein Pathway (AxCell), bioSCOUT (LION), EcoCys (Double Twist), UM-BBD (Minnesota Univ_)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於KEGG之路徑數據庫中有代謝性路徑和訊號傳達路徑，前者爲關於物質代謝、能量代謝的一般低分子化合物之代謝路徑，後者爲關於訊號傳達系的蛋白質。均以靜態性Gif文件提供預先定義的分子網路。前者中，酵素和配位基文資料爲由另外之正文（tert )型式之分子數據庫 LIGAND (金久等人、京都大學）及ENZYME (IUPAC-IUBMB)中取得。並不包含關於生理活性胜肽生成的酵素和標的生體分子。本纸張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ' -6 - 1334089 A7 ,B7 五、發明説明（4 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

EcoCys爲將大腸桿菌的物質代謝予以數據庫化，並根據關於各個酵素反應之數據，和關於已知路徑之數據（以屬於該路徑之酵素反應的集合型式表示），進行路徑的圖式性表示。EcoCys的檢索機能爲對於分子名和路徑名稱提供文字列和縮寫的檢索法，但並無法指定任意之分子檢索新的路徑。關於訊號傳達者有CSNDB (國立醫藥品食品衛生硏究所、日本）、SPAD (久原等人、九州大學）、Gene Net (Institute of Cytology & Genetics Novosibirsk, Russia), GeMet (Maria G. Samsonova)。蛋白一蛋白交互作用的數據庫有 DIP (U C L A)，P a t h C a 11 i n g (C u r a G e η)，P r ο N e t (M y r i a d) o 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基因-蛋白表現的數據庫有BodyMap (東京大學、大阪大學）、SWISS-2DPAGE (Swiss Institute of Bioinformatics),人類和鼠 2D PAGE 數據庫（Danish Centre for Human Genome Research), HEART-2DPAGE (GermanHeart)、PDD 蛋白質疾病數據庫（NIMH-NCI )、華盛頓大學內耳蛋白質數據庫（華盛頓大學）、PMMA-2DP AGE (Purkyne Military Medical Academy), Mito-Pick (CEA，法國）、分子解剖實驗室（印第安那大學）、人類直腸癌蛋白質數據庫（Ludwig Institute for Cancer Research)。生體反應模擬型之分子網路有E-Cell (富田等人、慶應大學）、e E.coli (B. Palsson), Cell (D. Lauffenburger， MIT), Virtual Cell (L. Leow, Conneticut Univ.), Virtual 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 1334089 A7 .B7 五、發明説明（5 )

Patient (Entelos，Inc.) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 關於生體分子和功能之關係，除了收集廣泛蛋白質資料之 Swiss Prot 以外，COPE (University of Munich)以正文 (text )型式公開細胞激動素的功能資料。ARIS ((株）曰本.電子計算）爲以醫學和藥學領域爲中心，由約4 0 0個國內雜誌、2 0 0個海外雜誌收錄關於醫藥品之副作用、相互作用、農藥化學物質所造成之中毒的文獻資料，但關於生體分子的生理性作用和細胞程度以上之回應的數據庫則迄今未有。關於基因和疾病已有收集遺傳病和蛋白質之胺基酸變異資料的ΟΜΙΜ (NIH)。均以正文型式之數據記述 ,並可依關鍵字（key-word)進行檢索。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以分子間之關連性所注目之現存數據庫的問題點如下。分子網路型數據庫爲對於所包含之分子和分子:間之關連性已知之系統所作成，爲了可預先考慮分子間的關係並且進行配置，乃以靜態的GIF等予以表現。但是，此方式難以追加新分子和分子間的關連性。若包含今後所明瞭存在的分子，則爲1 0萬以上（以KEGG所處理之分子數爲包含醫藥分子且爲約1萬），更且若比此分子間的連關性爲根據今後之硏究而闡明，則可預知分子網路的複雜度爲加速性的增加。必須具有可對應新分子之追加，且一邊保持膨大分子與分子間之關係情報，並一邊生成包含必要情報之部分性分子網路的新方法。 2001年9月7日，KEGG爲將分子間之關連性以2 分子對之資料型式保存，並且使用此資料則可探索代謝性本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8- 1334089 A7 ______. B7 '_ 五、發明説明（6 ) 路徑中任意2個分子間所連繫之路徑。但是，於此類路徑探索問題上，隨著2個分子間所連繫之路徑變長而具有計算時間爲呈級數性增加之問題。另一方面，本文型式之數據庫對於分子數據之追加並無界限。但是，由各個分子之數據依序重覆探索機能上或生物合成上具有關連之分子，並且生成顯示多數分子關連性之分子網路上乃伴隨著困難。必須開發出對於檢索時必要分子之關連性爲呈動態性且自動性取得之數據的保持方法和檢索方法。又，爲了以分子程度理解疾病和病態，必須具有記述生體分子和其網路與生體回應和生理作用之關係的新手法。發明之揭示本發明之課題爲在於提供可將多樣生體回應和現象於生體分子功能和其分子間之關係予以理解之編排和方法，更具體而言，爲在於提供可將生體分子之資料與生體回應連結之數據庫和其檢索法。更且，提供由此些龐大之資料，僅將關連於任意生體回應或生體分子之訊號傳達路徑和生物合成路徑予以迅速且有效選出，並且推測所欲之創藥標的物和副作用風險之方法亦爲本發明之課題之一。本發明者等人，爲了解決上述課題而致力硏究，結果發現經由將直接結合之生體分子對做爲部分之資料予以聚集，網羅生體分子間的關連性，並對於生體分子中直接參與生體回應表現之關鍵（key)分子，與標的生體分子配對本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 、?τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -9- 1334089 A7 .B7 五、發明説明（7 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 之資料中加入保存生理作用、生體回應、臨床症狀等所構成之生體事件資料，並且將包含指定之1個以上任意生體分子或生體事件之關連性予以自動且依序探索且作成分子功能網路，則可解決上述課題。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製即，根據本發明，提供使用將關於直接結合之生體分子對資料予以聚集之生體分子鏈數據庫，生成分子功能網路之方法。若根據本發明之較佳態樣，則爲提供使用具有生體事件資料之生體分子鏈數據庫，生成與生體事件之資料有關之分子功能網路之上述方法，使用含有關於生體分子本身資料之生體分子資料數據庫之上述方法；及含有與生體事件之資料有關之醫藥分子生成分子功能網路之上述方法。又，使用將直接結合之生體分子對所相關之生體事件資料予以聚集之生體分子鏈數據庫且推定任意之生體分子或醫藥分子爲直接或間接地關於生體事件之方法亦由本發明所提供。更且，生體分子爲外部之數據庫或文獻中之基因所編碼的蛋白質時，經由作成該生體分子之分子縮寫和該基因之名稱或ID或簡稱所對應之數據庫，則可使用分子功能網路解析基因之多型和表現之資料之方法爲由本發明所提供。右根據本發明之更佳態樣，則爲亦提供根據網路上之關連性予以分組化之生體分子對數據做爲次網路（sub-net )，並根據所歸屬之次網路及次網路間之包含關係，將分子功能網路予以階層化爲其特徵之上述方法，將生體分子對相關之資料根據該分子對之歸屬路徑名、歸屬次網路名本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10- 1334089 A7 · .B7 五、發明説明（8 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 等予以階層化且保存爲其特徵之上述方法，將生體分子本身相關之資料根據來自基因群之表現型式和於細胞表面出現之型式等予以階層化且保存爲其特徵之上述方法，將生體事件相關之資料根據該事件之上位槪念所分類和與病態事件之關連予以階層化且保存爲其特徵之上述方法。更且，對於生體分子對所相關之上位階層、生體分子本身所相關之上位階層、生體事件所相關之上位階層之各個保存項目，保存項目間之關連性和依賴關係等所相關之資料爲其特徵之上述方法；利用生體分子資料數據庫或生體分子鏈數據庫中所保存之階層化資料，則可輕易生成分子功能網路爲其特徵之上述方法；利用生體分子資料數據庫或生體分子鏈數據庫中所保存之階層化資料，則可控制以分子功能網路表現之詳細度爲其特徵之上述方法亦由本發明所提供。更且，根據本發明，提供以下所示之方法及數據庫。 1 ·令生體事件之資料與生體分子產生關係之方法。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.與生體事件之資料產生關係之分子功能網路的生成方法。 3 .包含與生體事件之資料產生關係之醫藥分子之分子功能網路的生成方法。 4 ·推定任意之生體分子爲直接或間接性相關之生體事件之方法。 5.使用具有生體事件資料之生體分子鏈數據庫，推定任意之生體分子爲直接或間接性相關之生體事件之方法本紙張尺度適用中國國家想準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 1334089 A7 B7 五、發明説明（9 ) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 .使用具有生體事件資料之生體分子鏈數據庫，推定任意之生體分子所相關之分子功能網路及該分子爲直接或間接性相關之生體事件之方法。 7 ·於直接結合之生體分子對之資料中，加入直接關連生體事件表現之關鍵分子和其標的生體分子對及該生體事件之資料之生體分子鏈數據庫。 8 .包含來自關鍵分子之生體事件資料的生體分子鏈數據庫。 9 .包含具有生體事件資料之關鍵分子的生體分子鏈數據庫。 I 0 ·以生體分子鏈數據庫之關係檢索所得之分子功能網路。 II ·使用上述7至9之生體分子鏈數據庫之任一者，推定任意生體分子所相關之分子功能網路和生體事件之方法。經濟部智慧財產局W工消費合作社印製 1 2 .使用上述7至9之生體分子鏈數據庫之任一者和醫藥分子鏈數據庫，推定任意生體分子或醫藥分子所相關之分子功能網路和生體事件之方法。 1 3 .於生體事件之資料中包含對應於關鍵分子之量或質變動之升高或降低（up or down)資料之上述1至1 2 記載之方法或生體分子鏈數據庫或分子功能網路。 1 4 .於生體事件之資料中包含關鍵分子之生成臟器和生體事件之表現臟器資料之上述1至12記載之方法或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12- 1334089 A7 B7 五、發明説明（10) 生體分子鏈數據庫或分子功能網路。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 5 .於生體事件之資料中包含對應於關鍵分子之量或質變動之升高或降低資料及關鍵分子之生成臟器和生體事件之表現臟器資料之上述1至12記載之方法或生體分子鏈數據庫或分子功能網路。 1 6 ·經由保存表示出直接結合生體分子對與該結合關係之資料，作成1個以上任意之生體分子爲機能上或生物合成上、直接或間接相關之分子功能網路之方法。 1 7 .使用直接結合生體分子對之集合資料，探索與任意生體分子於功能性或生物合成上、直接或間接相關之關鍵分子的方法。 1 8 .根據第1 7項記載之方法，推定任意之生體分子爲直接或間接相關之生體事件之方法。 1 9 .經由保存表示出直接結合生體分子對與該結合關係之資料，作成顯示生體分子間之機能上或生物合成上之關係之分子功能網路的方法。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 0 .經由將表示出直接結合生體分子對與該結合關係之資料以部分型式保存，並進行關係檢索，作成任意1 個以上生體分子所相關之分子功能網路的方法。 2 1 .經由將表示出直接結合生體分子對與該結合關係之資料以部分型式保存，並進行關係檢索，抽出對指定 1個以上生體分子於生物合成上或功能上、直接或間接關連之生體分子群之方法。 2 2 .根據疾病所關連之生體事件群，推定該疾病所本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 1334089 A7 , .B7 五、發明説明（11) II連之分子功能網路的方法。 2 3 .根據疾病所關連之生體事件群，推定該疾病所 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 關連之分子功能網路，並且推定可能的創藥標的物之方法〇 24 .根據疾病所關連之生體事件群，推定該疾病所關達之分子功能網路上之生體分子做爲創藥標的物時之副作用風險的方法》 2 5 .根據某疾病所關連之分子功能網路上之任意生體分子功能之控制，預測生體事件之升高或降低之方法》 2 6 .利用關鍵分子之量變動和生體事件之升高或降低;之資料，支援創藥標的物選定之方法。 2 7 .於上述2 6記載之方法所用之生體分子鏈數據庫。 2 8 .含有醫藥分子和標的生體分子對之資料的生體分子鏈數據庫。 2 9 ·附加醫藥分子和標的生體分子對及作用和副作用資料之生體分子鏈數據庫。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 0 .使用附加醫藥分子和標的生體分子對及作用和副作用資料之生體分子鏈數據庫，推定或迴避醫藥化合物之副作用風險或藥劑間相互作用之方法。 31.使用附加醫藥分子和標的生體分子對及作用和副作用資料之生體分子鏈數據庫，視需要與基因多型之資料相連，進行治療疾病用之醫藥化合物的選擇及用量設定之方法。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） -14- 1334089 A7 .B7 五、發明説明（12) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 2 .生體分子鏈數據庫或分子功能網路中之蛋白質爲與基因數據庫相連爲其特徵之上述1至31中記載之方法或生體分子鏈數據或分子功能網路。 3 3 ·生體分子鏈數據庫或分子功能網路爲與對應基因組序列之基因資料相連爲其特徵之上述1至31之方法或生體分子鏈數據庫或分子功能網路。 3 4 .生體分子鏈數據庫或分子功能網路爲與各臟器之蛋白表現資料對應之基因資料相連爲其特徵之上述1至 3 1之方法或生體分子鏈數據庫或分子功能網路。 3 5 .生體分子鏈數據庫或分子功能網路爲與基因多型相關之基因資料相連爲其特徵之上述1至31之方法或生體分子鏈數據庫或分子功能網路。 3 6 .生體分子鏈數據庫或分子功能網路爲與其他生物種之基因組或基因序列所對應之基因組或基因資料相連爲其特徵之上述1至31之方法或生體分子鏈數據庫或分子功能網路。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 7 .使用投與醫藥分子所造成之特定臟器中蛋白質表現變動之資料並且推定疾病機制之上述1至31之方法或生體分子鏈數據庫或分子功能網路。 3 8 ·用以解析特定疾病中高頻率察見之基因多型群資料之上述1至31之方法或生體分子鏈數據庫或分子功能網路。 3 9 .生體分子對之關係爲被圖型化爲其特徵之上述 1 6至2 1之方法或生體分子鏈數據庫或分子功能網路。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1334089 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13) 40·生體事件爲被圖型化表現爲其特徵之上述 31之方法或生體分子鏈數據庫或分子功能網路。 4 1 ·關鏈分子之量變動相對於生體事件之升高或降低之資料爲被圖型化爲其特徵之上述13或15之方法或生體分子鏈數據庫或分子功能網路。 4 2 ·視需要將2個以上之生體分子以1個假想生體分子型式處理爲其特徵之上述1至41記載之方法或分子鏈數據庫或分子功能網路。 4 3 ·將分散配置之1個以上之生體分子鏈數據庫透過通信而利用爲其特徵之上述1至41記載之方法或分子鏈數據庫或分子功能網路。 4 4 .作成含有直接關連於生體事件表現之生體分子資料之數據庫，並且倂用不一定含有生體事件資料之分子功能網路的數據庫爲其特徵之上述1至41記載之方法或分子鏈數據庫或分子功能網路。 4 5 _由不一定含有生體事件資料之分子功能網路的數據庫，抽出任意分子所相關之部分分子功能網路，並根據構成該網路之分子，檢索含有生體事件表現所直接相關生體分子之方法的數據庫爲其特徵之上述1至41記載之方法或分子鏈數據庫或分子功能網路。 4 6 .根據生成臟器或作用臟器其他資料將對象生體分子或生體分子對集中搜索之生體分子鏈數據庫、或使用此數據庫作成分子功能網路或生成分子功能網路之方法。 4 7 .將生體分子機能數據庫予以關係檢索所生成之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-16- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1334089 A7 . _ · B7 五、發明説明（14) 分子功能網路，經由各網路所含之生體分子和生體事件之資料等，再以集中搜索方法或捲入作成之分子功能網路。 4 8 .使用根據生成臟器或作用臟器等資料將對象生體分子或生體分子對集中之搜索之生體分子鏈數據庫所作成之分子功能網路，經由各網路所含之生體分子和生體事件之其他資料，再以集中搜索方法或集中搜索作成之分子功能網路。 4 9 .實施上述1至4 8記載之方法所用之程式和數據庫所組成的電腦系統。 5 0 .記錄上述1至4 8記載之數據庫之電腦可讀取媒體。 5 1 ·記錄上述1至4 8記載之分子機能網路相關資料之電腦可讀取媒體。 5 2 .將上述1至48記載之數據庫、和實施上述1 至4 8記載之方法所用之程式予以記錄之電腦可讀取媒體〇 5 3 ·令階層化之生體事件資料與生體分子產生關係之方法。 5 4 .與階層化之生體事件資料產生關係之分子功能網路的生成方法。 5 5 .將生體分子對之資料予以階層化保存爲其特徵之分子功能網路的生成方法。 5 6 .將生體分子之集合狀態予以階層化保存爲其特徵之分子功能網路的生成方法。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' -17- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1334089 A7 B7 五、發明説明（15) 5 7 .相對於階層化保存之生體分子對之資料令生體事件產生關連之方法。 5 8 ·相對於階層化保存之生體分子之集合狀態資料令生體事件產生關連之方法。 5 9 .將基因群之轉錄資料予以階層化保存爲其特徵之分子功能網路的生成方法。 6 0 .將蛋白表現之資料予以階層化保存爲其特徵之分子功能網路的生成方法。 6 1 ·對於數據庫中之任意數據項目，根據關鍵字、數値參數、分子構造、胺基酸序列、鹼基序列等進行檢索，並根據該檢索結果生成分子功能網路之方法。 6 2 .關於作成之分子功能網路，對於其中所含之生體分子、生體分子對、生體事件之數據，根據關鍵字、數値參數、分子構造、胺基酸序列、鹼基序列等進行檢索，取得該網路之部分集合之方法。 6 3 .關於作成之分子功能網路，對於其中所含之生體分子、生體分子對、生體事件之數據，根據關鍵字、數値參數、分子構造、胺基酸序列、鹼基序列等進行檢索，強調顯示該生體分子、生體分子對、生體事件之方法。圖面之簡單說明圖1爲示出本發明方法之基本性槪念圖。圖2爲示出本發明方法中使用醫藥分子鏈數據庫時之槪念圖。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） L ',#衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 -18- 經濟部智慧財產局g工消費合作社印製 1334089 A7 , __. B7___ 五、發明説明（16) 圖3爲示出本發明方法中使用基因資料數據庫時之槪念圖。圖4爲示出實施例1中做爲對象之腎素血管緊張素系之槪念圖。圖5爲示出實施例1之生體分子資料數據庫之內容圖〇圖6爲示出實施例1之生體分子鏈數據庫之內容圖。圖7爲示出實施例1之生體分子所相關檢索所得之分子功能網路圖。質問中所用之生體分子和生體事件以粗框表示。圖8爲示出實施例1之醫藥分子資料數據庫之內容圖〇圖9爲示出實施例1之醫藥分子鏈數據庫之内容圖。圖1 0爲示出實施例1之醫藥分子所相關檢索所得之分子功能網路圖。質問中所用之醫藥分子和生體事件以粗框表不。圖1 1爲實施例2之分子功能網路之檢索、顯示程式之流程圖。圖1 2爲示出實施例2之關係檢索（指定1點）之輸入項目圖。圖1 3爲示出實施例2之關係檢索（指定2點）之輸入項目圖。用以實施發明之最佳型態本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-19- 1334089 A7 _ .B7 五、發明説明（17) 本說明書中用語之意義或定義爲如下。所謂「生體」爲包含例如細胞器、細胞、組織、臟器、生物個體、或集合體等生物中寄生之生命體槪念。所謂「生體事件」爲包含於生體中以內圓性或外圓性出現之全部的現象、回應、反應、症狀之槪念。具體例可列舉轉錄、細胞游走、細胞接粘、細胞***、神經迴路興奮、血管收縮、血壓上升、血糖降低、發熱、痙攣、異種生物及病毒等寄生體所引起之感染。又，對於光和熱等來自生體外部之物理性刺激之回應亦可包含於生體事件之槪念中。所謂「病態事件」爲「生體事件j中所含之槪念，爲指「生體事件」爲超過量或質的閾値，且可判定疾病或病態之狀態。其例可列舉血壓上升之「生體事件」爲異常亢進結果之「病態事件」爲高血壓或高血壓症，血糖無法控制至正常範圍之「病態事件」爲高血糖或糖尿病。又，如上述例般，不僅關連於單一的生體事件，亦有關連於複數種類之生體事件的病態事件。所謂「生體分子」爲指生體中存在之核酸、蛋白質、脂質、糖質、一般低分子化合物所有構造之有機分子及其集合體，且亦包含金屬離子、水、質子。所謂「關鍵分子J爲指生體分子中，主要之中介體、激素、神經傳達物質、內泌素等之分子群。許多情況，於體內存在特定之標的生體分子，對於此分子之直接結合已知成爲上述「生體事件」的試金石。此些分子爲於生體內本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ：297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20- 1334089 Α7 · .Β7 五、發明説明（18) 表現出被生成之作用，一般即使由生體系之外部投與時亦表現出對應其份量的生體事件。具體例可列舉腎上腺素、血管緊張素]I、胰島素、***等。所謂「標的生體分子」爲指做爲中介體、激素、神經傳達物質、內泌素等生體分子或醫藥分子之受器之特定的生體分子。爲直接結合表現特定的事件。所謂「生體事件之升高或降低之資料」爲指對應於關鍵分子或標的生體分子之量或質變動令生體事件亢進、上升或降低、減少等之資料。亦包含關鍵分子之量超過一定閾値時方引起其生體事件之情況。所謂「分子縮寫」爲指識別或指定分子爲目的並且代替分子名稱之縮寫，必須於各分子中單一對應。可爲縮短分子名之縮寫、或爲無關於分子名的英文數字列，但以短的文字列爲佳。於目前世界性所使用之具有分子縮寫之分子情形中，期望使用其縮寫。對於1個分子以不同方式加以複數的分子縮寫，並且根據構造群和機能等則亦可予以階層化。所謂「直接結合」爲指不經由共價鍵而以分子間力形成安定之複合體、或可形成該複合體。雖亦有時形成共價鍵，但爲包含此情況之槪念。雖亦多稱爲「相互作用j, 但以相互作用者包含較廣之意義。所謂「生體分子對」爲指於生體中直接結合或推定直接結合之生體分子對。具體例可列舉***和***受體、血管緊張素變換酶和血管緊張素I等。酵素反應中酵素本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -21 - 1334089 A7 . .B7 五、發明説明（19) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與生成物之分子對之情形中，其複合體雖不能稱爲頗爲安定，但亦包含於生體分子對。又，例如，亦包含以two-hybrid 實驗法中具有相互作用之二個蛋白分子般之兩者彼此之職務不明確之情況。關於光、音、溫度變化、磁性、重力、壓力、振動等之來自生體外部之物理化學性刺激，亦可定義爲將此些刺激以假想的生體分子型式處理，並與對應標的生體分子之生體分子對。所謂「構造代碼」爲表示生體分子爲DNA、 RNA 、蛋白質、胜肽、一般低分子等構造上特徵之分類代碼。所謂「機能代碼」爲表示生體分子之分子程度機能的分類代碼，例如，「構造代碼」爲「蛋白質」之生體分子時，爲表示膜受體、核內受體、轉運蛋白、中介體、水解酶、磷酸化酶、脫磷酸化酶等之分類，且「構造代碼」爲低分子之生體分子時，爲表示受質、生成物、前體、活性胜肽、代謝產物等之分類。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製所謂「關係代碼」爲表示成爲生體分子對之二分子間關係之分類代碼。例如，若爲拮抗劑和受體則可類型化爲 10,若爲酵素和受質則可類型化爲21，若爲受質和生成物則可類型化爲2 2。例如，以two-hybride實驗法中具有相互作用之二個蛋白分子般之2分子之相互職務不明確之情況，則期望使用可區別其要點之代碼。所謂「關係機能代碼」爲表示成爲生體分子對之2分子直接結合所伴隨之現象和變化的分類代碼，例如使用水解、磷酸化、脫磷酸化、活化、惰化等之分類。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -22- 1334089 A 7 , B7 五、發明説明（20) 所謂「信賴性代碼」爲表示各生體分子對於直接結合之信賴性程度和直接結合所根據之實驗法等所用之代碼。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 所謂「關係檢索」爲指定1個以上之任意之生體分子或生體事件，並且自動探索含有其之功能上或生物合成上關連分子的關係。所謂「分子功能網路」爲指使用生體分子鏈數據庫，指定1個以上之任意之生體分子或生體事件予以關係檢索結果所得之功能上或生物合成上關連分子的關係。所謂「醫藥分子」爲指以醫藥型式製造並使用於治療之化合物分子，包含醫學、藥學硏究用中所用之化合物和專利說明書和文獻中記載之化合物等生理活性爲已知之化合物。所謂「與生體事件之資料產生關係」爲指於某生體事件之表現上，顯示或察見關係於某生體分子或醫藥分子或基因資料或分子機能網路者。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製所謂「圖型化」爲指將關於生體分子、生體分子對、生體事件等資料記錄於數據庫時，未將所提供之資料就其原樣記錄，而將該資料於預先決定之種類中分類，並且以表示該種類之記號表現該資料。關於上述之r構造代碼」、「機能代碼」、「關係代碼」' 「關係機能代碼」所列舉之例爲「圖型化」之例。所謂「生成臟器」爲指生成出生體分子之臟器、組織臟器或組織內之部位、臟器或組織內之特定細胞、細胞內之部位等。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23- 1334089 A7 , B7 五、發明説明（21) 所謂「存在臟器」爲指生成出生體分子後所蓄積之臟器、組織、臟器或組織內之部位、臟器或組織內之特定細胞、細胞內之部位等。所謂「作用臟器」爲生體分子或關鍵分子表現生體事件之臟器、組織、臟器或組織內之部位、臟器或組織內之特定細胞、細胞內之部位等。提供如下列方法做爲實施本發明之一個態樣（圖1 ) 。首先，作成將關於直接結合之2個生體分子對之資料收集的「生體分子鏈數據庫j 。此處亦包含加以生體分子之分子縮寫等之生體分子本身所相關之資料，但以另外數據庫之「生體分子資料數據庫」進行爲佳。其次，由上述之「生體分子鏈數據庫」，指定一個以上之任意分子並且進行關係檢索，則可取得1個以上生體分子之機能上或生物合成上之關係表現的「分子功能網路」。生體分子對中，經由至少令關鍵分子和其標的生體分子所構成之生體分子對所相對之生體事件資料加以關連，則可推定「分子功能網路」、及分子功能網路中之分子爲直接或間接相關的生體事件。更且，經由加以關鍵分子之量或質變動和生體事件之升高或降低關係之資料，則可推定分子功能網路上之任意分子之量或質變動爲作用於生體事件的亢進、上升，或作用於抑制、降低等。「生體分子資料數據庫」之主要職務爲對於各生體分子之正式名稱定義出分子縮寫或ID,此外亦可將關於生體分子本身之必要資料處理並保存。例如，期望保存關於本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

.IT 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -24 - 1334089 A7 . .B7 五、發明説明（22) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 分子名稱、分子名稱、分子縮寫、構造代碼、機能代碼、生物種類、生成臟器、存在臟器等之資料。又，即使對於實驗上未單離和確認存在之生體分子，例如由其他生物種類之實驗推定存在之分子亦可給與分子縮寫等資料予以定義。於「生體分子資料數據庫」中，雖亦包含關於各生體分子之胺基酸序列和構造之資料，但期望將該資料於序列數據庫和構造數據庫中另外保存，並根據分子縮寫視需要取出。生體分子中之低分子量者，視需要於分子功能網路之顯示上可加以化學構造，則期望不僅將正式的分子名稱，且將化學構造記述上所必要之數據保存於生體分子資料數據庫或另外的數據庫中。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於2個以上生體分子爲以多量體或集合體型式顯示活性，或者進行機能等而收集複數之生體分子較爲便利之情形中，可將其以1個假定的生體分子型式定義，加以分子縮寫並且於「生體分子資料數據庫j中登記亦可。此時，於其構成分子爲已知之情形中，分別加以分子縮寫並登記 ,於假定生體分子之記錄中將構成分子之分子縮寫予以記述並設匱地段（field )即可。於不明以何種生體分子所構成之情況中，亦可將具有特定功能之假定生體分子以集團型式定義，並且使用於生體分子對之定義中。又，生體分子爲由2個以上之功能區構造所構成，且分別具有不同功能等之理由下，獨立處理各功能區較有利於判斷時，亦可將各功能區以獨立之分子型式處理。例如本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -25- 1334089 A7 . • B7_ 五、發明説明（23) ，與原來之生體分子共同於各功能區加以分子縮寫並於生體分子資料數據庫中登記。於原來之生體分子之記錄中， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將分割功能區的分子縮寫設置於記述地段，則可記述1個生體分子爲具有2個以上不同之機能。於基因組序列上而非於基因上的特定序列爲具有某機能時、和經由特定之生體分子而被辨識時，將此序列之部分以獨立生體分子型式處理，加以分子縮寫並使用於生體分子對之定義。關於生體分子對之資料爲保存於「生體分子鏈數據庫」。各生體分子對中，收集成對之二個生體分子的分子縮寫、關係代碼、關係機能代碼、信賴性代碼、生體事件、作用臟器、共軛分子、其他加成資料等。關於關鍵分子和其標的生體分子之分子對，期望將生體事件、對應於兩分子之量或質變動之生體事件之升高或降低之資料、病態事件等之資料儘可能輸入。關於關鍵分子以外之生體分子對，亦期望於該生體分子對爲直接參與表現之生體事件或病態事件時，將其生體事件和病態事件輸入。對應於關鍵分子之量或質變動之生體事件之升高或降低之資料，例如，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製亦可以相對於關鍵分子增加之生體事件爲正常範圍相比較爲亢進或降低等之單純化資料予以表示。以1個酵素爲催化二種以上之受質反應並且分別生成不同之反應生成物時，可加注特定酵素和受質和反應生成物之關係所用的表現〇「生體分子資料數據庫」和「生體分子鏈數據庫」因其內容和構成爲相異，故本說明書中以槪念上獨立的數據本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公爱) -26- 1334089 A7 B7 五、發明説明（24) (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 庫型式予以處理，但由本發明之主旨而言，當然不用說合倂兩者之1個數據庫中亦可含有2種數據。又，「生體分子資料數據庫」和「生體分子鏈數據庫」可分別存在二種以上，此時，可將各數據庫適當選擇或組合使用。例如，以特定地段所區別之不同生物種之數據於相同之「生體分子資料數據庫」和「生體分子鏈數據庫」中，保存亦可，且對於人類和鼠作成各別的數據庫予以保存亦無妨。「關係代碼」爲將構成該生體分子對之2分子爲拮抗劑和受體、酵素和受質、般之單語輸入即可，但期望若爲拮抗劑和受體之關係則以1 0、若爲酵素和受質之關係則以2 1、若爲酵素和生成物之關係則以2 2之程度予以類型化輸入。又，「關係機能代碼」爲便利將水解、磷酸化、脫磷酸化、活化、惰化等機能分別保存，且期望亦將其予以類型化輸入。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製不僅有酵素和受質般之彼此關係爲明確之情況，例如，亦有以two-hybrid實驗法中具有蛋白一蛋白相互作用之 2個蛋白分子般，兩者彼此間之職務不明確之情況。爲了進行含有此類生體分子對之關係檢索，其便利爲將成爲生體分子對之2分子關係以是否具有方向性予以區別處理。對於各生體分子對，期望使用可區別屬於任何情況的關係代碼。前者之情況爲於檢索時僅考慮作用方向確定之分子對表現中之2分子的輸入順序，相對地，後者之情況爲於檢索時亦考慮作用方向不明之逆方向關係。對於直接結合之生體分子對之資料亦因被實驗性確實本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） -27- 1334089 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25) 地證明，故暫且被假定成生體分子對的物質有各式各樣。又，因爲視實驗法而有陽性錯誤，故亦包含弄錯生體分子對之情況。於是，期望於各生體分子對之資料中加注顯示信賴性程度和實驗法的「信賴性代碼」。經由檢索生成之分子機能網路爲過多時，可使用此代碼予以集中搜索。若將生成生體分子之臟器、與其他蓄積存在生體分子之臓器及作用臟器之資料保存，則可輕易表現分子機能網路生成時，例如以某臟器生成之排出細胞外之分子爲對其他細胞膜上之某標的生體分子由細胞外作用的現象。生體分子之生成臟器和存在臟器之資料爲於「生體分子資料數據庫」中輸入，作用臟器之資料爲於「生體分子鏈數據庫」中輸入。此處生成臟器、存在臟器、作用臟器之記述並非必要限定於臟器，可亦包含組織、臟器或組織內之部位、臓器或組織內之特定細胞、細胞內之部位等之資料。證實直接結合之實驗和推定方法、生體事件之種類、關鍵分子之量變動所對應之生體事件之升高或降低、細胞內部位和組織、臟器、臟器內部位之表現若爲單純化則全部均可，但期望將其類型化並且變換成短的英文數字記號等。若以同樣語辭典予以定義，則同時亦可處理同義語，並且可令輸入時的錯誤最小。以下，不出由「生體分子鏈數據庫」生成「分子機能網路」之「關係檢索」的槪念。於本發明之「關係檢索」中，若可實現此槪念，則任何方法均可用。例如，可利用 Sedgewick 於「「Aig0rithm C (近代科學社、i 9 9 6 ) 本纸張尺度適用巾國國家標準（CNS ) A<1祕（2丨〇><297公楚） -- -28 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1334089 A 7 B7 五、發明説明（26) j第2 9章中所記述之「深度優先探索」的算術法等。以分子縮寫a〜z所示之生體分子所構成之各生體分子對若如（η，m )般表現，則生體分子鏈數據庫可以如下之生體分子對之集合表示。 (a, c ) , (a, g) ( b , f ) ( b , k ) ( c , j )(c , r ) ( d , v) ( d , y ) ( e , k ) ( e , s )(g，u ) (j，p ) ( k , t ) ( k , y ) (p，q )(p，y ) ( x » z ) 以關係檢索，例如若將含有c和e指定成可生成分子機能網路，則將共通具有其對中一者分子之生體分子對（ c , j ) (j，P) (p，y ) (y，k ) ( k , e)依序探索，取得分子機能網路爲分子c， j, p, y, k, e 之關係爲 c-j— p — y-k-e。根據所得之「分子功能網路」，如下處理則可進行生體事件之推定。生體分子e爲關鍵分子且具有生體事件E 之資料時，可推定生體分子c， j, p, y, k爲直接或間接關係於生體事件E的表現。更且，例如於具有分子e 若減少則E之表現爲亢進之生體事件的升高或降低資料時，考慮（c, j ) ( j , p ) ( ρ , y ) ( y , k ) ( k ,e )各個關係，則可推定c， j , p，y，k中任意分子之量和質變動對於生體事件E表現之影響。更且，由某生體分子至關鍵分子爲止之位於分子機能網路上之N個生體分子爲對於生體事件之表現量QE造成影響，亦可例如依下式予以預測。此處，S i爲第i個之生本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） --------'裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *π 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -29- 1334089 A 7 B7 五、發明説明（27) 體分子狀態之質的評價値，R i爲表示第i個生體分子量之値，Vi爲表示第i個生體分子存在環境的評價値，f 爲具有3x N個輸入値之多價函數。 Q E = f (Si, R 1 , V 1 , ”-Sn，R N , V N ) 1個分子機能網路所關係之生體事件並不限於一種，又，可預測1種生體事件所相關之分子功能網路爲數個，由生體事件側則可集中搜索具有關連的分子功能網路。例如，於指定1個以上之生體分子生成’「分子功能網路」之情形中，顯著含有多數生體分子生成「分子功能網路」之情形中，加入生體事件之資料則可集中搜索「分子功能網路」的範圍。當然，含有任何中介體分子、或該分子和標的生成分子關係之條件下，則亦可生成「分子功能網路」〇又，將「生體分子鏈數據庫」之數據予以適當分割，或加以濾除器、或抽出部分集合、或予以階層化，則可生成必要範圍的分子功能網路。分割和濾除器和部分集合之抽出爲根據本發明數據庫特有之數據項目所對應之檢索、使用關鍵字之一般的文字列檢索、胺基酸序列或核酸序列所對應之相同性檢索、化學構造式所對應之部分構造檢索等之檢索方法則可進行。預先對於「生體分子鏈數據庫」或「生體分子資料數據庫」進行此些檢索，則可生成用以限定之分子功能網路和具有特徵之分子功能網路。例如，使用生成臟器和作用臟器之資料，由肝臟生成之生體分子是否於皮膚引起生體事件之觀點，作成集中搜索之部分數本纸張尺度通用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） L--------'#-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智悲財產局員工消費合作社印製 -30- 1334089 A7 B7 五、發明説明（28) 據庫並且進行關係檢索，則可生成限定範圍的「分子功能網路j 。又，相對於關係檢索所生成之分子功能網路，對於其中所含之生體分子或生體分子對進行上述之檢索並予以分割和濾除器和部分集合之抽出，則可生成具有所欲特徵之分子功能網路和所欲範圍之分子功能網路。此類限定和特徵不僅可輕易檢索，且可將特定之生體分子群和生體分子對於分子功能網路上強調顯示，亦有效於幫助分子機能網路理解之目的。將「生體分子鏈數據庫」之分割和濾除器和部分集合之抽出，根據網路上之排列適切進行，並將顯示其包含關係之資料予以保存並利用，則可將「分子功能網路」階層化》即使未闡明之分子和分子間之關連爲一部分，亦可將其整理並以1個假想的生體分子型式定義爲與其他分子之對，生成假的分子功能網路。因爲所含之分子數多而生成過度複雜之網路時，亦可將網路上連結之2個以上生體分子群定義成假想的.1個生體分子，將網路予以簡單地表現〇經由利用此類階層化，則可令關係檢索高速化，並且可調節網路顯示的詳細度，適切迴避過度的複雜度。本說明書中，將如此於網路上連結之2個以上生體分子對所構成之部分網路稱爲「次網路（subnet)」。可指定任何部分之網路做爲次網路，但較佳以代謝系中之T C A循環和戊糖磷酸循環例等硏究者所熟知之級聯 (cascade )、路徑、循環等便利做爲次網路。又，某次網本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ：297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂經濟部智慧財產局工消費合作社印製 -31 - 1334089 A7 B7 五、發明説明（29) 路爲被包含於其他之次網路中亦可，例如代謝系本身亦可視爲包含複數個次網路的上位次網路。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 雖亦有將各次網路以1個假想生體分子型式予以處理之方法，但便利將構成次網路之生體分子對和次網路階層所相關之資料保存於「生體分子鏈數據庫」。又，亦可於「生體分子鏈數據庫」中設置用以表示次網路的上位數據階層，並於其中保存關於該次網路之資料。生體分子對之次網路所造成之階層化不限於2層，可將複數之次網路集合以更上位之次網路型式予以保存。於分子機能網路生成時，爲了令各個分子對之數據和上位階層之次網路數據之間的相互參照容易，期望收藏顯示各個分子對數據和次網路數據彼此間關連性之資料。不用說當然亦可令1個生體分子對與複數之次網路產生關連。經濟部智葸財產局員工消費合作社印製於階層化之「生體分子鏈數據庫」之次網路之數據中，不僅期望含有與下位階層之生體分子對之關連資料，且亦期望含有次網路間之關連資料。例如，於代謝系中解糖系和TCA循環爲連續動作之次網路，此些次網路間之關係可以上位階層中之對關係型式保存。此時，除了次網路之對之資料，期望加入成爲次網路間之接點之生體分子資料。更且，將網路階層化，加上生體分子本身亦可階層化，並於「生體分子資料數據庫」中保存利用此資料乃爲本發明之特徵。於網路之高速檢索和便利於多樣顯示上，期望將生體分子資料和生體分子對資料兩者予以階層化。生本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32- 1334089 A7 B7___ 五、發明説明（30) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 體分子階層化之對象可列舉如下例。於生體分子中，複數的不同分子爲專一性集合並且顯示出某功能，根據分子集合狀態之不同，控制功能之表現狀態和種類之情況亦多。又，如免疫細胞等所見般，亦可經由細胞表面所表現之複數分子的組合，規定生體事件之關連和細胞之機能。於此類情形中，如上述亦有將分子之集合狀態以1個假想的生體分子型式予以處理之方法，其他方法爲於「生體分子資料數據庫」中設置用以表示分子集合狀態之上位數據階層，並且於此處收藏關於該集合狀態的資料。於分子功能網路生成時，爲了令生體分子數據與上位階層數據間的相互參照容易，期望於生體分子數據和上位階層數據分別中收藏顯示彼此關連之資料。不用說當然亦可令1個生體分子與複數之上位階層數據產生關連。經濟部智慧財產局員工消費合作社印" 生體事件、病態事件中，於特定生體分子對無法產生關連者多。例如，雖然已知生體事件、病態事件與某次網路形成之間之關係，但有時對於直接結合該事件的生體分子對並未知。於此類情形中，利用上述生體分子對數據之階層化，令生體事件、病態事件相對於生體分子對之上位階層之次網路數據產生關連下，則可記述該事件與生體分子網路的關係。又，於特定分子之集合狀態和特定分子對於細胞表面之表現狀態爲與某生體事件、病態事件之表現有關連時，可利用上述之分子集合狀態和分子表現狀態之階層化，令生體事件、病態事件與分子集合狀態和分子表現狀態之階本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -33 - 1334089 A7 B7 五、發明説明（31 ) 層數據產生關連，則可記述該事件與生體分子網路之關係 0 更且，生體事件、病態事件中，亦有特定之生體分子對和次網路任一者均無法產生關連之情況。此類例之一可列舉發炎性細胞激素之游離、白血球對於組織之浸潤、毛細血管之滲透性之改善等各式各樣生體事件組合引起之所謂「發炎」之病態事件。於處理此類事件上，將生體事件、病態事件予以階層化，並於下位之階層記述關連於生體分子對和次網路之事件，且於上位階層記述下位階層事件所關連引起的事件即可。此階層化當然可使用二層以上之階層構造。爲了令各階層間之事件的相互參照容易，期望於各階層之事件數據中收藏顯示上下階層數據關連之資料。根據此類生體事件、病態事件之數據的階層化，關於特定生體分子對和次網路無法直接產生關連之事件，亦可記述與分子功能網路之關係。如以上例示般將「生體分子資料數據庫」及「生體分子鏈數據庫」之數據予以階層化保存，則可有效率進行對應於多樣用途之分子功能網路的生成。於欲調查解糖系中存在之某生體分子（分子A )和某激酶級聯中存在之某蛋白（分子B)之關連時，於使用未階層化數據之方法中，必須以龐大數目之分子對爲對象進行關係檢索，於分子A和分子B間之路徑爲長之情形中，事實上不可能檢索。另一方面，若使用經階層化之數據，則將所謂「解糖系」之次網路和所謂「某激酶級聯」之次本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ' ~' -34 - (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #. 訂經濟部智慈財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1334089 A7 B7 五、發明説明（32) 網路之間的關連於所謂次網路之上位階層中進行關係檢索，於察見上位階層中路徑時，視需要以路徑上某各次網路之下位階層則可進行關係檢索。如此將路徑探索問題分割至不同階層之問題，則可令未使用階層化之情形中所不可能的分子功能網路之生成變爲可能。又，於利用上述階層化數據之關係檢索中，於頻繁參照特定之次網路之情形中，對於該次網路內預先進行關係檢索，保存該次網路內之分子功能網路之資料即可。經由此處理，則可更有效率進行全體分子功能網路的生成。更且，例如，於生成關於「發炎」病態事件之分子機能網路之情形中，經由探查「發炎」上位階層之事件所關連之下位階層之事件，並由該下位階層事件所關連之生體分子對或次網路出發進行關係檢索，則可生成更廣範圍的分子功能網路》如上述，若根據本發明則可由生體分子間之直接結合之關係資料，生成任意分子所關連之分子功能網路，且可輕易推定直接或間接相關的生體事件及病態事件。又，本發明相反由疾病中特徵性出現的生體事件和病態事件、生體分子份量之變化等之發現，選出關連疾病之可能生高的分子功能網路，並且利用於推定疾病之分子性機制之目的。更且，若根據本發明，則可構築特定之疾病和症狀之治療中阻礙網路之何種過程爲有效、或網路中之何種分子可做爲創藥標的物（於開發醫藥中做爲標的之蛋白質等之生體分子）、或由此創藥標的物所預知之副作用爲何、於迴本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (锖先閱讀背面之注意事項真填寫本X)

-35- 1334089 A7 _________' B7 五、發明説明（33) 避上以何種分析系選出開發醫藥候選者等之創藥戰略。醫藥分子一般爲於體內結合蛋白質爲首之生體高分子並且經由控制其機能則可表現出藥理活性。此些分子之作用爲比生體分子之作用被更加詳細硏究，並且擔任對象疾病之分子機制的闡明。於是，注目將允許製造且使用於醫療之醫藥分子和藥理學硏究等所用之藥物分子和其標的生體分子之對之關係，加至上述生體分子及生體分子間之資料中，可提高本發明方法之有用性。標的生體分子於幾乎全部之情況爲蛋白質或經糖等所修飾之蛋白質。由含有標的生體分子之分子功能網路，則可推定成爲副作用的生體事件，並由倂用藥劑所相關之分子功能網路之交叉，則亦可推定藥劑間相互作用。其結果，則可選擇考慮副作用風 .險和藥劑間相互作用風險之藥劑和用量之設定。_ 以下示出本發明中加入醫藥分子和標的生體分子之對之關係情況之方法例。對於醫藥分子之正式名稱，定義分子縮寫，並作成收錄該分子本身全部資料之「醫藥分子資料數據庫」。此處保存醫藥分子之名稱、分子縮寫、適用疾病、用量、標的生體分子等資料。與生體分子資料數庫之情況同樣地，於「醫藥分子資料數據庫」中亦可包含醫藥分子之化學構造、胺基酸序列（胜肽或蛋白質之情況）、立體構造等之資料，但期望保存於另外之數據庫中。於區別醫藥分子和生體分子、蛋白質和低分子等之目的中，可由構造代碼等予以區別，或者亦可採用加以可區別最初第1字之分子縮寫。更且，由醫藥品所附之文件和其他文本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） U---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -36- 經濟部智蒽財產局員工消費合作社印製 1334089 A7 _____B7 五、發明説明（34) 獻，若將顯著之副作用、與其他藥劑之相互作用、代謝酵素等之資料亦輸入，則可根據分子功能網路，達成基因多型之關連下進行適切選擇藥劑等之目的。更且，作成含有關於醫藥分子和標的蛋白質之對與其關係之資料的數據庫「醫藥分子鏈數據庫」。保存醫藥分子之分子縮寫、標的生體分子之分子縮寫、關係代碼、藥理作用、適用疾病等資料。關於標的生體分子之分子縮寫必須使用生體分子資料數據庫中所定義之物質。關於與關係代碼等生體分子鏈數據庫共通之數據項目，可使用根據生體分子鏈數據庫之標記方法。作成「醫藥分子資料數據庫」和「醫藥分子鍵數據庫」並且收集醫藥分子及醫藥分子對之資料，則可如圖2所示般擴張本發明之方法。此處以關係檢索生成分子機能網路和推定生體事件等，可與僅使用上述之生體分子鏈數據庫和生體分子資料數據庫之情況以同樣之方法進行，且以該網路上之分子做爲標的則可同時取得現存醫藥分子之資料。又，由僅使用生體分子鏈數據庫和生體分子資料數據庫所作成之分子功能網路，則亦可利用於抽出指定醫藥分子所相關之分子功能網路之目的。另一方面，以人類基因組序列之解析爲首，由多樣再度闡明遺傳資料乃被急速發展。於基因組野生型中單離出 cDN A，進行〇 r f (開讀框，open reading frame)和基因序列之闡明，並且進行定出各基因於基因組上之位置。於是，本發明之另外態樣爲經由作成令生體分子中之蛋本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） (諳先聞讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁)

-37- 1334089 A7 B7 五、發明説明（35) 白質之分子縮寫、和編碼該蛋白質之基因名稱、簡稱、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I D等資料具有關係之生體分子-基因數據庫，則可如下所述般擴張本發明之方法。即，經由將基因和生體分子加以對應，則可理解疾病標記之基因和蛋白所帶之意義、疾病和基因多型之關係等之發現與分子功能網路上之分子及生體事件的關連。於生體分子-基因數據庫中，期望除了生物種類、基因組上之位置、基因序列、機能以外，含有基因多型之胺基酸變異和簡稱、與機能之關連等之資料，且視需要亦可作成2個以上的數據庫。經濟部智蚝財產局員工消費合作社印製由基因組序列上加以位置之基因名和基因之排列，經由特定關鍵分子爲作用於核內受體則可明確所轉錄的蛋白，並且可將生體分子間彼此的控制關係反映至分子功能網路。又，雖知以臟器所表現之基因和蛋白爲不同，但若根據本發明之方法，將此類表現資料收入「生體分子資料數據庫」，則可生成各臟器不同的「分子功能網路」，例如，可說明不同臟器中以核內受體做爲標的之醫藥分子的作用爲不同且產生逆轉之現象。又，雖知投與醫藥分子時之蛋白表現變化之事實，但若根據本發明將各個表現蛋白量之增減以標的生體分子所相關之分子功能網路上解釋，則可用於選擇考慮基因多型之藥劑。於上述基因轉錄和蛋白表現資料之保存中，亦經由利用階層化之槪念，則可進行更有效率且廣範圍的分子機能網路的生成。例如，對於經由特定核內受體所轉錄、表現之複數的基因、蛋白，於「生體分子資料數據庫」中設置本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38- 1334089 A7 B7 五、發明説明（36) 表示基因群轉錄、蛋白群表現之上位階層，並於此處保存該基因群、該蛋白群之數據。於存在該基因群轉錄和該蛋白群表現上關連之生體事件、病態事件之情形中，經由在「生體分子鏈數據庫」中記載該基因群，該蛋白群之上位階層數據與該事件之關連，則可生成令各個基因、分子與該事件之間所產生之關連不表現出來的分子功能網路》於上述基因轉錄和蛋白表現資料之階層化保存法中，於該基因群之各個基因或該蛋白群之各個蛋白之轉錄或表現之量的資料爲已知之情形中，此些資料亦可以數値參數型式保存於「生體分子資料數據庫」中。經由利用此些數値參數，根據各個基因轉錄量或各個蛋白表現量之不同，則可記述所關連生體事件、病態事件變化之情況。又，關於基因組和基因之個體多樣性已持續進行明瞭，但經由將此類資料與本發明方法連結，則可進行對於個體差異之理解，並且可根據個體差異進行治療。關於特定生體分子（蛋白質）功能損壞之基因多型，經由在分子功能網路上解釋則可推定對於生體事件的影響。將1個基因缺損和引起異常之遺傳病的症狀及生體事件異常之資料，連結本發明之方法，亦可用於理解。於數個代表性之疾病中，已報導在各疾病患者中存在出現頻率高的數個基因、疾病背景基因。於假定特定疾病實際上具有易產生關連的遺傳性體質時，例如，關於血壓調節之分子功能網路爲2個以上，根據其中何種網路之何種分子之異常，則即使高血壓背景之基因數相當多亦非不本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） t請先聞讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) ,·衣經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -39- 1334089 A7 B7 五、發明説明（37) 可思議。於解釋此種多基因問題上，本發明之方法爲不可或缺的。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 又，近年，對於小鼠、大鼠等動物之基因組和基因的解析亦急速發展，其亦被連接至與人類基因組和基因之對應。雖然期待此些動物與人類於調節生理機能所相關之蛋白爲頗類似，但亦有頗爲不同而成爲阻礙醫藥之開發。己知此些動物與人類之間之蛋白和蛋白機能有時大爲不同，但經由與本發明方法之連結，則可明瞭與人類分子機能網路之不同，可用於醫藥開發。更且，對於一般多轉用於開發人類用醫藥的動物藥，亦可用於令其適切使用成爲目標〇於醫藥開發中有與人類疾病和病態爲類似的病態動物，多以此動物之藥理活性爲指標進行開發。此類病態動物之基因亦已被探討，根據本發明方法與人類之基因資料產生對應，則有助闡明人類該疾病之機制。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製更且，於闡明基因機能之目的下，多作成特定基因崩潰之剔除（knock-out )動物和改變成機能弱基因和令基因過度表現的轉基因動物。其爲致死性而無法生存之情況和於生理機能和行動上亦未察見影響之情況亦多，但即使於生存動物中觀察到任何異常之情況中，亦非常難解析此些動物實驗之結果。於此類實驗中，使用本發明方法，預測該基因操作之影響後，則便利於機能解析。基因關連資料爲伴隨解析之進展，亦由序列I D方面嘗試統合，更且亦嘗試於基因組序列上將基因加以位置。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -40- 1334089 A7 B7 五、發明説明（38) 亦認爲構築考慮與上述「生體分子鏈數據庫」之關連之獨自的遺傳資料數據庫並且利用於上述之目的，但若考慮此 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 些資料爲龐大且具有方向，將來將此類公開之資料隨機力口入本發明之方法中，則實施上述方法的可能性高（圖3) 〇本發明方法所用之生體分子鏈數據庫並不必須收集於相同場所予以管理、保存，經由將分子縮寫統一，並適當選擇於不同場所中管理、保存之1個以上的生體分子鏈數據庫，經由通信等手段予以接續使用亦可。不僅生體分子鏈數據庫，關於本發明方法所用之生體分子資料數據庫、醫藥分子鏈數據庫、醫藥分子資料數據庫、遺傳資料數據庫等當然亦可同樣處理。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施本發明之再其他態樣爲亦提供作成含有直接關係於生體事件表現之生體分子和該生體事件資料之數據庫（生體事件_生體分子數據庫），且倂用不一定含有生體事件資料之分子網路數據庫之方法。再其他態樣爲亦提供由不一定含有生體事件資料之分子網路數據庫中，抽出任意分子所相關之部分的分子網路，並且根據構成該網路之分子，檢索上述生體事件-生體分子數據庫之方法。實施本發明之再其他態樣爲提供對於「生體分子資料數據庫」、「生體鏈數據庫」、「醫藥分子資料數據庫」、「醫藥分子鏈數據庫」、「生體分子一基因數據庫」等各數據項目，根據關鍵字、數値參數、分子構造、胺基酸序列、鹼基序列等進行檢索，並根據該檢索結果生成分子本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 - 1334089 A7 _B7 五、發明説明（39) 機能網路之方法。以下，列舉根據檢索之分子功能網路的生成例，但本發明之範圍當然並非被限定於此些例。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於各數據庫中，分子名稱、分子縮寫、生物種類、生成臓器、存在臟器等各種資料爲以正文（text)型式保存。根據此些正文所相對之文字列之全部一致、部分一致等進行檢索，則可集中搜索生體分子、生體分子對、生體事件、病態事件、醫藥分子（醫藥分子-生體分子對、基因-蛋白之對應數據等。根據此些集中搜索之資料，定出關係檢索之起點、終點，則可令關係檢索對象之分子對範圍縮寫，可生成根據利用目的的分子功能網路。於「醫藥分子資料數據庫」中保存醫藥分子之化學構造、立體構造時，根據其所相對之全體構造之一致、部分構造之一致、構造類似性等進行檢索，則可集中搜索醫藥分子。根據集中搜索的醫藥分子，生成該醫藥分子所關連之分子功能網路，則可檢索該醫藥分子所關連之生體事件、病態事件。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於「生體分子資料數據庫」中保存基因轉錄、蛋白表現等之數値參數時，根據此些數値參數進行檢索，則可作成對應基因轉錄量、蛋白表現量等之分子功能網路。於「生體分子資料數據庫」或關連數據庫中保存蛋白之胺基酸序列時，根據此些胺基酸序列所相對之序列相同性和部分序列圖型之一致等進行檢索，則可集中搜索生體分子，且根據該生體分子則可作成分子功能網路。此方法爲對於未知機能之蛋白質和其部分序列資料，推定該蛋白本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )M規格（2丨0X2的公釐） -42- 1334089 A7 ___ _B7 _ 五、發明説明（40) 質相關可能性高的分子功能網路，再推定該蛋白質之機能之目的中爲有效。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於「生體分子資料數據庫」、「生體分子-基因數據庫」或關連數據庫中保存對應蛋白之基因的鹼基序列時，根據此些鹼基序列所對應之序列相同性和部分序列圖型之一致等進行檢索，則可集中搜索生體分子，且根據該生體分子則可作成分子功能網路。本方法爲對於未知機能之基因和其部分序列資料，推定該基因所轉譯之蛋白相關可能性高的分子功能網路，再推定該蛋白質之機能之目的中爲有效。實施本發明之再其他態樣爲亦提供實施本發明方法所用之程式和數據庫所構成之電腦程式，將實施本發明方法所用之程式和數據庫記錄之電腦可讀取媒體，將本發明方法所用之數據庫記錄之電腦可讀取媒體；將根據本發明方法所作成之分子功能網路所關之資料記錄之電腦可讀取媒體等。若整理本發明方法之特徵，則爲如下。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • 經由含有生體事件之資料，且蓄積直接結合之生體分子對之資料，則可作成生體內之分子間相關的數據庫。 • 由成對（part)集合之上述數據庫中進關係檢索，作成任意之生體分子或生體事件所相關之分子功能網路。 • 根據分子功能網路，推定任意分子所直接間接相關之生體事件。 . 由根據生體事件資料之分子功能網路，推定疾病機制本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -43- 1334089 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（41) ，可能的創藥標的物、副作用風險等。 • 由生體分子之量或質的變動推定生體事件之升高或降低。 • 具有生體分子之生成臟器、存在臟器及作用臟器資料之分子功能網路。 • 使用醫藥分子資料和分子功能網路，推定副作用、藥劑間之相互作用。 • 於分子功能網路上解釋投與醫藥分子所造成之蛋白表現的變化。 • 經田與遺傳資料連結，以分子功能網路進行基因多型的影響、疾病背景基因等之解析。實施例以下，根據實施例更具體說明本發明，但本發明之範圍並不被限定於此。實施例1 示出對於腎素-血管緊張素系作成分子機能網路之嘗試例。腎素-血管緊張素爲生體中調整血壓之主要機構之一，所參與之生體分子許多已知（圖4)。對於迄今已知參與腎素-血管緊張素之生體分子，作成生體分子資料數據庫（圖5)和生體分子鏈數據庫（圖6),並經由對生體分子和生體事件給與質問，嘗試作成分子功能網路。圖7不出對生體分子之一「血管緊張素I」和生體事本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-44 - 1334089 A7 _____B7____ 五、發明説明（42) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 件之一「血壓上升」給與質問所作成的分子功能網路。將生體分子鏈數據庫進行關係檢索，取得由「血管緊張素I J至「血壓上升j爲止關係之生體分子、和由此作成之分子功能網路。更且，作成具有降血壓作用之醫藥分子所相關之醫藥分子資料數據庫（圖8 )和醫藥分子鏈數據庫（圖9 ), 並經由倂用生體分子資料數據庫（圖5 )和生體分子鏈數據庫（圖6)，嘗試作成醫藥分子所相關之分子功能網路〇圖1 0示出對醫藥分子之一之依那普利（Enalapril ) 和生體事件之一「血壓上升」給與質問所作成的分子功能網路。依那普利爲對於直接結合其之血管緊張素變換酶具 .有抑制劑之關係，故阻斷對於血管緊張素變換酶爲直接結合關係（酵素-受質之關係）之血管緊張素Π的連結，並且顯示抑制（停止）其後之網路上存在之「血壓上升」事件。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例2 示出本發明實現分子功能網路之檢索及顯示用程式例。圖1 1中示出本實施例之檢索及顯示之流程圖，但此些工程不過示出以程式實現本發明之一例，並不能稱爲本發明之範圍爲被限定於此例。本程式爲由進行關係檢索所必要之分子名，進行取H 次網路名或生體事件名等名稱檢索之1 1 〇 1至1 1 Q 3 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） ' -45- 1334089 A7 B7 五、發明説明（43) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲止之步驟、和進行關係檢索並顯示分子機能網路之 1 1 0 4至1 1 0 8步驟、及對作成之分子功能網路再進行處理之附加性步驟1 1 0 9及1 1 1 〇所構成。利用者首先以步驟1 1 0 1指定分子名、分子縮寫、次網路名、生體事件名、病態事件名、疾病名、胺基酸序列、核酸鹼基序列、外部數據庫ID、醫藥分子構造等相關之檢索方法，並輸入質問文字列。檢索方法，利用者可由對於上述項目各別進行檢索之方法、和對於複數項目以共通之質問文字列進行檢索之方法等中選取。質問文字列即使不與數據庫中之數據項目完全一致之文字列亦可，且含有表示一部分名稱之文字列和所謂之關鍵字文字等亦可 β於指定蛋白質之胺基酸序列或核酸鹼基序列做爲檢索項目之情形中，利用者爲將做爲質問文字列之胺基酸序列或鹼基序列以一文字代碼（例：丙胺酸=A、甘胺酸=G、鳥嘌呤=g、胞嘧啶=c等）表示輸入文字列。於指定醫藥分子構造做爲檢索項目之情形中，利用者爲輸入以 MOLFILE等型式表現質問分子構造之數據。經濟部智慈財產局員工消費合作社印製對於利用者輸入之檢索項目，程式爲以步驟1 1 0 2 以生體分子資料數據庫、生體分子鏈數據庫及關連數據庫之數據項目所相對之關鍵字檢索、分子構造檢索、序列檢索等之方法進行檢索。關鍵字檢索中，不僅文字列完全一致，且即使文字列之部分一致和以通配符（wild-card )對於複數文字列之一致亦可允許。以步驟1 1 〇 1指定胺基酸序列或鹼基序列做爲檢索項目之情形中，程式爲對於生本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 公釐） -46- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1334089 A7 B7 五 '發明説明（44) 體分子資料數據庫或關連序列數據庫中之胺基酸序列、驗基序列，以質問文字列（序列）之一致度和相同性進行檢索，並將一致度和相同性高之序列I D或對應之分子名以檢索結果型式取得。於指定醫藥分子構造做爲質問項目之情形中，程式爲根據部分構造選配之方法，檢索部分構造爲一致或類似的醫藥分子，並將該醫藥分子名以檢索結果型式取得。以步驟1 1 0 2檢索所得之選中（hit)項目爲以步驟 1 1 0 3以名單型式表示。程式爲將名單顯示中之各選中項目以其相等之分子名、次網路名、生體事件名任一者區分名單中之顯示位置之方法、和加以I c ο η之方法等予以區別顯示。其次，利用者爲以步驟1 1 0 4指定關係檢索之方法和成爲檢索端點之分子名、次網路名或生體事件名（亦包含病態事件）。本實施例中，關係檢索之方法爲提供指定 1點並檢索其周邊所相關之網路之方法、和指定2點並檢索其間關連之網路之方法。此二種檢索方法所必要之輸入項目分別示於圖1 2、圖1 3。利用者爲由步驟1 1 0 3 所顯示之名單中選擇適切之項目，輸入分子名、次網路名或生體事件名。於該名單中未存在適切項目之情形中，利用者爲返回步驟11〇1之檢索項目之輸入，直到察見適切之項目爲止重覆由步驟1 1 〇 1至步驟1 1 〇 3之檢索工程。以步驟1 1 0 5 ,利用者爲輸入關係檢索之限制條件本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

•47- 1334089 A7 B7 五、發明説明（45) 。限制條件爲可指定所生成分子機能網路中所含之分子數之上限、和於2點間檢索之情形中可指定該2點間中介存在之產生關連數（合格數）之上限等。以步驟1 106, 利用者爲指定檢索結果所得之分子功能網路的顯示方法。利用者可由例如將構成網路之全部分子明顯地表示之方法 (分子網路表示）、和將屬於次網路之分子整理以一個節點表示之方法（次網路表示）等多種方法中選出做爲顯示方法。根據步驟1 1 0 4至步驟1 1 0 5所指定之條件，程式爲以步驟1 1 0 7對於生體分子鏈數據庫進行關係檢索。取得檢索結果之分子功能網路，利用者爲根據步驟 1 1 0 6所提供之表示方法之指定，以步驟1 1 〇 8將分子、次網路或生體事件所具有之節點以族群型式表示。利用者爲以步驟1 1 0 8所表示之分子功能網路予以視覺性檢討，視需要返回步驟1 1 0 4變更關係檢索之條件，重覆檢索，並返回步驟1 1 0 1重覆分子名、次網路名或生體事件名之檢索亦可。更且，本程式爲經由附加之步驟1109或步驟 1 1 1 0，則可對於所生成之分子機能網路再進行處理。步驟1 1 0 9中，利用者爲進行複數分子功能網路間的理論演算。於實行步驟1 1 0 9上，必須實行數回至步驟 1 1 0 8爲止之工程且生成複數的分子機能網路。對於此些複數之分子功能網路，程式爲求出網路間共通部分（ AND演算）和未共通部分（x〇R演算），求出複數網本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） r裝-- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

.1T 經濟部智惡財產局員工消費合作社印製 -48- 1334089 A7 B7 五、發明説明（46) 路之和集合（OR演算）。此機能爲有用於調查不同生物種類和臟器等之間之分子能網路不同之目的等。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以步驟1 1 1 0，利用者爲對於生成之分子功能網路，再進行集中搜索，則可將該分子功能網路中之分子和部分網路予以強調表示或抽出表示。此集中搜索中，亦可利用步驟1 1 0 1〜1 1 0 3所用之任一種檢索方法。經由步驟1 1 1 0，例如可將特定臟器表現之生體分子於分子功能網路中予以強調表示，或可由廣範圍之分子功能網路中僅將指定之次網路所屬者予以抽出表示。產業上之可利用性含有生體事件之生體分子對資料集合之本發明的生體分子鏈數據庫，經由檢索生成必要範圍機能上，生物合成上之該分子間相關的分子功能網路，可用於推定任意之生體分子爲直接或間接關係於表現的生體事件，更且經由與醫藥分子之資料或遺傳資料連結，則可取得開發新藥和根據個體差異於醫療上必要的知識。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -49-

Claims

A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍第90122502號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國97年11月11日修正 1. 一種分子網路顯示方法，其特徵爲，含有以下a)及 b)之工程： a) 演算手段係使用記憶手段中所儲存之、含有生物分子對之資訊以及對生物分子的生體事件資訊的生體分子連鎖資料庫，自動地進行基於1個以上之生物分子及/或生體事件的連結檢索（connect檢索），以生成含有2個以上之生物分子及1個以上之生體事件的分子網路之工程； b) 顯示手段將該分子網路加以顯示之工程。 2. —種生體分子與生體事件之間路徑之推定方法，其特徵爲，含有以下a)及b)之工程： a) 演算手段係使用記憶手段中所儲存之、含有生物分子對之資訊以及對生物分子的生體事件資訊的生體分子連鎖資料庫，自動地進行基於該生物分子及該生體事件的連結檢索（connect檢索），以生成含有該生物分子及該生體事件的分子網路之工程； b) 顯示手段將該分子網路加以顯示之工程。 3. —種生體分子參與之生體事件之推定方法，其特徵爲，含有以下a)及b)之工程： a) 演算手段係使用記憶手段中所儲存之、含有生物分子對之資訊以及對生物分子的生體事件資訊的生體分子連鎖資料庫，自動地進行基於該生體分子的連結檢索（connect 本纸張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）請先閲面之注 I 經濟部智慧財產局員工消费合作社印裂 1334089 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍檢索）’以生成含有該生體分子及1以上之生體事件的分子網路之工程； b) 顯示手段將該分子網路加以顯示之工程。 4. 如申請專利範圍第1至3之任一項所記載之方法，其中，使用將生物分子對資訊予以階層化所保存而成的生體分子連鎖資料庫。 5. 如申請專利範圍第1至3之任一項所記載之方法，其中，含有以下工程：記憶手段將生物分子對資訊予以階層化而保存至生體分子連鎖資料庫中。 6 ·如申請專利範圍第1至3之任一項所記載之方法，其中，使用將生物分子及/或生體事件之資訊予以階層化所保存而成的生體分子連鎖資料庫。 7.如申請專利範圍第1至3之任一項所記載之方法，其中，演算手段，係將對資料庫中之項目的關鍵字檢索、分子構造檢索、或排列相同性檢索之任1者或2者以上倂行爲之。 8 .如申請專利範圍第1至3之任一項所記載之方法，其中，含有以下工程：演算手段是對於資料庫中之項目進行關鍵字檢索、分子構造檢索、或排列相同性檢索之任1 者或2者以上，以過濾出要用於連結檢索（connect檢索）的資料，生成限定的分子網路。 9.如申請專利範圍第1至3之任一項所記載之方法，其中，含有以下工程：演算手段是對於已生成之分子網路，再進行關鍵字檢索、分子構造檢索、或排列相同性檢索本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^------tT------^ (請先閱·«背面之注意事項再填寫本頁) -2- 1334089 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍之任1者或2者以上，以生成該網路的部份網路。 (請先閲背背面之注意事項再填寫本頁) 1 〇 ·如申請專利範圍第1至3之任一項所記載之方法 ’其中’在生體事件之資訊中，含有對應於關鍵分子的量或質之變動的升高或降低之資訊。 1 1 .如申請專利範圍第1至3之任一項所記載之方法 ’其中’在生體事件之資訊中，含有關於疾病之病名、病態 '診斷基準、及治療藥物所成之資訊的任1者或2者以上。 1 2 .如申請專利範圍第1至3之任一項所記載之方法 ’其中，一倂使用將特定的生體分子當作標的之醫藥分子之資訊。 1 3 .如申請專利範圍第1至3之任一項所記載之方法 ’其中，一倂使用生體分子與基因之對應關係之資訊。 14.如申請專利範圍第1至3之任一項所記載之方法，其中，一倂使用各臟器的蛋白質表現資訊及/或基因表現資訊。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 5 ·如申請專利範圍第1至3之任一項所記載之方法 ’其中，生體分子的資訊，是與基因多型相關之基因資訊連結。 1 6 ·如申請專利範圍第1至3之任一項所記載之方法，其中，一倂使用被特定之關鍵分子控制著其表現的基因或蛋白質的資訊。 17_ —種醫藥分子副作用之推定方法，其特徵爲，含有以下a)及b)之工程：本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3- 1334089 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ----------^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) a) 演算手段係使用記憶手段中所儲存之、含有生物分子對之資訊、對生物分子的生體事件資訊、以及把特定生體分子當成作用標的之醫藥分子資訊的生體分子連鎖資料庫，自動地進行基於該醫藥分子的連結檢索（connect檢索），以生成含有該醫藥分子以及1個以上之生物分子及生體事件的分子網路之工程； b) 顯示手段將該分子網路加以顯示之工程。 18. —種疾病或症狀之治療中所用之醫藥開發用的創藥標靶之推定方法，其特徵爲，含有以下a)及b)之工程： a) 演算手段係使用記憶手段中所儲存之、含有生物分子對之資訊以及對生物分子的生體事件資訊的生體分子連鎖資料庫，自動地進行基於該疾病或該症狀所相關係之生體事件的連結檢索（connect檢索），以生成含有該生體事件以及2個以上之生體分子的分子網路之工程； b) 顯示手段將該分子網路加以顯示之工程。線· 19. 一種將特定的生體分子當成創藥標靶時的副作用風險之推定方法，其特徵爲，含有以下a)及b)之工程：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 演算手段係使用記億手段中所儲存之、含有生物分子對之資訊以及對生物分子的病態事件資訊的生體分子連鎖資料庫，自動地進行基於該生體分子的連結檢索（connect 檢索），以生成含有該生體分子及1以上之病態事件的分子網路之工程； b) 顯示手段將該分子網路加以顯示之工程。 20. —種電腦系統，其特徵爲，含有：安裝有用來實本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4- 1334089 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍施申請專利範圍第1至1 9之任一項中所記載之方法所需之程式的電腦，和記錄有被前記電腦所使用之資料庫的記錄部。 21. —種電腦可讀取之媒體，其特徵爲，記錄著用來實施申請專利範圍第1至1 9之任一項所記載之方法所需之程式。 ------：----裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-·β- 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5-