PL212119B1 - Acylowane, heteroarylo-skondensowane cykloalkenyloaminy, zastosowanie ich jako środków leczniczych, zastosowanie ich do wytwarzania środka leczniczego oraz preparat farmaceutyczny - Google Patents

Acylowane, heteroarylo-skondensowane cykloalkenyloaminy, zastosowanie ich jako środków leczniczych, zastosowanie ich do wytwarzania środka leczniczego oraz preparat farmaceutyczny

Info

Publication number
PL212119B1
PL212119B1 PL373279A PL37327903A PL212119B1 PL 212119 B1 PL212119 B1 PL 212119B1 PL 373279 A PL373279 A PL 373279A PL 37327903 A PL37327903 A PL 37327903A PL 212119 B1 PL212119 B1 PL 212119B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
ring
compound
compounds
Prior art date
Application number
PL373279A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373279A1 (pl
Inventor
Hartmut Strobel
Paulus Wohlfart
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of PL373279A1 publication Critical patent/PL373279A1/pl
Publication of PL212119B1 publication Critical patent/PL212119B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy acylowanych heteroarylo-skondensowanych cykloalkenyloamin o wzorze I:
w którym A, R1, R2, R3, R4, R5 i n mają znaczenia podane niżej. Związki o wzorze I są cennymi związkami farmaceutycznie czynnymi, które są użyteczne w leczeniu różnych stanów chorobowych, obejmujących zaburzenia sercowo-naczyniowe, takie jak stwardnienie tętnic, zakrzepice, choroba naczyń wieńcowych, nadciśnienie i niewydolność serca. Regulują one przez zwiększenie, ekspresję enzymu śródbłonkowej syntazy tlenkoazotowej (NO) i mogą być stosowane w stanach, w których potrzebna jest zwiększona ekspresja wspomnianego enzymu lub zwiększony poziom NO lub normalizacja zmniejszonego poziomu NO. Wynalazek dotyczy ponadto związków o wzorze I, jako środka leczniczego oraz zastosowania tych związków, jako substancji czynnych do wytwarzania środka leczniczego do leczenia chorób związanych ze stymulacją ekspresji syntazy śródbłonkowego NO.
Śródbłonkowa syntaza NO (eNOS, NOS-III), należy do grupy trzech izoenzymów, które wytwarzają tlenek azotu(II) (NO) przez utlenianie argininy. NO uwalniany w śródbłonku gra główną rolę w wielu kluczowych mechanizmach sercowo-naczyniowych. Wywiera on rozszerzający wpływ na naczynia i hamuje agregację płytek oraz adhezję leukocytów do śródbłonka i rozrost wewnątrznaczyniowych komórek mięśni gładkich.
Śródbłonkowa syntaza NO jest przedmiotem regulacji fizjologicznych i patofizjologicznych na poziomie transkrypcyjnym jak i po-transkrypcyjnym. Enzym już zawarty w śródbłonku może podlegać aktywacji zależnej od wapnia i aktywacji niezależnej od wapnia poprzez fosforylowanie specyficznych aminokwasów, lecz także przez bezpośrednie współoddziaływanie ze szczególnymi proteinami. Stymulatorami tego, zwykle przejściowego, uwalniania NO są: zewnątrzkomórkowa arginina, Πβ-estrogen i bodźce mechaniczne wywierane na wewnętrzną powierzchnię śródbłonka poprzez przepływ krwi (stres ścinania). Ten ostatni dodatkowo prowadzi do regulacji eNOS na poziomie transkrypcyjnym. Dzięki temu, na przykład, Sessa i inni (Circ. Research 74 (1994) 349) za pomocą ćwiczeń treningowych i związanego z tym zwiększenia stresu ścinania, byli zdolni uzyskać znaczne zwiększenie eNOS.
Nie stwierdzono jednoznacznie, czy można uzyskać odpowiednią regulację na poziomie po-transkrypcyjnym in vivo. Tak więc, na przykład, podawanie dużych dawek argininy prowadzi tylko do przejściowego polepszenia relaksacji naczyń zależnej od śródbłonka u pacjentów z chorobą wieńcową serca.
Z drugiej strony, znaczenie regulacji w kierunku zwiększenia protein eNOS jest potwierdzone naukowo. Tak więc, istnieją potwierdzenia, które pokazują, że ochronne własności inhibitora reduktazy HMG-CoA (betahydroksy-betametylo-glutarowego koenzymu A) - symwastatyny, obok efektu obniżania poziomu lipidów, mogą być związane także po części ze zwiększeniem ekspresji eNOS in vivo (Endres i inni, Proc. NATO. Acad. Sci. USA 95 (1998) 8880). Wiadomo dodatkowo, że mutacje pojedynczego punktu w granicznym regionie 5' genu eNOS („promotor eNOS”) i związanego z tym zmniejszenia szybkości transkrypcji genu eNOS w populacji Japończyków jest związane ze zwiększeniem ryzyka skurczu naczyń (Nakayama i inni, Circulation 99 (1999) 2864).
Obecnie zakłada się więc, że mechanizmy transkrypcyjne i po-transkrypcyjne regulacji eNOS, są silnie zakłócane w wielu zaburzeniach, zwłaszcza w zaburzeniach sercowo-naczyniowych. Nawet w wielu wczesnych stadiach wielu różnych zaburzeń sercowo-naczyniowych istnieje możliwość dysfunkcji tego typu w wyłożeniu śródbłonka naczyń krwionośnych, prowadzącej do braku bioakPL 212 119 B1 tywnego NO, co objawia się, jako postęp zaburzeń w postaci mierzalnych zmian patofizjologicznych i morfologicznych. Tak więc, krytyczne etapy we wczesnej miażdżycy są przyspieszane przez zmniejszenie uwalniania śródbłonkowego NO, takie jak na przykład, utlenianie lipoprotein małej gęstości, rekrutacja i odkładanie monocytów we wnętrzu naczyń i rozrost wewnętrznych komórek naczyń. Konsekwencją miażdżycy jest tworzenie się płytek wewnątrz naczyń krwionośnych, co z kolei może prowadzić do dalszego zmniejszenia uwalniania śródbłonkowego NO i dalszego pogarszania patologii. Ponieważ śródbłonkowy NO jest także środkiem rozszerzającym naczynia, jego zmniejszenie prowadzi często do nadciśnienia, co może powodować dalsze uszkadzanie narządu, jako niezależny czynnik ryzyka.
Zgodnie z tym, w celu terapeutycznych prób leczenia takich zaburzeń, łańcuch tych wydarzeń musi być więc przerwany przez zwiększenie ekspresji śródbłonkowego NO. Doświadczenia przenoszenia genów, które prowadzą do nadekspresji syntazy NO in vitro w poprzednio uszkodzonych naczyniach krwionośnych są rzeczywiście zdolne do przeciwdziałania opisanym procesom a stąd są potwierdzeniem prawidłowości tych prób (Varenne i inni, Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329).
W literaturze ujawniono kilka związków o małym ciężarze cząsteczkowym, które mogą prowadzić do bezpośredniego wpływu na transkrypcję i ekspresję eNOS w hodowlach komórek. Już wspomniane statyny, są jednak substancjami, dla których możliwe było tylko wykazanie takiego zwiększenia eNOS in vivo, jako skutku ubocznego. Lecz z punktu widzenia znanego zakresu skutków ubocznych tej klasy substancji nie jest jasne, jak dalece ten efekt uboczny występuje dla dawki nie stwarzającej problemów toksykologicznych.
W publikacjach WO 99/47153 i WO 00/03746 Liao i inni zastrzegają stosowanie inhibitorów rhoGTP-azy (gammaglutamylotransferazy Rh0) i środków, które wpływają na organizację cytoszkieletu aktyn, w celu zwiększenia eNOS w komórkach śródbłonka i do leczenia różnych chorób, takich jak, na przykład, udar lub nadciśnienie płucne, jednak bez wskazania, jaką konkretną drogą się to uzyskuje.
W publikacjach WO 02/064146, WO 02/064545, WO02/064565 i WO 02/064546 ujawniono acylowane benzo-skondensowane cykloalkenyloaminy, które regulują w górę ekspresję eNOS w komórkach śródbłonka i są użytecznymi składnikami farmaceutycznie czynnymi do leczenia różnych chorób, lecz istnieje ciągłe zapotrzebowanie na dalsze środki wzmacniające ekspresję eNOS o korzystnym profilu własności. Niniejszy wynalazek zaspakaja tę potrzebę przez dostarczenie związków o wzorze I i sposobu ich stosowania.
W publikacji WO 01/68652 ujawniono pewne arylowane-cykloalkenyloaminy skondensowane z pierścieniem imidazolinowym, które wiążą się z receptorem histaminy H3 i są użyteczne, na przykład, do leczenia nadwagi i otyłości. W japońskim opisie patentowym JP 08/325234 ujawniono cykloalkenyloaminy skondensowane z pierścieniem imidazolinowym, które noszą podstawnik 2-alkoksy-4-amino-5-halobenzoilowy na grupie aminowej i są agonistami receptora 5-HT-4 użytecznymi, na przykład, do leczenia schizofrenii. W opisie EP 1072263 ujawniono antagonistów nociceptyny użytecznych jako środki przeciwbólowe, które obejmują pewne pochodne 5,6,7,8-tetrahydrochinoliny z podstawnikiem acyloaminowym. W J. Am. Chem. Soc. 80, 5779 (1958) przez Koehlera i innych opisany został N-(2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4-hydorchinazolin-6-ylo)-3,4-dichlorobenzamid.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są acylowane, heteroarylo-skondensowane cykloalkenylo-
w ich dowolnych postaciach stereoizomerycznych i ich mieszaninach w dowolnej proporcji oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, gdzie we wzorze I podstawniki oznaczają:
PL 212 119 B1
- pierścień A, który zawiera dwa atomy węgla wspólne dla pierścienia A i pierścienia cykloalkenylowego we wzorze I, jest aromatycznym 6 członowym pierścieniem zawierającym 1 atom azotu, jako heteroatom pierścienia, lub aromatycznym 5-członowym pierścieniem zawierającym 1 atom siarki, jako heteroatom pierścienia;
- R1 i R4 są niezależnie od siebie wybrane z grupy składającej się z H; C1-C10-alkilu lub fluorowca;
- R2 i R3, niezależnie od siebie wybrane są z grupy składającej się z H; fluorowca lub C1-C4-alkilu, przy czym jeśli A jest 6-członowym pierścieniem aromatycznym znajdują się tam 3 grupy R1, R2, R3 i R4 i są związane z atomami węgla w pierścieniu A, które nie są uwspólnione z pierścieniem cykloalkenylowym i jeśli A jest 5-członowym pierścieniem aromatycznym znajduje się tam 2 grupy R1, R2, R3 i R4 i są związane z atomami węgla w pierścieniu A, które nie są uwspólnione z pierścieniem cykloalkenylowym;
5
- R5 jest grupą fenylową lub grupą Hetar, z których obie nie są podstawione lub są podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z: fluorowca, NH2, C1-C3-alkilu, C1-C3-alkoksylu, C1-C3-alkoksymetylu, CF3, fenylu, heteroarylometylu, grupy C1-C3-alkilo-SO2-NH i morfolinylu, przy czym grupy fenylowe lub grupy zawierające ugrupowanie heteroarylowe, które mogą znajdować się ewentualnie we wspomnianych podstawnikach wspomnianej grupy fenylowej lub wspomnianej grupy Hetar mogą być podstawione jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z fluorowca i C1-C3-alkilu;
- grupa heteroarylowa oznacza grupę pirydynową;
- grupa Hetar oznacza grupę pirydylową, benzimidazolilową, benzodioksalilową, pirazynylową, pirazolilową, pirolilową, tiazolilową, imidazolilową, pirydazynylową i pitymidynylową, n wynosi 1, 2 lub 3;
z tym zastrzeżeniem, że wyłączone są związki o wzorach:
52 53 54 55 w których R51, R52, R53 i R54 są wybrane spośród wodoru, C1-C4-alkilu, fluorowca i R55 jest nie podstawionym lub podstawionym fenylem lub pirolilem.
Korzystnie we wzorze I n wynosi 1.
Również korzystne są związki o wzorze I, w którym n wynosi 3.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze I, wyżej scharakteryzowany w dowolnej jego postaci stereoizomerycznej lub ich mieszaninie w dowolnym stosunku, lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli do stosowania jako środek leczniczy.
Przedmiotem wynalazku jest również preparat farmaceutyczny, zawierający farmaceutycznie tolerowany nośnik oraz substancję czynną charakteryzujący się tym, że zawiera skuteczną dawkę przynajmniej jednego związku o wzorze I, wyżej omówionego w dowolnej jego postaci stereoizomerycznej lub ich mieszaninie w dowolnym stosunku, lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku o wzorze I określonego powyżej do wytwarzania środka leczniczego do stymulacji ekspresji syntazy śródbłonkowego NO to jest do wytwarzania środka leczniczego do leczenia chorób takich jak choroby sercowo-naczyniowe, ustalona i nieustalona dusznica bolesna, choroba naczyń wieńcowych serca, angina Printzmetala (dusznica bolesna nocna), ostry objaw wieńcowy, niedomoga serca, zawał mięśnia sercowego, udar, zakrzepice, choroba zamykania naczyń obwodowych, dysfunkcja śródbłonka, stwardnienie tętnic, restenozy, uszkodzenie śródbłonka w następstwie PTCA (po plastyce naczyń), nadciśnienie, nadciśnienie samoistne, nadciśnienie płucne i nadciśnienie wtórne, nadciśnienie w następstwie zmian w naczyniach nerkowych, przewlekłe zapalenie kłębuszkowe nerek, dysfunkcje erekcji, arytmia komorowa, cukrzyce,
PL 212 119 B1 komplikacje pocukrzycowe, nefropatia, retynopatia, powstawanie nowych naczyń, astma oskrzelowa, przewlekła niedomoga nerek, zwłóknienie wątroby, osteoporoza, ograniczona wydolność pamięci lub ograniczona zdolność uczenia się i do zmniejszania ryzyka sercowo-naczyniowego u kobiet po menopauzie i kobiet zażywających środki antykoncepcyjne.
Jeśli grupa podstawników w związku o wzorze I, takich jak na przykład, fenyl, heteroaryl, alkil itd., może występować wielokrotnie, to niezależnie od siebie wszystkie one mogą mieć wskazane znaczenie, a stąd, w każdym indywidualnym przypadku mogą być identyczne lub różne. Gdy grupa w związku o wzorze I może być przynajmniej monopodstawiona lub, gdy nosi jeden lub więcej podstawników, może być ona podstawiona, na przykład, jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma podstawnikami. Gdy grupa jest podstawiona dwoma lub więcej podstawnikami, podstawniki mogą być identyczne lub różne.
Reszty alkilowe mogą być liniowe lub rozgałęzione. Jest to ważne także wówczas, gdy są one częścią innych grup, na przykład grupy alkoksylowej, grupy alkoksykarbonylowej lub podstawionej grupy aminowej lub, gdy nie są one podstawione.
Przykładami reszt alkilowych są metyl, etyl, propyl, butyl, n-izomery tych reszt, izopropyl, izobutyl, s.-butyl, t-butyl.
Jeśli inaczej nie wskazano, wyżej wspomniane reszty fenylowe oraz reszty heteroarylowe mogą nie być podstawione lub mogą być podstawione jednym lub więcej, na przykład 1, 2, 3 lub 4 podstawnikami wskazanymi powyżej, które to podstawniki mogą znajdować się w dowolnej żądanej pozycji. W monopodstawionych resztach fenylowych podstawnik może znajdować się w pozycji 2-, pozycji 3lub w pozycji 4-; w dwupodstawionych resztach fenolowych, podstawniki mogą znajdować się w pozycjach 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- lub 3,5-. W trójpodstawionych resztach fenylowych podstawniki mogą znajdować się w pozycjach 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- 2,4,5-, 2,4,6-, lub 3,4,5-. W czteropodstawionych resztach fenylowych podstawniki mogą znajdować się w pozycjach 2,3,4,5-, 2,3,4,6- lub 2,3,5,6-. Toluil (=metylofenyl) może być 2-toluilem, 3-toluilem lub 4-toluilem.
W reszcie 2-pirydynylowej podstawniki mogą występować w pozycji 3- i/lub 4- i/lub pozycji 5i/lub w pozycji 6-, w reszcie 3-pirydynylowej w pozycji 2- i/lub 4- i/lub pozycji 5- i/lub w pozycji 6-, w reszcie 4-pirydynylowej w pozycji 2-i/lub 3- i/lub pozycji 5- i/lub w pozycji 6-. Odpowiednie heterocykle z azotem mogą występować także jako N-tlenki lub jako sole czwartorzędowe, zawierające przeciwjon, pochodzący od kwasu akceptowanego farmaceutycznie. Jednostki pirydynowe, mogą więc występować, na przykład, jako N-tlenki pirydyny.
Reszty pochodzące ze wspomnianych grup hetar lub hetero-arylowych mogą być połączone przez dowolny odpowiedni atom węgla. Na przykład reszta pirydynylowa może występować jako reszta 2-pirydynylowa, 3-pirydynylowa lub 4-pirydynylowa, reszta morfolinylowa jako reszta 2-morfolinowa, reszta 3-morfolinowa, reszta 4-morfolinowa. Reszty pochodzące z 1,3-tiazolu lub imidazolu, które są połączone poprzez atom węgla mogą być połączone przez pozycję 2-, pozycję 4- lub pozycję 5-.
Fluorowcem jest fluor, chlor, brom lub jod, korzystnie fluor lub chlor.
Niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie postaci stereo-izomeryczne związków o wzorze I. Wszystkie centra asymetrii, które znajdują się w związkach o wzorze I, niezależnie od siebie mogą mieć konfigurację S lub konfigurację R. Wynalazek obejmuje wszystkie możliwe enancjomery i diastereoizomery oraz mieszaniny dwu lub więcej stereoizomerów, na przykład, mieszaniny enancjomerów i/lub diastereoizomerów we wszystkich proporcjach. Tak więc, związki według niniejszego wynalazku, które mogą występować jako enancjomery, mogą być zawarte w postaci czystego enancjomeru, w postaci zarówno lewoskrętnego jak i prawoskrętnego antypodu, w postaci racematów i w postaci mieszanin dwu enancjomarów w dowolnym stosunku. Co się tyczy postaci izomerycznych cis/trans, wynalazek obejmuje obie postaci cis i trans oraz mieszaniny tych postaci we wszystkich stosunkach. Wszystkie te postaci są przedmiotem wynalazku. Wytwarzanie indywidualnych stereoizomerów może być realizowane, jeśli to potrzebne, przez rozdzielanie mieszaniny zwykłymi sposobami, na przykład, przez chromatografię lub krystalizację, przez stosowanie surowców jednorodnych stereochemicznie do syntezy lub przez stereoselektywną syntezę. Przed rozdzielaniem stereoizomerów można przeprowadzić ewentualnie wytwarzanie pochodnych. Rozdzielanie mieszaniny stereoizomerów można realizować na etapie związku o wzorze I lub na etapie związku pośredniego podczas syntezy lub na etapie związków wyjściowych. Niniejszy wynalazek obejmuje także wszystkie tautomeryczne postaci związków o wzorze I.
W przypadku związków o wzorze I, które zawierają jedną lub więcej grup kwasowych lub zasadowych, wynalazek obejmuje także ich odpowiednie farmakologicznie lub toksykologicznie tolerowane
PL 212 119 B1 sole, w szczególności ich sole stosowane w farmacji. Tak więc związki o wzorze I, które zawierają grupy kwasowe mogą występować i mogą być stosowane według wynalazku, na przykład, jako sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych lub sole ammoniowe.
Przykłady takich soli obejmują sole sodowe, sole potasowe, sole wapniowe, sole magnezowe lub sole amonowe i sole z organicznymi aminami, takimi jak, na przykład, etyloamina, etanoloamina, trietanoloamina lub aminokwasy. Związki o wzorze I, które zawierają jedną lub więcej grup zasadowych, tzn. grup, które można protonizować, mogą być obecne i mogą być stosowane według wynalazku w postaci ich soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Przykłady odpowiednich kwasów obejmują chlorowodór, bromowodór, kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwasy naftalenodisulfonowe, kwas szczawiowy, kwas octowy, kwas winowy, kwas mlekowy, kwas salicylowy, kwas benzoesowy, kwas mrówkowy, kwas propionowy, kwas piwalinowy, kwas dietylooctowy, kwas malonowy, kwas szczawiowy, kwas pimelinowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas jabłkowy, kwas sulfaminowy, kwas fenylopropionowy, kwas glukonowy, kwas askorbinowy, kwas izonikotynowy, kwas cytrynowy, kwas adypinowy i inne kwasy znane dla fachowców z tej dziedziny. Jeśli związek o wzorze I zawiera równocześnie grupy kwasowe i grupy zasadowe w cząsteczce, obok soli wymienionych wyżej, wynalazek obejmuje także sole wewnętrzne lub betainy (postaci dwujonowe). Sole związków o wzorze I można otrzymywać zwykłymi sposobami, znanymi dla fachowców z tej dziedziny, na przykład, przez kontaktowanie związku o wzorze I z organicznym lub nieorganicznym kwasem lub zasadą w rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku lub przez wymianę anionu lub kationu w innych solach. Niniejszy wynalazek obejmuje także wszystkie sole związku o wzorze I, które ze względu na mniejszą zgodność fizjologiczną nie są odpowiednie bezpośrednio do stosowania w farmacji, lecz które mogą być stosowane na przykład, jako związki pośrednie do reakcji chemicznych lub do wytwarzania soli akceptowalnych farmaceutycznie.
Niniejszy wynalazek obejmuje następnie wszystkie solwaty związków o wzorze I, na przykład, hydraty i addukty z alkoholami, czynne metabolity związków o wzorze I oraz także pochodne i proleki związków o wzorze I, które zawierają fizjologicznie tolerowane i dające się odszczepiać grupy, na przykład, estry, amidy i związki, w których grupa N-H przedstawiona we wzorze I została zastąpiona grupą N-alkilową, taką jak grupa N-metylowa lub grupa N-acylowa, taką jak grupa N-acetylowa lub N-arginylowa, obejmując farmaceutycznie akceptowalne sole tworzone na grupach funkcyjnych zawartych w grupach N-acylowych.
W korzystnych postaciach wykonania niniejszego wynalazku, jedna lub więcej jednostek struk15 turalnych w związku o wzorze I, obejmujących liczbę n, pierścień A, podstawniki R1 do R5 oraz inne grupy zawarte w związku o wzorze I, niezależnie od siebie mają następujące korzystne znaczenia, bardziej korzystne znaczenia, jeszcze bardziej korzystne znaczenia lub najbardziej korzystne znaczenia.
W korzystnej postaci wykonania niniejszego wynalazku 5-cio lub 6-członowy monocykliczny pierścień A, który ma zwykle dwa atomy węgla w pierścieniu cykloalkenylowym we wzorze I, jest korzystnie wybrany spośród następujących pierścieni:
PL 212 119 B1
We wzorach konkretnych pierścieni A powyżej i poniżej górne spośród dwóch wolnych wiązań jest skierowane w kierunku grupy CH2 w skondensowanym pierścieniu cykloalkenylowym we wzorze I a niższe z dwóch wolnych wiązań jest skierowane do grupy (CH2)n we wzorze I.
W jednej z korzystnych postaci wykonania niniejszego wynalazku pierścień A jest aromatycznym pierścieniem 6-członowym, zawierającym 1 atom azotu, jako heteroatomy pierścienia.
W dalszej korzystnej postaci wykonania niniejszego wynalazku pierścień A jest aromatycznym pierścieniem 5-członowym zawierającym atom siarki, jako heteroatom pierścienia.
Bardziej korzystnie A jest wybrany spośród następujących pierścieni:
Tak więc, jeśli w związku o wzorze I jest obecny jeden z dwu najbardziej korzystnych pierścieni A, związki o wzorze I są odpowiednio związkami o wzorach la lub Ib, bardziej korzystnie 6,7-dihydro-5Hcyklopenta[b]pirydynami o wzorze Ic (zwane także pirydynami), 5,6,7,8-tetrahydrochinolinami o wzorze Id (które można także nazwać 5,6,7,8-tetrahydrobenzo[b]pirydynami), 6,7,8,9-tetrahydro-5Hcyklohepta[b]pirydynami o wzorze Ie, 5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]-tiofenami o wzorze If, 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofenami o wzorze Ig, lub 5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyklohepta[b]tiofenami o wzorze Ih.
W związkach o wzorach la do Ih liczba n i reszty R2 do R5 mogą mieć dowolne z ogólnych lub korzystnych lub konkretnych znaczeń podanych wyżej lub poniżej.
PL 212 119 B1
R1 jest podstawnikiem wybranym z grupy składającej się z H; C1-C4-alkilu lub fluorowca.
R2 i R3 są wybrane z grupy składającej się z H, fluorowca lub C1-C4-alkilu. Najkorzystniej oznaczają H.
R4 jest wybrany z grupy składającej się z H; C1-C4-alkilu lub fluorowca. W szczególności każdy z R1, R2, R3 i R4 oznacza H. Jako przykłady związków, w których R1, R2, R3 i R4 są H można wymienić
PL 212 119 B1 5 następujące związki o wzorach Ii, Ik, Im, In, Io i Ip, w których R5 może mieć dowolne z ogólnych lub korzystnych znaczeń wskazanych wyżej lub poniżej.
gą być podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z: F; Cl; Br; C1-C3-alkilu, C1-C3-alkoksymetylu, CF3; fenylu, heteroarylometylu-, C1-C3-alkoksylu, NH2, (C1-C3-alkilo)-SO2NH- i morfolinylu, przy czym, w którym wszystkie grupy heteroarylowe, fenylowe, zawierające heteroaryl, zawierające fenyl, które mogą znajdować się ewentualnie we wspomnianych podstawnikach wspomnianej grupy fenylowej lub wspomnianej grupy Hetar mogą być podstawione jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z fluorowca i C1-C3-alkilu a grupa hetero alkilowa i Hetar mają wyżej podane znaczenia.
5
Korzystnie R5 jest wybrany z grupy składającej się z:
4-fluorofenylu, 4-chlorofenylu, 4-bromofenylu, 4-(C1-C3-alkoksy)fenylu, 2-bromo-4-fluorofenylu,
2-chloro-4-fluorofenylu, 3,4-dimetylofenylu, 2,4-dimetylofenylu, 4-chloro-2-metylofenylu, 2-metoksy-4-metylo-fenylu, 3-fluoro-4-metylofenylu, benzo[1,3]dioksol-5-ilu, 2,2-difluorobenzo[1,3]dioksol-5-ilu, 1-(4-chlorofenylo)-5-trifluorometylo-1H-pirazol-4-ilu, 1-(4-fluorofenylo)-3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-ilu, 1-izopropylo-2-trifluorometylo-1H-benzimdazol-5-ilu, 1-fenylo-5-trifluorometylo-1H-pirazol-4-ilu, 2,4-dimetylo-pirymidyn-5-ylu, 2,4-dimetylotiazol-5-ilu, 2,5 dimetylo-1H-pirol-3-ilu, 2,5-dimetylo-1-fenylo-1H-pirol-3-ilu, 2,5-di-metylo-1-(pirydyn-4-ylometylo)-1H-pirol-3-ilu, 2,5-di-metylo-2H-pirazol-3-ilu, 2,6-dichloropirydyn-3-ylu, 2,6-dimetoksypirydyn-3-ylu, 2,6-dimetylopirydyn-3-ylu, 2 amino-4,6-dimetylopirydyn-3-ylu, 2-amino-6-chloropirydyn-3-ylu, 2-aminopirydyn-3-ylu, 2-chloro-6-metylopirydyn-3-ylu, 2 chloro-pirydyn-4-ylu, 2-etylo-5-metylo-2H-pirazol-3-ilu, 2-metylo-1H-benzimidazol-5-ilu, 2-metylo-3H-benzimidazol-5-ilu, 2-metylopirydyn-3-ylu, 2-metylo-6-trifluorometylopirydyn-3-ylu, 2-metylotiazol-5-ilu, 2-(morfolin-4-ylo)pirydyn-4-ylu, 2-(morfolin-4-ylo)-pirymidyn-5-ylu, 3,5-dimetylo-1H-pirazol 4-ylu, 3-amino-5,6-dimetylopirazyn-2-ylu, 3-amino-5-metylopirazyn-2-ylu, 3-aminopirazyn-2-ylu, 3H-benzimidazol-5-ilu, 1H-benzimidazol-5-ilu, 3-metylosulfonyloamino-2-metylofenylu, 3-metylosulfonyloamino-fenylu,
3-(morfolin-4-ylo)-fenylu, 3-(pirolidyn-1-ylo)-fenylu, 4,6-dimetylopirydyn-3-ylu, 4-amino-2-metylopirymidyn-5-ylu, 4-chloro-3-metylosulfonyloaminofenylu, 4-metylotiazol-5-ilu, pirydyn-2-ylu, 5-amino-1-fenylo-1H-pirazol-4-ilu, 5-metylo-1-fenylo-1H-pirazol-4-ilu, 5-metylopirydyn-3-ylu, 5-metylopirazyn-2-ylu, 6-chloropirydyn-3-ylu, 6-metoksymetylopirydyn-3-ylu, 6-metoksypirydyn-3-ylu, 6-metylopirydyn-3-ylu, 6-(morfolin-4-ylo)-pirydyn-3-ylu, 6-trifluorometylopirydyn-3-ylu, pirymidyn-4-ylu, 2-bromo-4-chlorofenylu, 2,3-dichlorofenylu, 4 bromo-2-chlorofenylu, 4-metoksyfenylu, 4-etoksyfenylu, 3 metoksy10
PL 212 119 B1 fenylu, 3-etoksyfenylu, pirydyn-3-ylu, pirydyn-4-ylu, 4-trifluorometylofenylu, 2-aminofenylu, 4-bromo-2-fluorofenylu, 2-chlorofenylu, 3-chloro-4-metylofenylu, 4-chloro-3-metylo-fenylu, 2-chloro-3-metylofenylu, 2-metylofenylu, 2-bromofenylu i 2-fluorofenylu.
Symbol n wynosi 1, 2 lub 3 a korzystnie 1 lub 3, tzn. w korzystnej postaci wykonania wynalazku związki o wzorze I są acylowanymi heteroarylo-skondensowanymi cyklopentyloaminami o wzorze Iq (określanymi także jako cyklopenta-skondensowanymi pochodnymi heteroarenowymi) lub acylowanymi heteroarylo-skondensowanymi cykloheptentyloaminami o wzorze Ir (określanymi także jako cyklohepta-skondensowanymi heteroarenami).
W związkach o wzorach Iq i Ir pierścień A i reszty R1 do R5 mogą mieć dowolne ze znaczeń ogólnych, korzystnych, lub konkretnych wskazanych powyżej lub poniżej.
Korzystnymi związkami o wzorze I są takie związki, w których jedna, lub kilka, lub też wszystkie jednostki strukturalne i grupy tam zawarte mają znaczenia korzystne, bardziej korzystne, jeszcze bardziej korzystne lub znaczenia najbardziej korzystne określone wyżej, wszystkie kombinacje takich korzystnych znaczeń itd. i/lub szczególne znaczenia grup będących przedmiotem niniejszego wynalazku. W odniesieniu do wszystkich korzystnych związków o wzorze I, niniejszy wynalazek obejmuje także wszystkie postaci stereoizomeryczne i ich mieszaniny we wszystkich stosunkach oraz ich sole akceptowalne farmaceutycznie.
Jako przykłady konkretnych związków, które są przedmiotem niniejszego wynalazku we wszystkich ich postaciach stereoizomerycznych i postaci ich mieszanin we wszystkich stosunkach i w postaci ich farmaceutycznie tolerowanych soli, można wymienić następujące związki:
4-fluoro-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pirydyn-8-ylo)benzamid,
4-chloro-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pirydyn-8-ylo)benzamid,
2,4-dimetylo-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pirydyn-8-ylo)benzamid,
2,4- dichloro-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pirydyn-8-ylo)benzamid, (6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pirydyn-8-ylo)amid kwasu 2,2-difluorobenzo[1,3]dioksolo-5-karboksylowego,
2,6-dimetylo-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pirydyn-8-ylo)nikotynamid,
6-metoksymetylo-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta [b]pirydyn-8-ylo)nikotynamid,
6-metoksy-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pirydyn-8-ylo)nikotynamid, (6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pirydyn-8-ylo)amid kwasu 2,5-dimetylo-1-fenylo-1H-pirolo-3-karboksylowego, (6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pirydyn-8-ylo)amid kwasu 2-metylo-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego, (6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pirydyn-8-ylo)amid kwasu 2,5-dimetylo-1-(pirydyn-4-ylo-metylo)-1H-pirolo-3-karboksylowego,
2,4-dichloro-N-(6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-ylo)benzamid, (6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-ylo)amid kwasu 2,5-dimetylo-1-fenylo-1H-pirolo-3-karboksylowego, (6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-ylo)amid kwasu 2,5-dimetylo-1-(pirydyn-4-ylo-metylo)-1H-pirolo-3-karboksylowego,
N-(5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)-4-fluorobenzamid,
4-chloro-N-(5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)benzamid,
N-(5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)-2,4-dimetylobenzamid,
PL 212 119 B1
2,4-dichloro-N-(5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)benzamid, (5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)amid kwasu 2,2-difluorobenzo[1,3]dioksolo-5-karboksylowego
N-(5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)-2,6-dimetylonikotynamid,
N-(5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)6-metoksymetylonikotynamid,
N-(5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)-6-metoksynikotynamid, (5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)amid kwasu 2,5-dimetylo-1-fenylo-1H-pirolo-3-karboksylowego, (5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)amid kwasu 2-metylo-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego, (5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)amid kwasu 2,5-dimetylo-1H-(pirydyn-4-ylometylo)1H-pirolo-3-karboksylowego.
Związki o wzorze I lub ich sole można wytwarzać, na przykład, sposobem, który obejmuje acylowanie heteroarylo-skondensowanej cykloalkiloaminy o wzorze II kwasem karboksylowym o wzorze R5-COOH lub jego pochodną.
5
Odpowiednimi pochodnymi kwasów karboksylowych o wzorze R5-COOH są, na przykład, chlorki kwasów karboksylowych, estry, włączając w to estry C1-C4-alkilowe, takie jak estry metylowe lub estry etylowe, ewentualnie podstawione estry arylowe, takie jak estry fenylowe lub nitrofenylowe, lub estry aktywowane, lub bezwodniki czy mieszane bezwodniki.
5
W związkach o wzorze II i kwasach karboksylowych o wzorze R5-COOH oraz ich pochodnych, pierścień A, n i grupy R1, R2, R3, R4 i R5 mają znaczenia wskazane wyżej w odniesieniu do związków o wzorze I, lub też grupy funkcyjne mogą znajdować się w postaci chronionej lub w postaci prekursora.
Na przykład, gdy należy wytworzyć związek o wzorze I, który zawiera grupę kwasu karboksylowego lub grupę aminową, może być potrzebne, aby podczas reakcji acylowania grupy te były obecne w postaci chronionej, na przykład, jako ester, taki jak ester t.-butylowy lub benzylowy zamiast wolnej grupy karboksylowej, lub w postaci acylowanej grupy aminowej, takiej jak grupa t.-butoksykarbonyloaminowa lub benzyloksykarbonyloaminowa zamiast wolnej grupy aminowej a następnie po acylowaniu żądane grupy uwalnia się przez usuwanie grupy ochronnej. Odpowiednie strategie grup ochronnych, które mogą być wykorzystywane podczas syntezy związków o wzorze I są znane dla fachowców z tej dziedziny.
Przykładem grupy prekursorowej dla grup funkcyjnych jest grupa nitrowa, która może zostać przekształcona w grupę aminową przez redukcję, na przykład, przez katalityczne uwodornianie po reakcji acylowania.
Reakcje acylowania mogą być realizowane w standardowych warunkach znanych fachowcom z tej dziedziny.
W wielu przypadkach reakcję przeprowadza się korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, na przykład węglowodorze lub chlorowanym węglowodorze, takim jak toluen, 1,2-dichloroetan lub chlorek metylenu, eterze, takim jak tetrahydrofuran, dioksan lub 1,2-dimetoksyetan, alkoholu, takim jak metanol, etanol lub izopropanol, amidzie, takim jak N,N-dimetyloformamid lub N-metylopirolidon, acetonitrylu, wodzie lub też mieszaninie dwu lub więcej rozpuszczalników lub rozcieńczalników. Zależnie od indywidualnego przypadku, może być korzystne przeprowadzanie reakcji w obecności zasady, na przykład, zasady nieorganicznej, takiej jak wodorotlenek sodu, węglan sodu lub wodorowęglan sodu lub zasady organicznej, takiej jak trietyloamina, etylodiizopropyloamina, N-etylomorfolina lub pirydyna i/lub w obecności katalizatora arylowania, takiego jak 4-dimetyloaminopirydyna.
PL 212 119 B1
Jeśli do acylowania związku o wzorze II należy stosować kwas karboksylowy o wzorze 5
R5-COOH, korzystne jest często aktywowanie kwasu lub jego soli za pomocą środka kondensującego lub sprzęgającego, na przykład, środka podobnego do środków stosowanych zwykle w chemii peptydów do tworzenia wiązań amidowych.
Przykładami odpowiednich środków sprzęgających są karbodiimidy, takie jak: dicykloheksylokarbodiimid lub diizopropylokarbodiimid, TOTU tzn. tetrafluoroboran O-((cyjano(etoksykarbonylo)metyleno)amino-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy, HATU tzn., heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy, estry kwasu chloromrówkowego, takie jak chloromrówczan etylu lub chloromrówczan izobutylu, chlorek tosylu, bezwodnik kwasu propylofosfonowego lub karbonylodiimidazol. Zależnie od indywidualnego przypadku, temperatura reakcji może leżeć w szerokim zakresie. Na przykład, przy stosowaniu w reakcji acylowania kwasu karboksylowego w obecności reagenta sprzęgającego lub chlorku kwasu karboksylowego, reakcję można często przeprowadzać w pokojowej temperaturze.
Po reakcji acylowania, niezależnie od wspomnianego wyżej usuwania grup ochronnych lub konwersj i grup prekursorowych do żądanej grupy końcowej, można ewentualnie wprowadzać dalsze grupy funkcyjne lub przeprowadzać modyfikację otrzymanego związku a odpowiednie grupy funkcyjne można na przykład, estryfikować, amidować, przeestryfikować, hydrolizować, alkilować, sulfonylować, acylować, redukować, utleniać, przekształcać w sól lub poddawać innym reakcjom.
Związki wyjściowe do wytwarzania związków o wzorze I są dostępne na rynku lub mogą być wytwarzane zgodnie z procedurami znanym w literaturze lub analogicznie. Drogi wytwarzania związków o wzorze II obejmują, na przykład, przekształcenie ketonu o wzorze II do oksymu o wzorze IV i przekształcenie tego ostatniego w związek o wzorze II oraz przekształcenie kwasu karboksylowego o wzorze V do azydu kwasu karboksylowego o wzorze VI i przekształcenie tego ostatniego do związku o wzorze II. Wymienione przekształcenia mogą być przeprowadzane w standardowych warunkach znanych fachowcom. Na przykład, keton o wzorze III może być przekształcony w oksym o wzorze IV przez działanie organicznym azotynem, takim jak azotyn izoamylowy w obecności kwasu chlorowodorowego a redukcja grupy oksymowej w celu otrzymania grupy aminowej i redukcja grupy C=O w pozycji benzylowej w celu otrzymania grupy CH2 może być realizowana równocześnie przez uwodornianie katalityczne w obecności, na przykład, palladu. Kwas karboksylowy o wzorze V może zostać przekształcony w azydek kwasu karboksylowego o wzorze VI na przykład przez reakcję z azydkiem difenylofosforylowym i ten ostatni może być poddany przegrupowaniu Curtiusa.
Wyjściowe związki o wzorach III i V można otrzymać jak to opisano na przykład, w opisach patentowych JP 2-255664, EP 853083, USA Nr 6258829, USA Nr 6278027; CA 2151443; GB 2280438;
PL 212 119 B1 oraz w publikacjach Schenone i inni, J. Heterocycl. Chem., 19 (1982) 1355; Bianchi i inni, J. Chem. Res. Synop., (1981) 6; Muraro i inni, Buli. Soc. Chim. Fr., Cz. 2, (1973) 335; Muraro i inni, C. R. Acad. Sci., Ser. C, 273 (1971) 1362; MacDowell i inni. J. Org. Chem., 32 (1967) 1226; Ravina i inni, J. Med. Chem., 42 (1999) 2774; Nayyari inni, J. Org. Chem., 62 (1997) 982; Binder i inni, Monatsh Chem., 129 (1998) 887; Westerwelle i inni, Chem. Ber., 124 (1991) 571; Huang i inni, Synth. Commun., 28 (1998) 1197; Reimann i inni, Pharmazie 50 (1995) 589; Caprathe i inni, J. Med. Chem., 34 (1991) 2736; Hoffman i inni, J. Org. Chem., 49 (1984) 193; Schroeder i inni, Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 14 (1979) 309; Ruangsiyanand i inni, Chem. Ber. 103 (1970) 2403; Dammertz i inni Arch. Pharm. 310 (1977) 172; Hicks i inni J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1984) 2297; Jones i inni, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1973) 968; w opisie patentowym USA Nr 5753662 lub publikacji WO 94/04531 lub też sposobami analogicznymi do opisanych w tych materiałach związanych.
Wszystkie reakcje syntezy związków o wzorze I są dobrze znane same przez się dla fachowców z tej dziedziny i mogą być przeprowadzane w standardowych warunkach zgodnie z procedurami znanym w literaturze lub analogicznie, na przykład, jak to opisano w dziele Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Metody chemii organicznej), wyd.: Thieme Verlag, Stuttgart lub Organic Reactions, wyd.: Jon Wiley & Sons, Nowy Jork. Jak to wspomniano wyżej, zależnie od okoliczności w każdym indywidualnym wypadku, w celu uniknięcia reakcji ubocznych podczas syntezy związku o wzorze I, w dowolnym etapie reakcji może być potrzebne lub konieczne częściowe blokowanie grup funkcyjnych przez wprowadzanie grup ochronnych i usuwanie grup ochronnych w późniejszym etapie syntezy, lub wprowadzanie grup funkcyjnych w postaci grup prekursorowych, które w późniejszych etapach reakcji przekształca się w odpowiednie grupy końcowe. Takie strategie syntezy i grupy ochronne oraz grupy prekursorowe, nadające się w każdym indywidualnym przypadku są znane fachowcom z tej dziedziny. Jeśli to potrzebne, związek o wzorze I można oczyszczać zwykłymi procedurami oczyszczania, na przykład przez rekrystalizację lub chromatografię.
Związki o wzorze I są użyteczne jako związki farmaceutycznie czynne, które zwiększają ekspresję syntazy śródbłonkowego NO i mogą być stosowane jako środki lecznicze do leczenia różnych chorób. W rozumieniu niniejszego wynalazku leczenie jest rozumiane, jako obejmujące zarówno terapię, obejmującą polepszenie i leczenie objawów choroby jak i zapobieganie lub profilaktykę objawów choroby, takie jak, na przykład, zapobieganie pojawianiu się objawów chorobowych astmy lub zapobieganie przed zawałem mięśnia sercowego lub zapobieganie przed ponownym zawałem mięśnia sercowego u odpowiednich pacjentów. Choroby lub objawy choroby mogą być ostre lub przewlekłe.
Choroby, które mogą być leczone za pomocą związków o wzorze I obejmują, na przykład, choroby sercowo-naczyniowe, takie jak ustalona i nieustalona dusznica bolesna, choroba naczyń wieńcowych serca, angina Printzmetala/dusznica bolesna nocna (skurcz), ostry objaw wieńcowy, niedomoga serca, zawał mięśnia sercowego, udar, zakrzepice, choroba zamykania naczyń obwodowych (PAOD), dysfunkcja śródbłonka, stwardnienie tętnic, restenozy, uszkodzenie śródbłonka w następstwie PTCA/po plastyce naczyń, nadciśnienie włączając w to nadciśnienie samoistne, nadciśnienie płucne i nadciśnienie wtórne (nadciśnienie w następstwie zmian w naczyniach nerkowych, przewlekłe zapalenie kłębuszkowe nerek), dysfunkcje erekcji i arytmia komorowa. Ponadto związki o wzorze I zmniejszają ryzyko sercowo-naczyniowe u kobiet po menopauzie i kobiet zażywających środki antykoncepcyjne. Związki o wzorze I mogą być dodatkowo stosowane w leczeniu tj. terapii i prewencji w cukrzycy i komplikacjach w następstwie cukrzycy (nefropatia, retynopatia), rozwoju naczyń/angiogenesis, dychawicy oskrzelowej, przewlekłej niedomodze nerek, marskości wątroby, osteoporozie, ograniczonej wydolności pamięci lub ograniczonej zdolności uczenia się. Korzystnymi wskazaniami są ustalona dusznica bolesna, choroba wieńcowa serca, nadciśnienie, dysfunkcja śródbłonka, stwardnienie tętnic i powikłania pocukrzycowe.
Związki o wzorze I mogą być stosowane w kombinacji z innymi substancjami farmaceutycznie czynnymi, korzystnie ze związkami, które są zdolne do wzmacniania efektu związków o wzorze I.
Przykłady takich innych związków obejmują statyny, inhibitory ACE (konwertazy angiotensynowej), antagonistów AT1 (niemiarowości), inhibitory argininazy, inhibitory PDE V (fosfodiesterazy), antagonistów wapnia, alfablokery, betablokery, tiamazol (metymazol) i analogiczne związki, argininę, tetrahydrobiopterynę, witaminy, w szczególności witaminę C i B6, niacynę.
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie akceptowalne sole, ewentualnie w kombinacji z innymi związkami farmaceutycznie czynnymi, mogą być podawane ssakom, w szczególności ludziom, jako środki farmaceutyczne same jako takie, w mieszaninach ze sobą lub w postaci preparatów farmaceutycznych.
PL 212 119 B1
Preparaty farmaceutyczne według wynalazku mogą być podawane doustnie, na przykład, w postaci pigułek, tabletek, tabletek lakierowanych, tabletek pokrywanych cukrem, granulek, kapsułek z twardej i miękkiej żelatyny, roztworów wodnych, alkoholowych lub olejowych, syropów, emulsji lub zawiesin, lub doodbytniczo, na przykład w postaci czopków. Podawanie może odbywać się także pozajelitowo na przykład, podskórnie, domięśniowo lub dożylnie, w postaci roztworów do zastrzyków lub wlewków. Innymi odpowiednimi postaciami podawania są, na przykład, podawanie przezskórne lub miejscowe, na przykład, w postaci maści, nalewek, preparatów do natrysku lub układów do podawania przezskórnego, lub podawanie przez inhalację w postaci preparatów do natrysku do nosa lub mieszanin aerozolowych, czy na przykład, mikrokapsułek, implantów lub prętów. Korzystna postać podawania zależy między innymi, od leczonej choroby i od jej ciężkości. Ilość związku o wzorze I i/lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli w preparacie farmaceutycznym zwykle waha się od około 0,2 do około 800 mg, korzystnie od około 0,5 do około 500 mg, w szczególności od około 1 mg do około 200 mg na dawkę, lecz zależnie od typu preparatu farmaceutycznego może być także wyższa.
Preparaty farmaceutyczne zwykle zawierają od około 0,5 do około 90% wagowych związku o wzorze I i/lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli. Wytwarzanie preparatów farmaceutycznych może odbywać się w sposób znany jako taki. W tym celu, jeden lub więcej związków o wzorze i i/lub ich farmaceutycznie akceptowalnych soli, razem z jednym lub więcej ciekłych lub stałych farmaceutycznych substancji nośnikowych i/lub dodatków (lub substancji pomocniczych) i, jeśli to potrzebne, w kombinacji z innymi związkami farmaceutycznie czynnymi, mającymi działanie lecznicze lub profilaktyczne, doprowadza się do odpowiedniej postaci podawania lub postaci dozowania, która następnie może być stosowana jako środek farmaceutyczny w medycynie ludzkiej lub weterynarii.
Do produkcji pigułek, tabletek, tabletek powlekanych cukrem i kapsułek z twardej żelatyny możliwe jest stosowanie, na przykład, laktozy, skrobi, na przykład, skrobi kukurydzianej lub pochodnych skrobi, talku, kwasu stearynowego lub jego soli itd.. Kapsułki z miękkiej żelatyny i czopki mogą zawierać, na przykład, tłuszcze, woski, półstałe i ciekłe poliole, naturalne i utwardzane oleje itd.. Odpowiednimi substancjami nośnikowymi do wytwarzania roztworów, na przykład, roztworów do zastrzyków lub emulsji czy syropów są, na przykład, woda, roztwory fizjologicznego chlorku sodu, alkohole, takie jak etanol, gliceryna, poliole, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza, mannit, oleje roślinne itd.. Możliwe jest także liofilizowanie związków o wzorze I i ich farmaceutycznie akceptowalnych soli i stosowanie uzyskanych liofilizatów, na przykład, do przygotowania preparatów do zastrzyków lub wlewków. Odpowiednimi nośnikami dla mikrokapsułek, implantów lub prętów są, na przykład, kopolimery kwasu glikolowego i kwasu mlekowego.
Obok związku lub związków według wynalazku i substancji nośnikowych, preparaty farmaceutyczne mogą także zawierać dodatki, takie jak na przykład, napełniacze, środki ułatwiające rozpad tabletki, środki wiążące, środki smarne, środki zwilżające, stabilizatory, emulgatory, środki dyspergujące, środki konserwujące, środki słodzące, środki barwiące, środki smakowo-zapachowe, środki aromatyzujące, zagęszczacze, rozcieńczalniki, substancje buforujące, rozpuszczalniki, środki ułatwiające rozpuszczanie, środki do uzyskania efektu opóźnionego uwalniania, sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, środki powłokowe i przeciwutleniacze.
Dozowanie związku o wzorze I, który ma być podawany i/lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli zależy od indywidualnego przypadku i jak to się robi zwykle, jest dostosowywane do indywidualnych okoliczności w celu uzyskania optymalnego efektu. Tym samym zależy ono od natury i ciężkości zaburzenia poddawanego leczeniu, a także od płci, wieku, masy ciała i indywidualnej wrażliwości człowieka lub zwierzęcia poddawanego leczeniu, od skuteczności i czasu działania stosowanego związku, od tego czy jest on stosowany do leczenia choroby ostrej, czy przewlekłej, czy też profilaktycznie i od tego, czy obok związku o wzorze I podaje się także i inne związki czynne. Generalnie, dla uzyskania żądanych rezultatów odpowiednia jest dawka dzienna od około 0,01 do około 100 mg/kg, korzystnie od 0,1 do około 10 mg/kg, w szczególności od około 0,3 do około 5 mg/kg (w każdym przypadku na kilogram masy ciała) dla dorosłych ważących około 75 kg. Dawka dzienna może być podawana jednorazowo lub w szczególności, gdy podaje się większe ilości, może być podzielona na szereg, na przykład, dwie, trzy lub cztery dawki indywidualne. W pewnych wypadkach, zależnie od indywidualnej wrażliwości, mogą być potrzebne odchylenia w górę lub w dół od podanej dawki dziennej.
Związki o wzorze I mogą być stosowane także do innych celów niż wskazane w poprzedniej części opisu. Nie ograniczające przykłady obejmują cele diagnostyczne, takie jak stosowanie
PL 212 119 B1 w badaniach próbek komórek lub tkanek, stosowanie jako narzędzia biochemiczne i stosowanie jako związki pośrednie do wytwarzania dalszych związków, np., związków farmaceutycznie czynnych.
P r z y k ł a d y
Warunki prowadzenia HPLC/wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej
HPLC, metoda a:
Kolumna: Daicel Chiralpak AD, 250x4,6 mm, 10 μ; eluent: acetonitryl/izopropanol (120/5) + 0,1% dietyloaminy; szybkość przepływu: 1,0 ml/min
HPLC, metoda b:
Kolumna: Merck Purospher, 55x2 mm, 5 μ; eluent A: woda + 0,05% kwasu trifluorooctowego; eluent B: acetonitryl; gradient: od 95% eluentu A/ 5% eluentu B do 5% eluentu A/ 95% eluentu B w 4 minucie; dla czasu 1,5 minuty: 5% eluentu A/ 95% eluentu B; szybkość przepływu: 0,5 ml/min;
HPLC, metoda c:
Kolumna: YMC J'Sphere ODS H80, 33x2 mm, 3 μ; eluent A: woda + 0,05% kwasu trifluorooctowego; eluent B: acetonitryl; gradient: od 90% eluentu A/10% eluentu B; do 5% eluentu A/95% eluentu B w 2,50 minuty, 5% eluentu A/95% eluentu B w 0,8 minuty; szybkość przepływu: 1,0 ml/min;.
HPLC, metoda d:
Kolumna: Daicel Chiralpak AD, 250x4,6 mm, 10 μ; eluent: n-heptan/izopropanol (10/1); szybkość przepływu: 1,0 ml/min;
HPLC, metoda e:
Kolumna: Merck Purospher, 55x2 mm, 3 μ; eluent A: woda + 0,1% kwasu mrówkowego; eluent B: acetonitryl + 0,08% kwasu mrówkowego; gradient: od 95% eluentu A/ 5% eluentu B do 5% eluentu A/ 95% eluentu B w 5 minucie; dla czasu 2 minut: 5% eluentu A / 95% eluentu B; szybkość przepływu: 0,45 ml/min. Czasy retencji (RT) dla HPLC podane są w minutach.
Ogólne sposoby arylowania heterarylo-skondensowanych cykloalkenyloamin
Ogólny sposób acylowania A: 2,5 mmoli odpowiedniej aminy miesza się z 550 mg trietyloaminy i 5 ml dioksanu lub tetrahydrofuranu i dodaje 2,5 mmola chlorku odpowiedniego kwasu karboksylowego. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 h a następnie wylewa do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu i organiczny roztwór suszy się i zatęża. Pozostałość oczyszcza się metodą preparatywnej HPLC (RP18; acetonitryl/woda+kwas trifluorooctowy) lub przez chromatografię równowagową na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu lub chlorek metylenu/metanol).
Ogólny sposób acylowania B: Do 0,4 mmola odpowiedniego kwasu karboksylowego rozpuszczonego w 5 ml tetrahydrofuranu dodaje się 144 mg (0,44 mmola) tetrafluoroboranu O-((cyjano(etoksy-karbonylo)metyleno)amino)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego (TOTU) w 1 ml dimetyloformamidu i 114 mg (0,88 mmola) etylo-diizopropyloaminy. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 30 minut dodaje się 0,37 mmola odpowiedniej aminy i mieszaninę miesza się przez 12 h. Mieszaninę następnie wylewa się do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, ekstrahuje się octanem etylu i organiczny roztwór suszy się i zatęża. Pozostałość oczyszcza się metodą preparatywnej HPLC (RP18; acetonitryl/woda+kwas trifluorooctowy) lub przez chromatografię równowagową na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu lub chlorek metylenu/metanol).
Ogólny sposób acylowania C: 0,4 mmola odpowiedniej aminy i 75 μl (0,44 mmola) etylodiizopropyloaminy rozpuszcza się w 1 ml dimetyloformamidu i roztwór chłodzi się do 0°C. Następnie dodaje się roztwór 54 mg (0,44 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny w 0,5 ml dimetyloformamidu, 0,44 mmola odpowiedniego kwasu karboksylowego i roztwór 59 mg (0,44 mmola) 1-hydroksybenzotriazolu w 0,5 ml dimetyloformamidu i mieszaninę miesza się w 0°C przez 20 minut. Następnie dodaje się roztwór 68 mg (0,44 mmola) N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu w 0,5 ml dimetyloformamidu i mieszaninę miesza się w pokojowej temperaturze przez 12 h. Sączy się mieszaninę reakcyjną i filtr myje się dwukrotnie 10 ml octanu etylu. Roztwór wymywa się 20 ml roztworu wodorowęglanu sodu o stężeniu 5% i 2 0 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 5% i fazę organiczną oddziela się, suszy nad Chromabond XTR i odparowuje do suchości. Jeśli to potrzebne, produkt oczyszcza się za pomocą prepara-tywnej HPLC (RP18; acetonitryl/woda+kwas trifluorooctowy).
PL 212 119 B1
P r z y k ł a d 1
N-(6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-ylo)-2,4-dimetylobenzamid (enancjomer 1)
a) 7-benzylideno-6,7-dihydro-5H-[1]pirydyna g (0,125 mola) 6,7-dihydro-5H-[1]pirydyny, 20,1 g (0,19 mola) świeżo destylowanego benzaldehydu i 24,5 g (0,24 mola) bezwodnika kwasu octowego ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 24 h. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, pozostałość olejową rozpuszcza się w chlorku metylenu, roztwór ekstrahuje się 1n roztworem NaOH a fazę organiczną suszy i odparowuje. Pozostałość destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem, co daje 19,3 g (75%) tytułowego związku. Temperatura wrzenia (0,013 mbarów/0,0013 kPa): 150°C. Temperatura topnienia: 72°C.
b) 5,6-dihydro[1]pirydyn-7-on
19,3 g (0,09 mola) związku z etapu a) rozpuszcza się w 250 ml suchego metanolu, schładza do -35°C i ozonizuje przez 3h. Dodaje się 10,56 g (0,17 mola) dimetylosulfidu i pozostawia mieszaninę reakcyjną do ogrzania do temperatury pokojowej przez noc. Odparowanie i następna destylacja pozostałego oleju pod zmniejszonym ciśnieniem daje 6,6 g tytułowego związku. Temperatura wrzenia (0,003 mbarów/0,0003 kPa): 150°C.
c) 6-oksym 5H-[1]pirydyno-6,7-dionu
6,6 g (49,6 mmola) związku z etapu b) i 6,97 g (59,5 mmola) azotynu izoamylu rozpuszcza się w 150 ml metanolu ogrzanego do 45°C i zadaje kroplami 8 ml stężonego kwasu chlorowodorowego. Po wymieszaniu w 45°C przez 3h mieszaninę schładza się do 0°C i odsącza strącony produkt przez filtrację pod próżnią. Wydajność: 7,3 g (91%).
DC: Rf=0,2 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol (95/5)).
d) N-(6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-ylo)acetamid g (0,11 mmola) związku z etapu c) rozpuszcza się w 500 ml kwasu octowego i 500 ml bezwodnika kwasu octowego i uwodornia przez 20 h pod ciśnieniem 2 bary/0,2 MPa nad 5 g palladu na siarczanie baru. Mieszaninę reakcyjną sączy się i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w 1000 ml etanolu, zadaje 10,8 ml kwasu nadchlorowego i uwodornia przez 10 h w 50°C pod ciśnieniem 3,5 barów/0,35 MPa nad 5 g palladu na węglu drzewnym (10%). Uzyskaną mieszaninę odparowuje się, pozostałość przenosi się do rozcieńczonego roztworu NaOH i ekstrahuje octanem etylu. Odparowywanie połączonych faz organicznych i następna chromatografia pozostałości daje racemiczny N-(6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-ylo)acetamid.
DC: Rf=0,2 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol (9/1)).
Mieszaninę racemiczną rozdziela się na enancjomery przez chromatografię na chiralnej fazie (Chiralpak AD; eluent: acetonitryl/izopropanol (120/5)+0,1% dietyloaminy). Wydajność enancjomeru 1 N-(6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-ylo)acetamidu wynosi 1,89 g a wydajność enancjomeru 2 N-(6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-ylo)acetamidu wynosi 1,53 g.
Enancjomer 1
HPLC: RT=6,4 0 min (metoda a)
Enancjomer 2
HPLC: RT=8,16 min (metoda a)
e) 6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-yloamina (enancjomer 1 i enancjomer 2)
Rozdzielone enancjomery N-(6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-ylo)acetamidu hydrolizuje się przez ogrzewanie z 20 ml HCl o stężeniu 6n w szczelnym naczyniu w 150°C przez 4 h. Odparowywanie, obróbka nadmiarem 1n roztworu NaOH, ekstrakcja octanem etylu, suszenie i odparowywanie ekstraktu dają dwie enancjo-merowe 6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-yloaminy odpowiednio z wydajnością 0,7 g i 0,8 g.
PL 212 119 B1
Enancjomer 1
MS: m/e=135 (M+H)+; HPLC: RT=0,13 (metoda c)
Enancjomer 2
MS: m/e=135 (M+H)+; HPLC: RT=0,13 (metoda c)
f) N-(6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-ylo)-2,4-dimetylobenzamid (enancjomer 1)
Tytułowy związek wytwarza się z chiralnej 6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-yloaminy z etapu e) zgodnie z ogólnym sposobem acylowania A).
MS: m/e=267 (M+H)+; HPLC: RT=1,12 minut (metoda c)
P r z y k ł a d 2
N-(6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-ylo)-2,4-dimetylobenzamid (enancjomer 2)
Tytułowy związek wytwarza się z chiralnej 6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-yloaminy z przykładu 1, etap e) zgodnie z ogólnym sposobem acylowania A).
MS: m/e=267 (M+H)+; HPLC: RT=1,12 minut (metoda c)
P r z y k ł a d 3
N-(6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-ylo)-4-fluorobenzamid (enancjomer 1)
Tytułowy związek wytwarza się zgodnie z ogólnym sposobem acylowania A wychodząc z chiralnej 6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-yloaminy, która została wytworzona z racemicznej mieszaniny N-(6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-ylo)acetamidu z przykładu 1, etap d) przez hydrolizę analogicznie jak to opisano w przykładzie 1 etap e) i rozdzielenie racemicznej mieszaniny N-(6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-ylo)-4-fluorobenzamidu przez preparatywną chromatografię na fazie chiralnej (Chiralpak AD; eluent: heptan/izopropanol (10/1).
MS: m/e=257 (M+H)+; HPLC: RT=15,66 minut (metoda d).
P r z y k ł a d 4
N-(6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-ylo)-4-fluorobenzamid (enancjomer 2)
PL 212 119 B1
Tytułowy związek wytwarza się jak to opisano w przykładzie 3 przez rozdzielenie racemicznej mieszaniny N-(6,7 dihydro-5H-[1]pirydyn-6-ylo)-4-fluorobenzamidu.
MS: m/e=2 57 (M+H)+; HPLC: RT=14,96 minut (metoda d).
P r z y k ł a d 5
N-(6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-ylo)-2,6-dimetylonikotynoamid (enancjomer 1)
Tytułowy związek wytwarza się z chiralnej 6,7-dihydro 5H-[1]pirydyn-6-yloaminy z przykładu 1 etap e), zgodnie ogólnym sposobem acylowania A.
MS: m/e=268 (M+H)+; HPLC: RT=0,15 minut (metoda c).
P r z y k ł a d 6
N-(6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-ylo)-6-metoksynikotynoamid (enancjomer 1)
Tytułowy związek wytwarza się z chiralnej 6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-yloaminy z przykładu 1 etap e), zgodnie z ogólnym sposobem acylowania A.
MS: m/e=270 (M+H)+; HPLC: RT=0,43 minut (metoda c).
P r z y k ł a d 7 (6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-ylo)amid kwasu 2-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego (enancjomer 1)
Tytułowy związek wytwarza się z chiralnej 6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-yloaminy z przykładu 1 etap e), zgodnie z ogólnym sposobem acylowania A.
MS: m/e=293 (M+H)+; HPLC: RT=0,17 minut (metoda c).
PL 212 119 B1
P r z y k ł a d 8
N-(6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-ylo)-6-metoksymetylonikotynamid (enancjomer 1)
Tytułowy związek wytwarza się z chiralnej 6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-yloaminy z przykładu 1 etap e) , zgodnie z ogólnym sposobem acylowania B.
MS: m/e=284 (M+H)+; HPLC: RT=1,77 minut (metoda b).
P r z y k ł a d 9 (6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-ylo)amid kwasu 2,2-difluorobenzo[1,3]dioksolo-5-karboksylowego (enancjomer 1); sól kwasu trifluorooctowego
Tytułowy związek wytwarza się z chiralnej 6,7-dihydro-5H- [1]pirydyn-6-yloaminy z przykładu 1 etap e), zgodnie z ogólnym sposobem acylowania B.
MS: m/e=319 (M+H)+; HPLC: RT=1,60 minut (metoda c).
P r z y k ł a d 10
4-chloro-N-(6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-ylo)benzamid (enancjomer 1); sól kwasu trifluorooctowego
Tytułowy związek wytwarza się z chiralnej 6,7-dihydro-5H-[1]pirydyn-6-yloaminy z przykładu 1 etap e), zgodnie z ogólnym sposobem acylowania A.
MS: m/e=273 (M+H)+; DC: Rf=0,29 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol (95/5)).
PL 212 119 B1
P r z y k ł a d 11
2,4-dimetylo-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pirydyn-8-ylo)benzamid
a) 9-benzylideno-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pirydyna
Tytułowy związek wytwarza się z 6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pirydyny analogicznie jak to opisano w przykładzie 1, etap a). Surowy materiał oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym stosując chlorek metylenu jako eluent.
MS: m/e=236 (M+H)+; DC: Rf=0,47 (żel krzemionkowy, n-heptan/octan etylu (3/2)).
b) 5,6,7,8-tetrahydrocyklohepta[b]pirydyn-9-on
Tytułowy związek wytwarza się ze związku z etapu a) analogicznie jak to opisano w przykładzie 1, etap b). Surowy materiał oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym stosując chlorek metylenu/metanol (98/2) jako eluent.
MS: m/e=162 (M+H)+; DC: Rf=0,72 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol(98/2)).
c) Oksym 6,7-dihydro-5H-cyklohepta[b]pirydyn-8,9-dionu
6,7 g (41,6 mmoli) związku z etapu b) rozpuszcza się w 300 ml eteru dietylowego i zadaje 10 ml nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze dietylowym. Do uzyskanej zawiesiny dodaje się 5,38 g (45,8 mmola) azotynu izoamylu w 500 ml tetrahydrofuranu i dodatkową ilość 10 ml nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze dietylowym. Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 3h, chłodzi w kąpieli z lodu i strącony produkt sączy się pod próżnią. Wydajność 7,9 g (100%).
MS: m/e=191 (M+H)+; Rf=0,20 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol (98/2)).
d) 6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pirydyn-8-yloamina
Tytułowy związek wytwarza się ze związku z etapu c) analogicznie jak to opisano w przykładzie 1, etapy d) i e). Surowy materiał oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując chlorek metylenu/metanol (98/2), jako eluent.
MS: m/e=163 (M+H)+; DC: Rf=0,09 (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol(7/3)).
e) 2,4-dimetylo-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pirydyn-8-ylo)benzamid
Tytułowy związek wytwarza się ze związku z etapu d), zgodnie z ogólnym sposobem acylowania A.
MS: m/e=295 (M+H)+; HPLC: RT=3,68 minut (metoda b).
P r z y k ł a d 12 (5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)amid kwasu 3-amino-5-metylopirazyno-2-karboksylowego
PL 212 119 B1
a) Chlorowodorek 5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-yloaminy
2,289 g (13,61 mmola) kwasu 5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofeno-5-karboksylowego (według opisu patentowego USA Nr 5753662) rozpuszcza się w 25 ml acetonitrylu, dodaje się 4,120 g (14,97 mmola) azydu difenylofosforylowego i 1,515 g (14,97 mmola) trietyloaminy i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 2,5 h. Następnie dodaje się 11,51 ml (168,4 mmola) alkoholu allilowego i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w 50°C przez noc. Odparowuje się rozpuszczalnik i pozostałość przenosi się do octanu etylu i ekstrahuje roztworem wodorowęglanu sodu o stężeniu 10%. Oddziela się fazę organiczną, suszy i odparowuje do suchości. Pozostałość przenosi się do 200 ml chlorku metylenu i dodaje do mieszaniny 2,60 ml (16,32 mmola) trietylosilanu, 320 μΐ (2,312 mmola) trietyloaminy i 153 mg octanu palladu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 3 h, odparowuje się rozpuszczalnik, pozostałość przenosi się do octanu etylu i ekstrahuje roztworem wodorowęglanu sodu o stężeniu 10%. Oddziela się fazę organiczną i ekstrahuje rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym. Połączone fazy organiczne suszy się przez wymrażanie otrzymując 1,44 g tytułowego związku, który stosuje się w reakcji acylowania bez dalszego oczyszczania.
b) (5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)amid kwasu 3-amino-5-metylopirazyno-2-karboksylowego
Tytułowy związek wytwarza się z chlorowodorku 5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-yloaminy z etapu a) zgodnie z ogólnym sposobem acylowania C.
MS: m/e=275 (M+H)+; HPLC: RT=3,62 minuty (metoda e).
Z chlorowodorku 5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo-aminy z przykładu 12, etap a), zgodnie z ogólnym sposobem acylowania C otrzymuje się następujące przykłady 13 do 31.
P r z y k ł a d 13
N-(5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)-2,6-dimetylo-nikotynamid; sól kwasu trifluorooctowego
MS: m/e=273 (M+H)+; HPLC: RT=1,80 minut (metoda e).
P r z y k ł a d 14
N-(5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)-6-metoksynikotynamid
MS: m/e=275 (M+H)+; HPLC: RT=3,30 minuty (metoda e).
PL 212 119 B1
P r z y k ł a d 15 (5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)amid kwasu 2-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego; sól kwasu trifluorooctowego
MS: m/e=298 (M+H)+; HPLC: RT=1,93 minuty (metoda e).
P r z y k ł a d 16 (5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)amid kwasu metylo-1 -fenylo-1 H-pirazolo-4-karboksylowego
MS: m/e=324 (M+H)+; HPLC: RT=3,67 minuty (metoda e)
P r z y k ł a d 17 (5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)amid kwasu fenylo-5-trifluorometylo-1H-pirazolo-4-karboksylowego
MS: m/e=378 (M+H)+; HPLC: RT=4,02 minuty (metoda e).
PL 212 119 B1
P r z y k ł a d 18 (5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)amid kwasu 2,5-dimetylo-1 -pirydyn-4-ylometylo-1H-pirolo-3-karboksylowego; sól kwasu trifluorooctowego
MS: m/e=352 (M+H)+; HPLC: RT=2,37 minuty (metoda e).
P r z y k ł a d 19 (5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)amid kwasu 2,4-dimetylotiazolo-5-karboksylowego
MS: m/e=279 (M+H)+; HPLC: RT=3,12 minuty (metoda e).
P r z y k ł a d 20 (5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)amid kwasu 1,3-dimetylo-1H-pirazolo-4-karboksylowego
MS: m/e=262 (M+H)+; HPLC: RT=2,79 minuty (metoda e)
PL 212 119 B1
P r z y k ł a d 21
2-amino-N-(5, 6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)nikotyn amid; sól kwasu trifluorooctowego
MS: m/e=2 60 (M+H)+; HPLC: RT=1,85 minut (metoda e).
P r z y k ł a d 22
N-(5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)-6-metylonikotynamid; sól kwasu trifluorooctowego
MS: m/e=259 (M+H)+; HPLC: RT=2,17 minut (metoda e).
P r z y k ł a d 23
2-chloro-N-(5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)-6-metylonikotynamid
MS: m/e=293 (M+H)+; HPLC: RT=3,20 minut (metoda e).
P r z y k ł a d 24
N-(5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)-6-metoksymetylonikotynamid; sól kwasu trifluorooctowego
MS: m/e=289 (M+H)+; HPLC: RT=2,84 minuty (metoda e).
PL 212 119 B1
P r z y k ł a d 25 (5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)amid kwasu aminopirazyno-2-karboksylowego
MS: m/e=261 (M+H)+; HPLC: RT=3,42 minuty (metoda e).
P r z y k ł a d 26
2,3-dichloro-N-(5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)benzamid
MS: m/e=312 (M+H)+; HPLC: RT=3,90 minuty (metoda e).
P r z y k ł a d 27
N-(5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)-2,4-dimetylobenzamid
MS: m/e=272 (M+H)+; HPLC: RT=3,87 minut (metoda e).
P r z y k ł a d 28
N-(5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)-2,4-difluorobenzamid
MS: m/e=280 (M+H)+; HPLC: RT=3,79 minut (metoda e).
PL 212 119 B1
MS: m/e=337 (M+H)+; HPLC: RT=3,12 minut (metoda e).
P r z y k ł a d 30
N-(5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)-6-(morfolin-4-ylo)nikotynamid; sól kwasu trifluorooctowego
MS: m/e=330 (M+H)+; HPLC: RT=2,73 minuty (metoda e).
P r z y k ł a d 31
N-(5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]tiofen-5-ylo)-3-(morfolin-4-ylo)-benzamid
MS: m/e=329 (M+H)+; HPLC: RT=3,43 minut (metoda e).
Oznaczanie aktywacji transkrypcji eNOS
Aktywację transkrypcji eNOS oznacza się jak to opisano szczegółowo u Li i innych, „Activation of protein kinase C alfa and/or epsilon enhances transcription of the human endo-thelial nitic oxide synthase gene”, Mol. Pharmacol. 53 (1998) 630.
Bardziej szczegółowo, fragment 5' o długości 3,5 kB wyjściowego kodonu genu eNOS klonowano, sekwencjonowano i klonowano w plazmidzie ekspresyjnym lucyferazy świetlika w celu monitorowania aktywacji promotorem eNOS przez aktywność reportera genu. Do testowania związku stosowano ludzką linię komórek śródbłonka trwale transfekcjonującą i eksprymującą ten konstrukt promotorreporter. Komórki inkubowano przez 18 h ze związkiem.
PL 212 119 B1
Wszystkie związki rozpuszczano w sterylnym dimetylosulfotlenku (DMSO). Dopuszczano końcowe stężenie 0,5% DMSO w gotowym ośrodku. Mierzono indukcję ekspresji reportera genu w tych komórkach stosując standardowy system oznaczania lucyferazy (Promega, Nr. kat. E150) zgodnie z instrukcjami wytwórcy. Porównywano indukcję lucyferazy w komórkach inkubowanych ze związkiem w stosunku do inkubowanych z samym rozpuszczalnikiem. Wykreślano stosunek obu aktywności (stosunek transkrypcja/indukcja, TIR) w funkcji stężenia związku. Wartości TIR rozpoczynają się dla małych stężeń typowo przy stosunku 1, wskazując na brak wpływu związku i rozciągają się do maksymalnej wartości TIR TIR(max), która wskazuje na zwiększenie transkrypcji eNOS. Graficznie oznaczano wartości EC50 stosunków transkrypcji indukcji w funkcji stężenia związku.
Wpływ związku na transkrypcję eNOS potwierdzono w drugim oznaczeniu opartym na detekcji proteiny eNOS. Izolowano pierwotne ludzkie komórki śródbłonka żyły pępowinowej (HUVEC) i hodowano zgodnie ze standardowymi procedurami. Zlewające się komórki inkubowano ze związkiem przez 18 h i oznaczano wpływ na ekspresję protein eNOS za pomocą ilościowej procedury wykreślnej Western. Po inkubacji związkami, HUVEC poddano lizie w buforze do lizy o temperaturze lodu zawierającym 10 mmoli TRIS-HCl, pH=8,0, 1% SDS/siarczanu dodecylosodowego i inhibitory proteazy. Lizat poddawano standardowej elektroforezie denaturującej żel poliakryloamidowy i wysuszano na membranach nitrocelulozowych. Z zastosowaniem specyficznego pierwotnego monoklonalnego przeciwciała (Transduction Laboratories, Wlk. Bryt.) i fosfatazy alkalicznej znakowanej wtórnym przeciwciałem (Jackson Labs), wizualizowano pasmo specyficznej proteiny eNOS i oznaczano ilościowo w oparciu o metodę wykrywania chemifluorescencji.
Wyniki zostały podane w tabeli poniżej
Związek z przykładu EC50 (gmoli)
1 2
1 0,079
2 1,1
3 14
4 3,4
5 3,3
6 12
7 23
8 30
9 0,93
10 0,80
11 0,064
12 11
13 0,62
14 2,4
15 3,1
16 0,20
17 0,35
18 3,3
19 20
20 9,8
21 4,8
PL 212 119 B1 cd. tabeli
1 2
22 1,6
23 0,80
24 125
25 18
26 1,5
27 <0,1
28 0,76
29 2,3
30 11
31 3,3
Wpływ związku według wynalazku można badać także na następującym modelu zwierzęcym (doświadczenia na zwierzętach były przeprowadzane zgodnie z niemieckim prawem o ochronie zwierząt i wytycznymi stosowania zwierząt doświadczalnych, jakie podane są w Wytycznych Opiekowania się i Stosowania Zwierząt Laboratoryjnych Narodowego Instytutu Zdrowia USA). Zwierzęta i leczenie (doświadczenia A-C)
Stosowano myszy z niedoborem ApoE i eNOS (podstawa C57BL/6J, Jackson Laboratory, Bar Harbour, Me). Wszystkie zwierzęta były w wieku 10 do 12 tygodni i ważyły 22 do 28 g. Trzy dni przed zabiegiem chirurgicznym myszy dzielono na 4 grupy (apoE kontrolna, n=10 do 12; apoE ze związkami badanymi, n=10 do 12; eNOS kontrolne n=10 do 12, eNOS ze związkami badanymi n=10 do 12) i otrzymywały one albo standardowe żarcie dla gryzoni (zawierające 4% tłuszczu i 0,001% cholesterolu; w dalszej części oznaczane jako grupa placebo) lub standardowe żarcie dla gryzoni + związek badany (10 lub 30 mg/kg/d.p.o.(doustnie))
A. Wpływ przeciw nadciśnieniu na myszy bez ApoE (ApoE knockout mice)
U przytomnych myszy oznaczano ciśnienie krwi za pomocą skomputeryzowanego systemu z mankietem na ogonie (Visitech Systems, Apex, Nc). Po leczeniu myszy z niedoborem apoE i myszy z niedoborem eNOS za pomocą związków badanych, porównywano ciśnienie krwi z wynikami otrzymanymi przy leczeniu placebo .
B. Inhibicja tworzenia nowej błony naczyniowej i arterogenezy (mankiet na tętnicy udowej)
Po 3 dniach leczenia myszy z niedoborem apoE odpowiednim związkiem (10 mg/kg/dobę, sprasowanym z żarciem), zwierzęta znieczulano za pomocą dootrzewnowego zastrzyku pentobarbitalu (60 mg/kg) a następnie domięśniowego zastrzyku ksylazyny (2 mg/kg) i umieszczano mankiet dokoła tętnicy udowej jak to opisano u Moroi i innych (J. Clin. Incest. 101 (1998) 1225). Szczegółowo, preparowano lewą tętnicę udową. Dokoła tętnicy zakładano nie zamknięty mankiet z polietylenu 2,0 mm wykonany z rurki PE-50 (wewnętrzna średnica 0,56 mm, zewnętrzna średnica 0,965 mm, Beckton Dickinson, Mountain View, Ca) i mocowano na miejscu dwoma szwami 7-0. Izolowano prawą tętnicę z otaczającej tkanki, lecz nie zakładano mankietu. Leczenie odpowiednim związkiem kontynuowano przez 14 dni po operacji. Następnie zwierzęta uśmiercano. Pobierano aortę w celu określenia naczyniowej ekspresji eNOS przez ilościowe oznaczanie western blotting. Wycinano obie tętnice udowe, utrwalano w formalinie i zatapiano w parafinie. Odcinano 20 przekrojów (10 um) z fragmentu w mankiecie z lewej tętnicy udowej i odpowiedniego fragmentu prawej tętnicy. Przekroje poddano standardowemu barwieniu hematoksyliną i eozyną. Przeprowadzono analizę morfometryczną za pomocą programu komputerowego analizy zdjęć (LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, Wlk. Bryt.).
Dla każdego przekroju określano światło, nową tkankę wewnętrzną i warstwę środkową naczyniówki. W tym celu, nowa tkanka jest zdefiniowana, jako pole powierzchni między światłem i elastyczną warstwą wewnętrzną a warstwa środkowa naczyniówki jest określona jako obszar między wewnętrzną i zewnętrzną warstwą elastyczną. Stosunek między obszarem nowej tkanki i polem warstwy środkowej naczyniówki wyrażany jest jako stosunek warstwy nowej/warstwy środkowej. Wyniki otrzymane dla grupy otrzymującej związek były porównywane z grupą otrzymującą placebo.
PL 212 119 B1
C. Zapobieganie tworzeniu się płytki stwardnienia tętnicy w leczeniu przewlekłym
Myszy z niedoborem apoE traktowano przez 16 tygodni odpowiednim związkiem sprasowanym z żarciem i na koniec uśmiercano. Z każdej myszy usuwano aortę, utrwalano w formalinie i zatapiano w parafinie. Mierzono tworzenie się płytki na podstawie tworzenia się lipidowych zmian chorobowych w aortach (od łuku aorty do zastawki) i analizowano przez barwienie barwnikiem oil red O. W celu ilościowego określenia wpływu odpowiedniego związku na ekspresje naczyniowego eNOS w tym doświadczeniu stosowano tętnice udowe. Wyniki otrzymane dla grupy otrzymującej związek były porównywane z grupą otrzymującą placebo.
D. Polepszone działanie wieńcowe w chorych myszach z niedoborem ApoE
W tych doświadczeniach stosowano stare męskie osobniki dzikich myszy typu C57BL/6J (Charles River Wiga GmbH, Sultzfeld) i myszy z niedoborem apoE (na bazie C57BL/6J, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me) w wieku 6 miesięcy i ważące 28 do 36 g. Myszy dzielono na 3 grupy (C57BL/6, n=8; apoE kontrolna, n=8; apoE z odpowiednim związkiem, n=8) i otrzymywały one przez 8 tygodni albo standardowe żarcie dla gryzoni (zawierające 4% tłuszczu i 0,001% cholesterolu) albo standardowe żarcie dla gryzoni + odpowiedni związek (30 mg/kg/d, doustnie).
Myszy znieczulano pentobarbitonem sodowym (100 mg/kg i.p./dootrzewnowo), szybko wycinano serca i umieszczano w buforze perfuzyjnym o temperaturze lodu. Zakładano kanulę na aortę i podłączano do aparatury do perfuzji (Hugo Sachs Electronics, Freiburg, Niemcy), którą natychmiast uruchamiano przy stałym ciśnieniu perfuzji 60 mm Hg. Serca poddawano perfuzji w sposób odwrotny, za pomocą modyfikowanego buforu wodorowęglanowego Krebsa, wyrównywano za pomocą 95% H2O i 5% CO2 i utrzymywano w temperaturze 37,5°C.
Małą, stożkową rurkę (PE50) przepuszczano przez żyłę płucną do lewej komory i przepuszczano przez ścianę komory, zakotwiczano w koniuszku za pomocą karbowanej końcówki i podłączano do końcówki mikromanometru (Millar 1,4-French). Do lewego przedsionka wprowadzano kanulę przez tę samą żyłę płucną i serce wprowadzano w stan pracy ze stałym ciśnieniem obciążenia wstępnego 10 mm Hg i ciśnieniem obciążenia końcowego 60 mm Hg. Mierzono ciągły wypływ aortalny i dopływ przedsionkowy za pomocą próbników ultradźwiękowych przepływu (HSE/Transonic Systems Inc.). Obliczano przepływ wieńcowy, jako różnicę między przepływem przedsionkowym a aortalnym. Wszystkie dane hemodynamiczne przekształcano na postać cyfrową z szybkością próbek 100 Hz i odbierano w komputerze PC za pomocą specjalnego oprogramowania (HEM, Notocord).
Serca pozostawiano do stabilizacji przez 30 minut. Mierzono wszystkie funkcjonalne dane hemodynamiczne w czasie stałej pracy oraz podczas obciążania objętościowego i ciśnieniowego. Konstruowano krzywe działania lewej komory przez zmianę ciśnienia wstępnego obciążenia. Dla odebrania krzywych wstępnego obciążania, obciążanie końcowe ustalono na 60 mm Hg i nastawiano wstępne obciążenie w etapach po 5 mm Hg w zakresie od 5 do 25 mm Hg. Serca pozostawiano do ustabilizowania w bazowych warunkach miedzy obciążeniem ciśnieniowym i objętościowym.

Claims (6)

1. Acylowane, heteroarylo-skondensowane cykloalkenyloaminy o wzorze I:
w dowolnej ich postaci stereoizomerycznej lub ich mieszaninie w dowolnym stosunku, lub ich farmaceutycznie akceptowalnej soli, gdzie we wzorze I podstawniki oznaczają:
pierścień A, który zawiera dwa atomy węgla wspólne dla pierścienia A i pierścienia cykloalkenylowego we wzorze I, jest aromatycznym 6 członowym pierścieniem, zawierającym 1 atom azotu, jako heteroatom pierścienia, lub aromatycznym 5-członowym pierścieniem zawierającym 1 atom siarki, jako heteroatom pierścieniem;
R1 i R4 są niezależnie od siebie wybrane z grupy składającej się z H, C1-C4-alkilu lub fluorowca;
R2 i R3, niezależnie od siebie wybrane są z grupy składającej się z H; fluorowca lub C1-C4-alkilu, przy czym jeśli A jest 6-członowym pierścieniem aromatycznym znajdują się tam 3 grupy R1, R2, R3 i R4 i są związane z atomami węgla w pierścieniu A, które nie są uwspólnione z pierścieniem cykloalkenylowym i jeśli A jest 5-członowym pierścieniem aromatycznym znajduje się tam 2 grupy R1, R2, R3 i R4 i są związane z atomami węgla w pierścieniu A, które nie są uwspólnione z pierścieniem cykloalkenylowym;
R5 jest grupą fenylową lub grupą Hetar, z których obie nie są podstawione lub są podstawione jednym lub więcej identycznymi lub różnymi podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z: fluorowca, NH2, C1-C3-alkilu, C1-C3-alkoksylu, C1-C3-alkoksymetylu, CF3, fenylu, heteroarylometylu, grupy C1-C3-alkilo-SO2-NH i morfolinylu, przy czym grupy fenylowe lub grupy zawierające ugrupowanie heteroarylowe, które mogą znajdować się ewentualnie we wspomnianych podstawnikach wspomnianej grupy fenylowej lub wspomnianej grupy Hetar mogą być podstawione jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z fluorowca i C1-C3-alkilu, grupa heteroarylowa oznacza grupę pirydylową, grupa Hetar oznacza grupę pirydylową, benzimidazolilową, benzodioksalilową, pirazynylową, pirazolilową, pirolilową, tiazolilową, imidazolilową, pirydazynylową i pirymidynyIową, n wynosi 1, 2 lub 3;
z tym zastrzeżeniem, że wyłączone są związki o wzorach:
51 52 53 54 55 w których R51, R52, R53 i R54 są wybrane spośród wodoru, C1-C4-alkilu, fluorowca i R55 jest nie podstawionym lub podstawionym fenylem lub pirolilem.
2. Związek o wzorze I, według zastrz. 1, znamienny tym, że we wzorze I n wynosi 1.
3. Związek o wzorze I, według zastrz. 1, znamienny tym, że we wzorze I n wynosi 3.
PL 212 119 B1
4. Związek o wzorze I, określony w jednym lub więcej zastrz. 1 do 3 w dowolnej jego postaci stereoizomerycznej lub ich mieszaninie w dowolnym stosunku, lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli do stosowania jako środek leczniczy.
5. Preparat farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie tolerowany nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera w skutecznej dawce przynajmniej jeden związek o wzorze I, określony w jednym lub więcej z zastrz. 1 do 3, w dowolnej jego postaci stereoizomerycznej lub ich mieszaninie w dowolnym stosunku, lub jego farmaceutycznie akceptowalnej soli.
6. Zastosowanie związku o wzorze I określonego w zastrz, 1 do 3 do wytwarzania środka leczniczego do stymulacji ekspresji syntazy śródbłonkowego NO, to jest do wytwarzania środka leczniczego, do leczenia chorób takich, jak choroby sercowo-naczyniowe, ustalona i nieustalona dusznica bolesna, choroba naczyń wieńcowych serca, angina Printzmetala (dusznica bolesna nocna), ostry objaw wieńcowy, niedomoga serca, zawał mięśnia sercowego, udar, zakrzepice, choroba zamykania naczyń obwodowych, dysfunkcja śródbłonka, stwardnienie tętnic, restenozy, uszkodzenie śródbłonka w następstwie PTCA (po plastyce naczyń), nadciśnienie, nadciśnienie samoistne, nadciśnienie płucne i nadciśnienie wtórne, nadciśnienie w następstwie zmian w naczyniach nerkowych, przewlekłe zapalenie kłębuszkowe nerek, dysfunkcje erekcji, arytmia komorowa, cukrzyce, komplikacje pocukrzycowe, nefropatia, retynopatia, powstawanie nowych naczyń, astma oskrzelowa, przewlekła niedomoga nerek, zwłóknienie wątroby, osteoporoza, ograniczona wydolność pamięci lub ograniczona zdolność uczenia się i do zmniejszania ryzyka sercowo-naczyniowego u kobiet po menopauzie i kobiet zażywających środki antykoncepcyjne.
PL373279A 2002-08-07 2003-07-24 Acylowane, heteroarylo-skondensowane cykloalkenyloaminy, zastosowanie ich jako środków leczniczych, zastosowanie ich do wytwarzania środka leczniczego oraz preparat farmaceutyczny PL212119B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02017586A EP1388342A1 (en) 2002-08-07 2002-08-07 Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373279A1 PL373279A1 (pl) 2005-08-22
PL212119B1 true PL212119B1 (pl) 2012-08-31

Family

ID=30129194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373279A PL212119B1 (pl) 2002-08-07 2003-07-24 Acylowane, heteroarylo-skondensowane cykloalkenyloaminy, zastosowanie ich jako środków leczniczych, zastosowanie ich do wytwarzania środka leczniczego oraz preparat farmaceutyczny

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP1388342A1 (pl)
JP (1) JP4608315B2 (pl)
KR (1) KR101061727B1 (pl)
CN (1) CN100337626C (pl)
AR (1) AR040790A1 (pl)
AT (1) ATE524178T1 (pl)
AU (1) AU2003251466B2 (pl)
BR (1) BR0313240A (pl)
CA (1) CA2494302C (pl)
DK (1) DK1534277T3 (pl)
ES (1) ES2373651T3 (pl)
HK (1) HK1079427A1 (pl)
HR (1) HRP20050119A2 (pl)
IL (1) IL166494A (pl)
MA (1) MA27331A1 (pl)
ME (1) MEP25808A (pl)
MX (1) MXPA05000833A (pl)
MY (1) MY140840A (pl)
NO (1) NO330011B1 (pl)
NZ (1) NZ538090A (pl)
PL (1) PL212119B1 (pl)
PT (1) PT1534277E (pl)
RS (1) RS52385B (pl)
RU (1) RU2338743C2 (pl)
TW (1) TWI328582B (pl)
WO (1) WO2004014372A1 (pl)
ZA (1) ZA200410274B (pl)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004042607A1 (de) 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
EP1741708A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals
EP1741709A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
DE102006042143A1 (de) 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
EP1905764A1 (en) 2006-09-30 2008-04-02 Sanofi-Aventis Substituted 2-Phenyl-benzimidazoles and their use as pharmaceuticals
EP1923062A1 (en) 2006-11-16 2008-05-21 sanofi-aventis Imidazo[2,1-b]thiazoles and their use as pharmaceuticals
DE102006056740A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
EP1942104A1 (en) 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
EP1939180A1 (en) 2006-12-20 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial NO synthase
EP1939181A1 (en) 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
ES2428818T3 (es) 2008-05-29 2013-11-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Dicianopiridinas sustituidas con 2-alcoxi y su uso
CA2735842A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-11 Sanofi-Aventis Substituted aminoindanes and analogs thereof, and the pharmaceutical use thereof
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
CN101759683B (zh) * 2008-12-25 2011-12-28 哈尔滨誉衡药业股份有限公司 二氢化茚酰胺化合物制备方法、包含其的药物组合物、及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
DE102009006602A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
RU2545758C1 (ru) * 2014-03-20 2015-04-10 Общество с ограниченной ответственностью "Алион" Бициклические пиримидины или их фармацевтически приемлемые соли-активаторы антиоксидантной программы и их применение в качестве цитопротекторов
DK3174868T3 (da) 2014-08-01 2021-11-08 Nuevolution As Forbindelser, der er aktive mod bromodomæner
GB201601301D0 (en) * 2016-01-25 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
NZ762985A (en) 2017-09-22 2024-03-22 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
HUE061607T2 (hu) 2017-10-18 2023-07-28 Jubilant Epipad LLC Imidazopiridin vegyületek mint PAD inhibitorok
CN111386265A (zh) 2017-11-06 2020-07-07 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1活化的抑制剂的嘧啶衍生物
EP3704120B1 (en) 2017-11-24 2024-03-06 Jubilant Episcribe LLC Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
BR112020018610A2 (pt) 2018-03-13 2020-12-29 Jubilant Prodel LLC Compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, ou seus polimorfos, estereoisômeros, tautômeros, profármacos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uso dos mesmos; processo de preparação; composição farmacêutica; e método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, que incluem câncer e doenças infecciosas

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08325234A (ja) * 1995-05-30 1996-12-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 安息香酸誘導体又はその塩
US6410561B1 (en) * 1998-03-26 2002-06-25 Japan Tobacco Inc. Amide derivatives and nociceptin antagonists
JP3013989B2 (ja) * 1998-03-26 2000-02-28 日本たばこ産業株式会社 アミド誘導体及びノシセプチンアンタゴニスト
AU2001244088A1 (en) * 2000-03-17 2001-09-24 Boehringer Ingelheim International G.M.B.H Condensed imidazoles as histamine h3 receptor ligands
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
TWI241190B (en) * 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
PE20020856A1 (es) * 2001-02-13 2002-11-11 Aventis Pharma Gmbh 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas
MY136316A (en) * 2001-02-13 2008-09-30 Sanofi Aventis Deutschland Acylated 6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzocycloheptenyl amines and their use as pharmaceutical.

Also Published As

Publication number Publication date
MY140840A (en) 2010-01-29
KR101061727B1 (ko) 2011-09-05
IL166494A (en) 2011-12-29
MXPA05000833A (es) 2005-04-19
PT1534277E (pt) 2011-12-06
RS52385B (en) 2013-02-28
EP1388342A1 (en) 2004-02-11
PL373279A1 (pl) 2005-08-22
CN1674895A (zh) 2005-09-28
BR0313240A (pt) 2005-09-27
CA2494302A1 (en) 2004-02-19
ZA200410274B (en) 2006-07-26
CN100337626C (zh) 2007-09-19
MEP25808A (en) 2010-06-10
DK1534277T3 (da) 2012-01-09
AU2003251466B2 (en) 2009-04-23
JP4608315B2 (ja) 2011-01-12
MA27331A1 (fr) 2005-05-02
ATE524178T1 (de) 2011-09-15
AR040790A1 (es) 2005-04-20
ES2373651T3 (es) 2012-02-07
HK1079427A1 (en) 2006-04-07
RU2338743C2 (ru) 2008-11-20
AU2003251466A1 (en) 2004-02-25
EP1534277A1 (en) 2005-06-01
WO2004014372A1 (en) 2004-02-19
HRP20050119A2 (en) 2006-05-31
KR20050059056A (ko) 2005-06-17
RU2005106292A (ru) 2005-09-10
TW200412949A (en) 2004-08-01
EP1534277B1 (en) 2011-09-14
NZ538090A (en) 2007-02-23
JP2005538124A (ja) 2005-12-15
RS20050097A (en) 2007-06-04
TWI328582B (en) 2010-08-11
NO330011B1 (no) 2011-02-07
IL166494A0 (en) 2006-01-15
CA2494302C (en) 2011-11-29
NO20050830L (no) 2005-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL212119B1 (pl) Acylowane, heteroarylo-skondensowane cykloalkenyloaminy, zastosowanie ich jako środków leczniczych, zastosowanie ich do wytwarzania środka leczniczego oraz preparat farmaceutyczny
JP4778230B2 (ja) アシルアミノ−置換複素芳香族化合物および医薬としてのそれらの使用
US7186735B2 (en) Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
KR101080627B1 (ko) 아실화 아릴사이클로알킬아민 및 약제로서 이들의 용도
JP4537653B2 (ja) アシル化１，２，３，４−テトラヒドロナフチルアミンおよび医薬としてのその使用
US7338956B2 (en) Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
JP5618548B2 (ja) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンおよびそれらの薬剤としての使用
SK10112003A3 (sk) Použitie 4-Fluór-N-indan-2-ylbenzamidu na výrobu liečiva
SK10102003A3 (sk) Acylované indanylamíny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, spôsob syntézy a ich použitie ako liečivá
JP4603530B2 (ja) トリアザ−およびテトラアザ−アントラセンジオン誘導体、それらの製造法ならびに医薬としてのそれらの使用
JP2008543958A (ja) 飽和リンカー基を含有するヘテロアリール置換アミドおよび医薬としてのその使用
US7105513B2 (en) Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7132536B2 (en) Triaza- and tetraaza-anthracenedione derivatives, their preparation and their use as pharmaceuticals

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130724