TWI314053B - Use of compounds that are effective as selective opiate receptor modulators - Google Patents

Description

(1) 1314053 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域〕 本發明係關於可有效作爲選擇性鴉片受體調節劑之化 合物於製造藥物之用途’其係用以診斷及/或治療選自下 列之病症：攝食病症以及消化病症尤其是精神性的攝食病 症；於製造可有效調控胃腸張力的藥物；以及藥學組成 物’其包含一種或多種該調節劑化合物以及一種或多種可 有效作爲食慾抑制劑之化合物。 【先前技術】 文明社會之工作以及生活條件愈來愈與各種壓力相 關’導致許多與緊迫相關病症的案例。據相信（至少部份） 現代的生活條件以及與緊迫相關所誘發或影響的主要病症 群包括攝食病症以及消化病症，尤其是精神性的攝食以及 消化病症。此病症通常用精神治療劑及/或醫藥學製劑治 療，彼會與中樞神經系統交互作用。該醫藥學製劑的治療 可導致嚴重的不良副作用例如藥物成癮及上瘾。 【發明內容】 因此本發明之目標是得到藥學之活性化合物以成功治 療攝食病症以及消化病症’尤其是精神性攝食病症以及精 神性消化病壶。此類藥學之活性化合物應能比先前之技藝 有利’特定S之’與治療病患的中樞神經系統有較少或無 負***互作用。 (2) 1314053 出人意外地，硏究結果發現可有效作爲選擇性鴉片受 體調節劑之化合物，尤佳者爲可有效作爲周邊選擇性鴉片 受體調節劑之化合物可成功地用於治療攝食病症以及消化 病症°更出人意外地，硏究發現此類化合物能高度有效地 調控受治病患的胃腸道（GI)張力，尤其在GI_外科手術之 後。更出人意外地，硏究發現可有利地以劑量依存方式控 制調控病患GI道之張力，即可藉由對病患投用之各化合 物劑量來分別達成所要求的GI道舒張性或活性。 據此’本發明之主題是可有效作爲選擇性鴉片受體調 節劑之化合物’較佳者是選擇性鴉片受體促效劑於製造藥 物以診斷及/或治療病症之用途，該病症係選自攝食病症 以及消化病症。較佳者，該受體調節劑是周邊選擇性的受 體。尤佳者’該鴉片劑受體是κ -鴉片受體。 因此’本發明的較佳特色係關於可有效作爲周邊選擇 性鴉片受體調節劑之化合物於製造藥物以診斷及/或治療 病症之用途’該病症係選自攝食病症以及消化病症。因 此’本發明的較佳特色係關於上述用途，且其中此化合物 可有效作爲周邊選擇性鵜片受體促效劑。本發明的更佳特 色係關於上述用途’其中此化合物可有效作爲周邊選擇性 K -***受體促效劑。 依據本發明用途之化合物較佳者會顯示一種或多種下 列有利性質： 依據本發明用途的化合物可有效調控GI道張力；尤 其是彼可用以誘發GI張力之舒張性或活性；一般而言是 -6 - (3) 1314053 警 劑量依存地調控G I道張力； 依據本發明用途之化合物可有效調控飽足感及/或餐 後的症狀’即例如膨脹量，以及飽足知覺、噁心及/或於 攝食之後疼痛； m S S /或餐後症狀的效應較佳者具劑量依存性； '-般而言較低的劑量可減輕症狀，而較高的劑量可加重症 狀； 依據本發明用途之化合物可有效的調控禁食體積及/ 或G I道（而尤佳者爲大腸）丨噴服性；例如投用較低的至中 等劑量’相較於未投藥可顯著的增加禁食體積； 一般而言’可觀察到對GI道功能性周長無相關的效 應’例如GI傳輸時間、胃排空、腸道及結腸排空；此效 應宜不具或少有劑量依存性；因此投用調控化合物不會影 響G I道的天然功能，因此顯示誘發有害不良副作用的傾 向低。 較佳者，依據本發明化合物的較高劑量可增加胃飽足 感，因此可橋正肥胖的病人喪失之訊息，即病人在較低攝 取體積下使胃得到飽足感，如此可降低攝食。 依據本發明投用之化合物其劑量依存性對G I道之效 應可立即用技藝上已知的方法或類似方法測定，例如依據 在此描述之方法。依據本發明，較低劑量介於約每日 0.001至約0.5毫克/公斤，較佳者約每日0.01至約Ϊ.0毫 克/公斤而尤佳者約每曰〇·】至約2.0毫克/公斤，例如約 每曰0.3毫克/公斤，約每日0.75毫克/公斤或約每日].〇 -7 - (4) 1314053 毫克/公斤，而較高的劑量通常約每日2.0毫克/公斤，較 佳者約每日2 · 2 5至約5毫克/公斤，而尤佳者約每日2.5 毫克/公斤至約]〇毫克/公斤，例如約每日3毫克/公斤， 約每日5毫克/公斤或約每日8毫克/公斤。 因此本發明係關於可有效作爲選擇性鴉片體調節劑， 尤其是周邊選擇性鴉片受體調節劑之化合物於製造藥物以 有效調控胃腸張的用途。 本發明進一步的係關於可有效作爲選擇性鴉片受體調 節劑，尤其是選擇性鴉片受體促效劑之化合物於製造藥物 以診斷及/或治療病症的用途，該病症係選自攝食病症以 及消化病症，尤其是精神性的攝食病症以及消化病症。 本發明中之攝食病症以及消化病症包含（但非限於）： 病理失衡的食慾調節、例如懷孕、癌症、感染性疾病（如 流行性感冒或人類免疫不全病毒）誘發的食慾喪失或縮小 食慾、手術後不良副作用、異化作用之結果、惡病質、神 經性厭食症，尤其是神經性厭食症、食慾障礙、體重異常 增加、肥胖 '暴食症、肥胖、胃輕癱，尤其是神經性胃輕 癱、糖尿病性胃輕癱、肌肉性胃輕癱或藥物誘發的胃輕 癱、胃張力不足、胃麻痺或小腸麻痺，尤其是於GI -外科 手術之後、以及胃腸道狹窄症，尤其是幽門狹窄症。 因此本發明的較佳具體實施例係關於可有效作爲選擇 性鴉片受體調節劑，尤其是周邊選擇性鴉片受體調節劑之 化合物於製造藥物以治療病症的用途，該病症係選自：病 理失衡的食慾調節、神經性厭食症、肥胖、暴食症、肥 (5) 1314053 胖、胃輕癱以及胃腸道狹窄症，而尤佳者是神經性厭食 症、暴食症、肥胖、糖尿病的胃輕癱以及幽門狹窄症。 可有效作爲選擇性鴉片受體調節劑，尤其是周邊選擇 性鴉片受體調節劑之化合物’或更精確地顯示選擇性活性 對抗鴉片劑受體尤其是周邊鴉片劑受體之化合物，其爲熟 悉此技藝之專業人士所熟知且已於文獻中廣泛描述。此類 調節劑通常分成鴉片劑受體促效劑以及鴉片劑受體捨抗 劑。幾年來已發現不同次型之鴉片劑受體並詳細硏究，其 中以K-鴉片劑受體（或K-鴉片劑受體）以及μ_鴉片劑受體 (或μ-鴉片劑受體）最爲人知。 適用於本發明之化合物可有效作爲選擇性鴉片劑調節 劑’較佳者爲周邊選擇性鴉片劑調節劑，更佳者爲周邊選 擇性鴉片劑促效劑，甚至更佳者爲周邊選擇性的κ -或μ _ 鴉片劑促效劑，而尤佳者爲周邊選擇性的κ ·鴉片劑促效 劑。此類化合物在下文中稱爲’’適用於本發明之化合物"或 ”調控化合物”。 各種該調控化合物爲已知的技藝，例如參見文獻： DE-A 1 -3 9 3 5 3 7 1 ; DE 40 34 78 5, D Ε - A - 4 2 1 5 2 3 1 ; EP-A-0569 802; EP 0 752 246; J. N. Sengupta et al., Pain 7 9(1990)175-185; Laurent Diop et al.，European Journal of Pharmacology. 271(1994)65-71; Gottschlich et al., Chirality 6: 685-689(1994); Gottschlich et al.. Drugs

Exptl. Clin. Res. XXI(5); 171-174(1995); A. Barber et al” B r. J. Pharmacol.(]994)，113. 1317- 1 3 2 7; and .1. N. Junien， 冬 (6)1314053 P. R 上述 此， r*f~t 甲δ円 其它 的方 選' 可用 下： 23 19 and 109: 之化 示親 μ-或 力， 微莫 莫耳 尤佳 iviere, Aliment. Pharmacol. Ther 1995,： 9: 117-126; 參考文獻之全文在此倂入參考文獻。 本申請案包含揭示於上述參考文獻之調控化合物。據 使用此類調控化合物製造依據本發明的藥物是本發明 專利範圍的主題。 熟悉此技藝之專業人士可立即測定依據本發明用途之 化合物，例如經習知的方法以及經在此技藝中或類似 法所建立方法’例如經受體-結合測定、高生產量舗 活體外測試-系統、活體內-測試系統 '動物模式等。 以確認依據本發明用途之化合物的方法之實施例如

Krimmer, E. C. et al., Fed. Proc. 1 982(5 ), 4 1 (7): 22; Spetea et a 1., Life Sciences 69(2001), 1 7 75 - 1 782

Lathi et al., European Journal Pharmacology 1 98 5, 281-284； 以及上述考文獻引用之文獻全文在比倂入參考文獻。 般而言，適用於本發明作爲選擇性鴉片受體調節劑 0物’即調控化合物，係對一種或多種鴉片劑受體顯 和力，較佳者係對μ·以及κ-腾片劑受體，更佳者對 鴉片劑受體，而尤佳者對κ_鴉片劑受體顯示親和 其測得之IC50-値爲1()〇微莫耳或以下，較佳爲1〇 或以下，更佳者爲3微莫耳或以下，更佳者爲丨微 或 bj ''Τ'* 一下，最佳者爲毫微莫耳範圍。依據本發明用途的 牙1片劑受體調節劑之定義如上述/下述，其爲周邊選 -10- (7) 1314053 擇性作用鴉片劑受體調節劑。在許多案例中IC50-値給定 範圍的低點是有利且在一些案例中以I C 5 0 -値越小越好， 但一般而言I C 5 0 -値介於上述給定的上限及下限之間，在 0.0001微莫耳、0.00]微莫耳、0.01微莫耳或甚至0.1微 莫耳以上已具有充分的醫藥學活性。 化合物（較佳者爲藥學活性化合物或內含該化合物的 藥物）的周邊選擇活性，是已知的技藝且可依據習知的方 法輕易測定。 依據本發明的較佳周邊選擇化合物意指當投用於該病 患時在與身體交互作用會顯示周邊神經系統（較佳者爲病 患之神經系統）之選擇性的化合物。因此投藥於病患時， 周邊選擇的化合物較佳者對病患之中樞神經系統顯示很 小、或更佳者無法偵測的影響。 依據本發明用途的較佳化合物爲式I之化合物

(1) 其中 R1 是Ar、具有3-7個C原子之環烷基或具有4-8 個C原子之環烷基烷基， -11 - (8) 1314053

R3 是 Η、OH ' OA 或 A， R4爲 A或苯，其可視需要經Hal、OH' OA' CF3、 N02、NH2、NHA、NHCOA、NHS02A 或 NA2 單-或二取 代， R5 是 OH、CH2OH， R6以及R7係各自獨立爲：H、Hal、OH、OA、CF3、 NH2' NHA' NA2、NHCOA、NHCONH2、N02 或亞甲二氧 基，

A 是具有1-7個C原子之烷基，

Ar 是單-或雙環芳香族自由基，其可視需要含有 N、Ο或 S 原子以及可經單-、二-或三取代，其代基 爲：A、Ha]、OH、OA、CF3、NH2、NHA、NA2、NHCOA 及 /或 NHCONH2， D 是 CH2、0、S、NH、NA、-CH2-CH2-、-CH = CH-、-Cn2NH-、-CH2-NA-或一種鍵結 以及

Hal 是 F、Cl、Br 或 I， -12 - 1314053 Ο) 及/或其鹽類及/或醫藥與 _ ,, y. 〜孝上可接受的衍生物，而尤佳 之式I化合物爲 其中 A r 是苯基， R3 是 Η， 以及 Α 是甲基， 及/或其鹽類及/或醫藥學的衍生物， 爲依據本發明非常適當的周邊選擇性鴉片受體調節劑 之藥學活性化合物。尤佳的式}化合物是心甲基_N_ [(1S)-1-本基-2-((jS)-3-羥基吡咯啶d •基）乙基卜2,2-二苯 基乙醯胺（EMD 61753)及/或其鹽類及/或醫藥學的衍生 物，較佳者爲醫藥學上可接受的鹽類而尤佳者爲氯化氫 鹽。習知的此化合物是阿西馬朵林（As】mad〇niie)。 其他依據本發明用途的較佳調控化合物，係選自：阿 飛旲朋（A 1 v 1 m 〇 p a η，參閱例如 a m . J _ S u r g . 2 0 0 1 N 〇 v ; l82(5ASuppl):27S-38S)、洛派丁胺（L〇peramide，參閱例 如 J Pharmacol Exp Ther 1999 Αρι·;289(1):494-502)、司匹 拉朵林（Spiradoline，參閱例如 Ρ〇ι· j. pharmac〇1. 1994 Jan-Apr;46(卜 2):37-41)、非多托秦（Fedot〇zine，參閱例如 Expert Opin Investig Drugs. 2001 Jan;10(l):97-110)、噴 他佐辛（Pentazocine,參閱例如 Bio] Pharm Bu】I. 1997 Nov;20(ll):1193-8)、IC 1 20444 8 (參閱例如 Br J Pharmacol 1992 Aug;106(4):783-9); U-50488H(參閱例如 Life Sci. -13- (10) (10)1314053 2002 Mar 1; 70(15):1727-40) ' ADL 10-0]01(參閱例如 pain 2 002 Mar;96U-2):]3-22), ADL 10-0116(參閱例如 pajn 2 002 Mar;96(卜 2): 1 3-22)以及 ADL 卜 03 9 8 (來自 Adolor

Corp., USA)。 本發明調控化合物較佳的具體實施例，其係選自：阿 飛莫朋、洛派丁胺、非多托秦以及阿西馬朵林。 本發明調控化合物的另一較佳具體實施例，其係選 自：IC1204448 ' U-50488H、ADL 10-0101、ADL 10-0116 以及 ADL 1 - 03 98。 本發明調控化合物的更佳具體實施例，其係選自··阿 飛莫朋、洛派丁胺、阿西馬朵林、A D L 1 0 - 0 ] 1 6以及A D L ]- 03 9 8 ° 依據本發明尤佳者爲阿西馬朵林或其鹽類或溶合物。 依據本發明，本文術語之”診斷病症用藥物，，包含直接 用於診斷目的之藥物與可診斷或增進診斷方法的藥物，例 如影響敏感度’尤其是壓力及疼痛敏感度，及/或胃腸道 張力的藥物。在許多案例中彼可影響或調控胃腸道張力， 使胃腸張力得以舒張或活化，較佳者係使胃腸張力暫時舒 張或活化。調控胃腸的張力可有利的應用於大多數一般的 GI道診斷方法’例如內視鏡的診斷的方法，而尤佳者爲 直腸鏡、內視鏡的組織切片檢查法、內鏡超聲技術以及內 視鏡的X射線方法。在許多案例中影響胃腸的張.力亦可 有利的進行GI道外科手術’尤其是用內視鏡的方法。 S此’本發明的主題是使用選擇性鴉片受體調節劑 -14 - (11) 1314053 (說明如上）化合物製造支援性損傷治療藥物、G I道創傷或 外科損害，例如肛門裂、後直腸-肛門的外科手術，尤佳 者是痔切除術的藥物。 依據本發明用途之化合物尤爲有利，因其不會通過或 僅少數通過血腦屏障。此點可使有害的不良副作用之危險 性減到最少。 此外’依據本發明用途的化合物不會（或少數，或無 關緊要的程度）與投用病患之中樞神經系統交互作用。 由於使用依據本發明之化合物可有效增加餐後症狀， 尤其是當投用較高的劑量時，所以彼可作爲食慾抑制劑。 依據本發明用途之化合物（較佳者不與中樞神經系統 交互作用）可高度有利的與習見的食慾抑制劑合倂，較佳 者與以影響中樞神經系統作用的食慾抑制劑合倂，尤佳者 係與仿交感神經作用劑合倂，以治療關於過度攝食或攝取 食物的病症’尤佳者是治療肥胖或肥胖症。包含投用依據 本發明用途之化合物以及習見的食慾抑制劑的組合治療， 可投用一種有效成分的兩種或多種分離的醫藥製劑，其中 各醫藥可僅內含影響周邊神經系統或習見的食慾抑制劑、 影響中樞神經系統之調控化合物。另一方面，組合治療可 投用含有二個有效成分之一種藥學組成物、一種或多種影 響周邊神經系統之調控化合物以及一種或多種習見的食慾 抑制劑，以及視需要的一種或多.種其它成分，其係選自： 額外的有效成分、賦形劑以及輔助劑。 因此，本發明之另一特色係關於使用可有效作爲選擇 -15- (12) 1314053 性***受體調節劑之化合物，尤其是有效的周邊選擇性鴻 片受體調節劑，以製造藥物結合一種或多種有效的食慾抑 制劑，較佳者爲影響中樞神經系統的食慾抑制劑之藥物共 同投用。 較佳的習見的食慾抑制劑，其係選自：苯丙醇胺、凱 辛（Cathin)、***（Sibutramin)、二乙胺苯丙酮、麻黃 素以及正僞麻黃素之鹽類，而尤佳者爲苯丙醇胺氯化氫、 凱辛鹽酸鹽、***鹽酸鹽、鹽酸二乙胺苯丙酮、鹽酸 麻黃素、以及鹽酸正僞麻黃素。以上習見的食慾抑制劑通 常稱爲仿交感神經作用劑。 本發明較佳特色的具體實施例係關於使用下列之一種 或多種’其係選自：阿飛莫朋、洛派丁胺、阿西馬朵林、 非多托秦、噴他佐辛、1(：]204448、1]-5048811、入〇]：10-0 101、ADL ]0-01]6以及ADL 1-0398，而尤佳者係使用 阿西馬朵林製造藥劑結合食慾抑制劑，較佳者係選擇 自；苯丙醇胺、凱辛、***、二乙胺苯丙酮、麻黃素 以及正僞麻黃素。 本發明之另一特色係關於包含一種或多種可有效作爲 選擇性***受體調節劑的化合物，而尤佳者爲有效的周邊 選擇性鶴片受體調節劑’以及一種或多種有效作爲食慾抑 制劑的化合物’較佳者爲一種或多種習見的食慾抑制劑， 而尤佳者爲-·種或多種仿交感神經作用劑的藥學組成物。 說明如上的較佳藥學組成物中’其選擇性鴉片受體調節劑 係選自：阿飛旲朋、洛派丁胺、阿西馬朵林、非多托秦、 -16- (13) 1314053

噴他佐辛、IC 1 2 0444 8、U- 5 04 8 8H ' ADL ] 0-0101、ADL 1 0 - 0 ] 1 6以及A D L 1 - 0 3 9 8及/或習見的食慾抑制劑，其係 選自：苯丙醇胺、凱辛、***、二乙胺苯丙酮 '麻黃 素以及正僞麻黃素或其鹽類。說明如上的尤佳藥學組成物 中’選擇性鴉片受體調節劑係選自：阿飛莫朋、洛派丁 胺、阿西馬朵林、非多托秦' ADL ΐ〇-〇ι16以及八01^卜 0 3 9 8 ’而尤佳者爲阿西馬朵林及/或尤佳的習見食慾抑制 劑係選自：苯丙醇胺、凱辛 '***、二乙胺苯丙酮' 麻黃素以及正僞麻黃素或其鹽類。 本發明特別的以及較佳的特色係關於包含阿西馬朵林 以及至少一種食慾抑制劑之藥學組成物，較佳者爲習見的 食慾抑制劑，尤佳者爲至少一種仿交感神經作用劑。 本發明另一特色係關於使用說明如上之藥學組成物治 療疾病’該疾病係選自：病理失衡的食慾調節、惡病質、 神經性厭食症、食慾障礙、體重異常增加、肥胖、暴食 症、肥胖、胃輕癱、胃張力不足、胃麻痺以及胃腸道狹窄 症。此特色中較佳之疾病係選自：病理失衡的食慾調節、 多脂或肥胖。 因此，本發明亦關於定義於申請專利範圍第1至5項 之化合物於製造與一種或多種可有效作爲食慾抑制劑的藥 物結合以共同投用的藥物之用途。 本文描述之所有適應症中，特別是使用鹽酸N -甲基-N - [(1 S) -1 -苯基-2 - ((3 S) - 3 -羥基毗咯啶-卜基）乙基]-2,2 -二 苯基·乙醯胺（阿西馬朵林）作爲調控化合物而因此作爲藥 -17 - (14) !314053 物或藥物之有效成份者尤其有效。所有製劑形式均宜保有 所有在此描述之適應症所列之特定高葯效的阿西馬朵林。 依據本發明用途之化合物，較佳者係選取其結構無法 通過血腦屏障之化合物，因此不會產生上癮的可能。直到 目前爲止，尙未發現任何不良作用會限制適應症之有利作 用。 依據本發明用途之化合物及/或其生理上可接受的鹽 類及/或其生理上可接受的衍生物可因此用於產生藥學，組 成物或製劑，其係與至少一個賦形劑或輔助劑，視需要與 一種或多種其它活性化合物共同合倂於適當的劑量形式 中。如此得到之組成物或製劑可作爲人類或獸醫用藥劑》 適當的賦形劑爲適用於經腸（例如口服的或直腸的）或不經 腸道給藥方法且不會與依據本發明用途之化合物反應的有 機物或無機物，例如水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、甘 油三乙酸鹽以及其他脂肪酸甘油酯 '明膠、大豆卵磷脂、 碳水化合物例如乳糖或澱粉、硬脂酸鎂、滑石粉或纖維 素。 口服投藥中尤其是可使用藥片、塗覆的藥片、膠囊、 糖漿、果汁或點滴。尤其重要的是具有腸內的包覆劑或膠 囊殼的塗覆藥片和膠囊。直腸投藥可用栓劑，而不經腸道 的給藥方法可用溶液，較佳者爲油性或水溶液，亦可用懸 浮液、乳狀液或植入物。 依據本發明用途之化合物亦可經冷凍乾燥，所得到之 冷凍乾燥物可用於例如產生注射製劑。 -18- (15) 1314053 上述組成物或製劑可經滅菌及/或含有輔助劑，例 如防腐彳®定劑及/或溼化劑、乳化劑、影響滲透壓 之^頌緩衝物質 '著色劑及/或調味劑。視需要，彼亦 可含有一種或多種其它活性化合物，例如一種或多種維生 素、利尿劑、抗發炎或可調控道張力而非選擇性鴉片 受體調節劑之其他化合物。 若依據本發明用途之化合物是鹼性的化合物，彼通常 被稱爲化合物鹽或自由鹽。可有利地使用酸將自由鹽轉化 成相關的酸-加成鹽’例如將等量的鹽與酸在惰性溶劑（例 如乙醇）中反應’接著蒸發。此反應之適當的酸，特定言 之是可產生生理上可接受的鹽類之酸。因此，可使用之無 機酸’例如爲硫酸、亞硫酸、連二硫酸、硝酸；氫鹵酸， 例如：鹽酸或氫溴酸；磷酸’例如：正磷酸、胺磺酸，其 它有機酸，尤其是脂肪族、脂環族、芳香脂肪族、芳香族 或雜環單鹼性或聚鹼性羧基、磺酸或硫酸，例如：甲酸、 乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六酸 '十八（烷）酸' 叔戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、延胡索 酸、順丁烯二酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡萄 糖酸、抗壞血酸、菸鹸酸、異菸鹼酸 '甲烷-或乙磺酸、 苯磺酸酸、三甲氧基苯甲酸、金剛烷羧酸 '對甲苯磺 酸、乙醇酸 '甲基東莨萣酸、氯苯氧基乙酸 '天門冬胺 酸、麩胺酸、脯胺酸、乙醛酸、棕櫚酸、對氯苯氧基異丁 酸、環己烷羧酸、1 ·磷酸葡萄糖酯、萘單-以及二磺酸或 月桂基硫酸。生理上不可接受的酸（例如苦味酸）之鹽類可 -19- (16) 1314053 用以分離及/或純化式I之化合物。另—方面，式I之化合 物可使用鹼（例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀） 轉換成對應的金屬鹽類’尤其是鹼金屬鹽類或鹸土金屬鹽 類、或對應的銨鹽。適當的鹽類是進一步經取代的銨鹽， 例如：二甲基_、二乙基-以及二異丙基銨鹽、單乙醇_、 二乙醇-以及二異丙醇銨鹽、環己基及二環己基銨鹽、二 苄基乙嫌二鞍鹽，此外’例如精胺酸或離胺酸鹽類。 此外’依據本發明用途之酸性性質的化合物可用鹼轉 換成相關的驗加成鹽，例如將等量之酸性化合物和鹼在惰 性溶劑（例如乙醇）中反應，接著蒸發。適當的鹼之實施例 是生理上可接受的胺類、氫氧化物或碳酸鹽，例如乙醇 胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉以及碳酸鉀（或氫氧化 鉀或碳酸）’分別將依據本發明用途之化合物轉移成銨鹽 或金屬鹽類。 另一方面’視需要使用鹼（例如氫氧化鈉、氫氧化 鉀、碳酸鈉或碳酸鉀）可自鹽類釋出式I或式η自由鹼。 本發明用途之化合物其藥學可接受的衍生物包含前驅 藥物、代謝物等。此種前驅藥物及/或代謝物之實施例包 含具有可經修飾立即降解/移除之基團（例如烷基團、醯基 團及/或生物可降解的聚合物）的依據本發明用途的化合 物’因此從衍生物分別釋出依據本發明用途之化合物。適 當的生物聚合物之實施例描述於文獻，例如I n t. j . p h a r m ]1 5，6 1 -67( 1 995)。 本發明更進一步的係關於藥學組成物，其包含一種或 -20- (17) 1314053 多種定義如上可有效作爲選擇性鴉片受體調節劑之化合 物’以及一種或多種定義如上的有效食慾抑制劑之化合 物。 依據本發明藥學組成物可依據技藝上已知的方法或類 似方法得到或製造。通常，依據本發明之藥學組成物是 用非化學方法製造，例如攪拌有效成分即一種或多種調控 化合物（或其鹽類）及/或一種或多種有效的食慾抑制劑（或 其鹽類）化合物，以及轉換混合物成所要求的劑型，例如 以模製方法轉換成藥片或將有效成分溶於溶劑中轉換成溶 液。一般而言，有效成分與一種或多種賦形劑，例如固 體、液體及/或半液體賦形劑、或一種或多種輔助劑以 及，視需要結合一種或多種進一步的有效成分共同轉換成 藥學組成物。 此類製劑可作爲人類或獸醫藥劑。適當的賦形劑爲有 機或無機物，其係適用於經腸的（例如 口服的）、非經腸 的或塗覆投藥且不會與新穎的化合物反應’例如：水、植 物油、苯甲醇、伸烷基乙二醇類 '聚乙二醇、甘油三 乙酸鹽 '明膠、碳水化合物，例如：乳糖或澱粉、硬脂酸 鎂、滑石粉或凡士林。特定言之，適用於口服投藥者爲： 藥片、藥九、塗覆藥片、膠囊、粉末、顆粒、糖漿、果汁 或點滴，適用於直腸投藥者爲栓劑’適用於不經腸道方法 給藥者爲溶液，較佳者爲油性或水溶液’更進一步爲懸浮 液、乳狀液或植入物’以及適用於塗覆者爲藥膏、乳膏或 粉末。新穎的化合物亦可冷凍乾燥的以及產生的冷凍乾燥 -21 - (18) * ， 1314053 jgr 年勿 輔助晚！用方^例如製備注射製劑。製劑可爲滅菌及/或包含 化1 例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑及/或溼化劑、乳 : '修飾滲透壓之鹽類、緩衝物冑、染料、 及/ 、迤一步的有效成分，例如〜種或多種維生素。 以吸入噴灑投藥時可使用噴霧，其中有效成份可溶解 方夂県系Ν 氯〜浮於推進劑氣體或推進劑氣體混合物（例如C Ο2或 疒〜碳）。有效成份可有利地以微米化形式使用，其中可 、 锺或多種其它生理上可接受的溶劑例如乙醇。吸氣 _ 令谷百]· m J用習見的吸入器投用。 般而言’依據本發明之調控化合物可用市售製劑習 知的％ /hl 〜似方法投用於申稱的適應症，較佳劑量是每劑量單 位介於k ΰ、約0.001毫克至50毫克之間，尤其是介於〇.〇〗至 3 0 毫 &之間。每日劑量較佳者介於約0.02至20毫克/公 Jf > Ba 間’更佳者介於約ο . Ο 5至1 〇毫克/公斤之間，更佳 -~jfy j|於約Ο . 1至5毫克/公斤之間以及尤其是Ο . 2至4.0毫 A /公斤體重。在許多案例中每曰劑量約0.3毫克/公斤’ · Μ ·〇鼙克/公斤，約2·〇毫克/公斤，約3.0毫克/公斤或 辛勺 4 ·〇毫克/公斤，尤佳者約0.3毫克/公斤、約1 ·〇毫克/ 公斤或約3.〇毫克/公斤。在許多案例中，若每曰劑量可 用二個各自包含半量的分離部份投用每日劑量則定有利 的。~般而言，若投用之化合物是鹽，例如氯化氫’則調 控化合物之劑量是以醫藥學上有效的化合物的毫克註記’ 即化合物鹽重量。劑量爲毫克/公斤’是基於病患體重（公 斤）投用之化合物。 -22- (19) 1314053 然而各個別病患的特定劑量則視各種因數而定，例如 特定皮質素的活性、年齡、體重、一般的健康狀況狀態以 及性別、膳食、投藥時間以及路徑、***速率、醫藥學組 合和特定受治療病症之嚴重性。以口服投藥較佳。 下列劑量經證實爲投用阿西馬朵林的有利劑量： 每日0_1至2_0毫克/公斤，較佳者每日0.3至1.5毫 克/公斤’而尤佳者每日0.75至I·5毫克/公斤，例如每曰 約1 _ 0毫克/公斤；此劑量爲依據本發明之”較低劑量”； 每曰I.75至6.0毫克/公斤，較佳者每日2.0至4.5 毫克/公斤而尤佳者每日2.5至3.5毫克/公斤，例如每日 約3毫克/公斤；此劑量爲依據本發明之，，較高的劑量"。 依據本發明特色治療或投藥之患者是需要該治療或投 藥的病人’較佳者是動物’尤其是以及非人類的哺乳動 物，尤佳者人類。 本文使用之縮寫 AC 上升大腸 AE 副作用 ALT 丙胺酸轉胺酶 ANCOVA 協變方分析（統計方法） ANO V A 變方Applet分析（統計方法） a . m . ante meridiem;在早晨 AST 天門冬胺酸轉胺酶 AUC〇., 濃度時間曲線下方從時間零至時間 -23- 之區域 (20)1314053 AUCo.cc 濃度時間曲線下方之總面積 AUC-τ 恆定狀態下濃度時間曲線之區域 b . i. d . 每天兩次；每日兩次 BMI 身體質量指數 C 攝氏 Cay 平均血漿濃度 C C 立方公分 CF 結腸的充塡 CL/f 血漿中藥物之視總身體淸除率 C ni a x 濃度極大値 COX2 環氧合酶2 CNS 中樞神經系統 CPMP 專利的藥用產物委員會 C p r e 溝槽血漿濃度 CRD 0 臨床的硏究及發展組織 CRF 病例報告格式 CV 變方係數 C YP 細胞色素P DC 下降大腸 dl 百毫升 ECG 心電圖 EMD M e r c k K g a A (D a r m s t a d t G e r m a n y )之物質編碼 EMR M. e r c k K g a A (D a r m s t a d t G e r m a n y)之硏究編碼 (臨床硏究的贊助者） -24 -

(21)1314053 F 華氏度 FDA 食品及藥物管理局 〇 克 G 重力 GC 幾何中心 GCP 優良臨床試驗規範 GE 胃排空 GI 胃腸的 GMP 優良藥物製造規範 HADS 醫院焦慮及沮喪標度 h r s 小時 IBS 大腸過敏 IC50 5 0 %之抑制濃度 ICH 國際性的協合討論會 IND 臨床試驗新藥 IRB 機構內的評審會 K K k c a 1 卡 kg 公斤 Kga A 股份兩合公司 L 公升 L C - M S 液相色層-質譜分析法 μ m o 1 微莫耳 μ m o 1 / ] 微莫耳/公升

-25 - (22) 1314053 m C i 毫居里 m E q / ] 毫當量/公升 mg 毫克 m g / d I 毫克/百毫升 m g / k g 毫克/公斤 m g / m 1 毫克/毫升 min 分鐘 ml 毫升 m 1 / m i n mm 毫升/分鐘 笔术 m m H g 毫米汞 m R N A 電磁共振 μ 微 N 數目 no. 編號 NS AID 非類固醇消炎藥物 PET 正電子發射斷層X線檢驗法 pH 可能產生的氫 p . m . ρ 〇 s t m e r i d i e m ;於下午/晚上之後 P Μ X - C T M 隨機化計算機程式 QTc 校正QT間隔 RS 乙狀結腸 δ δ

SAE 嚴重的副作用 (23)1314053 S AS TAT TC t m a x T 1/2 U/I UK V AS Vz/f 統計分析系統τ M，s A S I n s t i t u t e I n c的註冊 商標 治療的區域小組 橫結腸 達成最大血漿濃度的時間 半生期 單位/公升 英國 視覺的類比標度 於末端相期間表觀容積的分佈 【實施方式】 實施例 進行單一中心、隨機的、雙盲的、安慰劑控制、平行 組之相I硏究。此實驗係將健康病患以2種不同劑量之周 邊選擇性鴉片受體調節劑鹽酸阿西馬朵林（N-甲基-N-[(1 S ) - 1 -苯基-2 - (( 3 S ) - 3 -羥基吡咯啶-1 -基）乙基]-2，2 -二苯 基乙醯胺EMD 6] 7 5 3 )治療七天後對胃腸及結腸傳遞時間 及感覺運動功能之效應與安慰劑組比較。 此硏究的特定目是比較胃腸及結腸傳遞時間輪廓和以 下之效應： 1 .腫脹反應的結腸聚集知覺分數 2. 腫脹反應的結腸第一知覺以及疼痛知覺的閾値 3. 禁食的結腸順服性以及張力，以及 -27- (24) 1314053 4.攝食標準餐，餐後的張力反應。 該硏究係將包括6 0位無胃腸症狀病史（尤其是無大腸 過敏）的健康病患隨機分入下列治療組： ].每天投用兩次阿西馬朵林0. 1 5毫克，爲期7天之 病患2 0位 2. 每天投用兩次阿西馬朵林〇. 5毫克，爲期7天之 病患2 0位 3. 每天投用兩次安慰劑，爲期7天之病患2 0位。 依據標準程序隨機指派以確保治療群內年齡以及性別 平衡。病患（及一級硏究者）並不知被分派至何種治療組， 且治療群之年齡以及性別已平衡。 所有病患在藥物處理前以及處理時均進行飽足感測 試，閃燦性之胃以及結腸傳遞測試，於腸道過夜準備之 後，以恆壓器測試評估藥物處理之前以及藥物處理時結腸 的順服性以及結腸的知覺，以及標準餐下藥物對禁食結腸 的張力以及結腸的反應。 硏究中初級感覺的測試終點是疼痛 '排氣、以及在四 種（隨機地次序）大腸相腫脹（8 ' 1 6、2 4以及3 2毫米汞柱） 下之聚集（平均疼痛及排氣）知覺分數。硏究中初級運動的 測試終點是胃排空（2小時下胃殘留％)、6小時下結腸的充 塡（％)、24小時下結腸的幾何中心（GC)、以及飽足感體積 極大値。 二級分析的可變量包括：排氣及疼痛的結腸知覺閾' 整體氣體分數 '整體疼痛分數、及整體聚集分數、結腸的 -28- (25) ' 1314053 順服性、禁食結腸的張力、結腸對檫準餐攝取後的張力反 應、4及4 8小時下G C總結的結腸傳遞、以及4小時下胃 殘留百分比。在飽足感測試中已描述個別症狀分數（膨 脹、飽足 '噁心 '疼痛）。安全性評估包括紀錄副作用 (AEs)。病患亦進行全身性檢查、；ECG紀錄、以及提供例 行實驗室安全性之血液以及尿液檢體測試。此外，定量測 定血漿中之阿西馬朵林。 本硏究的特定目標是比較以安慰劑處理7天和三種說 曰月如上之阿西馬朵林劑量的治療效應： $於攝取營養素飮水之後的飽足感 Μ建康病患的腫脹反應之結腸聚集知覺分數 建康病患對腫脹反應之排氣及疼痛的結腸知覺閎 *禁食的結腸順服性以及張力 *攝食標準餐，餐後的張力反應 本硏究進一步的目標是比較治療7天期間胃腸和結腸 傳遞輪廓。分別進行部份Α之較低劑量的硏究（0 . ] 5毫克/ 公斤以及0.5毫克/公斤相對於安慰劑）以及分別進行部份 B較高劑量的硏究（1_ 5毫克/公斤相對於安慰劑）（參閱圖1 至4)。 得到下列結果： a)飽足感測試（參閱圖1及2) *相較於安慰劑，〇. 1 5毫克7公斤阿西馬朵林可略增加 攝取體積極大値； *相較於安慰劑，0.5毫克/公斤阿西馬朵林顯著的增 -29- (26) 1314053 加攝取體積極大値； *在較低的劑量範圍（〇. ] 5毫克/公斤）終點建立劑量反 應效應； *在較高的濃度下（]..5毫克/公斤）建立封頂效應； *劑量介於0 · 5毫克/公斤下較高的攝取體積與症狀加 重並不相關； *在劑量1 . 5毫克/公斤下增加體積攝取會加重症狀。 b )恒壓器測試（參閱圖3至5 ) *相較於安慰劑，在劑量0.5毫克/公斤下禁食體積顯 著較高； *在劑量〇 · 5毫克/公斤下，在低壓力（8毫米水銀汞柱） 下腫脹感知能力顯著降低；在增加壓力時此效應減低； *無顯著的降低疼痛感知能力； *相較於安慰劑，疼痛及知覺分數在較高劑量下（1 . 5 毫克/公斤）顯著較高。 結果淸楚的顯示阿西馬朵林適用於劑量依存的調節食 % °在較低的劑量下，彼能促進食物攝入增加以及增加食 物攝取體積而不影響負性的餐後症狀，即不增加膨脹、飽 足、噁心及/或疼痛。 結腸插管的步驟（恒壓器測試） 灌腸 所有病患均是位於Charlton 7之General Clinical Research Cent ei•的病患，於訪視3次之後口服結腸洗淨溶 -30 - (27) 1314053 液（2-5升之聚乙二醇3 3 5 0以及電解質溶液，NuLyte】yTM， Abbott Laboratories，Chicago.iL)灌腸過夜，並禁食]2 小 時。 置放插管 進行彈性的結腸鏡檢查以評估大腸左側以及在螢光透 視控制下於大腸近端置入鐵氟龍導線。撤回內視鏡。 將恒壓器導管沿著導線***大腸，使恒壓器氣球位於 上乙狀結腸或下降大腸。將導管用1 0 -公分長的無限相容 氣球（極人値體積爲 600cc，Hefty Baggies· Mobil Chemical Co.，Pittsford，NY)聯結至帶有堅硬活塞聯結於 bar ostat 機：之電子恒壓益（Mayo rigid barostat，Mayo Foundation Engineering Department, Rochester, MN)。壓 力計部份包含六個傾水式（〇 ·4毫升/分鐘）氣動液壓感應 器，三個在下降大腸（感應器編號1 - 3 )、三個在乙狀結腸 (感應器編號4-6)。壓力計的感應器間隔5公分，而第一 及第二感應器分別離氣球的口部及尾部5公分。爲了降低 氣球體積對腹部內臟的效應，在全部硏究期間內病患是以 半伏臥式進行硏究。 結腸的順服性以及知覺 先前硏究顯示起始"調理”腫脹至20毫米汞柱可使後 續的順服性以及感知能力評估更具再現性[1 5 · 4 7.4 8 ]。調 理腫脹之後’用起伏式充氣測量結腸的順服性以及感覺閾 -31 - (28) 1314053 値’其增加量爲4毫米汞柱，在3 0秒內從0至4 4增加毫 米汞柱；使用限制上升的方法測定第一知覺及疼痛知覺。 在立即評估結腸知覺之前，標度四個1 0 0毫莫耳濃度 視覺的類似物（VAS)，其係使用錨點"tired-energetic”, peaceful -tense” 以及1’wo 1. ried-relaxed” 以及 ’’active- drowsy”測定患者經歷覺醒、焦慮或緊迫之水準。先前展 示其爲評估內臟的知覺分數顯著的共變量。其後，施用壓 力8、1 6、24以及32毫米水銀汞柱以上計量隨機相腫脹 測量氣體或疼痛感覺。 爲了評比感覺的感知能力，統一於腫脹之後2 0秒要 求參與者從腹部的疼痛以及氣體感覺分別標定二個VAS。 最後以”不顯著”以及”難受的"兩種敘述呈現VAS。於評估 知覺期間，患者與硏究者之間避免交談。 反覆測量結腸的知覺 在投用藥物之前及於1 h之後評估結腸的知覺，測量 結腸的順服性。此係相當於使用限制上升方法連續增加壓 力以發現閾壓力或起始感知能力和疼痛感知能力。本方法 可用以評估閾値，其精確度如同含或不含隨機樓梯法[4 9] 之追蹤。 結腸對標準餐的反應 待參與者休息1 5分鐘。然後，紀錄禁食結腸的張力 和相位活性3 0分鐘。在氣球內固定操作壓力下由氣球體 -32- (29) 1314053 積之改變評估結腸張力。將恒壓器袋短暫充氣至體積h 毫升以確保袋子打開之後，以]毫米汞柱之壓力差放氣及 充虱。操作壓之定義爲在最小膨脹壓力（可從恒壓器淸楚 7Γ、己錄呼吸活動）的2毫米汞柱以上，或在呼吸變化不明顯 時’當袋子體積爲25毫升時之壓力。 δ平估禁食結腸的張力後攝入內含1 〇 〇 〇仟卡（3 5 %碳水 化合物、53¾脂肪以及〗2%蛋白質）巧克力奶昔，接著測量 結腸的張力90分鐘。以標準液體高脂肪餐誘發在餵食後 的結腸反應。 當完成紀錄後，輕輕拉開餵管移除裝置。 數據分析之測定値 *經起伏式充氣法以每3 0秒增加4毫米汞柱壓力測量 在投用藥物之前以及投用藥物時結腸的順服性。 *在投用藥物之前及投用藥物時之第一知覺及痛覺閥 値。 *在四種腫脹階段之疼痛及氣體以及聚集症狀評分 *投用藥物之前以及投用藥物時 *在投藥當時之禁食大腸張力（毫升） *在投藥後之餐後結腸的張力變化 閃爍圖穿流測試[4245]步驟 禁食的病患在早晨七點抵達胃腸硏究單位以進行複診 5。評估前一天的懷孕測驗結果，並投用硏究藥物與 -33 - (30) 1314053 M 1 I n C 13滕囊。於]小時後食用9 9 m T c試驗食物早餐’並 於攝取試驗食物之後進行數小時γ照相影像分析。下午結 束之後，患者離開硏究中心。其後2天均返回進行複診6 和複診7，作進一步的影像分析。 胃排空穿流 過夜禁食後病患於複診5進行硏究。在炒兩個蛋時加 入一（1.0)毫居里99 mTc膠體硫。早餐包括蛋、單面塗上 奶油的麵包、8盘司一杯的牛奶（總熱量：2 9 6仟卡’ 3 2 % 蛋白質、3 5 %脂肪、3 3 %碳水化合物）。於複診5之餐前以 及餐後0、1、2、3 ' 4以及6小時進行Ύ照相影像分析。 胃排空之影像流程 99mTc 餐 影像 投藥間隔（h) 0 1 2 3 4 6 時間 8:00 8:00 9:00 10:00 11:00 12:00 14:00

結腸的排空測試 將n 1 I n C ] 3 ( 0.1 〇 m C i)與5毫克活性碳漿液混合。將此 漿液在90 °C加熱板下揮發乾燥，將乾燥的活性碳置入一 顆明膠膠囊（Ε Π L i丨]y, I n d i a n a ρ ο 1 i s，IN )並如以則的硏究 般塗覆上異丁烯酸酯（Eudragit S100)[43、45、46]。在膠 囊上作標識用以定位，並置於患者的前上髂棘。投用膠囊 時服用3 -盎司水。一旦證實影像膠囊已自胃排空後（從膠 -34 - (31) 1314053 囊相對於髂骨脊標識的位置觀察）’服用放射線標記的炒 蛋。一般在]小時之內；膠囊不會被排空。在此情況下’ 因爲涉及投用硏究藥物之時效’以及須要準確地評估硏究 藥物在胃以及小腸道穿流之效應’故於一小時之後進 餐。於複診纟^以及了攝取^丨^卜膠囊之前與之後 4、6、8、2 4、3 2以及4 8小時進行γ照相機影像分析。 於攝取放射線標記的食物之後4小時’食用標準餐 (5 5 0仟卡雞、馬鈴薯以及布丁）°所有其他飮食部份是任 意攝取。 結腸穿流之影像流程 】1 ]InCl3 影像 投藥間隔（h) 4 6 8 24 32 48 時間 7:00 11:00 13:00 15:00 7:00 15:00 7:00 數據分析 φ 數據分析如描述於以前的硏究[1 5、1 6、4 3、4 5 ] 前及後胃區域之計數的幾何平均數係用於估計2及3 小時後 "mTc排空之比例（胃排空）° "mTc在6小時後 達到大腸’故亦用以估計腸穿流（代替小腸道穿流）。 使用上升的、橫向的、下降的以及直腸乙狀結腸以及 糞便計數之幾何平均數估計4、24、3 2以及4 8小時之幾 何中心（加權因數分別爲1至5)。重要主變數是34小時的 幾何中心。 -35 ^ (32) 1314053 在不同結腸的區域[上升的（AC)、橫向的（TC) '下降 的（DC)、直腸乙狀結腸（RS)]以及糞便中，幾何中心是計 數的加權平均。在任何時間下，結腸的計數部份是各結腸 的區域乘以其加權因數，其算法如下： (% A C X 1 + % T C X 2 + % D C X 3 + % R S X 4 + % 糞便 x 5 ) /1 0 〇 =幾何中 心 因此，高幾何中心表示結腸穿流較快；例如幾何中心 爲1表示所有同位素位於上升的大腸，幾何中心爲5表示 所有同位素位於糞便。 統計方法及分析 一級以及二級目標變數 一級感覺的測試終點爲恒壓器壓力分別在8、] 6、24 以及32毫米汞柱下疼痛、氣體知覺或聚集知覺VAS之真 實値。 一級運動的測試終點是在2h之胃排空、6 h的結腸充 塡、2 4 h穿流的結腸幾何中心以及攝取標準餐後的結腸張 力反應。 飽足感測試之—級測試終點與完全飽足之後3 0分鐘 的聚集飽足感分數基線不同。 二級測試終點 -36- (33) 1314053 *結腸的順服性 *對腫脹反應之排氣及疼痛的結腸知覺閾 *氣體及疼痛反應之結腸知覺閾値的基線不同 *腫脹 *所有個人在恒壓器壓力8、] 6、2 4以及3 2毫米汞柱 下之平均疼痛、氣體知覺或聚集知覺VAS値。 *禁食結腸的張力 *攝食標準餐，餐後的結腸張力反應 φ * 4以及4 8小時總結的結腸穿流； Μ小時下胃排空％ ; *在完全飽足下攝取營養素飲水體積基線之差異 *在完全飽足之後3 〇分鐘個人症狀分數（膨脹、飽 足、噁心、疼痛）基線之差異。 所有葯效測試終點係依Mayo臨床硏究統計量依原始 數據紀錄計算。 藥物動力學評估= 藥物動力學參數係測定自阿西馬朵林之濃度-時間數 據：

Cmax、Cpre、tmax 以及 A U C。· 1。 上述參數由 Department of Clinical Pharmacology of Merck KGaA進行描述統計。 評估性之定義 -37 - (34) 1314053 安全性 安全性族群包括所有至少服用一個活性治療劑量的隨 機病患。 意向處理分析法 意向處理分析法的族群包括至少服用一個活性治療劑 量以及對一種或多種功效目標變數提供任何隨訪數據的所 有隨機病患。 符合方案 符合方案族群包括所有已依據實驗準則處理及符合下 列標準的病患： *滿足所有內含/排除標準，除非一些標準已廢除 *未違反可能影響治療功效因數之相關實驗準則 *適當的藥物順服性硏究 *測定所有參與者中大多數（>90%)—級目標之變數 統計分析之描述 本硏究之主要目的是比較三個治療群（安慰劑、〇.15 毫克以及〇_5毫克）之反應（結腸的知覺、胃排空（GE)、及 結腸的排送）。直到所有反應數據在Mayo Clinic統計部門 發展的S A S TM資料庫編輯及文件化之前，硏究者並不知 道治療是如何分組。 療效之初步分析包括以臨床試驗原理爲基礎的所有隨 -38- (35) 1314053 機病患。在此類分析中遺失的隨機病患數據則用適當的’ 治療失敗’値表示。具完整數據以及適當藥物順服性硏究 之病患（每一準則）的反應數據（治療組）則進行額外分析以 及摘要。患者特性（例如年齡、性別、身體質量指數 (BMI)、飽足感測試）基線之摘要描述顯示整體病患之治療 組爲隨機編組。 評估結腸的知覺（氣體、疼痛、及聚集[平均氣體及疼 痛]分數）是根据協變方分析之重覆計量。若不保証化合 物-對稱性結構，則使用非結構性變方-協變方矩陣之四重 覆値（在8、1 6、 2 4、以及3 2毫米汞柱下計分）。分別分 析氣體、疼痛、以及聚集分數；不調整ex水準（0.05)之多 重型態反應測試終點（不同分數）。此分析中可能的共變量 包括：年齡、性別 '身體質量指數、前藥物知覺分數、對 應的擴張體積、以及評估日紀錄之焦慮以及緊張水準。 以單向變方分析或協變方分析方法分析一級移動性測 試終點（2小時之胃殘餘的百分比，6小時之結腸充塡（CF) 百分比，以及2 4小時之結腸幾何中心）以及飽足感體積極 大値（第5天）。此比例（小時之G E及6小時之C F)可在分 析之前穩定處理組間之變異保証轉形作用（例如sin·1)。分 析飽足感體積時除了 Β ΜI之外倂入基線値作爲共變量； 或此外，用ΒΜΙ作爲共變量分析相對變化（log[第5天體 積/基線體積])。 亦基於單向變方分析或協變方法使用必須的適當轉 形，分析二次反應可變量（結腸的順服性、禁食結腸的張 -39- (36) 1314053 力[即體積]、攝取標準餐之反應後結腸體積的相對變化、 G E 4小時後結腸的氣體以及疼痛知覺閾之相對變化、以及 4以及4 8小時之G C値）。 在一級以及二級分析中，亦用簡單非參數（尺^5]<3】-W a 1 n s測試）比對檢查三個測試組以補充先前描述之分 析。除非可指出變方實質上的異質性，否則從變方分析或 協變方結果中經由95 %置信區間使用（集中的）變異估計， 評估治療組之間平均反應値的差異。所有統計檢驗使用之 二側α水準爲0.05。雖然治療組之間多重（駢對）比對之任 何給定的測試終點的α水準爲0.0 1 7，亦不未調整多重（型 態）測試終點之α水準（即三重駢對比對之Bonferroni調 整）。此外，亦計算以及報導組平均値中差異之 95%置信 區間以提供未調整之駢對比對。 功效分析是由 Biostatistics Mayo Clinic Rochester 部 門之硏究統計師Alan Zinsmeister負責。 發病率、類型、以及副作用嚴重性、相關的實驗室數 値、以及其他安全性相關的數據摘要由 Merck KGaA， Darmstadt. Department Corporate Biomet].ics 彙整。 樣本大小 提出的樣本大小（N =20 /治療組）提供80%(90°/〇)功效 以偵測列於以下基於簡單二種樣品t -檢驗之二組間的效 應大小。變方分析（或協變方）對一些取決於其模式較小的 (整體）差異提供相似的功效。 -40 - (37) 1314053 反應 C V + (% ) 可偵測的效應大小（％): 8 0 %功率 9 0 %功率 GE @2小時 43 % 3 8 % 44% GE @24小時 3 8% 3 4% 3 9% C F @ 6小時 5 1 % 45% 52% 飽足感體積 2 5 % 22% 26 禁食結腸的張力 4 1 % 3 6% 42 結腸的餐後反應 43 % 3 8 % 44 GC @4小時 65 % 5 8 % 67%

從以前硏究的結果估計效應大小之個別恒壓器壓力以 及整體氣體、疼痛、及聚集分數示於下表，N = 20 vs N = 20(例如安慰齊!I vs .整體藥物）對應至 80%以及以及 N = 2 0 v s N = 4 0 對應至 9 0 % 效： -41 - (38) 1314053 (38)

反應 C V ( % )2 可偵測的效應大小（％)1 8 0 %功率 9 0%功率 N = 2 0 N = 403 N-20 N = 403 氣體 8毫米 汞柱 1 0 3 % 9 1 % 7 9% 10 6% 9 1 % 氣體16毫米 汞柱 8 0% 7 1 % 6 1 % 82% 7 1 % 氣體24毫米 汞柱 8 0% 7 1 % 6 1 % 82% 7 1 % 氣體32毫米 汞柱 75% 6 6% 5 8% 77% 6 7% 疼痛 8毫米 汞柱 92% 82% 7 1 % 94% 8 2% 疼痛 1 6毫米 汞柱 90% 8 0% 6 9% 92% 8 0% 疼痛 24毫米 汞柱 78% 6 9% 6 0% 8 0% 69% 整體氣體分 數4 73% 65% 5 6% 7 5 % 65 % 整體疼痛分 數4 7 1 % 63% 5 4% 73% 63 % 整體聚集分 數4 6 1 % 5 4% 4 7% 63 % 54% -42 - I3140Sfl牛 3 :第 92 112843 號專利申請案 中文說明書替換頁 民國98年6月5日_$ (39) 一― " 年月1修正替換頁 fi. Q b------- 1組間差異，總平均値之百分比 2變方係數 3分析N = 20(安慰劑）vs.N = 40(整體藥物） 4 8、16、24、以及32毫米汞柱之平均値 爲了降低此硏究之變異性，在硏究之前平衡治療組@ 年齡（年齡介於50至60歲之間）及性別。 【圖式簡單說明】 圖1爲飽足感測試之結果，顯示部份A硏究之毫# 攝取體積極大値取決於阿西馬朵林之投用劑量（三列，彳# 左至右：安慰劑— 1 2 8 0毫升；0.15毫克/公斤阿西馬染林 — 1 425毫升；0.5毫克/公斤阿西馬朵林—147〇毫升）以及 硏究部份B(二列，從左至右：安慰劑—1 3 00毫升；I.5毫 克/公斤阿西馬朵林—1390毫升）。 圖2顯示聚集餐後的症狀値（VAS分數），其爲飽足 感測試攝取體積之結果，硏究部份A取決於阿西馬朵林 投用劑量（三列，從左至右：安慰劑—V A S -分數=1 8 〇 ; 〇·15毫克/公斤阿西馬朵林—VAS-分數=187; 0.5毫克/公 斤阿西馬朵林—VAS-分數=170)以及硏究部份B(二列，從 左至右：安慰劑—VAS -分數=162; 1·5毫克/公斤阿西馬 朵林—>VAS -分數=192)。 圖3顯不在〇毫米壓力下的結腸禁食體積（毫升），其 爲取決於硏究部份A之阿西馬朵林投用劑量（三列，從左 -43- 13140®牛 3 :第 92112843 號專利申請案 中文說明書替換頁 民國98年6月5日修正 (40) Γ~ -- ^..¾¾ #修正雜頁 至右：安慰劑—1毫升；0_1 Γ~ϊ~·^ν公斤阿西馬朵林—8毫 升；〇.5毫克/公斤阿西馬朵林—21毫升）以及硏究部份β 之阿西馬朵林投用劑量（二列，從左至右：安慰劑—6毫 升；1 ·5毫克/公斤阿西馬朵林—24毫升）的恆壓器測試結 果。 圖4顯示舒張知覺値（VAS分數），其爲恒壓器測試 之結果’取決於導致舒張之壓力（毫米水銀汞柱）以及硏究 部份Α及部份Β阿西馬朵林之投用劑量（4基團，各自包 含五列，由左至右： -於8毫米水銀永柱 安慰劑（部份A) ~> 3 7 ; 〇. 1 5毫克/公斤阿西馬朵林（部份A) —3 8 ; 0_5毫克/公斤阿西馬朵林（部份A) —26 安慰劑（部份B ) — 2 0 ; i.5毫克/公斤阿西馬朵林（部份B) —3 1 ; -於1 ό毫米水銀汞柱 安慰劑（部份Α)->43 ; 〇_15毫克/公斤阿西馬朵林（部份—37 ; 0·5毫克/公斤阿西馬朵林（部份Α) — 37 ; 安慰劑（部份Β)—·23 ; 1-5笔克/公斤阿西馬朵林（部份Β) —38 ; -於2 4毫米水銀汞柱 安慰劑（部份Α)-Μ3 ; 〇·15毫克/公斤阿西馬朵林（部份A) —45 ; -44 - (41) (41)1314053 0.5毫克/公斤阿西馬朵林（部份A)— 4]; 安慰齊彳（部份B ) — 4 2 ; 1 . 5毫克/公斤阿西馬朵林（部份B ) — 4 1 ; •於3 2毫米水銀汞柱 安慰劑（部份A ) — 5 4 ; 〇」5毫克/公斤阿西馬朵林（部份A) —53 ; 0.5毫克/公斤阿西馬朵林（部份A) — 47 ; 安慰劑（部份B) — 5 1 ; 1 .5毫克/公斤阿西馬朵林（部份B) — 43 ; 圖5顯示舒張疼痛値（VAS分數），其爲恒壓器測試之 結果，取決於導致舒張之壓力（毫米水銀汞柱）以及硏究部 份A及部份B阿西馬朵林之投用劑量（4基團，各自包含 五列，由左至右： -於8毫米水銀汞柱 安慰劑（部份A ) — 2 2 ; 0.15毫克/公斤阿西馬朵林（部份A) —25 ; 0.5毫克/公斤阿西馬朵林（部份A)—18 安慰劑（部份B)—14 ; 1 .5毫克/公斤阿西馬朵林（部份B) — 30 ; -於16毫米水銀汞柱 安慰齊U (部份A) —33 ; 0.15毫克/公斤阿西馬朵林（部份A) —28 ; 〇_5毫克/公斤阿西馬朵林（部份A) —28 ; -45- (42) 1314053 安慰劑（部份B) —2 ]; 1 .5毫克/公斤阿西馬朵林（部份B) —37 ; -於2 4毫米水銀永柱 安慰劑（部份A ) - a 3 8 ; 〇. ] 5毫克/公斤阿西馬朵林（部份A) —30 ; 〇 . 5毫克/公斤阿西馬朵林（部份A ) — 3 2 ; 安慰劑（部份B) —30 ;

].5毫克/公斤阿西馬朵林（部份B) —40 ; -於32毫米水銀汞柱 安慰劑（部份A ) — 4 8 ; 〇. 1 5毫克/公斤阿西馬朵林（部份A) —42 ; 〇·5毫克/公斤阿西馬朵林（部份A) — 38) 安慰劑（部份B ) — 4 3 ; ]· 5毫克/公斤阿西馬朵林（部份B ) — 4 7。

-46 -

Claims (1)

1. T3140^1

   利範圍 附件3A : 第92 1 1 2843號專利申請案 中文申請專利範圍替搀本 民國98年4月14曰修正 1. 一種用以治療選自攝食病症及消化病症之病症的 藥學組成物，其係包含N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯啶-1-基）-乙基]-2,2-二苯基乙醯胺或一種其藥理 上可接受之鹽類。 2. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中之病 症係選自：調節食慾病理的失衡、惡病質、神經性厭食 症、食慾障礙、體重異常增加、肥胖（多脂）、暴食症、肥 胖、胃輕癱、胃張力不足、胃麻痺以及胃腸道狹窄症。 3 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其係調控 胃腸的張力。 4. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其進一步 包含一種或多種可有效作爲食慾抑制劑之藥物。 5. 如申請專利範圍第4項之藥學組成物，其中藥物 爲可有效作爲仿交感神經作用的食慾抑制劑。 6. 如申請專利範圍第4或5項之藥學組成物，其中 藥物可有效作爲食慾抑制劑，其係選自：苯丙醇胺、凱辛 (Cathin)、***（Sibutramine)、二乙胺苯丙酮、麻黃 素以及正僞麻黃素。 7. —種製造如申請專利範圍第4至6項中之一項之 藥學組成物的方法，其中係將N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2- 1314053 ((3S)-3_羥基吡咯啶-丨_基）_乙基]_2,2_二苯基乙醯胺及/或 一種其藥理上可接受之鹽類，一種或多種如申請專利範圍 第4至6項中之一項所定義之可有效作爲食慾抑制劑之化 合物’及隨意之一種或多種賦形劑及/或一種或多種輔助 齊U共同混合並轉化成適用於投藥之藥學組成物。 8.如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該受 體調節劑化合物的投藥可有效調節飽足感。 (φ 9 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該受 體調節劑化合物的投藥可有效調節一或多種餐後症狀。 1 0.如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該餐 後症狀係選自攝食後之膨脹、飽足、噁心及疼痛。 11. 如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該餐 後症狀係攝食後之疼痛。 12. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其包含 Ν -甲基-Ν - [ (1 S ) -1 -苯基-2 - (( 3 S ) - 3 -羥基吡咯啶-1 -基）-乙 基]-2,2-二苯基乙醯胺之鹽酸鹽。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之藥學組成物，其中該 病症係選自胃輕癱、胃張力不足、胃麻痺及胃腸道狹窄 症。 1 4 .如申請專利範圍第1 2項之藥學組成物，其係用 於製造可有效調節胃腸張力之醫藥品。 1 5 _如申請專利範圍第1 2項之藥學組成物，其中該 受體調節劑化合物的投藥可有效調節飽足感。 1 6 ·如申請專利範圍第1 2項之藥學組成物，其中該 -2 - 1314053 受體調節劑化合物的投藥可有效調節一或多種餐後症狀。 17. 如申請專利範圍第1 6項之藥學組成物，其中該 餐後症狀係選自攝食後之膨脹、飽足、噁心及疼痛。 18. 如申請專利範圍第1 6項之藥學組成物，其中該 餐後症狀係攝食後之疼痛。

   1314053 柒、（一）、本案指定代表圖為：第I圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無

   捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：