TWI328582B - Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals - Google Patents

Description

1328582 A7 五、發明說明〇) 本發明係有關式I之醯化、雜芳基縮合之環烯胺

R

-N 0

Η 其中A、R1、R2、、R4、尺5及η具有下述之意義。式I 之化合物為有價值之醫藥活性化合物，其可用於治療包括 心血管障礙之各種疾病症狀，如動脈粥樣硬化症、血栓 症、冠狀動脈疾病、高血壓及心臟機能不全。彼等向上調 節酵素-内皮一氧j匕氮(ΝΟ)合成酶之表現’且可被應用在 —些期望該酵素表現或有增加之NO濃度或使減低之 》農度正常化乏传況中。本發明進一步係有關製備式工 化合物之方法、彼等之用途（特別是作為醫藥品中活性成 分）、及包含彼等之醫藥配製物。 内皮NO合成酶（eNOS、NOS-III)屬於藉氧化精胺酸 產生—氧化氮(NO)之三種同功酶之一群。内皮所釋放之 N0在許多關鍵性心血管機制中相當重要。其具有赢管擴 張的效果且_血小_㈣、白轉㈣皮的黏附及内 皮平滑肌細胞之增生。 内皮NO合成酶在轉錄及後-轉錄階段易受生理及病理 ίΓ卜㈣^存在㈣皮中之酵素可透過特定胺基酸之 =存性騰非依存性之活化〜二 N0釋放之職物為細胞外精_、外雌崎及I血流 本纸張尺度適財ίϊ家標準(CNS)A4規格（21() x 297公爱）· 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1328582 A7 B7 五、發明說明（Ο (剪切應力）施加在内皮之管腔表面上之機械性刺激物。 後者另外導致在轉錄階段之eNOS之調節。因此，例如

Sessa 等人（Circ. Research 74 (1994) 349)能夠藉由運動 訓練及增加與其有關之剪切應力來獲得eNOS之顯著增 加。 在後-轉錄階段之調節是否為活體内相關的尚未被明白 證實。因此，例如，在冠狀心臟疾病之病患中，投與高精 裝 胺酸劑量之後隨之而來的只是内皮依存性之血管鬆弛的短 暫改善而已。 另一方面，eNOS蛋白質之向上調節的顯著性被科學上

• I 所接堂。因此’已女發現證實HMG-CoA還原酶抑制劑西 馬他丁（simvastatin)i保護特性，除了可歸因於脂肪降低 效果外’部分亦可歸因於活體内eN〇s表現之增加 線 (Endres 等人之 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8880)。另外已知在eNOS基因（“eN〇S啟動子）之5、 側翼區之单點突變及在與其有關之eNOS基因轉錄速率上 的減緩，就日本人來說，與冠狀動脈痙攣之危險性增加有 關(Nakayama % K > Circulation 99 (1999) 2864)。 因此當前之假設為eNOS調節之轉錄及後-轉錄機制在 大多數之疾病中（別是在心血管疾病中）被嚴重擾亂了。 甚至在各種心血管疾病之極早期階段中，就此種機能障礙 而言，可能會導致在内襯血管之内皮中生物活性NO之不 足’其所顯現的是疾病以可測量之病理生理學上及形態學 上之變化的形式來發展。因此，早期動脈粥樣硬化之關鍵 -4- 1328582 A7 B7 五、發明說明（3) 步驟’諸如低密度脂蛋白質之氧化、企管内膜之單核細胞 的補充及堆積、及内膜細胞之增生，會因内皮N〇釋放之 減少而被加速。動脈粥樣硬化之結果為在血管内側形成粥 狀斑塊’其之後經由剪切應力之降低而導致内皮No釋放 進一步減少’使病變更加惡化。由於内皮NO亦為一種血 官擴張劑’其之減少經常亦導致高血壓，其可能會引起其 他的器官損害（為一種獨立的危險因素）。 因此’治療此等疾病之治療方法的目標必須是藉增加 内皮NO表現來干擾此連續事件《導致活體外no合成酶 在已事先受損之血管中過度表現之基因轉移試驗事實上可 抵消所述過程，因而為此方法之正確性之證明（varenne 等人，Hum. Gene ther. 11 (2000) 1329)。 一些在細胞培養中可導致對eNOS轉錄與表現有直接影 響之低分子量化合物被揭示於文獻中。然而，已被述及之 史坦丁（statin)為至目前為止有可能證實此種活體内eN〇S 之增加為一種副作用之唯一物質。但鑑於此類物質之副作 用之已知範圍，尚不清楚在毒理學上不成問題之劑量上， 此作用存在之程度》 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Liao 等人於 WO 99/47153 及 WO 00/03746 請求 pGTPase抑制劑及影響肌動蛋白細胞支架之組織化的藥 劑，供增加内皮細胞中eNOS及供治療各種疾病，如中風 或肺動脈高血壓症，然而未指示達成此目的之特定方法。 WO 02/064146、WO 02/064545 ' WO 02/064565 及 WO 02/ 064546揭示醯化、苯并-縮合之環烯胺，其在内皮細 -5- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328582 A7 五、發明說明（4) 胞中向上調節eNOS表現且為台療各種疾病 之有用的醫藥 活性成分，但仍不斷地需求其他具理想特性型態之eN〇s 表現促進劑。本發明藉提供式[化合物及使用彼等之方法 來滿足此需求。 "某些結合至組織胺H3受體且可用於治療例如過重及肥 胖症之被縮合至咪唑環之醯化環烯胺被揭示於 WO 01/ 68652中。jp 〇8/325234揭示被縮合至咪唑環之環烯胺， 其在胺基上攜帶-2·絲基_4_絲_5午醯基取代基，立 為可用於治療例如精神***症之5-HT-4受體促動劑。EP 1072263揭示可用作止痛劑之諾西嗔普丁(n〇ci_n”其 包括某些醯基胺基-取代之5,6,7,8·四，氫喳咁衍生Ν· (2-胺基-5,6,7,8-四氧-4-經基〇套唾咐_6_基_3,4，_二氣苯甲醯 胺已為—等人描述於j Am Chem s〇c 8〇, 5779 (1958)中。 ’ 本發明之-標的為式！之酿化、雜芳基縮合之環稀胺，

(呈彼之任意立體異構型式及其任意_之混合物）及其 醫藥上可接受之鹽類，其中於式I中： 垓A (其包含兩個為式[之環a與環稀基環所共用之 碳原子）為—種包含1或2個氣原子料獅原子之芳香 族5-員或6·員環’或為—種包含i個為氧原子或硫原子 訂 線

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 -6- 1328582 A7 _ B7 五、發明說明（5). 之環雜原子或包含2個其一為氮原子而另一為氧原子或硫 原子之環雜原子之芳香族5-員環； 及R4互相獨立地選自：Η ;未取代及至少單取代之 院基、C2-C10-稀基和C2-Ci〇-炔基’彼等之取代基 係選自F、OH、Ci-C8-院氧基、Ci_Cg-炫基疏基、-CN、 COOR6、c〇NR7R8及未取代和至少單取代之笨基和雜芳 基（其中苯基和雜芳基之取代基係選自由函素' -CN、 G-C3-烷基、CrCs-烷氧基和eh所成組群中）；未取代 和至少單取代之苯基和雜芳基，彼之取代基係選自由鹵 素、-CN、CrC3-烷基、crC3-烷氧基和CF3所成組群 中；COR9 ; CONRi0R" ; COOR12 ; CF3 ;鹵素；-CN ; NR13R14 ; OR15 ; S(〇)mR16 ; so2nr17r18 ;及 N〇2 ;但若 R1或R4被結合至一環氮原子者，則其不能為鹵素、_CN 或 N〇2 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2及R3互相獨立地選自：Η ;鹵素；-CN ;未取代及至 少單取代之Ci-C丨〇-烷基（彼之取代基係選自〇Η、苯基和 雜芳基）；OH ; CVQo-烷氧基；苯氧基；s(0)mR19 ; CF3 ; -CN ; N〇2 ; C丨-Ci。-烧胺基；二(CrC丨〇-烷基)胺基； (Ci-CV烧基）-CONH-;未取代和至少單取代之苯基_ CONH-和苯基S〇2_〇-，彼等之取代基係選自鹵素、_ CN、甲基和曱氧基，Ci-CV烧基_s〇2_0-;未取代和至少 單取代之(Ci-Ce-燒基)_c〇-，彼等之取代基係選自F、二 (CrCr·烷基）胺基、吡咯啶基及六氫吡啶基；及笨基_c〇_ ，其之苯基部分為未取代或至少經選自Ci_c3_烷基、鹵素 本紙張尺度適用中國固家標準(CNS)A4規格（210x297公;g) ---- A7

1328582 和曱氧基之取代基予以單取代；但若尺2或R3被妹八至 環氮原子者，則其不能為鹵素、_CN或no2 ; 0至- 其中，若A為一 6-員芳香族環，則基團Ri、r2、汉3 R4之2或3個存在且被結合至環A上未與環烯基環此及 之2碳原;子上’及若A為一 5_員芳香族環，則基團畏^用 R、R3及R4之1、2或3個存在且被結合至環A上 %稀基環共用之碳原子上，而在0比洛、0比。坐或味啥戸、/、 況中，則結合至一環氮原子上； 长的情 R5為一基團Ar或一基團Hetar，兩者係未取代戈捭帶 一或多個相同或不同之取代基，選自：鹵去.问 尔 * 'Clsj ； NH2 ;未取代及至少單取代之C|_Ci〇_烷基、稀 基、c2-c1()-炔基.、crc1G-烷氧基、crc1G-烷胺基和二(Ci_ C10-烷基)胺基，彼等之取代基係選自由F、〇Ii、r ρ… 氧基、芳氧基、CrQ-烷基巯基、NH2、CrCV烷胺基和 二(Ci-CV烷基）胺基所成組群中；C3_C5_烷二基；笨基； 雜芳基；芳基取代或雜芳基取代的Crc4-烷基；cf3、 N02 ; OH ;苯氧基；苄氧基；（CrCur烷基）_c〇〇_ ; S(0)mR2G ’ SH ;笨胺基；苄胺基；（c丨-C1()-炫基)-CONH· ;(C|-C丨〇-烷基hCO-N^-CV烧基)-;苯基-CONH-;苯基-CO-hKCVC4-院基)-;雜芳基_c〇NH-;雜芳基-CO-NiCr C4-烷基)-;(CrCm-烷基)-CO-;笨基-CO·;雜芳基-CO-; CF3-CO- ； -och2o- ； -OCF2O- ； -OCH2CH2O- i -CH2CH2O- ； COOR21 ； CONR22R23 ; C(NH)-NH2 ； SO2NR24 R25 ; R26S02NH- ; R27S02N(CrC6-烷基）;及一飽和或至 -8- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1328582 A7 B7 五、發明說明（7) ’ 少單飽和脂族殘基、包含1、2或3個選自N'O和S之 雜原子之單環5-員至7-員雜環，該雜環可經一或多個選 自齒素、Ci-C3-炫基、C1-C3-院氧基、〇H、氧及CF3之取 代基所取代’其中該雜環可選擇地被縮合至該基團Ar或 該基團Hetar ;其中所有之芳基、雜芳基、笨基、含芳 基、含雜芳基及含苯基之基團（其選擇性地存在於該基團 Ar或該基團Hetar之該取代基中）可被一或多個選自鹵 素、-CN-、C1-C3-统基、OH、C1-C3-炫·氧基及CF3之取代 基所取代； R6為選自：H、CrC10-烷基，彼可經一或多個選自由 F、Ci-Cr炫氧基和二(Ci-C8·烧基)胺基所成組群中之取代 基所取代；芳基-(CrC4-烷基)-及雜芳基-(CrCr烷基)-， 兩者可經一或多個選自鹵素、CrC4_烷基、Q-Cr烷氧基 和二(Ci-C6-烧基)胺基所成組群中之取代基所取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R7為選自.Η、C!-Ci〇-院基，彼可經一或多個選自由 F、CrCg-烷氧基和二(CrCV烷基）胺基及苯基所成組群中 之取代基所取代，本基，風印基，及雜芳基；其中各芳香 族基團可為未取代或攜帶一或多個選自由鹵素、_CN、 C1-C3·烧基、C1-C3-烧氧基和CF3所成組群中之取代美所 取代； R8為Η或Ci-Cur烷基； R為選自.Ci-C!〇-烧基，彼可經一或多個選自p、c C4·院氧基和二(C1-C3-烧基）胺基所成组群中之取代義所取 代；及未取代或至少單取代之苯基和雜芳基，彼等之取代 -9. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328582 A7 ____ B7 五、發明說明' ' 基係選自由Cl_c3_烷基、Crc3_烷氧基、卤素' _CN和 CF3所成組群中之取代基所取代； R10被定義如R7 (與R7無關）； 以被定義如R8 (與R8無關）； R12被定義如R6 (與R6無關）； R為選自：Η、Ci-C：6-烧基；未取代或經取代苯基、苄 基、雜芳基、（Cl-C6-烷基)-CO-、苯基-CO·及雜芳基-c〇_ ，彼等之取代基係選自由齒素、_CN、Crc3_烷基、c〗_

Cr烷氧基和CF3所成組群中，其中一或多個此等取代基 可存在； R14被定義如艮丨3 (與！^為無關）； R15為選自：H、Ci-C]。-烷基；（q-Cr烷氧基)_Crc3-烷 基和取代或未取代之苄基、苯基和雜芳基，彼等之取代基 係選自由鹵素、-CN、CrC3-烷基、CrC3_烷氧基和CF3 所成組群中，其中一或多個此等取代基可存在； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R為選自：Ci-Cio-烧基，其可被一或多個選自由ρ、 OH、CVQ-烷氧基、芳氧基、CrC8•烷基疏基、CrCV& 胺基和二(CrC8-烧基）胺基所成組群中之取代基所取代； CF3，和取代及未取代之苯基和雜芳基，彼等之取代基係 選自由鹵素、-CN、CrC3-烷基、crC3-烷氧基和CF3所 成組群中，其中一或多個此等取代基可存在； R17 (與R7為無關）被定義如R7 ; R18 (與R8為無關）被定義如r8 ; R19 (與R16為無關）被定義如ri6 ; -10- 本紙張尺度適用中國囷家標準(CNS)A4規格（2丨〇 x 297公楚） 1328582 A7 B7 五 '發明說明（9) . R (與Rl6為無關）被定義如R16; R (與R6為無關）被定義如R6 ; R22 (與R7為無關）被定義如R7 ; R23 (與尺8為無關）被定義如R8; R (與R7為無關）被定義如R7; R25 (與R8為無關）被定義如R8 ; R (與R16為無關）被定義如RI6 ; R 7 (與R16為無關）被定義如R16 ; 雜芳基為一包含一或多個選自Ν、ο和s之雜原子之 5-員至10-員芳香族、單環或雙環雜環之殘基； 基團Hetar為一包含一或多個選自N、〇和s、之雜原子 之5·員至10-員芳香族、單環或雙環雜環之殘基； 芳基為苯基、萘1-基或萘2-基； 基團Ar為笨基、萘基或萘_2_基； m為0、1或2 ; η為1、2或3 ; 前提是下式之化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 被排除在外’其中R50係選自氫、未取代C|_C6_烷基、 Crc6-烷氧基、未取代CrC6-烷硫基、卣素、-CN、CF3、 OH、胺基、CrC6-烷胺基及二(c「C6-烷基)胺基：； -11- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公g) 1328582 A7 五 、發明說明（1Q). 以及下式之化合物 55

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I T J fl R 1排除在外，其中π、π、及π係選自氫、未取 代或經基-取代之Ci-CV烧基 '鹵素、胺基、Ci C6烧胺土 及二（CrC6-烷基）胺基，且R55為未取代或經取代之苯 基、嗔吩基、吱喃基、吼11各基或今吐基； 及排除化合物N-(2-胺基-5,6,7,8·四氫-4-經基喳坐咁6 基)-3,4-二氯苯甲醯胺。 若式I化合物中之基團或取代基，例如芳基、雜芳基 烷基等，可存在數次’則彼等全部都立相獨立地具有所述 之定義且因此在各獨立情況中，可為相同或互不同。舉例 來說’二(CVCV烷基)胺基基團可被敘述為其中院基取代 基可為相同或不同。當式I化合物中之基團<為至少單取 代時，或當其攜帶一或多個取代基時，其可經例如一個、 二個、三個、四個或五個取代基予以取代。當基團係經兩 或多個取代基取代時，取代基可為相同或互不同。 烷基、烯基及炔基殘基可為直鏈或支鏈，非環狀或環 狀的。當彼等為其他基團之部分時（例如烷氧基、烷氧幾 基或經取代胺基），或當彼等被取代時，亦適用。 烷基之實例為曱基、乙基、丙基、丁基、戍基、己 基、庚基、辛基、壬基、癸基、此等殘基之正異構物、 I尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 訂 線

1328582 A7 B7 五、發明說明（η) · 異丙基、異丁基、異戊基、第二_丁基、第三_丁基、新戊 基、3,3-二曱基丁基。此處之術語烷基亦特別包括環烷基 及垓烷基-烷基-基團，亦即，經環烷基取代之烷基，該基 團包含至少三個碳原子。此等環烷基殘基之實例為環丙 基、ί哀丁基、環戊基、環已基、環庚基及環辛基。所有之 環烷基可被一或多個相同或不同之Ci_C4_烷基殘基，特別 是甲基所取代。經取代之環烷基殘基的實例為4_甲基環 己基、4·第二·Τ基環己基或23_二甲基環戊基。再者， 除非另有指明，此處之術語烷基意表包括未經取代之烷基 殘基以及可被-或多個（例如1>2,3 < 4個）相同或不同 之殘基（例如芳基）所取代。於經取代之烷基殘基中，例 如芳烧基-、經基歧基(如經基呢似烧基）或燒氧燒 基-(如crc4-烧基-o-(c,.C3H^_)，取代基可以任何 所欲位置存在。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 稀基和炔基的實例為乙歸基、卜丙烯基、2_丙烯基（即 烯丙基）、2-丁烯基、2_甲基_2_丙烯基、3_甲基_2 丁烯 基、乙快基、2-丙炔基（即炔丙基）、2· 丁块基或3 丁块 基。此處之術語烯基亦特別包括環烯基及環烯基烷基某 圈，亦即，經環稀基取代之錄，該基團包含至少三 原子。環稀基殘基之實例為環戊稀基、環己稀基、環庚稀 基及環辛烯基。所有之環稀基可被一或多個相同或不同之 Ci-CV烷基殘基，特別是曱基所取代。再者除非另有指 明，此處之術語烯基及炔基殘基亦包括未經取代之烯基^ 快基殘基以及可被-或多個（例如⑶或4個）相同或 -13- 1328582 A7 五、發明說明（12) 不同之殘基（例如芳基）所取代。於經取代之烯基及炔基 殘基中，例如芳稀基-、經基烯基-(如經基_(c2_c3)_稀基_ )或烧氧基烯基-(如CrC/r炫•基-〇-(C2-C4)-歸基_)，取 代基可以任何所欲位置存在。 CVCV 烧二基之實例為-CHfHzCH2-、_CH2_CH(CH3)_ 、-CH2CH2CH2CH2-及-CH2CH2CH2CH2CH2-基團。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 若非另有扣明，則上述之苯基殘基、茶基及氫茚基殘 基及雜環基殘基（包括雜芳基殘基）可為未取代或可機帶 一或多個（例如1，2,3或4個）於上述定義中所指之取代 基，該取代基可以任何所欲位置存在。若於式丨之化合物 中，硝基存在作為取代基，則於本發明之一較佳具體例 中，總共至多達兩梢基存在於分子中。於單取代之苯基殘 基中，取代基可在第2-位置、第3-位置或第4_位置。於 雙取代之苯基殘基中，取代基可在2,3_位置、2,4位置、 2,5-位置、2,6-位置、3,4-位置或3,5-位置。於三取代之苯 基殘基中’取代基可在2,3,4-位置、2,3,5-位置、2,3,6-位 置、2,4,5-位置、2,4,6-位置或3,4,5-位置。於四重取代之 苯基殘基中，取代基可在2,3,4,5-位置、2,3,4,6_位置或 2,3,5,6-位置。甲笨基(=曱基笨基）可為孓甲笨基、3_甲苯 基或4-甲笨基。萘基可為丨_萘基或2萘基。於單取代之 1-萘基殘基中，取代基可在第2_位置、第3位置、第4_ 位置、第5-位置、第6-位置、第7_位置或帛8位置，而 於單取代之2-萘基殘基中，可在第w立置第3位置、 第4-位置、第5-位置、第6-位置 '第7_位置或第8_位 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297^3 ---- 1328582 A7 B7 五、發明說明（门） 之^㈣基（例如攜帶兩至三個取代基 ▲基殘基）巾，取代基可以任何所欲 :置=:印基殘基包括氣㈣殘基及氣㈣殘 為未取代或攜帶-或多個所述取代基。如果氫節 基殘基被取代，則取代基可以任何所欲位置存在。 =另：指明’否則雜芳基殘基及雜環基殘基較佳係 :'1 2 3或4個可為相同或不同之雜原子之雜 =尤佳彼等係衍生自包含卜2或3 (特別是i或2)個 :為㈣或不同之雜原子之雜環。除非另有指明，否則雜 為轉或多環的，例如單環、雙環或三環。較佳地， 彼等為單環或雙環。環員數較佳為5、6、89或10 立的環為5·員環、6_員環或7姻。可魅心化合物中 所發生殘基之單環和雙環雜環系_實例為鱗、咬喃、 嗟吩、口米嗤、吼嗤、H3.***山-***、（3•二氧嗤、 哌 U-卿十坐)、i，2，=異十坐)、以卿嗟嗤)、 1，2-嗔唾(=異射）、时、㈣、吼啡、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 喃、硫哌喃、M-二今畊、u+井、井、Μ 口井、U-噻畊、U-何、Μ•噻畊、U 3三畊、“2:4-二 喷、1，3,5.三命、1，2,4,5-四啡 ' 氮。平' ^乎、’以二 氮呼、U4-二氮呼M，3-氧氮呼、仏喧氮呼、·、苯并 嗔吩、苯并W、苯并料、料以、笨并料、苯并 二氧。坐、口奎咐、異心林、辛嗜咐”奎唾嘴”奎十林、呔 咐、嗔吩并嗔吩 ' ㈣咬及其他⑽，或苯并嗔 口井，彼等各自為飽和形式(=全氫形式）或為部分未飽和型 -15- 〔例如以—氫形式或四氣形式，或為最大不飽和形式或 芳香私形式’别提是各別形式為已知且穩定者。術語“芳 、及術β。雜芳基’當於本文中使用時係包含其中兩環 為芳香族之雙_基以及僅有一環為芳香族之雙環殘基。 2樣定f亦適用於術語“基團Ar，，及術語“基團Hetar，，。適 σ之雜裒包括例如餘和之雜環t各咬、六氫吼咬、六氮吼 °井^馬似硫嗎t雜環基團之飽和度被表示於彼等個別 之疋義中。不飽和之雜環可包含例如i、2或3個雙鍵系 统於環系中。5-員環及6·Μ環尤其可為芳香族的。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 衍生自所述雜環之殘基可藉由任何適當之碳原子被鍵 接:可攜帶氫原子或-於環氮原子上之取代基之衍生自氣 雜％、之殘基，諸如㈣、㈣、料咬、嗎《或六氮井 殘基，可藉由一環氮原子被鍵接，尤其是若各別之雜環殘 基被鍵接至碳原子者。例如，噻吩殘基可為2_噻吩殘基 或3-嗔吩綠形式’咬錢基可以2_吱錢基或3咬喃 殘基存在，吡啶殘基可為2-吡啶殘基、3_吡啶殘基或4_ 吼咬殘基形式，六氫㈣可為i.六氫Μ殘基(=六氮〇比 啶殘基）、2-六氫吡啶殘基、3-六氫吡啶殘基或4_六氫吡 啶殘基形式’（硫）嗎咁殘基可為2_(硫）嗎唯殘基、3_(硫） 嗎咻殘基或4-(硫)嗎咁(=硫嗎唯殘基)形式。可藉由碳原 子被鍵接之衍生自1,3-噻唑或咪唑之殘基可藉由第2位 置、第4-位置或第5-位置被鍵接。 在雜環基被取代的情況中’其可攜帶一或多個（例如 1，2，3或4個）相同或不同之取代基。於雜環中之取代基 -16- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） --- 1328582 A7 B7 五、發明說明（15). 可以任何所欲位置存在，例如於2_噻吩殘基或2_呋喃殘 基中為在3-位置及/或4-位置及/或5-位置，於3-噻吩 殘基或3-呋喃殘基中為在2·位置及/或4_位置及/或5_ 位置’於2-吼啶殘基中為在3_位置及/或4_位置及/或 5-位置及/或6-位置’於3_吡啶殘基中為在2-位置及/ 或4-位置及/或5_位置及/或6_位置，於4_吡啶殘基中 為在2-位置及/或3-位置及/或5-位置及/或6-位置。 適合之氮雜環亦可以N-氧化物或以包含抗衡離子之四級 鹽（其係衍生自一醫藥上可接受酸）存在。因此吡啶部分 例如可以吡啶-N-氧化物存在。 鹵素為氟、氣、溴或碘，較佳為氟或氯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明包括式I化合物之所有立體異構物。存在於式j 化合物中互為獨立之非對稱中心可具有S組態或R組 態。本發明包括所有可能之鏡像異構物及非鏡像構物及兩 個或多個立體異構物之所有比例之混合物，例如鏡像異構 物及/或非鏡像構物之混合物。因此，本發明可以鏡像異 構物存在之化合物可以鏡像異構物純形式（左旋及右旋鏡 像異構物）、以消旋異構物之形式及以兩種鏡像異構物之 所有比例之混合物之形式存在。在順式/反式異構物的情 況中，本發明包括順式形及反式形以及此等形式之所有比 例之混合物》若需要，可藉習知方法分離混合物來進行單 獨立體異構物之製備，例如藉層析或結晶、藉使用供合成 用之立體化學均勻之原料或藉立體選擇性合成來進行。立 體異構物之混合物之分離可在式I化合物之階段或在合成 -17- 1328582 Α7 16 /(V 明說 明發 '五 ，月間之中間體階段或在起始化合物之階段實施。本發明亦 包括所有式ί化合物之互變異構物形式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 若式I化合物包含一或多個酸性或鹼性基團，則本發明 亦包含彼等對應之醫藥上或毒理上可接受之鹽，特別是彼 等醫藥上可利用之鹽。因此，包含酸性基團之式J化合物 可存在於此等基團中且可根據本發明以鹼金屬鹽'鹼土金 屬鹽或銨鹽被使用。此等鹽之實例包括鈉鹽、鉀鹽、約 鹽、鎂鹽帶氨或有機胺之鹽，如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺 或胺基酸。包含一或多個鹼性基團（即可被質子化之基 團）之式I化合物可根據本發明以彼等帶有無機或有機酸 之加成鹽被使用。適合之酸的實例包括氣化氫、溴化氫、 填酸、硫酸、硌酸、曱烷磺酸、對-甲苯磺酸、萘二磺 酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水揚酸、苯甲酸、甲 酸、丙酸、三甲基乙酸、二乙基乙酸、丙二酸、號珀酸、 庚二酸、反丁晞二、順丁烯二酸、蘋果酸、磺胺酸、笨基 丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異菸鹼酸、檸檬酸、己二酸 及其他熟悉該項技藝者所熟知的酸《若式I化合物於分子 中同時包含酸性和鹼性基團，則本發明除了所述之鹽形式 外，亦包括内鹽或甜菜鹼（兩性離子）。式I化合物之鹽 可藉熟悉該項技藝者所熟知的傳統方法，例如藉將式I化 合物與溶劑或稀釋劑中之有機或無機酸或鹼接觸，或藉由 另一種鹽之陰離子交換或陽離子交換，予以獲得。本發明 亦包式I化合物之所有鹽類，彼等由於低生理相容性並非 直接適合供醫藥品使用，但可被用作例如供化學反應或供 -18- 本纸張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1328582 A7 B7 五、發明說明（Γ7) 製備醫藥上可接受鹽之中間體。 本發明進一步包括式I化合物之所有溶劑化物（例如與 醇類之水合物及加合物）、式I化合物之活性代謝物、以 及式I化合物之衍生物及前藥（包含生理上可忍受及可斷 裂之基團），例如酯類、醯胺類及其中於式I化合物中所 述之N-H基團為經N-烷基（如N-甲基），或經N-醯基 (如N-乙醯或N-精胺醯基）置換之化合物，包括在存在 於N-醯基中之官能基上所形成之醫藥上可接受鹽類。 於本發明之較佳具體例中，式I化合物中之一或多個結 構部分，包括數字η、環A、取代基R1至R5及其存於式 . ·> t! I化合物中之基團，互相獨立地具有下列之較佳定義、尤 佳定義、更佳定義或最佳定義。 於本發明之較佳具體例中，具有兩個與式I之環烯環共 用之碳原子之5-員或6-員單環A，較係選自下列諸環：

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐） 1328582 A7 B7 五、發明說明（18) · R1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1328582 B7 五、發明說明（19) ·

在上下文之特定環A之諸式中，兩個游離鍵之較上者 係指向式I中之縮合環烯環中CH2基團，且兩個游離鍵之 較下者係指向式I中之(CH2)n基團。 於本發明之另一較佳具體例中，環A為一包含1或2 個氮原子特別是1個氮原子作為環雜原子之芳香族6-員 環。於本發明之又一較佳具體例中，環A為一包含硫原 子作為環雜原子，或一硫原子和一氮原子作為環雜原子之 芳香族5-員環，轉別是一包含硫原子作為環雜原子之 環。 尤佳地，A係選自下列諸環： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328582 A7 B7 五、發明說明（2〇

R

c R

〇-

R IN Η Ν' Ν- R- S. N、 RMf I N〆 / R4

R

R

0- R

R R- 〇-

S

R

R

R

O

R

R—N

R

O R4

R

R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R-N 甚佳地，A係選自下列諸環

R

R

R R

s-

R S

R N- R- S· 最佳地，A係選自下列諸環

R R

R

R

R -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328582 A7 B7

因此’若兩個最佳環A之一存在於式I化合物中，則 式I化合物為式la或lb之化合物’尤特別地’分別為式 Ic之6’7-二氫·5Η_環戊[b]吡啶（亦稱為吡喷咬 pyrindine)、式id之5,6,7,8-四氫唼咁（其亦可被稱為 5,6,7,8-四氫苯并[b]吡啶）、式Ie之6,7,8,9-四氫-5H-環庚 [b]0比咬、式If之5,6-二氣-4Η-ί哀戍[b]°塞吩、式ig之 4,5,6,7,四氫苯并[b]噻吩或式Ih之5,6,7,8-四氫-4H-環庚[b] 0塞吩。於式la至Ih之化合物中，數字η及殘基r2至r5 可具有任何上下文所述之一般或較佳或特定之定義。

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210χ297公楚） 1328582 A7 B7 五、發明說明（22)

% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1較佳係選自下列所成組群中：Η ; CrC4-烷基；Cr C4-烷氧基；CF3 ;鹵素；-CN ; CrCU-烷基-S(0)m-;及未 經取代和至少單取代之苯基及雜芳基，彼等之取代基係選 自由鹵素、-CN、CVCV烷基、CrC3-烷氧基和CF3所成 組群中，其中雜芳基係選自由包含一或多個選自Ν、Ο和 S之雜原子之5-員和6-員雜環所成組群中。尤佳地，R1 為Η、鹵素或CVCr烷基。 R2較佳係選自由Η、鹵素、-CN及CrC4-烷基所成組群 中；尤佳係選自由H、鹵素及CrC4-烷基所成組群中。更 佳地，R2為Η。 R3較佳係選自由Η、鹵素、-CN及CrC4-烷基所成組群 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328582 A7 B7 五、發明說明（23) 中；尤佳係選自由Η、鹵素及CrC4-烷基所成組群中。更 佳地，R3為Η。 R4較佳係選自下列所成組群中：Η ; CVCr烷基；C,-C4-烷氧基；CF3 ;鹵素；-CN ; CrC4-烷基-S(0)m-;及未 經取代和至少單取代之苯基及雜芳基，彼等之取代基係選 自由鹵素、-CN、CVC3-烷基、CVQ-烷氧基和CF3所成 組群中，其中雜芳基係選自由包含一或多個選自N、0和 S之雜原子之5-員和6-員雜環所成組群中。尤佳地，R4 為H、鹵素或CrC4-烷基。 特別地，各R1、R2、R3及R4為Η。舉其中R1、R2、R3 及R4為Η之化合物為例，可提及下列式Ii ' Ik ' Im ' In、Ιο及Ip之化合物，其中R5可具有斧何上下文所述之 一船或，齡传或倍定之定義。

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328582 A7 B7 五、發明說明（24) R5較佳為基團Ar或基團Hetar，兩者係未取代或攜帶 一或多個相同或不同之取代基，選自：鹵素；-CN; NH2 ;未取代及至少單取代之CrC8-烷基、C2-C8-烯基、 C2-Cg-快基、Ci-Cg-烧氧基、Ci-Cg-烧胺基和二（Ci-Cg-烧 基）胺基，彼等之取代基係選自由F、OH、CrC6-烷氧 基、苯氧基、CrC6-烷基巯基、NH2、Q-CV烷胺基和二 (Ci-C6-烧基）胺基所成組群中；C3-C5-烧二基；苯基；雜 芳基；苯基-取代或雜芳基-取代之CrC2-烷基；CF3 ; OH ;苯氧基；苄氧基；（CrCV烷基)-COO ; SCCOn^C,-c6)-烷基，其選擇性被OH或CrCV烷氧基所取代； s(0)m-苯基；S(0)m-雜芳基；SH ;苯基胺基；苄基胺基； (Q-Q-烷基)-CONH- ; (CVQ-烷基)-CO-N((VC4-烷基)-; 苯基-CONH-;苯基-CON(Ci-C4-烷基)-;雜芳基-CONH-;雜芳基-COl^CVCV烷基)-;((VCV烷基)-CO-;苯基- CO- \ ^ -CO- ; cf3-co- ; -och2o- ; -ocf2o-；- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 och2ch2o- ; -CH2CH20- ; COO(CrC6-烷基）；CONH2 ;-CONH(C丨-C6-烷基）；-CON(二（CrQ-烷基））；（：(1^11)-NH2 ; -S02NH2 ; _S〇2NH(CrC6-烷基）；-S02NH(苯基）；-so2n(二（crc6-烷基））；crc6-烷基-so2nh ; (crc6-烷 基)-SOzNHCCrCV烷基）；苯基-S02NH;苯基-S02N (Cr C6-烷基）；雜芳基-S02NH ;雜芳基-SC^lsKCi-CV烷基）及 一飽和或至少單飽和脂族殘基、包含1、2或3個選自 N、Ο和S之雜原子之單核5-員至7-員雜環，該雜環可經 一或多個選自鹵素、CrC3-烷基、CrC3-烷氧基、OH、氧 -26- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328582 A7 B7 五、發明說明（25) 及CF3之取代基所取代，其中該雜環可選擇地被縮合至該 基團Ar或該基團Hetar;其中所有之雜芳基、苯基、含 雜芳基及含苯基之基團（其選擇性地存在於該基團Ar或 該基團Hetar之該取代基中）可被一或多個選自鹵素、_ CN-、CrC3-院基、OH ' CrC3-燒氧基及Cf3之取代基所 取代》 裝 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R5尤佳為苯基或基團Hetar，兩者係未取代或攜帶一或 多個相同或不同之取代基’選自：鹵素；_CN ; NH2 ;未 取代及至少單取代之CrC6_院基、c2-c6-烯基' C2-C6-炔 基、CrCV烷氧基、CrCr烷胺基和二(Ci_C4_烷基)胺基， 彼等之取代基係選自由F、CrC3-烷氧基、CrC3_烷基疏 基和NH2所成組群中；CVC5·院二基；苯基；雜芳基；苯 基-取代或雜芳基-取代之C丨-C2-院基；CF3 ; OH ; (CVCV· 烷基)，C00 ; S(0)m-((VC4)-烧基；（C丨-C4-烷基)-CONH-; (CrCU-烷基hCONA-Cr烷基）-;(CrCV烷基）-C0-;笨 基-CO-;雜芳基-(：0-;€卩3-(：0-;-0〇«20-;-00?20-;· 0CH2CH20- ; -CH2CH20- ; COO(C丨-C6-烷基）；-CONH2 ; -CONHCCrCV烷基）；-CON(二(CrC4-烷基)）； C(NH)-NH2 ; -S02NH2 ; -SOzNHCCVCV烷基）；-S02NH(笨 基）；-so2n(二(c丨-c4 烷基)）；（c丨-c4-烷基)-so2nh- ; (cr

Cr烷基)-S02N (CrC4-烷基)及一飽和或至少單飽和脂族殘 基、包含1、2或3個選自N、0和S之雜原子之單核5-員至7-員雜環，該雜環可經一或多個選自鹵素、CrC3-烷 基、G-C：3-烷氧基、〇H、氧及CF3之取代基所取代，其 -27- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328582 A7 五、發明說明（況） 中該雜環可選擇地被縮合至該苯基或該基團

Hetar ;其中 所有之雜芳基、苯基、含雜芳基及含笨基之基團（其選擇 性地存在於該苯基或該基團Hetar之該取代基中）可被一 或多個選自鹵素、_CN_' Cl_c3_烷基、〇H、Ci_C3烷氧基 及CF3之取代基所取代。 R更佳為笨基或基團Hetar，兩者係未取代或攜帶一或 多個相同或不同之取代基，選自：F ; C1 ; Br ; c广〇^烷 基；C〗-C3·烷氧甲基；2-胺基-3,3,3-三氟丙基-;〇p3 ·，c3_ cs-烷二基；笨基；雜芳基；苄基；笨基曱基；;匸1_ cv烷氧基；苯氧基；三氟曱氧基；2,2,2·三氟乙氧基； (c,-c4-烧基)-C00 ; CVC3-烧基疏基；苯基酼基；Ci C3_ 烷基續醯基；苯基績醯基；NH2 ; Ci-CV烧胺基；二 C4-烷基）胺基；（CVC3-烷基）-CONH- ; (C「C3-烷基）_ S02NH- ; (c 丨-C3-烷基）-C0-;苯基_(：〇-;-〇(：1^〇- 0CF20- ’ -CH2CH20· ; COCKCrCU-烧基）；-C〇NH2 CONH(C丨·〇τ 烷基）；-CON(二（c丨-c4-烷基））；-CN S02NH2 ; -S02NH (CVCr烷基）；-S〇2N(二(Ci-c4 烷基)）； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吡咯啶基；六氫吡啶基；嗎咁基及硫嗎咁基；其中所有之 雜芳基、苯基、含雜芳基及含苯基之基團（其選擇性地存 在於該苯基或該基團Hetar之該取代基中）可被一或多個 選自鹵素、-CN-、C丨-C3-烧基' 〇H、CVCV炫氧基及cf3 之取代基所取代。 R5最佳係選自：4-氟苯基、4-氣苯基、4-溴笨基、心 (CrC：r烷氧基)-苯基、4-三氟甲氧基笨基、2-溴-4-氣苯 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328582 A7 B7 五、發明說明（27) · 基' 2-氣-4-氟苯基、3,4-二曱基苯基、2,4-二甲基苯基、 4- 氣-2-曱基苯基、2-羥基-4-甲基苯基、2-羥基-4-乙氧基 苯基、2-曱氧基-4-曱基苯基、4-苯氧笨基、3-氟-4-曱基苯 基、苯并[1，3]-二氧唑-5-基、2,2-二氟-苯并[1，3]-二氧唑- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5- 基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基、1-(4-氣苯基)-5-三氟曱基-1H-吡唑-4-基、1-(4-氟苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、 1H-苯并***-5-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-6-基、1-異 丙基-2-二氟^曱基-1苯弁味。坐-5-基、1 -曱基-3 -氧-1，2,3,4_ 四氫-喳唑啉-6-基、1-苯基-5-三氟曱基-1H-吡唑-4_基、2-(2-羥基吡啶-4-基)-1Η-苯并咪唑-5-基、2-(4-氰基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基、2,4-二甲基"寻唑-5-基、2,4-二甲基嘧 啶-5-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、2,5-二曱基-lH-吡咯-3-基、2,5-二甲基-l-苯基-lH-吡咯-3-基、2,5-二曱基-l-(吡 啶-4-基曱基）-1Η-吡咯-3-基、2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基、 2,6-二氣吡啶-3-基、2,6-二曱氧基吡啶-3-基、2,6-二曱基 0比咬-3-基、2-胺基-4,6-二曱基〇比咬-3-基、2-胺基-6-氣0比 咬-3-基、2-胺基0比咬-3-基、2-氣-6-曱基0比咬-3-基、2-風) 吡啶-4-基、2-環丙基-4-曱基噻唑-5-基、2-二曱基胺基-4-甲基噻唑-5-基、2-二甲基胺基吡啶-4-基、2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基、2-羥基-6-曱基吡啶-3-基、2-甲基-1H-苯并 咪唑-5-基、2-曱基-3H-苯并咪唑-5-基、2-曱基吡啶-3-基、2-曱基-6-三氟曱基吡啶-3-基、2-曱基噻唑-5-基、2-(嗎咁-4-基)-吡啶-4-基、2-(嗎咁-4-基)-嘧啶-5-基' 2-(吡咯 啶-1-基）-吡啶-4-基、3,5二甲基-1H-吡唑-4-基、3-胺基- -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328582 A7 B7 五、發明說明（28)' 5,6-二曱基0比啡-2-基、3-胺基-5-曱基吼η井-2-基、3-胺基比 啡-2-基、3-二曱基胺基-4-甲基苯基、3_二曱棊胺基苯 基、3Η-苯并咪唑-5-基、1Η-笨并咪唑-5-基、3-甲基磺醯 胺基-2-甲基苯基、3-甲基磺醯胺基苯基、3-曱基異》寻唑 基-4-基、3-(嗎啡-4-基)-苯基、3-(六氫吼。定-1-基)_苯基、 3- (吡咯啶-1-基)-苯基、4-(2,2,2-三氟乙氧基）笨基、4,6-二 甲基吡啶-3-基、4-胺基-2-乙基硫烷基嘧啶-5·基、4-胺基-2-曱基嘧啶-5-基、4-氣-3-甲基磺醯胺基苯基、4-氣-3-胺 崎酿基采基、4-甲基-3-曱基胺基苯基、4-曱基。塞〇坐-5-基、吡啶-2-基、5,6,7,8 -四氫喳啉-3-基、5-胺基-1-苯基-1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H-吡咯-4-基、5-曱基磺醯基-2-甲基苯基、5-甲基-1-苯 基-1Η-π比略-4-基、5-曱基異嗔唾-3-基、5·甲基**比咬-3· 基、5-曱基吡畊-2-基、6-氯吡啶-3-基、6-氰基吡啶-3-基、6-二曱基胺基吡啶-3-基、6-乙炔基吡啶-3-基、6-曱氧 甲基吡啶-3-基、6-曱氧基吡啶-3-基、6-曱基-2-曱基胺基 0比咬-3-基、6-曱基胺基比啡-2-基、6-曱基0比咬-3-基、6-(嗎咁-4-基)-吡啶-3-基、6-(吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基、咪唑 [l，2-a]吡啶-2-基、6-三氟甲基吡啶-3-、嘧啶-4-基、4-甲 基硫烷基苯基、4-乙基硫烷基苯基、3-曱氧基羰基笨基、 4- 曱氧基羰基苯基、3-乙氧基羰基苯基、4-乙氧基羰基苯 基、2-溴-4-氣苯基、2,3-二氣苯基、3-氣-4-(異丙磺醯基) 噻吩-2-基、4-溴-2-氣笨基、4-甲氧基笨基、4-乙氧基苯 基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、2-甲基-噻吩-3-基、3-氣-4-甲基-喧吩-2-基、5-漠-嗔吩-2-基、5-氣-喧吩-2-基、 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 、發明說明（ 裝 夂曱基-噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、3-甲基-噻吩_2_ 基乙酿基-嗔吩-2-基、吼咬-3-基、n比咬基、4_三氟 曱基笨基、4-乙基胺基苯基、4-甲基胺基笨基' 2_胺基笨 基、4-溴-2-氟苯基、2-氣苯基、3-氣-4-甲基苯基、4·氯_3一 曱基笨基、2-氣-3-曱基苯基、2_曱基苯基、2_乙醯氧基_4· 甲基笨基、2-乙醯氧基_4_乙氧基苯基、2-乙醯氧基·4·甲 氣基笨基、4-三氟甲基硫烷基苯基 '萘_2_基、u二曱基 ^茚-4-基、3-異丁醯胺基苯基、3·(2,2_二甲基丙醯胺基） 本基、2_>臭本基、2-敦苯基、3-漠-5-甲基d塞吩_2_基、3_ 氣-6-氟苯并[b]噻吩·2-基及3,4-二氣苯並[b]噻吩_2_基。 線 雜％基較佳為一包含1、2或3個選自Ν、〇和s之雜 原子之5-員至10-員芳香族、單環或雙環雜環之殘基。尤 佳地’雜方基係選自由咬读基、π比略基、嗔吩基、。塞。坐 基、異噻唑基、哼唑基、異哼唑基、吡唑基、咪唑基、嗒 畊基、吡畊基、吡啶基、嘧啶基 '苯并咪唑基、苯并噻唑 基、笨并呤唑基、喳咁基、異喳咁基、喳喏咁基、喳唑唯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、β引β朵基、苯并吱喃基、苯并二氧峻基、苯并硫苯基及 吲唑基所成組群中。 基團Hetar較佳為一包含1、2或3個選自Ν、〇和s 之雜原子之5-員至10-員芳香族、單環或雙環雜環之殘 基。尤佳地，基團Hetar係選自由咬喃基、η比π各基、嗔吩 基、噻唑基、異噻唑基、嘮唑基、異啐唑基、吡唑、味唑 基、嗒畊基、吡畊基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、笨 并嗔。坐基、苯并啐唑基、喳啩基、異喳咁基 '喳喏唯基、 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328582 A7 B7 五、發明說明（3〇) 4。坐咐基"《基、科吱錢、科K基' 笨并硫 苯基及吲唑基所成組群中。 & 芳基較佳為笨基。 m較佳為0或2。 η較佳為i A 3。亦即，於本發明之—較佳具體例中， 式I之化合物為式Iq之酿化、雜芳基·縮合之環戊稀胺 (亦稱為環戊-縮合雜芳烯衍生物），或為式k之醯化、 雜芳基·縮合之環庚烯胺（亦稱為環庚^合雜转衍生 物）。於式k^Ir之化合物中，環八及…至“之峡 可具有任何上下文所述之一般或較佳或特定之定義。土

經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 比例之 較佳之式I化合物為那些其中被包含於其中之—種 分或全部結構部分和基團具有上述較佳。 更佳定義或最佳定義，此等較佳定義1又義 :π:=發明之標的，二= &物，本發明純括所有讀異構物形式及 混合物，及彼等之醫藥上可接受鹽。 /、 ㈣特疋化合物之範例（其為本發 !體異構物形式、其所有比例之混合物形式U 藥上可接受鹽形式）’可提及下列化合物： -32- 本纸張尺度適財賴家#：^cNS)A4 ϋΐ - 1328582 Α7 Β7 五、發明說明（31) . 4-敗-N-(6,7,8,9-四氫-5H-環庚[b]B比唆-8-基）苯甲酿胺， 4-氣-1^-(6,7,8,9-四氫-5仏環庚[13]0比咬-8-基）苯甲酿胺， 2.4- 二甲基-N-(6,7,8,9-四氫-5H-環庚[b]吡啶-8-基）苯甲醯 胺， 2.4- 二氣-N-(6,7,8,9-四氫-5H-環庚[b]吡啶-8-基）苯甲醯 胺， 2,2-二氟笨并[ι，3]二氧唑-5-羧酸(6,7,8,9-四氫-5札環庚[13] 0比咬-8-基）酿胺， 2,6-二曱基-N-(6,7,8,9-四氫-5H-環庚[b]吡啶-8-基）菸鹼醯 胺， 6-曱氧甲基-N-(6,7,8,9-四氫-5H-環庚[b]吡啶-8-基)菸鹼醯 胺， 6-曱氧基-N-(6,7，S，9-四氫-5H-環庚[b]吡啶-8-基）菸鹼醯 胺， 2.5- 二甲基小苯基-1H-吡咯-3-羧酸(6,7,8,9-四氫-5H-環庚 [b]吡啶-8-基）醯胺， 2-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(6,7,8,9-四氫-5H-環庚[b]吡啶-8-基）醯胺， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.5- 二甲基_1_(吡啶-4-基曱基）-1Η-吡咯-3-羧酸（6,7,8,9-四 氫-5H-環庚[b]e比咬-8-基）醯胺， 2.4- 二氣-N-(6,7-二氫·5Η-[1]吡啶-6-基）苯曱醯胺， 2.5- 二曱基-1-苯基-111-1*比略-3-叛酸(6,7-二氮-51'1-[1]0比咬_ 6-基）酿胺， 2.5- 二曱基-1-(吡啶-4-基曱基)-1Η-吡咯-3-羧酸(6,7-二氫- -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328582 A7 B7 五、發明說明（32 5H-[1]吡啶-6-基）醯胺， N-(5,6-二氫-4H-環戊[b]噻吩-5-基)-4-氟苯曱醯胺， 4-氣-N-(5,6-二氫-4H-環戊[b]噻吩-5-基）苯曱醯胺， N-(5,6-二氫-4H-環戊[b]喽吩-5-基)-2,4-二曱基苯甲醯胺， 2.4- 二氯-N-(5,6-二氫-4H-環戊[b]噻吩-5-基）苯甲醯胺， 2,2-二氟苯并[1,3]二氧唑-5-羧酸（5,6-二氫-411-環戊[13]噻 吩-5-基）醯胺， N-(5,6-二氫-4H-環戊[b]噻吩-5-基)-2,6-二甲基菸鹼醯胺， N-(5，6-二氫-4H-環戊[b]噻吩-5-基)-6-甲氧基甲基菸驗醯 胺， N-(5,6-二氫-4H-環戊[b]噻吩-5-基)-6-甲氧基菸鹼醯胺， 2,5·二曱基-1-苯基-1H-吡咯-3-羧酸(5,6-二氫-4H-環戊[b]噻 吩-5-基）酿胺’ 2-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(5,6-二氫-4H-環戊[b]噻吩-5-基）醯胺， 2.5- 二曱基-1-(吡啶-4-基曱基）-111-。比咯-3-羧酸（5,6-二氫-4H-環戊[b]噻吩-5-基）醯胺。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一式I化合物或其鹽例如可藉包含以式R5-COOH之羧 酸或其衍生物醢化式II之雜芳基-縮合之環烯胺之方法予 以製備，該方法亦為本發明之標的。 R1

•NK

FT-COOH -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328582 Α7 Β7 五、發明說明（33) · 式R、COOH之羧酸之適合衍生物例如為羧酸氣化物、 包括CrC4-烷基酯（如曱基酯或乙基酯）、選擇性經取代 之芳基S旨（如苯基醋或頌基苯基醋）或活化醋之醋類、或 酸酐或混合酸釺。於式II及式R5-COOH之羧酸及彼等衍 生物之化合物中，環A、數字η及基團R1、R2、r3、R4 及R5具有上述關於式I化合物之定義，或者官能基可以 受保護形式或以先質形式存在。例如’當式I化合物欲被 製備成包含羧酸基或胺基，適當地此等基團在醯化反應中 為以受保護形式存在，例如成為一種酯（如第三丁酯或苄 酯）以取代游離羧酸基，或成為一種醯化胺基（如第三· 丁氧羰基胺基或苄氧羰基胺基）以取代游離之胺基，且僅 在醯化之後，藉去保護產生所欲之最終基團。可被用於式 I化合物之合成中之適合的保護基策略為熟悉該項技術者 所熟知者。一官能基之先質基團之一實例為硝基，其可藉 還原（例如藉催化性氫化反應）於醢化反應後被轉變成胺 基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醯化反應可在熟悉該項技術者所熟知的標準條件下進 行。於許多情況中，反應有利地為在惰性溶劑或稀釋劑中 進行’例如碳氫化物或氣化碳氫化物（如甲苯、1>2-二氣 乙烷或二氣甲烷）、一種醚（如四氫呋喃、二噁烷或i，2_ 二曱氧乙烷）、一種醇（如曱醇、乙醇或異丙醇）、一種醯 胺（如N，N-二甲基甲醯胺或Ν·甲基吡咯啶酮）、乙腈、 水或兩或多種溶劑或稀釋劑之混合物。視個別情況而定， 有利地可在一種鹼之存在下，例如一種無機鹼（如氫氧化 -35- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公ίϊ ) 1328582 A7 B7 五、發明說明（34) · 鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉）或一種有機鹼（如三乙胺、乙基 二異丙胺、N-乙基嗎咁或吡啶），及/或在一種醯化催化 劑之存在下（如4-二甲基胺基吡啶）來進行反應。 若式R5-COOH之叛酸欲被用於式I化合物之酿化中 者’則通常有利的是以一種縮合劑或偶合劑（例如像那此 於胜肽化學中用以形成醯胺鍵之一般所使用之藥劑）來活 化酸或其鹽。適合之偶合劑之實例為羰化二亞胺，如1 P 己基羰化二亞胺或二異丙基羰化二亞胺、TOTU (即〇 ((氰基（乙氧羰基）亞曱基）胺基)·Ν，Ν，Ν’，Ν’-四曱基錄四氣 硼酸鹽）、HATU (即0-(7-氮苯并***-1·基）i山3,3·四甲 基錁六氟磷酸鹽）、氣甲酸酯類（像乙基氧甲醯胺或異丁 基氣曱酼胺）、曱笨續醢基氯化物、丙基蹲酸酐或幾美— 咪唑。視個別情況而定，適當之反應溫度寸落在一寬廣^ 圍。例如，當在一偶合劑或一羧酸氣化物之存在下使用〜 種敌酸於酿化反應中時’反應通常可在室溫下進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醢化反應之後，除了上述之保護基之去保護或先質義 團轉變成所欲最終基團之外，選擇性可實施其他所獲得^ 合物之官能化或修飾，且適當之官能基可例如予以賴化 醯胺化、轉酯化、水解、烷基化、磺醯基化、醯化、 原、氧化、轉變成鹽或進行其他反應。 還 供製備式I化合物之起始化合物為商業上可取得咬可根 據類似於文獻之方法予以製備。供製備式U化合物之路 徑包括例如將式III之酮轉變成式IV之辟，再將後者轉 變成一種式II化合物，及將式V之羧酸轉變成式 之 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328582 A7 五、發明說明Ο) =氣化物，再將後者轉變成—種式π ΓΙΓ悉該項技藝者所熟知的標準條件下實 ^式111頂可在絲_存在下，私錢亞硝酸睡 ^如異戊基亞俩鹽）之處理而被轉變成式ιν之朽: &供胺基之肪基的還原及提供CH2基之於+基位置上之 C一〇,的還原’可在例如銳的存在下藉催化性氫化反應 同時元成。式V之紐可藉例如與二苯基_疊氣化物 之反應而被轉麵式VI之驗疊氮化物，再使後者進幻 柯帝爾斯(Curtius)重排。

R4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R1

-C0N, -37- 本纸張尺度適財@目家標準(CNS)A4規格⑽χ 297公爱） 1328582 A7 B7 五、發明說明（36) · 式III及V之起始化合物可依例如JP 2-255664 ; EP 853083 ； US 6258829 ； US 6278027 ； CA 2151443 ； GB 2280438 ； Schenone 等人，J· Heterocycl. Chem. 19 (1982) 1355 ; Bianchi 等 人，J.Chem. Res” Synop.，（1981) ό ; Muraro 等人，Bull. Soc. Chim. Fr·，Pt. 2,（1973) 335 ; Muraro 等人，C. R. Acad. Sci·，Ser. C，273 (1971) 1362 ; MacDowell 等人，J. Org. Chem.32 (1967) 1226 ; Ravina 等人，J. Med. Chem. 42 (1999) 2774 ; Nayyar 等人，Org. Chem. 62 (1997) 982 ; Binder 等人，Monatch. Chem. 129 (1998) 887 ; Westerwellw 等人，Chem. Ber. 124 (1991) 571 ; Huang 等 人，Synth. Commun. 28 (1998) 1197 ; Reimann 等人，Pharmazie 50 (1995) 589 ; Capmthe 等人，J. Med. Chem. 34 (1991) 2736 ; Hoffinan 等人，J. Org. Chem. 49 (1984) 193 ; Schroeder 等人，Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther_ 14 (1979) 309 ; Ruangsiyanand 等人， Chem. Ber. 103 (1970) 2403 ; Dammertz 等人，Arch. Pharm. 310 (1977) 172 ; Hicks 等人，J· Chem. Soc·，Perkin Trans. 1，（1984) 2297 ; Jones 等人，J. Chem· Soc.，Perkin Trans· 1，（1973) 968 ; US 5753662或WO 94/04531中所述或藉利用類於此等參考文 獻中所述之方法予以獲得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所有合成式I化合物之反應本身為此技藝中已知者，且 可在根據或類似例如 Houben-Weyl，Mehtoden der Organischen Chemie (有機化學方法），Twieme-Verlag，Stuttgart或有機反 應，John Wiley & Sons，紐約，之文獻所述之程序，在標準 條件下實施。如上所述，視各別情況之環境而定，為避免 式I化合物之合成期間之副作用，在任何反應步驟中，必 -38- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328582 A7 B7 五、發明說明（37 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 須或且藉導人保護騎時阻斷官能基，並於合成之後續憤 段中將彼等去保護，或以先質形式導人官能基，其在 後者之反應步驟巾被轉變成職之官能基。此等於各個别 情況中適合之合成策略及保護基及先質基B1為熟悉該項技 藝者所熟知者。若需要，式I化合物可藉傳統純化程序子 以純化，例如藉再結晶或層析。 式1化合物為有用的醫藥活性化合物，其向上調節内處 NO合成酶之表現’且可被應用作為醫藥品供治療各種病 病°在本文之内容中，治療應瞭解係包含疾病徵候之治# (包括減輕及治癒）及疾病徵候之防止或預防，例如，氟 喘病症狀之表徵之預防或心肌梗塞之預防或在相關病患 中’心肌再梗塞之預防。疾病或疾病徵候可為急性或懞'味 的。可用式I化合物治療之疾病例如為心血管疾病，像疼 安定型或不安定型心絞痛、冠狀心臟疾病、普林茲曼1¾ (Prinzmetal)氏心絞痛（痙攣）、急性冠狀動脈併發症、心 臟衰竭、心肌梗塞、中風、血栓、周邊動脈閉鎖疾病 (PAOD)、内皮功能障礙、動脈硬化、動脈再阻塞、於 PTCA後之内皮損傷；高血壓，包括原發性高血壓、肺動 脈高血壓及繼發性高血壓（腎血管性高血壓、慢性血管球 性腎炎、***功能障礙及心室心律不整。又’式Ϊ化合物 降低後更年期婦女及服用避孕藥之婦女之心血管危險。式 I化合物可另外被用於處理（即治療及預防）例如糖尿病 及糖尿病併發症（腎病及視網膜病變）、血管新生、氣 喘、慢性腎臟衰竭、肝硬化、骨質疏鬆、限制記憶能力及 -39-

書

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1328582 A7 B7 五、發明說明（3〇 · 限制學習能力。較佳之指標為安定型心絞痛、冠狀心臟 病、高血壓、内皮功能障礙、動脈硬化及糖尿病併發症。 式I化合物可與其他醫藥上活性化合物合併使用，較佳 與能促進式I化合物之效果之化合物併用。此等其他化合 物之實例包括史坦丁； ACE抑制劑；AT1拮抗劑；精胺 酸酶抑制劑；PDE V抑制劑；鈣拮抗劑；α阻斷劑；p阻 斷劑；甲锍咪唑(methimazoie)及類似之化合物；精胺酸； 四氫生喋呤，維生素，特別是維生素c及維生素B“於 驗酸》 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I化合物及彼等之醫藥上可接受鹽（選擇性與其他醫 藥上活性化合物併用）可以醫藥品本身、相互之混合物或 以醫藥配製物之形式被投與至動物，較佳至哺乳動物，特 別是至人類。因此，本發明之另一標的亦為一種如上所定 義之式I化合物及/或其供作為醫藥品之醫藥上可接受鹽 。本發明之另一標的為一種式〗化合物及/或其醫藥上可 接受鹽在一些期望該酵素增進表現或有增加之/No濃度或 使減低之NO濃度正常化之情況巾作為轉錄触劑或内皮 NO合成酶之向上㈣狀魏，_是彼於處理（亦即 ，療及預防上述症候群之用途，及彼於製備供此等目的之 醫藥品之用途，其中本發明之後者標的特別亦包括由以上 定義之化合物（其為本發明作為化合物本身之標的）之但 書所排除之式I化合物及/或其醫藥上可接受鹽之用途。

再者，本發明之一標的為醫藥配製物（或醫藥組成 物）’其包含一種有效劑量之至少一種如上所定義之式I -40- 本紙張尺錢財關家標準(cns)A4規格（2丨0 x撕公金） B7 五、發明說明（39) 化合物及/或其之醫藥上可接受鹽，及—種醫藥上可接受 載體’亦即—或多種醫藥上可接受《物質或媒液及/或 添加劑或赋形劑。 根據本發明之醫藥品可被σ服，例如以藥丸、鍵劑、 塗覆旋劑、糖衣_、_、硬f及軟f明膠膠囊、水 性、醇性或油性峡' «、㈣或_液形式，或經腸 投與，例如以栓_式。投與可由周邊（例如皮下'肌肉 内或靜_)以供__人之溶祕式實施。其他適合 之給藥形賴如如㈣ '⑽、儒㈣财治療系統 形式之經皮或局部給藥’或以鼻喷劑或氣霧劑形式之吸入 性給藥，或例如微膠囊、植人物或桿狀物。其中，較佳之 給藥形式端視待治療之疾病及其嚴重性而定。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 式I化。物及/或其之醫藥上可接受鹽於醫藥品配製物 中之用量-般範圍在每劑量約Q2至約_毫克，較佳約 0.5至約500毫克’特別是i至約2〇〇毫克，惟視醫藥品 配製物之種類而定，其亦可騎高1藥品配製物通常包 含約〇.5至約9〇重量％之式I化合物及/或其之醫藥上 可接受鹽。醫藥品配製物之製備可以本身為人所熟知的方 式來實施。為此目的，可將式！化合物及/或其之醫藥上 可接受鹽’併同-或多種固體或液體醫藥載體物質及/或 添加劑（或辅祕質），及若需要合併其他具有治療或預 Ρ方作用之㈣活性化合物，形成—種適合之給藥形式或劑 型，其可被用作人體或動物醫學上之醫藥品。 就藥丸、錠劑、糖衣錠劑及硬質明膠膠囊之製造而 -41- 本纸張尺度適用中國圉家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） B7 五、發明說明（40) =，可吏用彳 歹J如乳糖、殿粉（例如玉米殿粉）、或殿粉衍 生物、滑石 、硬脂酸或其鹽等。軟質明膠膠囊及栓劑可包 二例=二彷、壤、半固體及液體多元醇、天然或硬化油 ,備溶液，例如注射用溶液、乳液或糠漿，之適合 物質或媒液為例如水、生理氣化鈉溶液、諸如乙 之醇類、甘、> 1' /由'夕兀醇、蔗糖'轉化糖、葡萄糖、甘露 糖、1菜油等。'亦可康乾S I化合物及其之醫藥上可接受 二並使用所得東乾物供製備注射或灌人用之配製物。微 々 植'入物或桿狀物之適合載體為例如乙醇酸及乳酸之 共聚物。 除了本發明之化奋物及載體物質外，醫藥品配製物亦 可包a添加劑’諸如填料、崩解劑、黏著劑、满滑劑、濕 潤齊I安定劑、乳化劑、分散劑、保存劑、甜味劑、著色 劑香味劑、霧化劑、增稠劑、稀釋劑、缓衝物質、溶 劑/合解劑、供達成儲存效果之藥劑、改變滲透壓之鹽 類、塗覆劑或抗氧化劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 待給藥之式1化合物及/或其之醫藥上可接受鹽之劑量 HD別定’且照慣例係適應個別環境以達成最佳效 果因此’其係視所欲治療之疾病之本質及嚴重性’以及 視〖生別、年齡、重量及欲治療之人或動物之個別反應、視 所使用之化合物之作用效力及期間、視使用係用於急性或 慢性疾病之治療或預防、或視除了式I化合物外之其他被 投與之活性化合物而定。通常’每日劑量約〇〇1至約 100毫克/公斤，較約〇·1至約10毫克/公斤，特別是 -42- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（2丨〇 X 297公爱） 1328582 A7 B7 五、發明說明（4〇 · 約0.3至約5毫克/公斤（於各情況中為每公斤體重之毫 克數）為適合投與至一重約75公斤之成人，以獲得所期 望之結果。每日劑量可以單一劑量被投與，或尤其是當較 大量被投與時可分成數個（例如兩、三或四個）個別劑 量。於某些情況中，視個別反應而定，可能必須向上或向 下偏離給定之每日劑量。 式I化合物亦可被用於除了前述目的外之其他目的。非 限制性之實例包括診斷目的，諸如於檢驗細胞或組織樣本 中之用途，作為生物醫學工具之用途及作為製備進一步之 化合物（例如醫藥活性化合物）之中間體之用途。 實施例 HPLC條件 HPLC方法a 管柱：Daicel Chiralpak AD，250 X 4.6 毫米，10 微米；溶 離液：乙腈/異丙醇（120/5)+0.1%二乙胺；流速：1.0 毫升/分鐘。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HPLC方法b 管柱：Merck Purospher，55 x2毫米，5微米；溶離液 A :水+0.05%三氟乙酸，溶離液B :乙腈；梯度：於4分 鐘内由95%之溶離液A/5%溶離液B至5%溶離液A/ 95%溶離液B、5%溶離液A/95%溶離液B達1.5分 鐘；流速：0.5毫升/分鐘。 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328582 A7 B7 五、發明說明（42) HPLC方法c 管柱：YMC J’Sphere ODS H80，33 X 2 毫米，3 微米；溶 離液A :水+0.05%三氟乙酸，溶離液B :乙腈；梯度： 於2.5分鐘内由90%之溶離液A/10%溶離液B至5%溶 離液A/95%溶離液B、5%溶離液A/95%溶離液B達 0.8分鐘；流速：1.0毫升/分鐘。 HPLC方法d 管柱：Daicel Chiralpak AD，250 X 4.6 毫米，10 微米；溶 離液：正-庚烷/¾異丙醇（10/1);流速：1.0毫升/分 鐘。 HPLC方法e 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 管柱：Merck Purospher，55 X 2毫米，3微米；溶離液 A :水+0.1%曱酸，溶離液B :乙腈+0.08%曱酸：梯度： 於5分鐘内由95%之溶離液A/5%溶離液B至5%溶離 液A/95%溶離液B、5%溶離液A/95%溶離液B達2 分鐘；流速：0.45毫升/分鐘。 HPLC滯留時間（RT)以分鐘計。 雜芳基-縮合之環烯胺之醯化的一般方法 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7

1328582 五、發明說明（43) -般酿化方* A :將2.5毫莫耳之各別胺與55〇毫克之三 乙胺和5毫升之二魏或四氫n夫喃混合，並添加25毫莫 耳之各別麟氣化物。在室溫下麟混合物2小時，然後 將其倒人飽和魏•減巾1乙酸㈣萃取混合物並 將有機溶液乾燥及濃縮《藉製備性HpLC (Rpi8 ;乙腈/ 水+三氟乙酸）或藉矽膠閃爍層析（二氯曱烷或二氣甲烷 /曱醇）純化殘餘物。 -般醯化方法B :於溶解於5毫升四氯吹喃中之〇4毫莫 耳之各別羧酸中添加144毫克（0.44毫莫耳）之〇_((氰 基（乙氧基徵基）亞甲基)胺基)_N，N，N，，N、四曱基錄四敗删 酸鹽（T〇TU)(於1毫升二曱基甲酿胺中）和114毫克 (0.88毫莫耳）之乙基二異丙胺。於室溫下授摔3〇分鐘 後，添加0.37毫莫耳之各別胺並將混合物攪拌12小時。 將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，以乙酸乙酯萃取 並將有機溶液乾燥及濃縮。藉製備性HpLC (Rpi8 ;乙腈 /水+三氟乙酸）或藉矽膠閃爍層析（二氣曱烷或二氣曱烷 /甲醇)純化殘餘物。 一般醯化方法C :將〇.4毫莫耳之各別胺和75微升44 毫莫耳）之乙基二異丙胺溶解於丨毫升之二甲基曱醯胺中 並將溶液冷卻至〇。〇。隨後，添加54毫克（〇44毫莫 耳）之4-二甲基胺基吡啶於〇5毫升之二甲基甲醯胺中之 溶液、0.44毫莫耳之各別羧酸和59毫克（〇 44毫莫耳） 之1-羥基苯并***於05毫升之二甲基曱醯胺中之溶液並

埤 寸 ii Φ 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -45-

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、發明說明（44) ' 於〇°C下攪拌混合物20分鐘。然後添加68毫克（0 44毫 莫耳）之N-(3-二甲基胺基丙基)-Ν’-乙基羰化二亞醯胺於 0.5毫升二甲基甲醯胺中之溶液’並將混合物於室溫下^ 拌12小時。將反應混合物過滤並將據物以1 〇毫升乙酸乙 酯清洗二次。以20毫升5%碳酸氫鈉溶液和2〇毫升 氣化鈉溶液清洗溶液，並將有機相分離、通過 Chromabond XTR乾燥，並蒸發至乾。若需要，藉製借性 HPLC (RP18 ;乙骑/水+0.01%三氟乙酸）純化產物。 實施例1 N-(6,7-二氫_5H-[1]吡咁啶-6-基)-2,4-二甲基苯曱醯胺（鏡 像異構物1) ^

經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 h 社 a) 7-亞苄基-6,7-二氫-5H-[1]吡咁啶 將^克（〇_125莫耳）之6,7-二氫·5Η-[1]吡咁啶、20.1 克（〇·19莫耳）新鮮蒸德之笨曱酸和24.5克（〇·24莫 耳）之乙酸酐於迴流下加熱24小時。蒸發反應混合物並 將殘餘之油溶解於二氣曱烷中，以1N Na〇H溶液萃取溶 液，乾燥及蒸發有機相❶於減壓下蒸餾殘餘物以獲得 19.3克（7S% )之標題化合物。 >弗點（0.013 毫巴）：15〇。〇。溶點：72。〔。

1328582 A7 B7 五、發明說明（4〇 b) 5,6-二氫-[1]吡咁咬-7 _ 將19.3克（0.09莫导）之步驟a之化合物溶解於250 毫升乾燥曱醇中’予以冷卻至C並以臭氧處理3小 時。添加10.:56克（0.17莫耳）之二曱亞砜，並使反應混 合物回溫至室溫下過夜。蒸發及隨後於減壓下蒸餾殘餘 油，獲得6.6克標題化合物° 沸點（ 0.003 毫巴）：15〇eC ° c) 5H-[1]吼啉啶-6,7-二闕 6-两 將6.6克（49.6亳莫耳）之步驟b之化合物及6.97克） (59.5毫莫耳）異:戊基亞确酸鹽溶解於加熱至45°C之 150毫升甲醇中，以8毫升之濃縮氫氯酸逐滴處理°於45 °C下攪拌3小時後，冷卻混合物至〇°C ’並藉抽吸收集沉 澱之產物。產率：7.3克（91%)。 DC : Rf=〇.2 (矽膠，二氣甲烷/曱醇(95/5))。 d) N-(6,7-二氫-5H-[1]吡咁啶-6-基）乙醯胺 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將18克（0.11莫耳）之步驟c之化合物溶解於500毫 升乙酸和500毫升乙酸酐中’並在2巴之壓力下通過5克 之鈀覆硫酸鋇予以氫化。過濾並蒸發反應混合物。將殘餘 物溶解於1〇〇〇毫升之乙醇中，以10.8毫升之過氣酸處 理，並在5〇°C及3·5巴之壓力下通過5克之鈀覆碳（10 % )氫化10小時。蒸發形成之混合物，取殘餘物置入稀 釋之NaOH溶液中並以乙酸乙酯萃取。蒸發合併之有機 -47- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328582 A7 ---- B7 五、發明說明（46) 相’隨後層析殘餘物，產生消旋之N-(6,7-二氫-5H-[1]吡 唯啶-6-基）乙醯胺。 DC : Rf=〇_28 (矽膠，二氣甲烷/甲醇(Μ))。 將消旋之乙醯胺藉於對掌相上之層析（Chiralpak AD; 溶離液：乙腈/異丙醇（12〇/5) +〇1%二乙胺）分離成 鏡像異構物。N-(6,7-二氫_5h_[i]吡咁啶-6-基）乙醯胺之鏡 像異構物1之產量為1.89克，N-(6,7-二氫-5H-[1]吡咁啶-6-基）乙醯胺之鏡像異構物2之產量為153克。 鏡像異構物1 HPLC : RT = 6.40 备鐘（方法 a)。

I )- 鏡像異構物2 HPLC : RT=8.16 分鐘（方法 a)。 e)6,7-二氫·5Η-[1]吡咁啶-6-基胺（鏡像異構物1及鏡像異 構物2) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉於密封容器中與20毫升之6Ν HC1 —起加熱至150°C 達4小時予以水解N-(6,7-二氫·5Η·⑴吡咁啶_6_基）乙醯胺 之經分離之鏡像異構物。蒸發、以過量之IN NaOH溶液 處理、以乙酸乙酯萃取及乾燥和蒸發萃取物，產生兩種 6,7-二氫-5H-[1]吡啉啶-6-基胺之鏡像異構物，產量分別為 0.7克及0.8克。 -48· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 X297公楚) 1328582 A7 B7 五、發明說明（47) 鏡像異構物1 MS : m/e = 135 (M+H)+。HPLC : RT = 0.13 (方法 c)。 鏡像異構物2 MS : m/e = 135 (M+H)+。HPLC : RT = 0.13 (方法 c)。 f) N-(6,7-二氫-5H-[1]吡啩啶-6-基）-2,4-二甲基苯甲醯胺 (鏡像異構物1) 標題化合物係根據一般醯化方法A，由步驟e)之對掌性 二氫-5H-[1]吡咁啶-6-基胺所製備。 MS : m/e = 267 (Μ+Η)+。HPLC : RT = 1.12 分鐘（方法 c ) 〇 實施例2 Ν·(6,7-二氫-5Η-[1]吡咁啶-6-基)-2,4-二甲基苯曱醯胺（鏡 像異構物2)

經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 標題化合物係根據一般醯化方法A，由實施例1，步驟 e)之對掌性6,7-二氫-5H-[1]吡咁啶-6-基胺所製備。 MS : m/e = 267 (M+H)+。HPLC : RT = 1.12 分鐘（方法 c )。 -49- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328582 A7 B7 五、發明說明（48) 實施例3 N-(6,7-二氫-5H-[1]吡咁啶-6-基)-4-氟苯甲醯胺（鏡像異構 物1)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標題化合物係根據一般醯化方法A，由6,7-二氫-5H-[1] 吡啡啶-6-基胺為始（其已由實施例1之步驟d)之消旋 Ν-(6,7·二氫-5H-[1]吡咁啶-6-基）乙醯胺所製得），藉類似 於實施例1步騍e所述之水解及藉於對掌相上之製備性層 析（Chiral- pak AD ;溶離液：庚烷/異丙醇（10/1))分離 消旋之N-(6,7-二氫-5H-[1]吡咁啶-6-基)-4-氟苯甲醯胺。 MS : m/e = 257 (M+H)+。HPLC : RT = 15.66 分鐘（方法 d) 〇 實施例4 N-(6,7-二氫-5H-[1]吡咁啶-6-基)-4-氟苯曱醯胺（鏡像異構 物2)

標題化合物係如實施例3所述，藉分離N-(6,7-二氫. 5H- [1]吡咁啶-6-基)-4-氟苯曱醯胺所製備。 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328582 A7 B7 五、發明說明（49) MS : m/e = 257 (M+H)+。HPLC : RT = 14.96 分鐘（方法 d ) ° 實施例5 N-(6,7-二氫-5H-[1]吡啉啶-6-基)-2,6-二曱基菸鹼醯胺（鏡 像異構物1)

CH, Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

N，〜 Η 標題化合物係根據一般醯化方法A，由實施例1步驟e 之對掌性6,7-二氫-5H-[1]吡咁啶-6-基胺所製備。/ MS : m/e = 268 (M+H)+。HPLC : RT = 0.15 分鐘（方法 c )。 實施例6 N-(6,7-二氫-5H-[1]吡咁啶-6-基)-6-曱氧基菸鹼醯胺（鏡像 異構物1)

Ο /=N 標題化合物係根據一般醯化方法A，由實施例1步驟e 之對掌性6,7-二氫-5H-[1]吡咁啶-6-基胺所製備。 MS : m/e = 270 (M+H)+。HPLC : RT = 0_43 分鐘（方法 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328582 A7 B7 五、發明說明（5〇) c ) ° 實施例7 2-曱基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(6,7-二氫-5H-[1]吡咁啶-6-基) 醯胺（鏡像異構物1)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標題化合物係根據一般醯化方法A，由實施例1步驟e 之對掌性6,7-二氫-5H-[1]吡％啶-6-基胺所製穑。 MS : m/e = 293 (M+H)+。HPLC : RT = 0.17 分鐘（方法 c )。 實施例8 N-(6,7-二氫-5H-[1]吡咁啶-6-基)-6-曱氧基甲基菸鹼醯胺 (鏡像異構物1)

標題化合物係根據一般醯化方法B，由實施例1步驟e 之對掌性6,7-二氫-5H-[1]吡咁啶-6-基胺所製備。 MS : m/e = 284 (M+H)+。HPLC : RT = 1.77 分鐘（方法 b )。 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328582 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1328582 A7 _______B7 五、發明說明（《) 2,4-二曱基-N-(6,7,8,9-四氫-5H-環庚[b]吡啶-8·基）笨甲醯

經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 a) 亞苄基_6,7 8 9·四氫_5H_環庚问吡啶 標題化合物係類似於實施例1步驟a所述’由6,7,8,9-四氫-5H-環庚[b]吡啶予以製備。藉利用二氯曱烷作為溶 離液之矽膠層析純化粗原料。 MS : m/e = 236 (M:+H)+。DC:Rf = 0.47 (石夕膠’正-庚院/ 乙酸乙酯（3/2))。 b) 5,6,7,8-四氫環庚间吡啶-9-酮 標題化合物係類似於實施例1步驟b所述，由步驟a之 化合物予以製備。藉利用二氯甲烷//甲醇(98/2)作為溶離 液之石夕膠層析純化粗原料。 MS : m/e 叫62 (M+H)+。DC:Rf = 〇·72 (矽膠，二氣曱烷 / 甲醇(98/2))〇 將6.7克（41.6毫莫耳）之步驟b之化合物溶解於3〇〇 毫升二***中，並以1〇毫升之飽和氣化氫於二***中之 溶液處理。於所得之料漿中添加5 38克（45 8毫莫耳） 本紙張尺細咖^卿S)A4 -54- 1328582 A7 Β7 五、發明說明（53) 之異戊基亞硝酸鹽（於500毫升之四氫吱鳴中）及再次添 加10毫升之飽和氣化氫於二乙⑽巾之溶液。將所得混合 物迴流3小時，於冰浴中冷卻並藉抽吸分離沉殿之產物。 產率：7.9 克（1〇〇% )。 MS : m/e = 191 (M+H)+。Rf = 〇 2〇 (石夕膠，二氯甲烷/甲 醇(98/2))。 d) 6,7,8,9-四氫-5H-環庚[b]«>比咬_8·基胺 標題化合物係類似於實施例丨步驟4及e所述，由步驟 c之化合物予以製備。藉利用二氣甲烷/曱醇(98/2)作為 溶離液之<5夕膠i層析純化粗原料、 MS . m/e = 163 (M+H)+。Rf = 〇.〇9 (矽膠，二氣曱烷/甲 醇(7/3))〇 e) 2,4-二甲基_N-(6,7,8,9-四氫-5H-環庚[b]吡啶-8-基）苯甲 醯胺 標題化合物係根據一般醯化方法A，由步驟d之化合物 所製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS : m/e = 295 (M+H)+。HPLC:RT = 3.68 分鐘（方法 b ) 〇 實施例12 3_胺基-5·曱基吡。井-2·羧酸(5,6-二氫-4H·環戊[b]噻吩-5-基) 醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1328582 A7 B7

五、發明說明（5〇

a) 5,6-二氫-4H-環戊[b]»1 塞吩-5-基胺氣化氫 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 將2.289克（13.61毫莫耳）之5,6_二氣_4H環戊问噻 吩-5-羧酸（US-A-5753662)溶解於25毫升之乙腈中，添 加432()克04.97毫莫耳）二苯基磷酸基疊氮化物及 1.515克（14.97毫莫耳）之三乙胺，在室溫下攪拌混合 物2.5小時。然後添加11.51毫升（168 4毫莫耳）之烯 丙醇，並將反應混合物於5〇t下加輾過夜。蒸發溶劑並 取殘餘物置入乙酸乙酯中’以10%碳酸氫鈉溶液萃:參。 有機相經分離、乾燥及蒸發至乾。取殘餘物於2〇〇毫升一.〖 氣甲炫•中並予以添加至含2,60毫升（16.32毫莫耳）=乙 基矽烷、320微升（2.312毫莫耳）三乙胺和153毫克乙 酸鈀之混合物中。於室溫下攪拌3小時，蒸發溶劑，取殘 餘物置入乙酸乙酯中並以10%碳酸氫鈉溶液萃取。分離 有機相並以稀釋氫氯酸萃取。將合併之氫氣酸相冷乾燥， 產生1.44克之標題化合物，其被用於醯化步驟而無需進 一步純化。 b) 3-胺基·5_甲基吡畊_2_羧酸(5,6·二氫_4H-環戊[b]噻吩·5· 基）醯胺 標題化合物係根據一般醯化方法C ,由步驟a之5 6 _ -56-

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 1328582 A7 B7 五、發明說明（55) 氫-4H-環戊[b]嗔吩_5_基胺氯化氫所製備。 MS : m/e = 275 (M+H)+。HPLC:RT = 3·62 分鐘（方法 e ) ° 以下實施例13至31係根據一般醯化方法c，由實施例 12步驟a)之5,6-二氫-4H-環戊[b]喧吩-5-基胺氣化氫所製 備。 實施例13 N-(5,6-二氫-4H-環戊[b]噻吩-5-基)-2,6-二甲基菸鹼醯胺， 三氟乙酸鹽 ( CH3

X CF3COOH MS : m/e = 273 (M+H)+。HPLC:RT = 1·80 分鐘（方法 e ) ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實施例14 N-(5,6-.一風_41·!-環戍[b]0基吩-5-基)-6-曱氧基於驗酿胺

〜 Η MS : m/e = 275 (Μ+Η)+。HPLC:RT = 3.30 分鐘（方法 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328582 A7 B7 五、發明說明（56 e )。 實施例15 2-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(5,6-二氫-4H-環戊[b]噻吩-5-基）醯胺，三氟乙酸鹽

' xCFXOOH

MS : m/e = 298 (M+H)+。HPLC:RT = 1.93 分鐘（方法 e )。 實施例16 5-曱基-1-苯基-1Ή-吡唑-4-羧酸(5,6-二氫-4H-環戊[b]噻吩-5-基）醯胺

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS : m/e = 324 (M+H)+。HPLC:RT = 3.67 分鐘（方法 e ) 〇 實施例17 1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5,6-二氫-4H-環戊[b] 噻吩-5-基）醯胺 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328582 A7 B7 五、發明說明（57

MS : m/e = 378 (M+H)+。HPLC:RT = 4.02 分鐘（方法 e )。 實施例18 2,5-二曱基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吡咯-3-羧酸(5,6-二氮-4H-環戊[b]噻吩-5-基）醯胺，三氟乙酸鹽

e )。

CFXOOH 實施例19 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2,4-二甲基噻唑-5-羧酸(5,6-二氫-4H-環戊[b]噻吩-5-基）醯 胺

H CH3

-N MS : m/e = 279 (M+H)+。HPLC:RT = 3.12 分鐘（方法 e ) 〇 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328582 A7 B7 五、發明說明（58) 實施例20 1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5,6-二氫-4H-環戊[b]噻吩-5-基)

MS : m/e = 262 (M+H)+。HPLC:RT = 2.79 分鐘（方法 e ) 〇 實施例21 2-胺基-N-(5,6-二氮-4Η-ί哀戍[b]嗔吩-5-基)於驗酿胺’二氣 乙酸鹽

H2N >=N

\ JL n X CFXOOH Η 3 MS : m/e = 260 (Μ+Η)+。HPLC:RT = 1.85 分鐘（方法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 e )。 實施例22 N-(5,6-二氫-4H-環戊[b]噻吩-5-基)-6-甲基菸鹼醯胺，三氟 乙酸鹽 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328582 A7 B7 五、發明說明（59

MS : m/e = 259 (M+H)+。HPLC:RT = 2.17 分鐘（方法 e )。 實施例23 2-氯-N-(5,6-二氫-4H-環戊[b]噻吩-5-基)-6-甲基菸鹼醯胺

CL

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0——CH, MS : m/e e )。 MS : m/e = 293 (M+H)+。HPLC:RT = 3.20 分鐘（方法 e ) 〇 實施例24 N-(5,6-二氫-4H-環戊[b]噻吩-5-基)-6-曱氧基曱基菸鹼醯 胺，三氟乙酸鹽

Ο. /=N X CFXOOH 289 (M+H)+。HPLC:RT = 2.84 分鐘（方法 -61- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328582 A7 B7 五、發明說明（6〇) 實施例25 3-胺基α比β井-2-竣酸(5,6-二氣-411-¾戊[b]嘆吩-5-基）酿胺

MS : m/e = 261 (M+H)+。HPLC:RT = 3.42 分鐘（方法 e ) 〇 實施例26 2,3-二氣-N-(5,6-二氫-4H-環戊[b]嚙吩;5-基）苯曱醯胺

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS : m/e = 312 (M+H)+。HPLC:RT = 3.90 分鐘（方法 e )。 實施例27 N-(5,6-二氫-4H-環戊[b]噻吩-5-基)_2,4·二曱基苯曱醯胺

MS : m/e = 272 (M+H)+。HPLC:RT = 3.87 分鐘（方法 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328582 A7 B7 五、發明說明（6〇 實施例28 N-(5,6-二氫-4H-環戊[b]噻吩-5-基)-2,4-二氟苯甲醯胺

MS : m/e = 280 (M+H)+。HPLC:RT = 3.79 分鐘（方法 e )。 實施例29 N-(5,6-二氫-4H-瓖戊[b]噻吩-5-基)-3-曱基磺醯基胺基笨曱 醯胺

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS : m/e = 337 (M+H)+。HPLC:RT = 3.12 分鐘（方法 e ) 〇 實施例30 N-(5,6-二氫-4H-環戊[b]噻吩-5-基)-6-(嗎咁-4-基）於驗醯 胺，三氟乙酸鹽 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328582 A7 B7 五、發明說明（62)

XCF3COOH MS : m/e = 330 (M+H)+。HPLC:RT = 2.73 分鐘（方法 e ) 〇 實施例31 N-(5,6-二氫-4H-環戊[b]噻吩-5-基)-3-(嗎咁-4-基）苯甲醯胺

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS : m/e = 329 (M+H)+。HPLC:RT = 3.43 分鐘（方法 e )。 eNOS轉錄之活化測定 eNOS轉錄之活化係根據Li等人“蛋白質激酶Ca及/ 或ε之活化促進人體内皮一氧化氮合成酶基因之轉 錄”,Mol· Pharmacol. 53 (1998) 630 所詳述者予以測定。 簡言之，將eNOS基因之起始密碼子之3.5kB長片段5’ 選殖、定序及於螢火蟲螢光素酶表現質體中選殖，藉報導 基因活性監測eNOS啟動子之活化。穩定轉染及表現此啟 動子-報導基因所建構之人類内皮細胞株被用作化合物試 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328582 A7 B7 五、發明說明（63) 驗。以化合物培養細胞18小時。 將所有的化合物溶解於經殺菌之二曱基亞石風（DMSO) 中。使於完全培養基中有0.5%DMSO之最終濃度。於此 等細胞中報導基因表現之誘導係利用標準螢光素酶檢定系 統(Promega，Cat. No E150)，根據製造商之說明書予以測 疋。將以化合物培養之細胞中之螢光素酶誘導與以單獨溶 劑培養者作比較。將兩者活性之比例（轉錄誘導比例， TIR)作為化合物濃度之函數予以作圖。典型地，tir值 係在比例為1之低濃度下開始，顯示無化合物作用，並向 上延伸至最大TIR值(TIRpy)，其顯示eN〇S轉錄增加。 轉錄誘導比例之EC；5。值作為化合物濃度之函數以圖形決 定。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物對eNOS-轉錄之作用在基於eN〇S蛋白質偵測之 第二次檢定中予以確認。根據標準程序來分離及培養初生 人類臍帶靜脈内皮細胞(HUVEC)。將群集細胞以化合物 培養18小時，並藉定量西方墨點法程序測定對eN〇s蛋 白質表現之作用。於化合物培養之後，以包含1〇 mM Tris-HCl，pH 8.0，1% SDS及蛋白質抑制劑之冰_***解 緩衝液溶解HUVEC。使溶解物進行標準變性聚丙烯胺凝 膠電泳並點墨於硝基纖維素膜上。利用一種專—性之初級 單株抗體（轉導實驗室，英國）及標幟有鹼性磷酸酶之次 級抗體（傑克森實驗室），可看到特殊之eN〇s蛋白質 帶’並基於化學螢光偵測法予以定量。 結果不於下表。 -65- 1328582 A7 B7 五、發明說明（6〇 實施例編號之化合物 Ε(35()(μΜ) 1 0.079 2 1.1 3 14 4 3.4 5 3.3 6 12 7 23 8 30 9 0.93 10 0.80 11 0.064 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

234567890123 ΙΑ 1x IX ΙΑ IX 2 0 5 ο 641233)8868 _· ····· _ ·· 102300329410 -66- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328582 A7 B7 五、發明說明（65) 實施例編號之化合物 Ε(：5()(μΜ) 24 125 25 18 26 1.5 27 <0.1 28 0.76 29 2.3 30 11 31 3.3 本發明化合物之功效亦可於下列動物模型中進行研究 (動物試驗係根據德國動物保護法及根據依美國國家衛生 院之試驗動物照護與使用指引所定之試驗動物使用指南來 進行）。 動物及處理（試驗A-C) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用ApoE和eNOS缺陷鼠（C57BL/6J背景，傑克森 實驗室，Me)。所有的動物為10至12週大且重22至28 克。在手術前三天將老鼠分成4組（apoE控制組，n=10 至12 ;有試驗化合物之apoE，n=10至12 ; eNOS控制 組，n=10至12 ;有試驗化合物之eNOS，n=10至12)並 接受標準嚅齒動物食料（包含4%脂及0.001%膽固醇； 以下稱為安慰組）或標準嚅齒動物食料+試驗化合物（10 或30毫克/公斤/天口服）。 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328582 A7 ^--------------B7_____ 五、發明說明（6〇 A. 於ApoE基因替剔除老鼠中之抗高血歷效果 血壓係利用電腦化尾壓脈帶系統（Visitech系統’ Apex，Nc )於清醒狀態下之老鼠中所測定。於ApoE缺 陷鼠和eNOS缺陷鼠以試驗化合物處理之後，將血壓與經 安慰組處理所獲得之結果比較。 B. 新生血管内膜形成及動脈粥樣化形成（股動脈袖口狀邊 緣形成）之抑制 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於二天之以各別化合物（10毫克/公斤/天被壓製成 食料）處理ApoE缺陷鼠之後，如Moroi等人（臨床研究 期刊’ 101 (1998) 1225)所述以腹腔内注射戊基巴比妥 (60毫克/公斤），接著肌肉内注射xylazin (2毫克/公 斤）將動物麻醉，並將壓脈帶圍繞股動脈。簡言之，將股 動脈解剖。將由PE-50管子（内徑0_56毫米，外徑0.965 毫米 ’ Becton Dickinson，Mountain View，Ca)所製成之 非封閉性2.0毫米聚乙烯壓脈帶圍繞動脈並以兩條7_〇縫 線綁緊固定。將右股動脈自周圍組織中分離但不放置壓脈 帶。於手術後持續以各別化合物處理14天。隨後將動物 犧牲。取主動脈藉定量西方墨點法作血管eNOS表現之測 定。取得兩側股動脈、固定在福馬林中並包埋於石蠟中。 由左股動脈之覆以壓脈帶之部分及由右動脈對應部分切出 20個橫截面（1〇微米）。使截面進行標準蘇木精及曙紅染 色。利用影像分析電腦程式（LeicaQWin，萊卡影像系 統，Cambridge GB)進行形態測量分析。就各橫截面而 -68- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） -- 1328582 A7 B7 五、發明說明（67) 言，測量内腔、新生内膜及中間層之面積。為此目的，新 生内膜被定義為介於内腔和内部彈性層之間的面積，而中 間層被疋義為在内部及外部彈性層之間的面積。新生内膜 之面積及中間層之面積之間的比值被表示為新生内膜/中 間層比例。將於各化合物群組中所獲得之結果與安慰組所 獲得者比較。 B.於隄性治療中動脈粥樣硬化症之粥狀斑塊形成之預防 以壓製成食料之各別化合物治療Ap〇E缺陷鼠達16 週， 最後予以犧牲。由各鼠中去除主動脈，固定在福馬林中並 包埋於石蠟中。粥狀斑塊形成係經由主動脈（由主動脈弓 至隔膜）中脂肪損傷形成予以測定並藉油紅〇染色來分 析。為定量各別化合物對血管eNOS表現之影響，於此試 驗中使用股動脈。將於各化合物群組中所獲得之結果與安 慰組所獲得者比較。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D.於染疾之ApoE缺陷鼠中之冠狀功能之改善 老雄性野生種之 C57BL/6J 鼠(Charles River Wiga GmbH， Sulzfeld)及6個月大重28至36克之ApoE缺陷鼠 (C57BL/6J背景，傑克森實驗室，Me)被用於實驗中。 將老鼠分成3組（C57BL/6，η = 8 ; apoE控制組，n=8 ; 有試驗化合物之apoE ’ n=8)並接受標準嚙齒動物食料 (包含4%脂及0.001%膽固醇）或標準嚙齒動物食料+各 -69- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1328582 A7 B7 五、發明說明（68) 別化合物（30毫克/公斤/天口服）達8週。以戊基巴 比酮（100毫克/公斤腹腔注射）麻醉老鼠，使心臟快速 活動並放入冰冷之灌注緩衝液中。將主動脈插管並連接至 一灌注裝置（Hugo Sachs Electronics, Freiburg, Germany) 中，裝置立即在60 mmHg之穩定灌注壓力下起動。心臟 以逆向方式被灌注以改良之Krebs重碳酸鹽緩衝液，以 95%〇2及5%C〇2予以平衡’並維持在37.5°C。將一斜面 小管（PE50)通過肺靜脈進入左心室並通到心室壁，在 尖端藉凹槽端予以固定’並予以連接至尖端_微氣壓計 (Millar 1.4 French)上。將左心房插管通過相同之肺靜 脈並將心臟切換至具1〇毫米汞柱之穩定預載壓力及6〇毫 米汞柱之後載壓力之動作模式。利用超音波流量探針 (HES/Transonic Systems Inc.)持續測量大主動脈之流出 量及心房之流入量。冠狀動脈流量係依據心房流入量及大 主動脈流出量之間的差予以計算而得。在1000 Hz之取樣 速率下將所有之血液動力學數據予以數位化，並以利用特 定軟體（HEM，Notocord)之PC予以記錄。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使心臟安定30分鐘。所有功能性的血液動力學數據均 係於穩態期間及於體積-及壓力負荷期間被測量。藉改變 預載壓力建構左心室功能曲線。為取得預載曲線，後負載 被設定60毫米汞柱且預載於5至25毫米汞柱的範圍内以 5毫米汞柱之梯度被調整。使心臟穩定在介於壓力_和體 積-負荷之間基線狀態。 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐）

Claims (1)

1328582 η 年^月9日修(更)正本

專利申請案第921213丨4號 ROC Patent Appln. No. 92121314 後無剴線之申請專利範圍中文本-附件(三) Jnended Claims in Chinese-Enel.ΠΙΠ t民囤y»牛ιζ乃υ/ η迗主j (Submitted on December 07, 2009) 六、申請專利範圍 一種式I之化合物

V^5 N I R3/V〇^-(cH2)n H R4 (呈彼之任意立體異樽型式或其任意比例之混合物） 或其醫藥上可接受之鹽類，其中於式I中： 環A (其包含兩個為式I之環A與環烯基環所共用之 碳原子）為一種包含1或2個氮原子作為環雜原子之 芳香族5 -員或6-員環，或為一種包含1個為氧原子或 硫原子之環雜原子或包含2個其一為氮原子而另一為 氧原子或硫原子之環雜原子之芳香族5 -員環； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1及R4互相獨立地選自由H、CrC4-烷基及鹵素所成 組群中，且殘基R2及R3互相獨立地選自由Η、Q-CV 烷基及鹵素所成組群中；其中，若Α為一 6-員芳香族 環，則基團R1、R2、R3及R4之2或3個存在且被結合 至環A上未與環烯基環共用之碳原子上，及若A為一 5-員芳香族環，則基團R1、R2、R3及R4之1、2或3 個存在且被結合至環A上未與環烯基環共用之碳原子 上，而在吡咯、吡唑或咪唑環的情況中，則結合至一 環氮原子上； R5為一基團Ar或一基團Hetar，兩者係未取代或攜帶 一或多個相同或不同之取代基，選自：鹵素；-CN ; -71 - JAmcnu\pending-92\92349-申請專利获困-接 1 —doc 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328582 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 NH2 ;未取代及至少單取代之crc1()-烷基、c2-cl()-烯 基、C2-C1Q-快基、Cl-ClQ-烧氧基、Cl-ClQ-烧胺基和二 (CrC10-烷基）胺基，彼等之取代基係選自由F、OH、 crc8-烷氧基、芳氧基、CrC8-烷基巯基、NH2、crc8-烷胺基和二（Q-Cs-烷基）胺基所成組群中；C3-C5-烷二 基；苯基；雜芳基；芳基取代或雜芳基取代的Q-CV烷 基；CF3、N02 ; 0H ;苯氧基；苄氧基；（CVQo-烷基)-COO- ; S(0)mR2G ; SH ;苯胺基；苄胺基；（CrCnr烷 基)-CONH- ; (C丨-C丨〇-烷基)-CO- N(C丨-C4-烷基)-;苯基-CONH-;苯基-CO-NCCVCV烷基）-;雜芳基-CONH-; 雜芳基-CO-N(Ci-C4-烷基)-;(Q-Qo-烷基)-CO-;苯基-CO-;雜芳基-CO- ; cf3-co- ; -och2o- ; -0CF20-;-och2ch2o- ； -CH2CH20- ； COOR21 ; conr22r23 ; C(NH)-NH2 ; so2nr24 r25 ; r26so2nh- ； R27S02N(C,-c6-烷基)-;及一飽和或至少單飽和脂族殘基、包含1、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2或3個選自N、0和S之雜原子之單環5-員至7-員雜 環，該雜環可經一或多個選自鹵素、crc3-烷基、cr c3-烷氧基、OH、氧及CF3之取代基所取代，其中該雜 環可選擇地被縮合至該基團Ar或該基團Hetar;其中 所有之芳基、雜芳基、苯基、含芳基、含雜芳基及含 苯基之基團（其選擇性地存在於該基團Ar或該基團 Hetar之該取代基中）可被一或多個選自鹵素、-CN-、 CVCV烷基、OH、CVC3-烷氧基及CF3之取代基所取 代； -72 - J:\mcraj\pemIing-92\92349·申讀♦利E团·接 l.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328582 六、申請專利範圍 R為選自.H、CrC10-烷基，彼可經一或多個選自由 F、CrCr烷氧基和二(cr(：8·烷基）胺基所成組群中之取 代基所取代；芳基-(CrC4-烷基）_及雜芳基 基）·，兩者可經一或多個選自鹵素；c丨·c4_烷基、 tv烷氧基和二(CrC6·烷基）胺基所成組群中之取代基所 取代； A R7為選自：Η、crc10-烷基，彼可經一或多個選自由 F、CrC8-炫氧基和二(CrC8•烧基)胺基及苯基所成組群 中之取代基所取代；苯基；氫茚基；及雜芳基；其中 各芳香族基團可為未取代或攜帶一或多個 中之取代基所取代； R8為Η或CVCw炫基； R9為選自·· crcl0-烷基，彼可經一或多個選自F、 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 C4炫氧基和一(crC3_烧基）胺基所成組群中之取代基所 取代；及未取代或至少單取代之苯基和雜芳基，彼等 之取代基係選自由CrC3_烧基、Crc3_炫氧基、齒素、· CN和CFS所成組群中之取代基所取代； R10被定義如R7 (與R7無關），· R11被定義如R8 (與R8無關）； R12被定義如R6 (與R6無關）； R為選自.H、CrC6·烷基；未取代或經取代苯基、苄 基雜芳基、（C|-C6_烷基）'c〇-、笨基-CO-及雜芳基-co彼等之取代基係選自由鹵素、_CN、Ci_C3_烷 J:Wmi\pending-92V92349-中坩專利fe团-接 J

-73 - 1328582 六、申請專利範圍 基、Q-C3-烷氧基和CF3所 等取代基可存在，· R,4被定義如…（與尺丨、無關）； f為選自：H、CKVK㈣铺基KVC3•燒 基、苯基和雜芳基，彼等之取 代基係選自由㈣、韻、Ci_c3^基、Ci_C3_燒氧某 = cf3所成組群中，其卜❹個此等取代基土 以為選自：cvc1〇-院.基，其可被一或多個選自由卜 OH'CVCV絲基、芳氧基、Ci_Cs_絲⑽、c々 烧胺基和二((^8_絲）職所餘群巾之取代基所取 代；和取代及未取代之笨基和雜芳基，彼等之取代基 係選自由函素、-CN、crc3_院基、Crc3_院氧基和阳 所成組群巾，其巾—或多個料取絲可存在； R17 (與R7為無關）被定義如R7 ; R (與R為無關）被定義如R8; R19 (與R16為無關）被定義如r16 ; R20 (與R16為無關）被定義如Rl0 ; R (與R為無關）被定義如r6 R22 (與R7為無關）被定義如r7 R23 (與R8為無關）被定義如r8 R24 (與R7為無關）被定義如R7 R25 (與R8為無關）被定義如R8 R (與R為無關）被定義如R!6; R2 (與R為無關）被定義如^^; -74- 阶垂㈣料刪-接 1328582 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 雜芳基為一包含一或多個選自N、0和S之雜原子之 5-員至10-員芳香族、單環或雙環雜環之殘基； 基團Hetar為一包含一或多個選自N、0和S之雜原子 之5-員至10-員芳香族、單環或雙環雜環之殘基； 芳基為苯基、萘1-基或萘2-基； 基團Ar為苯基、萘-1-.基或茶-2-基； m為0、1或2 ; η為1、2或3 ; 前提是下式之化合物 R

及

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

N ^ 及. CrC6-烷氧基、未取代CrC6-烷硫基、鹵素、-CN、 CF3、OH、胺基、CVCV烷胺基及二(CVCV烷基）胺基； 以及下式之化合物

被排除在外，其中R51、R52、R53及R54係選自氫、未 取代或羥基-取代之CrC6-烷基、函素、胺基、CVCV烷 胺基及二（CrCp烷基）胺基，且R55為未取代或經取代 -75 - J:\mcnu\pcntiing-92W2349-申访專利砭®-接丨.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1328582 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 之苯基、β塞吩基、吱喝基、吼嘻基或吟嗤基； 及排除化合物Ν-(2-胺基-5,6,7,8-四氫-4-羥基喳唾咐_6_ 基)-3,4-二氣笨甲醯胺。 2. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物（呈彼之任意立 體異構型式或其任意比例之混合物），或其醫藥上可 接受之鹽類，其中於式I中，環A為含有1或2個氮 原子作為環雜原子之芳香族6-員環。 3. 根據申請專利範圍第1項之式！化合物（呈彼之任意立 體異構型式或其任意比例之混合物），或其醫藥上可 接文之鹽類，其中於式I中，環A為含有硫原子作為 環雜原子或一硫原子及一氮原子作為環雜原子之芳香 族5-員環。 4. 根據申請專利範圍第丨至3項中之任一項之式丨化合物 (王彼之任意立體異構型式或其任意比例之混合 物），或其醫藥上可接受之鹽類，其中於式^中數字 η為1。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5. 根據申請專利範圍第丨至3項甲之任一項之式！化合物 (呈彼之任意立體異構型式或其任意比例之混合 物），或其醫藥上可接受之鹽類，其中於式】中，數字 η為3 〇 合 6. 根據申請專利範圍第1至3項中之任-項之式工化合物 (呈彼之任意立體異構型式或其任意比例之混 物），或其醫藥上可接受之鹽類，係作為醫藥品。 nr 1.doc - 申 1# 專利β 团-接 本紙張尺度郝中國國家---- 1328582 六、申請專利範圍 •—種醫藥品配製物，包含有效劑量之至少一種根據申 請專利範圍第1至5項中之任〆項或多項之式！化合物 (王彼之任忍立體異構型式或其任意比例之混合 物），及/或其醫藥上可接受之鹽類及一種醫藥上可 接受載體。 ' —種式I化合物（呈彼之任意立體異構型式或其任意比 例之混合物）或其醫藥上可接受之鹽類之用途， Ο

4 R3- A •N ·_2)η Η 其中於式I中： T A (其包含兩個為式[之環A與環烯基環所共用之 碳原子）為—種包含1 & 2個氮原子作為環雜原子之 芳香族5_員或6_員環，或為一種包含Η固為氧原子或 硫原子之環雜原子或包含2個其—為氮原子而另―為 虱原子或硫原子之環雜原子之芳香族5_員環； R1及R4互相獨立地選自：Η;未取代及至少單取代之 CrCI(r炫基' c2_Cl(r烯基和c2_c丨〇_块基，彼等之取 =系選自F、OH、CrC8_燒氧基、C|_C8_烧基疏基'_ CN、C00R6、C0NRV及未取代和至少單取代 :雜芳基（其中苯基和雜芳基之取代基係選自“ '、、-CN、C丨-C3·院基、CrC3戈氧基和cf3所成組群 -77· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） ^mrtpcnding.9^淋f料槪团接丨加 /、'申請專利範圍 中）；未取代和至少單取代之苯基和雜芳基，彼之取 代基係選自由鹵素、-CN、CrC3-烷基、CrC3_烷氧基 和 CF3 所成組群中；c〇R9 ; CONR10Rn ; c〇〇Ri2 ; CF3 ;鹵素；-CN ; NRnR14 ; 〇R15 ; s(〇)mRi6 ; S〇2NR R ，及：N〇2 ;但若r1或R4被結合至一環氮原 子者’則其不能為鹵素、_CN或N02 ; R2及R3互相獨立地選自：Η ;鹵素；_CN ;未取代及至 少單取代之CrC1G-烷基（彼之取代基係選自〇H、苯基 和雜芳基）；〇H ; CrC1(r烷氧基；苯氧基； ^(〇)mR,v ； CF3 ； -CN ； NO- •Iig-現胺基，一…,_ c10-烷基)胺基；（CrC6_烷基)_CONH·;未取代和至少單 取代之苯基-CONH-和笨基S〇2_〇_，彼等之取代基係選 自i素、-cn、甲基和甲氧基；C|_Q_烷基_s〇2_〇-;未 取代和至少單取代之(CrC6,烧基)_c〇_，彼等之取代基 係選自F、二(C,-C3_烷基）胺基、吡咯啶基及六氫吡啶 基；及苯基-CO· ’其之苯基部分為未取代或至少經選 自CrCV烷基、鹵素和甲氧基之取代基予以單取代丨但 若R2或R3被結合至一環氮原子者，則其不能為函 素、-CN 或 N〇2 ; 其中，若A為一 6-員芳香族環，則基團Rl、R2、R3及 R4之2或3個存在且被結合至環A上未與環稀基環共 用之1原子上，及若A為- 5·員芳香族環，則基團 R、R、R及R4之1、2或3個存在且被結合至環A 上未與環稀基環共用之碳原子上，而在料、㈣或 I.doc Mmemrtpewling.咖23攸？ 專利範明-接 -78- 1328582 A8 B8 C8 ----- - D8__________ 六、申請專利範圍 咪唑環的情況中，則結合至一環氮原子上； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R5為一基團Ar或一基團Hetar，兩者係未取代或攜帶 一或多個相同或不同之取代基，選自：鹵素；-CN ; NH2 ;未取代及至少單取代之CrCw烷基、CrCnr烯 基、C2-C1()-炔基、CrC1(r烷氧基、CrC1(r烷胺基和二 (CrC1(r烷基）胺基，彼等之取代基係選自由f、〇H、 CrC8-烷氧基、芳氧基、Cl_c8-烷基酼基、NH2、cvc8-烧胺基和二（C!-C8-烧基）胺基所成組群中；C3-C5-炫一 基’本基，雜芳基；芳基取代或雜芳基取代的Cl-C4-炫 基；CF3、N02 ; 0H ;苯氧基；苄氧基；（CrCur烷基)-COO- ; S(0)mR20 ; SH ;苯胺基；苄胺基；（C丨-C丨〇-烷 基)-CONH-，（Ci-Ci〇-院基)-CO- N(Ci_C4_炫基)_ ;苯基_ CONH-;苯基-CO-N(C丨-C4-烷基)-;雜芳基-CONH-; 雜方基-CO-N(Ci-C4-烧基)-;(Ci-Ci〇-烧基)-CO-;苯基-co- ； # ^ ^-CO- ； CF3-CO- ; -〇CH20- ； -OCF2O-；-och2ch2o- ； -CH2CH2O- ； COOR21 ； conr22r23 ; C(NH)-NH2 ； SO2NR24 R25 ； R26S02NH- ； R27S02N(Cr C0-烧基)-;及一飽和或至少單飽和脂族殘基、包含1、 2或3個選自N、Ο和S之雜原子之單環5-員至7-員雜 環’該雜環可經一或多個選自鹵素、CrC3-烷基、Cr C3_院氧基、oh、氧及CF3之取代基所取代，其中該雜 環可選擇地被縮合至該基團Ar或該基團Hetar;其中 所有之芳基、雜芳基、苯基、含芳基、含雜芳基及含 苯基之基團（其選擇性地存在於該基團Ar或該基團 _ 79 _ JAmemrtpen^·9加2349_申场粵杉_.接如 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 1328582

Hetar之該取代基中）可被一或多個選自鹵素、_CN_、 CVC3-烧基、OH、C|_C3·烧氧基及cf3之取代基所取 代； R6為選自：H、crC1(r烷基，彼可經一或多個選自由 F、CrC8-烷氧基和二(CrC8_烷基）胺基所成組群中之取 代基所取代；芳基_(CrC4_烷基）_及雜芳基_(C|_C4烷 基）-，兩者可經一或多個選自鹵素；CrCV烷基、Ci_ CV烷氧基和二(CVCr烷基）胺基所成組群中之取代基所 取代； R為選自.H、Ci-C1(r烧基，彼可經一或多個選自由 F、CrCs-烷氧基和二（Cl_Cs_烷基）胺基及苯基所成組群 中之取代基所取代；苯基；氫茚基；及雜芳基；其中 各芳香族基團可為未取代或攜帶一或多個選自由鹵 素、-CN、CrC3-烷基、CrC3-烷氧基和CF3所成組群 中之取代基所取代； R8為Η或CrCl(r烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裝 R9為選自：CrC10-烷基，彼可經一或多個選自f'c,-CV烷氧基和二(CrC3-烷基）胺基所成組群中之取代基所 取代；及未取代或至少單取代之苯基和雜芳基，彼等 之取代基係選自由C丨-C3-烷基、C丨-C3-烷氧基、鹵素、-CN和CF3所成組群中之取代基所取代； R10被定義如R7 (與R7無關）； R11被定義如R8 (與R8無關）； R12被定義如R6 (與R6無關）； -80 - J:\menu\pending-92\92349-ψ 1*^R®-Λ > doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2〗〇 X 297公釐） 丄 A8 B8 C8 ------—___ D8 六、申請專利範圍 為選自.Η、CrCV烧基，未取代或經取代苯基、节 基雜芳基、（CrCV烷基)-C0-、笨基_c〇·及雜芳基_ c〇-，彼等之取代基係選自由鹵素、_CN、C|_C3_烷 基、C,-C3-烷氧基和eh所成組群中，其令一或多個此 等取代基可存在； Rl4被定義如R13 (與Rn為無關）； R15為選自：h、Cl-Cl0_烧基；（C】_C3•烧氧基>Ci C3_烧 基和取代或未取代之午基、苯基和雜芳基，彼等之取 代基係選自由齒素、_CN、Ci_C3_烧基、氧基 和ι=3、所成組群中’其中—或多個此等取代基可存在； R為選自.q.c!。·院基，其可被—或多個選自由F、 OH CrC8-院氧基、芳氧基、Ci_c8_院基疏基、m 炫胺基和二((:「(:8·炫基）絲所成組群巾之取代基所取 代#取4戈及未取代之苯基和雜芳基，4皮等之取代基 係選自由齒素、-CN、CrC3_院基、CrC3•燒氧基和CF3 所成組群中，其中一或多個此等取代基可存在； R (與R7為無關）被定義如r7 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R18 (與R8為無關）被定義如R8 ; R (與r16為無關）被定義如Ri6 ; R (與R16為無關）被定義如尺16 ; R21 (與R6為無關）被定義如R6 ; R22 (與R7為無關）被定義如R7 ; R23 (與R8為無關）被定義如rS ; R24 (與R7為無關）被定義如R7 ; JAmemApcnding*92\92349·申 t| 專朽範团·接丨.d〇c 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 297公釐） 1328582 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R25 (與R8為無關）被定義如R8 ; R26 (與R16為無關）被定義如R16 ; R27 (與R16為無關）被定義如R16 ; 雜芳基為一包含一或多個選自N、0和S之雜原子之 5-員至10-員芳香族、車環或雙環雜環之殘基； 基團Hetar為一包含一或多個選自N、Ο和S之雜原子 之5-員至10-員芳香族、單環或雙環雜環之殘基； 芳基為苯基、茶1-基或萘2-基； 基團Ar為苯基、姜-1-基或秦-2-基， m為0、1或2 ; η為1、2或3 ; 前提是下式之化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 被排除在外，其中Rm係選自氫、未取代CrC^-烷基、 CrC6-烷氧基、未取代CrC6-烷硫基、鹵素、-CN、CF3、 OH、胺基、CrCV烷胺基及二(CVCV烷基）胺基； 供製造刺激内皮NO合成酶表現之醫藥品。 9.根據申請專利範圍第8 ·項之式I化合物（呈彼之任意立 體異構型式或其任意比例之混合物），或其醫藥上可接 受之鹽類之用途，係用以製造供治療心血管疾病，安定 型或不安定型心絞痛、冠狀心臟疾病、普林茲曼陀 -82 - JAmcnu\pending-92\92349·申請專利苑®-接 l.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 132«582 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ' (Prinzmetal)氏心絞痛、急性冠狀動脈併發症、心臟衰 竭、心肌梗塞、中風、血栓、周邊動脈閉鎖疾病、内皮 功能障礙、動脈硬化、'動脈再阻塞、於PTCA後之内皮 損傷、高血壓，原發性高血壓、肺動脈高血壓、繼發性 高血壓、腎血管性高jk壓、慢性jk管球性腎炎、***功 能障礙、心室心律不整、糖尿病、糖尿病併發症、腎 病、視網膜病變、血管新生、氣喘、慢性腎臟衰竭、肝 硬化、骨質疏鬆、限制記憶能力或限制學習能力或供降 低後更年期婦女及服用避孕藥之婦女之心血管危險之醫 藥品。 J:\memApending-92\92349·申琦專利範® •接 1 .doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）