1259772 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明相關於一種藥用級之檸檬酸鐵及其製法、含有 #檬酸鐵之醫藥組成物和含有藥用級檸檬酸鐵之腊食營養 ΌΌ ° 【先前技術】 美國專利案5，7 5 3，7 0 6中揭露棒樣酸鐵化合物可用於 治療腎臟衰竭之病患及容易罹患磷酸過剩之患者上，捧樣 酉文鐵化合物可控制填酸新陳代謝而減少填酸滯留體内且控 制所造成之代謝酸過多中毒，依據說明書記載，擰檬酸鐵 購買自Sigma-Aldrich公司，於產品目錄中記載其包含 16·5% - 18.5%參價鐵，分子式為，分子量為 244.9，為具有透明鱗片而呈深紅色或淡棕色的粉末，具有 微鐵味，其係可緩慢溶解且可完全溶解於水中，並易溶解 於熱水中，但會因年久而減低溶解度（The inda， 12th 版，第 4068 頁）。 ，因此在製造上有其困難度，造成出產的 樂用級物質必須有一定的組成成分，因此 並無法達到此要求。 然而，雖然檸檬酸鐵於 於#檬酸鐵是鐵及檸檬酸之 (The Merck Index，12th 版， 所包括的鐵及檸檬酸具有不 市場上可經由採購而得，但由 結合物，而其組成比例不明確 第4068頁），表示檸檬酸鐵中 同比率且包含不同數目結晶水 品質不一，然而 市售的檸檬酸鐵 1259772 由於分子式固定才符合藥物管制法令及藥品主管機關 上市審查要求，有鑑於此，藥用級的產品需具有固定分= 組成，因此製備出具有固定分子組成的檸檬酸鐵係為一有 待解決之問題。 【發明内容】 本發明之目的是應用製造檸檬酸鐵方法，供給新穎藥 用級檸檬酸鐵，該方法是利用固態-固態反應而生產藥用級 檸檬酸鐵，該藥用級檸檬酸鐵包含一定的分子組成# — 之結晶水。 藥用級檸檬酸鐵可用於缺鐵性的治療，用以提供動物 體鐵質，如腎衰竭的病患容易引起鐵的缺乏，可用藥用級 檸檬酸鐵治療，另藥用級檸檬酸鐵亦可用於控制碟酸的代 謝以及代謝酸過多中毒，尤其是用於治療腎臟衰竭之病患 、惟患碟酸過剩之患者及容易罹患石粦酸過剩之串者上，其 係可與破酸於消化道中鍵結’防止碟酸於腸道中被吸收， 使磷酸不至於滯留於體内。 本發明相關於一種醫藥組成物，其係包括治療有效量 之藥用级檸檬酸鐵以及醫藥上可配合之載劑、賦形劑或稀 釋劑，該檸檬酸鐵之試驗式為F e C 6 Η 5 〇 7 · 3 5 H 0。 較佳地，本發明所述之醫藥組成物係可用以提供動物 體鐵質，更較佳地，本發明所述之醫藥組成物係可用於治 療缺鐵性、腎衰竭及磷酸過剩之疾病。 本發明亦相關於一種利用固態與固態反應製備藥用級 1259772 檸檬酸鐵之方法，包括： 混合固態檸檬酸及固態鐵鹽； 加入酒精於混合物中並進行過渡； 獲得固態藥用級檸檬酸鐵。 在本發明之一具體事實中，製備藥用級檸檬酸鐵之方 法中可進步將過濾後獲得之固態藥用級檸檬酸鐵加入 -或多次酒精混合再進行過濾而獲得不同純度之固態藥用 級檸檬酸鐵。 、、在本發明之較佳具體事實中，製備藥用級檸檬酸鐵之 中玄c得之固悲藥用級檸檬酸鐵可進一步進行烘乾 ，較佳地，該獲得之固態藥用級檸檬酸鐵可於60〇 c ^進 行烘乾。 該鐵鹽可為氣化鐵、硫 在本發明之較佳具體事實中 酸鐵或硝酸鐵。 本發明另亦相關於一種藥用級檸檬酸鐵，其性質均一 且具有試驗式為FeC6H5〇7 · 3 5H2〇。 一本务明另亦相關於一種膳食營養品，包含上述之藥用 級檸檬酸鐵。 /、 、、示上所述，本發明具有以下 •本發明之方法可製備藥用級檸檬酸鐵，其係具有 疋組攻成分，而目前市售之商品檸檬酸鐵之組成不 不能做為藥用。 2. 檬酸鍚^ 本發明之方法是利用固態_固態反應原理去合成檸 本方法只有一個步驟，易於操作及固定組成，並 1259772 可降低成本 【實施方式] 二製造藥用級之檸檬酸鐵，其合成操作程序應該少 一 /驟’ 控制其組成，·檸檬酸鐵係、由鐵鹽及桿樣 酸反應而製備，一般用於制一 用方、衣k樂用級檸檬酸鐵所使用之鐵 鹽包括氣化鐵、硫酸鐵或硝酸鐵等。 本文中所引述之文獻均以參考資料的方式併入本案。 本發明其他的特徵及優點將可明顯見 事實及申請專利範圍。 Μ 實例 下列實施例用於示範說明本發明。這些實施例不以任何方 式意欲限制本發明之範圍，但用於指示如何實施本發明的材料 及方法。 賞！備檸檬酸鐵 1 · 1利用含9個結晶水的硝酸鐵製備檸檬酸鐵 1.1 · 1方法 21 0 · 1 5克之含1個結晶水檸檬酸置於玻璃瓶内，將 404.02克之含9個結晶水的硝酸鐵加入此玻璃瓶内，並將 此玻璃瓶置於水浴内，攪拌固體四小時後，加入25〇 mL 之酒精於玻璃瓶内混合均勾，之後將此混合物過濾使溶解 於酒精中未反應之反應物除去，再將25〇 mL之酒精加入 1259772 此過濾過之固體並混合均勻，再經由過濾而留下固體，將 此固體在6〇°C烘乾箱烘乾過夜，其產率為54。/〇。 1.1.2結果 經由計算分子量得到Fe於FeC6H]3〇n中含量為 17.62%，而檢測產物發現Fe的含量為17.56%。 產品之解離溫度為1 8 7 -1 9 1。C。 1 · 1 · 3產品之安定性試驗 時間 溫度 40。(：士2。(：溼度 75%±5%RH 檸檬酸鐵 鐵 限制範圍 90-110% 16.5-18.5% 開始 99.70% 17.69% 第一個月 99.65% 17.68% 第二個月 99.58% 17.66% 第三個月 99/79% 17.70% 第六個月 ^0.37% -—----- 17.81% • 1用含6個結晶水的氯化鐵製備檸檬酸鐵 ^、口日日水的氯化鐵（ferric chloride hexahydrate ) 為1不〃或橘色之單斜結晶，易潮濕，熔點約3 70 C，易溶於 水、酒精、$ m 、***（The Merck Index，12仏版，第 4068 頁）。 以莫耳分子量比例為1 : !之含6個結晶水的氣化鐵 1259772 及含1個結晶水的檸檬酸置入含有酒精溶液的歐蘭麥氏瓶 中混合一小時，蒸發至約1 0毫升，然後置入冰箱結晶。 當氯化鐵及檸檬酸進行固態反應之初，產生透明針狀 結晶，但是在高濕度之下（約5 0 % )則變成液體。 1.3利用硫酸鐵製備檸檬酸鐵 硫酸鐵為灰白粉末、菱形結晶，易潮濕，慢溶於水， 而微溶於酒精’但不溶於丙酮、***，於商業產品中纟①常 含有約20%水且呈黃色（The Merck Index, 12th版，第4069 頁）。 硫酸鐵和檸檬酸反應與含6個結晶水的氣化鐵和檸檬 酸反應有相似情況。 1.4利用硝酸鐵製備檸檬酸鐵 含9個結晶水的硝酸鐵為淡紫羅蘭至灰白色，為有些 潮解的結晶，易溶於水、酒精、丙酮，而微溶於冷濃硝酸 ，熔點為 47〇C (The Merck Index，12th 版，第 4069 頁）。 以1 :】莫耳分子量比例之硝酸鐵及檸檬酸固態反應 四]1後’用酒精沖洗檸檬酸鐵結晶，然後混合物過濾， 而固體在6〇G C烘乾。 酸鐵之t析法 經精確稱取的〇·5克檸檬酸鐵加於含有5 mL·鹽酸及 之心口液的有基燒瓶中溶解，必要時可加熱溶解 10 1259772 ，另加入3克碘化鉀及5 mL鹽酸，加入塞子使混合均勻 後放置1 5分鐘，用〇.丨N硫代硫酸鈉溶液滴定析出之碘， 加殿粉試液3mL為指示劑，到終點為止，同時，進行不含 檸檬酸鐵的空白試驗作為校正，其中每毫升之〇· 1N硫代 硫酸納洛液相當於5.585 mg之鐵，也相當於24·496 mg之 FeC6H507 。 _實H 檸檬酸鐵中之檸檬酸根的方法 3.1材料 3.1 · 1移動相： 0.05 Ν磷酸緩衝劑（用磷酸調整至ρΗ 2.2):甲醇= 95 : 5 0 3 · 1 · 2標準品溶液 取經精確稱定的100 mg之標準檸檬酸溶解於20 mL 水及5 mL鹽酸後，用水稀釋至50.0 mL並混合均勻，取 此溶液10.0 mL放置於50 mL之定量瓶内，用0.05%之依 地酸二納（€(161&1€(1丨80(1丨11111)(用石粦酸調整至？1^2.2)稀釋至 50.0 mL並混合均勻，再用0.45 um濾紙過濾，濃度約每 mL 含 2.0 mg 〇 3.1.3樣品溶液 取經精密稱定的約1 〇〇 mg之檸檬酸鐵加於5 mL鹽酸 及20 mL水的50 mL定量瓶内溶解，用水稀釋至50.0 mL 並混合均勻，取此溶液1 〇·〇 nlL放置於5〇 mL之定量瓶内 ，用0.05%之依地酸二鈉（用填酸調整至PH 2.2)稀釋至 1259772 50.0 mL並混合均勻，再用〇.45 um濾紙過濾。 3.1.4層析法系統 液態層析系統用4.6 mm xl5 cm Inertsil 5 ODS-2管柱 及2 2 Ο - nm檢示器’流速為約每分鐘i . q m L。 3.2方法 分別注射相同體積（20 uL)之標準品溶液及樣品溶液入 層析儀中分析並記錄峰，量其主峰，以每克樣品中含有多 少亳克檸檬酸根為單位，其方程式如下：
Ru/RsxWst/Wux 189.1 1/192.13
Ru及Rs是樣品及標準品峰面積。
Wst及Wu是標準品及樣品中之重量。 在操作過程中，重複注射標準品溶液及樣品溶液之相 斜&準偏差小於2.0%。 分析產品檸檬酸鐵之組成成分 商品檸檬酸鐵購自Sigma-Aldrich公司，將商品檸檬 -哉用實施例2之鐵滴定法及實施例3之檸檬酸根層析法 刀別分析鐵含量及檸檬酸含量，於表I顯示市售商品檸檬 酸鐵之分析結果，其中檸檬酸鐵的含量由兩種方式計算而 吁’其一係利用由滴定所檢測之鐵含量，而檸檬酸以一比 旲耳分子比率自鐵滴定計算而得，另亦自利用層析法所 Ί寻之檸檬酸根及用滴定所測得之鐵的含量計算總合，從 义兩種分析之檸檬酸鐵差異極大，不易決定其組成。 12 1259772 表I:分析市售檸檬酸鐵產品的結果
Lot No. 試驗式 鐵 (滴定) 檸檬酸 (HPLC) 檸檬 酸鐵 (滴定) 檸檬酸 鐵 (HPLC+ 滴定） 檸檬酸 鐵 差異性（ 單位:％) Wako SKL1164 FeC6H507 • nH20 17.61 65.21 77.22 82.82 5.60 Sigmal 30H00375 FeC6H507 • nH20 17.80 62.78 78.06 80.58 2.52 Sigma2 20K0950 FeC6H507 • nH2〇 17.75 66.73 77.84 84.48 6.64 Fulka 364546/1 FeC6H507 • nH2〇 18.96 67.27 83.18 86.23 3.05 理論值 FeC6H507 • 3·5Η20 18.13 ^60.42 Ι783Γ β為了合乎藥用級檸檬酸鐵，擰檬酸鐵之檸檬酸根及鐵 3里比率（1 ·狀189 1 1/55 85=3 39 ’由實施例1製備出 四批擰檬酸鐵，用兩種分析法分析檸檬酸鐵，其結果顯示 :表Π，其中檸檬酸鐵以一比一莫耳分子比率自鐵滴定計 另亦自檸檬酸根及鐵之含量計算總合，$兩種分析 “豕酸鐵之i異是L48%，表示產品檸檬酸 ，且 〇所 了保‘鐵之至異性小 /、有间，口貝，故可利用本發 ，同時方法製備檸檬酸鐵 分析鐵及": 晶水數目’由這四批擰檬酸鐵 :析鐵及一根的結果表示棒樣酸鐵中含有參個半結晶 13 1259772 表II··分析本發明所製作之檸檬酸鐵的結果
Lot No. 試驗式 鐵 (滴定） 檸檬酸 (HPLC) 檸檬酸 鐵 (滴定） 檸檬酸 鐵 (HPLC+ 滴定） 檸檬酸 鐵 差異性（ 單位··％) F920620 FeC6H5〇7 • 3.5 H20 17.72 61.56 77.72 79.28 1.56 911125-2 FeC6H5〇7 • 3·5 H2〇 17.73 63.55 77.75 81.28 3.53 911115-A FeC6H507 • 3.5 H20 17.84 60.42 78.23 78.26 0.03 911115-B FeC6H507 • 3.5 H20 18.46 63.30 80.95 ^81.76 0.81 理論值 FeC6H507 • 3.5 H20 18.13 60.42 78.55 p平均 17.94 62.21 78.66 80.14 1.48 相對標準 偏差 1.97% 239% 1.96% 2.06% 根據本發明可作之不同修正及變化對於熟習該項技術 者而s均顯然不會偏離本發明的範圍與精神。雖然本發明 已敛述特定的較佳具體事實，必須瞭解的是本發明不應被 不當地限制於該等特定具體事實上。事實上，在實施本發 明之已述模式方面，對於熟習該項技術者而言顯而易知之 不同修正亦被涵蓋於下列申請專利範圍之内。 【圖式簡單說明】 (一）圖式部分 14 1259772 (二）元件代表符號