TWI306094B - 7,9-substituted tetracycline compounds - Google Patents
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Description
1306094 A7 B7 五、發明説明(1 ) 相關申請案 本申請案主張2001年3月1 3曰申請之美國臨時專利申請 案序號60/275,620,發明名稱” 7,9 -經取代四環素化合物” 〇 * . . 發明背景 四環素抗生素之發展爲系統性篩選由世界許多部份收集 之土壤樣本以證明可製造殺菌及/或制菌組合物之微生物之 直接結果。這些新穎化合物首先在1948年以氯四環素之名 稱引進。2年後,得到氧基四環素。這些化合物之化學結 構之説明證實其類似性且在1952年提供此组之第三成員四 環素之分析基礎。在先前四環素中不存在環連接曱基之新 穎四環素化合物族在1957年製備且在1967年公開;及二甲 胺四環素在1972年使用。 - … 近來,研究努力已集中在發展在不同治療條件及施藥路 徑下有效之新穎四環素抗生素组合物。亦已調查新穎之四 環素同系物,其可證明等於或比原始製造之四環素化合物 更有效。實例包括美國專利2,980,584 ; 2,990,331 ; 3,062,717 ; 3,165,53 1 ; 3,454,697 ; 3,557,280 ; 3,674,859 ; 3,957,980 ; 4,018,889 ; 4,024,272 ;及 4,126,680。這些專利爲醫藥活性四環素及四環素同系组合 物範圍之代表。 歷史上,在初始發展及引進之益_,立即發現四環素對抗 立克次氏體症;許多格蘭陽性及格蘭陰性細菌;及引起腹 股溝淋巴肉芽腫(包括結膜炎)與鸚鵡熱之試劑在藥理上非 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
::效:因此,四環素以"廣用"抗生素而眾所皆知。随著 續建互其活體外抗微生物活性、實驗感染之效果、及藥 硬=質’四環素-族快速地廣泛地用於治療㈣。然而, 四壤素廣泛用於大病及小病直接造成對這些抗生素之抗性 <出現’即使疋極易感染之共生及病原細菌物種(例如,肺 !球菌與沙門氏菌屬)。抗四環素生物之發生已一般造成四 環素與四環素同系組合物作爲精選抗生素之用途下降。 發明概要: . 在一個具體實施例中,本發明關於式j之7,9 _經取代四環 素化合物:
,NR:Rr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (I) 其中: X 爲 CHC(R13Y,Y)、CR6'R6、s、NR6、或0 ; 經濟,邓中夬橾率局員工消費合作社印製 R2、R2、RV、與r4”、各獨立爲氫、燒基、烯基' 场 基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷堪 基、芳烷基、芳基、雜環、雜芳族、或前藥部份; R4爲NR4’R4”、烷基、烯基基、..羥基、鹵素、成 氫; H2'、R3、Rl。、RH、與r12各爲氫或前藥部份; -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1306094 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明(3) R5爲幾基、氫、硫醇基、坑酿基、芳酿基、燒芳酿基、 芳基、雜芳族、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷 基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷胺基、芳烷基、烷基羰氧 基、或芳基羰氧基; R6與R6各獨立地爲氫、亞甲基、不存在、經基、鹵素、 硫醇基、燒基、烯基、炔基、芳基、垸氧基、燒硫基、垸 基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷胺基、或芳烷基; R7爲確基、燒基、缔基、块基、芳基、燒氧基、燒硫 基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、芳烷基、胺基、芳晞 基、芳炔基、或-(CH2)〇-3NR7cC( = W,)WR7a ; R9爲硝基、烷基、烯基、'炔基、芳基、烷氧基、烷硫 基、燒基亞續酿基、燒基績酿基、芳梭基、胺基、芳晞 基、芳块基、硫亞硝基、或-(CH2)〇-3NR9cC( = Z,)ZR9a ; Z 爲 CR9dR9e、S、NR9b、或 Ο ; Z'爲 0、S ' 或NR9f ; W 爲 CR7dR7e、S、NR7b、或 〇 ; W,爲 〇、NR7fS ; R7a、R7b、R7C、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d、 與R9e各獨立地爲氫、醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧 基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷胺基、芳烷 基、芳基、雜環、雜芳族、或前藥部份; R8爲氫、經基、鹵素、硫醇基^嫁基、烯基、块基、芳 基、燒乳基、娱》硫基、燒基亞續酿基、坑基續酿基、燒胺 基、或芳燒基; -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > Α4規格(210X297公嫠) .!---r-------φ^------ΐτ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306094 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 ___發明説明(4 ) R13爲氫、羥基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、 故基亞績酿基、烷基橫酿基、燒胺基、或芳燒基;及 Y’與Y各獨立地爲氫、鹵素、羥基、氰素、氫硫基、胺 基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酿 基、烷基磺醯基、烷胺基、或芳烷基,及其醫藥可接受 鹽。 本發明亦關於一種治療病患之四環素反應性狀態之方 法,其藉由對病患施以本發明之四環素化合物(例如,式 U,使得四環素反應性狀態被治療。 爱1明之詳細説明: 本發明至少部份地關於7,9 -經取代四環素化合物。這些 四環素化合物可用以治療許多四環素化合物反應性狀態, 如細菌感染與贅瘤,及二甲胺四環素-與四環素化合物之其 他一般已知應用,如阻止基因表現之四環素流失及調整。 名詞"四環素化合物"包括許多具有類似四環素之環結構 之化合物。四環素化合物之實例包括:四環素、氯四環 素、氧基四環素、脱曱氣四環素、曱埽四環素、去甲去氧 四環素、去氧四環素、及二曱胺四環素。亦包括包含類似 環結構之其他衍生物及同系物。表1敘述四環素及許多已 知之四環素衍生物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 ΦΙ. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0X29*7公釐) 1306094 A7 B7 五、發明説明(5
表I
請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 名詞” 7,9 -經取代四環素化合物"包括在7與9 _位置具有 取代基之四環素化合物。在一個具體-實施例中,在7_與9_ 位置之取代基強化四環素化合物表現其意圖功能之能力, 例如,治療四環素反應性狀態。在一個具體實施例中, 7,9-經取代四環素化合物爲7,9_經取代四環素(例如,其 中R4爲NR4’R4’’ ; R4’與R4"爲甲基,R5爲氫,及χ爲 cr6r6’,其中r6爲甲基及爲羥基);7 9_經取代去氧四 環素(例如,其中R4爲NR4’R4’’ ; R4,與r4”爲甲基,R5爲幾 基’及X爲CR6R6·,其中R6爲曱基及以,爲氫);或7 9_ = 取代去甲去氧四環素(其中R4爲NR4'R4” ; {^,與尺4”爲甲 基,R5爲氫,及X爲CR6R6’ ’―其^申R^ R6’爲氫原子)。在 一個具體實施例中’在7,9 -經取代四環素化合物之7位置 之取代基不爲氯或三曱胺基。在一個具體實施例中,r4爲 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1306094 Α7 Β7 五、發明説明( 6 氫 本發明之7,9-經取代四環素化合物包括式〗化合物
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 其中: X 爲 chc(r13y’y)、CR6'R6、S、NR6、或 ο ; R2、R2、R4'、與尺4”、各獨立地爲氫 '烷基、烯基' 块基、坡氧基、燒硫基、燒基亞確酿基、燒基續酿基、拔 胺基、芳淀基、芳基、雜環、雜芳族,或前藥部份; R4爲NR4’R4"、烷基、烯基、炔基、羥基、鹵素、或 氫; : 、 R2、R3、R1Q、R11、與R12各爲氫或前藥部份; R5爲羥基、氫、硫醇基、燒醯基、芳醯基、燒芳醯基、 芳基、雜芳族、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷 基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷胺基、芳烷基、烷基羰氧 基、或芳基羰氧基; R6與R6’各獨立地爲氫、.亞曱基、不存在、羥基、鹵素、 硫醇基、烷基、烯基、炔基、-务基、烷氧基、烷硫基、烷 基亞續酿基、規*基續酿基、燒胺基、或芳燒基; R7爲硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷硫 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Μ规格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一装. 訂 1306094 A7 B7 Η: 經濟部中央橾準局員工消费合作社印装 發明説明(7) 基、娱•基亞確酿基、燒基績酿基、芳坑基、胺基、芳缔 基、芳炔基、或-(CH2)〇.3NR7cC( = W,)WR7a ; R9爲硝基、烷基、烯基、块基、芳基、烷氧基、烷硫 基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、芳烷基、胺基、芳烯 基、芳炔基、硫亞硝基、或-((:1!2)〇-#119。(:( = 2')2119&; Z 爲 CR9dR9e、S、NR9b、或 0 ; Z'爲0、S、或NR9f ; W爲 CR7dR7e、S、NR7b、或〇 ; 一 W'爲 〇、NR7fS ; R7a、R7b、R7C、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d、 與R9e各獨立地爲氫、醯基、烷基、晞基、炔基、烷氧 基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷胺基、芳烷 基、芳基、雜環、雜芳族、或前藥部份; R8爲氫、幾基、鹵素、硫醇基、统基、晞基、块基、芳 基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷胺 基、或芳燒基; R13爲氫、經基、燒基、晞基、炔基、燒氧基、燒硫基、 燒•基亞續酷基、燒基確酿基、垸胺基、或芳燒基;及 Y'與Y各獨立地爲氫、鹵素、羥基、氰素、氫硫基、胺 基、燒基、烯基、块基、燒氧基、燒硫基、垸基亞續酿 基、烷基磺醯基、烷胺基、或芳烷基,及其醫藥可接受 鹽。 . — 本發明之四環素化合物包括,例如,其中X爲CR6 R6 ’ ; R4 爲 NR4’R4’’ ; R2、R2'、R6、R6'、R8、Rl。、R11、與 -10- Γ--r.-----------1T------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS ) A4規格(210X 297公釐) 1306094 A7 B7 五、發明説明(8) R12各爲氫;R4’與R4"爲低碳烷基;及R5爲羥基或氫之化 合物。本發明之四環素化合物包括以下討論之R7與R9取代 基之各種可能组合。 在一個具體實施例中,R7爲芳基(例如,雜芳基或經取代 或未取代苯基)。苯基R7可經一或更多取代基取代。苯基 R7之取代基之實例包括但不限於烷基、烯基、鹵素、經 基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳基羰氧基、统 氧基羰基胺基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、 烷基羰基、烷胺基羰基、芳烷基胺基羰基、烯胺基羰基、 炫基羰基、芳基羰基、胺基烷基、芳烷基羰基、晞基羰 基、烷氧基羰基、矽烷基、胺基羰基、烷硫基羰基、磷酸 基、芳烷基、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基、醯基胺 基、酿胺基、亞胺基、氫硫基、烷ι硫基碗酸基、芳硫 基、破叛酸基、燒基亞確酿基、績酿基、胺確酿基、確酿 胺基、梢基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、芳基、及 雜芳基。在特定具體實施例中,取代基爲經取代或未取代 烷基(例如,甲基、乙基、丙基、丁基等)、硝基、函素(例 如,氟、氣、溴、破等)、胺基(例如,未取代胺基、燒胺 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基、一烷胺基(例如,二甲胺基))、或燒氧基(亞曱二氧基 或甲氧基)。 R7亦可爲經取代或未取代烷基(例如,甲基、乙基、異丙 基、正丙基、第三丁基、異孑去―、正丁基、戊基、^戊 基、正己基、或己基等)。虎基可爲分支或直缝且可包含 環’例如’環垸環,例如,環己環。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(〇 χ 297公釐_) 1306094 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明(9) 烷基R7可經使四環素化合物表現其意圖功能之任何取代 基取代。取代基之實例包括但不限於烯基、鹵素(例如, 氟、氣、溴、碘等)、羥基、烷氧基(例如,曱氧基、乙氧 基、全氯甲氧基、全氟曱氧基等)、烷基羰氧基、烷氧基藏 基、芳基談氧基、芳基窺基胺基、燒氧基窥基胺基、坑氧 基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、烷胺基羰 基、芳炫•基胳基複基、烯胺基数基、燒基藏基、芳基談 基、胺基烷基、芳烷基羰基、埽基羰基、烷氧基羰基、矽 燒基、胺基羰基、烷硫基羰基,磷酸基、芳烷基、膦酸 基、次膦酸基、氰基、胺基、醯基胺基、醯胺基、亞胺 基、氫硫基、烷硫基、硫酸.基、芳硫基、硫羧酸基、烷基 亞績醯基、績醯基、胺確醯基、續醯胺基、硝基、氰基、 疊氮基、雜環基、烷芳基、芳基、及雜芳基。 雜環取代基之實例包括N -異吲嗓-[1,3 ]-二鲷(例如,g太 酿亞胺)。在一個具體實施例中,取代基爲芳基凝基胺基, 例如,雜芳基羰基胺基。雜芳基可爲,例如,吡啶基β取 代基之其他實例包括胺基或羧酸基。 在另一個具體實施例中,R7爲醯基,例如,乙醯基。 在另一個具體實施例中,R7爲經取代或未取代炔基。取 代基之實例包括使四環素化合物表現其意圖功能者。取代 基之實例包括但不限於烷基(例如,甲基、乙基、丙基、丁 基等)、烯基、鹵素、羥基、烷氧為、氮基羰氧基、烷氧基 羰基、芳基羰氧基、芳基羰基胺基、烷氧基羰基胺基、烷 氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、烷胺基 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇X297公釐) Γ--,L----裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306094 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明(D) 羰基、芳烷基胺基羰基、晞胺基羰基、烷基羰基、芳基羰 基、胺基烷基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、發 烷基、胺基羰基、烷硫基羰基、磷酸基、芳烷基、膦酸 基、次膦酸基、氰基、胺基、·醯基胺基、醯胺基、亞胺 基、風硫基、燒硫基、疏fe基、芳硫基、硫叛酸基、規^基 亞磺醯基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、氰基、 疊氮基、雜環基、烷芳基、芳基、及雜芳基。 在其他具體實施例中,芳基取代基爲經取代或未取代苯 基。苯基亦可更經一或更多個使四環素化合物表現其意圖 功能之取代基取代。苯基取代基之實例包括但不限於故氧 基(例如,甲氧基)。 本發明之四環素化合物包括其中R9爲經取代或未取代芳 基(例如,碳環或雜芳基)之化合物_〇在個具體實施例 中,R9爲取代基爲經取代或未取代苯基。經取代苯基可經 使四環素化合物表現其意圖功能之任何取代基或取代基组 合取代。取代基之實例包括但不限於烷基、烯基、卣素、 羥基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳基羰氧基、 烷氧基羰基胺基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸 基、烷基羰基、烷胺基羰基、芳烷基胺基羰基、烯胺基羰 基、烷基羰基、芳基羰基、胺基烷基、芳烷基羰基、烯基 羰基、烷氧基羰基、矽烷基、胺基羰基、烷硫基羰基、磷 酸基、芳烷基、膦酸基、次膦酸-基、氰基、胺基、醯基胺 基、醯胺基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、硫酸基、芳硫 基、硫羧酸基、烷基亞磺醯基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) I I I ----Γ---[-----裝— - II - ^—訂 I I---- (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1306094 A7 B7 五、發明説明(11) 胺基、硝基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、芳基、及 雜芳基。 在其他具體實施例中,苯基R 9取代基爲經取代或未取代 燒基、硝基、由素、胺基、或烷氧基(例如,亞甲二氧 基)。 本發明亦關於其中R9爲經取代或未取代烷基(例如,甲 基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基、第三丁基、正丁 基、戊基、己基等)之化合物。烷基可經使四環素化合物表 現其意圖功能之任何取代基取代。取代基之實例包括但不 限於烯基、自素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰 基、芳基羰氧基、芳基羰基胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧 基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、烷胺基羰 基、芳烷基胺基羰基、烯胺基羰基1烷基羰基、芳基羰 基、胺基烷基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、矽 烷基、胺基羰基、烷硫基羰基、磷酸基、芳烷基、膦酸 基、次膦酸基、氰基、胺基、醯基胺基、醯胺基、亞胺 基、氫硫基、烷硫基、硫酸基、芳硫基、硫羧酸基、烷基 亞績酷基、績酷基、胺續酿基、績驢胺基、端基、氛基、 疊氮基、雜環基、烷芳基、芳基、及雜芳基。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在一個具體實施例中,其中取代基爲未取代胺基。在其 他具體實施例中,R9基爲胺曱基。在另一個具體實施例 中,烷基R9經芳基羰基胺基(-斜,雜芳基羰基胺基,例 如,吡啶基羰基胺基)或烷基羰基胺基取代。 在另一個具體實施例中,r9烷基經雜環取代基取代,如 -14 - 本紙張尺度適用中家料(CNS ) Α4Μ^· ( 210Χ 297/^ } 1306094 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 12五、發明説明() 異Θ卜朵-[1,3 ]-二_ (例如,g太醯亞胺)。 在一個具體實施例中,R 7爲酿基,例如,乙酿基。 在另一個具體實施例中,R 9爲經取代或未取代炔基。炔: 基R9可經使本發明之四環素化合物表現其意圖功能之任何 取代基取代。取代基之實例包括但不限於烷基(例如,甲 基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基等)、晞基、鹵 素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、烷氧基羰基、芳基羰氧 基、芳基羰基胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰氧基、芳 氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基_、燒胺基羰基、芳烷基胺 基羰基、烯胺基羰基、烷基羰基、芳基羰基、胺基烷基、 芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、矽烷基、胺基羰 基、烷硫基羰基、磷酸基、芳烷基、膦酸基、次膦酸基、 氰基、胺基、醯基胺基、醯胺基、亞胺基、氫硫基、烷硫 基、硫酸基、芳硫基、硫羧酸基、烷基亞磺醯基、磺醯 基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、氰基、疊氮基、雜環 基、烷芳基、芳基、及雜芳基。 在其他具體實施例中,炔基R9部份之芳基取代基爲,例 如,經取代或未取代苯基。苯基可經,例如,烷氧基,例 如,甲氧基取代。烯基取代基之實例包括環烯屬烴,如環 己烯。 在一個具體實施例中,在R7爲未取代基苯時,…爲 代基苯。 ____ 本發明之7,9-經取代四環素化合物之實例包括下列者及 表2中: -15- 本紙張尺度適用中關家標率(CNS》M規格(2丨Μ2”公楚) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ~裝· 訂 Φ! 1306094 A7 B7 五、發明説明(13: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
卜一--r.-----^坤衣------II------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格(210X29<7公釐) 1306094 A7 B7 五、發明説明(14)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明亦關於表2所示之.各7,9 -經取代四環素化合物,及 其醫藥可接受鹽。 本發明之7,9 -經取代四環素Mb-合物可使用略圖1 - 5所述 之方法合成。 特定7,9 -經取代四環素化合物可藉略圖1所示之方法合 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 1306094 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -J c. 五、發明説明() 成。雖然在各略圖中使用去甲去氧四環素作爲四環素化合 物,熟悉此技藝者應了解,此方法可應用於其他之四環素 化合物,如四環素與去氧四環素。此外’一些以下方法以 7-取代化合物顯示。可依類似協定在9位置取代化合物。
:略圖1 通常,7,9-經取代四環素化合物可如略圖1所示之去曱去 氧四環素而合成。以硫酸及硝酸納處理去甲去氧四環素 (1A)。生成產物爲7,9 -肖基(1B)去甲去氧四環素。然後 以氫氣及鉑觸媒處理硝基去甲去氧四環素化合物產生7,9· 胺基去甲去氧四環素化合物1C。爲了合成衍生物,以 HONO處理7,9 -胺基去曱去.氡環素化合物產生重氣鹽 (1 D)。鹽可繼而以呈現烯屬烴或π鍵官能基之許多化合物 處理,如晞屬烴、芳基、及块基(例如,RBr),產生7 9 _ -18- 本紙張尺度適用中國國家標芈(CNS ) Μ規格(210X2们公釐)~~"~~' ί--Γ--;----裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306094 A7 B7 五、發明説明(16: 經取代去甲去氧四環素化合物(1 E )
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 之本發 經濟部中央標準局員工消費合作社印簟 略圖2 如略圖2所示,其中R7爲胺甲醯基或脲衍生物〈本發 四環素化合物可使用以下之協定合成。在酸性條件下以 NaN〇2處理去甲去氧四環素(2A)形成7_硝基去甲去氧四環 素(2B)混合9-位置異構物》然後以&氣體及鉑觸媒處5 7-蜗基去甲去氧四環素(2Β)形奸胺基去甲去氧四環素衍 生物(2C) ^爲了形成脲衍生物(2Ε),以異氰酸醋(2〇)反 應7-胺基去甲去氧四環素衍生物(2C)。爲了形成胺甲酸醋 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 1306094 A7 ----—____B7 五、發明説明(17) (2G),以適當之酸氣酯(2F)反應2c。
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 可將7 -與9 -炔基去甲去氧四環素(各爲3A與3D)及7 -與 9-烯基去甲去氧四環素(3B與3E)氫化.形成7_與9_烷基取 代去甲去氧四環素化合物(3C與3f)。略圖4敘述在飽和曱 醇與氫氣酸溶液之7-與9-:位置雙鍵或三鍵之選擇性氫化。 此反應在壓力下以鈀/碳觸媒催化產生產物。此反應亦可在 7與9位置同時完成產生二烷基四環素化合物。 -20- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS )A4規格(2丨0x297公釐) 1306094 A7 B7 五、發明説明(18) NMe2 I ΝΜθ2
4D (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 略圖4 在略圖4中顯示合成7 -位置芳基衍生-物之一般合成略圖。 其顯示芳基硼酸與碘去甲去氧四環素化合物之Suzuki偶 合。碘去曱去氧四環素化含物(4 B )可藉由在酸性條件下以 至少1當量N-碘琥珀醯亞胺(NIS)處理去甲去氧四環素(4A) 而由去甲去氧四環素合成。將反應驟冷,然後使用此技藝 已知之標準技術將生成7 -碘去甲去氧四環素(4 B )純化。爲 了形成芳基衍生物,以硼酸(4C)加碳酸鹼水溶液處理7-碘 去曱去氧四環素(4B),而且反應以鈀催化。產物(4D)可藉 此技藝已知之方法(如HPLC )純化。其他之7-芳基與炔基四 環素化合物可使用類似之協定-合喊^。 - 本發明之7,9 -經取代四環素化合物亦可使用Stille交叉偶 合合成。Stille交叉偶合可使用適當之錫試劑(例如,R - -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1306094 A7 B7 五 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明(19)
SuBu3)及鹵化四環素化合物(例如,7 -破去甲去氧四環素) 實行。錫試劑及破去曱去氧四環素化合物可以紅觸媒(例 如,Pd(PPh3)2Cl2或Pd(AsPh3)2Cl2),及視情況地以額外之 銅鹽(例如,Cul)處理。然後使用此技藝已知之技術將生成 化合物純化。
本發明之化合物亦可使用Heck型交叉偶合反應合成。如 略圖5所示,Heck型交又偶合可使用鹵化四環素化合物(例 如,7 -碘去甲去氧四環素5 A )、反應性烯屬烴(5 B )或炔屬 烴(5 D)、及適當之免或其他過渡金屬觸媒實行。然後使用 此技藝已知之技術將生成之7 取·代烯基(5 C )或7 -取代炔基 (5E)四環素化合物純化。 本發明之其他經取代四環素化合物可藉由在7-或9-位置 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306094 A7 B7 五、發明説明(20) 使用一更多種以下之合成方法,繼而在其他位置之相同或 不同化學而合成。例如,如果將基置於7 _位置,則可使用 任何以上反應方法進一步衍生9_位置’如實例1所述。 名詞"烷基"包括飽和脂族基;其包括直鏈烷基(例如,曱 基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基'庚基、辛基、壬 基、癸基等)、分支鏈烷基(異丙基、第三丁基、異丁基 等)、環燒(脂環)基(環丙基、環戊基、環己基、環庚基、 環辛基)、烷基取代環烷基、及環烷基取代烷基。名詞烷基 更包括以氧、氮、硫、或磷原子取代烴基主幹之一或更多 個碳之燒基。在特定具體實施例中,直鏈或分支鏈燒基在 其主幹具有6或更少個碳原子(例如,直鏈爲(=;1_匚6,分支 鏈爲C 3 - C 6 )’而且更佳爲4或更少個。同樣地,較佳環燒 基在其環結構具有3 - 8個碳原子,而-且.更佳爲在環結構具 有5或6個碳原子。名詞CrC6包括含1至6個碳原子之烷 基。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此外’名詞燒基包括"未取代烷基"及”經取代烷基",後 者指以取代基取代烴主幹之一或更多個竣上之氫之烷基部 份。此取代基可包括,例如,烯基、炔基、南素、經基、 燒基羰氧基、芳基援氧基、燒氧基羰氧基、芳氧基数氧 基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰 基、坑胺基羧基、二燒胺基藏基、燒较基談基、經基、鱗 酸基、膦酸基、次膦酸基、氰去-一胺基(包括烷胺基、二烷 胺基、芳基胺基、二芳胺基、與烷芳基胺基)、醯基胺基 (包括垸基羰基胺基、芳基幾基胺基、胺曱臨基、與腺 -23- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) A7 1306094 ______B7 五、發明説明(21) 基)、甲咪基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸 基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺 基、硝基、三氟曱基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、 或芳族或雜芳族部份。環烷基可更經,例如,上述之取代 基取代。"烷芳基"或"芳烷基"部份爲經芳基(例如,苯基曱 基(芊基))取代之烷基。名詞”烷基"亦包括天然與非天然胺 基之側鏈。 名詞”芳基”包括5-與6-員單環芳族基,其可包括〇至4個 雜原子,例如,苯、苯基、吡咯、呋喃、嘍吩、違峻、異 嘍唑、咪唑、***、四唑、哌唑、哼唑 '異呤唑、吡啶、 哌畊、嗒畊、與嘧啶等。此外,名詞,,芳基,,包括多環芳 基,例如,三環,雙環,例如,莕、苯幷呤唑 '苯幷二哼 峻、苯并喳唑、苯并咪唑、苯并噻吩-、.亞甲二氧基苯基、 喹啉、異喳啉、喑啶、峭哚、苯弁呋喃、嘌呤、苯幷呋 喃、去氮嘌呤、或吲哚畊。環結構具有雜原子之芳基亦可 稱爲"芳基雜環"、”雜環”、"雜芳基”、或,,雜芳族"。芳族 環可在一或更多個環位置經上述之取代基取代,例如,卣 素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰 氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、烷胺基羰基、 芳燒基胺基欺基、烯胺基羧基、燒基羰基、芳基羰基、芳 娱•基幾基、綿·基羰基、燒氧基羰基、胺基談基、燒硫基凝 基、磷酸基、膦酸基、次膦酸I、氰基、胺基(包括烷胺 基、二烷胺基、芳基胺基、二芳胺基、與烷芳基胺基)、醯 基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺曱醯基、與 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) r- — ul·-----------II------Φ- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 1306094 A7 B7 22 五、發明説明( (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 脲基)、甲咪基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫複 酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺醯基、胺磺醯基、磺縫 胺基、硝基、三氟曱基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳 基、或芳族或雜芳族部份。芳基亦可熔融或橋接脂環或不 爲芳族之雜環以形成多環(例如,四p林)。 名詞”烯基”包括長度與可能取代基類似上述烷基之不飽 和脂族基,但是其含至少一個雙鍵。 例如,名詞"晞基"包括直鏈烯基(例如,乙烯基、丙烯 基、丁烯基、戊烯基'己烯基、庚晞基、辛烯基、壬烯 基、癸烯基等)、分支鏈晞基、環烯(脂環)基(環丙婦基、 環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基)、烷基或烯基 取代環烯基、及環烷基或環烯基取代烯基。名詞晞基更包 括以氧、氮、硫、或磷原子取代烴基主幹之一或更多個碳 之晞基。在特定具體實施例中,直鏈或分支鏈烯基在其主 幹具有6或更少個碳原子(例如,直鏈爲(:2_(:6,分支鏈爲 q-c:6)。同樣地,環埽基在其環結構具有3_8個碳原子, 而且更佳爲在環結構具有5或6個竣原子。名詞C2_C6包括 含2至6個碳原子之烯基。 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 此外,名詞烯基包括"未取代烯基"及”經取代烯基",後 者指以取代基取代烴主幹之_或更多個碳上之氫之烯基部 份。此取代基可包括,例如,烷基、炔基、函素、羥基、 烷基羰氧基 '芳基羰氧基、燒氣|羰氧.基、芳氧基羰氧 基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰 基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、 -25- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21 Οχ297公楚) 1306094 A7 B7 五、發明説明(2) 磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基(包括烷胺基、二 娱:胺基、芳基胺基、二芳胺基、與燒芳基胺基)、酿基胺基 (包括炫•基裁·基胺基、芳基羰基胺基、胺曱酿基、與腺 基)、曱咪基、亞胺基、氫硫基·、垸硫基 '芳硫基、硫羧酸 基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺 基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、 或芳族或雜芳族部份。 名詞''炔基”包括長度與可能取代基類似上述烷基之不飽 和脂族基,但是其含至少一個三鍵。 例如’名詞"炔基"包括直鏈炔基(例如,乙炔基、丙块 基、丁块基、戊块基、己炔基、庚块基、辛炔基、壬块 基、癸炔基等)、分支鏈炔基、及環烷基或環烯基取代炔 基。名詞炔基更包括以氧、氮、硫、或磷原子取代烴基主 幹之一或更多個碳之炔基。在特定具體實施例中,直鏈或 分支鏈烯基在其主幹具有6或更少個碳原子(例如,直鏈爲 C2-C6 ’分支鏈爲c3-c6)。名詞c2-C6包括含2至6個碳原 子之炔基。 此外,名詞炔基包括"未取代块基"及"經取代炔基",後 者指以取代基取代烴主幹之一或更多個碳上之氫之炔基部 份。此取代基可包括,例如,烷基、炔基、函素、羥基、 烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧 基、羧酸基、烷基羰基、芳基、烷氧基羰基、胺基羰 基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、 磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基(包括烷胺基、二 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事 1# 項再填· 裝-- :寫本頁) 、^ 1306094 A7 B7 五、發明説明(24) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷胺基、芳基胺基、二芳胺基、與烷芳基胺基)、醯基胺基 (包括燒基裂基胺基、芳基後基胺基、胺甲酿基、與腿 基)、甲咪基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸 基、疏故基、燒基亞續酿基、續縫基、脖績酿基、_確酿胺 基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、 或芳族或雜芳族部份。 除非另有指示碳數,在此使用之,'低碳烷基”表示在其主 幹結構具有1至5個碳原子之上述烷基。”低碳烯基”與,,低 碳炔基"具有,例如,2-5個碳原子之鏈長。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 名詞"醯基"包括含醯基(CH3CO -)或羰基之化合物及部 份。其包括經取代醯基部份。名詞"經取代醯基"包括其中 一或更多個氫原子被以下取代之醯基,例如,烷基、块 基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基-幾氧基、烷氧基羰氧 基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧 基羰基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷硫基 羰基、燒氧基、鱗酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基 (包括娱胺基、二嫁胺基、芳基胺基、二芳胺基、與燒芳基 胺基)、醯基胺基(包括燒基後基胺基、芳基羰基胺基、胺 甲醯基、與脲基)、甲咪基、亞胺基、氫硫基' 烷硫基、芳 硫基、硫羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺醯基、胺磺 酿基、磺醯胺基、硝基、三氟曱基、氰基、疊氮基、雜環 基、燒芳基、或芳族或雜芳族.部脅-。 名詞"醯基胺基,|包括其中醯基部份鍵結至胺基之部份。 例如’此名5司包括燒基幾_基胺基、芳基数基胺基、胺曱酷 -27- 本紙張尺度適用中關家標準(CNS )八4胁(21GX297公釐) '~— 1306094 A7 B7 五 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 發明説明(25) 基、及脈基。 名詞”芳醯基”包括具有键結至羰基之芳基或雜芳族部份 之化合物及部份。芳醯基之實例包括苯基羧基、莕基羧基 等。 名詞”烷氧基烷基"、"烷胺基烷基”及”硫烷氧基烷基"包 括更以氧、氮、硫、或磷原子取代烴基主幹之一或更多個 碳_之上述燒基,例如,氧、氮或硫原子。 名詞”烷氧基”包括共價地键聯至氧原子之經取代與未取 代燒基、缔基、與块基。燒氧基-之實例包括曱氧基、乙氧 基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基、與戊氧基。經取代烷氧 基之實例包括自化烷氧基。烷氧基可經如烯基、炔基、鹵 素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳 氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰 基、胺基羰基、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、烷硫基羰 基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、胺基(包 括烷胺基、二烷胺基、芳基胺基、二芳胺基、與烷芳基胺 基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺曱 醯基、與脲基)、曱咪基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫 基、硫羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基'磺醯基、胺磺醯 基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環 基、炫芳基、或芳族或雜芳族部份之基取代。南素取代燒 氧基之實例包括但不限於氟曱-氧去-、二氟曱氧基、三氟甲 氧基、氣曱氧基、二氣甲氧基、三氣曱氧基等。 名詞"胺”或”胺基”包括其中氮原子共價地鍵結至至少一 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) —i-i I 裝 訂 ~~ I ^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306094 Α7 Β7
發明説明(26) 個碳或雜原子之化合物。名詞,,烷胺基”包括其中氮鍵結至 至少一個額外燒基之基及化合物。名詞”二燒胺基”包括其 中氮鍵結至至少兩個額外燒基之基。名詞,,芳基胺基Η及"二 芳基胺基"包括其中氮各鍵結至至少一或兩個芳基之基。名 詞"烷基芳基胺基”、,,烷胺基芳基”或”芳基胺基烷基”指鍵 結至至少一個烷基與至少一個芳基之胺基。名詞"燒胺基垸 基"指鍵結至氮原子(其鍵結至烷基)之烷基、晞基、或炔 基。. 名詞”醯胺”或”胺基羰基"包括.含鍵結至羰基或硫羰基之 碳之氮原子之化合物或部份。此名詞包括,,烷胺基羰基,,或" 炫胺基羧基",其包括鍵結至胺基(其鍵結至談基)之垸基、 烯基、芳基或块基。其包括芳基胺基羰基,其包括鍵結至 胺基(其鍵結至羰基或硫羰基之碳)之芳基或雜芳基部份-。 名詞”燒胺基叛基”、"晞胺基談基”、”炔胺基幾基”、"芳 基胺基羰基”、”烷基羰基胺基”、”晞基羰基胺基"、"炔基 截基胺基"、及"芳基羰基胺基”包括於名詞”酿胺"。縫胺 亦包括脲基(胺基羰基胺基)及胺甲醯基(氧基羰基胺基)。 名詞"羰基"或"羧基"包括含一個連接鍵結至氧原子之雙 鍵之碳之化合物及部份。羰基可更經使本發明之化合物表 現其意圖功能之任何邵伶取代。例如,凝基部份可經燒 基、缔基、块基、芳基、燒氧基、胺基等取代。含羰基之 部份之實例包括醛、酮、羧酸V &胺、酯、酐等。 名詞"硫羰基"或"硫羧基”包括含連接鍵結至硫原子之雙 鍵之碳之化合物及部份。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公楚) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306094 Α7 Β7 五 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 發明説明(27) 名詞"醚"包括含鍵結至2個不同碳原子或雜原子之氧之化 合物及部份。例如,此名詞包括”烷氧基烷基”,其指共價 地鍵結至氧原子(其共價地鍵結至另—個坑基)之燒基、晞 基或块基。 名詞"酯”包括含鍵結至氧原子(其鍵結至碳或羰基)之碳 或雜原子之化合物及部份。名詞"醋"包括垸氧基羧基,如 甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊 氧基幾基寺。炫> 基、缔基或決基如上所述。 名詞”硫醚"包括含鍵結至2個不.同碳或雜原子之硫原子之 化合物及部份。硫醚之實例包括但不限於烷硫烷基、烷硫 烯基、與烷硫炔基。名詞”烷硫烷基,,包括具有鍵結至硫原 子(其鍵結至烷基)之烷基 '烯基、或炔基之化合物❶類似 地,名詞”烷硫烯基"與,'烷硫炔基"指其中烷基、稀基、或 块基鍵結至硫原子(其共價地鍵結至炔基)之化合物及部 份。 名詞·•羥基hydroxy,,或"羥基hydroxyl,’包括具有-Ο Η或 -0之基。 名詞"鹵素"包括氟、溴、氯、碘等。名詞"全鹵化”通常 指其中所有之氫被卣素原子取代之部份。 名詞"多環基"或"多環基團,•指其中二或更多個碳原子爲2 個結合環共有之二或更多環形環(例如,環烷基、環烯基、 環炔基、芳基及/或雜環基),.例,環爲”熔融環"^經不 相鄰原子結合之環稱爲"橋接"環。多環之各環可經上述取 代基取代,例如,卣素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧 -30- 本紙張^度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1306094 A7 B7__ 五、發明説明(28) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、 烷氧基羰基、烷胺基羰基、芳烷基胺基羰基、烯胺基羰 基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、胺基 羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸 基、氰基、胺基(包括烷胺基、二烷胺基、芳基胺基、二芳 胺基、與烷芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳 基羰基胺基、胺甲醯基、與脲基)、甲咪基、亞胺基、氫硫 基、燒硫基、芳硫基、硫幾酸基、硫酸基、燒基亞續酿 基、磺醯基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰 基、疊氮基、雜環基、烷基、烷芳基、或芳族或雜芳族部 份。 名詞”雜原子”包括碳或氫以外任何元素之原子。較佳之 雜原子爲氮、氧、硫、及磷。 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 名詞"前藥部份"包括可活體内新陳代謝成爲羥基之部 份,及可活體内有利地保持酯化之部份。較佳爲,前藥部 份藉酯酶或藉其他機構活體内新陳代謝成爲羥基或其他有 利之基。前藥之實例及其用途在此技藝爲已知的(例如,參 見 Berge 等人( 1977)之” Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19)。前藥可在化合物之最終隔離及純化時原位製 備,或藉由分離地以適當之酯化劑反應自由酸形式之純化 化合物而製備。羥基可經由以羧酸處理轉化成爲酯。前藥 部份之實例包括經取代與未取代兮-支或不分支低碳烷酯部 份(例如,丙酸酯)、低碳烯酯、二低碳烷胺基單碳烷酯(例 如,二曱胺基乙酯)、醯基胺低碳烷酯(例如,乙醯氧基曱 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1306094 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 ________B7 五、發明説明(29) 酉曰/、醯氧基低碳烷酯(例如,三甲基乙醯氧基甲酯)、芳酯 (笨知)、芳基低碳烷酯(例如,苄酯)、經取代(例如,以甲 基、或曱氧基取代基)芳基與芳基低碳烷酯、醯胺、低 碳烷基醯胺、二低碳烷基醯胺v及羥基醯胺。較佳之前藥 部份爲丙烯酸酯及醯基酯。 〜/主意’些本發明四環素化合物之結構包括不對稱碳 原子。因此亦應了解,除非另有所述,由此不對稱造成之 異構物(例如,所有之鏡像異構物與非鏡像異構物)包括於 本發月之範圍内。此異構物可藉古典分離技術及藉立體控 制p成以實質上純形式得到。此外,本申請案討論之結構 及其他化合物與部份亦包括其互變異構物。 一本發明亦關於治療病患之四環素反應性狀態之方法,其 藉由對病患施以有效量之本發明7 _取_代四環素化合物(例 如,式(I)或表1所示之化合物),使得治療四環素反應性狀 態。 名詞"四環素化合物反應性狀態"包括可藉由施以本發明 ^二甲胺四環素化合物而治療、預防、或改善之狀態。四 j素化合物反應性狀態包括細菌感染(包括抗其他四環素化 合物者)'癌症、糖尿病、及已發現四環素化合物爲活性之 其他狀態(例如,參見美國專利5,789,393 ; 5,834,45〇 ;及 5’532,227)。本發明之化合物可用以預防或控制重要哺乳 動物及獸醫疾病,如腹瀉、尿道染、皮膚與皮膚結構感 ; 耳鼻侯感染、傷口感染、乳腺炎等。此外,亦包括使 用本發明之四環素化合物治療贅瘤之方法(van der B〇zen等 -32- 本紙張尺度適财Ug家縣(⑽)Α4· ( 21QX297公瘦) I I I - - l·-#.--c I--n ---I--訂-------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 1306094 A7 B7 I 7 ' 五、發明説明( ) 人之Cancer Res., 48 : 6686-6690 (1988)) 0 細菌感染可能由廣泛種類之格蘭陽性與格蘭陰性細菌造 成。本發明之化合物可作爲對抗其他四環素化合物之生物 之抗生素。本發明四環素化合物之抗生素活性可使用實例 2 討論之方法,或使用 Waitz,J.A.之 National Commission for Clinical Laboratory Standards, Document M7-A2,第 1 0 卷, 第8期,第13-20頁,第2版,¥111&11(^&,?人(1990)之活體 外標準肉汁稀釋法測定。 此四環素化合物亦可用以治療傳統上以四環素化合物治 療之感染,例如,立克次氏體症;許多格蘭陽性與格蘭陰 性細菌;及引起腹股溝淋巴肉芽腫(包括結膜炎)與鹦鵡熱 之試劑。此四環素化合物可用以治療,例如,肺炎克雷白 氏菌(Κ· pneumoniae)、沙門氏菌(Salmonella)、Έ_ hirae、 A. baumanii、B. catarrhalis、流感嗜血菌(H. influenzae)、 綠腺桿菌(Ρ· aeruginosa)、Ε. faecium、大腸桿菌(Ε· coli)、金黃鏈霉菌(S. aureus)、或E. faecalis。在一個具體 實施例中,此四環素化合物用以治療抗其他四環素杭生素 化合物之細菌感染。本發明之四環素化合物可隨醫藥可接 受載劑施藥。 名詞"有效量"之化合物爲所需或足以治療或預防四環素 化合物反應性狀態之量〇 .有效量視如病患之大小與重量、 疾病型式、或特定.之四環素化-合粉之因素.而定。例如,選 擇之四環素化合物可影響组成"有效量”者。熟悉此技藝者 可研究上述因素及無需不當之實驗決定四環素化合物之有 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1306094 五、發明説明(31 效量。 本發明亦關於對抗微生㈣染 此万法包括斜病患施以有效量之-或更f〈治療方法。 物。病患可爲植物,或有利地爲.動物,^種四環素化合 例如,人類。 列如’哺乳動物, 在本發明之治療方法中,一 合物可單獨對病患施藥,或更常爲本發明四環素化 合習知賦形劑(即,適合非經腸胃、口服 '物作馬混 == 也與活性化合物反應及對其接受者無= 本=合,♦之-部份㈣ 卜表2或在此所粒其療他有化效人量;化合物(例如,式 接受載劑之醫藥组合物口物),視情況地及其醫藥可 且受載劑"包括可與四環素化合物共同施藥 狀H膝 意圖功能(例如’治療或預防四環素反應性
Ml物質。適當之醫藥可接受載劑包括但 越 溶二、醇、蔬菜油、聚乙二醇、明膠、乳糖、直鏈殿粉: 硬鈿酸鎂滑石、矽酸、黏性鏈烷烴、香料油、脂肪酸單 與_甘’由g曰 '石油謎脂防酸醋、瘦甲基纖維素、聚 經濟部中央樣準局員工消費合作社印装 乙烯基吡咯啶酮等。可將醫藥製品滅菌,而且如果需要, 混合不有害地反應本發明之活性化合物之輔助試劑,例 如,潤滑劑、防腐劑、安定劑._、f潤劑、.乳化劑、影響滲 透壓之鹽、緩衝劑、著色劑、香料及/或芳香物質等。 本性爲驗性之本發明四環素化合物可與各種無機酸及有 -34- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇X 297公瘦 1306094 A7
經濟部中央標準局員工消費合作社印$L 五、發明説明( 32 機酸形成廣泛種類之鹽可用以製備本性爲㈣之本發明 四環素化。物(醫藥可接受酸加成鹽之酸爲形成非毒性酸 加成鹽者’即’含醫藥可接受陰離子,如氫氣酸鹽、氫溴 酸鹽、氫破酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、鱗酸雄、 酸式难酸鹽、異於礆酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽:檸 檬酸鹽、酸式擰檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氯 鹽、抗壞血酸鹽、琥轴酸鹽、順丁缔二酸鹽、龍膽酸鹽、 反丁烯二酸鹽、葡萄庚酸鹽、葡萄糖二酸鹽、甲酸睡 甲酸鹽、㈣酸鹽、甲㈣酸鹽、乙料酸鹽、^酸 鹽、對甲苯磺酸鹽、及軟脂酸鹽[即,1,1,-亞甲基_武_(2_ 經基-3·錢鹽)卜_爲了對病患施藥,例如,人類,此 鹽必須醫藥可接受,實際上經常希望起初自反應混合物隔 離本發明之四環素化合物成爲醫藥不可接受鹽,然後藉由 以鹼性試劑處理將後者簡單地轉化成自由鹼化合物,繼而 將後者自由鹼轉化成醫藥可接受酸加成鹽。本發明鹼化合 物之酸加成鹽藉由在水性溶劑介質中或在適當之有機溶二 中’如甲醇或乙醇,以實質上等量之選擇或有機酸處理^ 化合物而易於製備。在小心地蒸發溶劑時,易於得到所需 固態鹽。在以上實驗部份並未特別地敘述之本發明四環素 化合物之製備可使用上述反應之組合完成,其對熟悉此技 藝者爲顯而易知的。 在以上實驗部份並未特別地.教·^之本發明其他四環素化 合物之製備可使用上述反應之組合完成,其對熟悉此技藝 者爲顯而易知的。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇><297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —#裝. .項再填寫太 訂 争· -m - I !i HI· m · 1306094 A7 B7 五、發明説明(33) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本性爲酸性之本發明四環素化合物可形成廣泛種類之驗 鹽。可用於製備本性爲酸性之本發明四環素化合物之醫藥 可接受鹼鹽的試劑之化學鹼爲與此化合物形成非毒性鹼鹽 者。此非毒性鹼鹽包括但不限於衍生自醫藥可接受陽離子 者,如驗金屬陽離子(例如,抑與納)及驗土金屬陽離子(例 如,鈣與鎂),銨或水溶性胺加成鹽,如N -甲基葡萄胺(葡 甲胺),及低碳烷醇銨與醫藥可接受有機胺之其他鹼鹽。本 性爲酸性之本發明四環素化合物之醫藥可接受鹼加成鹽可 與醫藥可接受陽離子藉習知方法形成。因此,這些鹽可藉 由以所需醫藥可接受陽離子之水溶液處理本發明之四環素 化合物,而且較佳爲在低壓下將生成溶液蒸發至乾而易於 製備。或者,本發明四環素化合物之低碳烷醇溶液可混合 所需金屬之烷氧化物,繼而將溶液蒸發至乾。 在以上實驗部份並未特別地敘述之本發明其他四環素化 合物之製備可使用上述反應之组合完成,其對熟悉此技藝 者爲顯而易知的。 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 本發明之四環素化合物及其醫藥可接受鹽可經口服、非 經腸胃或局部路徑而施藥。通常,視被治療病患之重量與 病況及選擇之特定施藥路徑而定,最希望這些化合物以有 效劑量施藥。視被治療病患之病患類別及其對醫藥劑之個 別反應,及選擇之醫藥調配物型式與進行施藥之時間與間 隔而發生變化。 ------- 本發明之醫藥组合物可單獨或組合其他已知之對病患(例 如,哺乳動物)治療四環素反應性狀態組合物而施藥。較佳 -36- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 1306094 五、發明説明(34 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 哺乳動物包括寵物(例如,(牛、羊、豬、馬、山羊等Λ,二^紹等)、農場動勒 鼠、猴子等)、及靈長類(黑獲獲、至人動物(例如,野鼠、宗 組合"已知組合物意圖包括同時將…大猩猩)。名詞’ ^ , ^ ^ Μ- 4 本發明組合物與已知組告 物施樂首先將本發明组合物繼而將已知 首先將已知组合物繼而將本發明組合物:二: 四環素反應性狀態之任何治療人 《已知/口療 法。 療組合物可用於本發明之方 本發明之四環素化合物可藉前述之任何路徑,單獨或组 合醫藥可接受載劑或稀釋劑施藥,而且施藥可以單或㈣ 量進仃。例如,本發明之新類治療劑可有利地以廣泛 之不同劑量形式施藥,gp,其可以藥錠、膠囊、菱劑、鍵 劑、硬糖、粉末、噴劑、乳霜、軟膏、.栓.劑、果柬、凝 膠及料二洗劑、膏藥、水性懸浮液、可注射溶液、藥 水、糖漿寺形式組合各種醫藥可接受惰性載劑。此載劑包 ㈣態#糊或填料、無菌水性介質、及各種非毒性有機 溶:等。此夕卜,口服醫藥組合物可適當地甜化及"戈調味。 通系,本發明4治療有效化合物以範圍爲約5.0%至約7 0% 重量比之濃度程度存在於此劑量形式中。 今對於口服施藥,可使用含如微晶纖維素、檸檬酸鈉 '碳 酸鈣、磷酸二鈣、與甘胺酸之各種賦形劑之藥錠,及各種 刀解劑,如澱粉(而且較佳爲玉米τ、馬鈴薯、或樹薯粉)、 海藻酸、與特定之複合矽酸鹽,及粒化黏合劑,如聚乙缔 基吡咯啶酮、蔗糖、明膠與***膠。此外,如硬脂酸 k — -----#裝丨| (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
n I n n n m . : . n _ 一 i I In m 1— HI ·*1 K HI —I— »^i— · L -37- 規格(21以297公董1 1306094 A7 B7 五、發明説明(35) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 鎂、月桂硫酸鈉與滑石之潤滑劑對於製錠目的經常非常有 用。類似形式I固態组合物亦可作爲明膠膠囊中之填料; 關於此點之較佳材料亦包括乳糖或奶糖及高分子量聚乙二 醇。在爲了口服施藥而希望水性懸浮液及/或藥水時.,活性 成分可組合各種甜化或調味劑、著色物質或染料,如果需 要,及乳化及/或懸浮劑,及稀釋劑,如水、乙醇、丙二 醇、甘油及其各種組合。 對於非經腸胃施藥(包括腹膜下、皮下、靜脈、腦下、或 肌下注射),可使用本發明治療化合物於芝麻或花生油或於 丙,醇水溶液之溶液。如果需要,水溶液應適當地緩衝(較 佳爲pH大於8),而且首先使液態稀釋劑等滲壓。這些水溶 液適合靜脈注射目的。油狀溶液適合心臟内、肌下及皮下 注射目的。在無菌條件下製備所有這些溶液易於藉熟悉此 :藝者已知之標準醫藥技術完成。爲了非經腸胃應用,適 ®氣P口之實例包括溶液,較佳爲油或水溶液,及懸浮液、 乳液或移植物,包括栓劑。治療化合物可以多或單劑量 格式以滅菌形式調配,如分散於注射常用之無菌生理食鹽 水或5。/〇鹽水糊精溶液之流體載劑中。 a 此外,在冶療皮膚之發炎病況時,亦可將本發明之化合 物局部地施藥。局部施藥方法之實例包括腦内、口内、或 舌下應用。對於局部應用,治療化合物可適當地混合醫藥 隋性局部載劑,如凝膠、膏藥、t劑或乳霜。此種局 料括水:甘油,、丙二醇、脂防醇、三甘油醋、脂防 酸酗、或礦物油。其他可能之局部載劑爲液態石蠟脂、软 -38· ;紙張尺 1 適用中國國家標準(CNS )八4胁(210:^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 0. 項再填一 裝 •π t 1306094 A7 B7 五、發明説明(36) 脂酸異丙酯、聚乙二醇、乙醇95 %、聚乙二醇單月桂酸醋 5 %於水中、月桂基硫酸鈉5 %於水中等。此外,如果需 要’亦可加入如抗氧化劑、濕潤劑、黏度安定劑等之材 料。 對於腸内應用,特別適合爲具有滑石及/或碳水化合物載 劑黏合劑等之藥錠、糖球或膠囊,載劑較佳爲乳糖及/或玉 米殿粉及/或馬鈴薯澱粉。可使用其中使用甜化媒液之糖 漿、藥水等。可調配持續釋放組合物,包括其中活性成分 以不同降解塗層保護者’例如,藉微封包、多重塗層等。 除了治療人類病患’本發明之治療方法亦具有顯著之獸 醫應用’例如,用於食用動物之治療,如牛、羊、山羊、 乳牛、豬等;家禽,如雞、鴨、鵝'火難等;馬;及寵 物’如狗與貓。本發明之化合物亦可用以治療非勒物病 患,如植物。 應了解,用於特定治療之活性化合物之實際較佳量依照 利用之特定化合物、調配之特定组合物、應用模式、施藥 I特定位置等而不同。特定施藥協定之最適施藥速率易由 熟悉此技藝者使用關於以上之指引進行之習知劑量測定試 驗而確定。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 通常,本發明之治療化合物可以用於先前四環素治療之 劑量對病患施藥。例如,參見physician,s Desk Reference 〇 例如,一或更多種本發明化合物戈「適當有效劑量爲每曰每 公斤接受者體重〇.〇1至1〇〇毫克之範圍,較佳爲每曰每公斤 接受者體重01至5〇毫克之範圍,更佳爲每曰每公斤接受 -39- 本紙張尺度適财關家標準(CNST^T-21QT297公董) 1306094 五、發明説明(37 ) 者體重1至20毫克之範園。所需劑量適當地每曰施藥一 次’或全日或其他適當之行程以適當之間隔施藥數份次劑 量,例如,2至5份次劑量。亦應了解通常關於四環素施藥 1正常、習知庄意事項’以確定其在正常使用情沉下之功 效。特別是用於人類及動物之活體内治療時,從業者應敏 銳地注意以避免習知收縮及毒性影響。因此,應以習知方 式適當地考慮腸痛與發炎之習知承認負反應、腎臟毒素、 高感反應、血液變化、及因鋁、鈣、與鎂離子吸收之損 害。 此外,本發明亦關於式1之四環素化合物對於醫藥劑製備 之用途。此醫藥劑可包括醫藥可接受載劑及有效量之四環 素化合物,例如,治療四環素反應性狀態之有效量。 發明之例示 本發明 < 化合物如下所述而製造,熟悉此技藝者可修改 以下之步驟。 實例1 :本發明化合物之合成 7,.9-二蛾去甲去氧四環素. 將30.0毫升濃硫酸攪拌加入1〇〇克去甲去氧四環素鹽酸 鹽半水合物且將溶液冷卻至〇»c。將〗〇9克^^碘琥珀醯亞 胺經1小時分批加入溶液且藉HPLC及TLC監測反應混合 物。將反應混合物倒入25(3毫升冰水中,以正丁醇萃取3 次,及在低壓下去除溶劑。粗备物藉製備性Ηριχ純化產生 787笔克(6 1%)7-碘去甲去氧四環素及291毫克(22%)7,9_ 一蛾去甲去氧四環素各如黃色及暗黃色結晶。 本紙張尺奴财 I. 裝 訂 40- 1306094
發明説明(38 MS (FAB) : m/z 667(M + H) 4 NMR (甲醇 d-4, 300 MHz) 8.35 (s,1H),3.78 (s,ih), 3.33 (s,2H),2.88 (s,7H),2.41 (m,2H), 1.41 (m, 5H)。 化舍物^:乙门^-貳门^-亞甲二氧基笨基彳去甲去氳四^^
ί,Λ
L ^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 略圖6 在氮大氣下將577毫克(0.74毫莫耳)7,9-二碘去甲去氧印 環素(6C)及8.3毫克(0.3 7毫莫耳)乙酸鈀溶於25毫升甲 醇。將液加溫至6〇C。授掉1_ 0分鐘後加入234毫克(2 22 毫莫耳)碳酸鈉繼而爲246毫克(1.48毫莫耳)3,4 -亞甲二氧 基笨基珊酸(6 B )。反應在4小時完成。反應混合物經珍蓮 土床過滤及在低壓下濃縮。此粗產物使用C 1 8固定相及^容 離液A : 0.1% TFA於水與溶離液B : 0.1% TFA於乙腈藉製 備性液態層析術純化。隔離6 0毫克純產物(6 C )。 7破去甲去氧四環素 --—- 將1克去甲去氧四環素溶於25毫升冷卻至0°C(在冰上)之 TFA(三氟乙酸)。將1.2當量之N-碘琥珀醯亞胺(NIS)加入 41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > M規格(2獻297公瘦) 訂 t 1306094 A7 _B7 五、.發明説明(39 ) 反應混合物且反應4 0分鐘。反應自冰浴移除且使其在室溫 反應又5小時。然後藉HPLC及TLC分析混合物,藉由逐步 加入NIS而驅向完成。在反應完成後,眞空去除TFA且加入 3毫升MeOH以溶解殘渣。將甲醇溶液緩慢地加入二***之 快速攪拌溶液而形成泛綠棕色沉澱。藉由以活性碳處理7 -碘產物將去曱去氧四.環素之7 -碘異構物純化,經矽藻土過 濾,繼而眞空去除溶劑,而以7 5 %產率製造7 -異構物化合 物如純黃色固體。 · MS(M + H)(甲酸溶劑)541.3。 \Rt : Hypersil C18 BDS 管柱,11.73。 1H NMR (曱醇 d4-300 MHz) 5 7.87-7.90 (d,1H),6.66-6.69 (d, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.42 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1_62 (m, 4H),0,99 (m, 2H)。 - 7 -四甲基矽烷基乙炔基-去曱去氧四環素
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
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7A 7B 略,子— 將500毫克肆三苯膦鈀鹽、500毫克碘化銅(I)、1〇〇毫克 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1306094 A7 ^ --:--— 五、發明説明(4〇) 乙酸鈀、及30毫升三乙胺與3毫升三甲基矽烷基乙块加入 6.54克(10毫升)7-碘去甲去氧四環素三氟乙酸鹽之溶液。 反應混合物在室溫攪拌2小時,然後經矽藻土床過濾及濃 縮。將乾㈣質落於甲醇’過滤不m溶液濃縮回收 6·8克產物(7B)。 (請先閲讀背面之注意ί項再填寫本頁j 一裝_ ’、1Τ 經濟部中央榡準局員工消費合作·杜印裝 在40 °C將7-四甲基矽烷基乙炔基去甲去氧四環素(7Β)與 6.8克碳酸钟溶於300毫升甲醇且攪拌。在藉hPLC不再债測 到原料時(〜3小時),反應混合物在冰/水浴中冷卻且藉過濾 去除固體。炔(8Β)之結構藉LCMS證實。然後8Β&進一少 純化用於次一步驟。 7-乙基·去甲去氧四環素.
» —II 擎.
略圖8 -43- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1306094 A7 B7 五、發明説明(41
98 略圖9 將1〇%紅觸媒於破(1克)加入7_乙決基去甲去氧四環素 (8C)於飽和甲醇氫氯酸溶液。在50 psi氳壓下將混合物置 於氫化器。反.應在~ 8小時完·成。將觸媒過滤,及將生成溶 液濃縮。粗產物使用C 1 s固定相及漆離液A : 0.1% TFA於 水與溶離液B : 0.1% TFA於乙腈藉製備性液態層析術純 化。將组合乾淨部份濃縮且加入氫氣酸飽和異丙醇。純產 物藉由加入二***而沉澱··及過濾。在低壓下乾燥後隔離3.2 克7 -乙基去曱去氧四環素(9B)。 7 -乙基-9-破-去甲去氧四環素 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁;} ♦ -訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製
NH,
略圖10 44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2Ι〇χ297公釐
NH, f 1306094 A7 B7 五、發明説明(42 ) 在室溫將7 -乙基去甲去氧四環素(9B,6_7毫莫耳,3.2克) 溶於75毫升曱烷磺酸。經2小時將N-碘琥珀醯亞胺(1〇b, 13.5¾莫耳’ 3.05克)以6份加入。2小時後加入二***,及 過濾沉澱且乾燥。粗產物使用C18固定相及溶離液a : 〇.1% TFA於水與溶離液B : 0.1% TFA於乙腈藉製備性液態層析 術純化。隔離1.5克純產物(1 〇 C)。 尘合物HO(7-乙某-9-環己烯基乙炔基-去甲去备而〒辛)
略圖1 1 將50毫克肆三苯膦鈀鹽、50毫克碘化銅(1)、1〇毫克乙 酸鈀、及3毫升三乙胺與〇」毫升環己烯基乙炔加入了-乙 去曱去氧四環素(500毫克,113毫莫耳)之溶液。反應混合 物在6(TC攪拌i小時,經矽藻土過濾及濃縮。將乾燥物質 落於曱醇及過濾。然後將溶液濃縮且使用製備性液態層析 術純化。製備性液態層析術使用Cis固定相及溶離液A : 〇.l%TFA於水與溶離液B : 〇 1%TFA於乙腈。隔離⑽毫 克化合物H0。 甲去氳四琰音 -45- 1306094 A7 B7 五、發明説明(43
略圖1 2 將9 -第三丁基-去曱去氧四環素(12A,1.13克,2毫莫耳) 溶於5毫升甲烷磺酸(〇 448克,2毫莫耳)。在室溫經1小時 將N-碘琥珀醯亞胺(12B)以4份加入。產物(12C)以二*** 純化’過濾及無進—步純化用於次一步骤。 物ID(7-(2 -甲氳其-二甲腔基甲基苯基-9 -三鈒-丁 基-去甲去氧四頊音、
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在氮大氣下將7 -碘-9-第三丁基去曱去 710毫克’ 1.0毫莫耳)與乙酸鈀(22.4毫克, ,〇_1毫莫耳)溶 -46-
1306094
經濟部中央樣準局員工消費合作社印褽 於25毫升甲醇。加入碳酸铯(3.25克,1〇毫莫耳)及八甲氧 基-5-二甲胺基甲基苯基硼酸(13B,〇 435克,〇 μ毫莫 耳)。反應混合物在60。(:攪拌2小時,經矽藻土床過濾I在 低壓下濃縮。粗產物使用Cl8固定相及溶離液A : TFA於水與溶離液b : G.1%TF錄乙腈藉製備性液態層析。 術純化。隔離210毫克化合物ID( 13 C)。 實例2 :活體外最小抑制濃度(MIC )檢驗 使用以下檢驗測定四環素化合物對抗常見細菌之功效。 將2毫克之各化合物溶於100微升DMSO。然後將溶液加入 經陽離子調整Mueller Hinton肉汁(CAMHB ),其造成每毫 升200毫克之最终化合物濃度。將四環素化合物溶液稀釋 成50毫升體積,其具有:098微克/毫升之試驗化合物濃度。 由試驗菌種之新鮮生長期肉汁培養液完成光學密度(〇 D )測 定。製造稀釋劑以得到IX 106 CFU/毫升之最終細胞密度。 在OD=l,不同屬之細胞密度應爲: E. coli lxlO9 CFU/毫升 S. aureus 5x 1 08 CFU/ 毫升 Enterococcus sp. 2.5x 1 09 CFU/毫升 將5 0毫升之細胞懸浮液加入微升板之各井。最終細胞密 度應爲約5x1 05 CFU/毫升。這些板在周圍空氣培養器中在 35°C培養約1 8小時。以微板讀取器讀取板且在需要時目視 地檢視。MIC定義爲抑制生長之r最低四環素化合物濃度。 本發明之化合物顯示良好之生長抑制。 在表2中,良好之特定細菌生長抑制劑之化合物以*表 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 f 1306094 A7 B7五、發明説明(45) 示,非常良好之特定細菌生長抑制劑之化合物以* *表示, 及特別良好之特定細菌生長抑制劑之化合物以* * *表示。 等致物 熟悉此技藝者可使用固定實驗了解或可確定在此所述之 特定步驟之許多等致物。此等致物視爲在本發明之範圍 内,而且爲以下之申請專利範圍所涵蓋。本申請案全部所 列之所有參考資料,頒發之專利、及公告之專利申請案之 内容在此併入作爲參考。可選擇這些專利、申請案、及其 他文件之適當成分、程序、及方法用於本發明及其具體實 施例。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1306094 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明4 46)- 表2 ID 結構 S. aureus E. hirae E.coli HA 9…丫 NT NT NT HB ** 傘砌 + HC ό * * * HD Οχ ο 〇Μ 〇 〇 NT NT NT HE β» Ο »· ., 0 幸« 丰 HF * ** * HG ** 傘 φ HI β t>* 〇 〇 q 拿丰 ** * -49- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝. 訂 Φ. 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1306094 A7 B7 五、發明説明( HJ ** 幸4> 幸 HK I 傘* 率* ♦ HL 幸隼 *聿 ** HM φ . _丫 *傘 *聿 本幸 HN 0 〇M 0 〇Η ο 0 幸傘幸 拿幸 * HO y…… *** 傘本本 * HP ** *傘* * HQ ** «* 幸幸 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210 X 297公釐) 1306094 A7 ____ B7 ΐ、發明説明(48)
裝
-51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1306094 A7 B7 : ; 五、發明説明( )
HZ 傘拿傘 * IA * * * 旧 NT N丁一 NT 1C NT NT NT 10 丫 — NT NT NT IE NT NT NT IF —— 〇«〇〇«〇〇 NT NT NT 1G NT NT NT -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1306094 A7 B7 五、發明説明(
IH NT NT NT η NT NT NT IJ OH 〇 OH 0 〇 NT NT NT IK 、〆 OM 0 OM O O .NT NT NT tL NT NT' NT IM TTTihT NT NT NT IN NT NT NT -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1306094 A7 B7 五、發明説明(
10 1 OH 〇 OH 〇 〇 NT NT NT IP 、/ 、 Φ 、〆 0« o ^ 4 ά NT NT NT IQ NT NT NT IR 、/ , φ 、; 〇Η 0 〇Μ Ο 0 NT .NT NT IS \〆 : NT NT . NT IT 1 OH 0 OH 〇 〇 NT NT NT IU ό , ' 〇Μ Ο 〇Μ 9 Ο NT NT NT -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1306094 A7 B7 五、發明説明(
IV 祕 OH 0 OM 〇 0 NT NT NT IW \〆 φ . v · NT NT NT IX Η H f OH 0 OH 0 〇 NT NT NT IV OH 〇 OH O 〇 -NT NT NT IZ NT NT * NT JA 丫 0 〇M 0 OM 〇 〇 NT NT NT JB H:N、 Η H | ^VyWV OH · 0 OH 0 0 NT NT NT -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1306094 A7 B7 五、發明説明(
JC yWWynh, 1 OH 〇 OH 〇 〇· NT NT NT JO Λ · 1 1 〇·· 〇 Oh 9 Ο NT NT NT -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公I)
Claims (1)
- 種具有式I之7,9-經取代 四環素化合物其中: X為 CR6R6,; R6與R6'各獨立為氫; R2與R2’各獨立為氫或Ci6垸基; R4 為 NR4’r4',; R4與R4'’各獨立為氫或Ci_6烷基; R:、R5、R8、R1。、R11與R〗2各獨立為氫; 尺7為1_6烷基(可經一至二個選自下列所組成之鮮 代基所取代:C3·7環烷基、胺基、和羧基)、烯; (可經一個齒素取代)、C2-6炔基(可經一個胺基、 一個Ci_6烷胺基取代)、苯匕6炔基(苯環上可經—個Cl 烷氧基取代)、c〗_6烷羰基(可經一個胺基、或一或二〈 C 1 ·6烷胺基取代)、苯基(可經一至二個選自下列所組J 之群之取代基所取代:C1_6烷基、C1_6烷氧基、硝基 齒素、甲醯基、Cu烷胺基、和Cl6烷胺Cl6烷基) 3,4-亞甲二氧笨基、喳淋基、酞醯亞胺Ci6烷基、或: 羰胺Ci6烷基; 72297-970425.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1306094 六、申請專利範圍 R9為Cu烷基(可經一個胺基取代)、C2_6烯基、C2-6 炔基、苯C2.6炔基(苯環上可經一個烷氧基取代)、-(CH2)〇.3NH-C( = 0)-R9b ' -(CH2)〇.3NR9cC( = W')WR9a > 胺基、苯基、3,4-亞曱二氧苯基、Cu烷羰基、硝基、 鹵素、或酞醯亞胺C : _ 6烷基; R7 b為C丨—6烷基(可經一個鹵素取代)、吡啶基、或四氫 β夫喃基; R7e為氫; W1為Ο ; W為0 ;及 烷基。 2. —種具有式I之7,9-經取代四環素化合物,nrV (D 其中: X 為 CR6R6’ ; R6與R6'各獨立為氫; R2與R2'各獨立為氫或Cu烷基; R4為氫; R3、R5、R8、R1G、R11 與 R12 各獨立為氫; 72297-970425.DOC -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1306094 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 «^為匕·6烷基(可經一至二個選自下列所組成之群之取 代基所取代 c.3_7環烧基、胺基、和緩基)、c2 6稀武 (可經一個鹵素取代)、c 2 _6炔基(可經一個胺基、或一或 二個C!·6烷胺基取代)、苯C2·6炔基(苯環上可經一個Ci 6 烧氧基取代)、C!—6烷羰基(可經一個胺基、或一或二個 C 1 - 6烧胺基取代)、苯基(可經一至二個選自下列所組成 之群之取代基所取代:Cu烷基、Cb6烷氧基、硝基、 鹵素、甲醯基、C〗_6烧胺基、和c]-6烧胺(^.6貌基)、 3,4 -亞甲二氧苯基、喹啉基、酞醯亞胺Ci6烷基、或笨 羰胺Ch6烷基; R9為Cb6院基(可經一個胺基取代)、c2 6烯基、C2 6 炔基、苯C2_6炔基(苯環上可經一個Cu烷氧基取代)、_ (CH2)〇.3NH-C( = 0)-R9b ^ -(CH2)〇.3NR9cC( = W')WR9a, 胺基、苯基、3,4-亞甲二氧苯基、Cl_6烷羰基、硝基、 鹵素、或酞醯亞胺C 1.6烷基; R 7 b為C丨_6烧基(可經一個鹵素取代)、α比咬基、或四氣 呋喃基; R7e為氫; W丨為〇 ; W為0 ;及 烷基。 3.根據申請專利範圍第2項之四環素化合物,其中RSigCj 6烷基(可經一個胺基取代)、Cz_6烯基、c2 6炔基、苯 c2-6炔基(苯環上可經一個Cl 6烷氧基取代)、_(ch2)0· 72297-970425.DOC 小本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1306094 - C8 __D8 六、申請專利範圍 3NH~C( = 0)-R9b、-(CH2)〇.3NR9cC( = W’)WR9a、苯基、 3,4-亞甲二氧笨基、Ci 6烷羰基、鹵素、或酞醯亞胺Ci_ 6烷基。 4 .根據申請專利範圍第1項之四環素化合物,其中R9為c ^ * 6 炔基、苯C2_6炔基(苯環上可經一個Cl 6烷氧基取代)、_ (CH2)〇.3NH-C( = 〇).R9b ^ -(CH2)〇.3NR9cC( = W')WR9a ^ 胺基、苯基、3,4-亞甲二氧苯基、C!_6烷羰基、鹵素、 或酞醯亞胺Cu烷基。 5.根據申請專利範圍第1項之四環素化合物,其中X為 CR6R6 ; R2、R2’、、r6.、r8、R10、R1 1、與r12 各 位氫;R4為NR4’R4" ; R4.與r4'、Ci_6烷基;及尺5為 氫。 6·根據申請專利範圍第4項之四環素化合物,其中χ為 CR6R6 ; R2、r2’、r6、r6’、r8、Rio、Rll、與 r12 各 位氫;R4為NR4_R4’’ ; R4’與R4”為Cl6烷基;及尺5為 氫。 7. 根據申請專利範圍第5項之四環素化合物,其中r4,與r4 " 各為曱基及R5為氫。 8. 根據申請專利範圍第6項之四環素化合物,其中r4,與r4" 各為甲基及R5為氫。 9. 根據申請專利範圍第丨至8項中任一項之四環素化合物, 其中R7為苯基(可經一至二個選自下列所組成之群之取代 基所取代:Ci-6烷基、Ci-6烷氧基、硝基、鹵素、甲醯 基、C!·6炫胺基、和Cl_6烷胺Ci6烷基)或3,4_亞曱二氧 72297-970425.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ABCD 1306094 六、申請專利範園 苯基。 10. 根據申請專利範圍第9項之四環素化合物,其中r7為經 取代或未取代苯基。 11. 根據申請專利範圍第丨0項之四環素化合物,其中苯基經 一至二個選自下列所組成之群之取代基所取代:CU6烷 基、Cu烷氧基、硝基、鹵素、甲醯基、Ci6烷胺基、 和匸^烷胺Cl_6烷基。 12_根據申請專利範圍第丨丨項之四環素化合物,其中鹵素取 代基為氟。 13. 根據申請專利範圍第丨丨項之四環素化合物,其中c 1 - 6烷 氧基取代基為亞曱二氧基或甲氧基。 14. 根據申請專利範圍第丨〇項之四環素化合物,其中R 7為未 取代苯基。 15. 根據申請專利範圍第2至4項中任一項之四環素化合物, 其中R7為經取代或未取代Cl-6烷基。 16. 根據申請專利範圍第15項之四環素化合物,其中Ci6燒 基為未取代烧基。 17_根據申請專利範圍第16項之四環素化合物,其中燒 基為曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基。 18. 根據申請專利範圍第1 5項之四環素化合物,其中^ 1 - 6現 基包含環。 19, 根據申晴專利範圍第1 8項之四環素化合物,其中環為产 己基。 20_根據申請專利範圍第1 5項之四環素化合物,其中c 1 - 6貌 72297-970425.DOC _S_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公奢) 1306094 as Β8 C8 ---- -- D8 六、申請專利範園 基經一至二個選自下列所組成之群之取代基所取代:c ^ 7 環烧基、和緩基。 21.根據申請專利範圍第2 〇項之四環素化合物,其中取代基 為胺基或羧基。 22·根據申請專利範圍第丨至8項中任一項之四環素化合物, 其中R 7為經取代或未取代c 2 $炔基。 23. 根據申請專利範圍第2 2項之四環素化合物,其中c 2 6炔 基經一個胺基、或一或二個Ci 6烷胺基。 24. 根據申請專利範圍第1項之四環素化合物,其選自包括:-6- 72297-970425.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1306094 六、申請專利範圍72297-970425.DOC本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A8 B8 C8 D8 1306094 _ 六、申請專利範園25. 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之四環素化合物, 其中R為經取代或未取代苯基。 26. 根據申請專利範圍第2 5項之四環素化合物,其中苯基經 亞甲二氧基取代。 27. 根據申請專利範圍第2 5項之四環素化合物,其中R9為未 取代苯基。 28·根據申請專利範圍第1至8項中任一項之四環素化合物, 其中R9為經取代或未取代(^^烷基。 29. 根據申請專利範圍第28項之四環素化合物,其中Cl.6燒 基為未取代烷基。 30. 根據申請專利範圍第2 9項之四環素化合物,其中c j _6燒 基為曱基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基、第三丁 基、正丁基、戊基、或己基。 31. 根據申請專利範圍第28項之四環素化合物,其中(:^燒 基經胺基取代。 32. 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之四環素化合物, 其中R9為經取代或未取代C2-6炔基。 33. —種治療病患之四環素反應性狀態之醫藥組合物,其包 含根據申請專利範圍第1至8或24項中任一項之四環素化 72297-970425.DOC 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 〜 ----- 1306094 · C8 D8 六、申請專利範圍 合物。 34.根據申請專利範圍第3 3項之醫藥組合物, 其中四環素反 應性狀態為細菌感染。 35.根據申請專利範圍第3 4項之醫藥組合物, 其中細感染結 合E. coli。 36.根據申請專利範圍第3 4項之醫藥組合物, 其中細感染結 合 S. aureus ° 37.根據申請專利範圍第3 4項之醫藥組合物, 其中細感染結 合 E. faecalis ° 38.根據申請專利範圍第3 4項之醫藥組合物, 其中細菌感染 抗其他四環素抗生素。 39.根據申請專利範圍第3 3項之醫藥組合物, 其中四環素化 合物隨醫藥可接受載劑施藥。 40.根據申請專利範圍第3 3項之醫藥組合物, 其中病患為人 類。 41.根據申請專利範圍第1項之四環素化合物 ,其係選自由 [45-(401,12301):1-4-二曱胺基-3,10,12,12a-四羥基- 1,11-二氧-7,9 -二苯基-1,4,4a,5,5a,6,11,12a -八氫四 神-2-羧醯胺、[^^-(4α,12&α)]-4-二甲 胺基-7,9 -貳 (1,3 -二氧-1,3 -二氫異啕哚-2-基曱基)-3,10,12,12a- 四經基-1,11-二氧-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫四神- 2-羧酸醯胺、[4S-(4a,12aa)]-4- 二曱胺基- 3, 10,12,12a -四羥基-1,11-二氧-7,9 -貳(4 -曱氧基苯基 乙炔基)-1,4,4&,5,5&,6,11,12&-八氫四神-2-羧醯胺、 72297-970425.DOC -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1306094 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍 [4^-(4〇1,12&〇〇]-4-二曱胺基-3,10,12,12&-四羥基· I, 11-二氧-7-菸儉醯胺基甲基-9-第三丁基-1,4,4a,5, 5a,6,11,12a-八氫四神-2-羧醯胺、[4 S-(4a,12aa)]-4-二曱胺基-7-苯基-9-胺基曱基-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧-l,4,4a,5,5a,6, II, 12a -八氫四神-2-羧醯胺、[4*S-(4a,12aa)]-4-二甲 胺基-7 -乙基-9-N-胺曱醯基-3,-吡啶基-3,10,12,12a-四經基-1,11-二氧-1,4,4a,5,5a,6,11,12a -八氫四神-2-羧醯胺、[45-(4〇1,12&〇〇]-4-二曱胺基-7-乙基-9-胺 基甲基 -3,10,12,12a-四羥基-1,11- 二氧-1,4,4&,5,5&,6,11,12&-八氫四神-2-羧醯胺、[4心 (4a,12ac〇]-4 -二甲胺基-7-乙基環己基- 9- N-胺曱醯基-3 '-吡啶基-3 , 1 0,1 2,1 2 a -四羥基-1,1 1 -二氧- I, 4,4&,5,53,6,11,12杜-八氫四神-2-羧醯胺、[45-(4a,12aa)]-4-二甲胺棊-7-(3'-硝基苯基)-9-胺基曱基-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧-1,4,4a,5,5a,6, II, 12&-八氫四神-2-叛酿胺、[48-(4〇1,12&〇〇]-4-二甲 胺基- 7- (4’ -第三丁基苯基)-9 -胺基曱基-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧-1,4,4a,5,5a,6,11,12a -八氫四神-2-羧醯胺、[4Χ-(4α,12&α)]-4-二甲胺基-7-(3'-硝基苯 基)-9-酞醯亞胺基曱基-3, 10,12,12a-四羥基-1,11-二 氧-1,4,4&,5,5&,6,11,12&-八氫四神-2-羧醯胺、[4心 (4〇1,12&〇〇]-4-二甲胺基-7-丙基-9-胺基曱基-3,10,12, 12a -四羥基-1,11-二氧-1,4,4a,5,5a,6,11,12a -八氫四 72297-970425.DOC -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公楚). 8 8 8 8 A BCD 1306094 六、申請專利範圍 神-2-羧醯胺、[4S-(4a,12aa)]-4-二曱胺基-7-(4,-氟 苯基)-9-胺基曱基-3,10,12,12a-四羥基-l,ll-二氧-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氫四神-2-羧醯胺、[41S-(4a,12aa)]-4-二甲胺基-7-(4l-二曱胺基苯基)-9-胺基 甲基-3, 10,12,12a -四羥基-1,11-二氧-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-八氫四神-2-羧醯胺、[4*S-(4a,12aa)]-4-二甲 胺基-7-苯基-9-[(2-氯乙醯基胺基)-曱基]-3,10,12, 12a -四羥基-1,11-二氧-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-八氫 四神-2-羧醯胺、[45-(4α,12&α)]-4-二曱胺基-7-乙基-9-(1,2 -環己烯基乙炔)-3,10,12,1 2 a-四羥基-1 , 1 1 -二 氧-1,4,4&,5,5&,6,11,12&-八氫四神-2-羧醯胺、[45-(4a,12aa)]-4 -二甲胺基-7- (3'-硝基苯基)-9 -第三丁基-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧-l,4,4a,5,5a, 6,11,12汪-八氫四神-2-羧醯胺、[4 5-(4〇1,12&〇〇]-4-二 甲胺基-7 - 丁基-9-胺基曱基-3,10,12, 12a -四羥基-1,11-二氧-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫四神-2 -羧醯 胺、[4S-(4a,12aa)]-4-二曱胺基-7-(4'-氟苯基)-9-四 氫呋喃-2-胺曱醯基胺基曱基-3, 10, 12,12a-四羥基-1,11-二氧-1,4,4a,5, 5a,6,11,12a-八氫四神-2-羧醯 胺、[4 5-(4α,12αα)]-4-二曱胺基-7-己基-9-胺基曱基-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧-1,4,4a,5, 5a,6,11, 12a-八氫四神-2-羧醯胺、[4*S-(4a,12aa)]-4-二甲胺 基-7- (4'-氟苯基)-9 -乙醯基胺基曱基-3, 10, 12,12a -四 羥基-1,11-二氧-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a -八氫四神-2- 72297-970425.DOC - 11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1306094 六、申請專利範圍 羧醯胺、[4S-(4a,12aa)]-4-二曱胺基-7-戊基-9-酞醯 亞胺基曱基-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧-1,4,43,5,53,6,11,123-八氫四神-2-羧醯胺、[45-(4a,12aa)]-4 -二曱胺基-貳- 7,9 -二乙基-3,10,12,12a-四羥基-l,ll-二氧-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氫四神-2-羧醯胺、[41S-(4α,12aα)]-4-二曱胺基-7-乙基-9-(4-曱氧基苯基乙炔)-3,10,12,12a-四羥基-l,ll-二氧-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氫四神-2羧醯胺、[41S-(4a,12aa)]-4-二曱胺基-7-苯基-9-乙醯基胺基曱基-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-八氫四神-2-羧醯胺、[4S-(4a,12aa)]-4-二甲胺 基-7,9-二乙醯基-3,10,12,12&-四羥基-1,11-二氧-1,4,4&,5,5&,6,11,12&-八氫四神-2-羧醯胺、[4 5-(4〇1,12&〇〇]-4-二曱胺基-3,10,12,123-四羥基-1,11-二 氧-7,9-貳(3,4-亞曱二氧苯基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫四神-2 -羧醯胺與[4R-(4p,12aa)]-4-二甲胺基-3,10,12,12a -四羥基-1,11-二氧-7,9 -貳(3,4 -亞甲二氧 苯基)-1,4,4&,5,5&,6,11,12&-八氫四神-2-羧醯胺、 [4*5-(4〇1,12&〇〇]-4-二曱胺基-3,10,12,12已-四羥基-1,11-二氧-貳-7,9 -丙炔基-1,4,4a,5,5a,6,11,12a -八 氫四神-2-羧醯胺、[4*S-(4a,12aa)]-4 -二曱胺基-3,10,12,12a -四羥基-1,11-二氧-貳-7--甘胺酸-9 -第 三丁基-1,4,4a,5,5a,6, U,12a-八氫四神-2 -羧醯胺、 [45-(4〇1,12&〇〇]-4-二甲胺基-3,10,12,12及-四羥基- 72297-970425.DOC -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1306094 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍 1,11-二氧-7-(3,4-亞曱二氧苯基)-9-第三丁基-1,4,43,5,5&,6,11,12&-八氫四神-2-羧醯胺、[4心 (4〇[,12&〇〇]-4-二曱胺基-3,10,12,12已-四羥基-1,11-二 氧- 7-(5 -二曱胺基甲基-2-甲氧基苯基)-9 -第三丁基-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫四神-2-羧醯胺、[4 S-(4〇1,12&〇〇]-4-二曱胺基-3,10,12,12已-四羥基-1,11-二 氧-7-(4-二曱胺基苯基)-9-第三丁基-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氫四神-2-羧醯胺、[41S-(4〇1,12&〇〇]-4-二曱胺基-3,10,12,12巳-四羥基-1,11-二 氧- 7- (3 -喹啉基)-9 -第三丁基- l,4,4a,5,5a,6, 11,12a-八氫四神-2 -羧醯胺、[4 (4 α , 1 2 a α ) ] - 4 -二曱胺基- 3, 10, 12,12a -四羥基-1,11-二氧-7-(5 -甲醯基-2 -甲氧 基苯基)-9 -碘-1,4,4a,5,5a,6,11,12a -八氫四神-2-羧醯 胺、[4*?-(4a,12aa)]-4-二曱胺基-7-(3-二曱胺基丙醯 基)-9-第三丁基-3,10,12,12a-四羥基-l,ll-二氧-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氫四神-2-羧醯胺、[41S>-(4a,12aa)]-4-二曱胺基-7-(4-二曱胺基苯基)-3,10,12,12a-四羥基-9-碘-1,11-二氧-l,4,4a,5,5a, 6,11,12&-八氫四神-2-羧酸醯胺、[41^-(4〇1,12&(1)]-4-二曱胺基-7-丙基-9 -丙烯基- 3,10,12512a-四羥基-1,11-二氧-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-八氫四神-2-羧醯 胺、[4S-(4a,12aa)]-4-二曱胺基-7-(4-二曱胺基苯 基)-9-乙基-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧-1,4,4 a,5,5 a, 6,11,12a-八氫四神-2-羧酸醯胺、[4 S- 72297-970425.DOC - 13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 8 8 8 8 ABCD 1306094 六、申請專利範圍 (4〇[,12&〇〇]-4-二曱胺基-3,5,10,12,12&-五羥基-6-曱 基-1,11-二氧-7,9-(3,4-亞曱二氧苯基)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氫四神-2-羧酸醯胺、[4<S-(4〇1,12&〇〇]-4-二曱胺基-3,5,10,12,12&-五羥基-6-曱 基-1,11-二氧-7,9 -二苯基-1,4,4a,5,5a,6,11,12a -八 氫四神-2-羧酸醯胺、[4(S^-(4α,12aα)]-4-二曱胺基-7-乙醯基-9-第三丁基-3,10,12,12a-四羥基-l,ll-二氧-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氫四神-2-羧醯胺[4ίS-(4a,12aa)]-9 -第三丁基- 7- (1-氯乙烯基)-4 -二曱胺基-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧-1,4,4a,5,5a,6, 11,12杜-八氫四神-2-羧酸醯胺、[45-(4〇1,12&〇〇]-4-二 曱胺基-7-胺基曱基-9-新戊基胺曱醯基胺-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧- l,4,4a,5,5a,6,ll, 12a-八氫四神-2-羧醯胺、[4S-(4a,12aa)]-4-二曱胺 基- 7- (4-二曱胺基苯基)-9 -環己-1-烯基乙炔基-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧-l,4,4a,5,5a,6,ll, 12a-八氫四神-2-羧醯胺、[4 5-(4a,12aa)]-4-二曱胺 基- 7- (1-甲氧基亞胺基乙基)-9 -第三丁基-3,10,12, 1 2 a -四經基-1,1 1 --一 乳- l,4,4a,5,5a,6,l l,12a -八氮四 神-2-羧醯胺、[4S-(4a,12aa)]-4-二曱胺基-7-(4-二曱 胺基苯基)-3,10,12,12a -四羥基-9 -硝基-1,11-二氧-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-八氫四神-2 -羧醯胺、[4S-(4a,12ac〇]-4 -二曱胺基- 7- (4 -二曱胺基苯基)-9 -胺基-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧-1,4,4a,5,5a,6,11, 72297-970425.DOC - 14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210χ 297公釐)8 8 8 8 A BCD 1306094 六、申請專利範圍 12a-八氫四神-2-羧醯胺、[4*S-(4a,12aa)]-4-二曱胺 基-7-胺基甲基-9 -第三丁基-3,10, 12,12a-四羥基-1,11-二氧-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫四神-2-羧醯 胺、[4S-(4a,12aa)]-4-二曱胺基-7-乙基-9-胺基· 3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧- l,4,4a,5,5a,6,ll, 12a-八氫四神-2-羧醯胺、[4S-(4a,12aa)]-4-二曱胺 基-7-乙基-9-碘-3,10,12,12&-四羥基-1,11-二氧-1,4,4&,5,5&,6,11,12&-八氫四神-2-羧醯胺、[4心 (4〇1,12纹〇〇]-7-乙基-9-第三丁基-4-二曱胺基-3,10,12, 12&-四羥基-1,11-二氧-1,4,4&,5,5&,6,11,12已-八氫四 神-2-羧酸第三丁醯胺、[45-(4α,12&α)]-4-二曱胺基-7 -乙基-9-乙醯基胺基曱基-3,10,12,12a -四羥基-1,11-二氧-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氫四神-2-羧醯胺、 [45-(4〇1,12&〇〇]-4-二曱胺基-7-胺基曱基-9-碘-3,1〇, 12,12a -四羥基-1,11-二氧-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a -八 氫四神·2-羧醯胺、[45-(4a,12aa)]-4-二曱胺基-7-碘-9-第三丁基-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧-1,4,4&,5,5 3,6,11,12&-八氫四神-2-羧醯胺、[4*5-(4a,12aa)]-4-二曱胺基-7-3-二曱胺基丙炔基-9 -第三 丁基-3, 10, 12,12a -四羥基-1,11-二氧-1,4,4a,5,5a,6, 1 1 , 1 2 a -八氫四神-2 -羧醯胺所組成之組群中。 42. —種治療病患之四環素反應性狀態之醫藥組合物,其包 含治療有效量之根據申請專利範圍第4 1項之化合物及醫 藥可接受載劑。 72297-970425.DOC - 15 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1306094 C8 D8 六、申請專利範圍 43.根據申請專利範圍第4 2項之醫藥組合物, 其中四環素反 應性狀態為細菌感染。 44.根據申請專利範圍第4 3項之醫藥組合物, 其中細感染結 合 E . c 〇 1 i。 45.根據申請專利範圍第4 3項之醫藥組合物, 其中細感染結 合 S · aureus ° 46.根據申請專利範圍第4 3項之醫藥組合物, 其中細感染結 合E. faecalis。 47.根據申請專利範圍第4 3項之醫藥組合物, 其中細菌感染 抗其他四環素抗生素。 48.根據申請專利範圍第4 2項之醫藥組合物, 其中四環素化 合物隨醫藥可接受載劑施藥。 49.根據申請專利範圍第4 2項之醫藥組合物, 其中病患為人 類。 72297-970425.DOC - 16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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