TWI258474B - Novel non-imidazole compounds - Google Patents

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1258474 A7 B7 五、發明説明（彳） 相關申請案 本申請案申請美國臨時申請2000年1 0月1 7曰歸檔的系列 60/240901號的權利。 本發明背景 1995年5月26日公布的WO 95/14007號揭示咪唑型的H3受 體拮抗劑。 1999年5月2 0日公布的WO 99/24405號揭示咪唑型的113受 體配位體。 ‘ 1999年2月9曰頒發的美國專利5,869,479號揭示用至少一 種組織胺比受體拮抗劑及至少一種組織胺H3受體拮抗劑的 合併物治療過敏性鼻炎症狀的組合物。 鑑於此技藝對影響H3受體的化合物的關注，H3受體拮抗 劑的新穎化合物應會是此技藝受歡迎的貢獻。本發明即在 作此貢獻。 本發明概述 本發明提供構造式I之新穎化合物

或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，其中： (1) R1選自： (a) 芳基； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明i兑明（2 ) (b) 雜芳基； (〇) 雜環烷基； ⑷ 烷基； ⑷ 每燒基；或 (f) 烷基芳基； 其中該R1基團視需要是以1至4個取代基取代的，而此等取 代基是選自： (1) 鹵素（例如Br，F，或C1，較佳F或C 1); (2) 羥基（即-OH); (3) 低烷氧基（例如匕至匕烷氧基，較佳是<^至(：4燒 氧基，最佳是<^至<：2烷氧基，尤其是甲氧基）； (4) -CF3 ; (5) CF30-; (6) -NR4R5 ; (7) 苯基； (8) -N02 ; (9) .-C02R4 ; (10) -CON(R4)2，其中每一 r4可相同或相異； (11) -S(0)mN(R2G)2，其中每一 R2〇可相同或相異，是氫 或烷基，較佳是(^至(：4烷基，最佳c「c2烷基， 尤佳是甲基； (12) -CN ;或 (13) 烷基；或 (2) R1及X共同形成如下的基團，選自： -5- 裝 訂 線 1258474 A7 B7 五、發明説明（

OR3 N ii γ •c—CH

:C(NOR3)，=C(NNR4R5)，

OR 3 20 或 -CH—C- (4) M1是碳， (5) M2是選自c*N ;

⑹M3及是獨立選自C或N 裝 ⑺Y疋選自·€Η2-，=C(0)，=C(NOR2。）（其中R2〇之定義 如前述）；或; (8) Z是C「c6燒基； 訂 線 (9) R疋五或ττ員的雜芳基環，該六員的雜芳基環含i 或 氮原子，其餘的環原子是破，而該五員的雜芳基環 含1或2個雜原子，此等雜原子選自：氮，氧，或硫，其餘 的5衣原子是唉；該五員的雜芳基是視需要以1至3個取代基 取代的’此等取代基獨立選自：函素，羥基，低烷基，低 坑氧基 ’ -CF3，CF3〇-，-NR4R5，苯基，-N〇2，-C〇2R4， -CON(R4)2，其中每一尺4可相同或相異，CH2NR4R5， -(n)c(nr4r”2，或-CN ; (10) R3是選自： (a) 氫； (b) C「C6烷基； -6- 本故張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X297公爱) 1258474 A7 B7 4 五、發明説明（ (c) 芳基； (d) 雜芳基； (e) 雜環烷基； ⑴芳基烷基（例如，芳基（cjc4)烷基，例如_(CH2)v 芳基，其中w是1至4，·較佳是1至2，最佳是1， 如-CH2苯基或-CH2M取代的苯基； (g) -(CH2)e-C(0)N(R4)2，其中每一…是相同或相異； ⑻-(CH2)e-C(0)0R4 ; ⑴-(CH2)e-C(〇)R30’其中R3。是雜環烷基，如，例如 嗎福啉基，六氫吡啶基，六氫吡畊基或吡咯啶 基，包括

(j) -cf3 ;或 (k) -CH2CF3 ; 其中該芳基，雜芳基，雜環烷基，及該芳基烷基的芳基部 分是視需要以1至3個（較佳是丨個）取代基取代的，此^取 代基選自：鹵素（例如F或C 1)，~〇h，-〇CF3，，_eN， -n(r，2，-C〇2R45或-C(0)N(R45)2，其中每一 r45^ 獨立選 自·· H，烷基，烷基芳基，或烷基芳基，其中該芳基部= 是以1至3個取代基取代的，而此等取代基是獨立選自 -0H，函素，烷基，·ν〇2或-CN ; 3 ’ ’該芳 等取代 (11) R4是選自：氫，C「C6烷基，芳基，烷基芳基 基及燒基芳基是視需要以1至3個取代基取代的，此 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474

基選自：鹵素 -C(〇)N(R45)2， (12) R5是選 -C(〇)N(R4)2， 述； Ά，-OCF3，·〇Η，-N(R45)2，-C02R45， 或、CN ;其中R45之定義如上述； 自·氫，C「C6烷基，_C(〇)R4，-C(〇)2R4，或 其中每一 R4是獨立選擇的，且R4之定義如前 (13) 或R奸共同與其相聯的氮原子五或六 環烷基環（例如嗎福啉基）； 难 (14) R6是選自·#並-甘. , .垅基，方基，烷基芳基，i素，羥基， 低{元氧基’ -CF,，「"P ，Tsj'OA'nS eF3〇 -NR R，笨基，-N02，-C02R4， -C〇N(R4)2 ’其中每一 r4鈿 母R可相同或相異，或-CN ; (15) Ri2是選自：烷基，羥基 (16) R13是選自：烷基，羥基 (17) a(R12的下標）是〇至2 ; (18) b(RU的下標）是0至2 ; (19) c(R6的下標）是〇至2 ; (20) e 是 0 至 5 ; (21) m 是 1 至 2 ; (22) η 是 1，2 或 3 ;及 烷氧基 烷氧基 或氟 或氟 (23) ρ是1，2或3，先決條件是當Μ*"都是氫是，ρ 2或3(即Μ3及Μ2都是氮時ρ不是υ。 本發月也提供醫藥組合物，其含有效量的式丨化合物及 醫藥上可接受的載劑。 本發明還提供治療：過敏，過敏引起的呼吸道（例如上 呼吸迢）反應，充血（例如鼻塞），低血壓，心血管疾病， -8 -

裴 訂

缘 1258474

Θ腸道症：T27 低，肥胖二運動過低或過多及酸分泌過多或站 • .睡眠障礙（例如睡眠·過多，昧睡，；5私你Μ· 眠），中樞神經系、 睡及發作性_ 中樞神經系絲Ή、“ ：:王：力缺之性過動障礙(ADHD)， 中 .、…過低或過南（例如激動及抑鬱），及其他 痛）的、统疾病（如愛兹海默氏病，精神***，及偏頭 ^法，此法包括給予需治療的病人（例如哺乳動物， 如人）有效量的式I化合物。 ^發明還提供治療過敏的方法，此法包括給予需治療的 病人（例如哺乳動物，如人）有效量的式〗化合物。 本發明逆提供治療過敏引起的呼吸道（例如上呼吸道）反 應的方法，此法包括給予需治療的病人（例如哺乳動物， 如人）有效量的式I化合物。 本發明還提供治療充血（如鼻塞）的方法，此法包括給予 需治療的病人（例如哺乳動物，如人）有效量的式〗化合 物0 本發明還提供醫藥組合物，其含有有效量的式丨化合 物，及有效量的Η 1受體拮抗劑與醫藥上可接受的載劑的合 併物。 本發明還提供治療過敏，過敏引起的呼吸道（例如上呼 吸迢）反應及充血（如鼻塞）的方法，此法包括給予需治療 的病人（例如哺乳動物，如人）有效量的式！化合物及有效 量的H i受體括抗劑的合併物。

裝 訂

線 本發明還提供治療過敏的方法，此法包括給予需治療的 病人（例如哺乳動物，如人）有效量的式I化合物及有效量 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1258474 A7 _____ B7 五、發明説明（7 ) 的Η !受體拮抗劑的合併物。 本發明還提供治療過敏引起的呼吸道（例如上呼吸道）反 應的方法，此法包括給予需治療的病人（例如哺乳動物， 如人）有效量的式I化合物及有效量的Η !受體拮抗劑的合併 物0 本發明還提供治療充血（如鼻塞）的方法，此法包括給予 需治療的病人（例如哺乳動物，如人）有效量的式〗化合物 及有效量的Η !受體拮抗劑的合併物。 本發明詳诫 除非：¾有說明，此處所用下述各詞具下述定義： 烷基-(包括烷氧基及烷基芳基的烷基部分卜代表直鏈及 支鏈的碳鏈，有一至二十個碳原子，較佳是一至六個碳原 子； 燒基芳基代表上述的鍵合於芳基的烷基，如下所界定， 其中該芳基是鍵合於分子的其餘部分上； 方基（包括烷基芳基的芳基部分）代表含6至丨5個碳原子 的環形基團.，其中至少一個芳香環（例如芳基是苯基環）， 環形基團上的所有可取代的碳原子都是可聯結的點； 方基烷基代表任何上述的聯於烷基的芳基，如上所界 足，其中該烷基是鍵合於分子的其餘部分上； 環烷基代表3至20個碳原子的飽和的碳環形環，較佳是3 至7個竣原子的； 函（函素）代表氟’氣，溴及琪； 雜方基代表有至少一個雜原子的環形基團，此等雜原子 -10 · 紙張尺度適用中國时標準X 297公釐y 1258474

，自〇 ’ S或N ’該雜原子干擾碳㈣環構造，妓夠.數目 :離域的'電子生成芳香族特性’芳香雜環形基基團較佳 二2至丨4個碳原子；其例包括，但不限於，異噻唑基，異 °号唑基，呋咱|，***基’嘍唑基，嘍吩基，呋喃基，:比 咯基，吡唑基，吡喃基，嘧啶基’吡啩基，噠畊基，吡啶 基（例如2-，3-或4"比咬基）"比咬基N_氧化物（例如厂，

3 -或4 -吡啶基N -氧化物），三畊基，堞啶基，吲哚基（苯 幷吡咯基），吡啶并吡畊基，異喹啉基，喹啉基，喹喏啉 基，二氮雜莕基，其中該吡啶基N·氧化物可以下式代表：

裝 訂 雜環燒基代表飽和的有3至1 5個碳原子的，較佳是4至6 個碳原子的，碳環形環，此碳環形環被i至3個選自， -S-或-NR4、的雜基團所干擾，其中r4〇代表(^至匕烷基，芳 基烷基，-C(0)R4，-C(0)0R4，或-C(0)N(R45)2 (其中 R45之定 義如上述，且R45是獨立選擇的）；其例包括，但不限於， 2 -或3 -四氫吱喃基，2-或3 -四氫π塞吩基，2-，3-，或4 -六 氫吡啶基，2 -或3 -吡咯啶基，2 -或3 -六氫吡畊基，2 -或 4 -二吟烷基，1，3-二氧陸圜基，1，3,5-三硫烷基，五亞甲基 硫化物，全氟異4啉基，十氫唛啉基，三亞甲基氧化物， 氮雜環丁烷基，1-氮雜環庚烷基，i，3-二硫烷基，1，3,5-三 氧燒基，嗎福琳基，硬代嗎福〃林基，1，4-硫燒基，及1，3,5- -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 五、發明説明（ 六氫三啩基，噻唑烷基，四氫吡喃基; 低燒基代矣 产其· 個灭原子，較佳是個碳原子的上 II 〇 的烷基； 低烷氧基代表烷基部分有i 碳原子的境氧基； =c(o)-代表 —C— 至6個破原子，較佳是1 - 4 述 個 OR3 I N II 一 C—(1) r3o' N II 一 C—(2) 或

,〇RJ II 一 C—(3) 其中（1 )代表肟異構物的：e人 . 幾何異構物，其中當郁；；;二)代表肟異構物的-種 與雙鍵位於同一侧；二公於硬原子左側時咖基團 物，其中各 3 肟異構物的一種幾何異構 、彳f .田-土團位於碳原子右側是-OR3基團與雙键位 於同一側；及（1)也可代表 _ 又 rS°

N OR3 -C(NNR4R5)代表 •c—(4) RVR5 I N li ~C- 或 ，nr4r5 -12- 本纸張尺度適用中國國家標準(cns) A4^iTiT〇X297公爱3· 1258474 A7 B7 五、發明説明（10 ) 並代表如下異構物的、混合物 .nr4r5 r5r4n、m

N 7¾ N

II ^ II -C—— —〇 -(N)C(NR4R5)2 代表 -NrzC—NR4R5 nr4r5 如下構造式内的(g) (R6)c 之 代表位於環4個非稠合位，即如下所示1，2，3或4位： 一的氮原子： 3

AcOH-代表醋酸； t-BOC-代表t-丁基氧基羰基；

Ci/毫莫耳-代表居里/毫莫耳（特異活性測定）； m-CPBA-代表間-氣過苯甲酸： CSA-代表樟腦磺酸； CBZ-代表羰基苄基氧基（-C(〇)OCH2C6H5); 〇丑1；-代表1，8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯； -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1258474 A7 B7 五、發明説明（11 ) 〇31^-代表1，5-二氮雙環[4.3.0]壬-5-烯； DCC-代表二環己基碳化二亞醯胺；

Dibal-H代表氫化二異丁基鋁； DIPEA-代表N，N-二異丙基乙基胺； DMAP-代表4 -(二甲基胺基）吡啶； DEC-代表2-二乙基胺基乙基氣鹽酸鹽； DMF-代表二曱基甲醯胺； EDCI-代表1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞醯胺； EtOAc-代表醋酸乙酯；

EtOH-代表乙醇； FMOC-代表9 -荞基甲氧基羰基； HOBT-代表1-羥基苯幷***； HPLC-代表高效液體色層分析； HRMS-代表高解析質譜；

Ki-代表基質/受體複合體抑制常數； LAH-代表氫化鋰鋁； LDA-代表二異丙基醯胺鋰； LRMS-代表解析質譜；

MeOH-代表甲醇；

NaBH(OAc)3-代表三乙醯氧基硼氫化鈉；

NaBH4-代表硼氫化鈉； —

NaBH3CN-代表氰基硼氫化鈉；

NaHMDS-代表六甲基二矽烷墓氮化鈉； nM-代表毫微莫耳； -14 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1258474 A7 B7 五、發明説明（12 ) pA2-代表-logEC5。，如 J· Hey，Eur· J· Pharmacol·，（1995)， Vol, 294, 329-335所界定者； PCC-代表氯鉻酸吡啶鑌；

PyB〇P-代表苯并三哇-1 -基-氧基-參说洛鍵并-鳞六敦嶙 酸鹽； TEMPO-代表2,2,6,6-四曱基-1-六氫吡啶基氧基，自由基； TFA-代表三氟醋酸； TMAD-代表Ν，Ν，Ν·，Ν^四甲基氮二羧醯胺； TMEDA-代表四甲基伸乙基二胺；

Tr-代表三苯基甲基；

Tris-代表參（羥基曱基）胺基甲烷；及 p-TsOH-代表對-甲苯磺酸。 尚有，此處所謂’’上呼吸道π —般意爲上呼吸系統，即 鼻，喉，及相關構造。 尚有，此處所謂π有效量'’一般意爲治療有效量。 畫入環内的線表示所顯示的鍵可聯於任何經取代的環碳 原子上。. 本發明一些化合物可以不同的異構物形式存在（例如， 對映體，非鏡像立體異構物及幾何異構物）。本發明包括 所有此類純形式的或混合物形式的異構物，包括外消旋物 混合物。也包括晞醇形式。 本發明化合物是組胺酸Η3受體配位體。本發明化合物可 可説明是比受體拮抗劑，或稱Η 3拮抗劑。 本發明化合物是鹼性的，可與無機或有機酸生成醫藥上 -15- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（13 可接受的鹽。供生成此種鹽的適宜的酸的例是鹽酸，硫 酸，磷酸，醋酸，檸檬酸，草酸，丙二酸，水楊酸，蘋果 酸，富馬酸，抗壞血酸，馬來酸，甲烷磺酸及其他此技藝 週知的礦物酸與叛酸。此等鹽是以自由態鹼與足量的所需 酸以習用方式接觸生成鹽。自由態鹼形式用適宜的稀鹼水 ’谷液’如稀氫氧化鋼水溶液，碳酸钾，铵及碳酸氫鋼水溶 液與鹽·處理再生。自由態鹼形式與其對應的鹽形式在物理 性質，如在極性溶劑内的溶解度，上有一定不同處，但從 本發明目的言，鹽與其對應的自由態鹼形式是相同的。 式I化合物也可以非溶劑合物及溶劑合物形式存在，包 括水合物的形式，例如半水合物。一般而言，以醫藥上可 接受的溶劑的水，乙醇等所生成的溶劑合物的形式，就本 發明目的而τ，與非溶劑合物的形式相等。 本發明化合物可與Hi受體拮抗劑合併（即本發明化合物 可與受體拮抗劑在醫藥組合物内合併）。 有多種化學物質已知具組織胺Hl受體拮抗劑活性。多種 有用的化合物可分作乙醇胺，伸乙.基二胺，烷基胺，啡p塞 畊或六氫吡啶類。代表性的受體拮抗劑包括，但不限 於：阿斯特咪唑（astemizole)，阿茲它定（azatadine)，阿茲拉 斯汀（azelastine)，阿克乏斯汀（acrivastine)，溴苯吡胺 (brompheniramine)，西替畊（cetirizine)，氯苯吡胺 (chlorpheniramine)，克來嗎斯汀（clemastine)，赛克利畊 (cyclizine)，卡巴斯汀（carebastine)，赛樂普它丁 (cyproheptadine)，卡賓撒胺（carbin〇xamine)，的斯卡博乙 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐)

裝 訂

線 A7 B7 1258474 五、發明説明（14 ) 氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)，（也稱作 SCH-34117)， 苯海拉明（diphenhydramine)，多西胺（doxylamine)，的美丁 (dimethindene)，依巴斯丁（ebastine)，依皮那丁（epinastine)， 依夫替呼（efletirizine)，非索芬那丁（fexofenadine)，#至口井 (hydroxyzine)，克托替芬（ketotifen)，樂拉它定（loratadine)， 左卡巴斯丁（levocabastine)，美克，井（meclizine)，咪也拉斯丁 (mizolastine)，咪奎它呼（mequitazine)，咪安斯林（mianserin)， 語博拉斯丁（noberastine)，諾拉特咪峻（norastemizole)，皮 古嗎斯特（picumast)，皮里拉胺（pyrilamine)，普樂甲_ (promethazine)，特芬那丁（terfenadine)，催普那胺 (tripelennamine)，特美拉斯丁（temelastine)，催美普拉口井 (trimeprazine)及催普立定（triprolidine)。其他化合物易於以 已知方法測定於心受體的活性，包括對分離的天竺鼠回腸 因組織胺引起的收縮的特異阻斷。見，例如，1 988年2月 1 9 日公布的 W0 98/06394。 是以，於本發明方法中，式I化合物是與有效量的士受 體拮抗劑合併，而該I受體拮抗劑是選自··阿斯特咪唑 (astemizole)，阿茲它定（azatadine)，阿茲拉斯；丁（azelastine)， 阿克乏斯汀（acrivastine)，溴苯外(：胺（brompheniramine)，西 替 p井（cetirizine)，氯苯说胺（chlorpheniramine)，克來嗎斯 >’丁 (clemastine)，赛克利_(cyclizine)，卡巴斯，;丁（carebastine)， 赛樂普它丁（cyproheptadine)，卡賓撒胺（carbinoxamine)， 的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)，苯海拉明 (diphenhydramine)，多西胺(doxylamine)，的美丁（dimethindene)， -17- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 裝 訂

A7 B7 1258474 五、發明説明（15 ) 依巴斯丁（ebastine)，依皮那丁（epinastine)，依夫替_ (efletirizine)，非索芬那丁（fexofenadine)，#至 3井（hydroxyzine) ’ 克托替芬（ketotifen)，樂拉它定（loratadine) ’左卡巴斯丁 (levocabastine)，美克呼（meclizine)，咪 口坐拉斯丁（mizolastine)， 咪奎它17井（mequitazine)，咪安斯林（mianserin)，語博拉斯丁 (noberastine)，語拉特咪峻（norastemizole)，皮古嗎斯特 (picumast)，皮里拉胺（pyrilamine)，普樂甲呼（promethazine)， 特芬那丁（terfenadine)，催普那脖（tripelennamine)，特美拉 斯丁（temelastine)，催美普拉_ (trimeprazine)及催普立定 (triprolidine) 0 尚有，於本發明方法中，式I化合物是與有效量的受 體拮抗劑合併，而該比受體拮抗劑是選自：阿斯特咪唑 (astemizole)，阿兹它定（azatadine)，阿兹拉斯 ί丁（azelastine)， 漠苯 p比胺（bromphenitamine)，西替1^ ( cetirizine)，氯苯 口比胺 (chlorpheniramine)，克來嗎斯；丁（clemastine)，卡巴斯 ί丁 (carebastine)，的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)， 苯海拉明（diphenhydramine)，多西胺（doxylamine)，依巴斯 丁（ebastine)，非索芬那丁（fexofenadine)，樂拉它定 (loratadine)，左卡巴斯丁（levocabastine)，咪咬拉斯丁 (mizolastine)，語拉特咪。坐（norastemizole)或特芬那丁 (terfenadine) 〇 尚有，於本發明方法中，式I化合物是與有效量的仏受 體拮抗劑合併，而該仏受體拮抗劑是選自：阿茲它定 (azatadine) ’ 漠苯 P比胺（brompheniramine)，西替 口井（cetirizine)， -18- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（16 ) 氯苯外fc* 胺（chlorpheniramine)，卡巴斯汀（carebastine)，的斯 卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)(也稱作 SCH-34117)，苯海拉明（diphenhydramine)，依巴斯丁（ebastine)， 非索芬那丁（fexofenadine)，樂拉它定（loratadine)或諾拉特 味口坐（norastemizole) 〇 尚有，於本發明方法中，式I化合物是與有效量的^受體 拮抗劑合併，而該仏受禮拮抗劑是樂拉它定（loratadine)。 尚有，於本發明方法中，式I化合物是與有效量的比受體 拮抗劑合併，而該h受體拮抗劑是的斯卡博乙氧拉它丁 (descarboethoxyloratadine) 0 尚有，於本發明方法中，式I化合物是與有效量的I受體 拮抗劑合併，而該受體拮抗劑是非索芬那丁 (fexofenadine) 〇 尚有，於本發明方法中，式I化合物是與有效量的&受體 拮抗劑合併，而該&受體拮抗劑是西替畊（cetirizine)。 較佳是，於上述方中，是治療過敏引起的呼吸道反應。 尚有，較佳是，於上述方法中，是治療過敏。 尚有，較佳是，於上述方法中，是治療鼻塞。 較佳是，於上述使用式I化合物（H3拮抗劑）及士拮抗劑合 併物方法中，Hi括抗劑是選自：樂拉它定（loratadine)，的 斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)，非索芬那丁 (fexofenadine)，或西替9井（cetirizine)。最佳是，^拮抗劑是 樂拉它定（loratadine)或的斯卡博乙氧拉它丁（descar-boethoxyloratadine) 0 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474

五、發明説n 於f發明万法中，其中本發明Η;拮抗劑（式I化合物）與H 拮杬劑是合併給予，此等拮抗劑可同時給予，連續（一種 繼另一種之後短時間内）給予，或相繼（先給一種，過一段 時間後給另一種）給予。一般而言，在此等拮抗劑是連續 或相繼給予時，是先給予h3拮抗劑（式I化合物）。 疋以’本發明一具體實施例導向於醫藥組合物，其含有 效量的化合物3 2及醫藥上可接受的載劑。 本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物，其含有效量 的化合物5 4及醫藥上可接受的載劑。 本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物，其含有效量 的化合物5 5及醫藥上可接受的載劑。 本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物，其含有效量 的化合物2 5 3 A及醫藥上可接受的載劑。 本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物，其含有效量 的化合物2 8 7及醫藥上可接受的載劑。 本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物，其含有效量 的化合物3 2 0及醫藥上可接受的載劑。 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的 呼吸道反應，充血，低血壓，心血管疾病，低血壓，胃腸 道疾病，胃腸道運動過低或過高及酸分泌過多或過低，肥 胖，睡眠障礙，中樞神經系統紊亂，注意力缺乏性過動障 礙，中樞神經系統活動過低或過高，愛茲海默氏病，精神 ***，及偏頭痛的方法，此法包括给予需治療的病人有效 量的化合物3 2。 -20· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） A7 B7 1258474 五、發明説明（18 ) 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的 呼吸道反應’充血，低血壓，心血管疾病，低血壓，胃腸 道疾病，胃腸道運動過低或過高及酸分泌過多或過低，肥 胖，睡眠障礙，中樞神經系統紊亂，注意力缺乏性過動障 礙，中樞神經系統活動過低或過高，愛茲海默氏病，精神 ***，及偏頭痛的方法，此法包括給予需治療的病人有效 量的化，合物5 4。 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的 呼吸道反應，充血，低血壓，心血管疾病，低血壓，胃腸 道疾病，胃腸道運動過低或過高及酸分泌過多或過低，肥 胖，睡眠障礙，中樞神經系統紊亂，注.意力缺乏性過動障 礙，中樞神經系統活動過低或過高，愛茲海默氏病，精神 ***，及偏頭痛的方法，此法包括給予需治療的病人有效 量的化合物5 5。 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的 呼吸道反應，充血，低血壓，心血管疾病，低血壓，胃腸 道疾病，胃腸道運動過低或過高及酸分泌過多或過低，肥 胖，睡眠障礙，中樞神經系統紊亂，注意力缺乏性過動障 礙’中樞神經系統活動過低或過高，愛兹海默氏病，精神 ***，及偏頭痛的方法，此法包括給予需治療的病人有效 量的化合物253A。 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的 呼吸道反應，充血，低血壓，心血管疾病，低血壓，胃腸 道疾病’胃腸道運動過低或過高及酸分泌過多或過低，肥 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1258474 A7

B7 ^ —民障續’中框神經系統紊亂，注意力缺乏性過動障 礙列中框神經***活動過低或過高，愛茲海默氏病，精神 '及偏“員痛的方法，此法包括給予需治療的病人有效 量的化合物2 8 7。 月另 具植貫施例導向於治療··過敏，過敏引起的 乎吸运反應’充血，低血壓，心血管疾病，低血壓，胃腸 運疾病’胃腸道運動過低或過高及酸分泌過多或過低，肥 胖’睡眠障礙’中樞神經系統紊亂，注意力缺乏性過動障 礙中框神經系統活動過低或過高，愛兹海默氏病，精神 ***’及偏頭痛的方法，此法包括給予需治療的病人有效 量的化合物3 2 0。 本發明另一具體實施例導向於治療過敏引起的呼吸道反 應的方法’此法包括給予需此治療的病人有效量的化合物 32 〇 本發明另一具體實施例導向於治療過敏引起的呼吸道反 應的方法’此法包括給予需此治療的病人有效量的化合物 54 ° 本發明另一具體實施例導向於治療過敏引起的呼吸道反 應的方法，此法包括給予需此治療的病人有效量的化合物 55 〇 本發明另一具體實施例導向於治療過敏引起的呼吸道反 應的方法，此法包括給予需此治療的病人有效量的化合物 253A。 本發明另一具體實施例導向於治療過敏引起的呼吸道反

-22 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（20 ) 應的方法，此法包备給予需此治療的病人有效量的化合物 2 8 7 〇 本發明另一具體實施例導向於治療過敏引起的呼吸道反 應的方法，此法包括給予需此治療的病人有效量的化合物 3 2 0 〇 本發明另一具體實施例導向於治療過敏或鼻塞的方法， 此法包括給予需此治療的病人有效量的化合物3 2。 本發明另一具體實施例導向於治療過敏或鼻塞的方法， 此法包括給予需此治療的病人有效量的化合物5 4。 本發明另一具體實施例導向於治療過敏或鼻塞的方法， 此法包括給予需此治療的病人有效量的化合物5 5。 本發明另一具體貫施例導向於治療過敏或鼻塞的方法， 此法包括給予需此治療的病人有效量的化合物253A。 本發明另一具體實施例導向於治療過敏或鼻塞的方法， 此法包括給予需此治療的病人有效量的化合物2 8 7。 本發明另一具體實施例導向於治療過敏或鼻塞的方法， 此法包括給予需此治療的病人有效量的化合物3 2 〇。 本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物，其含有效量 的化合物3 2，及有效量的I受體拮抗劑，及醫藥上有效的 載劑。 本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物，其含有效量 的化合物5 4，及有效量的受體拮抗劑，及醫藥上有效的 載劑。本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物，其含有 效量的化合物55，及有效量的h受體拮抗劑，及醫藥上有 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A7 B7 1258474 五、發明説明（21 ) 效的載劑。 本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物’其含有效量 的化合物253A，及有效量的h受體拮抗劑，及醫藥上有效 的載劑。 本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物，其含有效量 的化合物2 8 7，及有效量的I受體拮抗劑，及醫藥上有效 的載劑。本發明另一具體實施例導向於醫藥組合物，其含 有效量的化合物3 2 0，及有效董的受體拮抗劑，及醫藥 上有效的載劑。 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法？其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物3 2及有效量的I受體拮抗劑之合併物。 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法，其包括需給予需此治療的病人 有效量的化合物5 4及有效量的士受體拮抗劑之合併物。 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法，其包括需給予需此治療的病人 有效量的化合物5 5及有效量的仏受體拮抗劑之合併物。本 發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的呼吸 道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有效量 的化合物253 A及有效量的比受體拮抗劑之合併物。 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物2 8 7及有效量的小受體拮抗劑之合併物。 -24- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1258474 五、發明説明（22 ) 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物3 2 0及有效量的受體拮抗劑之合併物。 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物3 2及有效量的H i受體拮抗劑之合併物，而此 受體拮抗劑是選自：阿斯特咪唑（astemizole)，阿茲它定 (azatadine)，阿兹拉斯 丁（azelastine)，阿克乏斯 >’丁 (acrivastine)，溴苯 p比胺（brompheniramine)，西替 口井 (cetirizine)，氯苯外{:胺（chlorpheniramine)，克來嗎斯汀 (clemastine)，赛克利呼（cyclizine)，卡巴斯汀（carebastine)， 赛樂普它丁（ cyproheptadine)，卡賓撒胺（carbinoxamine)， 的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)，苯海拉明 (diphenhydramine)，多西胺（doxylamine)，的美丁（dimethindene)， 依巴斯丁（ebastine)，依皮那丁（epinastine)，依夫替口井 (efletirizine)，非索芬那丁（fexofenadine)，#呈 口井（hydroxyzine)， 克托替芬（ketotifen)，樂拉它定（loratadine)，左卡巴斯丁 (levocabastine)，美克口井（meclizine)，咪。坐拉斯丁（mizolastine)， 咪奎它_ (mequitazine)，咪安斯林（mianserin)，語博拉斯丁 (noberastine)，諾拉特咪也（norastemizole)，皮古嗎斯特 (picumast)，皮里拉胺（pyrilamine)，普樂曱 p井（promethazine)， 特芬那丁（terfenadine)，催普那胺（tripelennamine)，特美拉 斯丁（temelastine)，催美普拉_ (trimeprazine)或催普立定 (triprolidine) 〇 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） A7 B7 1258474 五、發明説明（23 ) 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物5 4及有效量的H i受體拮抗劑之合併物，而此 受體拮抗劑是選自：阿斯特咪唑（astemizole)，阿茲它定 (azatadine)，阿茲拉斯汀（azelastine)，阿克乏斯汀 (acrivastine)，溴苯 17比胺（brompheniramine)，西替 _ (cetirizine)，氯苯 p比胺（chlorpheniramine)，克來嗎斯汀 (clemastine)，赛克利畊（eye lizine)，卡巴斯汀（carebastine)， 賽樂普它丁（ cyproheptadine)，卡賓撒胺（carbinoxamine)， 的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)，苯海拉明 (diphenhydramine)，多西胺（doxylamine)，ό勺美丁（dimethindene)， 依巴斯丁（ebastine)，依皮那丁（epinastine)，依夫替口井 (efletirizine)，非索芬那丁（fexofenadine)，經 口井（hydroxyzine)， 克托替芬（ketotifen)，樂拉它定（loratadine)，左卡巴斯丁 (levocabastine)，美克口井（meclizine)，咪口坐拉斯丁（mizolastine)， 咪奎它p井（mequitazine)，咪安斯林（mianserin)，諸博拉斯丁 (noberastine)，語拉特咪 0坐（norastemizole)，皮古嗎斯特 (picumast)，皮里拉胺（pyrilamine)，普樂甲。井（promethazine)， 特芬那丁（terfenadine)，催普那胺（tripelennamine)，特美拉 斯丁（temelastine)，催美普拉_ (trimeprazine)或催普立定 (triprolidine) ° 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物5 5及有效量的h受體拮抗劑之合併物，而此 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（24 ) h受體拮抗劑是選自··阿斯特咪嗤（astemizole) ’阿茲它定 (azatadine)，阿茲拉斯汀（azelastine)，阿克乏斯汀 (acrivastine)，溴苯 p比胺（brompheniramine)，西替味 (cetirizine)，氯苯吡胺（chlorpheniramine)，克來嗎斯汀 (clemastine)，赛克利畊（cyclizine)，卡巴斯汀（carebastine)， 赛樂普它丁（ cyproheptadine) ’ 卡賓撒胺（carbinoxamine) ’ 的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine) ’苯海拉明 (diphenhydramine)，多西胺（doxylamine)，的美丁（dimethindene)， 依巴斯丁（ebastine)，依皮那丁（epinastine)，依夫替畊 (efletirizine)，非索芬那丁（fexofenadine)，羥畊（hydroxyzine)， 克托替芬（ketotifen)，樂拉它定（loratadine)，左卡巴斯丁 (levocabastine)，美克呼（meclizine)，咪峻拉斯丁（mizolastine)， 咪奎它畊（mequitazine)，咪安斯林（mianserin)，語博拉斯丁 (noberastine)，諸拉特咪峻（norastemizole)，皮古嗎斯特 (picumast)，皮里拉胺（pyrilamine)，普樂甲啡（promethazine)， 特芬那丁（terfenadine)，催普那胺（tripelennamine)，特美拉 斯丁（temelastine)，催美普拉呼（trimeprazine)或催普立定 (triprolidine) 〇 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物253A及有效量的^受體拮抗劑之合併物，而 此h受體拮抗劑是選自：阿斯特咪咬（astemizole)，阿兹它 定（azatadine)，阿茲拉斯汀（azelastine)，阿克乏斯汀 (acrivastine)，漠苯 π比胺（brompheniramine)，西替。井 -27- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂

1258474 A7 B7 五、發明説明（25 ) (cetirizine)，氣苯口比胺（chlorpheniramine)，克來嗎斯〉’丁 (clemastine)，赛克利 σ井（eyelizine)，卡巴斯丁（ carebastine)， 赛樂晋它丁（cyproheptadine)，卡賓撒胺（carbinoxamine)， 的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)，苯海拉明 (diphenhydramine)，多西胺（doxylamine)，的美丁（dimethindene)， 依巴斯丁（ebastine)，依皮那丁（epinastine)，依夫替畊 (efletirizine)，非索芬那丁（fexofenadine)，經卩井（hydroxyzine)， 克托替芬（ketotifen)，樂拉它定‘（loratadine)，左卡巴斯丁 (levocabastine) ’ 美克呼（meclizine)，咪峻拉斯丁（mizolastine)， 咪奎它p井（mequitazine)，咪安斯林（mianserin)，諾博拉斯丁 (noberastine)，諾拉特咪唑（norastemizole)，皮古嗎斯特 (picumast)，皮里拉胺（pyrilamine)，普樂甲畊（promethazine)， 特务那丁（terfenadine) ’ 催普那胺（tripelennamine)，特美拉 斯丁（temelastine)，催美普拉畊（trimeprazine)或催普立定 (triprolidine) 〇 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物2 8 7及有效量的h受體拮抗劑之合併物，而 此h受體拮抗劑是選自··阿斯特咪唑（astemizole)，阿茲它 定（azatadine)，阿茲拉斯汀（azelastine)，阿克乏斯汀 (acrivastine)，溴苯 口比胺（brompheniramine)，西替口井 (cetirizine)，氣苯 口比胺（chlorpheniramine)，克來嗎斯汀 (clemastine)，赛克利畊（cyclizine)，卡巴斯汀（carebastine)， 赛樂普它丁（cyproheptadine)，卡賓撒胺（carbinoxamine)， -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂

線 A7 B7 1258474 五、發明説明（26 ) 的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)，苯海拉明 (diphenhydramine)，多西胺（doxylamine)，的美丁（dimethindene)， 依巴斯丁（ebastine)，依皮那丁（epinastine)，依夫替呼 (efletirizine)，非索芬那丁（fexofenadine)，輕呼（hydroxyzine)， 克托替芬（ketotifen)，樂拉它定（loratadine)，左卡巴斯丁 (levocabastine)，美克 _ (meclizine)，咪峻拉斯丁（mizolastine)， 咪奎它呼（mequitazine)，咪安斯林（mianserin)，語博拉斯丁 (noberastine)，諸拉特咪 0坐（norastemizole)，皮古嗎斯特 (picumast)，皮里拉胺（pyrilamine)，普樂甲？井（promethazine)， 特芬那丁（terfenadine)，催普那胺（tripelennamine)，特美拉 斯丁（temelastine)，催美普拉呼（trimeprazine)或催普立定 (triprolidine) 0 * 本發明另一具體實施例導向於治療··過敏，過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物3 2 0及有效量的h受體拮抗劑之合併物，而 此仏受體拮抗劑是選自：阿斯特咪峻（astemizole)，阿茲它 定（azatadine)，阿兹拉斯汀（azelastine)，阿克乏斯丁 (acrivastine)，溪苯蚱匕胺(brompheniramine)， 西替 口井 (cetirizine)，氣苯说胺（chlorpheniramine)，克來嗎斯，;丁 (clemastine)，賽克利呼（cyclizine)，卡巴斯 >’丁（carebastine)， 赛樂普它丁（cyproheptadine)，卡賓撒胺（carbinoxamine)， 的斯卡博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)，苯海拉明 (diphenhydramine)，多西胺（doxylamine)，的美丁（dimethindene)， 依巴斯丁（ebastine)，依皮那丁（epinastine)，依夫替口井 -29- 本紙張尺度適用中國國家標竿(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) A7 B7 1258474 五、發明説明（27 ) (efletirizine)，非索芬那丁（fexofenadine) ’ 沒。井（hydroxyzine) ’ 克托替芬（ketotifen)，樂拉它定（loratadine) ’左卡巴斯丁 (levocabastine)，美克口井（meclizine)，咪 σ坐拉斯丁（miz〇lastine) ’ 咪奎它呼（mequitazine)，咪安斯林（mianserin) ’話博拉斯丁 (noberastine)，語拉特咪哇（norastemizole) ’皮古嗎斯特 (picumast)，皮里拉胺（pyrilamine)，普樂甲畊（Promethazine)， 特芬那丁（terfenadine)，催普那胺（tripelennamine)，特美拉 斯丁（temelastine)，催美普拉呼（trimeprazine)或j隹普立定 (triprolidine) 〇 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物3 2及有效量的&受體拮抗劑之合併物，而此 士受體拮抗劑是選自：樂拉它定（loratadine)，的斯卡博乙氧 拉它丁（descarboethoxyloratadine)，非索务那丁（fex〇fenadine) ’ 西替 _ ( cetirizine)。 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物5 4及有效量的仏受體拮抗劑之合併物，而此 化受體拮抗劑是選自：樂拉它定（loratadine)，的斯卡博乙氧 拉它丁（descarboethoxyloratadine)，非索芬那丁（fex〇fenadine) ’ 西替 17井（cetirizine)。 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物5 5及有效量的h受體拮抗劑之合併物，而此 -30· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（28 ) 比受體拮抗劑是選自：樂拉它定（loratadine)，的斯卡博乙氧 拉它丁（descarboethoxyloratadine)，非索芬那丁（fexofenadine)， 西替口井（cetirizine) 0 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的呼 吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有效 量的化合物253A及有效量的心受體拮抗劑之合併物，而此 仏受體拮抗劑是選自：樂拉它定（loratadine)，的斯卡博乙氧 拉它丁（descarboethoxyloratadine)，非索芬那丁（fexofenadine)， 西替口井（cetirizine) 0 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物287及有效量的比受體拮抗劑之合併物，而此 h受體括抗劑是選自：樂拉它定（loratadine)，的斯卡博乙氧 拉它丁 （descarboethoxyloratadine)，非索芬那丁（fexofenadine)， 西替口井（cetirizine)。 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物320及有效量的仏受體拮抗劑之合併物，而此 h受體括抗劑是選自：樂拉它定（loratadine)，的斯卡博乙氧 拉它丁（descarboethoxyloratadine)，非索芬那丁（fexofenadine)， 西替 口井（cetirizine)。 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物3 2及有效量的士受體拮抗劑之合併物，而此 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) A7 B7 1258474 五、發明説明（29 ) 比受體拮抗劑是選自：樂拉它定（loratadine)，或的斯卡博 乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)。 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物5 4及有效量的士受體拮抗劑之合併物，而此 比受體拮抗劑是選自：樂拉它定（loratadine)，或的斯卡博 乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)。 本發明另一具體實施例導向於;治療：過敏，過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物5 5及有效量的受體拮抗劑之合併物，而此 受體拮抗劑是選自··樂拉它定（loratadine)，或的斯卡博 乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine) 0 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物253 A及有效量的比受體拮抗劑之合併物，而 此受體拮抗劑是選自··樂拉它定（loratadine)，或的斯卡 博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)。 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有 效量的化合物2 8 7及有效量的士受體拮抗劑之合併物，而 此h受體拮抗劑是選自：樂拉它定（loratadine)，或的斯卡 博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)。 本發明另一具體實施例導向於治療：過敏，過敏引起的 呼吸道反應及充血的方法，其包括給予需此治療的病人有 -32- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（30 效量的化合物3 2 0及有效量的H i受體拮抗劑之合併物，而 此^受體括彳/L劑是選自：樂拉它定（loratadine)，或的斯卡 博乙氧拉它丁（descarboethoxyloratadine)。 R1較佳是選自： (A) 芳基（最佳是苯基）； (B) 經取代的芳基（例如經取代的苯基），其中該經 取代的芳基上的取代基最佳是選自··（ 1)自（例如單鹵或二 鹵），更佳是氯或氟，尤佳是單氣，二氯，單氟或二氣； 或（2)燒基，更佳是不分支的（即直鏈的，如甲基）燒基，尤 佳是經取代的烷基，尤其是以齒取代的烷基（例如，1，2 或3鹵原子，如C 1或F )，尤佳是以氟原子取代的烷基，尤 其是三氟烷基； (C)雜芳基’最佳是五或六員的雜芳基環，更佳是 六員的雜芳基環’包括吡啶基，p塞吩基，嘧啶基，邊峻基 或吡啶基N -氧化物，最佳的雜芳基環是

爲尤佳。 (D)經取代的雜芳基，最佳是鹵或烷基取代的雜芳 -33- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1258474 A7 B7 五、發明説明（31 ) 基（例如齒吡啶基（例如氟吡啶基）及烷基嘍唑基），更佳是 ，樣的經取代的雜芳基，其中取代基是獨立選自相同或^ 異的烷基（尤佳是一個直鏈的烷基，例如 基取代的嘍唑基，及尤佳是 公），尤佳是烷 (燒基）

及 特佳是 (E)

當R1與X—起時，’則此基是

裝

R6最隹是自 及當c是1 訂

其中c最佳是0或1，當c是1時 時，則R6更佳是氟。 X較佳是=C(NOR3)，其中R3較佳是選 ¾自H，烷基或鹵取 代的燒基（例如氟取代的燒基，如-CH γτγ、 2 ^3)，最佳是燒基， 更佳是甲基或乙基，尤佳是甲基。 M2較佳是氮。 η較佳是2。 a較佳是0或1，最佳是〇。 -34- 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474

五、發明説明（32 b較佳是〇或1，最佳是0。 c幸父佳是〇或1，最佳是0，當c是1時則R6較佳是鹵’及 當c是1時則R6較佳是氟。 e較佳是1 - 5。 Y較佳是=c(o)(即=〇〇）。 M3及M4較佳是這樣的選擇：（1)一個是碳，另一個是氮， 或（2)二者都是氮，μ3最佳是碳。 p較佳是2。 · Z較佳是C^C3烷基，最佳是 ch3 -CH2- 或 -CH- 。 R2較佳是六員的雜芳基環，最佳是吡啶基，經取代的外匕 啶基，嘧啶基或經取代的嘧啶基，更佳是吡啶基，以-NR4R5 取代的吡啶基，嘧啶基或以_NR4R5取代的嘧啶基，尤佳是 吡啶基，以-NH2 (即R4與R5都是Η )取代的吡啶基，嘧啶基 或以-ΝΗ2 (即R4與R5都是η)取代的嘧啶基，更尤佳是

0Γ

-35- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1258474 五、發明説明（33 ) R3較佳是Η或烷基’最佳是Η或甲基。 R4較佳是Η或低烷基，最佳是Η或甲基’尤其是Η爲佳。 R5較佳是Η，^至匕烷基或-C(0)R4，最佳是Η或甲基’ 尤其是Η爲佳。 R12較佳是虎基，經基或氟，最佳是Η °

Ru較佳是坡基，經基或氟，最佳是Η。 本發明代表性化合物包括，但不限於：化合物23，30， 31 ， 32 ， 33 ， 41 ， 44 ， 45 ， 49 ， 50 ， 52 ， 53 ， 54 ， 55 ， 56 ， 57Α ， 59 ， 65 ， 75 ， 76 ， 80 ， 82 ， 83 ， 88 ， 92 ， 99 ， 104 ， 105，110，1Π，117 ’ 121，123 ’ 127 ’ 128，200-241，244-273，275，及278-282，287，296，301-439及446 ° 是以，本發明代表性化合物包括，但不限於：化合物 23 ， 30 ， 31 ， 32 ， 33 ， 44 ， 45 ， 49 ， 50 ， 53 ， 54 ， 55 ’ 59 ’ 75，76，83，88，92，99，104，110，117，128 ’ 200，201， 203-215，217-241，244-246，246Α，247-253，253Α，254-273，275，278，及280-282，317，334及403 ° 本發明較佳化合物選自：化合物23，30，31，32，33， 50，53，54，55，56，57Α，59，92，212，215，218，219， 220，224，225，226，227，229，233，235，237，238， 246，246Α，247，248，251，253，253Α，268-273，275， 278-281，287，296，301，304-307，309，312，314-318， 320-356，或358-376。 本發明較佳化合物選自：化合物30，31，32，33，54， 55，56，57Α，225，237，246Α，253Α，273，280，287， __-36- 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS) Α4規格(21〇χ297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（34 ) 296，301，304-307，309，312，314-318，320-348，350-356，359-372，及374-376 ° 是以，本發明一具體實施例是導向於化合物3 2。 另一本發明一具體實施例是導向於化合物5 4。 另一本發明一具體實施例是導向於化合物55。 另一本發明一具體實施例是導向於化合物253A。 另一本發明一具體實施例是導向於化合物2 8 7。 另一本發明一具體實施例是導向於化合物3 2 0。 上述化合物的構造式見下述實例及下表1至3。 本發明更佳的化合物是下式化合物·· ch3 I 3 .〇

本發明也提供下式化合物：

本發明也提供下式化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1258474 明説明（35 ) Α7 Β7

〒η3

Ν〆0 HO

化合物32Α及32Β也可用於本發明醫藥組合物及方法。 下述製法可用於生產本發明化合物。 < 一種合成途徑包括一線性反應順序以製得所需化合物，即，

A + B — AB + C — ABC + D-^ABCD 下面説明合成本發明化合物的線性反應順序。於説明的 工序中，R1是芳基，雜芳基，或烷基；χ =酮，肘或經取 代的月亏；Μι=Μ3=碳；Μ2=Μ4=氮；γ 是 c =〇；Z=CHR;R2 是雜芳基；及η與m = 2 (此工序也可製備11及111爲1的）。 步骤1 :嗣8之合成

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1258474 A7 B7 五、發明説明（36 ) 於上述反應方程中，p G代表保護基，Μ代表L i或MgX1 (其中X1代表Cl，Br或I)。 於方程式1及2中，是用Grignard試劑2與親電子試劑，如 駿1或腈4，在適宜的質子隨性溶劑如τ H F或醚内反應。 P G代表保護基。適宜的保護基包括，例如，曱基及宇 基。如是使用腈4，以酸收取即可直接製得酮8。醇3可用 多種不同的試劑氧化生成。或者是，可用酿胺7與有機金 屬試劑反應直接生成酮8。此步驟的適宜的保護基包括胺 基甲酸酯或醯胺，或類似物。是以，方程式3中保護基的 例包括 t-BOC，CBZ及FMOC。 步驟2 : 8的去保護

當保#蔓基P G是曱基時，該甲基可用如氣甲酸g旨之試劑移 除；當P G是胺基甲酸g旨如t-Boc時，可用稀酸如HC1移除。 步驟3 : 1 1之合成

k/NH

,(R13)b 即9可用此技藝週知的多種方法如d c C或PyBOP偶合於 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（37 ) 酸1 〇上。或者是，酸1 〇可藉轉化成醯基氯或混合的奸活 化’然後再與胺9反應生成1 1。1 0的適宜的保護基包括， 例如，t-Boc。 步驟4:胺1 2毛合成

化合物1 1 ’其中保護基是卜Boc，可在酸性條件下，如二 今内的HC1或CH2C12内的TFA，去保護生成胺12。 步驟5 :化合些14之合成

1 3内的R30代表烷基。£是離去基，鹵素，或羰基。 化合物14可用胺12與13反應製備。當E代表羰基（〇〇）時， 將1 2及1 3於類如CH/h之溶劑内在有分子篩之存在下合 併。反應完全後（例如i至10小時），加還原劑如NaBH(〇Ac)广 或者，當E是鹵素原子如c丨或B r時，將1 2及丨3於類如 D M F之落劑内在有三級胺鹼之存在下合併，生成產物 1 4。適罝的保叕基包括，例如，t_B〇c，鄰苯二甲醯基。 -40.

1258474 A7 B7 五、發明説明（38 ) 步驟6 :化合物16之合成

以14與112；^0113.；«(：1在吡啶内於4〇-6(TC合併，化合物14 即可轉化成肟1 5。或者，將1 4與H2NOR3 · HC1在醇性溶劑 内在有鹼，如NaOAc，之存在下合併，也可生成15。 另一合成式I化合物的方法包括先合成分子的兩半，再 將此兩半偶合，即，

A +B 4 AB C +D — CD AB + CD ABCD 如是此法，AB片之合成與上述相同。CD片之合成如 下。 步驟1 :化合物1 7之合成

R30之定義如上述（即烷基）。R35是甲基或乙基。 化合物1 7係以如上述合成化合物1 4之方式合成。 -41 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（39

Μ代表L i，N a或K。 將化合物17在混合溶劑，例如：⑴Et〇H^Me〇H與水， 或（2) THF，水’及Me0H，内用鹼金屬鹼，如[謹或心⑽ 於5 0至100eC溫度皂化，即生成鹽t 8。 裝 化合物1 8與化合物9以上法混合即生成丨4。其餘步驟相 同0 今以下述實例舉例説明用於本發明的化合物，但這並不 订 應認作是對本發明範圍的限制。精於此技藝者對另外的途 徑及類似構造會一目了然。 實例 步驟1

Η 1Α 於10.81克（100毫莫耳）2-胺基-4-甲基Ρ比咬於250毫升第 三-丁醇内的溶液中加26.19克（120毫莫耳）BOC酐。此反應 __-42- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 混合物於室溫攪拌過夜，濃縮，载於二氧化矽膠上作閃色 層分析（由30%己烷/ CH2C12至0-2%丙酮/ CH2C12)製得 15.25克（73.32毫莫耳；73%) 1A，爲白色固體。 步驟2

裝 訂 線 於-78 C的ΙΑ (35.96克，173毫莫耳）於THF (1·4公升）内的 溶液中費時3 0分鐘分批加1 ·4 M BuLi於己燒内的溶液（2 7 2 毫升，3 8 1毫莫耳）。然後任反應混合物升至室溫並攪拌2 小時，生成橘色沉澱。再將混合物冷至-78°C，將預乾的氧 氣（通過Drierite柱）通入此懸浮液内6小時，同時維持溫度 於-78°C。此期反應混合物顏色變成黃色。然後用51.4毫升 (700毫莫耳）Me2S，再用22毫升（384毫莫耳）Ac〇H於-78°C 停止反應.。任反應混合物升至室溫並攪拌4 8小時。用水稀 釋，用EtOAc萃取，再濃縮並作閃色層分析（0-15%丙酮 /(：仏(：12)，製得20.15克（90毫莫耳；52%)醇2八，爲灰黃色 固體。 步驟3

2A

CHO

3A -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（41 ) 於19.15克（85.5毫莫耳）於醇2人於640毫升（^2〇12内的溶 液中加8.62克（103毫莫耳）NaHC03及444毫克（4.3毫莫耳） NaBr之飽和水溶液。將反應混合物冷至〇 °C，再引入1 4 0 毫克（0·90毫莫耳）TEMPO。在強烈攪摔下費時40分鐘分批 加122毫升0·7 Μ (85.4毫莫耳）商用漂白溶液（5.25%，於 NaOCl内）。再於0°C過20分鐘後，以飽和Na2S203水溶液使 反應混合物停止反應，任其升至室溫。用水稀釋，用 CH2C12萃取，濃縮並作閃色層分析（中30%己烷/CH2C12至 0-2% 丙酮 / CH2C12)，製得 15.97 克（71.9 毫莫耳；84%)醛 3A，爲灰白色固體。 步驟4

装

於11.87克（53.5毫莫耳）醛3 A於3 70毫升CH2C12内的溶液 中加9.07毫升（5 8.8毫莫耳）異哌啶甲酸酯，然後加4滴 訂

線

AcOH。然後反應混合物於室溫攪拌4 〇分鐘，再引入22·68 克（107毫莫耳）NaBH(OAc)3。反應混合物於室溫攪拌過 夜，用飽和NaHC03水溶液中和，用水稀釋，用（：112〇：12萃 取。濃縮並作閃色層分析（0-4% NH3於MeOH内的飽和溶液 /CH2C12)，製得19.〇9毫克（52.6毫莫耳；98%) 4A，爲灰白 -44-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇χ297公釐) A7 B7 1258474 五、發明説明（42 色固體。

4A 5A 於1.57克（4·33毫莫耳）止4A於10毫升3 : 1 : 1 THF-水-甲 醇内的溶液中加0·125克（5·21毫莫耳）LiOH。此反應混合物 於室溫攪拌過夜，濃縮並曝·露於高眞空，得1.59克粗製酸 5 A，爲黃色固體’不必純化直接使用·a 實例2

將化合物6A (42毫莫耳），NBS (126毫莫耳）及Βζ202 (4.2毫 莫耳）於CCI4 (400愛升）内的落液於8 〇 t回流5小時，冷卻， 於室溫攪拌過夜。將反應過濾，濃縮，殘餘物作閃柱色層 分析純化（30% EtOAc/己燒），製得所需化合物7A (3.1克， 23%) 〇 -45- 本纸張尺度適用中S國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1258474 A7 B7 五、發明説明（43 ) 實例3 步驟1

於8A (10克，79.4毫莫耳）及DMAP (0.029克，0.24毫莫耳） 於二氣甲烷（1 50毫升）内的溶液中於0 °C滴加鄰苯二甲醯二 氣（16.1克，79.4毫莫耳）。將此反應混合物於室溫攪拌過 夜。攪拌過夜後，反應物用飽和NaHC03水溶液，水洗， 乾燥，濃縮，得化合物9A，爲黃色固體（20克，99.8%)，不 必純化直接使用。 步驟2

9A 以類似實例2所述方式將化合物9A (20克，79.3毫莫耳）轉 化成化合物10A。 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（44 )

10A 11A 將化合物10A (0.5克，1·5毫莫耳）與肼（〇·5 Μ乙醇内的溶 液，5毫升，2.5毫莫耳）合併，於室溫攪拌過夜。反應物 用水稀釋，用二氯甲烷萃取。將有機層乾燥，濃縮，殘餘 物作閃柱色層分析純化（3 %甲醇於醋酸乙酯内的溶液）， 製得化合11Α (0.2克，66%)。 . λ i^j_4 装

CHO

12A

Η 13Α

14Α 訂

將化合物12Α (2克，18·3毫莫耳）及13Α (3·5克，22毫莫尋） 溶於二氣甲烷内，於室溫攪摔i小時。加NaB(C)Ae)3H 0.4 克，25.6毫莫耳），此混合物·於室溫攪拌5小時。反應物用 飽和NaHC〇3水溶液洗，乾燥，濃縮，殘餘物作閃柱色層 分析純化（2 %甲醇於醋酸乙酯内的溶液）。製得化合物14八 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1258474 A7 B7 五、發明説明（45 ) (4.5 克，99%) ° 步驟2

EtQ2C

Li02C

15A 以類似實例1步驟5所述方式將化合物14A (0.35克，1.4毫 莫耳）轉化成化合物15A (0.31克，100%)。 實例5 · 步驟1

於2,4-二氟芊基醛（16A，28.1毫莫耳）於THF (10毫升）内的 溶液中加Grignard試劑17A (1·33 Μ，於THF内，3 0毫升）， 此混合物於室溫攪拌過夜。以飽和NH4C1 (150毫升）停止反 應，用EtOAc (100毫升）萃取三次，乾燥，過濾，濃縮。作 閃色層分析（20% MeOH/EtOAc)，製得所需化合物18A (1.8 克，27%)。 步驟2

-48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（46 ) 合併毫莫耳 18A (1.6克.，6.7毫莫耳），H2NHOH · HC1 (〇·95 克，6·7毫莫耳）及吡啶（ι〇毫升），加熱至6〇°C過夜。眞空 除去吡啶，殘餘物用二氣甲烷及飽和NaHC03水溶液處 理。分離有機層，乾燥，濃縮，殘餘物作閃色層分析，製 得化合物19A (1,4克，82%)。 步驟3

於NaH (0.41克，10·2毫莫耳）於THF (10毫升）内的溶液中 加19Α (1.3克，5·11毫莫耳）於DMF (5毫升）内的溶液，此反 應物於70-75°C攪拌過夜。混合物用EtOAc萃取二次，用 H2〇（30毫升）萃取三次，於MgS04上乾燥，濃縮，得粗製 20A，不必純化直接使用（1·〇4克，87%)。 步驟4

於化合物20 A (4.3毫莫耳）於二氯曱烷（2〇毫升）内的溶液 中於0X：加2-氣乙基氣甲酸酯（6.2毫莫耳）及三乙基胺（7.2毫 莫耳），此反應物於室溫攪;掉過夜。蒸發去溶劑殘餘物内 -49- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 裝 訂

線 A7 B7 1258474 五、發明説明（47 ) 加Et2〇，過濾除去未反應的起始物質。將濾過物濃縮，殘 餘物再溶於Me〇H内，回流3 0分鐘。除去甲醇，得產物2 1 (0.3克），直接使用不必純化。 步驟5

裝 於化合物21 (1.64毫莫耳），化合物5A (1.64毫莫耳）及 PyBOP (1·64毫莫耳）之混合物内加DIPEA (4.92毫莫耳）及 CH2C12 (10毫升），此反應.物於室溫攪-拌過夜。加飽和 NaHC03 (100毫升），此反應物CH2C12 (100毫升）萃取二次， 於固體MgS〇4上乾燥，濃縮，作閃色層分析（70% EtOAc/ 己烷），得化合物22 (1.04毫莫耳，64%)。 訂 步驟6

於化合物22 (0.2克，0.37毫莫耳）溶於CF3C02H (3毫升）及 二氣甲烷（3毫升）内，於室溫攪拌過夜。蒸發去溶劑，加 -50- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（48 ) 飽和NaHC03水溶液，此混合物用二氯甲烷萃取。將有機 層乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，殘餘物作閃色層分析純 化，得化合物23 (0.11克，68%)。 實例6 步驟1

將24 (50克，387毫莫耳）及三乙基胺（1 10毫升）於二呤烷 (400毫升）及水（400毫升）内的溶液於4 °C以Boc20 (93克， 426毫莫耳）處理。除去冷浴，任溶液升至室溫。2 1小時 後，眞空下將容積減少三分之二。將殘餘物倒入醋酸乙酯 (250毫升）及水（250毫升）内。加飽和NaHC〇3水溶液（250毫 升），分離有機層並傾出。水相用10% HC1酸化，用醋酸乙 酯萃取。合併之有機相用水、鹽水洗，乾燥（Na2S04)，濃 縮，得2 5，爲白色粉末（8 2克，94%)。 步驟2

將化合物25 (40克，175毫莫-耳）於DMF (250毫升）内之溶 液中於4°C加N，0-二曱基羥基胺，鹽酸鹽（34克），EDC1 (44 克，0.228 莫耳），HOBT (2.4 克）及DIPEA (120 毫升）。將 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1258474 B7 五、發明説明（49 ) 反應物升至室溫，攪拌過夜。然後將反應物於眞空濃縮至 一半容積，倒入1 : 1醋酸乙酯/水内。分離有機層，水層 用醋酸乙酯萃取。合併之有機層用飽和NH4C1水溶液、飽 和NaHC03水溶液、水、及鹽水洗，乾燥。濃縮，得26， 爲淺黃色油體（46.7克，99%)。 步驟3 η 〇

於2-溴吡啶（17.6毫升，0.184莫耳）於THF (600毫升）内的 溶液中於-78Τ：費時1 5分鐘滴加n-BuLL (1 15毫升1.6Μ的於 己fe内的溶液，〇 · 1 84莫耳）。於此溫度再攪掉3 〇分鐘後， 再費時1 5分鐘滴加26 (25克，91.9毫莫耳）於THF (500毫升） 内的溶液。由冷浴移出反應物，置於油浴内，加熱至60〇c 1·5小時。再將反應物冷至4 X：，用醚（5〇〇毫升）稀釋，用飽 和NaJO4水溶液(約5毫升）處理。再將反應物移入Edenmeyer 燒瓶内，再用醚（700毫升）稀釋。再加飽和Na2S〇4水溶液， 再加固體NaJC^。將混合物用Na2S04塞過濾，眞空濃縮。 作閃柱色層分析（0-20%己烷内的醋酸乙酯），得化合物 2 7 ’爲黃色油體（16.85克，63%)。 步驟4 - 裝 訂

線

___ -52- I紙張尺度適財g g家料(CNS) A4規格(2lQχ撕公爱) 1258474 A7 B7 五、發明説明（50 ) 將27 (3.3克，11.4毫莫耳）於甲醇（50毫升）内的溶液以4M 二呤烷内的HC1 (50毫升）處理，於室溫攪拌ι·5小時。眞空 除去溶劑，得2 8，爲棕色粉末（3克，1 〇〇%)。

於化合物5A (17.4克，50毫莫耳），化合物28 (11克，42 毫莫耳），及二異丙基乙基胺（34.6毫升，199毫莫耳）於DMF (125毫升）内的懸浮液中加HOBT (7.83克，58毫莫耳），EDC (18.54克，.96.7毫莫耳）及4 A分子篩。將此混合物於室溫攪 拌40小時，以二氣甲烷（600毫升）及0·5 N NaOH (400毫升） 稀釋，過濾。沉澱物再用0.5 N NaOH及二氣甲烷徹底洗。 將合併之有機相濃縮，於二氧化矽膠上做二次色層分析 (1 : 1己烷/二氯曱烷至6%甲醇及二氣甲烷内的飽和NH3)， 得29，爲棕色固體（22.3克），-直接用於下一步驟，不必純 化。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（51 ) 步驟6 〇

30 將29 (22.3克，44毫莫耳）於二氣甲烷（120毫升）及三氟醋 酸（6 0毫升）内之溶液於室溫揽掉7小時。將反應物濃縮， 曝露於高眞空3小時，再溶於曱苯内，濃縮，再曝露於高 眞空。所得粗製棕色油體直接用於下一·步驟，不必純化。 步驟7 *

訂

將化合物30 (純17.9克，44毫莫耳）溶於吡啶（420毫升） 内，用H2NOCH3 · HC1 (21.78克，264毫莫耳）處理，加熱至 -54- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7

五、發明説明（52 9(TC 14小時。然後將反應物濃縮，再將殘餘物溶於二氣甲 燒（ 500毫升）及2N Na〇H (500毫升）的混合物内。分離有機 相，水相再用二氣甲烷（300毫升）萃取。將有機相乾燥， 濃縮，殘餘物於Si〇2上作色層分析（0-13% NH3/MeOH，於 CH2C12内），製得黃色固體（9·2ό克）〇由柱所得混合部分再 作色層分析，又得3·23克所需產物。總產出12·49克（65。/〇產 出率，最後二步驟）。

步驟8

使用Chiralcel AD柱（20毫米X 500毫米）將乙醇（1 5毫升） 内的化.合物3 1 (1克）分離成純異構物（洗離劑：75 : 25己 烷：異丙醇加0.5% N，N-二乙基胺；流速·· 50毫升/分鐘； 於2 54毫微米作UV測定），得化合物32 (0.6克）及化合物33 (0.4克”[乂+1^]+ 437測定3 2及3 3。 或者是，以類似實例2 8步驟3所述製備化合物2 8 7方式 用化合物5 A製備化合物3 2。 -55- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂

線 1258474 A7 B7 五、發明説明（53 ) 實例7 步驟1

cr ^ 34 於34 (2.4克，13.5毫莫耳）於THF (15毫升）内的溶液中加化 合物3 5 (2 6愛升1 ·3 Μ的溶液），此反應物於室溫撥掉過夜。 然後加2Ν HC1至ρΗ<2，減壓除去THF，加in Na〇H中和pH， 水相用5% EtOAc内的MeOH萃取。將有機相乾燥，濃縮， 殘餘物作色層分析（20% EtOAc内的MeOH)，得36 (1 03克， 28%)〇 … 步驟2

將36 (1.03克，3.78毫莫耳）於1，2-二氣乙烷（3()毫升）内的 溶液中加1 -氣乙基氣甲酸酯（0·76毫升，7·6毫莫耳），此反 應物於室溫攪掉過夜。眞2除去溶劑，殘餘物用鍵洗。過 /慮移除殘餘固體’热發去醚’-彳于油體，再將其溶於M e〇η (1 5毫升）内，加熱至回流2小時。除去溶劑，得3 7，直接 用於下一步驟不必純化（1.4克）。 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7

1258474 將化合物37 (〇·98克，3.78毫莫耳），N-Boc異喊咬甲酸 (0.87克，3.78毫莫耳），DEC (1.11 克，5·7毫莫耳），η〇Βτ (〇·68克，4·91毫莫耳）及DIPEA (3毫升）於CH2C12 (40亳升）内 〉昆合，於室溫攪;拌過夜。然後用CHfl2稀釋反應物，用飽 和NaHC〇3水溶液洗。將有機層乾燥，…濃縮，殘餘物作色 層分析（10% EtOAc内的己烷），得38 (1.61克，91%)。

裝 訂

綉 以$髮：D用 將CH2C12 (15毫升）内的化合物38 (1·61克，3·43 1关 眞 1Ν二呤烷内的HC1 (5.2毫升.)處理，於室溫攪拌過& ' 空除去溶劑，得39 (1.65克），直接使用不必纯化。 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1258474 A7 B7

A7 B7 1258474 五、發明説明（56 ) 將40 (0.31克，0.51毫莫耳）於吡啶（5毫升）内的溶液用 H2N〇Me · HC1 (0.092克，1·〇8毫莫耳）處理，加熱至6〇。(：過 夜。此反應物用10% CH2C12内的MeOH稀釋，用飽和NaHC〇3 水溶液洗，乾燥，濃縮，殘餘物作色層分析純化（1 〇-15% MeOH，Et〇Ac 内），得41 (0.09克）。 實例8 步驟1

以類似實例7步驟3 - 4所述方法將化·合物4 2轉化成化合 物43。 步驟2 Ο

於43 (2.3克，6.3毫莫耳）於CH2C12 (60毫升）内的溶液中加 4 A分子篩及4·曱醯基吡啶（〇.68_毫升，6.9毫莫耳），此混合 物於室溫攪拌3小時。然後加Na(OAc)3BH (2.7克，12.7毫莫 耳），將此混合物攪拌1小時ό釦NH4C1停止反應，再加飽 和NaHC03水溶液。然後用EtOAc萃取反應混合物，合併有 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1258474 A7 B7

A7 B7 1258474 五、發明説明（58 ) 以類似實例7步驟4所述方式將化合物47 (U克，6· 13毫 莫耳）轉化成化合物48 (1.9克，100%)。 步驟3

於化合物48 (0.57克，2毫莫耳）及化合物42 (0·52克，2毫 莫耳）於CH2C12 (20毫升）内的混合物中加Et3N (1·95毫升）， 將此反應物冷至-40°C。加三光氣（0.2克），此反應物於-40°C 攪掉2小時，再於室溫攪拌4 8小時。然後將反應物用IN NaOH、鹽水洗，將有機層乾燥。濃縮得殘餘物，作柱色層 分析純化（10% MeOH，於EtOAc 内），得49 (0·14克，55%)·。 步驟4 裝 訂

線

以類似實例7步驟6所述方式將化合物49 (〇.〇9克，0.21毫 莫耳）轉化成化合物5 0。 -61 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7

五、發明説明（59

以類似實例7步驟3 - 4户斤 莫耳）轉化成化合物51(1. 述方式將化合物28 (2·6克，9.9毫 1克〆

以類似實例7步驟5所述方式將化合物5 1 (1 ·1克，2·94毫· 莫耳）與化合物11 (0.59克，2·94毫莫耳）反應，得化合物5 2 (〇·53 克）。

以類似實例6步驟7所述方式將化合物52 (0.53克，1.26毫 莫耳）轉化成化合物5 3 (0.48克）。 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7

五、發明説明（61 )

烷：EtOAc加0.5% Et2NH)，製得化合物5 3的4種非鏡像士 體異構物。二種較快洗離的化合物（5 4及5 5 )爲E ·辟異構 物，二種較慢洗離的化合物（5 6及5 7 A )爲Z -肟異構物〇 異構物A 54 ▼ ，、 nyj 〇 --- 〇·12 克 異構物B 55 異構物C 56 0·08 克 異構物D 57A 0·06 克 實例1 1 步驟1 將n-BuLi (4·2毫升，1.6 Μ的於己烷内的溶液）於thf (25 毫升）内的溶液於-25。(：以（i-Pr)2NH (0.69克，6·8毫莫耳）處 理。此反應物於〇°C攪拌1小時，然後冷至_7〇乇。滴加thF (5毫升）内的化合物4Α (0·82克，2·26毫莫耳），此反應物於 -70°C攪拌2小時，再於-50。〇攪拌2小時。將反應物冷至·7〇，c， 加THF (5毫升）内的（1SH+H1〇_樟腦磺醯基）嘮氮丙啶（丨〇4 克，4.52毫莫耳）。此反應物於_7〇。〇攪拌2小時，緩慢升至 室溫過夜。加飽和NHaCI水溶-液停止反應，用EtOAc萃 取。將有機層乾燥，濃縮，緣餘物作柱色層分析（丨：i己 烷：EtOAc)純化，得57 (〇 44克，51%)。 ____ -64· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 _____ B7 五、發明説明（62 ) 免驟2

以類似實例1步驟5所述方式將化合物57 (0.42克，1 · 1龛 莫耳）轉化成化合物58 (〇·4克）。 *

h3co. N

以類似實例6步驟5-8所述方式將化合物58 (0.25克，〇·7 毫莫耳）轉化成化合物5 9 (0· 1克）。 步驟1

將化合物60 (10克，50.7毫i耳）於醚（150毫升）内的溶液 於-78°(：相繼以丁^1£〇八（11.8克，101.4毫莫耳）及5-：6111^(58.5 毫升1.3M的於己烷内的溶液，76毫莫耳）處理，此反應物 __ -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（63 ) 於此溫度授拌6小時。然後加淨cH3S〇4CH3 (12·8克，1〇1.4 毫莫耳）’任此反應物升至室溫過夜。加飽和NaCM水溶 液’分離有機層。水層用醚萃取三次，將合併之有機層乾 燥’濃縮’殘餘物作色層分析（5% EtOAc，於己烷内的）， 得 61 (8.0克，75%)。 步驟2

將61 (8克’ 37·9毫莫耳）於THf (40毫升）内的溶液於〇°C以 383*1^?(45.4毫升1.〇1^的於丁1^内的溶液，45.4毫莫.耳） 一滴滴處理，在此反應物升至室溫過夜。再將反應物冷至 0°C，加EtOH (13毫升），PH=7緩衝液（25毫升）及札〇 (25毫 升），任此反應物升至室溫過夜。然後眞空除去溶劑，殘 餘物倒入水及CH2C12内。加1 〇 %的NaOH水溶液（1 〇毫 升），分離有機層。水層再用CH2C12萃取，將合併之有機 層乾燥，濃縮，殘餘物作色層分析（40% EtOAc，於己燒内 的），得62 (3克）。 裝 訂

線

__ -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1258474 A7 B7 五、發明説明（g4 ) 將62 (2.8克，12.2毫莫耳）於EtOAc (30毫升）内的溶液及 NaBr (1.26束，0.12毫莫耳）於飽和NaHC〇3内的溶液（3 0毫 升）冷至0°C，用TEMPO (0.02克，0.12毫莫耳）處理。1 5分鐘 後，加NaOCl (17.44毫升），將此混合物攪拌3小時。加飽 和Na2S203水溶液，加IN HC1將pH調整至5 - 6。此混合物 以EtOAc萃取，將有機層乾燥，濃縮。殘餘物作色層分析 (10%-20% EtOAc，於己烷内的），製得化合物63 (2·1克， 76%)。 * 步驟4

於冷的（0°C) PCC (0.95克，4.4毫莫耳）於CH2C12 (5毫升）内 的懸浮液滴加於63 (0.5克，2.2毫莫耳）溶液。此混合物於室 溫攪拌過夜。再加PCC (1當量），將此混合物加熱至回流2 小時。將反應物冷卻，用矽藻土過濾，濃縮，得64 (1.5 克），直接使用不必純化。 步驟5

-67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） I25B474 A7 ^-------— B7_______ 玉、發明説明（65 ) 以一員似只例5步驟5 ’貫例7步蘇4，實例1步骤4及實例6 步驟6及7所述方式將64 (〇乃克，3毫莫耳）轉化成65 (〇ι 克” ^ΝΜβ2 ho2cx^co2h

OHC χ

^XHO 66 於0 °C的Vilsmeier鹽的溶液，此溶液係藉將氣氧化磷 (150.0¾升；1.61莫耳）費時1 5分鐘滴加於DMF (3 10.4毫 升；4.0 1莫耳）内再於冰浴内冷卻製成^以4 5分鐘分批加丙 二酸（40.1克；〇·39毫莫耳）。然後將此反應混合物加熱至 100°C，繼續攪拌4 8小時。然後任反應混合物冷至室溫， 缓慢倒入NaHC03 (808克，9.62莫耳）於水内的懸浮液中。 將溶液内過多的NaHC03傾出，眞空下濃縮至乾。曝露於 高眞空2衣後，固體殘餘物重複用ch2C12洗至T L C顯示產 物已完全移出。將合併之有機萃取物眞空濃縮，得4 1 .〇克 暗標色油體，直接用於下一步驟。 步驟2

nh2 67 /ΝΜΘ2 -- X —~^

OHC^^CHO 66 -68- 本纸張尺度適用中國國家標竿(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1258474 A7 B7 ) 五、發明説明（66 於32·5克（256¾莫耳）粗製丙二醛以於㈠❽毫升純乙醇内 的溶液中加24.5克（256毫莫耳）鹽酸胍及174克（256毫莫耳） 乙氧化鈉。將反應混合物回流4小時，冷至室1，濃縮並 眞之載於一氧化矽膠上。作閃色層分析⑺-1〇% Me〇H/2〇% 丙酮/ch2C12)，製得n.o克（89·4毫莫耳；23%，自丙二酸計 獲得（2步驟））嘧啶67，爲淺黃色固體。 步驟3

CHO

ΝΗ2 67

裝 於166¾克（1.35¾莫耳）胺基w密淀67，17毫克（0.14毫莫.耳） 〇]\/1八？及418微升（3.00毫莫耳）以31^於1〇毫升丁1^内的混合 物中加5 8 9毫克（2.7毫莫耳）（BOC)2〇。此混合物於室溫攪 拌5小時，濃縮並眞空載於二氧化矽膠上作閃色層分析（J - 3 %丙酮/CH2C12)製得1 1 7毫克（〇·36毫莫耳；27%) 68，爲澄 清油體。 步驟4 訂

-69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（67 於1 1 7毫克（0.3 6毫莫耳）醛68於7毫升CH2C12内的溶液中 加6 7微升（〇·43毫莫耳）異哌啶甲酸乙酯及5微升醋酸。3〇 分鐘後加153毫克（〇·72毫莫耳）NaBH(OAc)3。此混合物於 室溫攪拌過夜，用CH2C12稀釋，用NaHC〇3水溶液洗，乾 燥’；辰縮’粗製產物作閃色層分析（Q _ 4 %飽和NH3於甲醇 内的落液/CH2C12)，製得1 3 3毫克（0.29毫莫耳；81%) 69， 爲白色膜樣物。

步驟5 ‘

69 70 袈 於醋69於5毫升3 : 丨THF-水-甲醇混合物内的溶液中 加11毫克（0.44毫莫耳）Li0H。此混合物於室溫攪拌過夜， 濃縮至乾曝露於高眞空下’得134毫克粗製酸7〇，爲黃 色固體，直接使用不必純化。 實例1 4 步驟1 訂

線

1A

Η 71 -70- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（明 於-78C的2·36克（11·4毫莫耳）甲基吡啶丨八於7〇亳升THF 内的溶液中費時10分鐘分批加163毫升1·4 μ的BuU於己燒 内的溶液（22.8毫莫耳）。然後任反應混合物升溫，並於室 溫攪拌2小時，生成橘色沉澱。將混合物冷回_78。〇，溶液 内吹入環氧乙烷1小時，再攪摔5分鐘。反覆此二步骤八 ’入然後任反應合物升至-5 0 C，並於此溫授摔4 〇分鐘， 用1· 34毫升（2 3¾莫耳）AcOH停止反應，任其升至室溫。用 水稀釋，用EtOAc萃取，將有機‘相濃縮，粗製殘餘物作閃 色層分析（10-15%丙酮/CH2C12)，得丨.50克（5 95毫莫耳， 53%) 71，爲白色固體。

於-6(TC的628微升（7·2毫莫耳）草醯氣於2〇毫升CH2cl2内 的落液中滴加1·〇3毫升（14.5毫莫耳）DMS〇。於乃5。〇將混合 物攪拌15分鐘後，用15分鐘引入15〇克（5 %毫莫耳）醇^ 於2 0笔升ChCl:内的溶液。加完後，此混合物於·55t攪拌 30分鐘，再加4·18毫升（30.0毫莫耳）Et3N，攪拌15分鐘。 然後將反應混合物升至室溫·〃用水稀釋。用CH/h萃取， 然後將有機相濃縮，作閃色層分析（1_15%丙酮， 得1·00克（4.00毫莫耳，67%) 72，爲灰白色固體。 __ -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)八4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（69 ) 步驟3

於1.00克（4.0毫莫耳）醛72於25毫升CH2C12内的溶液中加 6 17微升（4.8毫莫耳）異曱基吡啶酸乙酯，再加一滴Ac〇H。 此混合物於室溫攪拌40分鐘，再引入1.70克（8.0毫莫耳） NaBH(OAc)3。此混合物於室溫攪拌過.夜，用飽和NaHC〇3 水溶液中和，用水稀釋，用CH2C12萃取。濃縮，作閃色層 分析（0-4%飽和的NH3於MeOH/CH2Cl2内的溶液），製得 1.41克（3.6毫莫耳；90%) 73，爲白色固體。 步驟4

於534毫克（1·47毫莫耳）酯73於4毫升3 : 1 : 1 THF-水-曱 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）

裝 訂

1258474 A7

1258474 A7 B7 五、發明説明（71 ) 將77 (0.73克，3.82毫莫耳）於CH2C12 (10毫升）内的溶液中 加（C0C1)2 (0.41毫升，4.58毫莫耳），再加DMF (0.1亳升）， 將此混合物維持於40°C 3小時。然後將反應物濃縮，得棕 色固體，再溶於CH2C12 (10毫升）内。加N，0-二甲基羥基胺 鹽酸鹽（0.56克，5.73毫莫耳）及DIPEA (1.33毫升），此反應 物於室溫攪拌過夜。加飽和NaHC03水溶液使反'應停止， 用EtOAc萃取。將合併之有機層乾燥，濃縮，殘餘物作色 層分析純化，得78 (3.2克，84%)。 步驟2

以類似實例5，步驟1，及4所述方式，將78 (0.57克， 2.41毫莫耳）轉化成化合物7 9 (0.59克）。 步驟3

以類似實例6，步驟5，6及:"7所述方式，將79 (0.38克， 1.49毫莫耳）轉化成化合物80 (0·24克）。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1258474 A7 B7

裝 訂

1258474 A7 ___ B7 五、發明説明（73 )

NaH (60%於礦物油内的分散液，〇 〇3克，〇 76毫莫耳）。於 室溫過5小時後，加CF3CH2OS〇2CF3 (0.069克，0.3毫莫 耳），此反應混合物於室溫攪拌過夜。反應物用Et0Ac稀 釋，用水萃取3次除去D M F。將有機層乾燥濃縮，得殘餘 物’再以此作色層分析純化（1〇% Me〇H/NH3，於EtOAc 内），得 83 (0·08克，30%)。 實例1 9 步驟1 · ΗΟ

於1 7的溶液（0.21莫耳，1〇〇毫升THF，-10°C)用5分鐘加 84 (0.14莫耳），反應混合物變得很黏。再加THF (100毫升）， 將黃色懸浮液由-10°C加熱至1 〇 T：，費時約2.5小時。加 100毫升飽和NH4C1及100毫升H20使反應停止。用EtOAc (3 00毫升）萃取一次，用CH2C12 (150毫升）萃取八次。於固 體MgS04上乾燥，過濾。濃縮，於二氧化矽膠上作閃色層 分析（3 至 10% MeOH (NH3)/CH2C12)，得 85 (11 克，產出率 3 8%)。 步驟2 H0

85

_ -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（74 ) 於85 (9.2克）及Mn〇2 (42克）之混合物内加200毫升CH2C12， 此混合物於室溫攪摔過夜。再加Μη02 (20克），此反應物 再攪拌2 4小時。濾除Μη02，將反應物濃縮於二氧化矽勝 上作閃色層分析（5%及1〇% MeOH (NH3)/CH2C12)，得86 (3」 克，產出率：33%)。 步驟3

以類似實例7步驟2所述方式將86 ^丨克）轉化成87 (2〇 克，產出率6 8 % )。 步驟4

以類似實例7步驟3，4，5及6所述 實例2 0 方式將87轉化成88 步驟1

77- 1258474 A7 B7 五、發明説明（75 於化合物8 9於CH2C12 (20毫升）内的溶液中於〇 Ό加m-CPBA (0.54克），此反應物於〇°C攪拌25分鐘，然後於室溫 攪拌2小時。加40% NH4OH (12毫升），再將混合物攪拌30 分鐘。分離，水層用CH2C12 (10毫升）萃取。乾燥（MgS〇4)， 過濾，眞空濃縮。作閃色層分析（5% MeOH (NH3)/CH2C12)， 得 90 (0.67克，80%) 〇 步驟2

於90 (0·65克）於CH2C12 (6毫升）内的溶液中於-i〇eC加TFA

裝 訂

(6毫升）’將此反應物攪拌丨小時由-1(rc至。濃縮，用 甲苯（2 0毫升）共沸二次，濃縮至乾，得9 i，爲膠樣油 體，直接使用不必純化。 步驟3

-78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1258474 五、發明説明（76 以類似實例7步驟5及6所述方式將9 1轉化成9 2。 實例2 1 步驟1

裝 於93 (5· 17克，22.7毫莫耳）於THF (100毫升）内的溶液中滴 加5-：6111^(38.4毫升1.31^的於己烷内的溶液，49.9毫莫耳）。 於-40°C過1.5小時後，再將反應物冷卻至-50°C，加THF (20 毫升）内的95 (4.84克，22.7毫莫耳）。於-50°C過2,75小時 後，加冰醋酸，再加飽和NH4C1水溶液。將混合物升至室 溫，分離各層。水層用EtOAc萃取。將合併之有機層乾燥 (MgS04)，過濾，濃縮，殘餘物作閃柱色層分析（1%至3% ?^〇1*1爪；93於(：112(：12内的溶液），得 95 (6.3 5克，63%)。 步驟2

Boc 96

Boc 訂

以類似實例1 2步驟3所述方式將95 (5.34克，12.1 1毫莫耳） 轉化成 96 (4.71 克，75%)。 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1258474 A7 B7 五、發明説明（ 77 步驟3

NBoc

Η2Ν Ο 97 以類似實例6步驟4所述方式將96 (3.7克 化成97 (3.08克，>100%)，直接用於下一步驟 步驟4 8.43毫莫耳）轉

HCI -V-

HCI ^〇Η3 98 將化合物 97 (0·7 克，2.25 毫莫耳），H2NOCH3 · HC1 (0·94 克，11.23毫莫耳）及NaOAc (1.47克，17.97毫莫耳）於1-戊醇（20 毫升）及水（2毫升）内合併，加熱至回流2天。將反應物冷 至室溫，加0·5 N NaOH。眞空除去EtOH，再加水（1 5毫升）， 反應物用10% CH2C12内的EtOAc (180毫升，總容積）萃取。 將合併之有機萃取物乾燥，濃縮，得98 (0.55克，92%)。 步驟5

HCI

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 五、發明説明（ 78 A7 B7

6及7所述方式將98轉化成99。 以類似實例6步驟5， 實例2 2 步驟1

根據J.〇rg. Chem.， 1968, 33 (6) 2388 製備 將2.2克（9·5毫莫耳）1〇〇於75毫升冰醋酸内的溶液在有〇 5 克10%重量/重量鉑/碳之存在下氫化5小時。將反應混合物 過濾除去催化劑，減壓蒸發使濾過物濃縮，所得固體殘餘 物用0.5Ν NaOH鹼化，用二氣甲燒萃取。將二氯甲燒萃取 物於MgS〇4上乾燥，濃縮。殘餘物作閃色層分析純化，用 10-30% CH2C12 内的 7N NH3-MeOH洗離，得 0.82 克 101 (熔點 158-163〇C)。LCMS m/z 240 (MH+)。 • 81 - 本纸張尺度適用中國國家#標準(CNS) A4規格(210 X297公釐) A7 B7 1258474 五、發明説明（79 步驟2

將0.12克（0.52毫莫耳）101，0.2克（0.52毫莫耳）5A，0.67克 (0.5毫莫耳）1-羥基苯幷***水合物（HOBt)，及0·11克（0.57 毫莫耳）1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞醯胺（DEC) 於7毫升無水二曱基甲醯胺（DMF)内之混合物於週邊溫度攪 拌1 8小時。此混合物用水稀釋，過;慮所得沉澱物，生成 0.26 克 102，爲白色固體（熔點 110-115°C)。LCMS m/z 557 (MH+)。 -82- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（80 ) 步驟3

於攪拌的〇·34克（2·7毫莫耳）草醯氯於3毫升無水CH2C12R 之溶液於-7〇°C加2毫升CH2C12内的0.44克（5.7毫莫耳）無水甲 基亞颯。於-70eC攪拌1 〇分鐘後，反應混合物内加1.2克 (2· 15毫莫耳）102於10毫升CH2C12内的混合物。將攪拌的混 合物置於-70°C 0.5小時，與1.8毫升（1 3毫莫耳）三乙基胺混 合物，然後任其升至室溫。此混合物以水稀釋，用CH2C12 萃取。有機萃取物用鹽水洗，於無水硫酸鎂上乾燥，濃 縮’得 1 · 1 8克 103 ’ 爲玻璃樣。LCMS m/z 555 (MH + )。 -83- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1258474 A7 B7 五、發明説明（81 ) 步驟4

裝 訂

線 時。將混合物濃縮’殘餘物溶於醋酸乙酷/趟内，用水 洗。將有機溶液於無水硫酸鎂上乾燥，濃縮成0.65克黏性 殘餘物，再溶8毫升三氟醋酸及8毫升CH2Cl2rt，於週邊溫 度攪拌1 8小時。將溶液濃縮，殘餘物用in NaOH鹼化，用 醋酸乙酯萃取。有機萃取物用鹽水洗，於無水硫酸鎂上乾 •84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7 82 五、發明説明（ 燥，濃縮成膠樣殘餘物。此殘餘物作閃色層分析純化，用 5-8% CH2C12 内的 7N NH3-MeOH洗離，製得 〇.151克1〇4，爲 膠樣物，1^“3111/2 484 (]^+)及0.146克105，爲玻璃樣， LCMS m/z 556 (MH+) 〇 將0.056克自由態鹼1 04於醋酸乙酯内的溶液與〇 〇4克馬 來酸於醋酸乙酯内的溶液，產生沉澱物，過濾分離，得 0.06克二馬來酸鹽104 (熔點i55-160eC)。 實例2 3 步驟1 0 106

J. Med. Chem.,1976 19,360 · 將2·4克（10毫莫耳）106以類似實例22步驟1所述方式還 原，得 1·5 克 1 07，爲半固體，LCMS m/z 240 (MH+)。 步驟2

Η

Boo-NH 將1·5克（6·31毫莫耳）107與3以類似實例22步驟2所述方 式偶合，得3克1 08，爲固體（熔點104-106°C)。LCMS m/z -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1258474 A7 B7

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝 訂

線 A7 B7

1258474 五、發明説明（84 ) 步驟4

〇 用0.32克（〇·58毫莫耳）109與0·6克（7·2毫莫耳）鹽酸甲氧基 胺以類似實例22步驟4所述方式反應，得0 065克丨1〇，爲膠 體，LCMS m/z 484 (MH+)及 0.12克 111，爲破璃體，LCMS m/z 556 (MH+) 0 -87- 本紙張尺度適用中國國家標竿(CNS) A4規格(210x 297公釐）

1258474 A7 B7 五、發明説明（85 ) 2 4 1

113 丄 Med. Chem·, 1994, 37 (16), 2537 將18克（74毫莫耳）112,7·2克（74毫莫耳）N，0-二甲基羥 基胺鹽酸鹽，19.4克（15毫莫耳）N，N-二異丙基乙基胺，1.1 克（8毫莫耳）HOBT及14.2克（74毫莫弄）DEC於80毫升無水 D M F内的混合物於週邊溫度攪捽1 8小時。此混合物以水 稀釋，用醋酸乙酯萃取。有機萃取物用1% NaHC03及鹽水 洗，於無水MgS04上乾燥，濃縮，得15.5克113，爲油體。 LCMS m/z 287 (MH+)。 步驟2

於攪拌的2.9克（18毫莫耳）2-溴吡啶於30毫升THF内的溶 液中於-78°C費時0.5小時滴加7.5毫升2.5M的n-BuLi於己烷 内的溶液。於-78X：攪捽1小時後，反應混合物内加5· 1克 (17·8毫莫耳）113於1 5毫升THF内的溶液。任此混合物於 室溫攪拌4 8小時，與飽和NH4C1水溶液混合，用醚萃取。 ____ - 88 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1258474 A7 B7 五、發明説明（86 ) 有機萃取物用鹽水洗，於無水MgS04上乾燥，濃縮，得5.7 克，114，爲油體。LCMS m/z 305 (MH+)。 步驟3

將3.15克（10.4毫莫耳）1 14及3.47克（41 ·6毫莫耳）鹽酸甲氧 基胺於3 0毫升乙醇及3 0毫升吡啶内的溶液在回流下加熱 1 8小時。將混合物濃縮，殘餘物溶於醚内，用水洗。有機 溶液於無水MgS〇4上乾燥，濃縮，得2.5克1 15，爲油體。 LCMS m/z 334 (MH+)。 步驟4

將2.4克（7.2毫莫耳）22於20毫升CH2Clj々溶液與20毫升 三氟醋酸於週邊溫度攪拌1小時。將溶液濃縮。殘餘物用 飽和NaHC〇3水溶液鹼化，用CH2C12萃取。有機相用鹽水 洗，於無水MgS04上乾燥，濃縮，得1.41克23，爲玻璃體。 LCMS m/z 234 (MH + )。 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X 297公釐) A7 B7 1258474 五、發明説明（87 ) 步驟5

116 9ch3

〇-V Ο η2ν 將 0.466 克（2 毫莫尋）116 ’ 0.517 克（2·2 毫莫耳）5Α，〇·276 克（2毫莫耳）HOBt及〇·46克（2.4毫莫耳）dec於20毫升無水 D M F内的混合物於週邊溫度攪拌1 8小時。將混合物於浴 溫25-45 °C減壓蒸發濃縮，殘餘物用4% CH2C12内的（7Ν NH3/CH3OH)作色層分析，得〇·48克漿體，將此漿體溶於15 毫升EtAc-EtOH (3 : 1容積比）内，與0.26克馬來酸與1 〇毫 升EtAc-EtOH (1 : 1)内的溶液混合。過濾生成的沉澱物， 得 0.35 克 117的馬來酸鹽（熔點 16(M63°C)。LCMS m/z 451 (MH+)。 實例2 5 步驟1

ch3 (Λ N NH—Boc 1Α 於攪拌的4.16克（20毫莫耳）ΙΑ於80毫升無水THF内的溶 液中於-78°C費時25分鐘滴加17毫升2.5M的n-BuLi於己烷 内的溶液。於-78X：至室溫攪摔1小時後，反應混合物内加 ___ -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） A7 B7 1258474 五、發明説明（88 ) 6克（22毫莫耳）26於100毫升無水THF内的溶液，於室溫 維持1 8小時。將此混合物與飽和NH4C1水溶液混合，用 EtAc萃取。有機層用鹽水洗，於無水MgS〇4上乾燥，濃 縮，製得 6.1 克 118 (熔點 146-149°C)。LCMS m/z 420 (MH+)。 步驟2

COOC2H5 將3.71克（8.8毫莫耳）118及3.7克(44毫莫耳）鹽酸甲氧基胺 於4 0毫升吡啶級4 0毫升水内的溶液在回流下加熱2天。將 混合物濃縮，殘餘物溶於CH2C12内，用飽和NaCl水溶液 洗。有機溶液於無水MgS04上乾燥，濃縮，製得2.6克119， 爲玻璃體。LCMS m/z 421 (MH+)。 步驟3

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（89 ) 將0.9克（2,14毫莫耳）119於10毫升CH2C12& 10毫升三氟醋 酸内的溶液於週邊溫度攪拌2小時。將溶液濃縮，殘餘物 溶於CH2C12内，用飽和NaHC03水溶液及鹽水洗，於無水 MgS04上乾燥，濃縮成固體殘餘物，用CH3CN研磨，過濾， 製得 0·29 克 120 (熔點 200-205°C)。LCMS m/z 321 (MH+)。 步驟4

〇ch3

將0.1克（〇·31毫莫耳）120及0.83克（0·35) 5A以類似實例24 步驟5所述方式偶合，製得0.12克121馬來酸鹽（熔點17〇-173。。）。LCMS m/z 538 (ΜΗ+)。 實例2 6 步驟1

以類似實例6步驟7所述方式將122 (0·26克，0.41毫莫耳） 轉化成 123 (0.08 克，40%)。 -92- 本紙張尺度適用中國国家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1258474 飞 A7 B7 五、發明説明（90 ) 免例2 7 步驟1

將LAH (0.83克，22毫莫耳）於醚（20毫升）内之溶液中於 滴加124 (3.2克，17.5毫莫耳）於THF (15毫升）的落液。此反 應物於(TC攪拌1.5小時，加水（〇·8毫升），20% NaOH (〇·8毫 升）水溶液，及水（2.4毫升）停止反應。將混合物攪拌1 5分 鐘後過濾，濾餅用CH2C12洗。將濾過物濃縮’得油體，再 將其溶於醚（30毫升）内，用鹽水洗，乾燥（MgS〇4)。過 濾，眞空濃縮，得125 (2.5克），直接使用’不必純化。 步驟2

步驟3 Η

CH3 125

-93-

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7

1258474 A7 B7 五、發明説明（92 ) 表1

化合物编號 構造式- •質譜 [Μ+ΗΓ 起始物質 200 0 470.1 aj〇xa -HCI 201 jy〇Ycro 456.1 •HCI 202 ε^ονσχ) ο 456.1 •HCI 203 0 531.1 •HCI 204 0 499.1 •HCI -95- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1258474 五、發明説明（93 )

205 0 497.1 aiy〇H •HCI 206 i/cvcno 0 517.1 •HCI 207 0 549.1 •HCI 208 0 599.1 •HCI 209 >° 1 1 jcAv^ 0 568.1 •HCI -96 - 裝 訂

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（94 )

210 α jO^Ovcro 0 565.1 •HCI 211 0 483 c^axa •HCI 212 0 NHj 484.1 •HCI 213 /Λ3ν〇^ 〇 ‘ 583.1 •HCI 214 。丫〇 ^i/OvCTO 0 552.1 σχ^ι〇Η •HCI 215 c 0 NHa 471 I •HCI -97- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1258474 A7 B7 五、發明説明（95 )

216 jO^CvC^ 0 512 •HCI 217 512 218 Cl 0 NH, 504 ^JCN Cl 219 F Γ 0 NHj 454 ότ 220 (Μο/τφ Ο NHj - 470 0rCN 221 /OH 0 ^ 456 ^χ/α •HCI

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-98-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1258474 A7 B7

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱) 1258474 A7 B7 五、發明説明（97 ) 228 Ο $ 472 229 0 NHz 486 fAcw 230 0 ^ F 572 f3c、^N^cn V cf3 231 Ανσχτ 夂V 0 505 f3c’、n’ 232 F 452 方m 233 aj0^vA? 0 NH, 518 方H。 -100-

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線 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（98 ) 234 Ο M-ij 450 235 0 NHj 442 OHC^S 236 ?H D^CvCnQ O NHj 423 σ㈣ 237 OH O 423 Η3。、又广Ί CH3 k^NBoc 238 O NHj 436 -HCi 239 广 CH, ο νη2 451 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（99 ) 240 •cyOyCrp. Ο M-lj 423 CH3 k^NBoc 241 HD 、 423 H3。、又Γ"ί CH3 L^NBoc 244 ^cvoV O 435 245 Γ )i(/aroV 519 246 I a^CVCO? O NHj 451 247 O 421 00 -102-

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線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7

1258474 A7 B7 五、發明説明（101 )

254 0 471 % CN 255 (^Cv〇^i 0 NHj 465 N〇JO 256 N CH3 〇 nh2 465 j〇 257 0 422 258 0 406 -aCH0 H3c’ 259 JD^CvCO? 〇 CH, 455 •HCI

裝 訂 線 -104-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1258474 五、發明説明（102

260 c//〇v〇^ ο CH, 484 ^Oh •HCI 261 0 NHj 443 262 0 440 •HCI 263 /ΛνΛ 〇 441 •HCI 264 /ZcvOO 0 427 •HCI 265 0 427 •HCI 266 广 r._ . 518 -HCI

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線 -105-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（103 ) 267 广 490 •HCI 268 CH3 aX^OvCno 0 455 •HD 269 Οχ fJO^OvCTD 0 439 •ho 270 HO、 〇\νΤ〇 0 407 oVx •ho 271 Γ D^CvCOO ο 421 0¾ •ra 272 C^vCTO 0 407 (/〇. •HQ 273 Γ ο : 455 (^0ΧΌ- •HD 275 .OH 0 425 -106- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1258474 A7 B7 五、發明説明（104 )

-107-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 _____B7_________ 五、發明説明（1〇5 ) 下面246 A及253A異構物可分別由246及253以精於此技 藝者週知的技術分離出。

實例2 8 步驟1 285 於1.00克（8.13毫莫耳）嘧啶皞67(實例13步驟2)於40毫升 CH2C12内的溶液中加1.36毫升（10.58毫莫耳）異嗓啶甲酸乙 酯及2滴醋酸。將此混合物於室溫攪拌4 0分鐘，然後加 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1258474 A7 B7

五、發明説明（106 2.58克（Π.17毫莫耳）NaBH(OAc)3。然後將混合物 袢20小時，用Na0H水溶液稀釋（至ρΗ η)，用c^ci2萃 取。將有機相乾燥，濃縮，殘餘物作閃色層分析（心8%，約 3 N NH3於MeOH/CH2Cl2R的溶液），製得155克（5.87毫莫 耳，72%)胺285，爲黃色固體。 步驟2

NH2 286 於3·83克（14.51毫莫耳）酯285於60毫升3 : 1 : 1 THF-MeOH-hO混合物内的溶液中加ι ·22克（29.02毫莫尊）Ll0H 單水合物。此反應混合物於室溫攪拌過夜，濃縮，殘餘物 於高眞空下乾燥，製得3· 84克粗製酸286鋰鹽，爲黃色固 體。此產物可直接使用m或可用二氧化矽膠寨以約3 N MeOH内的NH3過濾純化。 步驟3 N舞

287 -109- 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X 297公釐） 1258474 A7 _B7 __________五、發明説明（107 ) 於3.32克（14.05毫莫耳）酸286及4.07克（14.05毫莫耳）4· [(E)-(甲氧基亞胺基）-2-说啶基曱基]六氫说啶二鹽酸鹽（見 下化合物447)於40毫升DMF内的混合物中加8.94亳升 (70.25毫莫耳）4-乙基嗎福啉及14·0毫升（23.52毫莫耳）50% 重量比的醋酸乙酯内的1 -丙烷膦酸環形酐。此反應混合物 於5 0 °C攪捽4·5小時’再於室溫攪拌1 4小時。將混合物濃 縮，再曝露於高眞空2 4小時以除去剩餘的D M F。將殘餘 物於NaOH及CH/l2間分開，分離有機相，乾燥並濃縮，殘 餘物作閃色層分析（5-15%，3 N NH3於Me〇H/CH2Cl2内的溶 液），製得4·60克（1〇·51毫莫耳，75%)醯胺287，爲淺棕色泡 狀物。MS 438 (Μ+1)。 實例2 9 步驟1 參考：J. Heterocyclic Chem·，1966, 3, 252 ° 裝

NH

COOH

〇 --► 288 289 將3,4-吡啶-二羧亞醯胺288 (10.0克，67·5毫莫耳）溶於 1 62克1 〇%的Na〇H水溶液内，將此溶液於冰鹽浴内冷至内 溫7°C。滴加溴（3.6毫升；70毫莫耳）。加完後將溶液於⑽· 8 5 C浴溫加熱4 5分鐘。然後將:紅色溶液冷至内溫3 7 ，蚊 後滴加1 7毫升冰醋酸至pH 5.5。所得混合物於冰箱内存放 過夜。過濾形成的固體，用5毫升水及5毫升甲醇洗。產出 訂

____ -110- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1258474 A7 B7 五、發明説明（1〇8 ) 6.35克產物2 8 9，熔點280-285 Ό(分解）。 步驟2

289 290 將固體化合物289 (9.5克，69毫莫耳）分成三整份小心加 於氫化鋰鋁（9.5克，250毫莫耳）於200毫升無水四氫呋喃内 的泥樣物中。將所得熱混合物於室溫攪掉二天。於冰浴内 冷卻後，小心相繼滴加1 0毫升水，10毫升15%的NaOH，及30 毫升水使反應停止。用矽藻土墊過濾所得固體，用THF洗數 次。蒸發去溶劑後所得油體於靜置中固化。於二氧化矽膠 上作閃色層分析，用5% MeOH(NH3)/EtOAc作洗離劑，純 化，得 6.21 克（72%)化合物 290。LC-MS : m/z=125 (M+1)。 步驟3

將二氧化錳（29克，334毫莫耳）於室溫下作一批加於3-胺基-4-羥基甲基吡啶290 (5.0克，40.3毫莫耳）於500毫升 氣仿内的懸浮液中，同時攪拌。二天後，用矽藻土墊過濾 所得固體，用氯仿洗。減壓蒸發除去溶劑，製得4.2克（85%) 化合物291，爲黃色固體。 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（ 步驟4

N 291 H

N 292 將無水二氯曱烷（400毫升）之異哌啶甲酸乙酯（12.5克， 79.5毫莫耳）與3 -胺基吡啶-4-羧甲醛291 (3.33克，27.3毫莫 耳）溶液於室溫攪拌一小時，然後加6 0克經活化之3 A分子 篩。再將此混合物攪拌9 0分鐘，然後於室溫一次加2 0克 (96.4毫莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉。攪摔3天後，用矽藻土 墊過濾所得固體，用二氣甲烷洗。此溶液以1 0 0毫升飽和 碳酸氫納水溶液攪拌1 5分鐘，然後由水層分離出。有機層 再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗二次，再用鹽水洗，用無水硫 酸鈉乾燥。蒸發去溶劑後，所得油體於二氧化矽膠上作閃 色層分析純化，用EtOAc ··己烷：MeOH(NH3)作洗離劑， 製得6.8克（94%)化合物 292。？八8-“3:111/2=264 (^1+1)。 步驟5

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(4^y°i ^ ^}! ^ ]_47 ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^29： ^ % 4y ^ ^ )人75笔升甲醇内的1.51克（36毫莫尋: =1:物於室溫㈣24小時。減壓除去溶劍，得 化合物293，爲白色固體。 ±Μβ COOLi

將4-(2-^:咬基羰基）六氫吡啶28 (實例6步驟4 ) (〇 3克， 1·58 *莫耳）’ 1-[(3-胺基_4 -吡啶基）甲基]-4-六氫吡啶致酸 經293 (0·34克，1.4毫莫耳），DEC (0.38克，2.0毫莫耳），及 HOBT (0.27克，2.0毫莫耳）在i 〇毫升無水DMF内於室溫攪 拌二天。以5 0毫升〇·5 N的NaOH水溶液使反應停止，用二 鼠甲坑萃取。合併之萃取物用鹽水洗，於無水硫酸鈉上乾 燥。於二氧化矽膠上作閃色層分析，用EtOAc :己烷：

MeOH(NH3)(50 : 45 : 5)作洗離劑，分離出產物295。產出 0.27克（47%) 0 FAB-MS : m/z=408 (M+1)。 步驟7

本纸張尺度適财s G標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（川） 將1-[[[1-[(3-胺基-4〇比淀基）甲基]-4-六氫说症基]羰基]-4-(2-p比淀基談基）六氫？比遠295 (0.196克，0.48)及鹽酸甲氧 基胺（0.401克，4.8亳莫耳）在1下於70 °C在6.0毫升爲水吡 啶内加熱2 4小時。減壓除去吡啶後，殘餘物用飽和碳酸氫 鈉水溶液處理。所得混合物用二氯甲烷萃取數次。合併之 萃取物用鹽水洗，於無水硫酸鈉上乾燥。反應混合物於二 氧化矽膠上作閃色層分析純化。用EtOAc :己烷·· MeOH(NH3) (60 ·· 35 ·· 5)洗離，用 1〇% MeOH(NH3)/EtOAc 萃取產物 296。 產出 0.15 克（71%)。FAB-MS : m/z=437 (M+1)。 實例3 0 步驟1

將297 (1克，1 〇毫莫耳）於i : 1水-二哼烷（5〇毫升）内的 混合物用Et3N (4毫升，1 3毫莫耳）及B0C20 (2.8克，13毫莫 耳）於4 °C處理，任其升至2 〇。(： 一天。然後眞空除去溶劑。 將殘餘物溶於1 : 1水-醋酸乙酯内，傾出有機層。水層用 IN HC1水溶液酸化，用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機相 用水及鹽水洗，乾燥（Na2s〇4)，濃縮，得2 9 8，爲白色固 體（1.8 克，90%)。 步驟2

〇 299 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（112 將298 (1.8克，9毫莫耳），N，0-二曱基羥基胺鹽酸鹽（2.6 克’ 27毫莫耳），EDC1 (5克，27毫莫耳），HOBt (0.1克，1 毫莫耳），及DIPEA (12.5毫升，72毫莫耳）於DMF (30毫升）内 的混合物於2 〇。(：攪拌過夜。然後將反應物眞空濃縮至一半 容積，倒於水中，用醋酸乙酯萃取三次。合併之有機相用 飽和NH4C1水溶液，飽和唉酸氫納水溶液，水及鹽水洗’乾 燥（Na2S04)，濃縮，製得2 9 9，爲澄清油體（2.1克，98%)。 步驟3

於2-溴吡啶（ι·2毫升，12毫莫耳）於THF (60毫升）内的溶 液中於- 78C費時15分鐘滴加n-BuLi (8毫升1.6 Μ的己燒溶 液’ 1 2毫莫耳）。再於_78°C攪拌3 0分鐘後，緩慢加299 (1 克’ 4毫莫耳）於Thf (20毫升）内的溶液。然後將此反應物 加熱至6(TC 1小時。冷至2 〇。(：後，此反應物用醚稀釋，用 飽和Na2S04水溶液使停止反應，以Na2s〇4乾燥。用固體 NaJO4塞將混合物過濾，眞空濃縮。作閃柱色層分析（〇-2〇〇/〇 醋酸乙酯-己烷），製得3 00，爲黃色油體（0.12克，11%)。 步驟4 r\

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線 以類似實例6步驟4至7所述工序製得化合物301。MS 409 (M+1) 〇 以類似上述實例所述工序製得表2所列各化合物。 115- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱） 1258474 A7

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線 1258474 A7 B7 五、發明説明（114

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本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（116 ) 321 Ν、？ 453 322 453 323 I ο 410 324 O^CvcnQ Ο ΝΗ2 413 325 1 ί 439 326 Ο NHj 466 327 Ν 1 .... 453 -119-

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本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（117 ) 328 Ν 453 329 α1 OH 〇v〇^pN 〇 Nl^ 424 330 、? Ν ^ »Η 〇 453 331 NJ O^Ovd 〇. 438 332 Sr0、 488 333 1 〇ΊΝ Ο NHj 437 334 i Ν Ο NHj 437 -120-

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線 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1258474 A7 B7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1258474 A7 B7 五、發明説明（119 ) 341 〇^/ο〇αΝΗ2 Ν 513 342 0 NH2 452 343 V 0 550 344 Cvc/o我 Ν ό 499 345 (^x/cox ? 451 •122- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7

1258474 A7 B7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1258474 A7 B7 五、發明説明（122 ) 360 CT ^ (ytvcnQ O NHj 453 361 (:从〜双 0 409 362 〇\ 438 363 ςςχΛχχχ 0 426 364 οςχ/ο 我 0 422 365 (X〇n1cux, 0 s : 483 366 ςςο^οοχ Ν 483

裝 訂

線 -125-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公嫠) 1258474 A7B7

裝 訂 線 -126 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1258474 A7 B7 五、發明説明（124 ) 372 VnO° NH2 564 373 oy/cux r 0 ό 517 374 oc^/cax V 0 V 0 568 375 οςο^οαχ 0 426 376 οςσ^οοα: 〇 1 455 -127- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1258474 A7 B7 五、發明説明（125 )

❿ 装 訂

k -128- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1258474 A7 B7 五、發明説明（126 ) 表3所列起始物質製 每一化合物是肟異構 的一鍵代表。表3中 如果根據上述實例所述工序，可用 得表3 "構造”欄所列化合物。表3中的 物混合物，於肟氮及Ο Η或OCH3基間 ’’ CMPD”代表’’化合物π。 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1258474

7 7 A B 五、發明説明（127 ) 表3

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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（129

-132- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1258474 A7 B7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1258474 A7 B7 五、發明説明（131 )

化谷物丨 構造式 起始物質 408 Η2^〇ν〇Κ2 0 XI BocHN^^^CHa 409 H3C(Xn oiPvCax 0 HaCO^X^ hi%。。 410 h3C(Xn ch3 0 H3C〇V〇lY^ 411 H3co—N 0 HaCO^X^ h lN、B〇C 412 0 HsCO^X^ 413 h3ccxn O^cycox 0 0 Η3ε〇、ΝΛ^ & lN、Boc 414 h3co、 0 ^yXHO -134- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公爱) 1258474 A7 B7

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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐） 1258474 A7 B7 五、發明説明（135 ) 化誠 構造式 | 起始杨f 436 α.〇.Ν 0 hi、。 437 广 ιΛ，ν 〇 H3C〇、N 又。 6h3 k/N.B〇c 438 h3c C^v〇H 0 〇 HsCO^A^ 6h3 k^N.B〇c 439 ο1% ο Η3〇〇.νΛ^ 6h3 ^^Boc

裝 訂

-138-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（136 ) 實例3 1 步驟1

440 441 於LD A溶液（ 233毫升，2.0 Μ的於THF/庚烷/乙基苯内的 溶液0.466莫耳）於THF (300毫升）内的溶液中於0 °C費時1.0 小時力口 4匕合物440 (100克，0.389莫耳）於THF (約400毫升）内 的溶液。將橘紅色溶液於0 °C攪摔3 0分鐘，然後用管移入 預冷（0 °C)的N -氟苯磺亞醯胺（153克，0.485莫耳）於無水 THF (約600毫升）内的溶液中。此反應混合物於0 °C攪拌3 0 分鐘，再於室溫攪拌1 8小時。將總容積減至約三分之一， 加EtOAc (約1公升）。此溶液相繼用水，0.1 N HC1水溶液， 飽和NaHC〇3水溶液，及鹽水洗。有機層於“33〇4上乾燥， 過濾，減壓濃縮，得粗製液體。作閃色層分析（6 : 1己烷-Et〇Ac)分離，得化合物411(93·5克，87%)。 步驟2

F F

441 - 442 以類似實例6步驟4所述方式將化合物4 4 1轉化成化合物 442 - • 139- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1258474 A7

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（138 ) 以類似實例6步夢ϊ &、 446 於上述實例中， 甲基]六氫吡读:二 & 6所述方式將化合物4 4 5轉化成化合物 化合物4-[(Ε)-(甲氧基亞胺基）-2-吡啶基 N" ,OMe

•2HCI 可用以製備本發明仆人从 拉... 匕β物，例如，見實例ό及2 δ。較佳 疋，化合物4 4 7可闱4儿人u J用下式化合物製備：

CN (R、 及用式449化合物製備

Q

449 ,R51 R50是坑基或芳基，f是〇至4，p5l€r “ 1 疋芏4汉是烷基，Q是鹵基團， 其中該烷基，芳基，及自之定義如前述。 化合物447可用448及449以下法製備· ⑷將式449化合物轉化成其Gngnarc^(449A):

.R 51 449 QMg

449A ,R51 1 141 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1258474 A7 B7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1258474 A7 B7 五、發明説明（14〇 ) (f) 式4 5 4化合物以強酸處理並同時以多餘的E異構 物轉化成所需式454之酸加成鹽，其中E異構物多於Z -異 構物約至少90 : 10比。當式4 5 4化合物之f=0，R51是甲基， 及所用異構化的酸是H C 1時，終產物是式4 4 7化合物。 此製備可如下表示：

-143- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 裝 訂

線 1258474 A7 B7 五、發明説明（141 根據上述製法化合物447可如下製備：

(主要是E異構物） 化合物461之轉化成447主要產生高純度及高產量的化 合物447E-異構物。以酸催化使苯基化合物混合物異構化 見 T. Zsuzsanna et al，Hung· Magy，Km. Foly·，74(3) (1968)， 116-119。 上述製法以化合物449起始。於步驟1中，4 -鹵-1-烷基 六氫咐症（或4 - _ - 1 -芳基六氫7比咬）藉與鎂反應轉化成 Grignard類似物（449A)。此反應一般是於約-10°C至回流溫 度進行。此反應所用適宜溶劑一般是烴屬炫劑如，例如， 甲苯，二甲苯，氯苯，二氣苯等，或上述烴屬與醚的混合 •144- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（142 ) 物，例如CVCu烷基醚，；[2•二审 ^ ^ . m ~T乳基乙燒，1，2-二乙氧基 乙力元，一·甘醇一曱駿，1，4 -二$、卜 是冷至約-抓至約μ，然後：適四:;夫喃 返應約UM20分鐘。適宜的2•氨的2-讯基㈣（44δ) 淀，4-甲基·2·氰基Μ，4乙讯/^的例是2_氰基吹 0备iu、-, 己基一2，氰基吡啶，4-苯基- 2 - 基吡哫，寺。較佳是2 ·氰其 ^ 0 Γ . ΛΑν 土 疋及4_甲基-2·氰基口比 哫。Grignard化合物一般用量是 ^ ^ σ I疋、，力式44 8化合物的1β4莫耳 當X，較佳是約1 - 3莫耳當量，# 里 如準疋約1.5-2.5莫耳當 f。產物4 5 0可以此技藝已知 ττο1、士 m ^ σ 乃/无刀離，例如以酸（例如 HC1)處理’較佳疋在適宜的溶劑 乙醋）處理。 ^内（例如四氫唉喃或醋酸 然後下-步驟可用式4 5 0產物與坑基氣甲酸酷反應。適 宜的炫基氣甲酸酉…例如’氣甲酸甲酷，氣甲酸乙醋， 鼠甲旨’及其類㈣’較佳是氣甲酸甲酷或氣甲酸乙 醋。—此反應一般較適宜是用烴屬溶劑，例如，曱笨，二甲苯， 氣苯’二氣苯等’ 3戈上列烴屬與醚的混合物，例如。〇 _ ’ 1，2·二甲氧基乙燒’丨，2•二乙氧基乙燒，二甘醇： 甲醚，1，4-二呤烷，四氫呋喃等。此反應一般是在約a l〇〇°C進行，較佳是約40_9(rc，典型是约5〇8〇。〇，約15小 時。反應芫了後，一般是將產生的酸洗去，以有機溶劑萃 取分離式452產物。 一然後可將式4 5 2化合物以酸；，.如硫酸，璧酸，三氟醋酸 等轉化成其鹽，一般是在溶劑内於週邊溫度至溶劑的回流 溫度進行。適罝的溶劑包括烴屬溶劑，例如甲苯，二甲 __； -145- i紙張尺度適財@ S家料(CNS) Μ規格(21Gx297公爱f 1258474 A7 B7 143 五、發明説明（ 以此Γ二二乳冬寺/式4 5/化合物内有二個氮原子，是 ^ 般有2莫耳酸對一莫耳化合物452 〇 =可將式4 5 3化合物與炫基胺（或其鹽酸鹽）反應生成 I 4的烷基肟，-般是水溶液形式。適宜的烷氧基胺 ，立例如，甲氧基胺，乙氧基胺等。較佳是甲氧基胺。燒 ，基胺（或其鹽酸鹽）的用量一般是約1至4莫耳當量，較佳 疋約1至3莫耳當量，典型的是約1至2莫耳當量。一般而 言，此反應是弱酸催化，如醋酸，甲酸等或其混合物。也 可加共溶劑，例如甲醇，乙醇，異丙醇，·卜丁醇等，或其 混合物。收取後的式454產物是乙及L異構物混合物，其 比例可作分析以了解其立體化學組成，北可以此技藝已知 之技術如HPLC完成。 在如下所述反應條件下以強酸處理式4 5 4化合物，會使 Z及E -異構物混合物主要異構化成E _異構物。一般而言， 可將式4 5 4化合物溶於，例如，乙醇，甲醇，異丙醇，正· 丁醇，之類的溶劑内，或醚如甲基第三-丁基醚，四氫呋 喃等，或烴屬如庚烷，己烷，甲苯等，或是腈如乙腈，苯 甲腈等’或是此等溶劑的混合物内。然後將溶解的化合物 用強酸如Ha，HBr，H2S04，等於2 0至l〇(TC溫度間處理約 1 · 2 0小時。所用的酸量一般是約1至約§莫耳當量，較佳 是約1至約6莫耳當量，典型的是約2至約4莫耳當量。收 取後主爲式454化合物E -異樣物的酸鹽，事實上即式447 化合物，其中R51=曱基，n = 0而酸鹽即454中的HC1。 上述製法中各步驟的尺物可以習用技術分離及純化，如 -146- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1258474 A7 B7 五、發明説明（144 ) 過遽，重結晶，溶劑萃取，蒸館，沉殿，昇華等，此等方 法都是此技藝週知的。此等產物可用習用的方法如薄層色 層分析，NMR，HPLC，熔點，質譜分析，元素分析等此技 藝週知的方法分析及/或檢查其純度。 Hy·受體結合鑑定 此實驗的113受體源是天竺鼠腦。此等動物重400-600克。 將腦組織以50 mM Tris，pH 7.5，溶液均質化。均質化緩衝液 内組織的終濃度爲1 0 %重量/容積。將此均質液於1，000 X g 離心1 0分鐘，以除去組織塊和碎片。再將所得上清液以 5 0,000 X g離心2 0分鐘，以沉澱出膜，此膜再以均質緩衝液 洗三次（各以50,000 X g離心2 0分鐘）。將膜冰凍儲於-70°C 備用。 將要試驗的化合物溶於DMSO内，然後稀釋入結合緩衝 液（5 0 mM Tris，pH 7.5)内，使其終濃度爲2微克/毫克0.1 % DMSO。然後將各膜（400微克蛋白質）加於試管内。加3 nM [3H]R-a-甲基組織胺（8·8居里/毫莫耳）或3 ηΜ [3Η]Να-曱基 組織胺（8 0居里/毫莫耳）開始反應，於3 0 °C下培養3 0分 鐘。以過濾發分開結合的配位體與未結合的配位體，以液 體閃爍計數譜給結合於膜上的放·射活性配位體計量。所有 培養都是作雙份，標準誤差小於1 0 %。即抑制70%放射活 性配位體特異結合於受體上的化合物作系列稀釋以測定其 K丨（ιιΜ)。 ：- 化合物 23，30，31，32，33，44，45，49，50，53，54， 55 ， 56 ， 57A ， 59 ， 75 ， 76 ， 83 ， 88 ， 92 ， 99 ， 104 ， 110 ， -147- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1258474 A7 B7 五、發明説明（145 ) 117，128，200，201，203-215，217-241，244-246，246A， 247-253，253A，254-273，275，278，280-282，287，296， 301-310，及3 12-379之仏在約0.25至約37〇11?4之間。 較佳化合物 23, 30, 31，32, 33, 50, 53, 54, 55, 56, 57A，59，92，212，215，218，219，220，224，225，226， 227 ， 229 ， 233 ， 235 ， 237 ， 238 ， 246 ， 246A ， 247 ， 248 ， 251，253，253A，268-273，275，278-281，287，296，301， 304-307，309，312，314-318，320-356 及 358-376 之心在約 0.25至約33 nM之間。 最佳化合物 30，31，32，33，54，55，56，56Α，225， 237，246Α，253Α，273，280，287，296，301，304-307， 309，312，314-318，320-348，350-356，359-372，及 374-376之Ki在約0.25至16 ηΜ之間。 更佳的化合物3 2之^爲0.83 ηΜ。 更佳的化合物54，55，253Α，287，320之心在約1.05至約 9.75 ηΜ範圍内。 以本發明所述化合物製備醫藥組合物時，惰性的醫藥上 可接受的载劑可爲固體或液體。固體形式製劑包括散， 鍵’可分散的顆粒，膠囊，扁膠、囊及塞劑。散及錠可含約 5至约9 5百分比的活性成分。適宜的固體載體是此寄藝已 知的’例如碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石粉，糖或乳糖。錠 劑’散’扁膠囊及膠囊可作爲固:體劑形使用，適於經口給予。 醫藥上可接受的載劑的例及製造各種組合物的方法可見 於· A. Gennaro (ed·)，Remington’s Pharmaceutical Sciences, ---- —_ - ι^ο -本紙張尺度適用中® S家標準(CNS) A4規格(21Gx 297公爱) 1258474 A7 ___ B7 五、發明説明（_ ~ 18th Edition，（1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pa。 液體形製.劑包括溶液，懸浮液及乳液。舉例而言，水或 水-丙二醇溶液供用於非經腸注射，或供經口給予的溶 液，懸浮液及乳液加甘味劑及混濁劑。液體形式的製劑也 可包括供鼻内給予的溶液。 適於吸入的噴霧製劑包括溶液及散形式的固體，其可與 醫藥上可接X的載劑混合，如惰性壓縮氣體，例如氮氣。 也包括這樣的固體形製劑，其是要在使用前不久轉化成 液體形式的製劑供經口或非經腸給予。此等液體 溶液，懸浮液及乳液。 本發明化合物也可經皮投送。經皮組_合物可以是霜，洗 液，噴霧劑及/或乳液的形式，並可包括於經皮絆或儲存 型基質内，如此技藝所習用者。 化合物較佳是經口給予。 較佳是，此醫藥製劑爲單位劑形。如係此劑形，此製劑 可再分成更小的單位，内含適量的活性成分，例如達所需 目的的有效量。 製劑單位劑量内活性化合物的量可爲约克至約150毫 ^ ,較佳是約1毫克至約75毫克、，更佳是約1$克至約5〇 毫克，根據特定使用而定。 實際的使用劑量可根據病人需要及要治療的疾病的嚴重 性而變化。#定情況的適宜的-劑量決定是精於此技藝者所 週知的。爲方便起見，每日的總劑量可根據需要分成 給予。 -149-

1258474 A7 B7 五、發明説明（ 本發明化合物及/或其醫藥上可接受的鹽 頻率 & 的給予量及給予

年齡 性。 天， 0 本發明使用式I化合物的方法，也包括使用一或多種式J 化合物，本發明使用式I化合物及其合併的I受體拮抗劑 的方法也包括使用一或多種式I化合物及與其合併的一或 多種比受體拮抗劑。 雖則本發明已結合特定具體實施例作了説明，精於此技 I者會了解其還包括多種替代，修改及變化。所有此等替 代，修改及變化都包括於本發明精神及範圍内。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

12584^啤〇125385號申請案 A8 B8 中文申請專利範圍替換本(93年10月）C8

々、申請專利範圍 1 . 一種下式化合物， (R12)a (R13)b

或其醫藥上可接受的鹽，其中·· (1) R1選自： (a) 苯基； (b) 雜芳基，其係選自吡啶基、苯并噁唑基、噻 吩基、瘤淀基、#奎琳基、隹也基、p比吐基、 叶匕嘻基、4 η坐琳基、p比淀N -氧化物、p比呼 基、苯并嘧唑基及苯并吡畊基；或 (c) C3-C7環烷基； 其中該R1基團視需要是以1至4個取代基取代的，該取 代基是獨立選自： (1) 鹵素； (2) 羥基； (3) (^-^烷氧基； (4) -CF3 ; (5) -NR4R5 ； (6) 苯基； (7) -S(0)mN(R2G)2，其中每一 R2G可相同或相 異，是氫或C i - C 6烷基；或 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

1258474 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 (8) 基；或 (2) R1及X共同形成基團，其係選自：

(3) X是選自·· =C(0)，=c(NOR3)，=c(NNR4R5) OR3 I N II 或 一C一CH一 OR3 R20N I II —CH_C— (4) (5) (6) ⑺ (8) (9) M1是碳， M2是 N ; M3是C或N及M4是N ; Y 是=c(o); 烷基； R2是雜芳基環，其係選自吡啶基、嘧啶基、吡 啶N -氧化物、呋喃基、噻唑基、噠畊基、吡唑基、噁 唑基、嘧吩基、吡咯基、噻二唑基、苯并嘧吩基噁二 唑基；該雜芳基環是視需要以1至3個取代基取代，該 取代基獨立選自：鹵素，C丨-C 6烷基，C ! - C 6烷氧 基，-NR4R5，-C02R4，-CH2NR4R5或-(N)C(NR4R5)2 ; (10) R3是選自： (a) 氫； (b) CVC6烷基； -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） A8 B8 C8 D8 1258474 六、申請專利祀圍 (C)苯基； (d) 苯基-(Ci-Cs烷基）； (e) -(CH2)e-C(0)0R4 ； (f) -(CH2)e-C(0)R3Q，其中R3G是雜環烷基，其係 選自嗎福琳基及峨洛淀基；或 (g) -ch2cf3 ； 其中該苯基，雜環烷基，及該苯基-(C i - C 6烷基）的苯 基部分是視需要以1至3個取代基取代的，該取代基選 自·· 1¾素及-CF3， (11) R4是選自氫及CrQ烷基； (12) R5是選自氫，CVC6烷基，及-C(0)2R4 ; (13) 或R4或R5共同與其相聯的氮原子形成嗎林基 環； (14) R6是鹵素； (15) R12是選自羥基或.氟； (16) R13是選自：C^-C^烷基，羥基或氟； (17) a是 0 或 1 ; (18) b是 0 或 1 ; (19) c是 0 或 1 ; (20) e 是 1 ; (21) m 是 2 ; (22) η 是 2 ;及 (23) ρ是1，2或3，先決條件是當Μ3及Μ4都是氮時， ρ是2或3。 ------ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1258474

根據申凊專利範圍第1項之化合物，其中R1是選自·· (A) 苯基； (B) 經取代的苯基，其中該經取代的苯基上的取代 基疋選自：（1)齒；或（2)Ci-C6烷基；或⑶; (C) 雜芳基，其係選自；吡啶基，嘧吩基，嘧唉 基’噻唑基或吡啶基N -氧化物； (D) 經c丨-C 6燒基取代的卩塞嗤基；或 (E) 當R1與X相聯時，則此部分為

其中c是〇或1，及當c是1時則R6是鹵。 3 ·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R1是選自： (A) 苯基； (B) 經取代的苯基，其中該經取代的苯基上的取代 基是選自··氯，氟或三氟甲基； (C) 雜芳基，其係選自；

(D)下式之經烷基取代的雜芳基；

-4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

、申請專利範園 1258474 (E)當R1與X相

聯時，則此部分為 (R6)c- 4其中C是〇或1，及當C是1則R6是氟。 根據申睛專利範圍第，1項之化合物，其中R1是選自·· (A)苯基； a 装（^)經取代的苯基，其中該經取代的苯基上的取代 土疋選自··氯，氟或三氟甲基； (c) 吡啶基；或 (D)下式之經取代的雜芳基； S CH, N

(E) ;或 當R1與X相聯時，則此部分為 (R6)c

其中C是〇或1，及當是氟。 •根據申清專利範圍第4項之化合物，其中r1是吡啶基 6·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中…是

1258474 歆 C8 D8 六、申請專利範圍 7 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X是= C(NOR3)， 及R3是選自Η或烷基。 8 .根據申請專利範圍第7項之化合物，其中R3是選自Η， 曱基或乙基。 9. 根據申請專利範圍第8項之化合物，其中R3是甲基。 10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中：（1) Μ2是 氮；及（2) Μ3與Μ4是作這樣的選擇，以使：（a)—個是碳 而另一個是氮，或（b)二者都是氮。 11. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： M3是碳，及M4是氮,· η疋2 , a是0或1 ; b是0或1 ; c是0或1，及在c是1時則R6是鹵； e是1 ;及 P是2 ; Y 是=c(o);及 Z是(^至仏烷基。 12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Z是 ch3 -ch2- 或 -0h- 。 13. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2是六員的雜 芳基環。 14. 根據申請專利範圍第1 3項之化合物，其中R2是選自吡 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8 D8 1258474 六、申請專利範圍 啶基，以-NR4R5取代的吡啶基，嘧啶基，或-NR4R5取代 的嘧啶基。 15·根據申請專利範圍第1 4項之化合物，其中R2是以-NH2 取代的吡啶基或以-NH2取代的嘧啶基。 16.根據申請專利範圍第！ 5項之化合物，其中R2是

Π·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4是11或（：1-(：3 烷基；R5是Η，（^至仏烷基，或-C(0)R4 ; R12是羥基或 氟；及R13是CVC6烷基，羥基或氟。 18. 根據申請專利範圍第1 7項之化合物，其中尺4是H或甲 基；R5是Η或曱基；R12是羥基或氟；及RU是羥基或 氟。 19. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其中： ⑴ R1選自·· (A) 苯基； (B) 經取代的苯基，其中該經取代的苯基上的取 代基是選自··（1)鹵；或烷基；或（3)-CF3 ; (C) 雜方基’ 自，p比淀基’ p塞吩基，喃淀基， 噻咏基或吡啶基N -氧化物；或 (D) CVC6烷基取代的噻唑基；或 (E) 當R1與X相聯時，則此基團是

A8 B8 C8 D8 1258474 々、申請專利範圍

其中c是0或1，及當c是1時則R6是鹵·· (2) R3是選自Η，甲基或乙基； (3) η 是 2， (4) a 是 0 或 1， (5) b 是 0 或 1， (6) c是0或1，及當c是1時，則R6是鹵， ⑺ e是1， (8) p 是 2， (9) R4是Η或低烷基， (10) R5是 Η，（^至(：6 烷基，或-C(0)R4; (11) R12是烷基，羥基或氟，及 (12) R13是烷基，羥基或氟。 20.根據申請專利範圍第1 9項之化合物，其中R2是

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）. 8 8 8 8 A BCD 1258474 申請專利範圍 Μ2是氮，Μ3是碳，及Μ4是氮。 21.根據申請專利範圍第1項之化合物，其是選自 OCHq

-OCHq

N 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1258474 喆 C8 D8

1258474 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1258474 六、申請專利範圍

丫

CY

0CH,

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258474 8 8 8 8 A B c D

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1258474 六、申請專利範圍

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1258474 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1258474 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

22.根據申請專利範圍第1項之化合物，其是選自 ch3 N

〆〇 54 N .OCH3 h3c

-16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1258474 C8 D8

1258474 έβ C8 D8

1258474

29.根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式 CH3

3〇·根據申請專利範圍第！項之化合物，其具有下式： ch3

31·—種用於治療過敏、過敏引起的呼吸道反應、充血、心 血管疾病、胃腸道疾病、胃腸道運動過低或過多及酸 分泌過多或過低、肥胖、睡眠障礙、中樞神經系統紊 亂、注意力缺乏性過動障礙、中樞神經系統活動過低 或過南、3:茲海默氏病、精神***及偏頭痛之醫藥組合 物’其包含有效量的根據申請專利範圍第1項至3 〇項任 一項之化合物及醫藥上有效的载劑。 ^2.根據申请專利範圍第1項至3 〇項任一項之化合物，其係 用於製造用於治療過敏、過敏引起的呼吸道反應、充 血、心血管疾病、胃腸道疾病、胃腸道運動過低或過 多及酸分泌過多或過低、肥胖、睡眠障礙、中樞神經

____ -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）. 1258474 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍 系統紊亂、注意力缺乏性過動障礙、中樞神經系統活 動過低或過高、愛茲海默氏病、精神***及偏頭痛之 藥物。 33. 根據申請專利範圍第3 2項之化合物，其係治療過敏引 起的呼吸道反應。 34. 根據申請專利範圍第3 2項之化合物，其係治療過敏或 鼻塞。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）