TWI288749B - Polymorph of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt, the process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents
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Description
1288749 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 本發明係關於新穎的醫藥品，該醫藥品的製備方法及 該醫藥品於醫藥上之用途。 國際專利申請案，公告號瑪WO 94/05659中揭示某 些具有降血糖及降血脂活性之噻唑烷二酮衍生物類，包括 5-[4-[2j&甲^^-(2-吡啶基）胺基）乙氧基]苄基]噻唑烷 -2,4-二丁烯二酸鹽（下文中亦稱為“化合物 ⑴”）。
國際專利申睛案’公開號碼W〇 99/31093，WO 99/3刪及WO 99/3刪中各揭示個式⑴化合物之水 合物。 現今發現化合物(I)係以新穎之多晶形物存在，苴特別 適用於團塊之製備及處理。該新穎型式可藉有效，經濟及 可再生之特別適合於大尺寸製劑之製法來製備。 該新穎的多晶形物（‘多晶形物，）亦具備有用的製藥 特性且特職是其可絲治療及/絲防糖尿病，伴隨著 糖尿病之狀況及其某些併發症。 因此，本發明提供了 5_[4_[2—(N_曱基冬（2_吼啶基） 胺基）乙氧基]午基]嗔嗤炫丁歸二酸鹽之 多晶形物，其特點在於： ^ ⑴提供含有在Π52, 1546, 1154, 621及6〇2(^波 峰的紅外線光譜；及/或 ⑴）提供含有在服，及602 ^波峰的剩曼光 譜；及/或 (出）提供在 1H.9，114.8，119.6，134〇，138〇, 私紙張尺度適財關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)一89217a 裝-----r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288749 A7 五、發明說明（2 144.7, 153.2,⑸」，17〇 7, 172 〇 及 之波峰的固體狀態核磁共振光譜，·及/ ·υ PPm (iv)提供 6.46, 5.39, 4.83, 4.68, 3.71，1 Rq 及3.48埃經計算之晶格間隔 射·二3.58 (_)圖； 射線粉末繞射 於一喜愛的方面，該多晶形物提供實質 紅外線光譜。 、如圖I中之 於一喜愛的方面’該多晶形物提供實質上 之剩曼光譜。 圖II中 喜愛的方面，該多晶形物提供實質上如圖m刀 /或表I中之固體狀態核磁共振光譜。 口 及 訂 /二t愛的方面，該多晶形物提供實質上如圖 /或表11中之χ-射線粉末繞射(XRPD)圖。 及 本發明包含以純型式分離之多晶形 3其他物質，例如，已知型式之化合物 物。因此’於—方面言’本發明提供分離型式之多晶形 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 於另-方面，本發明提供純型式之多晶形物。 於另-方面，本發明提供結晶型式之多晶形物。 ，發明亦提供一種製傷多晶形物的方法，其特點在於 將在U溫度，宜在由65t：至卿朗間，例如，67开 。之含化合物(I)於變性乙醇的溶液冷卻至宜為由抓至％ ◎C之溫度範圍間，以產生多晶形物之結晶作用。該溶液宜 _ - 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼(210 χ 297公爱） 1288749 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3 ) 在冷卻之前過濾。於上述製法中，該溶液中可植入多晶形 物以誘發結晶作用，但此並非必要。 然後將多晶形物由變性乙醇中回收。含化合物⑴於變 性乙醇之溶液可方便的藉著將化合物⑴於昇高溫度，例如 60°C或70°C時溶解於所要量之變性乙醇中而製得。 方便的，該多晶形物係藉過濾法及隨後之乾燥法而由 變性乙醇中回收。 於另-方面，本發明係提供一種將多晶形物轉化為化 合物(I)之製法’其中’含多晶形物於適當溶劑，例如，丙 鲷或乙醇中之溶液係植入化合物(1);該反應宜在—惰性氛 圍中，例如氮氣中進行。通常，該多晶形物之溶液^藉^ 將多晶形物於昇高溫度時溶解於溶劑，例如，丙乙 中而得到。 _ 化合物（I)係根據已知過程製備，例如那些於 94/05659中揭示者。W〇 94/05659巾所揭示者係入本文 中作為參考。 為了避免重覆，本文中所用之“化合物(1)” 5-[4-[2|Μ|-ΙΗ2κ基)胺基）乙氧基许基]噻唑^ 案公開號碼WO 94/05659中揭示及特性化者。 』Τ δ月 本文中“變性乙醇，，係指含有少量甲醇，通常 %體積/體積甲醇，例如由〇·9%體積，體積 體積甲醇之乙醇’例如含有4%曱醇之乙醇。 " 本文中“預防伴隨著糖尿病之狀況，，一詞包括治療例 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-----^----訂---- 1288749 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
般 WO 五、發明說明（ =病島素抗性，葡萄糖耐受性不良，高姨島素血症及贿 糖尿病宜指II型糖尿病。 伴隨著糖尿病之狀況包括高錢 肥胖症。其他魏著糖尿狀狀況包素抵抗性及 病，尤其是動脈粥樣硬化症，某些進食二二 患伴隨著攝食過少之障礙，例如，神、， 著攝食過量之障礙，例如，肥胖症及 肖症’及伴k 對於食欲及攝取食物之_作\ ^城食症之病患 V m L 其他伴隨著糖尿病之狀 ΐ夕Γ候群及膽固醇誘導之狹島素抵抗性。 文中’伴IW著糖尿病之狀況的併發症包 ，其型糖尿病發展之腎疾病，包括糖尿病的腎 病’官球性胃炎’血管賴硬化，腎錄 性腎硬化及腎疾病末期。 η 全 如前所述’本發明之化合物具有用的治療特性：本發 明之多晶形物因此可用作為活性治療性物質。 更特別的，本發明係提供多晶形物以用來治療及/或 預防糖尿病，賴著糖尿病之狀況及其某些併發症。 該多晶形物可單獨給藥或宜以亦包含製藥上可接受之 載體的醫藥組成物給藥。該多晶形物之製劑及其劑量 係如同於國際專利申請案，公開號碼W〇 94/〇5659及 98/55122中為化合物⑴揭示者。 因此，本發明亦提供-包含多晶形物及製藥上為此之 可接受載體的醫藥組成物。 -----------裝-----r.---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 I288749
發明說明 鎚濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該多晶形物通常係以單位劑量型式給藥。 該活性化合物可依任何適當的途徑ς藥但經常藉口服 二併=胃，給藥。為了此等用途’該化合物-般係以 =有製樂載體，稀釋劑及/或賦形劑之醫藥組成物型式 定雖然組成物之正確型式自然、係依據給藥之模式而 藉著摻和而製備且係適用細服，非經腸胃 此可以為錠劑，膠囊，口服液體製 末，顆粒，料，糖錠，可重組式粉末，可注射及 灌主之溶液或•液、栓劑及經歧置之型式。由於盆 二便於-般使用’以口服給藥組成物較適宜 成型 的口服組成物。 取ι 口服給藥用之錠劑及膠囊通常係以單位劑量呈現且 t有習用賦形劑，例如，黏合劑，充填劑，稀釋劑，成錠 潤滑劑’崩散劑，染劑，香味劑，及潤濕劑。該= 可根據技藝熟知之方法包埋。 所使用之適當充填劑包括纖維素，甘露糖醇，乳糖及 =類似試劑。適當的崩散劑包括婦，聚乙烯吼洛貌綱 κ粉何生物’例如澱粉乙醇酸鈉。適當的潤滑劑包括， 旨酸鎮。適當的製藥上可接受的潤濕劑包括月桂 製備物可藉f用之混合、充填、成鍵等方法 可使用重覆的混合㈣而將活性試劑在使用大 填劑之那些組成物中充分的分布。當然，此等操作係習知 ____ _7_ 本紙張尺度家標準χ 297公董) 裝-----r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288749 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -----—__B7_____ 五、發明說明（6 ) 於已知技藝者。 口服液悲製劑可以為，例如，水性或油性懸浮液，溶 液’乳化液，糖漿，或酏劑，或可以於使用前與水或其他 適§載體重組之乾性產物呈現。此等液態製劑吁含有習用 添加劑，例如懸浮劑，例如，山梨糖醇，糖漿，甲基纖維 素明膠，羥基乙基纖維素，羧基甲基纖維素，硬脂酸鋁 凝膠或氫化之可食性脂肪，乳化劑，例如，卵磷脂，山梨 糖醇酐單油酸酯，或金合歡膠；非水性載體（其可包含可 食性油類）’例如，杏仁油，分餾之椰子油，油性酯類， 例如，甘油，伸丙基乙二醇，或乙基醇之酯類；防腐劑， 例如’甲基或丙基對羥基苯甲酸酯或山梨酸，且如果想 要，可含有習用香味劑或染劑。 於非經腸胃給藥時，流體單位劑量型式係製成含有本 發明之化合物及一無菌載體。根據載體及濃度，該化合物 可為懸浮或溶解。非經腸胃給藥之溶液一般係藉著將活性 化合物溶解於載體及充填劑中，於填充至適當小瓶或安瓿 刖殺菌並费封而製備。有利的是，輔助劑，例如，局部麻 醉劑，防腐劑及緩衝劑亦溶解於載體中。為了增進穩定 性，可將組成物於充填至小瓶後凍乾並於真空中移除水 份。 非經腸胃給藥之懸浮液實質上係依相同方式製備，除 了活性化合物係懸浮於載體中而代替了溶解且藉著在懸浮 於無函載體之前暴露於環氧乙烧而殺菌。有利的是，組成 物中含有表面活性劑或潤濕劑以促進活性化合物之均勹八 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288749 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（7 ) 佈。 此外，此等組成物中可再含有活性試劑，例如，抗高 血壓試劑及利尿劑。 此外，該多晶形物可與其他抗糖尿病試劑，例如，胰 島素促泌素，例如，磺醯脲，雙胍，例如，米甲酸精 (metformin)，α糖苷酶抑制劑，例如，爾卡波斯 (acarbose)，/3激動劑，及例如那些揭示於w〇 98/57649， W0 98/57634，W0 98/57635 或 WO 98/57636 中之胰島素 合併使用。其他抗糖尿病試劑，其劑量及給藥之方法如同 於刚公開案中提及者。於該組成中之多晶形物的製劑及其 劑里一 又係如同上述公開案中為化合物⑴所揭示者。如同 慣例’該組成物通常會對所關係之醫藥治療寫出或印出用 法指導。 於本文中“製藥上可接受，，一詞包括人類及獸醫用之 化合物，組成物及組成份：例如，“製藥上可接受之鹽” 一詞包括獸醫可接受之鹽。 本發明又提供-種用來治療及/或預防人類或非人類 哺乳類之糖尿病，伴隨著糖尿病之狀況及其某些併發症之 方法，其包括將有效量，無毒性之多晶形物給藥至需要之 人類或非人類哺乳類。 方便的，該活性組成份可如同本文於前所定義之醫藥 組成物般給藥，且此構成本發明之一特別的目的。 於治療及/或預防糖尿病，伴隨著糖尿病之狀況及立 某些併發症時，該多晶形物可以例如那些說明於前之劑量 -----------•^裝—^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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五、發明說明（8) 投服 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 類似之劑篁攝取法可適用於治療及/或預防非人類哺 本發月之另目的提供多晶形物於製備一 本發明化合物於上述治療中夫 應。 黡中未顯不出不利的毒性姝 下列實難_本發明而非 规1晶形物之製備 式限制之。 將一含有順式丁烯二酸（21〇克）及 -N_(2_t定基）胺基）乙氧基作基]㈣燒_24_二:_甲>〇 克）之混合物於變性乙醇（60毫升）5%體積^體^ 酵）中加熱至7〇t直峨_完全溶解。將產生的溶液過 濾，再加熱至67.5°C，且然後冷卻至2〇_25七。將產生的 結晶產物過濾出來，用變性乙醇（1〇毫升）清洗且於％ c真空中乾燥’得到多晶形物（6·61克，83〇/〇)。； :多晶形物轉化為化合物(I)之反應 將夕曰a形物（10·0克）於氮氣中加入至變性乙醇（9〇 宅升）中。將產生的混合物攪拌並加熱至68〇c，且維持於 此溫度30分鐘。將溶液予以熱過濾至一預熱之器皿（％ C )中並將濾器用熱變性乙醇（10毫升）清洗。將濾出液 之溫度調整至6CTC且然後予以攪拌冷卻。於55它^在= 液中植入化合物⑴（〇·4克）並繼續攪拌冷卻。將產生= 乳類 π讀先閲讀背面之浲意事頊再璘寫水買) ----l· — — — --I----I, -10 - 本紙張尺度適财國國家標準（CNS)A4規格⑽χ撕公爱 1288749 A7 B7 五、發明說明（9 ) 生料於周遭溫度攪拌1小時，並藉過濾法分離出固體，用 變性乙醇清洗並於50。〇真空中乾燥，得到8.4克（84%) 化合物⑴。 ίΜΛ:多晶形物轉化為化合物(I)之反應 將多晶形物（5.0克）加到丙酮（170毫升）中並將 混合物攪拌並加熱至回流溫度。完全溶解之後，將溶液於 回流中加熱30分鐘，然後過濾。將濾出之溶液藉蒸餾法 於大氣壓力下濃縮（收集到120毫升餾出物）。將賸餘之 溶液攪拌並以約1。(：/分冷卻且於50°C時植入化合物(I) (0.2克）。繼續以rC//分冷卻，且當生料到達2〇艺時 繼續攪拌1小時。藉過濾法分離出固體，用丙酮清洗並於 5〇°C真空中乾燥，得到4.2克（84%)化合物(I)。 特徵資料下列特徵資料係為多晶形物生成者： A·紅外線 多晶形物之礦物油分散作用的紅外線吸收光譜係用尼 古拉710 FT-IR分光計於2cm-1解析率得到。數據於lcm·1 區間記錄。所獲得之光譜示於圖1。波峰位置如下：1752, 1709, 1642, 1613, 1576, 1546, 1514, 1412, 1359, 1329, 1317, 1291，1261，1242, 1220, 1212, 1204, 1182, 1171，1154, 1126, 1112, 1097, 1075, 1056, 1032, 1016, 966, 937, 918, 906, 861， 842, 821，809, 792, 762, 743, 715, 665, 656, 650, 621，602, 560, 541，524 及 507 cm-1。 B·制曼 該多晶形物之喇曼光譜係經由一玻璃管形瓶用波金爾 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝-----r---訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288749 A7 Β7 五、發明說明（10) 曼(Perkin Elmer) 2000R分光計於4 cm_1解析度而記錄且示 於圖II (X-軸表示強度，Y-軸表示喇曼位移cm-1，1800-200 cm·1)。激發係用 Nd : YAG 激光(1064 nm) 400 mW 輸 出功率來達成。波峰位置如下：1751，1683，1614，1586, 1547, 1468, 1449, 1382, 1344, 1317, 1243, 1211，1181，1150, 1076, 1016, 991，918, 841，825, 773, 742, 652, 637, 619, 602, 512, 470, 428, 406, 350 及 325 cm·1。
C.NMR 多晶形物之90.56 MHz 13C CP-MAS NMR光譜係示於 圖III。化學位移係表列於表I。數據係於周遭溫度及 10kHz自旋頻率在一具16ms交叉極化作用及15秒之重 覆時間的布魯克(Bruker) AMX360分光計上記錄。化學位 移等同於在相對於四甲基矽烷之176.4 ppm處所顯示的甘 胺酸測試樣本的羧酸訊號，且具有+/_ 0.5 ppm以内之正確 性。 表I· 多晶形物之13c化學位移 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 冒裝----r---訂---- 辱_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
下圖IV所示為多晶形物之XRPD圖型且表Η所示為 12 - :297公釐） 1288749 A7 B7 陽極管： 發生器強度 發生器電流 起始角 終點角 步大小 每步時間： 五、發明說明（⑴ 多晶形物XRPD角及經計算之晶格間隔特性之摘要。 數據可在布魯克D8前進X-射線繞射儀上得到，其具 有含Cu陽極，第一及第二所羅(Soller)縫隙，第二單色光 鏡，以及閃爍檢測器之0/0幾何結構。使用下列給定之 條件：
Cu 40 kV 40 mA 2.0° 2Θ 35.0° 2Θ 0.02° 2Θ 2·5秒 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288749 A7 __B7 五、發明說明（12)
表II <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 多晶形物之X-射線粉末繞射角及經計算之晶格間隔特 性。 繞射角 (°2Θ) 晶格間隔 (埃） 9.2 9.63 11.6 7.65 12.3 7.17 13.7 6.46 14.0 6.32 14.7 6.03 14.9 5.95 15.3 5.77 16.4 5.39 18.4 4.83 18.7 4.74 19.0 4.68 19.3 4.59 20.0 4.44 21.0 4.22 21.9 4.07 22.5 3.94 23.3 3.81 24.0 3.71 24.5 3.63 24.9 3.58 25.6 3.48 26.2 3.40 27.2 3.28 27.7 3.22 28.7 3.11 29.2 3.05 29.6 3.02 30.2 2.96 30.8 2.90 31.0 2.88 31.7 2.82 32.3 2.77 32.9 2.72 33.4 2.68 34.2 2.62 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14 - 91. 3. 2,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288749 A7 B7 五、發明說明（） 圖式簡箪說明： 圖I為本發明多晶形物之紅外線吸收光譜。 圖II為本發明多晶形物之喇曼光譜。 圖III為本發明多晶形物之固態核磁共振光譜。 圖IV為本發明多晶形物之X-射線粉末繞射圖型。 -------I I II · I I (請先閲讀背面之沒意事項再填寫本頁) 訂： 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 91. 3. 2,000
Claims (1)
- [288749 A8 B8 六請專利範香 0ΰ 專利申請案第89107636號 Cfu文〜△ ROC Patent Appln. No. 89107636 Dg ^後無劃線之申請利範圍中文本替換頁 一 Amended Claims in Chinese - Rnrl (U) (民國96年1月丨> 日送呈） --(S*nbmi丽J*5HT^uar)M〆，2007) 補乞 附件(二) |H|V« :種甲基_N_(2_n比。定基)胺基)乙γ基一]节基]嗔 唾m酬式了稀二酸鹽之多晶形物（多晶形物）， 其特點在於： (1)提供含有在 Π52, 1546，1154, 621 及 602 cm-1 波 峰的紅外線光譜；及/或 ⑴）&供含有在Π51，1243及602 cm·1波峰的剩曼光 谱，及/或 (⑴）提供在 111.9，114.8，119.6，129.2，134.0，138.0, 144.7, 153.2, 157,1，170.7, 172.0 及 175·0 ppm 之 波峰的固體狀態核磁共振光譜；及/或 (iv)提供 6·46, 5.39, 4·83, 4.68, 3.71，3.63, 3.58 及 訂 3.48埃經計算之晶格間隔的χ_射線粉末繞射 (XRPD)圖。 2·如申請專利範圍第1項之多晶形物，其係提供實質上 如圖I之紅外線光譜。 3·如申請專利範圍第丨項之多晶形物，其係提供實質上 如圖II之喇曼光譜。 4.如申請專利範圍第1項之多晶形物，其係提供實質上 如圖III及/或表I之固體狀態核磁共振光譜。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5·如申請專利範圍第1項之多晶形物，其係提供實質上 如圖IV及/或表π之固體狀態核磁共振光譜。 6·如申請專利範圍第1項之多晶形物，其係為單灕型 式。 7·如申請專利範圍第1項之多晶形物，其係為純粹型 式。 8·如申請專利範圍第1項之多晶形物，其係為結晶型 -15 - 89217B-接 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（21〇 χ 297公爱） 1288749 -9· 一種製備如申請專利範圍第1頊 其特點在於將在昇高溫度之含有 (二比，i胺基)乙氧基]节基]嗜°_-二‘式 ;:曰:於變性乙醇之溶液予以冷卻而產生多晶形 物之結晶作用，之後將多晶形物由變性乙醇中回收。 ι〇· —種用於治療及/或預防人類或非 &非人類哺乳動物中糖尿 病、與糖尿病相關的狀況及其併發症之醫藥組成物， 其係包含一有效，無毒性量之如申請專利範圍第丨項 的多晶形物及為其之製藥上可接受的載體。 11· 一種由如申請專利範圍第i至8項中任一項之多晶形 物製備‘化合物I，甲基-N-(2-吡啶基）胺基〕 乙氧基]卞基]噻唑烷-2,4-二_順式丁烯二酸鹽）之方 法，該方法包括步驟(i)於一選自丙酮或乙醇之適當溶 劑中製備多晶形物溶液；（ii)將化合物I植入該溶液 中；且(iii)回收化合物I。 12·如申請專利範圍第11項之方法，其中該溶液在65ι 至70°C範圍間之昇高溫度製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13·如申請專利範圍第n項之方法，其中該溶劑為變性乙 醇。 14. 如申請專利範圍第u至13項中任一項之方法其係 在惰性氛圍下進行。 15. 如申请專利範圍第14項之方法，其中該惰性氛圍為氮 氣0 氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚）
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