TWI252847B - Synthesis of taxol enhancers - Google Patents

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TWI252847B
TWI252847B TW091115205A TW91115205A TWI252847B TW I252847 B TWI252847 B TW I252847B TW 091115205 A TW091115205 A TW 091115205A TW 91115205 A TW91115205 A TW 91115205A TW I252847 B TWI252847 B TW I252847B
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Shoujun Chen
Lijun Sun
Zhi-Qiang Xia
Keizo Koya
Mitsunori Ono
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Synta Pharmaceuticals Corp
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Description

1252847 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 (無） 【先前技術】 本發明背景 目前的許多商用新藥可讓腫瘤學家選擇使用於治療罹患癌 症的患者。通常，在抗癌藥物合倂給藥予患者時，其比相同藥 物個別地且依序地給藥治療更令腫瘤具反應性。這種議題的一 個優點爲抗癌試劑通常爲協同性地作用，因爲腫瘤細胞會同時 受到具有多種作用模式試劑的攻擊。因此，在合倂投予這些藥 物時，常可能達到腫瘤大小的更迅速減小。合倂化學療法的另 一個優點爲腫瘤更有可能完全根除且較不可能對使用於治療患 者之抗癌藥物發展成阻抗性。 合倂化學療法的一個嚴重性限制爲抗癌試劑即使是個別給 藥時一般性地具有極嚴重的副作用。例如，廣知的抗癌試劑紫 杉醇會造成嗜中性白血球減少症，神經變性病，黏膜炎，貧血 ，血小板減少症，心搏徐緩，腹瀉和反胃。不幸地，抗癌試劑 的毒性通常在樂物合倂給藥時具有加成性。結果，特定類型的 抗癌藥物通常並不合倂使用。那些同時給藥的抗癌藥物的組合 性毒性副作用會使倂用的數量受到嚴格的限制。通常，並不可 能使用足夠的合倂治療來達到所需的協同效應。因此，目前迫 切需要的一種試劑爲可增強抗癌試劑所需的攻擊腫瘤性質而不 會進一步增加不欲的副作用。 【發明內容】 7 1252847 在結構式（I )-( Π)中，心和112獨立地爲脂族基，經取代之 3曰族基，芳基或經取代之芳基，或I和h與和它們鍵結的碳 和氮原子形成非芳香族雜環並選擇性地稠和至芳香族環。當R2 爲芳基或經取代之芳基時，則R5爲肼保護基；及當心爲脂族 基或經取代之脂族基時，則R5爲-H或肼保護基。Riq爲—H或經 取代或未經取代之烷基（較佳爲-H或未經取代之烷基，更佳爲_ Η 3甲基）。此方法包3起始化合物與硫化(thi〇nyiating)試劑反 應之步驟。 本發明的另一個具體實施例爲一種以結構式（m )代表的產 物化合物的製備方法：
(in). 此方法所包含之步驟爲Z-C(0)-Y-(C0)-Z或HO-C(〇>Y_ (C〇)-OH和羧酸活化劑與以結構式（π)代表之硫基醯肼反應，其 中R5爲-Η。 在結構式（瓜）中之Κ，I及R]Q爲如同於結構式（I ΜΠ)中 所述者。 Υ爲共價鍵或經取代或未經取代之直鏈烴基。較佳者，γ 爲共價鍵 ’ -C(R7R8)- ’ -(CH2CH2)_，反式-(CH=CH)-，順式、 (CH=CH)-，-(CC)-或1，4-伸苯基。更佳者，γ爲共價鍵或、 CC4322 9 1252847 R7和R8個別獨立地爲-Η，脂族基或經取代脂族基，或r7 爲-Η且R8爲經取代或未經取代之芳基，或R7和共同爲 〇6之經取代或未經取代伸烷基。 每個Z爲離去基。 本發明的另一個具體實施例爲一種由以結構式（I )代表的 醯肼起始化合物製備以結構式（ΙΠ )代表的產物化合物的方法。 此醯肼起始化合物經硫化而形成如上文中所述之以結構式（π ) 代表的硫基醯肼。若R5爲-H，則Z-C(〇)-Y-(CO)-Z或HO-C(〇)-Y-(CO)-OH和羧酸活化劑與以結構式（Π)代表之硫基醯肼反應， 因而形成如上文中所述地以結構式（m)代表的產物化合物。若 R5爲肼保護基，則肼保護基在與Z-C(0)-Y-(C0)-Z反應之前先行 移除。Z和Y爲如上文中所述者。 【實施方式】 本發明詳述 於本文中所揭示之方法亦可用來製備雙[硫基_醯肼醯胺]化 合物，其使用於本文時稱之爲以結構式（I)代表的化合物。除 此之外，不對稱的雙[硫基-醯肼酿胺]化合物亦可由這些步驟經 適當修改而製備。『不對稱的雙[硫基-醯肼醯胺]化合物』一詞 可視爲以結構式（IV)代表的化合物： 10 CG4323 Ϊ252847
(VI). 之後第二中間產物與以結構式（n)代表的第二硫基酷肼 起始物質醯胺化。第二硫基醯肼起始化合物典型地不同於第一 硫基麵起始化合物’藉此形成以結構式（w)代表的不對稱籲 的雙[硫基醯肼-醯胺]。 在結構式（I) - (VI)中的R]可爲經取代或未經取代之芳 基（較佳爲經取代或未經取代之苯基）。當在結構式⑴_ ( 2)中的K爲芳基或經取代之芳騎，R2可爲經取代或未經取 之脂族基，較佳翻取賊未經職之髓絲（例如，甲 乙基1E丙基’正-丁基或正·戊基）。另者，當在結構式 —(们中的爲芳基或經取代之芳基時，R2可爲經取代 S未經取代之趙，較佳爲經職驗代之苯基。
在結構式（I) _ ( VJ)中的Ri亦可爲經取代或未經取代^ 曰族基’較佳爲經取代或未經取代之低碳院基（例如，甲基 乙基，正-丙基，正-丁基或正_戊基）。當在結構式⑴ :、 "較佳爲經取代或未經取代之苯基。另者，當名 構式⑴_ ( )中的R!爲經取代或未經職之脂族其把: R2亦可爲經取代或未經取代之脂族基，較佳爲經取代或^耳 12 1252847 代之低碳烷基（例如，甲基，乙基，正-丙基，正-丁基或正-戊 基）。 在另一個選擇中，在結構式（I) - (VI)中的1爲脂族基 或經取代之脂族基。當在結構式（I) - (VI)中的R2爲脂族基 或經取代之脂族基時，R!較佳爲低碳烷基或經取代之低碳院基 〇 在另一個選擇中，在結構式（I) - (VI)中的r2爲芳基或 經取代之芳基，更佳爲苯基或經取代之苯基。 較佳者，在結構式（I) - (VI)中，心爲經取代或未經取 代之芳基，1^爲甲基或乙基，心爲-：^及心爲七或甲基。 『硫化試劑』是一種在適當條件下可分別將酮，酯或醯胺 轉化成硫基酮，硫基酯或硫基醯胺的試劑。有許多硫化試劑爲 熟於此藝者所習知者。例子包括拉微遜(Lawesson)試劑，五硫化 二磷，史卡倫(Scheeren)試劑（P4S1G-Na2S)，P4S1G-N(乙基)3，大 爲(Davy)試劑和海格拿(Heimgarner)試劑。使用硫化試劑進行轉 化作用所適用的條件亦已習知。例如，那些條件已揭示於費愛 瑟(Fieser)與費愛瑟之『有機合成試劑』，第1冊，約翰維斯與 子，（1975 )第870-71頁，費愛瑟與費愛瑟之『有機合成試劑 』，第5冊，約翰維斯與子，（1975 )第653頁，及於本文中 所引甩之出版品。適當的條件亦述於Bull. Soc. Chim. Belg. 87:223，229，525 ( 1978 )，合成（Synthesis) 1979:941 ( 1979 )， 四面體(Tetrahedron) 35:2433 ( 1979 )和四面體 21:4061 ( 1980) 。這些試劑的敘述也可參見美那(Metzner)與楚李爾(ThuiUier)之 『在有機合成中之硫試劑』，學院出版社(Academic Press) 1994 13 CC4326 1252847 。這些出版品以參考方式納入本文中。 本案申請人已發現，硫化試劑同樣地可將醯肼轉化成相對 應的硫基醯肼。醯肼的硫化條件通常相同或相似於硫化酮、酯 或醯胺時所使用者。雖然當醯胼與硫化試劑反應時，這些條件 有必要做部份修飾，但這些修飾可由熟於此藝者簡易地決定。 由醯肼製備硫基醯肼的適當條件將於下一段中述及。 對於醯胼的硫化，典型地爲一當量醯肼於惰性溶劑中與硫 化試劑反應。在一些情況下，有必要使用稍微過量之硫化試劑 ，例如高達約1.5當量，較佳爲不多於約1·1當量。適當的惰性 溶劑包括醚溶劑（例如***，四氫呋喃’甘醇二甲醚和1,4-二 噁烷），芳香族溶劑（例如苯和甲苯）或氯化溶劑（例如二氯 甲烷和1,2-二氯乙烷）。反應係進行於溫度範圍由約室溫至約 150°C，較佳由約75°C至約125°C。施行這些反應的代表性條件 可參見實施例1-9。 『醯胺化羧酸』一詞意爲將羧酸轉化爲醯胺或醯肼。許多 種將羧酸轉化爲醯胺的方法已習知於本技藝。本案申請人已發 現，這些方法可使用於製備本發明之雙[硫基-醯肼醯胺]化合物 。典型地，羧酸可先轉化爲一基團，其比-0H更易被胺或肼取 代。因此’ -0H轉化爲更佳的離去基。『離去基』爲一*種易被 親核劑取代的基團。 在一個例子中，羧酸的-0H由於被鹵素，典型地爲被氯化 物，取代而轉化爲較佳的離去基。因此’該羧酸轉化爲酿基鹵 ，例如醯基氯。由羧酸製備醯基氯的適當試劑爲本技藝中所習 知且包括亞硫醯氯，乙二醯氯，三氯化磷和五氯化磷。典型地 14 1252847 ，每個羧酸基與大約一當量或稍微過量之亞硫醯氯，乙二醯氯 ，三氯化磷和五氯化磷反應於惰性溶劑中，例如醚溶劑（如乙 醚，四氫呋喃或1，4-二噁烷），氯化溶劑（如二氯甲烷或1,2-二 氯乙烷）或芳香族溶劑（如苯和甲苯）。當使用乙二醯氯時， 常加入數量範圍爲由催化性量至相對於乙二醯氯爲約一當量的 三級胺來加速反應。 另者，羧酸先轉化爲『活化酯』。當-OR易被胺或肼取代 時，則-COOR酯稱之爲『被活化』。當R變得更吸電性時候， 則-〇R更易被取代。一些已活化的酯類爲足夠穩定地可分離出 # ，例如其中R爲苯基或經取代苯基的酯類。例如，丙二酸二苯 酯可由均購自Aldrich化學品公司，密爾瓦基(Milwaukee)，威斯 康辛州，的商用品丙二醯氯和酚，並使用述於上文之步驟中製 備而得。其他的經活化酯類爲更具反應性，因此通常需原地製 備和使用。 原地形成經活化酯時需要『偶合試劑』，亦稱之爲『羧酸 活化劑』，其爲一種可將羧酸中的羥基以易進行親核取代的基 圑取代的試劑。偶合試劑的例子包括1，Γ-羰基二咪唑（CDI) ® ，氯甲酸異丁基酯，二甲基胺基丙基乙基碳二亞胺（EDC) ’ 二環己基碳二亞胺（DCC )。當利用原地生成的經活化酯進行 醢胺化時，可使用過量的羧酸或肼（典型地爲50%過量，更典 型地爲約10-15%過量）。然而，更普遍地爲使用肼化合物做爲 限制(limiting)試劑來進行本發明。通常，所使用之偶合試劑爲 相對於每個羧酸基的由約1·〇當量至約1〇當量，較佳爲由約1·〇 當量至約1.5當量。當使用DCC時，常加入弱酸，例如羥基 0G4328 15 1252847 苯並***（HOBt)，來加速反應。典型地，所使用之HOBr爲 相對於DCC之約1至約1.5當量之間’較佳爲約1至約1.2當 量之間。反應通常進行於惰性、非質子溶劑中’例如鹵化溶劑 如二氯甲院、二氯乙垸和氯仿，醚溶劑如四氫呋喃、1,4-二噁院 和***和二甲基甲醯胺。適當反應溫度的一般範圍爲由約〇°至 約100°之間，但反應較佳係進行於環境溫度。施行這些反應之 代表性條件可參見實施例1-9。 以結構式（V)代表的化合物包含一個羧酸保護基。對於 羧酸的適當保護基以及使用這些基團進行保護及去保護羧酸的鲁 條件已於本技藝中所習知且例如述於古林(Greene)和瓦茲(Wuts) 之『在有機合成中的保護基』，約翰維斯與子（1991)。古林 和瓦兹的全部技術以參考方式納入本文中。結構式（V )的適 ~ 當羧酸保護基特定例子非限制性地包含第三-丁氧基，苯甲醯氧 基，苯氧基，二苯基甲氧基，三苯基甲氧基和甲氧基甲基。 以結構式（I)和（Π )代表之化合物可包含一個肼保護基 。胺保護基亦可用來保護肼基，且以這些保護基來保護及去保 護胺類的適用條件亦適合用於以肼進行時。對於胺類的保護基鲁 以及使用這些保護基進行保護及去保護胺類的條件已於本技藝 中所習知且揭示於例如古林和瓦茲之『在有機合成中的保護基 』，約翰維斯與子（1991)。適當的肼保護基特定例子非限制 性地包括第三-丁氧基羰基（B0C)，苯甲氧基羰基（CBZ)和 芴基甲氧基羰基（FM0C)。 『直鏈烴基』爲伸烷基，亦即-(CH2)X-，其中一或多個（較 佳爲一個）亞甲基選擇性地經一個鍵結基團(linkage group)取代 _植9 16 1252847 。X爲正整數（例如在1至約10之間），較佳爲在1至約6之 間，更佳爲1和2。『鍵結基團』意爲一種在直鏈烴基中取代 亞甲基的官能基。適當鍵結基團的例子包括酮（-C(O)-)，烯， 炔，伸苯基，醚（-0-)，硫醚（-S-)，或胺[-N(Ra)]_，其中π 將於下文中定義。較佳的鍵結基團爲-C(R7R8)-，其中心和心爲 上文中所定義者。伸烷基和烴基的適當取代基爲並不實質地影 響於本文中所述及反應者。心和R8爲伸烷基或烴基的較佳取代 基。 脂族基爲一種直鏈，分枝或環狀的非芳香族烴，其係完全 飽和或含有一或多個不飽和單位。典型地，直鏈或分枝脂族基 具有由1至約20個碳原子，較佳爲由丨至約10個，及環狀脂 方矢基具有由3至約8個的3¾碳原子。脂族基較佳爲直鏈或分枝 的烷基，例如甲基，乙基，正-丙基，異-丙基，正_丁基，次·丁 基，第三-丁基，戊基，己基，戊基或辛基，或具有3至約8個 碳原子之環烷基。cvCm之直鏈或分枝烷基及C3-C8環烷基亦稱 之爲『低碳烷基』。 芳香族基包括碳環芳香族基，例如苯基、萘基、和蔥基， 及雑芳基，例如咪唑基、噻吩基、呋喃基、批陡基、嘧啶基、 卩比喃基、吡唑基、吡咯甲醯基、毗嗪基、噻唑基、噁唑基、和 四唑基。 芳香族基亦包括稠合的多環芳香族環系統，其中碳環芳香 族環或雜芳基環稠合至一或多個其他的雜芳基環。例子包括苯 并噻吩基，苯并呋喃基，吲哚基，喹咐基，苯并噻嗖，苯並噁 咪唑，喹啉基，異喹咐基，異吲哚基，孓異蚓哚基。 1252847
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1)TFA 2)拉微遜; 硫基環己酸N-苯某醯肼的製備： 在一個250毫升的圓底瓶中將苯基肼（5.4克，50毫莫耳 )溶解於無水二氯甲烷（50毫升）。然後在0°C及攪拌下加入 _ 碳酸氫二第三丁基酯（1〇·9克，50毫莫耳）。所得溶液之後在 迴流下攪拌3小時。在減壓下移除揮發性成份而得到無色固體 ，其以己烷淸洗並於真空下乾燥。所得到產物10克（產率96% )爲無色固體，其無需進一步純化即可於下一個步驟中使用。 將此物質的2.5克（12毫莫耳）溶解於無水毗啶（5毫升）。然 後在〇°C下緩緩地加入環己基碳醯氯（2.0毫升’ 15毫莫耳）。 紅色溶液在〇°C下攪拌一個半小時且所得之黃色懸浮液在加入 冰水（100毫升）之前在室溫下攪拌3小時。利用過濾收集沈澱鲁 彥物且以H2〇完全淸洗。以Et〇H/H2〇進行一次的再結晶之後 ，得到3.63克（95% )之N-苯基-N-環己基-Ν’-第三丁氧基羰基 鱗肼爲白色粉末；mp 141-143Τ： ; β NMR (CDC13) (5 0.9-2.3 ( π，11H)，1.4 ( s，9H)，6.9 ( br，1H)，7.4 ( m，5H) ppm 在0°C下，於二氯甲烷（6毫升）中的N-苯基-N-環己基_ N，-第三丁氧基羰基醯肼（1.1克，3.46毫莫耳）溶液中加入三 Γ 20 1252847 氯乙酸（6毫升）。所得溶液在〇°C下攪拌一個半小時◦在減壓 下移除揮發性成份而得到糖獎狀產物’其於靜置下轉變爲固體 • §亥物晳在下迅速地與冷的2N NaOH ( 5笔升）混合數分_里 。然後利用過濾收集固體產物且由完中再1結晶而得到環己酸 Ν_苯基醯胁（0.6克，80%產率）爲白色粉末；屮NMR ( DMS〇-d6 ) ( m，1Η ) ’ 5_3 ( s，2Η)，7.0-7.7 ( m， 5H ) ; ESMS理論値（。13%8仏〇）· 218.3，貝|双値· 241.1(M+Na)+。 於無水甲苯（20毫升）中的環己酸N-苯基醯肼（0.25克 ，1.15毫莫耳）與拉微遜試劑（0·46克’丨·15毫莫耳）混合物 在迴流下擾拌1小時。冷卻至室溫之後，該混合物使用經苯預 先淸洗之短砂藤管柱（5克）過濾。移除苯而得到固體之粗產 物，其利用砂膠的管柱色層分析法純化且使用己院/EtOAc (4:1 v/v)爲沖提液。得到〇·15克（60% )之硫基環己酸&苯基醯肼 爲灰白色固體。1H NMR (CDC13) 50.8-2.4 (m ’ 11H)，5.65 ( br，lH)，7.1-7.6 (m，5H) ;ESMS 理論値（C13H18N2S): 234.1 ;實驗値：235·1(Μ+Η)+。 實施例2 R 丫。 拉微遜， h3cx nh2
H RCOOH; DCX：; DMA? (cat) /N、 ----------^ h3c nh2 ch2ci2
OC 至RT 2.5-二甲氧某硫基苯甲酸N-甲某醯肼的製備： 將DCC (4.5克，21.8毫莫耳）一次加至2,5·二甲氧基苯甲 1252847 酸（3.6克，20莫耳），甲基胼（1·2毫升，23毫莫耳）和 DMAP (30毫克，催化劑）在冷卻於冰浴中的CH2C12 (60毫升 )溶液。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。該泥狀物在-20°C下冷 卻1小時並過濾。蒸發CH2C12溶液且殘餘物在真空下乾燥。所 得到的粗產物溶解於甲苯（50毫升）。於該溶液內加入拉微遜 試劑（5.8克，14毫莫耳）。將混合物迴流40分鐘，冷卻至室 溫，並直接進行矽膠的管柱色層分析法（沖提：25%至35%於 己烷中之乙酸乙酯），得到2,5-二甲氧基硫基苯甲酸N-甲基醯 肼（3.7克，產率：82% )爲灰白色固體。iH NMR ( 300MHz， CDC13) (5 6.88-6.80 ( m，3H) ，5.46 ( s，2H) ，3·84 (s，3H) ，3·82 (s，3H)，3.28 (s，3H)。 實施例3 爲 + I R1
N-丙二醯基-雙「Ν’-甲基-Ν’-(硫基苯甲醯基)醯肼1的製備： 在〇°C下，於DMF (2毫升）中的硫基苯甲酸N-甲基醯肼 (0.166克，10毫莫耳），HOBt · H2〇（0.15克，11毫莫耳）和 丙二酸（ 0.052克，5毫莫耳）的攪拌溶液中加入DCC (0.22克 ，10.7毫莫耳）。所得到之懸浮液在〇它下攪拌1小時且在室溫 下攪拌3小時。將所沈澱出之物質過濾出且以Et0Ac ( 3 x 15毫 升）淸洗。合倂的濾液和洗液依續地使用H20 ( 2 X 20毫升）， 5%檸檬酸（20毫升），H20 ( 20毫升），飽和NaHC〇3 ( 20毫 r,4135 22 1252847 升）和鹽水（20毫升）淸洗。經Na2SOjg燥之後，溶劑在減壓 下移除而得到爲黃色固體的粗產物，其再以溫的EtOAc淸洗。 所得到之0.16克（產率80% )純產物爲黃色粉末。Rf 0.3 (己 烷/EtOAc 1 : 1 v/v) ; ]H NMR (CDC13) 5 3.1-3.8 (m，6H)， 3·4 ( s，2H )，7.1-7.45 ( m，10H )，9.5-10.5 ( m，1H ) ppm ; ESMS 理論値（C19H20N4〇2S2) : 400.1 ;實驗値：399.1(M-H)+。 N-(2-甲基丙二醯基-雙丨Ν’-甲基-N’-「(2,5-二甲氣某)硫基苯甲醯基 1醯肼丨的製備：
在〇°C及攪拌下，將DCC ( 4克，19毫莫耳）加至在DMF (20毫升）的2,5-二甲氧基硫基苯甲酸N-甲基醯肼（3.7克， 16.4毫莫耳）和2-甲基丙二酸（2克，17毫莫耳）的溶液。反 應混合物在室溫下攪拌1小時。該泥狀物在-20°C下冷卻1小時 並過濾。濾液以EtOAc ( 300毫升）稀釋，使用水（50毫升X 3 )淸洗，以Na2S04乾燥。將EtOAc溶液濃縮至最小體積，並進 行矽膠的管柱色層分析法（沖提：1:4至2:1，乙酸乙酯：己烷 )而得到標的化合物（3.5克，80% )爲黃色粉末。屮NMR ( CDC13) (5 10.12-9.14 ( 2H ) ，7.12-6.81 ( m，6H) ，4.01-3.78 ( m，6H) ，3.75-3.22 ( m，6H)，2.82-2.62 ( m，1H ) ^ 1.12- 0.11 (m，3H) ; ESMS 理論値（C24H3QN4〇6S2 ) : 534.16 ;實驗 値：535·1(Μ+Η)。
0G433G 23 1252847 2-甲基丙二醯基-雙(2-胺基二氤彳丨盹小硫酮）的製備
在40毫升甲醇中的2-羧基苯曱醛（150毫克，1毫莫耳） 和肼基甲酸（132毫克，1毫莫耳）於室溫下攪拌4小時。於此 溶液中加入Pd/C (60毫克，含50%H2〇），反應於私氣圍下進 行3小時。將反應混合物過濾，蒸發移除溶劑。對所得到之殘 餘物進行矽膠的管柱色層分析法（沖提：20%至50%，於己烷 中之EtOAc)而生成50毫克之產物。屮NMR ( 300MHz，CDC13 ):8.71-7.45 (m，4H) ，4.78 (s，2H) ，1.61 (s，9H)。將 所生成之產物溶解於CF3C00H ( 5毫升），攪拌30分鐘。蒸發 移除CF3C00H，且所得到之殘餘物進行矽膠的管柱色層分析法 (沖提：50%至0%，於EtOAc中之己烷）而得到2-胺基-2,3-二氫異吲哚-1-酮（26毫克）爲白色固體。屮NMR ( 300MHz， CDC13 ) : 7.85-7.39 ( m 5 4H )，4.54 ( s，2H )。MS : 149 ( M+N)。接著在上文中所述之條件下與2-甲基丙二酸進行拉微 遜硫化作用和DCC偶合作用而得到甲基丙二醯基-雙(2-胺基_ 2,3-二氫異吲哚小硫酮）爲黃色粉末。1HNMR(CDCl3)(n0.35 (s，2H)，8.21-7.51 ( m，8H) ’ 5.15 (s，4H)，1.62 (s，3H );ESMS 理論値（C2QH18N4〇2S2 ) : 410.09 ;實驗値： 411·1(Μ+Η)。 實施例4 0G4337 24 1252847 人，们9 I Ri
Ri N-丙二醯某-雙「N，-甲蒸iNV硫基苯甲醯基)醯肼1的製備: _ 在0°C下攪拌之硫基苯甲酸甲基肼G〇克）溶液中依序 加入三乙胺（8.5毫升）和丙二醯二氯（3·05毫升）。反應混合 物攪拌10分鐘後，以水（3 x 50毫升）淸洗’經硫酸鈉乾燥並 · 濃縮。利用由二氯甲烷（35毫升）的再結晶作用純化’得到產 物爲淺黃色晶體（9.0克’ 75%) ° 實施例5
N-丙二醯基-雙「Ν’-甲基-Ν’-(硫基苯甲醯基)醯肼1的製備： 將在無水THF ( 100毫升）中的硫基苯甲酸Ν-甲基醯肼（ 1.66克，10毫莫耳）和丙二酸二苯基酯（1.30克，5.08毫莫耳 )攪拌溶液在迴流下加熱72小時。然後在減壓下移除揮發性成 分。粗產物利用矽膠的管柱色層分析法純化且利用己烷和 Et〇Ac的混合物做爲沖提液（梯度由4 : 1 ν/ν至1:1 Wv)。得 到1.07克（51%產率）的純產物N-丙二醯基-雙[N，-甲基-N，-(硫 0^4338 25 1252847 基苯甲醯基）醯肼]爲黃色粉末。由此化合物之物理性質証實， 其與利用上文中所述之合成途徑所得之產物相同。 實施例6
在DMF (5毫升）中的硫基苯甲酸N-甲基醯肼（1.0克，6 毫莫耳），丙二酸單第三丁基酯（1.0毫升，6毫莫耳），H〇Bt • Η2〇（0·98克，7.2毫莫耳），和DCC ( 1·34克，6.5毫莫耳） 泥狀物在0°C下攪拌3小時，然後在室溫下攪拌3小時。將所 沈澱出之物質過濾出且以EtOAc (3 X 20毫升）淸洗。合倂的濾 液和洗液依續地使用H20 ( 2 X 20毫升），5%檸檬酸（20毫升 )，H20 ( 20毫升），飽和NaHC03 ( 20毫升）和鹽水（20毫 升）淸洗。經Na2S04乾燥之後，溶劑在減壓下移除而得到之粗 產物爲固體，其再以Et20淸洗。所得到0.94克（產率51% ) 純產物Ν’-甲基-Ν’-硫基苯甲醯基-肼基羰基-乙酸第三丁基酯爲 黃色粉末。1H NMR ( CDC13) 5 1.6-1.7 ( ds，9H)，3.1-4.1 ( m ，5 H)，7.3-7.7 (m，5H)，9.7-10.3 ( ds，1H ) ppm ; ESMS 理 論値（C15H20N2〇3S) : 308 ;實驗値：307(M-H)+。 0u4339 26 1252847 在無水DCM ( 10毫升）中的Ν’-甲基-Ν’-硫基苯甲醯基-駢 基羰基-乙酸第三丁基酯（0.19克，0.6毫莫耳）和TFA (0.12 毫升，L6毫莫耳）溶液在10°CM5°C下攪拌12小時（反應利 用TLC檢測）。揮發性成分在減壓下移除（水浴溫度低於5°C )。在真空下乾燥之後，加入DMF (3毫升），接著加入DCC (0·13克，0·6毫莫耳），HOBt · Η2〇（93毫克，0.7毫莫耳） 和硫基-2,5-二甲氧基苯甲酸Ν-甲基醯肼（0.13克，0.57毫莫耳 )。所得到之溶液在〇°C下攪拌一個半小時，然後在室溫下攪 拌3小時。將所沈澱出之物質過濾出且以EtOAc ( 3 X 10毫升） 淸洗。合倂的濾液和洗液依續地使用H20 (2 X 10毫升），5% 檸檬酸（10毫升），H20 ( 10毫升），飽和NaHC03 ( 20毫升 )和鹽水（20毫升）淸洗。經Na2S04乾燥之後，溶劑在減壓下 移除而得到粗產物爲油狀體，其再以SGC (4 : 1己烷/EA至2 :1 EtOAc/己烷）純化。所得到之0.14克（產率53% )純產物 爲黃色粉末。NMR ( CDC13) δ 3.1-3.9 ( m，18H)，6.7-7.4 (m，9H) ppm ; ESMS 理論値（C2】H24N4〇4S2) : 460.1 ;實驗値 :461·1(Μ+Η)+ 0 實施例7
CG4340 27 1252847 在無水苯（20毫升）中的攪拌N-丙二_棊-雙[N’-苯基-N’-(硫基乙醯基)醯肼](0.1克，0.25毫莫耳）和拉微遜目式劑（〇·15 克，0.37毫莫耳）混合物於迴流下加熱1小時。冷卻至室溫後 ，混合物經由一層矽膠過濾，並以THF (2 X 15毫升）淸洗。 合倂濾液和洗液且在減壓下濃縮。利用矽膠的加壓管柱色層分 析法（己烷至4 : 1己院/EtOAc至2 : 1己烷/Et〇Ac)得到&雙 硫基丙二醯基-雙[N，-苯基-N，-(硫基乙醯基）_肼]爲澄淸糖獎狀 (16毫克，15%)。1HNMR(CDCl3)δ3·8(^3·95(m’8H)’ 7.02-7.30 (m，10H) 。ESMS 理論値（C19H20N4S4) ·· 432.06 ;實 驗値：433·0(Μ+Η)+。 實施例8
在無水苯（5毫升）中的攪拌環己酸Ν-苯基醯肼（0.1克 ，0.45毫莫耳）溶液中加入p2s5 (0.2克，0.45莫耳）。所得之 懸浮液於迴流下加熱3小時。冷卻至室溫後，混合物使用苯（5 毫升）稀釋且利用短的矽膠管柱（2克）過濾，以苯及2 : 1己 烷/EtOAc淸洗（每次15毫升）。合倂濾液及洗液並濃縮而得到 一固體。由己烷進行結晶以得到中間產物硫基環己酸N_苯基醯 肼爲灰白色固體；NMR (CDC13) 50.8-2.4 (m，11H)，5.65 (br，lH)，7.1-7.6 (m，5H) ;ESMS 理論値（C13H18N2S):
Cu434i 28 1252847 234.1 ;實驗値：235.1(M+H)+。 實施例9 示於下文中的化合物係利用上文中所述之步驟製備。所示 者爲這些化合物的分析數據。
!H NMR (CDC13) 5 3.1-3.8 (m，6H) ，3.4(s，2H) ，7.1-7.45 · (m，10H ) ，9.5-10.5 ( m，1H ) ppm ; ESMS 理論値（ C19H20N4〇2S2 ) : 400.1 ;實驗値：399·1(Μ-Η)+。
]H NMR ( CDC13) (5 1.0-1.35 ( m J 6H ) ，3.0-4.3 ( m，6H )， 7.05-7.40 ( m，1〇H)，9.1-10.1 ( m，2H) ; ESMS 理論値（籲 C21H24N4〇2S2 ) : 428·8 ;實驗値：427(M-H)+。C21H24N4〇2S2 ( 428.13)之元素分析理論値 C，58.85 ; Η，5.64 ; N，13.07 ; S， 14.96。實驗値：C，58.73 ; H，5.62 ; N，12.97 ; S，14.96。
S义 y\ HN .γο ]<o / Hz SA
Γ% 0〇 4^42 29 1252847 屮 NMR ( CDC13) 5 0.7-1.0 ( m，6H) ，1.4-1.9 ( m，4H) ，3.1-4.2 (m，6H)，7.1-7.4 ( m，10H)，8.9-10.2 ( m，2H ) ppm ; ESMS 理論値（C23H28队〇2S2) ·· 456.1 ;實驗値：455.1(M-H)+。
mp 141-143°C ； ]H NMR ( CDC13) 5 0.6-1.05 ( m ^ 6H) ^1.1-1.9 (m，8H) ，3.0-4.2 (m，6H) ，7.0-7.35 (m，10H) ，8.9-11 ( ms，2H)。ESMS 理論値（C25H32N4〇2S2) ·· 484·2 ;實驗値： 483·1(Μ-Η)+。C25H32N4〇2S2 ( 484.2)之元素分析理論値 C，61.95 ;Η，6·65 ; N，11.56 ; S，13.23。實驗値：C，61.98 ; Η，6.52 ;Ν，11.26 ; S，13.16。
2H NMR ( DMSO-d6) 5 0.4-0.9 ( dd，3H，J=7)，2.7 ( q，1H) ，3.1-3.6 ( m，6H )，7.1-7.5 ( m，10H )，10.9 ( br，2H ) ppm ;ESMS 理論値（C20H22N4〇2S2) : 414 ;實驗値：413(M-H)+。
30 0u4343 1252847 ]H NMR ( CDCI3) 5 0.5 ( t，3H，J=7 ) ，1.1-1.6 ( m，2H )， 2.7 ( t，1H，J=7) ，3.1-3.3(m，6H) ，7.0-7.3 ( m，10H )， 10.25 ( s，2H) ppm ; MS 理論値（C21H24N4〇2S2 ) : 428.1 ;實驗 値：427·1(Μ-Η)+。
]H NMR ( CDC13) 5 0.5 ( d，6H，J=7 ) ，0.9-1.2 ( m，1H )， 3.0-4.1 ( m，7H ) ，7.1-7.4 ( m，1〇H ) ，10.3 ( s，2H ) ppm ; ESMS 理論値（C22H26N4〇2S2) : 442.1 ;實驗値：441·1(Μ-Η)+。
!H NMR ( CDCI3) 5 0.4-1.3 ( m ^ 5H) ，1.5-1.8 ( m，2H) ，3.0-3.7 (m，6H) ，7.1-7.5 ( m，10H) ，11 ( s，2H ) ppm ; MS 理 論値（C23H28N4〇2S2) : 456.1 ;實驗値：455.1(M-H)+。
]H NMR ( CDCI3) 5 2·1 ( d，2H，J=7) ，2.9 (t，1H，J=7 )， 3.1-3.5 ( m，6H) ，6.8-7.4 ( m，15H ) ，11 ( s，2H ) ppm ; MS 0G4344 31 1252847 理論値（C26H26N4〇2S2) : 490.1 ;實驗値：489.1(M-H)+。
!H NMR ( CDC13) 5 0·4 ( d，3H，J=7 ) ，1.0-1.4 ( m，6H )， 2·75 (q，1H) ，3.0-4.3 ( m，4H ) ，7.1-7.4 ( m，1〇H ) ，10.6 (s，2H) ; ESMS 理論値（C22H26N4〇2S2 ) : 442.1 ;實驗値： 44L1(M-H)+ ; C22H26N4〇2S2 ( 442.15 )之元素分析理論値 C， 59·70 ; Η，5.92 ; N，12.66 ; S，14.49 0 實驗値：C，59.64 ; Η， 5.92 ; N，12.59 ; S，14.47。
屮 NMR ( DMS〇-d6) 5 0.9-1.8 ( m，22H)，3.1-3.5 ( m，2H ) ，7.2-7.6 (m，10H) ，11.1-11.7 ( ms，2H) ppm ; ESMS 理論値 (C29H36N402S2 ) : 536.3 ;實驗値·· 537.3(M-H)+。
CG4345 32 1252847 ]H NMR ( DMSO-d6) 5 3.20 ( br，2H ) ，7·1-7·6 ( m，20H )， 11.5 ( s，2H) ppm ; ESMS 理論値（C29H24N4〇2S2) ·· 524.1 ;實 驗値：523.1(M-H)+。
!H NMR ( CDCI3) 5 3.0-4.3 ( m，14H ) ，6.6-7.5 ( m，8H )， 10.4 (s，2H) ppm ; ESMS 理論値（C21H24N4〇2S2 ) : 460.2 ;實 驗値：461.2(M+H)+。
β NMR ( CDC13) 5 2·65·3·60 ( m，8H ) ，7.2-7.4 ( m，8H )， 11.1 (bi” 2H) ; ESMS 理論値（C19H18C12N4〇2S2) ·· 468.0 ;實 驗値：467.9(M-H)+。
N- / HN —Vo r〇 HN 〆
Έ NMR ( CDC13) 5 〇·4 ( d，3Η，J=7 ) ，2.7 ( q，1H，J=7 ) ’ 3.0-3.8 ( m，6H )，7·2_8·2 ( m，8H )，10.5-10.7 ( ms，2H ) ppm ; ESMS 理論値（C20H20C12N4〇2S2 ) : 482.0 ;實驗値·· CG4348 33 1252847
jH NMR ( CDC13) (5 2.9-3.8 (m，6H)，7.3-7.7 ( m，4H )，8.0-8.3(m，4H)，10.9 (s，2H) ; ESMS 理論値（C1()H18N6〇6S2) :490.0 ;實驗値：489.0(M-H)+。 〇 〇 !H NMR ( CDCI3) 5 3.1-3.9 ( m，14H ) ，6.7-7.8 ( m，8H ) 9.0-10 (m，2H) ppm ; ESMS 理論値（C21H24N4〇4S2 ) : 460.1 實驗値：459.1(M-H)+。 s r II Η H (j，Vvvn、A 〇〇 (SBR-11-5032 ) ： ]H NMR ( CDC13) δ 3.0-3.9 ( m，14H ) 6.7-7.3 ( m，8H ) ，9.0-10 ( m，2H ) ppm ; ESMS 理論値 C21H24N4〇4S2 ) : 460.1 ;實驗値：459.1(M-H)+。
Cb4347 34 1252847
Η Η ，NrV)
ο ο I 屮 NMR (丙酮-d3) 5 3.5 ( s，2Η) ，6.45 ( d，2H，J=5 ) ，6.9 (d，2H，J=5 ) ，7.2-7.6 ( m，12H )，10.6 ( s，2H ) ppm ; ESMS 理論値（C25H20N4〇4S2 ) : 504.1 ;實驗値：503.1(M-H)+。
]H NMR (DMSO-d6) 5 2.60 (s，6H) ，3.05(s，6H) ，3.40 (s ，2H ) ，7.15-7.50 ( m，8H ) ppm ; ESMS 理論値（ C27H24C12N6〇4S2 ) : 630.1 ;實驗値：629·1(Μ-Η)+。
Η η S、？ 1 〇 〇 1 ]H NMR ( CDC13) 5 10.06-8.82 ( 2H ) ，7.16-6.81 ( m，6H )， 4.01-3.81 ( m，6H)，3.78-3.11(m，6H)，2.81-2.58 ( m，2H ):ESMS 理論値（C23H28N4〇6S2 ) : 520.15 ;實驗値：521(M+H) H43 35 1252847
、、〇 S H H S、O ，人「人 NI、广丫 N、N 人 V弋丫 0、'
[丨、、夕1 〇〇1 U ]Η NMR ( CDC13) 5 10.38-9.01 ( 2Η ) ，7.12-6.82 ( m，6Η )， 3.92-3.78 ( m，12H)，3.75-3.06 ( m，6H )，2.61-2.51 ( m，2H );ESMS 理論値（C23H28N4〇6S2 ) : 520.15 ;實驗値：521(M+H)
]H NMR ( CDCI3) 5 9.45-8.63 ( 2H ) ，7.18-6.81 ( m，6H )， 4.01-3.80 ( m，6H) ，3.78-3.24 ( m，6H ) ，2.62-2.50 ( m，1H )，1.74-0.11 ( m，3H ) ; ESMS 理論値（C24H3〇N4〇6S2 )： 534.16 ;實驗値：535(M+H)。
]H NMR ( CDCI3) 5 10.19-8.61 ( 2H)，7.26-6.52 ( m，6H)， 3.81-3.08 ( m，8H) ，3.01-2.88 ( m，12H ) 。ESMS 理論値（ 0u4349 36 1252847 C23H3〇N6〇2S2 ) : 486·19 ;實驗値：487(M+H)。
!H NMR ( CDC13) 5 9.92-8.80 ( 2H ) ，7·41-6·72 ( m，6H )， 4.01-3.81 ( m，6H)，3.80-3.15 ( m，6H )，2.76-2.42 ( m，2H );ESMS 理論値（C21H22C12N4〇4S2 ) : 528.05 ;實驗値·· 529(M+H)。
]H NMR ( CDCI3) 5 10.21-9.02 ( 2H ) ，7.60-6.81 ( m，6H )， 4.14-3.88 ( m，6H )，3.87-3.18 ( m，6H )，2.84-2.65 ( m，1H )，1.10-0.16 (m，3H) ; ESMS 理論値（C22H24C12N4〇4S2): 542.06 ;實驗値·· 543(M+H)。
0〇4350 37 1252847 !H NMR ( CDC13) 5 10.02-9.20 ( 2H ) ，7.63-7.01 ( m，6H )， 4.21-3.22 ( m，6H ) ，1.88-1.36 ( m，2H ) ; ESMS 理論値（ C19H16F4N4〇2S2) : 472.07 ;實驗値：473(M+H)。
]H NMR ( CDCI3) 5 7.93-7.61 ( 2H ) ，7.40-6.92 ( m，6H )， 3.98-3.41 ( m，6H ) ，2.19-0.93 ( m，4H ) ; ESMS 理論値（ C20H18F4N4〇2S2) : 486.08 ;實驗値：487(M+H)。
!H NMR ( CDCI3) 5 10.12-9.21 ( 2H ) ，7.67-7.23 ( m，6H )， 3.94-3.22 ( m，6H ) ，2.01-1.21 ( m，2H ) ; ESMS 理論値（ C19H16C14N4〇2S2 ) : 535.95 ;實驗値：537(M+H)。
]H NMR ( CDCI3) 5 7.78-7.23 ( 2H ) ，4.56-3.10 ( m，6H )， 2.34-1.12 (m ^ 4H) ; ESMS 理論値（C2QH18C14N4〇2S2) ： 549.96
CG435I 38 1252847 ;實驗値：551 (M+H)。
]H NMR ( CDC13) 5 9.92-9.01 ( 2H ) ，7.38-7.15 ( m，3H )， 6.66-6.51 ( m ^ 3H) ，3.98-3.75 ( m，12H ) ，3.72-3.21 ( m，6H )，2.01-0.42 ( m，4H ) ; ESMS 理論値（C24H3GN4〇6S2 ): 534.16 ;實驗値：535(M+H)。
'H NMR(CDC13) 5 10.51-9.82 ( 2H) ，7.42-6.80 ( m，6H )， 3.92-3.04 ( m，6H)，2.60-1.21 ( m，14H ) ; ESMS 理論値（ C23H28N4〇2S2 ) : 456.17 ;實驗値：457(M+H)。
lE NMR ( CDCI3) 5 10.51-8.82 ( 2H) ，7.11-6.89 ( m，6H )， 3.81-3.02 ( m，6H) ，2.40-1.02 ( m，16H ) ; ESMS 理論値（ C24H3QN4〇2S2) : 470.18 ;實驗値：471(M+H)。 CG4352 39 1252847
]H NMR ( CDC13 ) 5 9.86-8.42 ( 2H ) ，7.01-6.6 ( m，6H )， 4.18-3.51 (m，16H) ，3.22 - 2.26 ( 2H ) ，1.40-1.04 ( m，6H )； ESMS 理論値（C25H32N4〇6S2 ) : 548.18 ;實驗値：547(M-H)。
NMR ( CDCI3) 5 9.99-8.41 ( 2H ) ，7.01-6.68 ( m，6H )， 4.18-3.56 ( m，16H) ，1.40-0.02 ( m，10H) ; ESMS 理論値（ C26H34N4〇6S2 ) : 562.19 ;實驗値：561(M-H)。
NMR ( CDC13) 5 10.12-8.82 ( 2H )，7.03-6.62 ( m，6H )， 4.21-3.87 ( m ^ 8H) ，3.84-3.01 ( m，6H ) ，2.71_2.42 ( m，2H )，1.56-1.21 ( m，12H) ; ESMS 理論値（C27H36N4〇6S2)： 0b4353 40 1252847 576.21 ;實驗値：577(M+H)。
]H NMR ( CDC13) 5 9.81-8.79 ( 2H ) ，7.01-6.64 ( m，6H )， 4.21-3.81 ( m，8H)，3.80-3.22 ( m，6H )，1.54-1.20 ( m，13H )，1.01-0.16 (m，3H) ; ESMS 理論値（C28H38N4〇6S2): 590.22 ;實驗値：591(M+H)。
!H NMR (DMS〇-d6) : 5 8.25 ( d，J=8.1 Hz，4H ) ，7·50 ( d， J=8.1Hz，4H) ，3.7-3.3 (m，8H) ; C19H18N6〇6S2 之 ESMS 理論 値：490.1 ;實驗値：489.0(Μ·Η)。
]Η NMR ( CDCI3) : 5 3.6-3.4 ( m，8Η ) ，2.7-2.5 ( m，6H ) C9H16N402S22 ESMS 理論値：276.1 ;實驗値：274·9(Μ-Η)。 0G4354 41 1252847
CM
NC ]H NMR ( CDC13) : 5 10.25 (m，2H) ，7.7-7.4 ( m，8H) ，3.7 (m，2H)，3.35 (m，6H) ; C21H18N6〇2S2 之 ESMS 理論値： 450.1 ;實驗値：449.0(M-H)。
]H NMR ( CDCI3) : 5 8.2 ( s，2H ) ，7.7-7.5 ( m，4H ) ，3.7_ 3.4 (m，8H) ，2.9-2.8 (m，6H) ·’ C19H22N6〇2S2 之 ESMS 理論 値：430.1 ;實驗値：431.UM+H)。；
CN CN
Η Η ]Η NMR ( CDCI3) : 5 1〇·〇·9·2 ( m，2Η ) ，7.9-7.45 ( m，8Η ) ，4.0-3.4 ( m，8Η) ; C21H18N6〇2S2 之 ESMS 理論値：450.1 ;實 驗値：451.0(M+H)。 42 1252847
'H NMR (CDC13) : 5 10.1-9.4 ( 2Η) ，7.5-7.2 ( m，8Η) ，3.9-3.3 (m，8H) ; C19H18F2N4〇2S22 ESMS 理論値：436.1 ;實驗値 ·· 437·1(Μ+Η)。
]H NMR ( CDCI3) ·· 5 3.3 (s，2H)，3.6 (s，6H)，5.25 ( s， 4H) ，7.05-7.3 (m，16H) ，7.6(s，2H) ，7.9 ( d，2H，J=6 ) ，10.56 ( s，2H) ppm ; ESMS 理論値（C37H34N6〇2S2 ) : 658.2 ; 實驗値：659.2(M+H)+。 43
CQ43IS 1252847
lE NMR ( DMSO) 5 11.98 ( 2H) ，7.44-7.12 ( m，10H) ^ 3.69-3.14 (s，6H)。ESMS 理論値（C18H18N4〇2S2) ·· 386.09 ;實驗 値：387·1(Μ+Η)。
'H NMR (CDC13) 5 9.48-8.55 ( 2Η ) ，7·56-7·20 ( m，10Η) ’ 3.80-3.31 ( m ^ 6H )，2.88-2·22 ( m，4H )。ESMS 理論値（ C20H22N4〇2S2) : 414.12 ;實驗値：415.1(M+H)。
!Η NMR ( 300 MHz，CDC13) 5 10.21-9.91 (m，2H) ，8.06-7.32 0Q4357 44 1252847 (m，14H ) ，3.91-3.56 ( m，6H ) 。ESMS 理論値（ C24H22N4〇2S2 ) : 462.12 ;實驗値：463(M+H)。
s ^ NMR ( 300 MHz，DMS〇-d6) 5 11.60-11.40 (m，2H) ，7.48-6·46 (m，12H) ，3·64-3·30 ( m，6H ) 。ESMS 理論値（ C20H2QN4〇2S2) : 412.10 ;實驗値：413(M+H)。 s
s NMR ( 300 MHz，CDC13) 5 7.58-7.20 ( m，12H)，3.68-3.20 (m，6H)。ESMS 理論値（C2QH2()N4〇2S2) : 412.10 ;實驗値： 413(M+H)。
屮 NMR ( 300 MHz，CDC13) 5 9.65-8.70 ( 2H ) ，8.01 -7.21 ( m ，14H)，3.84-3.40 (m，6H)。ESMS 理論値（C24H22N4〇2S2) :462.12 ;實驗値：463(M+H)。 45
Cu4358 1252847
s
!H NMR ( CDC13) : 5 2.63 ( s，2H) ; 2.18 ( s，6H) ； 1.25 ( s ，18H) 。C15H28N402S2 之 MS 理論値：360.2 ;實驗値： 383.1(M+Na)。
HO
OH !H NMR ( CDCI3) :5 7.3(m，10H) ;3.2(m，2H) ; 2.45 (t ，J=7.4 Hz，4H) ; 2.21 (t，J=7.4 Hz，4H) ; 1.90 ( m，8H) 。C25H28N4〇6S2 之 MS 理論値：544.15 ;實驗値：567.2(M+Na)。
!H NMR ( CDCI3) : 5 7.4-1 (m，18H) ;3.3(brs，2H) ； 2.5 (br s，6H)。C31H28N403S 之 MS 理論値：536.2 ;實驗値： 537.2(M+H)。
46 1252847 }H NMR ( CDC13) : (5 7.2 (m，18H) ; 3.5 (br s，2H) ； 2.4 ( br· s，6H)。C31H28N4〇2S2 之 MS 理論値：552.2 ;實驗値： 553·2(Μ+Η)。
ch3 ch3 NMR ( CDCI3) : 5 7.8-7.4 (br s，8H) ，3.75-3.5 ( m，2H) ，3.95-3.8 ( m，4H ) ，2.58 ( s，6H ) ，1.4 ( m，6H ) 0 C23H28N4〇2S2i ESMS 理論値：456.2 ;實驗値：479.2(M+Na)。
]H NMR ( CDCI3) : 5 7.5 (br s，18H) ，3.4 (br s，2H)，2.45 (s，6H)。C33H28N4〇6S2 之 ESMS 理論値：640.1 ;實驗値： 641·1(Μ+Η)。
0,4 i60 47 1252847 ]H NMR ( CDC13) ： 5 8.3-8.05 (m ^ 4H)，7.75 (t，J二8.0 Hz， 2H ) ，7.1 ( br s，2H ) ，3.74 ( s，2H ) ，2.38 ( s，6H )。 C17H18N602S2 之 ESMS 理論値：402.1 ;實驗値：403·1(Μ+Η)。
]H NMR ( CDCI3) : 5 7.7-7.2 ( m，6H ) ，3.2 ( s，2H ) ，2·58 (s，3H)，2.15 (s，3H)。C19H16C14N4〇3S 之 ESMS 理論値： 519.9 ;實驗値：520·9(Μ+Η)。
]H NMR ( CDC13-D20) : 5 7.45-7.15 ( m，20H) ，1.6(brs，6H )。C31H28N4〇2S2 之 ESMS 理論値：552.2 ;實驗値：553.2(M+H)
48 0u4：i0i 1252847 ]H NMR ( DMSO-d6) : 5 1L3 ( s，2H) ，7.75 ( d，J=6.0 Hz， 2H ) ，7.5-7.4 ( m，12H ) ; 6.9 ( m，2H ) ; C27H24N4〇2S4 之 ESMS 理論値：564.1 ;實驗値：565.2(M+H)。
!H NMR ( CDC13) ： (5 7.38 ( m，10H ) ，2.40 ( s，6H ) > 1.5-1.6 ( 6H) ; C21H24N4〇2S2 之 ESMS 理論値：564.1 ;實驗値： 565·2(Μ+Η)。 Ο 0、、f·。 〇rN.„:i〇 ]Η NMR ( DMS〇-d6) : 5 11.5 (m，2Η) ; 7.5 (m，10H) ； 3.2 (m，2H) ;2.6(s，3H) ;2.5(s，3H)。MS 理論値·· 400.1 ;實驗値：423.1(M+Na)。
]H NMR ( CDCI3) 5 3.3-4.5 ( m，8H)，7.1-7.8 ( m，20H ) ppm ;ESMS 理論値（C31H28N4〇2S2 ) : 552 ;實驗値：551(M-H)+。 0〇4j62 49 1252847 本發明已參考較佳具體實施例特別地示範且敘述，熟於此 藝者需理解者爲於本文中在形式和詳細內容上所做的各種不同 變化仍未偏離由隨附申請專利範圍所包含的本發明範圍。 004363 50

Claims (1)

  1. I2528CZ3 tl yt I 半丨丨«u邸修(更)篆 拾、申請專利範圍 1 .-種由起始化合物製備產物化合物的方法， 起始化合物係以下列結構式代表： + R1\^° D/N\/R5 且產物化合物係以下列結構式代表： R1\^s
    10 其中 R!和R2獨立地爲脂族基，經取代之脂族基，芳基或經取代 之芳基 ； 當R2爲芳基或經取代之芳基時，則r5爲胼保護基；及當 R2爲脂族基或經取代之脂族基時，則r5爲-H或胼保護基； R10爲-H或未經取代之烷基， 此方法包含起始化合物與硫化（thionylating)試劑反應之步驟 〇 2 ·根據申請專利範圍第1項之方法，其中硫化試劑 51 1252847 爲拉微遜（Lawesson)試劑，五硫化二磷，史卡倫（Scheeren) 試劑（P4S1G-Na2S ) ，P4S1(rN(乙基）3，大爲（Davy)試劑和海 格拿（Heimgarner)試劑。 3 ·根據申請專利範圍第2項之方法，其中硫化試劑 爲拉微遜試劑 4 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中當1爲 脂族基或經取代之脂族基且R1()爲-H或未經取代之烷基時 ，則1爲-}1。 5 ·根據申請專利範圍第4項之方法，其中心爲芳基 · 或經取代之芳基。 6 ·根據申請專利範圍第5項之方法，其中R2爲烷基 或經取代之低碳烷基。 7 ·根據申請專利範圍第6項之方法，其中R2爲甲基 或乙基。 8 ·根據申請專利範圍第6項之方法，其中h爲苯基 或經取代之苯基。 0 9 ·根據申請專利範圍第7項之方法，其中h爲苯基 及1爲甲基。 10 ·根據申請專利範圍第8項之方法，其中心爲經一 或多個選自下列基團取代之苯基：-〇H，-Br，-Cl，-I，-F ，-〇Ra，_〇_C〇Ra，-CORa，，_N〇2，_C〇〇H，_S〇3H，_ NH2 ， -NHRa ， -N(RaRb) ， -C〇〇Ra ， -CH〇，-C〇NH2 ， · C〇NHRa，-C〇N(RaRb)，-NHC〇Ra，-NRaC〇Rb，-NHC〇NH2， -NHC〇NRaH，-NHC〇N(RaRb)，-NRCC〇NH2，-NRcC〇NRaH，- 52 1252847 NRcC〇N(RaRb)，-C(=NH)-NH2，_C(=NH)-NHRa，_C(=NH)-N(RaRb)，-C(=NRC)-NH2，_C(=：NRc)-NHr，_C(=NRc)-N(RaRb) ，_NH-C( = NH)-NH2 ，-NH-C(=NH)-NHRa，-NH-C(-NH)-N(RaRb)，-NH-C(=NRe)-NH2，.NH-C(=NRe)-NHRa，-NH-C(=NRc)-N(RaRb)，-NRd-C(=NH)-NH2，_NRd-C(=NH)-NHRa，_ NRd-C(=NH)-N(RaRb)，-NRd-C(=NRc)-NH2，-NRd-C(=NRc) -NHRa，_NRd-C(=NRc)-N(RaRb)，-NHNH2，_NHNHRa，-NHN(RaRb)，-S〇2NH2，-S〇2NHRa，-S〇2NRaRb，-CH=CHRa， -CH=CRaRb，-CRc=CRaRb，-CRc = CHRa，-CRc=CRaRb，-CCRa · ，-SH，-SRa，-S(0)Ra，-S(0)2Ra，烷基，經取代之烷基， 非芳香族雜環基，經取代之非芳香族雜環基，苯甲基，經 取代之苯甲基，芳基或經取代之芳基，其中Ra-Rd個別獨立 地爲院基’經取代院基，苯甲基，經取代苯甲基，芳香族 基或經取代芳香族基，或-NRaRd共同可形成經取代或未經 取代之非芳香族雜環基。 11 ·根據申請專利範圍第5項之方法，其中r2爲苯基 或經取代之苯基。 ® 12 ·根據申請專利範圍第4項之方法，其中Ri爲脂族 基或經取代之脂族基。 13 ·根據申請專利範圍第12項之方法，其中&爲苯 基或經取代之苯基。 14 ·根據申請專利範圍第13項之方法，其中Ri爲低 碳院基且I爲經一或多個選自下列基團取代之苯基：七Η ，-Br，-Cl，-I，-F，-〇Ra，.cuC〇Ra , .c〇Ra，-CN，-Ν〇2， 53 1252847 -C〇〇H，-S〇3H，-NH2，-NHRa，-N(RaRb)，-C〇〇Ra，-CH〇 ，-C〇NH2，-C〇NHRa，-C〇N(RaRb)，-NHC〇Ra，-NRaC〇Rb， -NHC〇NH2，-NHC〇NRaH，-NHC〇N(RaRb)，-NRcC〇NH2，-NRcC〇NRaH，-NRcC〇N(RaRb)，-C(=NH)-NH2，-C(=NH)-NHRa ，-C(=NH)-N(RaRb)，-C(=NRc)-NH2，-C(=NRc)-NHRa，-C(=NRc)-N(RaRb)，-NH_C(=NH)-NH2，-NH-C(=NH)-NHRa，-NH-C(=NH)-N(RaRb)，-NH-C(=NRC)-NH2，-NH-C(=NRc)-NHRa ，-NH-C(=NRc)-N(RaRb)，-NRd-C(=NH)-NH2，-NRd-C(=NH)· NHRa ’ -NRd-C(=NH)-N(RaRb) ， -NRd-C(=NRc)-NH2 ， -NRd- · C(=NRc)-NHRa，_NR乜C(=NRc)-N(RaRb)，_NHNH2，_NHNHRa ，-NHN(RaRb)，-S〇2NH2，-S〇2NHRa，-S〇2NRaRb，-CH = CHRa，-CH=CRaRb，-CRc=CRaRb，-CRc=CHRa，-CRc=CRaRb，-CCRa，-SH，-SRa，-S(〇）Ra，-S(〇）2Ra，院基 ’經取代之院基’非芳香族雜環基，經取代之非芳香族雜 環基’苯甲基’經取代之苯甲基，芳基或經取代之芳基， 其中Ra-Rd個別獨立地爲烷基，經取代烷基，苯甲基，經取 _ 代苯甲基’芳香族基或經取代芳香族基，或_NRaRd共同可 形成經取代或未經取代之非芳香族雑環基。 15 · 胃靑專利範圍第4項之方法，其中r2爲脂族 基或經取代之脂族基。 16 ·根據申請專利範圍第15項之方法，其中&爲低 碳烷基或經取代之低。 Π 串胃靑專利範圍第4項之方法，其中R2爲芳基 或經取代之芳基。 54 1252847 18 ·根據申請專利範圍第17項之方法’其中R2爲苯 基或經取代之苯基。 19 ·根據申請專利範圍第1項之方法，其中R5爲第三 -丁氧基羯基。 20 ·根據申請專利範圍第4項之方法，其進一步包含 之步驟爲： a )當R5爲醯肼保護基時，則對產物化合物的醯肼基進行 去保護而形成其中R5爲-H的產物化合物；及 b)當 R5 爲-H 時，則 Z-C(〇)-Y-(C〇)-Z 或 H〇-C(〇)-Y-(C〇)-# OH和羧酸活化劑與產物化合物反應，因而形成以下列結構 式代表的第二產物：
    其中 Y爲共價鍵或經取代或未經取代之直鏈烴基；及 每個Z均爲離去基。 21 ·根據申請專利範圍第20項之方法，其中γ爲共 價鍵，-(CH2CH2)-，反式-(CH=CH)-，順式-(CH = CH)-或-(CC)-。 22 ·根據申請專利範圍第20項之方法，其中γ爲共 價鍵或及心和r8個別獨立地爲-η，脂族基或經取 55 1252847 代脂族基，或R7爲-Η且R8爲經取代或未經取代之芳基， 或心和R8共同爲C2-C62經取代或未經取代伸院基。 23 ·根據申請專利範圍第22項之方法，其中產物化 合物與Z-C(〇)-Y-(C〇)-Z反應且兩個Z均爲-C1或-〇R，其中 R爲苯基或經吸電子基取代之苯基。 24 ·根據申請專利範圍第22項之方法，其中產物化 合物與H0-C(0)-CR7R8-(C0)-0H和羧酸活化劑反應。 25 ·根據申請專利範圍第24項之方法，其中1^7和Rs 均爲-Η。 26 ·根據申請專利範圍第22項之方法，其中心爲芳 基或經取代之芳基。 27 ·根據申請專利範圍第26項之方法，其中R2爲烷 基或經取代之低碳烷基。 28 ·根據申請專利範圍第27項之方法，其中R2爲甲 基或乙基；1^7爲-：« ;及心爲山或甲基。 29 ·根據申請專利範圍第27項之方法，其中爲苯 基或經取代之苯基。 30 ·根據申請專利範圍第29項之方法，其中心爲苯 基及1爲甲基。 31 ·根據申請專利範圍第29項之方法，其中R!爲經 一或多個選自下列基團取代之苯基：-〇1^，31*，<1，-1，-F，，_〇-C〇Ra，-coRa，_CN，-N〇2，-C〇〇H，_S〇3：H，-NH2 ， -NHRa ， -N(RaRb) ， -C00Ra J -CH〇，-C0NH2 ^ · C〇NHRa，_C〇N(RaRb)，_NHC〇Ra，_NRaC〇Rb，_NHC〇NH2， 56 1252847 -NHC〇NRaH，-NHC〇N(RaRb)，-NRcC〇NH2，-NRcC〇NRaH，· NRcCON(RaRb)，-C(=NH)-NH2，-C(=NH)-NHRa，-C(=NH)-N(RaRb)，-C(=NRC)-NH2，-C(=NRc)-NHRa，-C(二NRc)-N(RaRb) ，-NH-C(=NH)-NH2 ，-NH-C(=NH)-NHRa ，-NH-C(=NH)· N(RaRb)，-NH-C(=NRc)-NH2，-NH-C(=NRc)-NHRa，-NH-C(=NRc)-N(RaRb)，-NRd-C(=NH)-NH2，-NRd-C(二NH)-NHRa，-NRd-C(=NH)-N(RaRb) ， -NRd-C(=NRc)-NH2 ， -NRd-C(=NRc)-NHRa，-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)，-NHNH2，-NHNHRa ’ -NHN(RaRb)，-S〇2NH2，-S〇2NHRa，-S〇2NRaRb，-CH=CHRa， -CH = CRaRb，_CRc=CRaRb，_CRc=CHRa，-CRc=CRaRb，_CCRa ，-SH，-SRa，-S(0)Ra，-S(〇)2Ra，烷基，經取代之烷基， 非芳香族雜環基，經取代之非芳香族雜環基，苯甲基，經 取代之苯甲基，芳基或經取代之芳基，其中Ra_Rd個別獨立 地爲烷基，經取代烷基，苯甲基，經取代苯甲基，芳香族 基或經取代芳香族基，或-NRaRd共同可形成經取代或未經 取代之非芳香族雜環基。 32 ·根據申請專利範圍第26項之方法，其中R2爲苯 基或經取代之苯基。 33 ·根據申請專利範圍第22項之方法，其中爲脂 族基或經取代之脂族基。 34 ·根據申請專利範圍第33項之方法，其中R2爲苯 基或經取代之苯基。 35 ·根據申請專利範圍第34項之方法，其中K爲低 碳烷基且R2爲經一或多個選自下列基團取代之苯基：-〇H 57 1252847 ，-Br，-Cl，-I，-F，-〇Ra，-〇-C〇Ra，-C〇Ra，-CN，-NO〗， -C〇〇H，-S〇3H，-NH2，-NHRa，-N(RaRb)，-C〇〇Ra，-CH〇 ，-C〇NH2，-C〇NHRa，-C〇N(RaRb)，-NHC〇Ra，-NRaC〇Rb， -NHC〇NH2 ，-NHC〇NRaH，-NHC〇N(RaRb) ，-NRCC〇NH2，-NRcC〇NRaH，-NRcC〇N(RaRb)，-C(=NH)-NH2，-C(=NH)-NHRa ，-C(=NH)-N(RaRb)，-C(=NRc)-NH2，-C(=NRc)-NHRa，-C(=NRc)-N(RaRb)，-NH-C(=NH)-NH2，-NH-C(=NH)-NHRa，-NH-C(=NH)-N(RaRb)，-NH-C(=NRC)-NH2，-NH-C(=NRc)-NHRa ，-NH-C(=NRc)-N(RaRb)，-NRd-C(=NH)-NH2，-NRd-C(=NH)- φ NHRa，-NRd-C(=NH)-N(RaRb)，-NRd-C(=NRc)-NH2，-NRd-C(=NRc)-NHRa，-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)，-NHNH2，-NHNHRa ，-NHN(RaRb)，-S〇2NH2，-S〇2NHRa，-S〇2NRaRb，-CH = CHRa，-CH=CRaRb，-CRc=CRaRb，-CRc=CHRa，-CRC二CRaRb，-CCRa，-SH，-SRa，-S(〇）Ra，-S(〇）2Ra，院基 ，經取代之烷基，非芳香族雜環基，經取代之非芳香族雜 環基，苯甲基，經取代之苯甲基，芳基或經取代之芳基， _ 其中Ra-Rd個別獨立地爲烷基，經取代烷基，苯甲基，經取 代苯甲基，芳香族基或經取代芳香族基，或-NRaRd共同可 形成經取代或未經取代之非芳香族雜環基。 36 ·根據申請專利範圍第22項之方法，其中R2爲脂 族基或經取代之脂族基。 37 ·根據申請專利範圍第36項之方法，其中h爲低 碳烷基或經取代之低碳烷基。 38 ·根據申請專利範圍第22項之方法，其中R2爲芳 58 1252847 基或經取代之芳基。 39 ·根據申請專利範圍第38項之方法，其中R2爲苯 基或經取代之苯基。 40 · —種製備以下列結構式代表之產物的方法，
    此方法所包含之步驟爲Z-C(〇)-Y-(C〇)-Z或H〇-C(〇)-Y-(C〇）-〇H和竣酸活化劑與以下歹丨J結構式代表之硫基醯§井化 合物反應： R1YS R，N\N/R5， l Rio 其中： 和R2獨立地爲脂族基，經取代之脂族基，芳基或經取代 之芳基； 當L爲芳基或經取代之芳基時，則R5爲肼保護基；及當 R2爲脂族基或經取代之脂族基時，則R5爲-H或胼保護基； 爲-H或未經取代之烷基； 59 1252847 γ爲共價鍵或經取代或未經取代之直鏈烴基；及 每個ζ爲離去基。 41 · 一種製備以下列結構式代表之化合物的方法，
    其中： · RrR4獨立地爲脂族基，經取代之脂族基，芳基或經取代之 方基 ， Rl〇-Rll獨·^地爲-H或未經取代之院基； Y爲共價鍵或經取代或未經取代之直鏈烴基； 此方法所包含之步驟爲： a)第一起始化合物與Z-(0)C-Y-C00R6或與H0-(0)C-Y-C〇〇R6和羧酸活化基反應，其中r6爲羧酸保護基，Z爲離 去基及第一起始化合物係以下列結構式代表：
    s 藉此形成以下列結構式代表的第一中間產物： 60 1252847
    S R10 b)對經保護之羧酸基去保護而形成以下列結構式代表之第 二中間產物：
    c)第二中間產物與以下列結構式代表的第二起始化合物進 行醯胺化：
    藉此形成該化合物。 42 ·根據申請專利範圍第41項之方法，其中Y爲共 價鍵，-(CH2CH2)-，反式-(CH = CH)-，順式-(CH = CH)-或-(CC)-。 43 ·根據申請專利範圍第41項之方法，其中Y爲共 價鍵或{(1^71^)-及1^7和R8個別獨立地爲-H，脂族基或經取 61 1252847 代脂族基，或R?爲-Η且R8爲經取代或未經取代之芳基， 或R?和Rs共同爲CrC6之經取代或未經取代伸院基，及 R10和Rn爲-H或未經取代之烷基。 44 ·根據申請專利範圍第43項之方法，其中在步驟a )中第一起始化合物與Z-(〇)C-Y-CO〇R6反應，其中在步驟 a中之Z爲-C1或-OR且R爲苯基或經吸電子基取代之苯基 〇 45 ·根據申請專利範圍第43項之方法，其中在步驟a )中第一起始化合物與H0-(0)C-Y-C〇0R6和羧酸活化劑反 籲 應，且其中在步驟c)中第二起始化合物與第二中間產物和 羧酸活化劑反應。 46 ·根據申請專利範圍第45項之方法，其中心和R8 均爲-Η。 47 ·根據申請專利範圍第41項之方法，其中在步驟a )和步驟c)中的羧酸活化劑爲二環己基碳二亞胺（DCC) 48 ·根據申請專利範圍第43項之化合物，其中R!和 R3並不相同及/或尺2和R4並不相同。 49 ·根據申請專利範圍第43項之化合物’其中R!和 R3並不相同及尺2和R4相同。 50 ·根據申請專利範圍第43項之化合物’其中R!和 R3相同及心和R4並不相同。 51 ·根據申請專利範圍第43項之化合物’其中R!和 R3並不相同及R2和R4並不相同。 62 1252847 52 ·根據申請專利範圍第48項之方法，其中h和R3 獨立地爲芳基或經取代之芳基。 53 ·根據申請專利範圍第52項之方法，其中R2和R4 獨AL地爲丨兀基或經取代之低碳垸基。 54 ·根據申請專利範圍第52項之方法，其中112和R4 獨地爲本基或經取代之苯基。 55 ·根據申請專利範圍第48項之方法，其中R!和R3 獨立地爲脂族基或經取代之脂族基。 56 ·根據申請專利範圍第55項之方法，其中112和R4 · 獨立地爲苯基或經取代之苯基。 57 ·根據申請專利範圍第48項之方法，其中112和R4 獨立地爲脂族基或經取代之脂族基。 58 ·根據申請專利範圍第48項之方法，其中和R3 獨立地爲烷基或經取代之烷基。 59 ·根據申請專利範圍第48項之方法，其中1^2和r4 獨立地爲芳基或經取代之芳基。 I 60 ·根據申請專利範圍第48項之方法，其中r6爲第 三-丁基。 拾壹、圖式 (無） 63
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