BRPI0611287A2 - compostos de estirilsulfonamidas, processo para sua preparacão, composicão farmacêutica, bem como seu uso - Google Patents

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Raymond Lau
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Manfred Kubbies
Ulrike Reiff
Georg Tiefenthaler
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Hoffmann La Roche
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Abstract

COMPOSTOS DE ESTIRILSULFONAMIDAS, PROCESSO PARA SUA PREPARAcãO, COMPOSIcãO FARMACêUTICA, BEM COMO SEU USO. Constituem os objetivos da presente invencóo os compostos de formula 1. Formula 1, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, formas enatioméricas, diastereoisomeros e racematos, a preparacao dos compostos acima, medicamentos contendo os mesmos e sua producao, assim como o uso dos compostos acima no controle ou na prevencao de doencas, tais como câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS DE ESTIRILSULFONAMIDAS, PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, BEM COMO SEU USO".
A presente invenção refere-se a novos derivados de estirilsulfo-namida, a um processo para sua produção, a composições farmacêuticascontendo os mesmos e à produção das mesmas assim como ao uso dessescompostos como compostos farmaceuticamente ativos.
Antecedentes da Invenção
O tratamento de doenças cancerosas é de grande importânciana medicina. Existe uma necessidade mundial de terapias eficazes contra ocâncer para se conseguir um tratamento que seja apropriado para o pacientee orientado para o alvo. Isto pode ser visto no grande número de estudoscientíficos que surgiram recentemente nos campos de oncologia aplicada epesquisa fundamental relacionada à terapia contra o câncer.
Os efeitos dos inibidores de tumor devem-se a uma variedademuito grande de mecanismos, dos quais apenas alguns são conhecidos.
Não é raro descobrir que fármacos para tumores conhecidos possuem novosmecanismos de ação. Isto também é esperado no caso dos compostos deacordo com a invenção. Muitos fármacos para tumores agem por meio demecanismos, tais como o bloqueio do mecanismo da divisão celular na célu-la, impedindo que o tumor receba nutrientes e oxigênio (antiangiogênese),prevenindo a metástase, prevenindo a recepção e a transmissão progressivade sinais de crescimento para a célula tumorosa ou induzindo a célula tumo-rosa à morte celular programada (apoptose).
Como eles possuem diferentes mecanismos de ação, incluindointeragir com diferentes alvos intracelulares, os agentes citostáticos clinica-mente relevantes são freqüentemente administrados em combinação paraobter um efeito terapêutico sinergístico.
Alguns derivados de estirilsulfonamida são conhecidos comoinibidores de células neoplásicas segundo o documento US 6410584 B1. Odocumento WO 99/00372 refere-se a derivados de estirilsulfonamida comohipoglicêmicos. O documento US 4206142 descreve estirilsulfonamidas co-mo intermediários de estirilsulfonilamidas analgésicas e Hirooka, S., et al.,Buli. Chem. Soe. Jap. 64 (1991) 1431-1433 referem-se à síntese de deriva-dos de estirilsulfonamida.
Os documentos WO 02/098848 e WO 2004/048329 referem-se abenzoilsulfonamidas como agentes antitumorais.Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a estirilsulfonamidas da fórmula geral I
<formula>formula see original document page 3</formula>
onde,
R1, R2 e R3 independentemente representam hidrogênio, halogênio, alquila,alcóxi, alquilsulfanila, alquila halogenado, alcóxi halogenado, alquila sulfanilahalogenado, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, hidróxi ou hete-rociclila;
R4 e R5 independentemente representam hidrogênio ou alquila;
R6 é cloro, bromo, metila, trifluormetila ou metóxi;
R7 é cloro, bromo, flúor, metila ou trifluormetila;
e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.
Os compostos de acordo com esta invenção apresentam ativi-dade antiproliferativa e inibem o crescimento de células tumorosas in vitro ein vivo. Os objetivos da presente invenção são os compostos de fórmula I eseus tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, formas enantioméricas,diastereoisômeros e racematos, seu uso para a inibição do crescimento detumores, a preparação dos compostos mencionados acima, medicamentoscontendo os mesmos e a produção dos mesmos assim como o uso doscompostos acima mencionados no controle ou na prevenção de doenças,especialmente de cânceres, tais como câncer colorretal, câncer de mama,câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer de pâncreas, câncer gástrico,câncer de bexiga, câncer de ovário, melanoma, neuroblastoma, câncer cer-vical, câncer de rim ou cânceres renais, Ieucemias ou linfomas, ou na produ-ção de medicamentos correspondentes.
Descrição Detalhada da Invenção
O termo "alquila" conforme usado neste relatório significa umhidrocarboneto saturado, de cadeia reta ou ramificada, contendo de 1 a 6, depreferência 1 a 4, átomos de carbono, tais como metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, 2-butila, t-butilaa, n-pentila, 3-metila-butila, 2-metila-butila,n-hexila, 3-metila-pentila, 2-etila-butila, 3,3-dimetila-butila, 2,2-dimetila-butilaou 2,3-dimetila-butila.
Em uma modalidade da invenção, o termo "alquila" conformeusado em R4 e R5 representa um grupo (Ci-C3)alquila, de preferência umgrupo etila ou metila e mais preferivelmente um grupo metila.
O termo "alcóxi" conforme usado neste relatório significa umgrupo alquila-O- onde alquila é como definido acima.
O termo "alquilsulfanila" conforme usado neste relatório significaum grupo alquila-S- onde a alquila é como definido acima.
O termo "alquilamino" conforme usado neste relatório significaum grupo alquila-NH- onde a alquila é como definido acima.
O termo "dialquilamino" conforme usado neste relatório significaum grupo (alquil^N- onde a alquila é como definido acima.
O termo "alquila halogenada" conforme usado neste relatóriosignifica um grupa alquila como definido acima que é substituído uma ouvárias vezes com halogênio, de preferência com flúor ou cloro, especialmen-te com flúor. Exemplos são difluormetila, trifluormetila, 2,2,2-trifluoretila, per-fluoretila, e outros, especialmente trifluormetila.
O termo "alcóxi halogenado" conforme usado neste relatório sig-nifica um grupo alcóxi como definido acima que é substituído uma ou váriasvezes com halogênio, de preferência com flúor ou cloro, especialmente comflúor. Exemplos são difluormetóxi, trifluormetóxi, 2,2,2-trifluoretóxi, perfluore-tóxi e outros, especialmente trifluormetóxi.
O termo "alquil sulfanil halogenado" conforme usado neste rela-tório significa um grupo alquilasulfanila como definido acima que é substituí-do uma ou várias vezes com halogênio, de preferência com flúor ou cloro,especialmente com flúor. Exemplos são trifluormetilsulfanila, difluormetilsul-fanila, perfluoretilsulfanila e outros, especialmente trifluormetilsulfanila.
O termo "halogênio" usado nas definições significa flúor, cloro,bromo ou iodo, de preferência flúor, cloro ou bromo e especialmente flúor oucloro.
O termo "heterociclila" significa um anel monocíclico saturadocom 5 a 6 átomos no anel que contém até 3, de preferência 1 ou 2 heteroá-tomos selecionados independentemente de Ν, O ou S e os outros átomos noanel sendo átomos de carbono. Tal grupo heterocíclico saturado pode seropcionalmente substituído uma a três, de preferência uma ou duas vezescom alquila, que está definido acima, de preferência com metila. Exemplosde tais grupos heterocíclicos saturados são pirrolidinila, morfolinila, piperazi-nila, N-metil-piperazinila, piperidila e outros, de preferência morfolinila.
Conforme usado neste relatório, em relação à espectrometria demassa (MS) o termo "API+" refere-se a um modo de ionização à positivapressão atmosférica, o termo "API-" refere-se a um modo de ionização nega-tiva à pressão atmosférica e o termo "ESI+" refere-se a um modo de ioniza-ção por eletropulverização positivo.
R1, R2 e R3 independentemente representam hidrogênio, halogênio, alquila,alcóxi, alquilsulfanila, alquila halogenada, alcóxi halogenado, alquila sulfanilahalogenado, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, hidróxi ou hete-rociclila. De preferência um ou dois de R1, R2 e R3 representam hidrogênio.
Em uma modalidade da invenção R3 representa hidrogênio, em uma outramodalidade R2 e R3 representam hidrogênio. A posição de R1 no resíduo fe-nila é de preferência orto em relação ao substituinte etenila.
R4 e R5 independentemente representam hidrogênio ou alquila, de prefe-rência hidrogênio.
R6 é cloro, bromo, metila, trifluormetila ou metóxi, de preferênciacloro, bromo, trifluormetila ou metóxi, e mais preferivelmente cloro.
R7 é cloro, bromo, flúor, metila ou trifluormetila, de preferência cloro,bromo, flúor ou trifluormetila, e mais preferivelmente cloro.
Uma modalidade da invenção são os compostos de fórmula I,onde
R6 e R7 são cloro.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-la I, onde
R4 e R5 são hidrogênio.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-la I, onde
R1, R2 e R3 independentemente representam hidrogênio, halogênio, alquila,alcóxi, alquila halogenada, alcóxi halogenado, dialquilamino, hidróxi ou hete-rociclila.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-la I, onde
R11 R2 e R3 independentemente representam hidrogênio, halogênio, alquila,alcóxi, alquila halogenada, alcóxi halogenada, dialquilamino, hidróxi ou hete-rociclila; e
R4 e R5 são hidrogênio.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-Ia I, onde
R1, R2 e R3 independentemente representam hidrogênio, halogênio, alquila,alcóxi, alquila halogenada, alcóxi halogenado, dialquilamino ou hidróxi.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-la I, onde
R11 R2 e R3 independentemente representam hidrogênio, halogênio, alquila,alcóxi, alquila halogenada, alcóxi halogenado, dialquilamino ou hidróxi; e
R4 e R5 são hidrogênio.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-la I, onde
R1, R2 e R3 independentemente representam hidrogênio, halogênio, alquila,alcóxi, alquila halogenada, alcóxi halogenado ou heterociclila.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-la I, onde
R11 R2 e R3 independentemente representam hidrogênio, halogênio, alquil,alcóxi, alquila halogenada, alcóxi halogenado ou heterociclila; eR4 e R5 são hidrogênio.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I, onde
R3 é hidrogênio.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I, onde
R1 e R2 independentemente representam hidrogênio, halogênio, alquila,alcóxi, alquila halogenada, alcóxi halogenado ou heterociclila; e
R3 é hidrogênio.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-la I, onde
R1 e R2 independentemente representam hidrogênio, halogênio, alquila,alcóxi, alquila halogenada, alcóxi halogenado ou heterociclila;
R4 e R5 são hidrogênio; e
R3 é hidrogênio.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-la I, onde
R1 e R2 independentemente representam halogênio;
R4 e R5 são hidrogênio; e
R3 é hidrogênio.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-la I, onde
R1 e R2 independentemente representam halogênio;
R4 e R5 são hidrogênio;
R3 é hidrogênio; e
R6 e R7 são cloro.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-la I, onde
R1, R2 e R3 independentemente representam halogênio;R4 e R5 são hidrogênio;
R6 e R7 são cloro.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupoque consiste em:
5 2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(4-Cloro-fenil)-etenossulfônico;2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(3-Cloro-fenil)-etenossulfônico;2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(2-Cloro-fenil)-etenossulfônico;2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(2,4-Diflúor-fenil)-etenossulfônico;2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(3,4-Dicloro-fenil)-etenossulfônico;2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (£)-2-(2-Flúor-fenil)-etenossulfônico; e
2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(2,4,6-Triflúor-fenil)-etenossulfônico;sal sódico.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-la I, onde
R1 e R2 independentemente representam, alquila halogenada ou alcóxihalogenado;
R4 e R5 são hidrogênio; e
R3 é hidrogênio.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-Ia I, onde
R1 e R2 independentemente representam alquila halogenada ou alcóxihalogenado;
R4 e R5 são hidrogênio;
é hidrogênio; e
R6 e R7 são cloro.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupoque consiste em:
2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(4-Trifluormetila-fenil)-etenossulfô-nico; e
2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(4-Trifluormetóxi-fenil)-etenossulfônico.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-Ia I, onde
R1 e R2 independentemente representam hidrogênio, alquila, alcóxi, dial-quilamino ou hidróxi;
R4 e R5 são hidrogênio; e
R3 é hidrogênio.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-la I1 onde
R1 e R2 independentemente representam hidrogênio, alquila, alcóxi, dial-quilamino ou hidróxi;
R4 e R5 são hidrogênio;
R3 é hidrogênio; e
R6 e R7 são cloro.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupoque consiste em:
2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-Fenil-etenossulfônico;
2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(2,4-Dimetil-fenil)-etenossulfônico;
2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(2-Metóxi-fenil)-etenossulfônico;
2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(2-Dimetilamino-fenil)-etenossulfônico;
2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-o-Tolil-etenossulfônico;
2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(3-Hidróxi-fenil)-etenossulfônico;
2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(4-Hidróxi-fenil)-etenossulfônico; e
2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(2-Hidróxi-fenil)-etenossulfônico.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-Ia I, onde
R4 é alquila.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I, onde
R4 é alquila; e
R5 é hidrogênio.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I, ondeR1 e R2 independentemente representam hidrogênio, halogênio, alquila,alcóxi, alquila halogenada, alcóxi halogenado, heterociclila;
R4 é alquila;
R5 é hidrogênio; e
R3 é hidrogênio.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-la I, onde
R1 e R2 independentemente representam hidrogênio, halogênio, alquila,alcóxi, alquila halogenada, alcóxi halogenado, heterociclila;
R4 é alquila;
R5 é hidrogênio;
R3 é hidrogênio; e
R6 e R7 são cloro.
Tal composto é por exemplo:
2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-Fenil-propeno-1 -sulfônico.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-la I, onde
R5 é alquil.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-la I, onde
R4 é hidrogênio; e
R5 é alquila.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-la I, onde
R1 e R2 independentemente representam hidrogênio, halogênio, alquila,alcóxi, alquila halogenada, alcóxi halogenado, heterociclila;
R4 é hidrogênio;
R5 é alquila; e
R3 é hidrogênio.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-la I, onde
R1 e R2 independentemente representam hidrogênio, halogênio, alquila,alcóxi, alquila halogenada, alcóxi halogenado, heterociclila;
R4 é hidrogênio;
R5 é alquila;
R3 é hidrogênio; e
R6 e R7 são cloro.
Tal composto é por exemplo:
2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-1-Fenil-propeno-2-sulfônico.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I, onde
R4eR5 são alquila.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I, onde
R6 é cloro; e
R7 é bromo.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupoque consiste em:
4-bromo-2-cloro-benzoilamida do ácido (£)-2-(2,4-Dimetil-fenil)-etenossulfô-nico; sal sódico;
4-bromo-2-cloro-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Metóxi-fenil)-etenossulfô-nico; sal sódico;
4-bromo-2-cloro-benzoilamida do ácido (£)-2-(2-Metóxi-fenil)-etenossulfô-nico; sal sódico;
4-bromo-2-cloro-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Cloro-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;
4-bromo-2-cloro-benzoilamida do ácido (£)-2-(2-Cloro-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;
4-bromo-2-cloro-benzoilamida do ácido (£)-2-(3,4-Dicloro-fenil)-etenossulfô-nico; sal sódico;
4-bromo-2-cloro-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico; sal sódico;
4-bromo-2-cloro-benzoilamida do ácido (£)-2-(4-Trifluormetila-fenil)-etenos-sulfônico; sal sódico; e4-bromo-2-cloro-benzoilamida do ácido (£)-2-(4-Trifluormetóxi-fenil)-etenossulfônico; sal sódico.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-la I, onde
R6 é cloro; e
R7 é flúor.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupoque consiste em:
2-cloro-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Metóxi-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;
2-cloro-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(2-Metóxi-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;
2-cloro-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Cloro-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;
2-cloro-4-flúor-benzoilamida do ácido (E)-2-(2,4-Diflúor-fenil)-etenossulfôni-co; sal sódico;
2-cloro-4-flúor-benzoilamida do ácido (E)-2-(4-Cloro-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;
2-cloro-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(4-Metóxi-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;
2-cloro-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(4-Trifluormetila-fenil)-etenossul-fônico; sal sódico;
2-cloro-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(2,4-Dimetil-fenil)-etenossulfôni-co; sal sódico;
2-cloro-4-flúor-benzoilamida do ácido (E)-2-(4-Trifluormetóxi-fenil)-etenossul-fônico; sal sódico;
2-cloro-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico; sal sódico;
2-cloro-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(3,4-Dicloro-fenil)-etenossulfôni-co; sal sódico; e
2-cloro-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(3,5-Dicloro-fenil)-etenossulfôni-co; sal sódico.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-Ia I, onde
R6 é bromo; e
R7 é cloro.
Tal composto é por exemplo:
2-bromo-4-cloro-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I, onde
R6 é bromo; e
R7 é flúor.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupoque consiste em:
2-bromo-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(4-Trifluormetila-fenil)-etenos-sulfônico; sal sódico;
2-bromo-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Metóxi-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;
2-bromo-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(2-Metóxi-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;
2-bromo-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Cloro-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;
2-bromo-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(2-Cloro-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;
2-bromo-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico; sal sódi-co;
2-bromo-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(4-Trifluormetóxi-fenil)-etenos-sulfônico; sal sódico; e
2-bromo-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(3,4-Dicloro-fenil)-etenossulfô-nico; sal sódico.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I, onde
R6 é bromo; e
R7 é metila.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupoque consiste em:
2-bromo-4-metil-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Metóxi-fenil)-etenossulfô-nico; sal sódico;
2-bromo-4-metil-benzoilamida do ácido (E)-2-(2-Metóxi-fenil)-etenossulfô-nico; sal sódico;
2-bromo-4-metil-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Cloro-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;
2-bromo-4-metil-benzoilamida do ácido (E)-2-(2-Cloro-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;
2-bromo-4-metil-benzoilamida do ácido (E)-2-Fenil-etenossulfônico; sal sódico;
2-bromo-4-metil-benzoilamida do ácido (£)-2-(3,4-Dicloro-fenil)-etenossul-fônico; sal sódico; e
2-bromo-4-metil-benzoilamida do ácido (£)-2-(4-Trifluormetóxi-fenil)-etenos-sulfônico; sal sódico.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-la I1 onde
R6 é metila; e
R7 é cloro.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupoque consiste em:
4-cloro-2-metil-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Cloro-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;
4-cloro-2-metil-benzoilamida do ácido (£)-2-(2-Cloro-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;
4-cloro-2-metil-benzoilamida do ácido (E)-2-Fenil-etenossulfônico; sal sódico;
4-cloro-2-metil-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Metóxi-fenil)-etenossulfônico;sal sódico; e
4-cloro-2-metil-benzoilamida do ácido (£)-2-(2-Metóxi-fenil)-etenossulfônico;
sal sódico.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-la I, ondeR6 é metila; e
R7 é bromo.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupoque consiste em:
4-bromo-2-metil-benzoilamida do ácido 2-(3-Metóxi-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;
4-bromo-2-metil-benzoilamida do ácido (E)-2-(2-Metóxi-fenil)-etenossulfôni-co; sal sódico;
4-bromo-2-metil-benzoilamida do ácido (E)-2-(3-Cloro-fenil)-etenossulfónico;sal sódico;
4-bromo-2-metil-benzoilamida do ácido 2-(2-Cloro-fenil)-etenossulfônico; salsódico;
4-bromo-2-metil-benzoilamida do ácido (£)-2-(3,4-Dicloro-fenil)-etenossul-fônico; sal sódico;
4-bromo-2-metil-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico; sal sódico;
4-bromo-2-metil-benzoilamida do ácido (£)-2-(4-Trifluormetila-fenil)-etenos-sulfônico; sal sódico; e
4-bromo-2-metil-benzoilamida do ácido (E)-2-(4-Trifluormetóxi-fenil)-etenos-sulfônico; sal sódico.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I, onde
R6 é metila; e
R7 · é flúor.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I, onde
R6 é metila; e
R7 é metila.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupoque consiste em:
2,4-dimetil-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Metóxi-fenil)-etenossulfônico; salsódico;2,4-dimetil-benzoilamida do ácido (£)-2-(2-Metóxi-fenil)-etenossulfônico; salsódico;
2,4-dimetil-benzoilamida do ácido (E)-2-(3-Cloro-fenil)-etenossulfônico; salsódico;
2,4-dimetil-benzoilamida do ácido (£)-2-(2-Cloro-fenil)-etenossulfônico; salsódico;
2,4-dimetil-benzoilamida do ácido (£)-2-(3,4-Dicloro-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;
2,4-dimetil-benzoilamida do ácido (£)-2-(4-Trifluormetila-fenil)-etenossul-tônico; sal sódico;
2,4-dimetil-benzoilamida do ácido (£)-2-(2,4-Dimetil-fenil)-etenossulfônico;sal sódico; e
2,4-dimetil-benzoilamida do ácido (£)-2-(4-Trifluormetóxi-fenil)-etenossulfô-nico; sal sódico.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-la I, onde
R6 é trifluormetila; e
R7 é cloro.
Tal composto é por exemplo:
4-cloro-2-trifluormetila-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-la I, onde
R6 é trifluormetila; e
R7 é flúor.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupoque consiste em:
4-flúor-2-trifluormetila-benzoilamida do ácido (£)-2-(2,4-Dimetil-fenil)-etenos-sulfônico; sal sódico;
4-flúor-2-trifluormetila-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Metóxi-fenil)-etenossul-fônico; sal sódico;
4-flúor-2-trifluormetila-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Cloro-fenil)-etenossul-fônico; sal sódico;4-flúor-2-trifluormetila-benzoilamida do ácido (£)-2-(2-Cloro-fenil)-etenossul-fônico; sal sódico;
4-flúor-2-trifluormetila-benzoilamida do ácido (E)-2-(4-Trifluormetóxi-fenil)-etenossulfônico; sal sódico;
4-flúor-2-trifluormetila-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico; salsódico;
4-flúor-2-trifluormetila-benzoilamida do ácido (£)-2-(4-Cloro-fenil)-etenossul-fônico; sal sódico; e
4-flúor-2-trifluormetila-benzoilamida do ácido (£)-2-(4-Trifluormetila-fenil)-ete-nossulfônico; sal sódico.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I, onde
R6 é trifluormetila; e
R7 é metila.
Tal composto é por exemplo:
4-metil-2-trifluormetila-benzoilamida do ácido (E)-2-Fenil-etenossulfônico.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I, onde
R6 é trifluormetila; e
R7 é trifluormetila.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupoque consiste em:
2,4-bis-trifluormetila-benzoilamida do ácido (£)-2-(2,4-Dimetil-fenil)-etenos-sulfônico; sal sódico;
2,4-bis-trifluormetila-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Metóxi-fenil)-etenossul-fônico; sal sódico;
2,4-bis-trifluormetila-benzoilamida do ácido (£)-2-(2-Metóxi-fenil)-etenossul-fônico; sal sódico;
2,4-bis-trifluormetila-benzoilamida do ácido (E)-2-(3-Cloro-fenil)-etenossul-fônico; sal sódico;
2,4-bis-trifluormetila-benzoilamida do ácido (E)-2-(2-Cloro-fenil)-etenossul-fônico; sal sódico;2,4-bis-trifluormetila-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico; salsódico;
2,4-bis-trifluormetila-benzoilamida do ácido (f)-2-(2,4-Diflúor-fenil)-etenos-sulfônico; sal sódico; e
2,4-bis-trifluormetila-benzoilamida do ácido (E)-2-(4-Cloro-fenil)-etenossul-fônico; sal sódico.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-la I, onde
R6 é metóxi; e
R7 é cloro.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupoque consiste em:
4-cloro-2-metóxi-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Metóxi-fenil)-etenossulfô-nico; sal sódico;
4-cloro-2-metóxi-benzoilamida do ácido (E)-2-Fenil-etenossulfônico; sal sódi-co; e
4-cloro-2-metóxi-benzoilamida do ácido (E)-2-(3-Cloro-fenil)-etenossulfônico;sal sódico.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-la I, onde
R6 é metóxi; e
R7 é bromo.
Tal composto é por exemplo:
4-bromo-2-metóxi-benzoilamida do ácido (E)-2-Fenil-etenossulfônico.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmu-la I, onde
R6 é metóxi; e
R7 é flúor.
Tal composto é por exemplo:
4-flúor-2-metóxi-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico.
Uma outra modalidade da invenção são os compostos de fórmula I, ondeR6 é metóxi; e
R7 é trifluormetila.
Tal composto é por exemplo:
2-metóxi-4-trifluormetila-benzoilamida do ácido (E)-2-Fenil-etenossulfônico.
Uma outra modalidade da invenção é um processo para a prepa-ração dos compostos de fórmula I, compreendendo as etapas dea) reagir um composto de fórmula Il
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde R1, R2 e R3 têm o significado dado para a fórmula I e X é iodo ou bromo,
com (1,1,3,3-tetrametil-butil)-amida do ácido etenossulfônico,
<formula>formula see original document page 19</formula>
para dar os compostos de fórmula Ilia,
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde R11 R2 e R3 têm o significado dado para a fórmula I,
b) clivar o grupo 1,1,3,3-tetrametil-butila dos compostos de fórmula Ill paradar as sulfonamidas livres de fórmula IVa1
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde R1, R2 e R3 têm o significado dado para a fórmula I, e
c) reagir as sulfonamidas de fórmula IVa com o ácido benzóico de fórmula XI,Fórmula Xl
que é ativado antes, e onde R6 e R7 têm o significado dado para a fórmula I;para dar os compostos de fórmula Ia1
<formula>formula see original document page 20</formula>
onde R11 R21 R31 R6 e R7 têm o significado dado para a fórmula I.
Uma outra modalidade da invenção é um processo para a prepa-ração dos compostos de fórmula I, compreendendo as etapas dea) reagir um composto de fórmula V
<formula>formula see original document page 20</formula>
onde R1, R2 e R3 têm o significado dado para a fórmula I,
b) desidratar os compostos de fórmula Vl para dar os compostos de fórmula IIIa,
Fórmula IIIa,
onde R1, R2 e R3 têm o significado dado para a fórmula I,c) clivar o grupo 1,1,3,3-tetrametil-butila dos compostos de fórmula llla paradar as sulfonamidas livres de fórmula IVa,
<formula>formula see original document page 20</formula>
onde R1, R2 e R3 têm o significado dado para a fórmula Icom N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-metanossulfonamida,para dar os compostos de fórmula Vl<formula>formula see original document page 21</formula>
onde R1, R2 e R3 têm o significado dado para a fórmula I, e
d) reagir as sulfonamidas de fórmula IVa com o ácido benzóico de fórmula XI,
<formula>formula see original document page 21</formula>
que é ativado antes, e onde R6 e R7 têm o significado dado para a fórmula I;para dar os compostos de fórmula Ia,
<formula>formula see original document page 21</formula>
onde R1, R21 R3, R6 e R7 têm o significado dado para a fórmula I.
Uma outra modalidade da invenção é um processo para a prepa-ração dos compostos de fórmula I, por reação de um composto de fórmula IV,
<formula>formula see original document page 21</formula>
onde R1, R2, R3, R4 e R5 têm o significado dado para a fórmula I, com o áci-do benzóico de fórmula XI,
<formula>formula see original document page 21</formula>
que é ativado antes, e onde R6 e R7 têm o significado dado para a fórmula I;para dar os compostos de fórmula I,<formula>formula see original document page 22</formula>
Fórmula I,
onde R11 R21 R31 R41 R51 R6 e R7 têm o significado dado para a fórmula I.
Uma outra modalidade da invenção é um processo para a prepa-ração dos compostos de fórmula I, por reação de um composto de fórmulaVIII,
<formula>formula see original document page 22</formula>
Fórmula VIII,
onde R11 R2, R3, R4 e R5 têm o significado dado para a fórmula I, com a ben-zamida de fórmula X,
<formula>formula see original document page 22</formula>
Fórmula X,
onde R6 e R7 têm o significado dado para a fórmula I; para dar os compostosde fórmula I,
<formula>formula see original document page 22</formula>
Fórmula I,
onde R1, R21 R3, R4, R51 R6 e R7 têm o significado dado para a fórmula I.
Os compostos de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo, que constituem a matéria da presente invenção, podem serpreparados por qualquer processo conhecido como aplicável à preparaçãode compostos quimicamente relacionados. Tais processos, quando usadospara preparar um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo, estão ilustrados pelos esquemas representativos 1 a 5 eexemplos a seguir nos quais, a menos que de outra forma especificado, R1,R2, R3, R4, R5, R6 e R7 têm os significados dados acima. Os materiais de par-tida necessários ou se encontram comercialmente disponíveis ou podem serobtidos por procedimentos de química orgânica tradicionais. A preparaçãodestes materiais de partida está descrita nos exemplos anexos ou na litera-tura citada abaixo no caso dos esquemas 1 a 5. Alternativamente os materi-ais de partida necessários podem ser obtidos por procedimentos análogosàqueles ilustrados que são de conhecimento do químico orgânico.
A produção dos compostos de fórmula I varia de acordo com anatureza de R4 e R5 na fórmula I. Os compostos da presente invenção ondeR4 e R5 são hidrogênio podem ser preparados de acordo com o esquema 1e o esquema 2 a seguir, e são designados Ia:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Esquema 1
No esquema 1, R1, R2, R31 R6 e R7 têm os significados dadosacima para a fórmula I, X é iodo ou bromo, e R4 e R5 são hidrogênio.
Etapa 1:
A etapa 1 da seqüência de reação (esquema 1) é um de umaetapa envolvendo duas transformações químicas (sulfonilação e eliminação)nas quais terc-octilaamina é condensada com cloreto de 2-cloroetano sulfo-nila usando métodos bastante conhecidos pelo versado na técnica, para dara (1,1,3,3-tetrametil-butil)-amida do ácido etenossulfônico. A reação (sulfoni-lação e eliminação) é tipicamente realizada sem solvente, ou em solventescomo diclorometano, dicloroetano, acetonitrila, dioxano, tetrahidrofurano,dimetilformamida e misturas dos mesmos, a temperaturas entre -78°C e30°C enquanto na presença ou ausência de uma base, tal como trietilamina,diisopropiletilamina, carbonato de potássio e carbonato ácido de potássio.
Etapa 2:
Na etapa 2, esquema 1 a (1,1,3,3-tetrametil-butil)-amida do áci-do etenossulfônico é acoplada com halogenetos de arila, especialmentebrometos e iodetos, da fórmula II, usando métodos bastante conhecidos peloversado na técnica, por exemplo acoplamento de arila mediado por paládio.
A reação é tipicamente realizada em solventes como dimetilformamida, tolu-eno, dioxano, tetrahidrofurano, e misturas dos mesmos, a temperaturas en-tre 80°C e 175°C. Bases tipicamente usadas são carbonato de césio, trieti-lamina, terc-butóxido de sódio e espécies de paládio (0) ligadas apropriadaspodem ser geradas usando reagentes tais como acetato de paládio, dicloretode paládio, fr/s(dibenzilidenoacetona)dipaládio, dicloreto de b/s-trifenil-fosfinapaládio em conjunto com Iigandos à base de fosfina tais como trifenil-fosfina, tritolilfosfina e tributilfosfina.
Etapa 3:
Na etapa 3, esquema 1 os compostos de fórmula Illa obtidos sãoconvertidos em suas sulfonamidas primárias correspondentes de fórmulaIVa, usando métodos bastante conhecidos pelo versado na técnica, como aclivagem ácida do grupo protetor de Ν. A reação é tipicamente realizada semsolvente, ou em solventes tais como diclorometano, dicloroetano, acetonitri-la, dioxano, clorofórmio e misturas dos mesmos, a temperaturas entre -20°Ce 40°C. Ácidos tipicamente usados são ácido trifluoracético, cloreto de hi-drogênio aquoso, cloreto de hidrogênio anidro, ácido sulfúrico, ácido trifluor-metanossulfônico.
Etapa 4:
A etapa 4 da seqüência de reação (esquema 1 j é um processode duas etapas no qual a ativação do grupo carboxílico do ácido benzóico defórmula Xl é seguida da acilação de IVa, produzindo os derivados de acilsul-fonamida de fórmula Ia. A primeira etapa (ativação) é tipicamente realizadasem solvente, ou em solventes como diclorometano, dicloroetano, tetrahidro-furano, dioxano e misturas dos mesmos, a temperaturas entre O0C e 100°C.
Os métodos típicos usados para a ativação são cloração ou formação deuma imidazolida. Os reagentes clorantes tipicamente usados são cloreto detionila, cloreto de oxalila, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, oxiclo-reto de fósforo, N-clorossuccinamida trifenilfosfina. Um método de imidazoli-nação tipicamente usado é a reação com Λ/,Λ/'-carbonil diimidazol (CDI). Ou-tros métodos de ativação tipicamente usados incluem o uso de agentes deativação, tais como 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), hi-dróxi-benzotriazol (HOBt) e outros. A segunda etapa (acilação) é tipicamenterealizada em solventes como diclorometano, dicloroetano, acetonitrila, dio-xano, tetrahidrofurano, clorofórmio, dimetilformamida e misturas dos mes-mos, a temperaturas entre -10°C e 100°C. As bases tipicamente usadas sãohidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de potássio, trietilamina, dii-sopropiletilamina, e DBU (1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno.
<formula>formula see original document page 25</formula>
Esquema 2
No esquema 2, R1, R2, R3, R6 e R7 têm os significados dadosacima para a fórmula I, e R4 e R5 são hidrogênio.Etapa 1:
A etapa 1 da seqüência de reação (esquema 2) é um processode uma etapa no qual terc-octilaamina é condensada com cloreto de meta-nossulfonila usando métodos bastante conhecidos pelo versado na técnica,para dar a (1,1,3,3-tetrametil-butil)-amida do ácido metanossulfônico. A rea-ção (sulfonilação) é tipicamente realizada sem solvente, ou em solventescomo diclorometano, dicloroetano, acetonitrila, dioxano, tetrahidrofurano,dimetilformamida e misturas dos mesmos, a temperaturas entre -78°C e30°C enquanto na presença ou ausência de uma base tal como trietilamina,diisopropiletilamina, carbonato de potássio e carbonato ácido de potássio.
Etapa 2:
Na etapa 2, esquema 2 a (1,1,3,3-tetrametil-butil)-amida do áci-do metanossulfônico é acoplada com arila aldeídos da fórmula V, usandométodos bastante conhecidos pelo versado na técnica, para dar o álcool se-cundário da fórmula VI. A reação é tipicamente realizada em solventes comodioxano, tetrahidrofurano, e misturas dos mesmos, a temperaturas entre -78°C e 30° enquanto na presença de uma base, tal como n-butil lítio, sec-butil lítio e terc-butil lítio.
Etapa 3:
Na etapa 3, esquema 2 os compostos de fórmula Vl obtidos sãoconvertidos em suas vinil sulfonamidas correspondentes de fórmula Illa (es-quema 2) através da condensação com cloreto de metanossulfonila usandométodos bastante conhecidos pelo versado na técnica. A reação (sulfonila-ção) é tipicamente realizada em solventes como diclorometano, dicloroetano,acetonitrila, dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida e misturas dosmesmos, a temperaturas entre -10°C e 30°C enquanto na presença ou au-sência de uma base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato depotássio e carbonato ácido de potássio. Esta é seguida por eliminação es-pontânea para dar vinil sulfonamidas de fórmula IlIa.
Etapa 4:
Na etapa 4, esquema 2 os compostos de fórmula Illa obtidos sãoconvertidos em suas sulfonamidas primárias correspondentes de fórmulaIVa, usando métodos bastante conhecidos pelo versado na técnica como aclivagem ácida do grupo protetor de Ν. A reação é tipicamente realizada semsolvente, ou em solventes, tais como diclorometano, dicloroetano, acetonitri-la, dioxano, clorofórmio e misturas dos mesmos, a temperaturas entre -20°Ce 40°C. Ácidos tipicamente usados são ácido trifluoracético, cloreto de hi-drogênio aquoso, cloreto de hidrogênio anidro, ácido sulfúrico, ácido trifluor-metanossulfônico.
Etapa 5:
A etapa 5 da seqüência de reação (esquema 2) é um processode duas etapas no qual a ativação do grupo carboxílico do ácido benzóico defórmula Xl por acilação de IVa, produzindo os derivados de acilsulfonamidade fórmula Ia. A primeira etapa (ativação) é tipicamente realizada sem sol-vente, ou em solventes como diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano,dioxano e misturas dos mesmos, a temperaturas entre O0C e 100°C. Méto-dos típicos usados para a ativação são cloração ou formação de uma imida-zolida. Reagentes de cloração tipicamente usados são cloreto de tionila, clo-reto de oxalila, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, oxicloreto defósforo, N-clorossuccinamida trifenifosfina. Um método de imidazolinaçãotipicamente usado é a reação com Λ/,Λ/'-carbonil diimidazol (CDI). Outrosmétodos de ativação tipicamente usados incluem o uso de agentes de ativa-ção, tais como 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), hidróxi-benzotriazol (HOBt) e outros. A segunda etapa (acilação) é tipicamente rea-lizada em solventes como diclorometano, dicloroetano, acetonitrila, dioxano,tetrahidrofurano, clorofórmio, dimetilformamida e misturas dos mesmos, atemperaturas entre -10°C e 100°C. As bases tipicamente usadas são hidretode sódio, hidreto de potássio, carbonato de potássio, trietilamina, diisopropi-letilamina, e DBU (1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno.
Alternativamente, ao invés do grupo protetor de amino terc-octilanas fórmulas Illa e VI, outros grupos protetores de amino adequados comob/s-parametoxibenzila ou t-butila (vide Harada, H., et al., Bioorg. Med. Chem.9 (2001) 2955-2968) podem ser usados. A introdução é realizada usando osmesmos protocolos fornecidos para a etapa 1 dos esquemas 1 e 2 (videtambém Thompson, Μ. E., J. Org. Chem. 49 (1984) 1700-1703). A remoçãodo grupo protetor é realizada usando os mesmos protocolos fornecidos paraa etapa 3 do esquema 1 e etapa 4 do esquema 2.
Uma preparação alternativa dos compostos IVa no esquema 1ou 2 também está descrita em Harada, H., et al., Bioorg. Med. Chem. 9(2001) 2955-2968 e Hirooka, S., et al., Buli. Chem. Soe. Jap. 64 (1991)1431-1433.
A produção dos compostos de fórmula I varia de acordo com anatureza de R4 e R5 na fórmula I. Os compostos da presente invenção ondeR4 é hidrogênio podem ser preparados de acordo com o esquema 3 a se-guir, e são designados Ib:
<formula>formula see original document page 28</formula>
Esquema 3
No esquema 3, R1, R2, R3, R51 R6 e R7 têm os significados dadosacima para a fórmula I, e R4 é hidrogênio.
Etapa 1:
Um método preferido para a síntese dos compostos de fórmulaIb começa a partir do álcool benzílico correspondente de fórmula VII. A etapada seqüência de reação (esquema 3) é uma sulfonilação de Vll que é rea-lizada por exemplo com cloreto de tionila puro (vide por exemplo Aramini, A.,et al., J.Org.Chem. 68 (2003) 7911-7914) produzindo os cloretos de sulfonilacorrespondentes de fórmula VlIIb.
Um caminho alternativo para os cloretos de sulfonila de fórmulaVlllb começa a partir dos derivados de estireno correspondentes, que sãosulfonilados por cloreto de sulfurila (SO2CI2) de acordo com Harada, H., etal., Chem. Pharm. Buli. 49 (2001) 1593-1603.
Etapa 2:
A etapa 2, esquema 4, é a formação de sulfonamida que é reali-zada por tratamento dos compostos de fórmula Vlllb com amônia aquosa ouetanólica, ou hidróxido de amônio aquoso efetuado por exemplo em um sol-vente etéreo, tal como tetrahidrofurano ou éter dietílico (vide por exemploHarada, H., et al., Chem. Pharm. Buli. 49 (2001) 1593-1603 ouUS 3983107A) para produzir as estirilsulfonamidas de fórmula IVb.
Etapa 3:
A etapa 3, esquema 4 é realizada de maneira análoga à etapa 4,esquema 1 produzindo os compostos de fórmula Ib.
A produção dos compostos de fórmula I varia de acordo com anatureza de R4 e R5 na fórmula I. Os compostos da presente invenção ondeR5 é hidrogênio podem ser preparados de acordo com o esquema 4 a se-guir, e são designados Ic:
<formula>formula see original document page 29</formula>
Esquema 4
No esquema 4, R11 R21 R3, R4, R6 e R7 têm os significados dadosacima para a fórmula I, e R5 é hidrogênio.
Etapa 1:
Um método preferido para a síntese dos compostos de fórmulaIc começa a partir dos estirenos correspondentes de fórmula IX. A etapa 1da seqüência de reação (esquema 4) é uma sulfonilação tipicamente reali-zada em DMF a 80°C usando por exemplo cloreto de sulfurila (vide por e-xemplo Harada, H., et al., Chem. Pharm. Buli. 49 (2001) 1593-1603 ou Ka-meyama, M., et al., Buli. Chem. Soe. Jap. 61 (1988) 1231-1236) que produzos cloretos de sulfonila correspondentes de fórmula VlIIc.
Etapa 2:
A etapa 2, esquema 4, é a formação de sulfonamida que é reali-zada por tratamento dos compostos de fórmula Vlllc com hidróxido de amô-nio aquoso ou amônia aquosa efetuado por exemplo em um solvente etéreo,tal como tetrahidrofurano ou éter dietílico (vide por exemplo Harada, H. et al.,Chem. Pharm. Buli. 49 (2001) 1593-1603 ou US 3983107A) produzindo asestirilsulfonamidas de fórmula IVc.
Etapa 3:
A etapa 3, esquema 4 é realizada de maneira análoga à etapa 4,esquema 1 produzindo os compostos de fórmula Ic.
Algumas sulfonamidas de fórmula IV, onde R4 e R5 são alquil,são conhecidas através do documento WO 94/27979 e são preparadas apartir de 2-bromo-1,2-dialquil-estirenos. Elas podem ser usadas para a pre-paração de compostos de fórmula I de acordo com as respectivas últimasetapas de acilação dos esquemas 1 a 4. Ou as sulfonamidas de fórmula IV,onde R4 e R5 são alquila, podem ser preparadas de acordo com o procedi-mento de Harada, H. et al., Chem. Pharm. Buli. 49 (2001) 1593-1603, partin-do dos 1,2-dialquil-estirenos correspondentes.
Alternativamente aos esquemas 1 a 4 os compostos de fórmula Ipodem ser preparados de acordo com a seqüência de reação a seguir mos-trada no esquema 5:<formula>formula see original document page 31</formula>
Esquema 5
No esquema 5, R11 R2, R31 R4, R51 R6 e R7 têm os significadosdados acima para a fórmula I, e R4 é hidrogênio.
Etapa 1:
Na etapa 1, esquema 5, os cloretos de sulfonila de fórmula IXreagem com a benzamida de fórmula X em uma reação de N-sulfonilaçãopara produzir os compostos de fórmula I. A reação é realizada por exemploem solventes como tetrahidrofurano ou dimetilformamida, a temperaturasentre -80°c e 50°C na presença de uma base como diisopropilamida de lítio,hidreto de sódio ou hidreto de potássio (por exemplo, de acordo com Beers1S. A., et al., Bioorg. Med. Chem. 5 (1997) 779-786; US 4157257A; Home, S.,et al., J. Chem. Soe. Chem.Commun. 15 (1991) 1046-1048, Borthwick1 A. D.;et al., J. Med. Chem. 43 (2000) 4452-4464 ou Boger, D. L., et al.,J.Org.Chem. 55 (1990) 1379-1390). Os cloretos de sulfonila de fórmula IX ousão preparados de acordo com o esquema 3, etapa 1 e o esquema 4, etapa1 ou eles podem ser preparados a partir dos derivados de estireno corres-pondentes usando a) trióxido de enxofre e pentacloreto de fósforo (vide porexemplo Matier, W. L., et al., J.Med.Chem., 17 (1974) 549-552 ouUS 3983107A), b) cloreto de sulfurila (SO2CI2) (vide por exemplo Harada, H.,et al., Chem. Pharm. Buli. 49 (2001) 1593-1603 ou Reddy, Μ. V., et al., Org.Prep. Proced. Int., 23 (1991) 633-638 ou c) cloreto de tionila (SOCI2) (videpor exemplo Reddy, Μ. V., et al., Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 53(1990) 285-290). Alternativamente os cloretos de sulfonila de fórmula IX po-dem ser preparados a partir dos aldeídos de fórmula Vl de acordo com oprocedimento de Wipf, P., et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 313-317.
Medicamentos contendo um composto da presente invenção ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo terapeutica-mente inerte constituem um objetivo da presente invenção, bem como umprocesso para sua produção, que compreende colocar um ou mais compos-tos da presente invenção e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes-mos e, se desejado, uma ou mais outras substâncias terapeuticamente vali-osas em uma forma de administração galênica junto com um ou mais carre-adores terapeuticamente inertes.
Uma modalidade da invenção é uma composição farmacêutica,contendo um ou mais compostos de acordo com a fórmula I, junto com exci-pientes farmaceuticamente aceitáveis.
Uma outra modalidade da invenção é uma composição farma-cêutica, contendo um ou mais compostos de acordo com a fórmula I, para ainibição do crescimento de tumores.
Uma outra modalidade da invenção é uma composição farma-cêutica, contendo um ou mais compostos de acordo com a fórmula I, para otratamento de câncer.
Uma outra modalidade da invenção é uma composição farma-cêutica, contendo um ou mais compostos de fórmula I como compostos ati-vos junto com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis para o tratamentode câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de prósta-ta, câncer de pâncreas, câncer gástrico, câncer de bexiga, câncer de ovário,melanoma, neuroblastoma, câncer cervical, câncer de rim ou cânceres re-nais, Ieucemias ou linfomas.
Uma outra modalidade da invenção é o uso de um composto deacordo com a fórmula I, para a produção de medicamentos correspondentespara a inibição do crescimento de tumores.
Uma outra modalidade da invenção é o uso de um composto deacordo com a fórmula I, para a produção de medicamentos correspondentespara o tratamento de câncer.
Uma outra modalidade da invenção é o uso dos compostos defórmula I como agentes antiproliferativos.
Uma outra modalidade da invenção é o uso de um ou mais com-postos de fórmula I para o tratamento de câncer.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem existirna forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sal farmaceu-ticamente aceitável" refere-se a sais de adição de ácido convencionais queretêm a eficácia biológica e as propriedades dos compostos de fórmula I esão formados a partir de bases orgânicas ou inorgânicas atóxicas adequa-das ou, se R1 a R3 é por exemplo amino ou alquilamino, a partir de ácidoorgânicos ou inorgânicos ou. Exemplos de sais de adição base incluem a-queles derivados de hidróxidos de sódio, potássio, amônio, amônio quater-nário (tal como por exemplo, hidróxido de tetrametilamônio), especialmentede sódio. Exemplos de sais de adição de ácido incluem aqueles derivadosde ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidoiodídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico e ácido nítrico, eaqueles derivados de ácidos orgânicos, tais como ácido p-toluenossulfônico,ácido salicílico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido succínico, ácidocítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, e outros. A modificaçãoquímica de um composto farmacêutico (isto é, uma droga) em um sal é umatécnica bastante conhecida pelos químicos farmacêuticos para obter estabi-lidade física e química melhorada, higroscopicidade, escoabilidade e solubi-Iidade dos compostos. Vide por exemplo Stahl, P. H., e Wermuth1 G., (edi-tors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA), Zürich, (2002) ou Bastin, R.J., et al., Organic Proc. Res. Dev. 4(2000) 427-435.
Os compostos de fórmula I podem conter um ou vários centrosquirais e podem então estar presentes em uma forma racêmica ou emuma oticamente ativa. Os racematos podem ser separados de acordocom métodos conhecidos em enantiômeros. Por exemplo, sais diastereo-méricos que podem ser separados por cristalização são formados a partirdas misturas racêmicas por reação com um ácido oticamente ativo talcomo ácido por exemplo ácido D- ou L- canforassulfônico. Alternativa-mente a separação dos enantiômeros também pode ser conseguida u-sando cromatografia em fases de HPLC quiral que se encontram comer-cialmente disponíveis.
Atividade Farmacológica
Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei-táveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Foi descoberto queos referidos compostos apresentam atividade antiproliferativa. Consequen-temente os compostos da presente invenção são úteis na terapia e/ou naprevenção de doenças proliferativas, tais como câncer. A atividade dos pre-sentes compostos como agentes antiproliferativos é demonstrada pelo en-saio biológico a seguir.
Ensaio de CelITiter-GIo® em células HCT 116
O ensaio de viabilidade de células Iuminescentes CelITiterc-GIo®(Promega) é um método homogêneo de determinação do número de célulasviáveis em cultura com base na quantificação do ATP presente, que sinalizaa presença de células metabolicamente ativas.
Células HCT 116 (carcinoma de cólon humano, ATCC-N0 CCI-247) foram cultivadas no meio RPMI 1640 com GlutaMAX® I (Invitrogen, Cat-N0 61870-010), 2,5 % de soro de bezerro fetal (FCS, Sigma Cat-N0 F4135(FBS)); 100 Unidades/ml de penicilina/100 μg/ml de estreptomicina (=Pen/Strep da Invitrogen Cat. N0 15140). Para o ensaio as células foram se-meadas em placas de 384 cavidades, 1000 células por cavidade, no mesmomeio. No dia seguinte os compostos de teste foram adicionados em váriasconcentrações variando de 30 μΜ a 0,0015 μΜ (10 concentrações, diluído1:3). Depois de 5 dias o ensaio CelITiter-GIo® foi feito de acordo com as ins-truções do fabricante (ensaio de viabilidade de células Iuminescentes CelITi-ter-GIo®, da Promega). Em resumo: a placa de células foi equilibrada para atemperatura ambiente por aproximadamente 30 minutos e em seguida o re-agente CelITiter-GIo® foi adicionado. O conteúdo foi cuidadosamente mistu-rado por 15 minutos para induzir a Iise celular. Depois de 45 minutos o sinalIuminescente foi medido no Victor 2, (espectrofotômetro de varredura demúltiplos cavidades, Wallac).Detalhes
1° dia:
Meio: RPMI 1640 com GlutaMAX® I (Invitrogen, Cat-N0 61870), 5 %FCS (Sigma Cat.-N° F4135), Pen/Strep (Invitrogen, Cat N015140).
- HCT116 (ATCC-N0 CCI-247): 1000 células em 60 μΙ por cavidade daplaca de 384 cavidades (Greiner 781098, >Clear-plate white")
- Depois da semeadura incubar as placas por 24 horas a 37°C, 5% CO2
2° DIA:
Indução (tratamento com compostos, 10 concentrações):
Para obter uma concentração final de 30 μΜ como a concentra-ção mais alta 3,5 μΙ de solução de estoque 10 mM do composto foram adi-cionados diretamente a 163 μΙ de meio. Em seguida foi seguida a etapa e)do procedimento de diluição descrito abaixo.
Para obter a segunda concentração mais alta para a mais baixa,uma diluição sucessiva com etapas de diluição de 1:3 foi seguida de acordocom o procedimento (a - e) descrito abaixo:
a) para a segunda concentração mais alta adicionar 10 μΙ de solução deestoque 10 mM do composto a 20 μΙ de dimetilsulfóxido (DMSO)
b) diluir 8x 1:3 (sempre 10 μΙ a 20 μΙ de DMSO) nesta série de diluiçõesem DMSO (resulta em 9 cavidades com concentrações de 3333,3 μΜ a0,51 μΜ)
c) diluir cada concentração 1: 47,6 (3,5 μΙ do composto de diluição para163 μL de meio)
e) adicionar 10 μΙ de cada concentração a 60 μΙ de meio na placa de célu-las
resultando em uma concentração final de DMSO : 0,3 % em cada cavidadee resultando em 10 concentrações finais de compostos variando de 30 μΜ a0,0015 μΜ.
Cada composto é testado em triplicata.
- Incubar por 120 horas (5 dias) a 37°C, 5% CO2
Análise:
- Adicionar 30 μΙ do reagente CelITiter-GIo® por cavidade,agitar por 15 minutos à temperatura ambienteincubar por mais 45 minutos à temperatura ambiente sem agitação
Medição:
espectrofotômetro de varredura de múltiplas cavidades (Wallac), modode luminescência (0,5 seg/leitura, 477 nm)
Determinar o IC50 usando um ajuste de curvas não lineares (softwareXLfit (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK))
Foi detectada uma inibição significativa da viabilidade das célu-las HCT 116, que é exemplificada pelos compostos mostrados na Tabela 1.
Resultados:
Tabela 1
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Os compostos de acordo com esta invenção e seus sais farma-ceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exem-plo na forma de composições farmacêuticas. As composições farmacêuticaspodem ser administradas por via oral, por exemplo na forma de comprimi-dos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e mole,soluções, emulsões ou suspensões. A administração também pode, no en-tanto, ser efetuada por via retal, por exemplo na forma de supositórios, oupor via parenteral, por exemplo na forma de soluções injetáveis.
As composições farmacêuticas acima mencionadas podem serobtidas por processamento dos compostos de acordo com esta invençãocom carreadores inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes.Lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácidos esteáricos ouseus sais e outros podem ser usados, por exemplo, como tais carreadorespara comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelati-na dura. Carreadores adequados para cápsulas de gelatina mole são, porexemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos eoutros. Dependendo da natureza da substância ativa, no entanto, geral-mente nenhum veículo é necessário no caso de cápsulas de gelatina mo-le. Carreadores adequados para a produção de soluções e xaropes são,por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal e outros. Carreadoresadequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endure-cidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos e outros.
As composições farmacêuticas podem ainda conter conservan-tes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, ado-çantes, corantes, flavorizantes, sais para variar a pressão osmótica, tam-pões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Elas também podem con-ter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Uma composição farmacêutica compreende por exemplo os se-guintes ingredientes:
a) Formulação de Comprimido (granulação por via úmida):
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Procedimento de Produção:
1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada.
2. Secar os grânulos a 50°C.
3. Passar os grânulos por um equipamento de moagem adequado.
4. Adicionar o item 5 e misturar por três minutos; prensar em uma prensaadequada.b) Formulação de Cápsula:
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Procedimento de Produção:
1. Misturar os itens 1, 2 e 3 em um misturador adequado por 30 minutos.
2. Adicionar os itens 4 e 5 e misturar por 3 minutos.
3. Introduzir em uma cápsula adequada.
Os exemplos e referências a seguir são oferecidos para auxiliara entender a presente invenção, cujo verdadeiro escopo está especificadonas reivindicações anexas. Fica entendido que podem ser feitas modifica-ções nos procedimentos apresentados sem se afastar do espírito da invenção.
Procedimentos Experimentais:
Materiais de Partida
Preparação da (1,1,3,3-tetrametil-butil)-amida do ácido Etenossulfônico
Terc-octilaamina (1,47 mol, 236,3 ml), trietilamina (0,49 mol, 68,3ml) e diclorometano (400 ml) foram colocados em um balão de 3 gargalosem uma atmosfera de nitrogênio e resfriados para -18°C. Uma solução decloreto de 2-cloro-1-etanossulfonila em diclorometano (400 ml) foi adicionadaem gotas durante 2 horas, a temperatura da reação foi mantida entre -18°Ce -9°C durante a adição. A reação foi deixada esquentar até a temperaturaambiente (RT) por 1 hora e em seguida lavada com HCI a 1 N (400 ml) se-guido de água destilada (2x200 ml). A camada orgânica foi secada com Mg-SO4 e em seguida concentrada para dar um óleo amarelo pálido. O óleo foisecado a vácuo a 50°C para dar a (1,1,3,3-tetrametil-butil)-amida do ácidoetenossulfônico, 96,Og (90% de rendimento) como um óleo amarelo pálido.1H-RMN (400 MHz; d6-DMSO) 0,98 (9H, s), 1,27 (6H, s), 1,54 (2H, s), 5,84(1 Η, d, J = 9,8 Hz), 5,99 (1Η, d, J = 16,4 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 9,8, 16,4 Hz),6,90 (1 Η, s).
Preparação da Amida do Ácido (E)-2-Fenil-propeno-1-sulfônico
Uma solução de cloreto de sulfurila (5,25 ml, 65,38 mmols) emdimetilformamida (DMF, 100 ml) é tratada com a-metilestireno (5 ml, 38,46mmols) à temperatura ambiente (RT). A solução resultante é aquecida até80°C por 30 minutos antes de esfriar para a temperatura ambiente. A misturaé despejada em água gelada (100 ml) e extraída com clorofórmio (3 χ 50 ml).As fases orgânicas são combinadas e lavadas com salmoura (2 χ 30 ml),secadas em MgSO4, e o solvente é removido à pressão reduzida para dar ocloreto de sulfonila bruto. O cloreto de sulfonila bruto é dissolvido em tetrahi-drofurano (THF, 100 ml) e tratado com NH4OH aquoso (28%, 8,02 ml, 57,69mmols) e agitado por 16 horas à temperatura ambiente. A mistura é acidifi-cada e extraída com acetato de etila (3 χ 30 ml). As fases orgânicas sãocombinadas e lavadas com salmoura (3 χ 30 ml), secadas em MgSO4 e osolvente é removido a vácuo. Depois de cromatografia de coluna (acetato deetila/hexanos 1:9 2:1) a amida do ácido 2-fenil-propeno-1-sulfônico podeser isolada como um sólido castanho claro. Rendimento 172 mg (2%)MS: M = 196,0 (API-)
1H-RMN (400 MHz, d6 DMSO): 2,42 (s, 3H), 6,66 (s, 1H), 7,12 (br, 2H), 7,43(m, 3H), 7,52 (m, 2H)
Preparação de Amida do Ácido (E)-1-Fenil-propeno-2-sulfônico
1-Fenil-1-propanol (10,0 ml, 72,25 mmols) é adicionado em go-tas a cloreto de tionila (42,0 ml, 570,03 mmols) durante um período de 30minutos. A solução é refluxada por 17 horas e em seguida resfriada para atemperatura ambiente (RT). O excesso de cloreto de tionila é removido àpressão reduzida e o material bruto é dissolvido em THF (60 ml). A mistura éresfriada para 0°C e tratada com amônia (solução 2 M em etanol (EtOH),72,0 ml, 144,00 mmols) e em seguida aquecida até a temperatura ambientee agitada por mais 3,5 horas. O solvente é removido à pressão reduzida e oresíduo distribuído entre clorofórmio (200 ml) e água (100 ml). A fase orgâni-ca é separada e lavada com água (100 ml), salmoura (2 χ 50 ml), secada emNa2SO4 e o solvente é removido a vácuo. Depois de cromatografia de coluna(acetato de etila/hexanos 1:2 -> 2:1) a amida do ácido 1-fenil-propeno-2-sulfônico pode ser isolada como um sólido castanho claro. Rendimento 250mg (2%)
MS: M = 196,0 (API-)
1H-RMN (400 MHz1 d6 DMSO): 2,21 (s, 3H), 7,06 (br, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,46(m, 4H)
Produtos Finais
Formação do Sal Sódico
Os produtos finais, que foram obtidos de acordo com os proce-dimentos descritos abaixo (nos exemplos 1-1 a 6-6), foram ou podem serconvertidos em seus sais sódicos usando o seguinte procedimento:
A uma solução da sulfonamida (1 eq., por exemplo 1 mmol) (ob-tida de acordo com os procedimentos descritos abaixo (nos exemplos 1-1 a6-6)) em tetrahidrofurano (por exemplo, 10 ml), 1 eq. (por exemplo, 1 mmol)metóxj.do d_ejsódio(solução a 25% em metanol) foi adicionado e a mistura foiagitada à temperatura ambiente por 1 hora. O tetrahidrofurano foi removido avácuo e o resíduo foi suspendido em éter dietílico (por exemplo, 50 a 100 ml)e aquecida até o refluxo por 1 hora, resfriada para a temperatura ambiente,removida por filtração e secada.
Exemplo 1-1
2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(4-Cloro-fenil)-etenossulfônicoi) (1,1,3,3-tetrametil-butil)-amida do ácido (E)-2-(4-Cloro-fenil)-etenossulfônico
(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amida do ácido etenossulfônico (8,5g,38,8 mmols) e 4-cloroiodoanisol (7,87g, 33,0 mmols) foram dissolvidos emΛ/,/V-dimetilformamida (65 ml). Acetato de paládio (139 mg, 0,62 mmols) etrifenilfosfina (357 mg, 1,36 mmol) foram adicionados à reação seguidos detrietilamina (12,5 ml, 89,3 mmols). A reação foi purgada com nitrogênio eaquecida a 140°C por 16 horas. A reação foi resfriada para a temperaturaambiente e resfriada bruscamente com HCI a 1 N (250 ml). A solução aquo-sa foi extraída com acetato de etila (3x200 ml). A solução orgânico foi seca-da em MgS04, filtrada e concentrada a vácuo para dar um sólido. O sólidofoi dissolvido em diclorometano e purificado por cromatografia instantâneaseca (S1O2, heptano a 1:1 heptano: acetato de etila). As frações foram com-binadas para dar (1,1,3,3-tetrametil-butil)-amida do ácido (E)-2-(4-cloro-fenil)-etenossulfônico (5,Og, 46% de rendimento).
MS: M = 681 (ESI+, 2 m+Na)
1H-RMN (250 MHz; CDCI3): 1,04 (9H, s), 1,42 (6H, s), 1,62 (2H, s), 4,29 (1H,br s), 6,75-6,81 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,35-7,43 (5H, m).
ii) amida do ácido (E)-2-(4-Cloro-fenil)-etenossulfônico
A (1,1,3,3-tetrametil-butil)-amida do ácido (E)-2-(4-cloro-fenil)-etenossulfônico (5,Og, 15,2 mmols) em diclorometano (10 ml) foi adicionadoácido trifluoracético (10 ml) e a mistura foi agitada por 15 minutos. A misturafoi concentrada a vácuo para deixar um sólido. O sólido foi lavado com diclo-rometano (5 ml) e heptano (150 ml). O sólido resultante foi recolhido por fil-tração por sucção. O sólido foi secado a vácuo à temperatura ambiente paradar a amida do ácido (E)-2-(4-cloro-fenil)retenossulfônico.(2,95g, 89%).1H-RMN (250 MHz; d4-MeOD): 7,13-7,20 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,40-7,48 (3H,m), 7,58-7,62 (2H, m).
iii) 2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(4-Cloro-fenil)-etenossulfônico
A uma solução da amida do ácido (E)-2-(4-cloro-fenil)-etenossulfônico (65 mg, 0,3 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml) foi adicionadocarbonato de potássio (83 mg, 0,6 mmol) seguido de cloreto de 2,4-diclorobenzoíla (63μΙ, 0,45 mmol). A reação foi aquecida a 80°C por 16 ho-ras e em seguida deixada esfriar para a temperatura ambiente depois do quefoi adicionado HCI a 1 N (2 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (2ml), os orgânicos foram secados com MgSO4 e lavados com acetato de etila(0,4 ml). A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi purifi-cado por HPLC preparatória para dar a 2,4-dicloro-benzoilamida do ácido(E)-2-(4-cloro-fenil)-etenossulfônico (33,6 mg, 29%).
MS: M = 390,0 (ESI+, M+H)
1H-RMN (250 MHz; d4-MeOD): 7,36-7,42 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,44-7,61 (5H,m), 7,68-7,77 (3H, m).Exemplos 1 -2 a 1 -42
Os exemplos 1-2 a 1-42 a seguir foram preparados de maneiraanáloga àquela descrita para o exemplo 1-1 usando o material de partidaapropriado:
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Exemplos 1-43 a 1-45
Partindo dos materiais de partida apropriados, os exemplos 1-43a 1 -45 foram preparados de maneira análoga àquela descrita para o exem-plo 1-1, etapas i) e ii), e usando no lugar da etapa iii) o procedimento alterna-tivo a seguir descrito para o exemplo 1 -43:
Exemplo 1-43
4-cloro-2-flúor-benzoilamida do ácido 2-Fenil-etenossulfônico
A uma solução de amida do ácido 2-fenil-etenossulfônico (500mg, 2,7 mmols) em dioxano (25 ml) hidreto de sódio (197 mg, dispersão a55% em óleo mineral) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperaturaambiente por 30 minutos. Cloreto de 4-Cloro-2-flúor-benzoíla (527 mg, 2,7mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente poruma noite. Depois da adição de água (50 ml) o pH foi ajustado em 7 comHCI a 1 N e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 vezes 50 ml). Asfases orgânicas combinadas foram secadas em Na2S04 e concentradas avácuo. HPLC preparatória (RP18, gradiente de metanol-água) deu o com-posto do título (730 mg, 79% de rendimento) como um sólido branco.
MS: M = 338,1 (ESI+)
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 7,11 (td, 8,6 Hz, 2,5 Hz, 1H); 7,19 (d, 15,9Hz, 1H); 7,27 (dd, 9,1 Hz, 2,5 Hz, 1H); 7,32 (d, 15,7 Hz1 1H); 7,34-7,43 (m,3H); 7,51-7,57 (m, 2H)
Exemplos 1 -44 a 1 -45
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Exemplo 2-1
2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-1-Fenil-propeno-2-sulfôni-co
Amida do ácido 1-Fenil-propeno-2-sulfônico é dissolvida em dio-xano seguida da adição de carbonato de potássio e cloreto de 2,4-diclorobenzoíla. A solução resultante é agitada em um tubo vedado a 100°Cpor 18,5 horas, resfriada para a temperatura ambiente (RT) e distribuída en-tre HCI a 1 M e acetato de etila. A fase aquosa é separada e extraída comoutras porções de acetato de etila. As frações orgânicas são combinadas,lavadas com salmoura, secadas em MgS04 e concentradas a vácuo. Depoisde cromatografia de coluna instantânea (diclorometano) a 2,4-diclorobenzoílaamida do ácido 1-fenil-propeno-2-sulfônico pode ser isoladacomo um óleo incolor. Rendimento 55 mg (56%).
MS: M = 370,0 (ESI+, M+H)
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 2,37 (s, 3H), 7,37 (dd, 1H), 7,45 (m, 6H), 7,70 (d,1H), 7,87 (d, 1H), 8,86 (br, 1H)
Exemplo 3-1
2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-Fenil-propeno-1-sulfônico
Amida do ácido (E)-2-Fenil-propeno-1-sulfônico é dissolvida emdioxano seguida da adição de carbonato de potássio e cloreto de 2,4-diclorobenzoíla. A solução resultante é agitada em um tubo vedado a 100°Cpor 18,5 horas, resfriada para a temperatura ambiente (RT) e distribuída en-tre HCI 1 M e acetato de etila. A fase aquosa é separada e extraída com ou-tras porções de acetato de etila. As frações orgânicas são combinadas, la-vadas com salmoura, secadas em MgSÜ4 e concentradas a vácuo. Depoisde cromatografia de coluna instantânea (diclorometano) a 2,4-diclorobenzoílaamida do ácido (E)-2-fenil-propeno-1-sulfônico pode ser iso-lada como um óleo incolor. Rendimento 90 mg (80%).
MS: M = 370,0 (ESI+, M+H)
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 2,64 (s, 3H), 6,75 (s, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,46 (m,6H), 7,74 (d, 1H), 9,07 (br, 1H)
Exemplo 4-1
4-bromo-2-cloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(2-Cloro-fenil)-etenossulfônico;sal sódicoi) (1,1,3,3-tetrametil-butil)-amida do ácido (E)-2-(2-Cloro-fenil)-etenossulfônico
(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amida do ácido etenossulfônico (10g, 46mmols) e 2-cloroiodoanisol (4,8 ml, 39,1 mmols) foram dissolvidos em N1N-dimetilformamida (DMF) (75 ml). Acetato de paládio (169 mg, 0,75 mmol) etrifenilfosfina (420 mg, 1,6 mmol) foram adicionados à mistura reacional se-guidos de trietilamina (14,7 ml, 106 mmols). A reação foi purgada com nitro-gênio e aquecida a 140°C por 16 horas. A reação foi resfriada para a tempe-ratura ambiente depois do que HCI a 1 N (275 ml) foi adicionado. A soluçãoaquosa foi extraída com acetato de etila (3x225 ml) e a solução orgânicacombinada foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para deixarum sólido. O sólido foi dissolvido em diclorometano e purificado por croma-tografia instantânea seca (SiO2, heptano a 1:1 heptano: acetato de etila). Asfrações foram combinadas para dar a (1,1,3,3-tetrametil-butil)-amida do áci-do (E)-2-(2-cloro-fenil)-etenossulfônico (4,1g, 32% de rendimento).
1H-RMN (250 MHz; d4-MeOD): 1,23 (9H, s), 1,55 (6H, s), 1,85 (2H, s), 7,25(1H, d, J = 15,4 Hz), 7,57 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 7,2 Hz) 7,93 (2H, m).
ii) amida do ácido (E)-2-(2-Cloro-fenil)-etenossulfônico
(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amida do ácido (E)-2-(2-Cloro-fenil)-etenossulfônico (4,55g, 12,3 mmols) foi agitada durante 15 minutos em umamistura 1:1 de ácido trifluoracético e diclorometano (18 ml). A solução foiconcentrada a vácuo para deixar um sólido. O sólido foi lavado com dicloro-metano (5 ml) e heptano (150 ml) e foi recolhido por filtração por sucção. Osólido foi secado a vácuo à temperatura ambiente para dar a amida do ácido(E)-2-(2-cloro-fenil)-etenossulfônico bruta (3,45g) que foi levada para a etapaseguinte sem purificação posterior.
1H-RMN (250 MHz; d4-MeOD): 7,42 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,62 (2H, m), 7,72(1H, d, J = 7,4 Hz), 7,99 (1H, d, J = 7,4 Hz) 8,07 (1H, d, J = 15,5 Hz).
iii) Cloreto de 4-bromo-2-cloro-benzoíla
Ácido 4-Bromo-2-cloro-benzóico (0,64 g, 2,7 mmols) e DMF (50μΙ) foram adicionados a diclorometano (9 ml). Cloreto de oxalila (0,47 ml, 5,4mmols) foi então adicionado à mistura e a solução resultante foi agitada àtemperatura ambiente por 2 horas. A reação foi monitorada até seu términopor LC-MS. A reação foi concentrada a vácuo para deixar o cloreto de 4-bromo-2-cloro-benzoíla bruto.
iv) 2-bromo-4-cloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(2-Cloro-fenil)-etenossulfô-nico; sal sódico
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) (36 mg, 0,9mmol) foi adicionado a uma solução de amida do ácido (E)-2-(2-cloro-fenil)-etenossulfônico (65 mg, 0,3 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml) e a mistura rea-cional foi agitada por 30 minutos. Cloreto de 4-bromo-2-cloro-benzoíla bruto(114 mg, 0,45 mmol) em dioxano (0,5 ml) foi adicionado e a mistura reacio-nal foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Água (0,1 ml) foi adi-cionada à mistura reacional e esta foi concentrada a vácuo. O resíduo resul-tante foi purificado por HPLC preparatória em condições neutras para dar a
4-bromo-2-cloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(2-cloro-fenil)-etenossulfônico;sal sódico (38 mg, 29% de rendimento).
MS: M = 370,7 (ESI+, M+H)
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 7,63 (s, 1H, clorofenil-2-Η), 7,60 (d, 1H, fenil-
5-H), 7,53 (m, 1H, clorofenil-4-Η), 7,41 (m, 3H, clorofenil-5-Η, clorofenil-6-Η,eteno), 7,15 (m, 3H, fenil-3-Η, fenil-6-Η, eteno)
Exemplos 4-2 a 4-42
Os exemplos 4-2 a 4-42 a seguir foram preparados de maneiraanáloga àquela descrita para o exemplo 4-1 usando o material de partidaapropriado:
<table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table>
Exemplo 5-1
4-bromo-2-metóxi-benzoilamida do ácido (E)-2-Fenil-etenossul-fônico
A uma solução de ácido 4-bromo-2-metóxi-benzóico (159 mg,0,69 mmol) e amida do ácido 2-fenil-etenossulfônico (108 mg, 0,59 mmol)(que foi preparado de maneira análoga ao exemplo 1-1 etapas i) a iii) partin-do de iodoanisol) em diclorometano (5 ml) e Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) (2ml) é adicionada 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) (170 mg,0,89 mmol) e 4-(dimetilamino)-piridina (DMAP) (89 mg, 0,73 mmol) à tempe-ratura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas,e o solvente foi removido à pressão reduzida. A mistura reacional bruta édistribuída entre água (15 ml) e acetato de etila (15 ml). A fase orgânica éseparada e lavada com HCI 1 M aquoso (4x10 ml), e as fases aquosas sãocombinadas e retro-extraídas com acetato de etila (3x10 ml). As fases or-gânicas foram combinadas e lavadas com água (15 ml), salmoura (2x10 ml)e secadas (sulfato de sódio) e concentradas a vácuo. Depois de cromatogra-fia instantânea (CH2CI2/MeOH 10:1) 4-bromo-2-metóxi-benzoilamida do áci-do (E)-2-fenil-etenossulfônico pode ser isolada como um sólido branco. Ren-dimento 65 mg (24%)
MS: M = 398,0 (ESI+)
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 11,76 (br. s, 1H) 7,79 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,64(d, J=15,4 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 4H), 7,42 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,36 (d,J=1,4Hz, 1H), 7,22 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H)
Exemplos 5-2 a 5-6
Os exemplos 5-2 a 5-6 a seguir foram preparados de maneiraanáloga àquela descrita para o exemplo 5-1 usando o material de partidaapropriado:
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Exemplo 6-1
4-cloro-2-metóxi-benzoilamida do ácido 2-Fenil-etenossulfônico
Uma mistura de ácido 4-cloro-2-metoxibenzóico (509 mg, 2,7mmols) e CDI (443 mg, 2,7 mmols) em diclorometano (25 ml) foi aquecidaaté o refluxo por 30 minutos. Depois de esfriar para a temperatura ambienteamida do ácido 2-fenil-etenossulfônico (para preparação vide exemplo 1-1,etapas i) e ii)) (500 mg, 2,7 mmols) e DBU (416 mg, 2,7 mmols) foram adi-cionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. De-pois de ser lavada duas vezes com HCI 1 N (50 ml cada) e água (50 ml) amistura foi secada em NaaSO4 e concentrada a vácuo. HPLC preparatória(RP18, gradiente de metanol-água) deu o composto do título (570 mg, 60%de rendimento) como um sólido branco.
MS: M = 350,0 (ESI+)
1H-RMN (400 MHz1 d6-DMSO): 3,72 (s, 3H); 6,88 (dd, 8,2 Hz, 1,9 Hz, 1H);6,97 (d, 1,8 Hz, 1H); 7,15 (d, 15,7 Hz, 1H); 7,30 (d, 15,7 Hz, 1H), 7,32-7,44(m, 4H); 7,51-7,57 (m, 2H)
Exemplos 6-2 a 6-6
Os exemplos 6-2 a 6-6 a seguir foram preparados de maneiraanáloga àquela descrita para o exemplo 6-1 usando o material de partidaapropriado:
<table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table>

Claims (12)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam afórmula I: <formula>formula see original document page 66</formula> na qual:R11 R2 e R3 independentemente representam hidrogênio, halogênio, alquila,alcóxi, alquilsulfanila, alquila halogenada, alcóxi halogenado, alquilsulfanilahalogenada, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, hidróxi ou hete-rociclila;R4 e R5 independentemente representam hidrogênio ou alquila;R6 é cloro, bromo, metila, trifluormetila ou metóxi;R7 é cloro, bromo, flúor, metila ou trifluormetila;e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizadospelo fato de que:R4 e R5 são hidrogênio.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zados pelo fato de que:R6 e R7 são cloro.
4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizados pelo fato de que:R1, R2 e R3 independentemente representam hidrogênio, halogênio, alquil,alcóxi, alquila halogenada, alcóxi halogenado, dialquilamino ou hidróxi.
5. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizadospelo fato de que são selecionados do grupo que consiste em:-2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(4-Cloro-fenil)-etenossulfônico;-2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(3-Cloro-fenil)-etenossulfônico;-2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(2-Cloro-fenil)-etenossulfônico;-2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(2,4-Diflúor-fenil)-etenossulfônico;-2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(3,4-Dicloro-fenil)-etenossulfônico;-2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (£)-2-(2-Flúor-fenil)-etenossulfônico;-2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(2,4,6-Triflúor-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;-2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(4-Trifluormetil-fenil)-etenossulfô-nico;-2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(4-Trifluormetóxi-fenil)-etenossulfônico;-2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-Fenil-etenossulfônico;etenossulfônico 2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(2,4-Dimetil-fenila)-;-2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(2-Metóxi-fenil)-etenossulfônico;-2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(2-Dimetilamino-fenil)-etenossulfônico;-2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (£)-2-o-Tolil-etenossulfônico;-2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(3-Hidróxi-fenil)-etenossulfônico;-2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(4-Hidróxi-fenil)-etenossulfônico;-2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(2-Hidróxi-fenil)-etenossulfônico;-2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-2-Fenil-propeno-1-sulfônico;-2,4-dicloro-benzoilamida do ácido (E)-1-Fenil-propeno-2-sulfônico;-4-bromo-2-cloro-benzoilamida do ácido (E)-2-(2,4-Dimetil-fenil)-etenossulfô-nico; sal sódico;-4-bromo-2-cloro-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Metóxi-fenil)-etenossulfô-nico; sal sódico;-4-bromo-2-cloro-benzoilamida do ácido (£)-2-(2-Metóxi-fenil)-etenossulfô-nico; sal sódico;-4-bromo-2-cloro-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Cloro-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;-4-bromo-2-cloro-benzoilamida do ácido (£)-2-(2-Cloro-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;-4-bromo-2-cloro-benzoilamida do ácido (£)-2-(3,4-Dicloro-fenil)-etenossulfô-nico; sal sódico;-4-bromo-2-cloro-benzoilamida do ácido (E)-2-Fenil-etenossulfônico; sal sódi-co;-4-bromo-2-cloro-benzoilamida do ácido (£)-2-(4-Trifluormetil-fenil)-etenos-sulfônico; sal sódico;-4-bromo-2-cloro-benzoilamida do ácido (£)-2-(4-Trifluormetóxi-fenil)-etenos-sulfônico; sal sódico;-2-cloro-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Metóxi-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;-2-cloro-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(2-Metóxi-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;etenossulfônico 2-cloro-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Cloro-fenil)-;sal sódico;-2-cloro-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(2,4-Diflúor-fenil)-etenossulfô-nico; sal sódico;-2-cloro-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(4-Cloro-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;-2-cloro-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(4-Metóxi-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;-2-cloro-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(4-Trifluormetil-fenil)-etenossul-tônico; sal sódico;-2-cloro-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(2,4-Dimetil-fenil)-etenossul-fônico; sal sódico;-2-cloro-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(4-Trifluormetóxi-fenil)-etenossul-fônico; sal sódico;-2-cloro-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico; sal sódico;-2-cloro-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(3,4-Dicloro-fenil)-etenossulfôni-co; sal sódico;-2-cloro-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(3,5-Dicloro-fenil)-etenossulfôni-co; sal sódico;- 2-bromo-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(4-Trifluormetil-fenil)-etenos-sulfônico; sal sódico;-2-bromo-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Metóxi-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;-2-bromo-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(2-Metóxi-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;-2-bromo-4-flúor-benzoilamida do ácido (E)-2-(3-Cloro-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;-2-bromo-4-flúor-benzoilamida do ácido (E)-2-(2-Cloro-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;-2-bromo-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico; sal sódico;-2-bromo-4-flúor-benzoilamida do ácido (E)-2-(4-Trifluormetóxi-fenil)-etenos-sulfônico; sal sódico;-2-bromo-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-(3,4-Dicloro-fenil)-etenossulfô-nico; sal sódico;-2-bromo-4-metil-benzoilamida do ácido (E)-2-(3-Metóxi-fenil)-etenossulfô-nico; sal sódico;-2-bromo-4-metil-benzoilamida do ácido (E)-2-(2-Metóxi-fenil)-etenossulfô-nico; sal sódico;-2-bromo-4-metil-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Cloro-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;-2-bromo-4-metil-benzoilamida do ácido (£)-2-(2-Cloro-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;-2-bromo-4-metil-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico; sal sódico;-2-bromo-4-metil-benzoilamida do ácido (E)-2-(3,4-Dicloro-fenil)-etenossulfô-nico; sal sódico;-2-bromo-4-metil-benzoilamida do ácido (£)-2-(4-Trifluormetóxi-fenil)-etenos-sulfônico; sal sódico;-4-cloro-2-metil-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Cloro-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;-4-cloro-2-metil-benzoilamida do ácido (£)-2-(2-Cloro-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;-4-cloro-2-metil-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico; sal sódico;-4-cloro-2-metil-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Metóxi-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;-4-cloro-2-metil-benzoilamida do ácido (£)-2-(2-Metóxi-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;-4-bromo-2-metil-benzoilamida do ácido 2-(3-Metóxi-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;-4-bromo-2-metil-benzoilamida do ácido (£)-2-(2-Metóxi-fenil)-etenossulfô-nico; sal sódico;-4-bromo-2-metil-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Cloro-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;-4-bromo-2-metil-benzoilamida do ácido 2-(2-Cloro-fenil)-etenossulfônico; salsódico;-4-bromo-2-metil-benzoilamida do ácido (£)-2-(3,4-Dicloro-fenil)-etenossulfô-nico; sal sódico;-4-bromo-2-metil-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico; sal sódico;-4-bromo-2-metil-benzoilamida do ácido (£)-2-(4-Trifluormetila-fenil)-etenos-sulfônico; sal sódico;-4-bromo-2-metil-benzoilamida do ácido (f)-2-(4-Trifluormetóxi-fenil)-etenos-sulfônico; sal sódico;-2,4-dimetil-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Metóxi-fenil)-etenossulfônico; salsódico;-2,4-dimetil-benzoilamida do ácido (£)-2-(2-Metóxi-fenil)-etenossulfônico; salsódico;-2,4-dimetil-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Cloro-fenil)-etenossulfônico; salsódico;-2,4-dimetil-benzoilamida do ácido (£)-2-(2-Cloro-fenil)-etenossulfônico; salsódico;-2,4-dimetil-benzoilamida do ácido (£)-2-(3,4-Dicloro-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;-2,4-dimetil-benzoilamida do ácido (£)-2-(4-Trifluormetila-fenil)-etenossulfô-nico; sal sódico;-2,4-dimetil-benzoilamida do ácido (£)-2-(2,4-Dimetil-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;-2,4-dimetil-benzoilamida do ácido (£)-2-(4-Trifluormetóxi-fenil)-etenossulfô-nico; sal sódico;-4-cloro-2-trifluormetil-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico;-4-flúor-2-trifluormetil-benzoilamida do ácido (£)-2-(2,4-Dimetil-fenil)-etenos-sulfônico; sal sódico;-4-flúor-2-trifluormetil-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Metóxi-fenil)-etenossul-fônico; sal sódico;-4-flúor-2-trifluormetil-benzoilamida do ácido (E)-2-(3-Cloro-fenil)-etenossul-fônico; sal sódico;-4-flúor-2-trifluormetil-benzoilamida do ácido (£)-2-(2-Cloro-fenil)-etenossul-fônico; sal sódico;-4-flúor-2-trifluormetil-benzoilamida do ácido (£)-2-(4-Trifluormetóxi-fenil)-etenossulfônico; sal sódico;-4-flúor-2-trifluormetil-benzoilamida do ácido (f)-2-Fenil-etenossulfônico; salsódico;-4-flúor-2-trifluormetil-benzoilamida do ácido (£)-2-(4-Cloro-fenil)-etenossul-fônico; sal sódico;-4-flúor-2-trifluormetil-benzoilamida do ácido (£)-2-(4-Trifluormetila-fenil)-ete-nossulfônico; sal sódico;-4-metil-2-trifluormetil-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico;-2,4-bis-trifluormetil-benzoilamida do ácido (E)-2-(2,4-Dimetil-fenil)-etenos-sulfônico; sal sódico;-2,4-bis-trifluormetil-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Metóxi-fenil)-etenossul-fônico; sal sódico;-2,4-bis-trifluormetil-benzoilamida do ácido (£)-2-(2-Metóxi-fenil)-etenossul-fônico; sal sódico;-2,4-bis-trifluormetil-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Cloro-fenil)-etenossul-tônico; sal sódico;-2,4-bis-trifluormetil-benzoilamida do ácido (£)-2-(2-Cloro-fenil)-etenossulfô-nico; sal sódico;-2,4-bis-trifluormetil-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico; salsódico;-2,4-bis-trifluormetil-benzoilamida do ácido (£)-2-(2,4-Diflúor-fenil)-etenos-sulfônico; sal sódico;-2,4-bis-trifluormetil-benzoilamida do ácido (£)-2-(4-Cloro-fenil)-etenossulfô-nico; sal sódico;-4-cloro-2-metóxi-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Metóxi-fenil)-etenossulfô-nico; sal sódico;-4-cloro-2-metóxi-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico; sal sódi-co;.-4-cloro-2-metóxi-benzoilamida do ácido (£)-2-(3-Cloro-fenil)-etenossulfônico;sal sódico;-4-bromo-2-metóxi-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico;-4-flúor-2-metóxi-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico; e-2-metóxi-4-trifluormetil-benzoilamida do ácido (E)-2-Fenil-etenossulfônico;-4-bromo-2-cloro-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico; sal sódico;-2-cloro-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico; sal sódico;-2-bromo-4-flúor-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico; sal sódico;-2-bromo-4-metil-benzoilamida do ácido (E)-2-Fenil-etenossulfônico; sal sódico;-4-cloro-2-metil-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico; sal sódico;-4-bromo-2-metil-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico; sal sódico;-4-flúor-2-trifluormetila-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico; salsódico;-2,4-bis-trifluormetila-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico; salsódico;-4-cloro-2-metóxi-benzoilamida do ácido (£)-2-Fenil-etenossulfônico; sal sódico.
6. Processo para a preparação dos compostos de fórmula I, co-mo definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreendeas etapas de:a) reagir um composto de fórmula II: <formula>formula see original document page 73</formula> em que R1, R2 e R3 têm o significado dado para a fórmula I na reivindicação-1 e X é iodo ou bromo, com (1,1,3,3-tetrametil-butil)-amida do ácido etenos-sulfônico, <formula>formula see original document page 73</formula> em que R1, R2 e R3 têm o significado dado para a fórmula I na reivindicação 1;b) clivar o grupo 1,1,3,3-tetrametil-butil dos compostos de fórmula Illa para <formula>formula see original document page 73</formula> em que R11 R2 e R3 têm o significado dado para a fórmula I na reivindicação 1, e;c) reagir as sulfonamidas de fórmula IVa com o ácido benzóico de fórmula XI: <formula>formula see original document page 73</formula> em que é ativado antes, e onde R6 e R7 têm o significado dado para a fórmu-la I na reivindicação 1;para dar os compostos de fórmula Ia:<formula>formula see original document page 74</formula>em que R , R , R , R e R têm o significado dado para a fórmula I na reivin-dicação 1.
7. Processo para a preparação dos compostos de fórmula I, co-mo definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreendeas etapas de:a) reagir um composto de fórmula V:<formula>formula see original document page 74</formula>em que R1, R2 e R3 têm o significado dado para a fórmula I na reivindicação 1, com N-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-metanossulfonamida,para dar os compostos de fórmula VI:<formula>formula see original document page 74</formula>em que R , R e R têm o significado dado para a fórmula I na reivindicação 1;b) desidratar os compostos de fórmula Vl para dar os compostos de fórmula llla:<formula>formula see original document page 74</formula>em que R1, R2 e R3 têm o significado dado para a fórmula I na reivindicação-1;c) clivar o grupo 1,1,3,3-tetrametil-butila dos compostos de fórmula Illa paraFórmula IVa, <formula>formula see original document page 75</formula> em que R1, R2 e R3 têm o significado dado para a fórmula I na reivindicação 1, e;d) reagir as sulfonamidas de fórmula IVa com o ácido benzóico de fórmula XI: <formula>formula see original document page 75</formula> em que R6 e R7 têm o significado dado para a fórmula I na reivindicação 1; eem que R1, R2, R3, R6 e R7 têm o significado dado para a fórmula I na reivin-dicação 1.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que con-tém um ou mais compostos, como definidos em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 5, junto com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
9. Composição farmacêutica para o tratamento de câncer, carac-terizada pelo fato de que contém um ou mais compostos, como definidos emqualquer uma das reivindicações 1 a 5.
10. Composição farmacêutica para o tratamento de câncer color-retal, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer depâncreas, câncer gástrico, câncer de bexiga, câncer de ovário, melanoma,neuroblastoma, câncer cervical, câncer de rim ou cânceres renais, Ieucemiasou linfomas, caracterizada pelo fato de que contém um ou mais compostos,como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, como compostosativos, junto com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
11. Uso de um composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a produção de me-dicamentos correspondentes para a inibição de crescimento de tumor.
12. Uso dos compostos, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser como agentes antiprolife-rativos.
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