TWI249535B

TWI249535B - Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof

Info

Publication number: TWI249535B
Application number: TW091103572A
Authority: TW
Inventors: Nobuhiko Fushimi; Hideki Fujikura; Toshihiro Nishimura; Kenji Katsuno; Masayuki Isaji
Original assignee: Kissei Pharmaceutical
Priority date: 2001-02-27
Filing date: 2002-02-27
Publication date: 2006-02-21
Also published as: CA2438595A1; EP1364958A4; ES2350084T3; US20040116357A1; EP1364958B1; JPWO2002068440A1; DE60237580D1; WO2002068440A1; JP4147111B2; CA2438595C; US7294618B2; EP1364958A1

Description

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五、發明說明（1) 【技術領域】本發明與有用於當做醫藥品之吼喃葡萄糖氧基吼。坐十物及其藥理學容許之鹽、及其前驅藥、及苴擊何生其醫藥用途有關。 …。宁間體及詳言之本發明與表現人SGLT2活性抑制作用，做糖尿病、糖尿病性併發症、肥胖症等高血糖症弓丨、、田之預防或治療藥，以下列一般式（I )代表之吼喃葡5牆疾^病基吼哇衍生物及其藥理學容許之鹽、其前驅藥、1制氣間體及其醫藥用途有關。衣迨中

R5 ⑴ R3

L式中之R1、R2、及R3可相同或相異且各為氫原子或子，R4為低級烷基或低級鹵烷基，R5為氫原子、=纟& ^ 基、低級烧氧基、低級烧硫基、低級_燒基、齒-幸… 低級鏈烯基、低級環烷基、低級環烷氧基、幼二原’ 甲基、含有i〜4個由氧原子、硫原子及氮原子、^人環方不同種雜原子在環内之5員環或6員環芳香族雜^问毛具有1〜3個由_素原子及羥基選取同種或不二广資笨基、或以一般式HO-A-(式中A為低級伸燒基= = =違

1249535 五、發明說明（2) 基]。【習知技術】」唐尿：為以飲食生活之變化或運動不足為背景之羽十貝病，〖。因此對糖尿病患者實施飲食療法或運動白 t:丨：:、法充分控制或繼續實施(飲食療法或運動丄時Π用樂物療法。目前有縮二胍藥(Biguanide)動：：) :lfonylurea)、及胰島素改善藥等使用為糖尿病 /σ t & ί 胍藥有乳酸酸中毒、磺胺尿素藥有低血糖、胰島素改善藥有浮腫等副作 - 之慮。因此為消除此等門，湘發叫t 有促進肥胖化用之抗糖尿病‘寺問通期』開發依據新穎機制與作最f，冑關在腎臟抑制再吸收過剩之糖，以促泄、使血糖值減低之新型糖尿病1J =搪排 (J-.clln· Invest- 又取^報告於腎臟近端泌尿小管S1領域存在有別賴性葡萄糖輪送體2)，該5(^72主要愈 # 依 CHn. Invest. 3 9 7-4 04 ( 1 9 94 ))。是故，如能抑制人似了2以=制吸收過剩之/糖，則可由尿***過剩之糖使血糖月 t此期望早日開發具有強大人SGLT2活性抑制作之"。機制與作用之抗糖尿病藥。同時由於此、、能使過剩之糖由尿***，減少體内糖之蓄穑’ #泄促進劑待其防止肥胖化之效果。再者對：：=糖：此病或肥胖症之進展而發病之各種相關疾病亦有：。逍；& 91103572.ptd 1249535 五'發明說明（3) 關於具有D比σ坐骨架彳卜人正常小家鼠之尿糖排，、世I ，WAY_ 1 23 783記載其能夠增加述（J.Med.Chem ^世3里9，但對人之作用效果則無任何敘【發明提示】V〇1·39’ PP.3920-3928 ( 1 996 ))。本I =者等為發現具抑制人似丁2 專心研究結果，獲知以μ、+、 W用^化。物而示優異广:卩制人SGLT2活性 ^ ^Β" ί I; ί J "J f m % 用之下沭咁4*尿中發揮優異降低血糖作用之下述比喃匍萄糖氧基咣唑衍生物及其筚理學容呻之鹽、其前驅藥、其製造中間體及其醫藥用j里…午之亦即本發明與以下列—般式⑴代吡唑衍生物及其藥理學容許、南葡萄糖巩丞體及其醫藥用途有關，午之冑其則驅藥、其製造中間

HQ

[式中之R1、R2、及R3可相同或相昱曰夂目共i各為氫屈子式音肩子，R4為低級烷基或低級_烧基，R5為^ 兀丞均虱原子、低級炫基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級_烷基、齒素原子、

1249535 五、發明說明（4) _一 ::鏈稀基、低級㈣基、低…一~ 曱基、含有1〜4個由氧原子、_ t衣烷軋基、低級次環烷基不同種雜原子在環内之5'、硫原子及氮原子選取同種或具有1〜3個由函素原子及二或f員環芳香族雜環基、或可苯基、或以-般式H〇 —A-(式匕取同種或不同種取代基之基]。 ^甲Α為低級伸烷基）代表之本發明與含有上述一般唑衍生物及其藥理學容許之_ 、表之吼喃葡萄糖氧基咄疾病之預防及治療劑有關。及因南血糖症狀引起之本發明與（A )上述一般式（衍生物及其藥理學容許）巧之吼喃葡萄糖氧基吡唾敏感性增強藥、吸收糖抑制由騰島素進藥、胰島素製劑、胰高血：：：樂、胰島素分泌促激酶刺激藥 '三肽分解酶π抑制胰島素受體樂、蛋白質酪胺酸磷酸酶16永二一月刀解酶IV抑制葡萄糖-6-磷酸脂酶抑制雄、Ρ :樂、糖原磷酸酶抑制藥、酸脫氫酶抑制t、肝糖新生抑酸酶抑制藥、丙， (chlroin〇Sltol)、糖片 H樂、D-手肌醇糖素樣胜肽-卜血糖素樣胜„胰向血激動（興奮）劑、香樹素、夭抖本颌似物、血糖素樣胜肽〜i 醛糖還原酶抑制藥、铁端；：’、類似物、香樹素激動劑、藥 '蛋白質激酶c抑制荜= W⑻咖）抑制徑括抗劑、轉錄因子NF1B :: 體拮抗劑、納途 κ β抑制樂、脂質過氧化酶抑制、

1249535 五、發明說明（5) 藥、N-乙醯生長因子-I 類似物、上尿（嘴σ定核） b i moc 1 omo1 原抑制藥劑、乙醯辅 (probucol) 酶抑制藥、酶抑制藥、制藥、低比吸附藥、鈉白抑制藥、肽鏈内切δ每 end〇thelin 藥、鈣離子劑、中抱性才反藥、尿酸寺組成群中 #再者，本葡萄糠氧基化—《 -連結酸性二肽& *酶抑㈣、血小板來源生長因子、血小板來源生：素樣皮增殖因子、神經生長因+、 ’、生長因子 ^ r ^ ^ 1 φ A r ^ 肉毒鹼衍生私^ 甘、5-搜基-1-曱基乙内醯脲、EgBj 王物、、sulodexide、Y-128、羥甲美屮一、、：f i brate類化合物、万腎F 、一酿輔®每Α還月上腺素受#、私去酶A :膽固醇乙醯基轉移酶抑制藥、激動、甲狀腺受體激動劑、膽固醇吸丙丁★酚微粒體三酸甘油脂轉化蛋白質抑制藥、1二、，肉鹼掠櫚醯基轉移酶抑制藥、曰口氧重脂蛋白受體增強藥、菸鹼酸衍生'物"j =抑 J軛膽汁酸轉移因子抑制藥、膽 =制藥'血管緊張素轉換崎抑=轉= 糸、血管緊張素I I受體拮抗劑、 =抑制藥、e—受體激動劑、利尿降:Ϊ三血管擴張性降血壓藥、交感神經阻斷生成^樂、°=厂腎上腺素受體激動劑、抗血小至少、^制藥、尿酸***促進藥、及尿鹼性化藥發二^取1種藥劑組合形成之醫藥有關。 :4 有關於以下列一般式（1 1 1 )代表之吡喃 J生物及其藥理學容許之鹽：

1249535 五、發明說明（6)

[式中丁為2，3, 4,6 -四〜 R2、及R3可相同或相昱召—D_咄喃葡萄糖基，R】、級烷基或低級齒烷基、，^各^氫原子或鹵素原子，P為低基、低級烷硫基、低級為氫原子、低級烷基、低級烷氧低級環燒基、2級環ί 3基、_素原子、低級鏈稀基、〜4個由氧原子、硫原凡虱基^、低級次環烷基曱基、含有1 子在環内之5員環戍6、員广氮原子运取同種或不同種雜原由鹵素原子及羥基選^ $方香族雜環基、或可具有1〜3個一般式Ρΐι0-Α —(式中piQ 1 ^或不同種取代基之苯基、或以伸烷基）代表之基];及”、、氧原子或羥基保護基、A為低級以下列一般式（I v )代表。一# 其藥理學容許之趟· 、比嗔葡萄糖氧基ϋ比唑衍生物及

(IV) [式中之R】、R2、及R3 <相同或相異且各為氫原子或鹵素原子，R4為低級烷基或低级函知基R為氫原子、低級烷 91103572.ptd 第11頁 1249535 五、發明說明（7) 一 ~' ------ 5級：：t ^ f、低級烷硫基、低級鹵烷基、鹵素原子、甲臭、入^ 氏級環烷基、低級環烷氧基、低級次環烷基 S 〜4個由氧原子、硫原子及氮原子選取同種或不同種雜原子在環肉 A gβ。〆牡衣内之5貝％或6貝裱方香族雜環基、或可 ^ 3们由_素原子及經基選取同種或不同種取代基之苯基、或以—般式pl()-〇-A-(式中Ρ為氫原子或羥基保^ 基、Α為低級伸烷基）代表之基]。又上述咄喃葡萄糖氧基咄唑衍生物之前驅藥可舉例如以下列化學式（I I)代表之化合物：

0H

[式中P為氫原子或構成前驅藥之基，R1、R2、及R3可相g 或相異t各為氫原子或鹵素原子，R4為低級烷基或低級烷基，R6為氫原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、低級_烷基、鹵素原子、低級鏈烯基、低級 :級，氧基、低級次環烧基甲I、含有卜4個由氧：子、、原子及氮原子選取同種或不同種，、員環或Μ環芳香族雜環基、或可具有二原子編之: 及羥基選取同種或不同種取代基之苯 3個由鹵素原^ ^ 或以一般式

91103572.ptd 第12頁 1249535 五、發明說明（8) pi -0-A-（式中P1為氫原子或構成前驅藥之基、A為低会基）代表之基，但P及R6中至少有1個具有構1成前驅藥1伸燒基]。於本發明，前驅藥（Prodrug)乃指在生體内轉換成活本體之上述以一般式（I )代表之。比喃葡萄糖氧基〇比唑物之化合物而言。構成前驅藥之基如低級醯基、低級尸& 低級醯基:低㈣減低㈣基、低級炫“基、低= 氧低級k氧羰基等於前驅藥通常使用之_美保確其 70 於本發明’低級烷基為甲基、乙*、。基

LiU 丁基、，、戊基、異戊基？新二基T ;ίί 氧基、異丙氧基、丁氧基、異氧基:特戌基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧义。低級二土、己乳土等碳原子數1〜6之直鏈或支鏈烷 :基m基為甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫 a戊硫：基新硫基1 丁硫基、戊琉基、之直鏈< t钴p/IL 4寸戊硫基、己硫基等碳原子數1〜6 二基。低級伸烧基為伸甲I、伸乙基、伸鏈烤基為心碳原：J1〜6之直鏈或支鏈伸烧基。低級之直鏈戈支土 2 丁烯基、2_曱烯丙基等碳原子數3〜6 戊基、環己鍵鍵稀基。低級環烷基為環丙基、環丁基、環基為環^ 5基、環庚基等3〜7員環之環烧基。低級環烧氧基^3〜環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧、之環烧氧基。低級次環烷基甲基為次環丙基 91103572.ptd

第13頁 1249535 次環戊基甲基、次環。鹵素原子為氟廣子& 齒烷基為被1〜3姻同述低級烷基。低級酸酉藍基、戊醯基、 ^ Ml 或支鏈醯基。低級燒之上述低級醯基。^ 低丙氧幾基、異丙氣幾氧幾基、特丁 ^^ 基、特戊氧羰基、^ 之直鍵或支鍵或環狀 (乙氧鑛基）丙酸基等五、發明說明（9) 己基曱基等3 氣原子、漠種或不同種之基為乙醯基、基、環己羰基氧低級醯基為級烷氧羰基為基、丁氧羰、戊氧羰基、氣幾基、環己燒氧獄基。低被為被上述低曱基、次環丁基甲基、〜6員環之次環基曱基原子、及碘原子。低級上述ii素原子取代之上丙醯基、丁醯基、異丁等碳原子數2之直鏈被上述低級烷氧基取代曱氧羰基、乙氧敷基、基、異丁氧羰基、，丁異戊氧羰基、新戊氧羰氧羰基等碳原子數2〜7 級烷氧羰低级醯基為3 一級烷氧羰基取代之上述低級醯基。低級烷氧低級烷氧羰基為2 -曱氧乙氧羰基等被上述低級烷氧基取代之上述低級烷氧羰基。含有1〜4個由氧原子、硫原子及氮原子選取同種或不同種雜原子在環内之5員環或6員環芳香族雜環基為可由吱喃、嗔吩、Π比略、巧。坐、異巧σ坐、ϋ塞ϋ坐、異。塞σ坐、吼口坐、口米口坐、口夫咱（f u r a z a η)、四口坐、吼σ定、°達口井、口密口定、咄啡、三畊等芳香族雜環衍生之1價之基。羥基保護基為苄基、甲氧曱基、乙醯基等使用於一般有機合成反應之羥基保護基。本發明之以上述一般式（I )代表之ϋ比喃葡萄糖氧基吼唑衍生物及其前驅藥可如以下述方法製造。

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、在U性溶劑中，胺基化鈉等鹼類存在下縮合式⑺代表之二硫代碳酸酯⑷如⑽^⑽卜口处以一般化合物與上述以一般式（VI)代表之酮化合物，=ter) 以一般式（νπ)代表之化合物。使用於反衣成上述曱苯等。反應溫度一般為—20t〜室溫，反應W劑如原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為3 使用步驟2 刀隹里〜1日。五、發明說明（11) 步驟1 在惰性溶劑中，三乙胺、二異丙基乙胺等鹼類合上述以一般式（VI丨）代表之化合物與上述以—炉在下縮 (v I I I)代表之苯肼化合物或其鹽，可製成上述以二表：N;苯；吼哇衍生⑯。使用於反應之惰性；劑如月寺。反應溫度一般為〇它〜迴流溫度，反應時間因用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為i 步驟3 1日° 在惰性溶劑中，使用氣氧化磷將上述以一般式（ιχ)代表之Ν-=基咄唑衍生物進行Vi lsmeier反應製成相當於上述、以一般式（X)代表之化合物。使用於反應之溶劑如N，n—二曱基曱醯胺等。反應溫度一般為〇。〇〜迴流溫度，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但通常為3 〇分鐘〜1日〇步驟4 、在惰性溶劑中縮合上述以一般式（χ)代表之化合物與上述以一般式（X I )代表之格利雅試劑或鋰試劑，可製成上述

91103572.ptd 第16頁 1249535 五、發明說明（12) 以一般式（XII)代表之化合物。使用於反應之溶劑如四氫呋喃、二***、或其混合溶劑等。反應溫度一般為一 π 〜室溫，反應時間因使用原料、溶劑、反應溫度里，但通常為30分鐘〜1日。步驟5 蓉ί: 中’鹽酸等酸存在或不存在τ，使用纪碳粉寺鈀類催化劑，將上述以一般式（ΧΙΙ)代表之化合物催化還原，可製成上述以一般式（IV)代表之苯基吼。坐衍生物；如於具有硫原子之上述以一般式（χ丨丨）代表之化合物，則 :需要再於三氣醋酸及二甲硫(或甲硫醚)之水溶液中通常二二迴流溫度酸處理30分鐘〜1曰，即可製成上述以-代表之苯基°比°坐衍生物。使用於催化還原之溶劑 ::Ϊ二乙醇、四氫呋喃、醋酸乙酿、醋酸、異丙醇、或二：Ϊ :。反應溫度一般為室溫〜迴流溫度，反應時間口使用原料、溶劑、反應溫度等而異，但一般為30分鐘〜1曰。又所得上述以一般式（1¥)代表之化合物可依轉換為其鹽後使用於步驟6。步驟6 (正丁其1二基）虱化銨、爷基三（正丁基）溴化銨、四丁基1酸氫敍等相間移動催化劑存在下，纟用乙醯漠 :T糖將上述以一般式(I v)代表之化合物糖誓化， =行=(ΠΙ)代表之本發明之吼鳴葡萄糖氧基坐何生物。使用於糖苔化反應之溶劑如氣化曱烷、甲

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3¾ 苯、苄川三氟（岑一& 流溫度，反岸時\二既甲苯）等。反應溫度一般為〇t m & θ η I 間因使用原料、溶劑、反應溫度等％ | 但通常為30分鐘〜lri 又寸而異，化合物可依常法轉二。甘又戶斤得上述以一般式⑴1)代表之又當做起始原其鹽後使用於步驟7 ° 化合物存在如下^ ^9本發明之上述以一般式（IV)代表之改變狀態本以?重互變異構體’因反應條件不同而下述任何狀態述以一般式(IV)代表之化合物包含 R2

(IV) OH 步驟7 加驗水解上述以一般式（丨n α赍生土入/ U 1)代表之化合物後，依黨耍以吊法去除（消去）羥基保護基，佼依而要 ^ 4- ^ nn 衣成上述以一般式（I )代表之本發明之咄喃葡萄糖氧基 ,.^ ^ ^ 應之溶劑如"享、乙醇、四氫咬：，物：使用於水解反等’驗類則如氫氧化納、甲醇：南乙=其混合溶劑般為。t〜迴流溫度，反應時間：納[上應溫度- 溫度等而異，但通常為30分鐘〜]^原料、洛㈣、反應步驟8 日。如使用上述以一般式（X I I I )抑主 n表之羥基保護基導入試 1249535 五、發明說明（]4) :般導/通/可能使用於前驅藥之保護基於… 經基，製成上述以一般式⑴=萄糖氧基口比°坐衍生物之 ί)一生物之前賴包含= 之吼喃葡：:亡述以-般式⑴代表法、固相提取法等分離：：精純化精！法，溶劑提取才呆作亦可在本發明之上二衣/、又此等分離純化精製氧基吡唑衍生物及A义Μ —般式（I )代表之吡喃葡萄糖本發明之上藥，製造過程中適當實施。生物及其前驅藥依；…糖氧基吼。坐衍可舉例如與鹽酸、溴化為其樂理：容許之鹽。此種鹽酸等無機酸之酸加成蹄風;了=酸、硫酸、確酸、碟富馬酸、馬來r、ί:: 酸、醋酸、己二酸、檸檬酸、酸、丙酸、丁二草ς、J酸、硬脂酸、琥轴酸、酒石酸、天冬胺酸、甲果酸、碳酸、谷胺酸加成鹽’2-胺基乙醇曱本磺酸等有機酸之鹽’納鹽、鉀鹽H °比°各烧等有機胺之又本發明之上述等無機驗之鹽。衍生物及其前驅¥亦二()代表之D比喃葡萄糖氧基。比。坐溶劑之溶劑合物包含水合物或與乙醇等醫藥品容許之又式("代表之吼喃葡萄糖氧基^坐衍

91103572.ptd 第19頁本發明之上述一私 1249535 五、發明說明（15) 生物及其前驅藥中具有不飽和構护在太，认丄，凝心化。物，有2種幾何異稱版存在於本發明可使用順式（Z)化人铷弋g斗、〜、物之任一種化合物。飞⑷化。物或反式（Ε)化合生:U t ί :般式(1)代表之吼。南葡萄糖氧基吼唾衍物’r構舰物與8構型化合物之2種， ΐ異合:本發明可使用任-旋光異構體或此等旋 ^發明之上述一般式（π代表之吡喃葡萄糖氧基吡唑衍物及其前驅藥表現優異之人SGLT2活性抑制作用。而WAY -1 23783之人SGLT2活性抑制作用極弱，不能期望當做人 SGLT2活性抑制劑時表現滿意效果。因此本發明之'比喃葡萄糖氧基吼唾衍生物及其前體藥物當做糖尿病、糖尿病性併發症（如視網膜症、神經障礙、腎症、潰癌、大血管症）、肥胖症、高胰島素血症、糖代謝異常、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣化性動脈硬化症、高血壓、瘀血性心力衰竭、浮腫、咼尿酸血症、痛風等因高血糖症引起之疾病之預防或治療藥時亦極有用。 σ ”

又本發明之化合物可適當組合SGLT2活性抑制劑以外之至少1種藥劑而使用。可與本發明之化合物組合使用之藥劑，如胰島素敏感性增強藥、吸收糖抑制藥、縮二脈藥，胰島素分泌促進藥、胰島素製劑、胰高血糖素受體抬抗劑、胰島素受體激酶刺激藥、三肽分解酶I I抑制藥、二月

91103572.ptd 第20頁 1249535 五、發明說明（16) 刀解酶I V抑制筚、蛋白質糖原璃磷酸酶 D-手肌酸酶抑制藥、葡萄糖-61路酸叫抑制藥、丙抑制之：抑二V/糖-醇(仙—ltol)、糖原:：：去糖乂生抑· 血糖素樣胜肽Μ、血糖素樣胜·素激酶3抑制藥、胰高 -1激動（興奮）劑、香樹素、香樹素^ = 2、、血糖素樣胜月太劑、醛糖還原酶抑制藥線 ϋ ”、"、香樹素激動抑制藥、蛋白質激酶c抑制藥X糖鈉途徑拮抗劑、轉錄因子NF_凡 t二丁齩党體拮抗劑、制藥、N-乙醯化_α_連結酸酿脂質過氧化酶抑樣生長因子_；[、血，1、妬t、s 肽刀解酶抑制藥、胰島素 _"心皮；::子來源因源生長因物、尿定核η長因子、肉毒驗衍生、Sulodexide、γ_12:基!：=、咖，1、原酶抑制藥、flbrate類化合物、/\甲上基戊二醯輔酶八還劑、乙醯輔酶A :膽固醇乙醯美3 :二素受體激動 (Probucol)、甲狀腺心^^基+轉移酶抑制樂、丙丁酚酶抑制藥、微粒Ϊ : 劑、膽固醇吸收抑制藥、脂酶抑制筚 '二二二由脂轉化蛋白質抑制_、脂加氧制藥:比醯基轉移酶抑制藥、嶋合成酶抑吸㈣：納ί ;ΪΪ受體增強藥、於驗酸衍生物、膽汁酸白抑制筚；；：：酸轉移因子抑制•、膽_轉移蛋月大鍵内““素轉換酶抑制藥、"生 end〇thelln韓拖血官1張素Π受體拮抗劑、轉奐-每抑制藥、endothelin受體激動劑、利尿 1249535

藥、劑、板藥等。約離子拮抗劑、^总由垴w^ &擴張性降血壓筚、交感神經阻斷中樞性降血壓藥、土永 > S ^ ^ 4 A 一月上腺素受體激動劑、抗血小 i (卩制藥、尿酸***促進藥、及尿鹼性化藥太士毛月之化°物與1種或以上之上述藥劑組合使用時，七明包乂⑷故同一製劑同時投藥、當做各別製劑由相同二：同投藥途徑同時投藥、及當做各別製劑由相同或不同 :樂述徑間隔投藥等投藥形式，而本發明之化合物與上述樂劑組合而成之醫藥亦包括如上述當做同〆製劑之投藥形式及當做組合各別製劑之投藥形式。本發明之化合物與1種或以上之上述藥劑適當組合使用，獲得對上述疾病之預防或治療上有相加效果以上之有利效果。又與單獨使用時比較，可減少其使用量，並可避免或減feSGLT2活性抑制劑以外併用藥劑之副作用。

以下例示組合使用藥劑之具體化合物及適合處理之疾病’但本發明之内容並不限定於此等，而具體化合物包括其遊離體及其藥理學容許之鹽。胰島素敏感性增強藥可舉例如t r i g 1 i t a ζ ο n e、 pyoglitazone HC1 、 lociglitazone maleate 、

gluglitazone Na 、 isaglitazone 、LG-100641 、 NC-2100 、 T-174 、 DRF-2189 、CLX-0921 、CS-011 、 GW-1929、siglitazone、englitazone Na、NIP —221 等過氧化酶體增殖藥活化受體7激動劑，GW-9578、BM- 1 70744 等過氧化酶體增殖藥活化受體ο:激動劑，G W - 4 0 9 5 4 4、

91103572.ptd 第22頁 1249535 五、發明說明（18) KRP-297 、NN-622 、CLX-0940 、LR-90 、SB-219994 、 DRF-4158、DRF-MDX8等過氧化酶體增殖藥活化受體α / r 激動劑，ALRT-2 68、AGN-4204、MX-60 54、AGN- 1 942 04、 LG-100754、bexarotene 等維生素 A 酸（retionoid)X 受體激動劑，及reglixane 、0N0-5816 、MBX-102 、CRE-1625 、 FK-614 、CLX-0901 、CRE-1633 、NN-2344 、BM-13125 、 BM-501050 、HQL-975 、CLX-0900 、MBX-668 、MBX-675 、 S-15261 、GW-544 、AZ-242 、LY-510929 、AR-H049020 、 GW- 5 0 1 5 1 6等其他胰島素敏感性增強藥。胰島素敏感性增強藥特別有利於治療糖尿病、糖尿病性併發症、肥胖症、高胰島素血症、糖代謝異常、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣化性動脈硬化，等，同時由於在末梢（神經）改善胰島素刺激傳達機制異㊉，而，進血液中葡萄糖摻入組織以降低血糖值，故對糖尿病、高胰島素血症、糖代謝異常之治療更好。糖吸收抑制劑可舉例如抑葡萄糖苔酶（acarb〇se)、 voglibose、miglitol、CKD_7n、emigUtate、 MDL-25,637 、camigiibose 、MDL_73,945f 抑制藥，AZM-l 27等α _澱粉酶抑制華等 a 4酶 :有利於治療糖尿病、糖尿病性併發症、肥胖，、血症、糖代謝異常，同時由於抑制食物中所含# ::消化器官中進行酵素消化’而抑制或延緩體：：‘ 珣糖，故對糖尿病、糖代謝異常之治療更好。匍縮二胍藥可舉例如苯乙雙胍（phenfQrmi小第23頁 91103572.ptd 1249535 五、發明說明（19) HClj鹽酸福明）、methof〇rmiii hci (鹽酸甲福明）等。縮二胍藥特別有利於治療糖尿病、糖尿病性併發症、高胰島素血症、糖代謝異常，同時由於以在肝臟抑制糖之新生、在組織促進厭氧性解糖作用、及在末梢（神經）改善胰島素抗性改善作用等而降低血糖值，故對糖尿病、高胰島素血症、糖代謝異常之治療更好。

胰島素分泌促進藥可舉例如甲苯磺丁脲 (tolbutamide)、氯磺丙脲（chl〇r〇pr〇pamide)、甲磺氮等脲（tolazamide)、醋磺環己脲（acet〇heximide)、 glycuropyramide、格列本脲/乙磺己脲（2101^1心、 gl ibenclamide)、格列齊特/ 曱磺咯脲（gl iclazide)、卜丁基 3 間尿素（i—butyl - 3ietanilylurea)、 carbutamide、甲績冰脲（gHbornuride)、格列吼喷/13比石黃環己脲（gl ipzide)、格列喳酮/環甲苯脲（gl iquidone)、 glisoxapide 、giybuthiazol 、glybuzole 、 g 1 y h e x i m i d e、g 1 i m i d i n e N a ' g 1 y p i n a m i d e、 phenbutamide、曱石黃環己脲（t〇iCyCiamide)、 glimepiride 、nateglinide 、mitiglinide Ca-hydrate 、

repaglinide等。胰島素分泌促進藥特別有利於治療糖尿病、糖尿病性併發症、糖代謝異常，同時由於作用於騰臟冷細胞以增加胰島素分泌而降低血糖值，故對糖尿病、糖代謝異常之治療更好。胰島素製劑可舉例如人胰島素、人胰島素類似物、動物來源胰島素等。胰島素製劑特別有利於治療糖尿病、糖尿

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、糖代謝異常之五'發明說明（20) 病性併發症、糖代謝異常，同時對糖尿病治療更好。胰高血糖素受體拮抗劑如BAY-2 7 -9 9 55、NNC-92- 1 68 7 胰島素受體激酶刺激藥如TER-1741 1、L-78328 1、、 KRX-613，三肽基肽酶II抑制藥如UCL- 1 3 97，- 苴叫一肽巷肽酶 IV抑制藥如NVP-DPP728A 、TSL-225 、P-32/98 ，蛋白質取胺酸鱗酸酶1 B抑制藥如P T P - 11 2、0 C - 8 6 8 3 9、 ° PNU- 1 77496，糖原磷酸酶抑制藥如NN-420 1、cp_368296，果糖二磷酸酶抑制藥如R- 1 329 1 7，丙酮酸脫氫酶抑制藥如 AZD-7545，肝糖新生抑制藥如FR-2 25 6 5 9，胰高血糖素樣° 胜肽-1類似物如exendin-4、CJC-1131，血糖素樣胜狀^ 激動（興奮）劑如AZM-134、LY-3 1 5 9 02，香樹素、香樹素類似物、及香樹素激動劑如praml intide acetate。以上各藥劑及葡萄糖-6 -碌酸脂酶抑制藥、D -手肌醇 (chiroinosi tol )、糖原合成酵素激酶-3抑制藥、膜高血糖素樣胜肽-1等特別有利於治療糖尿病、糖尿病性併發症、高胰島素血症、糖代謝異常，同時對糖尿病、糖代謝異常之治療更好。

酸糖還原酶抑制藥可舉例如a s c 〇 b y 1 g a m ο 1 e n a t e、 tolresiat、依帕司他（epalrestat)、ADN-138、 BAL-ARI8、ZD-5522、ADN-311、GP- 1447、IDD-598、 f idarestat、sorvinyl、ponalrestat ' risarestat、 zenarestat 、minalrestat 、methosorviny1 、AL-1567 、 imirestat、M- 1 62 0 9、TAT、AD-54 67 λ ζορο 1 res tat、

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、1 i ndo 1 restat 等。酶使在糖尿病性併發謝途徑亢進而蓄積之別有利於糖尿病性併 AS- 32 Ο 1、NZ-314、SG〜21〇 > JTT-811 酸糖還原酶抑制藥由於抑制醛糖還原症組織發生持續性高血糖狀態聚醇代過剩細胞内山梨糖醇濃度降低，故特發症之治療。終纨聚糖（a d v a n c e d g 1 y c a t i 〇 η)抑制藥如維生素匕胺 (pyridoxamine) 、〇pB—9195 、ALT_946 、alt_7ii 、 6

Pjmagedme HC1 等。終端聚糖（advanced glycati〇n)抑 $由於抑制在糖尿病狀態因持續性高血糖狀態亢進之終端

聚糖物生成而減輕細胞損傷，故特別有利於糖尿病性併: 症之治療。义蛋白質激酶C抑制藥如LY- 3 3 3 531、midostaurin等。蛋白質激酶C抑制藥由於抑制在糖尿病狀態因持續性高血糠狀態宄進之蛋白質激活性，故特別有利於糖尿病性併發症之治療。

T -胺基丁酸受體拮抗劑如t 〇 p i r a m a t e，納途徑拮抗劑如鹽酸美西律（mexiletine HC1)、oxcarbazepine 等，轉錄因子N F - /c B抑制藥如d e x 1 i ρ o t a m，脂質過氧化酶抑制兢如t i r i 1 a z a d m e s y 1 a t e、N -乙酸化-α -連結酸性二肽g每抑制藥如G P I - 5 6 9 3，肉毒驗衍生物如肉毒驗、 levacecarmine HC1、氯化左旋肉毒驗（levocarnitine chloride)、左旋肉毒驗（ievocarnitine)、ST-261 等。以上各藥劑及胰島素樣生長因子—I、血小板來源生長因子、血小板來源生長因子類似物、上皮增殖因子、神經生長因

91103572.ptd 第26頁 1249535 五、發明說明（22) 子、尿（嘧啶核）苷、5 -羥基-1-曱基乙内醯脲、EGB-761、 b i m 〇 c 1 〇 m ο 1 、s u 1〇d e x i d e 、Y 一 1 2 8等特另丨j有牙)j於才唐尿病个生併發症之治療。羥甲基戊二醯輔酶A還原酶抑制藥可舉例如v a s t a t i η Na、pravastatin Na、洛伐牠丁（lovastatin)、新伐他丁 (simvastatin) 、 fluvastatin Na 、 atorvastatin Ca-trihydrate ^ SC-4533355 、SQ-33600 - CP-83101 、 BB-476 、 L-669262 、S-2468 、DMP-565 > U-20685 、 BAY-x-2678 、BAY-10-2987 、pitavastatin Ca 、 rosuvastat i n Ca、colestolone N da 1 vast at i n、 ac i tamat e、mevastatin、crilvastatin、BMS*~180431、 BMY-21950 、glenvastatin 、carvastatin 、BMY-22089 、 be rv as tat in等。羥曱基戊二醯輔酶A還原酶抑制藥特別有利於治療高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣化性動脈硬化症，並由於抑制經曱基戊二醯輔酶A還原酶使血中膽固醇降低，故更適合高脂血症、高膽固醇血症、動脈粥樣化性動脈硬化症之治療。 iibrate 類化合物可舉例如bezafibrate、beclobrate、 binifibrate、環丙貝特（ciprofibrate)、 clinofibrate、clofibrate、clofibrate A1、clofibric acid " etofibrate、：f enofibrate ^ gemfibrozil、 nicofibrate 、pirifibrate 、ronifibrate 、 sinifibrate、茶貝特（theofibrate)、AHL-157 等。

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第27頁 1249535 五、發明說明（23) f ibrate類化合物特別有利於治療高胰島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣化性動脈硬化症，並由於在肝臟活化脂蛋白脂酶及促進脂肪酸氧化以降低血中三酸甘油酯，故更適合高脂血症、高三酸甘油酯血症、動脈粥樣化性動脈硬化症之治療。 /53-腎上腺素受體激動劑可舉例如brl-284 1 0、 SR-58611A、ICI -1988157、ZD-2079、BMS-194449、 BRL-37344 、CP-331679 、CP-114271 、L-750355 、 BMS-187413 、SR-59062A 、BMS-210285 、LY-377604 、 SWR-0342SA 、AZ-40140 、SB-226552 、D-7114 、 BRL-35135 、FR-149175 、BRL-26830A 、CL-316243 、 AJ-9 677、GW-427353、N-5984、GW-2696 等。- 腎上腺素受體激動劑特別有利於治療肥胖症、高胰島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常，並由於刺激脂肪/33 -腎上腺素受體促進脂肪酸氧化以消耗熱肖b ’故更適合肥胖症、南姨島素血症之治療。乙醯輔酶A :膽固醇乙醯基轉移酶抑制藥可舉例如 NTE-122、MCC-147、PD- 1 3230 1 -2、DUP-129、U-73482、 U-76 807、RP-70 6 76、P-0 6 1 39、CP-113818、RP-73 1 63、 FR-129169 、FY-038 、EAB-309 、KY-455 、LS-3115 、 FR- 1 45237、T-2 5 9 1、J- 1 04 1 27、R一75 5、FCE-28654、 YIOC8-434、avasimibe、CI-976、RP-64477、F- 1 3 94、 eldasimibe 、CS-505 、CL-283546 、YM-17E 、lecimibe 、

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五、發明說明（24) 447C88 、YM-750 、E-5324 、KW-3033 、HL-004 、 e f 1 uc i nu be等。乙醯輔酶a :膽固醇乙醯基轉移酶抑制華特別有利於治療高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油^旨血症、脂肪代謝異常，並由於抑制乙醯輔酶A :膽固醇乙 S藍基轉移酶以降低血中膽固醇，故更適合高脂血症、高膽固醇血症之治療。曱狀腺受體激動劑如碘曱腺胺酸鈉（1 i〇thyronine

Na)、左旋曱狀腺素納（iev〇thyr〇xine Na)、KB-2611，膽固醇吸收抑制藥如e z e t i m i b e、S C Η - 4 8 4 6 1，脂酶抑制藥如 oristat、ATL-9 6 2、AZM- 131、RED- 1 0 3 0 04，肉鹼棕橺醯基轉移酶抑制藥如e t 〇mox i r，角鯊烯合成酶抑制藥如 SDZ-268- 1 98、BMS- 1 88494、A-8 70 49、RPR-l〇i821、 ZD-9720、RPR-i〇 73 9 3、ER_2 78 5 6 等，菸鹼酸衍生物如菸鹼酸、菸醯胺、菸酸環己醇酯、菸酸戊四醇酯、阿西莫司氧曱口比畊（acipimox)、尼可地爾/硝菸酯（nic〇randil) 等，膽汁酸吸附藥如膽苯烯胺/消膽胺 (cholestyramine) 、cholestyrane 、colesevelam HC1 、 GT- 1 02-2 79等，鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制藥如264W94、 S-8 92 1、SD-561 3，膽固醇酯轉移蛋白抑制藥如 PNU-107368E、SC-795、JTT-705、CP-529414 等。以上各藥劑及丙丁酚（probucol )、微粒體三酸甘油脂轉化蛋白質抑制藥、脂加氧酶抑制藥、低比重脂蛋白受體增強藥等特別有利於治療咼脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常。

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五、發明說明（25) 食慾抑制藥可舉例如一元胺再收抑制藥、釋放血清素刺激藥、、血清素再吸激動劑）、去甲腎上腺素再吸收抑制=動放= 素刺激藥、-腎上腺素受體激動丄％釋；：：：上：激動劑、多巴胺激動劑、木 2月上腺素又體丁 w， T附θ夂文體激動劑、τ -脍其丁駄文體激動劑' η3 _組胺受體激動南丨τ Λ T fe基亭（leptme)、萊普亭類似物、萊普、萊$普 G受㈣劑(尤其MC3 —R激動劑 ;‘t = :荷爾蒙、古柯驗及***調節轉錄物、桃 :二：蛋白貝、腸抑制素激動劑、降血妈1、降血約素基匕相關胜肽、蠶素、縮膽囊素激動劑（尤其cck_a激動上腺皮質激素釋放荷爾蒙、促腎上腺皮質激素 ::::象類似物、尿皮質*、生長激素抑制素、生長激 ^抑制素類㈣、生長激素抑制素受體激動劑、腦下垂體 ^甘酸環化酶活化胜肽、腦來源神經生長因子、睫狀神經營養，子Uilialy neutrophic fact〇r)、促甲狀腺激素釋放猗爾蒙、神經降壓肽、SaU Vag i ne、神經肽γ拮抗劑、〇j)i 〇id peptide拮抗劑、咖啡鹼拮抗劑、黑素濃縮荷爾蒙义m激動μ彳、a g 〇 u t i相關蛋白質抑制劑、木蝴蝶菩受體枯抗劑等。具體而言，一元胺再吸收抑制藥如mazind〇1、血清素再吸收抑制藥如鹽酸右芬氟拉明（dexf enf luramine HC1)、芬氟拉明 / 氟***（fenfluramine)、sibutramine HC1、馬來酸氟戊肟胺/氟甲沙明（fluv〇xamine maleate)、sertraline HC1等，血清素激動劑如

91103572.ptd 第30頁 1249535 五 '發明說明（26) inotriptan 'norfenfluramine(諾氟拉明）’去甲腎上腺素再吸收抑制藥如bupropione、GW -320659 ’釋放去甲腎上腺素刺激藥如rol ipram、YM-99 2，万2 -腎上腺素受體激動劑如***（苯導丙胺）、右旋***、苯丁胺、苄曱本丙胺、偏***、苯曱二嗎琳、本曱嗎琳、安非潑拉酮（diethylpropion)、苯基丙醇胺、clobenzorex，多巴胺激動劑如ER-230、doprexin、曱磺酸溴隱亭 (bromocriptine mesylate)，木麻酚酸受體激動劑如 rimonabant，r-胺基丁酸受體激動劑如topiramate，H3-

組胺受體激動劑如GT-2394，萊普亭、萊普亭類似物、萊普亭受體激動劑如LY- 3 5 5 1 0 1，縮膽囊素激動劑（尤其 CCK-A 激動劑）如 SR-146131、SSR- 1 25 1 80、BP-3. 20 0、 A-71623 、FPL-15849 、GI-248573 、GW-7178 、 GI-181771、GW-7854、A-7 1 378，神經肽 Y 拮抗劑如· SR- 1 2 08 1 9-A、PD- 1 60 1 70、NGD-95-1、BIBP-3226、 1229-U-91 、CGP-71683 、BIB0-3304 、CP-671906-01 、

J-1 15814等。食慾抑制藥特別有利於治療糖尿病、糖性併發症、肥胖症、糖代謝異常、高脂血症、高膽固醇症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常、動脈粥樣化脈硬化症：高血壓、瘀血性心力衰竭、浮腫、高症、痛風等，並由於在中；^ t & $ μ & + & $ 元胺及生理活性胜肽之作h X _ 1 p fJ h 取，故更適合肥胖症之治療。 …此之攝血管緊張素轉換S每抑制蘊^Γ斑，， ρ制柰J舉例如曱巯丙脯酸/卡托毫

1249535 五'發明說明（27) 利（captopril)、恩納普利（enalapril maleate)、 alacepril、delapril HC1、雷米普利（ramipril)、賴諾普利（lisinopril) 、imidapril HC1 、洛丁新片 (lotensin = benazepril HC1)、seronapril 1 水合物、 cilazapril 、fosinopril Na 、perindopril erbumine 、 calcium moveltipri 1、kinapril HC1、spirapril HC1、 temocapril HC1 、trandolapril 'calcium zofenopril 、 moexipri 1 HC1、rent iapri 1等。血管緊張素轉換酶抑制藥特別有利於治療糖尿病性併發症、高血壓。中性肽鏈内切酶抑制藥如〇 m a p a t r i 1 a t、M D L - 1 0 0 2 4 0、 fasidotril ^sampatrilat nGW-660511X ^mixanpril ^ SA-7060、E-4030、SLV-306、ecadotril 等。中性肽鏈内切酶抑制藥特別有利於治療糖尿病性併發症、高血壓。血管緊張素II受體拮抗劑如candesartari cilexetil、 candesartan cilexetil /hydrochlorothiazide ^ losarten K 、epr〇sartan mestlate 、valsarten 、 telmisartan 、irbesarten 、EXP-3174 、L-158809 、 EXP-3312 、olmesartan 、tasosartan 、KT-3-671 、 GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701 等。血管緊張素I I受體拮抗劑特別有利於治療糖尿病性併發症、高血壓。 endothelin 轉換酶抑制藥如cgs-31447、CGS-35066、 SM-19712 等，endothelin 受體拮抗劑如l-749805、 TBC-3214 、BMS-182874 、BQ-610 、TA-02(H 、SB-215355 、

91103572.ptd 第32頁 1249535 五、發明說明（28) PD-180988 、 sitaxsentan 、 BMS-193884 、 darusentan 、 TBC-3 7 1 1、bosentan、tezosentan Na、J- 1 04 1 32、 YM-598 、S-0139 、SB-234551 、RPR-118031A 、ATZ-1993 、 RO-61-1790 、ABT-546 、enlasentan 、BMS-207940等。此等藥劑有利於治療糖尿病性併發症、高血壓，並特別適合於高血壓之治療。利尿樂可舉例如氣σ塞酮（c h 1 〇 r t h a 1 i d ο n e )、 metolazone、環戊氯嘆口丼（CyCi〇penthiazide)、三氯甲口底嚷° 井（trichlormethazide)、氫氣嘆畊

(hydrochlorthiazide)、氫氟噻畊（hydrofluthiazide)、 benzylhydrochlorthiazide 、penflutizide 、甲氣°塞°丼 (methychlothiazide)、叫丨達胺（indapamide)、魏帕胺 (tripamide)、mefluside、阿佐嗔米（azosemide)、 ethacrynic acid、torasemide、吼口各他尼 (piretanide)、呋噻米（furosemide)、丁尿胺 (bumetanide) 、meticrane 'potassium canrenoate 、螺内酯（spironolactone)、氨苯蝶。定（triamterene)、胺苯鹼、cicletanine HC1 、 LLU- α 、 PNU-80873A 、異山梨酯 (isosorbide)、D -甘露醇、D-山梨糖醇、果糖、甘油、乙

酸唑胺（acetazolamide)、metazolamide、FR-179544、 0PC-31260 、lixiVaptan 、conivaptan HC1 等。利尿藥有利於治療糖尿病性併發症、高血壓、齋血性心力衰竭、浮腫等，並由於增加排尿量以降低血壓、改善浮腫，故特別適合於高血壓、齋血性心力衰竭、浮腫之治療。

91103572.ptd 第33頁 1249535 五、發明說明（29) 姜弓_子拮抗劑可舉例如a r a n i d i p i n e、e f ο n i d i p i n e HC1、尼卡地平/鹽酸瑣苯苄胺。定（nicardipine HC1)、 barnidipine HC1 、benidipine HC1 、manidipine HC1 、 cilnidipine、尼索地平/硝苯異丙σ定（nis〇idipine)、尼群地平 / 石肖苯乙吼。定（nitrendipine)、nifedipine、 nilvadipine、費樂地平/ 二氯苯口比淀（felodipine)、 amlodipine besilate 、pranidipine 、 lercanidipine HC1、依拉地平（isradipine)、ergodipine、 azelnidipine 、樂息平（lacidipine) 、vatanidipine HC1、lemildipine、鹽酸地爾硫卓（diltiazem HC1)、 clentiazem maleate、鹽酸維拉帕米（verapamil HC1)、 S-verapamil、fasudil HC1、鹽酸竿丙洛（bepridil HC1)、鹽酸曱氧帕米（gaii〇pamii HC1)等。血管擴張性降血壓藥如吲達胺（indapamide)、todrarazine HC1、鹽酸海卓拉肼/鹽酸肼苯達讲（hydralazine HC1)、 cadr a 1 az i ne、布酉大°丼/己腙酉大°井（budralazine)等。交感神經阻斷劑如a m 〇 s u r a 1 ο 1 H C 1、鹽酸特拉嗤嘴/鹽酸四喃〇坐嘴（terazosin HC1)、鹽酸布那哇 ^(bunazosin HC1)、鹽酸布拉σ坐啡/鹽酸嗓。坐喷（p r a ζ 〇 s i η H C 1)、曱石黃酸多沙唾ϋ丼（doxazosin mesylate)、普萘洛爾/萘氧丙醇胺 (propranolol HC1) 'atenolol、酒石酸美多普洛/曱氧乙 ^ 安(met〇pr〇lol tartrate ) 、carvedilol 、 nipradilol、鹽酸塞利路爾（celiprolol IICl)、 nebivolol、betaxolol HC1 'pindolol、鹽酸特他洛爾

I·· 91103572.ptd 第34頁 1249535 五、發明說明（30) (tertatolol HC1)、貝凡洛爾（bevantolol)、馬來酸口塞嗎洛爾（timolol maleate)、carte〇lol HC1、富馬酸比索洛爾（bisoprolol hemifumarate)、丙二酸波°引洛爾 (bop i ndo 1 ο 1 malonate)、硫酸喷布洛爾/硫酸戊丁心安 (penbutolol sulfate)、鹽酸醋丁洛爾（acebutolol HC1) 、tilis〇lol HC1 、納多洛爾/ 萘多醇（nad〇l〇l)、烏拉地爾（u r a p i d i 1 )、吲哚拉明（i n d 〇 r a m i η )等。中樞性降血壓藥如利血平（r e s e r p i n e )。α 2 -腎上腺素受體激動劑如colnidine HC1、曱基***酸/甲基多巴 (methy ldopa)、CHF- 1 03 5、胍那窄 / 氯苯胺胍（guanabenz acetate)、鹽酸胍法新/鹽酸氣苯乙胍（guafacine HC1)、 moxonidine 、洛非西定（lofexidine) 、talipexole HC1 寺。以上各樂劑特別適合治療高血壓。抗血小板藥如鹽酸噻氯匹定（1^(：1〇?丨(1丨116 11(：1)、雙嘧達莫/ 二17比待摩（dipyridamole)、cilostazol、二十五酸乙酯（ethyl icosapentate) 'sarpogretate HC1、二鹽酸地拉齊普/二鹽酸雙酯畊（dilazep 2HC1)、唑嘧胺 (trapidil/trapymin) 、beraprost Na 、阿士比林等。抗血小板藥特別有用於治療動脈粥樣化性動脈硬化症、瘀血性心力衰竭。尿酸生成抑制劑如別σ票醇（a 1 1 〇 P u r i n 〇 1 )、〇 χ y P u r i n 〇 1 等，尿酸***促進藥如苯溴馬隆/苯溴香豆酮 (benzbromarone)、丙石黃舒/ 二丙苯石黃胺（pr〇benecid)等，尿驗性化藥如碳酸氫鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鈉等。以上各

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1249535 五、發明說明（32) 最好。同樣於治瘅撼p 遂 1 搪尿病性併發症由胰島素敏感性增強樂、吸收糖抑制藥、^ 丢制一纟侣二胍藥、胰島素分泌促進藥、胰島减衣^、胰问血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶刺激 :Α —肽基肽％ I I抑制藥、二肽基肽酶丨ν抑制藥、蛋白質 @。胺酸石舞酸g每1 Β拍^制μ 制木、糖原磷酸酶抑制藥、葡萄糖-6 -磷酸脂酶抑制華、#献_ & # ”果糖一碌酸酶抑制藥、丙酮酸脫氫酶抑制樂、肝糖新生抑制筚、n 主n ^, u · · 丨士広人中」市 D-手肌醇（chiro inositol)、糖样δ成酵素激酶-3抑制藥、胰高血糖素樣胜肽一】、血糖素 ::生肽一1類似物 '血糖素樣胜肽-1激動劑、香樹素、香樹厂：員似物、香树素激動劑、醛糖還原酶抑制藥、終端聚糖 CMVanced/glycatlon)抑制藥、蛋白質激崎[抑制藥、[ 月女基丁酸受體枯抗劑、鋼# p n .. y、 _ 』奶攻偟拮抗劑、轉錄因子NF- /c B抑制藥、脂質過氧化酶抑制筚 N 7 ^ . ^ 1 丨利7^ N—乙化-α ~連結酸性二肽酶抑制藥、胰島素樣生長因子—τ、血仅u于i、血小板來源生長因子、血小板來源生長因子類似4勿、上皮增殖因+、神經生長因 :、肉毒鹼衍生物、尿（嘧啶核）苔、5_羥基+曱基乙内酉进服、EGB-761 'bwoclomoi、sul〇dexide、γ_ΐ28、血管緊張素轉換酶抑制藥、中性肽鏈内切崎抑制藥、血管緊張素1j受體拮抗劑、end〇theHM#換酶抑制藥、endothelm 受體激動劑、及利尿藥等組成群中至少選取丨種举劑组合使用較好，而由醛糖還原酶抑制藥、制藥、中性肽鏈内切酶抑制荜、及血其二1'張素轉換％抑 J ^ 及血官緊張辛11夸舻：μ抗劑等組成群中至少選取丨種藥劑組合使京11又月丑心机 R用更好。又於治療肥胖症，由胰島素敏感性增強荜、吸收、’、 *市及收糖抑制藥、縮二胍

91103572.ptd 1249535 五、發明說明（33) 藥、胰島素分泌促進藥、胰島素製抗劑、胰島素受體激酶刺激藥、三门糖素受體括月太基肽酶η抑制藥、蛋白質路胺[制藥、二鱗酸酶抑制藥、葡萄糖+她旨酶抑:酶，制藥、糖原酶抑制樂、丙鲷酸脫氫酶抑制斩、果糖二磷酸 ^SKchlr〇ln〇Slt〇1) =血糖素樣胜肽、血糖素樣胜肽—】類 #制藥、胰 f3-腎上腺素党體激動劑、及食慾抑素激動劑、 k取1種樂劑組合使用較好，而由万—跃上、、且成群中至少蜊、及食慾抑制藥等 “月腺素受體激動更好。乂、取1種樂劑組合使用使用本發明之醫藥組成物於實際日士 ^各種劑型，如粉劑、顆粒劑、細粒ί、/ f用法而使 :卜膠囊劑、注射劑、液劑、軟膏劑：糖衆劑、片寺，，t ί 口或非經σ方式投藥。塞Μ、貼附劑此等醫藥組成物’因應其劑型與適當之賦形劑、分解劑、黏合 y:;上使用之方法衝劑、等渗透壓劑、防腐劑、滿潤劑=:丨稀_^ 穩定劑、助溶劑等醫藥品添加物適次义：経分散劑、 J f ^ #i t ^ . 〇 x #SGLT2 ^ ^ 合使用時，各活性成分可同時或各外之樂劑組化而製造。 j以上述相同方法製劑使用本發明之醫藥組成物於實際治療時，其有效成分之 -------- 第38頁 91 K)3572.ptd 1249535

五、發明說明（34) 上述一般式（I )代表之化合物或其藥理學容許之鹽之投酿量’依患者之年齡、性別、體重、疾病及治療程声 $ 又f 而適宜決定，但經口投藥時成人每日約〇 · 1〜丨0 0 〇mg範圍，非經口投藥時則成人每曰約0· 〇1〜30 Omg範圍，並以每曰i 4 或分成數次適當投藥。又與SGLT2活性抑制劑以外之藥南]人組合使用時，本發明之化合物之投藥量可因應SGLT2活性抑制劑以外之藥劑之投藥量而予以減量【實施例】以下以參考例、實施例及試驗例再詳細說明本發明之内容，但本發明不受該内容之限制。參考例1 二硫代碳酸=0 _卞醋一 s -曱酉旨在0 °C加笮醇（20g)於氫化鈉（60%、8· 9g)之四氫呋喃 (2 0 0 mL)懸浮液中，授拌3 〇分鐘。加二硫化碳（4 2g)於此反應混合物，攪拌1小時。加曱基碘（9 2 g)於此反應混合物，室溫攪拌3小時。反應混合物注入水中後用二***提取 (extract ion)。有機液相以飽和食鹽水洗清，無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法（洗出溶劑：己烷/氯化甲烷=1 0/1 )精製，得標題化合物（36g)。參考例2 3 -氧代硫丁酸=〇 -芊酉旨在0 °C、以1小時日$間滴加 '一硫代碳酸= S旨=s-曱酉旨 (2 9g)及丙酮（8· 5g)之混合物於胺基化鈉（1 lg)之曱苯 (150mL)懸浮液中後攪拌1小時。反應混合物注入lmol/L鹽

91103572.ptd 第39頁 1249535 五、發明說明（35) 酸水溶液中後用二***提取。古 φ . 有機液相以飽和食鹽水洗清，無水硫酸鎂乾燥，減壓锊^ w 化… &除〉谷劑。殘渣以矽膠管柱層析法（洗出溶劑：己烷/氣化甲栌物（12g)。甲K/1)精製，得標題化合 I考例3 3-窄氧基-5-曱基-1-苯基-1H…比唾加苯肼（4 · 7 m L )於3 -氧代硫丁缺 ⑴社）之乙腈（100mL)溶液中L^：：H酿（W)及三乙胺注入水中後用二***提取。有機至二授拌1夜。反應混合物盔士 p 4 P 令械液相以飽和食鹽水洗清， …、水^丨L酸錢乾無，減壓鶴除泣勒丨 ^ r、土山— f/合劑。殘渣以矽膠管柱層析法 (冼出；谷劑：氯化曱烷）精製，得 - OR (CDCl3)占卿：付^化合物（5.2g)。 ⑽’ d，>0.7Ηζ)，5.26 (2H，s)，5·65_5 75 UH，m)，7· 25-7· 55 (10Η，m) 支免例4 3~爷氧基-1-(4-氟苯基）-5-甲基-i η…比唾、用與參考例3相同方法，並以4_氟苯基肼取代苯肼，合成传標題化合物。 1Η 〜NMR (CDC13) (5 ppm : 2·⑼（3H，s)，5· 24 (2H，s)，5. 69 (iH，s)， 7· -7· 20 (2Η，m)，7· 25-7· 50 (7Η，m)， 5 3卞氣基-4 -曱驢-5 -曱基-1 -苯基-1H-吼η坐在8 0 °C加氯氧化磷（2. 2mL)於3-苄氧基—5—甲基-丨-苯基

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第40頁 1249535 五、發明說明（36) 一1H— ϋ比唑（5.1g)之N，N-二曱基甲醯胺（30mL)溶液中，授掉 1小時。反應混合物冷卻至室溫後注入1 m 0 1 / L鹽酸水溶液中’用二***提取。有機液相以水及飽和食鹽水洗清，無水硫酸鎮乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法 (洗出溶劑··氣化曱烷）精製，得標題化合物（4 . 6g )。 - NMR (CDC13) 5 ppm ： 2.55 (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.3 0 - 7.5 5 (l〇H, m), 9.95 (1H, s) 參考例6 3- 苄氧基-l-(4—氟苯基）一4—甲醯—曱基一 1H—吡唑用與蒼考例5相同方法，並以3 -苄氧基_ 1 — ( 4 -氟苯基）-5-甲基-1H-吡唑取代3-辛氧基—5-曱基-1-苯基—1H—咄唑，合成得標題化合物。 H NMR (CDCI3) δ ppm : 2.53 (3H, S), 5.36 (2H, s), 7.15-7.25 (2H, m), 7.30-7.45 (5H，m)，7.45 - 7·50 (2H，m)，9.95 (1H，s) 實施例1 4- [ (4-曱氧笨基）曱基]—5 一曱基m —苯基一 h 2—二氫一 3H一口比。坐-3 -酉同由4-溴苯曱醚（1· 2g)、金屬鎂（〇 · 16g)、碘（催化劑里）及四鼠吱喃（2 0 m L )依常法調製袼利雅試劑（Q r丨g n a r d

Reagent)。在〇°c加3-爷氧基-4-曱醯-5-曱基-1-苯基-1H- 吼。坐（1 · 5 g)之四氫呋喃（1 5 m [)溶液於上得格利雅試劑中，攪拌3 0分鐘。反應混合物加飽和氣化銨水溶液後用二乙酉迷

91103572.ptd 第41頁 1249535 五、發明說明（37) 提取。有機液相以飽和食鹽水洗清，無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣溶解於甲醇（5 0 m L )及四氫呋喃（5 0 m L )，加1 0 %鈀碳粉，在氫氣流下、室溫攪拌1夜。濾除不溶物，減壓I留除爐、液中之溶劑。殘渣加乙醇後滤取結晶，用乙醇及己烷洗清，減壓乾燥得標題化合物（0. 78g)。 ]H - NMR (CDC13) 5 ppm ： 2. 15 (3H, s)，3· 66 (2H，s)，3· 77 (3Η，s)， 6. 75-6· 85 (2Η，m), 7. 10-7. 25 ( 2H, m)，7. 25-7. 50 (5H，m) 實施例2 4一[(4一乙苯基）曱基]—5-甲基-1—苯基-1，2-二氫-3H-吡口坐 -3 -嗣用與實施例1相同方法’並以1 -漠-4 -乙基苯取代4 -漠苯曱醚，合成得標題化合物。 ]H - NMR (CDCI3) 5 ppm ： 1. 21 (3H，t，J 二 7·6Ηζ)，2. 16 (3H, s), 2. 60 (2H, q, J = 7.6Hz)，3·69 (2H，s), 7 · 0 5 - 7 · 1 5 ( 2 H，m)，7. 15- 7. 25 (2H, m), 7· 25-7· 45 (5H，m) 實施例3 4-[(4-乙氧苯基）曱基]-5-曱基-1-苯基-1，2 -二氫-3H-口比嗤-3 -酮用與實施例1相同方法，並以1 _漠-4 -乙氧基苯取代4 -溴苯甲醚，合成得標題化合物。 ]H - NMR (CDCI3) 5 ppm ：

91103572.ptd 第42頁 1249535 五、發明說明（38) 1.38 (3H，t，J 二 7·0Ηζ)，2. 14 (3Η, s), 3. 65 (2H, s)， 3·99 (2H，q, J = 7. OHz), 6· 75 - 6· 85 (2H，m)， 7. 10-7. 20 (2H? m), 7. 25 -7. 5 0 ( 5H, m) 實施例4 4- [ (4 -異丙氧苯基）甲基]-5-甲基-1-苯基-1，2 -二氫-3H- 口比吐-3 -酮用與實施例1相同方法，並以1 -溴-4 -異丙氧基苯取代4 -溴苯甲醚，合成得標題化合物。 ]H - NMR (CDC13) 5 ppm ： 1.31 (6H，d，J = 6. 0Hz), 2. 15 (3H, s)，3. 65 (2H，s)， 4.40-4.55 (1H, m), 6.70- 6.85 ( 2H, m)5 7.10-7.20 (2H, m), 7. 25- 7. 5 0 ( 5H, m) 實施例5 5- 曱基-4 - [(4-甲苯基）曱基]-卜苯基-1，2 -二氫-3H - 口比唑 -3-酮用與實施例1相同方法，並以4-溴曱苯取代4-溴苯曱醚，合成得標題化合物。 ]H - NMR (CDCI3) (5 ppm ： 2.14 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.68 (2H, s), 7· 00-7· 10 (2H，m)，7. 10-7. 20 (2H, m), 7.25-7.50 (5H， m) 氫實施例6 4 - {[4-(2 -羥乙基）苯基]甲基卜5-曱基-1-苯基-1，2-—3 Η - 口比口坐一 3 -嗣

91103572.ptd 第43頁 1249535 五、發明說明（39) 在一 78 °C、氬氣流下加特丁基鋰〇 · 6m〇1/L戊烷溶液、 1.5mL)於4 -溴乙氧苯基醇（〇.21g)之四氫呋喃（2〇mL)溶液中，攪拌3 0分鐘。此反應混合物加3 一苄氧基—4 —甲醯一 5 -甲基-1。-苯基-1H-咄唑（〇· i〇g)之四氫呋喃（3mL)溶液，升溫至0 C並攪拌3 0分鐘。反應混合物注入飽和氣化銨水溶液中後用二乙_提取。有機液相以水洗清，無水硫酸鎂乾燥’減壓鶴除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法（洗出溶劑：己烷/醋酸乙酯=1/1〜1/2)精製得油狀物。此油狀物溶解於甲醇（4mL)，加1〇%鈀碳粉（〇· 44g)，在氫氣流下、室溫

攪拌1 7小％。濾除不溶物，減壓餾除濾液中之溶劑。殘渣加二***後濾取析出結晶，減壓乾燥得標題化合物 (〇· 0 32g)。 1 - NMR (DMS0-d6) δ ppm2· 21 (3H， s)， 2· 66 (2H，J=7·1Hz)， 3· 60 (2H， s)， (4H，m)，7· 20-7· 35 (1H， 9·98 (1H， brs) ^ J = 7. 1Hz), 3. 55 (2H, t,4. 58 (1H, brs), 7.00-7.20 «〇，7. 35-7· 50 (4H，m)，膏施例7 (4〜氟苯基）一 5-甲基-1，2 -二氫

4 - [(4-乙苯基）曱基]-- 3 Η -吡唑- 3 -酮用與實施例1相同方法，* & η ^ 、並以1 - >臭-4 -乙苯取代4 - >臭笨謎、以3-卞氧基-1-(4-龜楚甘、、本基）一4一曱酉區一 5-曱基一 1H-口比y 取代3-卞氧基-5-曱基- 本基-1 Η -吡唑，合成得標題化物0

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第44頁 1249535 五、發明說明（40) ]H - NMR (CDCI3) 5 ppm ： 1.21 (3H，t，J二7·7Ηζ)，2·13 (3H，s)，2·61 (2H，d， J-7.7Hz), 3.68 (2Η, s), 7.05-7.20 (6Η, m), 7.25-7.40 (2H, m) 實施例8 5-曱基-4-[(4-曱硫苯基）甲基]一i 一苯基——二氫-3H-,比嗤-3 -酮在一78 °C、氬氣流下加特丁基鋰（le 6m〇1/L戊烷溶液、 0· 67mL)於1-溴-4-甲硫苯（〇· 21g)之四氫呋喃（l〇mL)溶液中’攪拌5分鐘。此反應混合物加3 -苄氧基_ 4 -甲醯-5 -曱基-1-苯基-1H-吼唑（〇.20g)之四氫呋喃（3mL)溶液，升溫至0 C並攪拌3 0分鐘。反應混合物注入飽和氯化銨水溶液中後用二***提取。有機液相以水洗清，無水硫酸鎂乾燥’減壓餾除溶劑。殘渣加己烷後濾取析出物，得白色結晶。此白色結晶溶解於曱醇（5 m L)及四氫咬喃（6出^)，加 10%鈀碳粉（0. 3 0g)，在氫氣流下、室溫攪拌16小時。濾除不浴物，減壓鶴除濾液中之溶劑。殘渣以石夕膠管柱声析法 (洗出溶劑：己烷/醋酸乙酯=6/1〜3/1)精製得油狀^。此油狀物溶解於三氟醋酸（19mL)及水（〇lmL)，加二 (〇.2mL)，室溫攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物，^ 制矽膠官柱層析法（洗出溶劑：己烷/醋酸乙酯=2 / 一得標題化合物（〇. 〇54g)。月 ]H ^ NMR (CDC13) 5 ppm ： 2·19 (3H， s)， 2·47 (3H， s)， 3.73 (2H， s)

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IH 第45頁 1249535 五、發明說明（41) 7.15-7.25 (4H，m)，7.2 5 - 7.4 0 ( 2H，m)，7.45-7.60 (3H, m) 實施例9 4-[(4-曱氧苯基）曱基]-5-曱基-1-苯基-3-(2,3,4,6-四 -0 -乙酸-点-D - °比喃葡萄糖氧基）-1 Η - °比σ坐加氫氧化鈉水溶液（2m〇l/L、4.3mL)於4-[(4-曱氧苯基）曱基]-5-曱基-1-苯基-1，2 -二氫- 3H - °比〇坐-3-酮（0.50g)、乙聽漠-葡萄糖（0.84g)、及辛基三（正丁基）氯化敍 (0· 5 3g)之氯化曱烷（16mL)溶液中，室溫攪拌1小時。此反應混合物以胺丙基石夕膠管柱層析法（洗出溶劑：氯化曱烧）精製，再_ 以矽膠管柱> 管析法（洗出溶劑 • 己烷/醋酸乙酯 = 1/1 )精製得標題化合物（0 • 38g)。 ]H - NMR (CDC13 )δ ppm • 1.92 (3H， s)， 2. 01 (3H， s)，2. 03 (3H， s)，2· 03 (3H， S)， 2.18 (3Η， s)， 3.59 (1 H， d, J 二 15. 6Hz)， 3. 67 (1H, d，J 二 15. 6Hz)， 3.77 ( :3H， s )， 3.80-3 .95 (1H， m)， 4.15 (1Η， dd， J-2. 2, 12. 4Hz)， 4.26 (1H, dd， J-4. 9 ，12. 4Hz), 5.1 5-5. 35 (3H m), 5.65- 5. 75 (1H， m)， 6. 75- 6. 85 (2H， m), 7. 05- 7. 15 (2H, m )， 7· 2 5 -7. 5 0 ( 5H，m) 實施例1 0 4 —[(4-乙苯基）甲基]-5-曱基-1—苯基一 3 -（2, 3, 4, 6 -四-0-乙醯-/3 - D - ϋ比喃葡萄糖氧基）-1 Η -吼°坐用與實施例9相同方法，並以4 - [( 4 -乙苯基）曱

91103572.ptd 第46頁 1249535 五、發明說明（42) 基]-1-(4-敗苯基）-5-曱基-1，2 -二氯-3H - σ比σ坐-3-嗣取代 4—[(4—曱氧苯基）曱基]—5—曱基一 1-苯基-1，2 —二氫— 3Η - 口比峻-3 -嗣’合成得標題化合物。 ]H - NMR (CDC13) (5 ppm ： 1. 20 (3H, t，J = 7.6Hz)，1.90 (3H，s)，2.01 (3H，s)， 2.03 (3H，s)，2.03 (3H，s)，2. 19 (3H, s)，2. 60 (2H， q, J=7.6Hz)， 3.61 (1H， d， J=15.4Hz), 3. 71 (1H，d，J 二 15.4Hz)，3-8 0 -3.9 0 ( 1 H，m)，4.15 (1H， dd， J=2. 3, 12. 3Hz), 4·26 (1H， dd， J=4.5， 12, 3Hz), 5.10-5.35 (3H，m)，5·71 (1H，d，J二7·7Ηζ)， 7. 0 0 -7. 2 0 ( 4H, m), 7 · 2 5 - 7 · 5 0 ( 5 H，m) 實施例1 1 4—[(4 一乙氧苯基）曱基]一 5—曱基一1 一苯基一 3-( 2, 3, 4, 6 —四 -0 -乙酿-/3 - D - °比喃葡萄糖氧基）- 1 Η -吼σ坐用與實施例9相同方法，並以4 - [( 4 -乙氧苯基）曱基]-5 -甲基-1-苯基-1，2-二氫-3Η-吼唑-3 -酮取代4-[(4-曱氧苯基）曱基]-5-曱基-1-苯基-1,2 -二氫-3Η-吼唑-3 -酮，合成得標題化合物。 ]H - NMR (CDC13) 5 ppm ： 1.39 (3H, t, J=6.9Hz)， 1.92 (3H， s)， 2. 02 (3H, s)， 2.03 (3H，s)，2.03 (3H，s)，2. 18 (3H, s)，3. 58 (1H， d， J二15·8Ηζ)， 3.67 (1H， d， J:15.8Hz)， 3.8 0 -3.9 5 ( 1 H，m)，3.99 (2H，q，J二6.9Hz)，4.15 (1H, dd， J-2. 3, 12.4Hz)， 4. 27 (1H, dd， J二4.4，

91103572.ptd 第47頁 1249535 五、發明說明（43) 12.4Hz)，5·10-5·35 (3H，m)，5·72 (1H，d，J二 7·7Ηζ)， 6.7 5 - 6.8 5 ( 2Η，m)，7.05-7.15 (2Η，m)，7.25-7.50 (5H， m) 實施例1 2 4- [(4-異丙氧苯基）曱基]-5-曱基-卜苯基-3-(2,3,4,6-四 -0 -乙酸-/3 - D - 口比σ南葡萄糖氧基）-1 Η - °比唾用與實施例9相同方法’並以4 - [( 4 -異丙氧苯基）曱基]-5-曱基_1-苯基-1，2_二氮-3Η- 13比ϋ坐- 3_嗣取代4_[(4-曱氧苯基）曱基]-5-曱基-1-苯基-1，2 -二氫-3Η-咣唑-3-酉同，合成得標題化合物。 ]H - NMR (CDC13) (5 ppm ： 1.30 (3H，d，J = 6· 1Hz)，1· 31 (3H，d，J:6· 1Hz)，1· 91 (3H，s)，2. 02 (3H, s)，2. 02 (3H，s)，2. 03 (3H，s)， 2.18 (3H，s)，3·58 (1H，d，J = 15.6Hz)，3·67 (1H， d， J 二 15.6Hz)， 3·8 0 - 3.9 5 ( 1 H，m)， 4.10-4.20 (1H， in), 4· 2 0 -4. 35 ( 1 H，m), 4. 40 -4. 5 5 ( 1 H, m)， 5.10-5.35 (3H，m)，5.71 (1H，d，J = 7.4Hz)， 6. 7 0 -7. 8 5 ( 2H, m)， 7. 05-7. 15 (2H, m), 7. 25-7. 50 (5H， m) 實施例1 3 5- 曱基-4-[(4-曱苯基）曱基]-卜苯基-3-(2,3,4,6 - 四-O-乙臨-/3 - D - °比喃葡萄糖氧基）-1 Η -吼σ坐用與實施例9相同方法，並以5-曱基-4-[(4-曱苯基）曱基]-1-苯基-1，2 -二氫-3Η- °比°坐-3 - S同取代4-[(4-曱氧苯

91103572.ptd 第48頁 1249535 五、發明說明（44) 基）曱基]-5-曱基-1-苯基-1，2_二氮-3H -。比°坐-3 -嗣’合成得標題化合物。 ]H - NMR (CDC13) (5 ppm · 1.91 (3H，s)，2. 02 (3H, s), 2. 03 (3H, s), 2. 03 (3H，s)，2. 18 (3H，s)，2.29 (3H，s)，3. 60 (1H, d， J二 15·3Ηζ)，3.70 (1H，d，J = 15.3Hz)，3.8 0 -3.9 5 ( 1 H， m)，4·15 (1H，dd，>2.4，12.4Hz)，4.26 (1H，dd， J二4.4，12·4Ηζ)，5.10-5.35 (3H，m)，5.72 (1H，d， J = 7.5Hz), 7.00-7.15 (4H, m), 7.2 5 -7.5 0 ( 5H? in) 實施例1 4 4-{[4-(2 -羥乙基）苯基]曱基}-5-曱基-1-苯基-3-(2,3,4, 四-〇-乙酿-/3-D-13比喃葡萄糖氧基口坐用與實施例9相同方法’並以4 - {[ 4 - ( 2 -經乙基）苯基]曱基}-5-曱基-1-苯基-1，2 -二氫-3H-咄唑-3 -酮取代4-[(4-甲氧苯基）甲基]-5-曱基-1-苯基-1,2-二氫-3H-吼唑-3-酮，合成得標題化合物。 ]H - NMR (CDCI3) (5 ppm ： 1.91 (3H, s)， 2·01 (3H， s)， 2. 03 (3H, s)， 2.03 (3H，s)，2.20 (3H，s)，2.82 (2H，t，J:6.3Hz)，3.63 (1H， d， J=15.7Hz)，3.71(lH，d，J:15.7Hz)，3.80-3.90 (3H，m)，4.13 (1H，dd，J = 2.3，12.3Hz)，4.25 (1H， dd， J-4. 6, 12.3Hz)， 5. 10-5. 35 (3H, m), 5.70-5.80 (1H, m), 7.05-7.20 (4H, m), 7.25-7.50 (5H， m)

91103572.ptd 第49頁 1249535 五、發明說明（45) 實施例1 5 4 - [(4-乙苯基）甲基]-I -(4-氟苯基）-5-曱基-3-(2，3，4，6-四-0 -乙酿-/3 - D - σ比喃葡萄糖氧基）-1 Η - ϋ比口坐用與實施例9相同方法’並以4 - [( 4 -乙苯基）曱基]- 1-（4-氟苯基）-5-曱基-1，2_二氮-3Η- σ比吐-3 -酮取代 4 —[(4—曱氧苯基）曱基]-5-曱基—1—笨基—1，2 -二氫— 3Η— 口比嗤-3 -酮，合成得標題化合物。 ]H - NMR (CDC13) 5 ppm ： 1. 20 (3H， t， J=7.6Hz)， 1.90 (3H， s)， 2.02 (3H， s)， 2.03 (3H，s)，2.04 (3H，s)，2. 16 (3H, s)，2. 60 (2H，q，J 二 7.6Hz)，3.60 (1H，d，J 二 15.8Hz)，3.70 (1H，d，J二 15,8Hz)，3.8 0 - 3.9 0 ( 1 H，m)，4.15 (1H， dd， J 二2.3， 12.2Hz)， 4.27 (1H， dd， J 二4.3， 12.2Hz)， 5· 10-5· 35 (3H，m), 5.69 (1H，d，1 = 7. 6Hz), 7· 05-7· 15 (6H，m)，7. 3 0 - 7. 40 ( 2H, m) 實施例1 6 5-甲基-4-[(4-曱硫苯基）曱基]-1-苯基-3 -（2, 3, 4, 6 -四 -0 -乙酿-/3 - D -吼喃葡萄糖氧基）-1 Η -吼σ坐用與實施例9相同方法，並以5-甲基-4-[ (4-曱硫苯基）曱基]-1 -苯基-1，2-二氮-3Η -。比0坐-3 - i同取代4 - [(4-曱氧苯基）甲基]-5-曱基-1_苯基-1，2 -二氯-3H- ϋ比σ坐-3 - i同，合成得標題化合物。 ]H - NMR (CDC13) (5 ppm ： 1.91 (3H, s), 2. 02 (3H, s)，2. 03 (3H, s)，2. 04

91103572.ptd 第50頁 1249535 五、發明說明（46) (3H，s)，2.18 (3H，s)，2.45 (3H，s)，3. 61 (1H, d， J=15.8Hz)， 3.69 (1H， d， J二15·8Ηζ)， 3.85-3.95 (1H， m)，4. 10-4. 40 (2H? m)，5. 10-5. 35 (3H, m)， 5.6 5- 5.7 5 ( 1 H, m), 7.10-7.20 (4H, m), 7.25-7.50 (5H, m) 實施例1 7 3- （ y5-D-吼喃葡萄糖氧基）- 4-[(4-曱氧苯基）曱基]-5-甲基-1 -苯基-1 Η -吼σ坐加曱醇鈉（28%曱醇溶液、0· 12mL)於4-[ (4-甲氧苯基）曱基]—5—曱基—1—苯基—3-(2,3,4,6 —四-0—乙酿-/S-D- 口比口南葡萄糖氧基）-1H-吼唑（0.38g)之曱醇（5mL)溶液中，室溫攪拌1小時。減壓濃縮此反應混合物，殘渣以矽膠管柱層析法（洗出溶劑：氣化曱烷/曱醇=1 0 / 1)精製，得標題化合物 (〇· 32g)。 ]H - NMR (CD3OD) (5 ppm ： 2. 12 (3H, s)，3. 30- 3. 50 ( 4H, m)，3· 60-3· 90 (7H， m), 5.2 0 - 5.3 0 ( 1 H, m), 6.75-6.85 ( 2H, m), 7. 15-7. 25 (2H, m), 7. 3 5- 7. 5 5 ( 5H, m) 實施例1 8 4- [(4-乙苯基）曱基]- 3-( yS-D - p比喃葡萄糖氧基）-5-曱基 -1 -苯基-1 Η -吼σ坐用與實施例17相同方法，並以4-[(4-乙苯基）曱基]-5-曱基-1-苯基-3-（2，3，4，6-四-〇-乙酿-/3-0-11比喃葡萄糖氧基）-1Η -吼唑取代4-[(4-曱氧苯基）曱基]-5-甲基-1-苯基

91103572.ptd 第51頁 1249535 五、發明說明（47) —3 — (2，3，4，6 —四—0—乙酸-/5—D—。比喃葡萄糖氧基）—1H — 口比 σ坐，合成得標題化合物。 ]H - NMR (CD30D) (5 ppm ： 1.19 (3H，t, J-7. 6Hz), 2.12 (3H, s)，2.58 (2H，q， J-7.6Hz), 3.30- 3.50 (4H? m), 3.60-3.70 (1H, m), 3. 70-3· 90 (3H，m)，5. 2 0 - 5. 3 0 ( 1 H, m), 7.05-7.20 (4H, m), 7. 3 5 - 7. 5 5 ( 5H，in) 實施例1 9 4-[ (4-乙氧苯基）曱基]-3-(卢-D-吼喃葡萄糖氧基）-5-曱基-1 -苯基-1 Η -吼唾用與實施例1 7相同方法，並以4 - [( 4 -乙氧苯基）曱基]-5-曱基一 1—苯基一3-（2，3，4，6 —四-0-乙酿一 y3-D— 口比喃葡萄糖氧基）- 1H -吼唑取代4-[(4-曱氧苯基）甲基]-5-曱基一1—苯基一3-（2，3，4，6-四-〇-乙酸一召-〇-口比口南葡萄糖氧基）-1Η-吼唑，合成得標題化合物。 ^ - NMR (CD3OD) 5 ppm ： 1.35 (3H，t，J:7.0Hz)，2·12 (3H，s)，3.30-3.50 (4H，m)，3.66 (1H，dd，J 二 5·0，12.0Hz)，3.70 (1H， d, J=15.7Hz), 3.77 (1H, d? J-15.7Hz), 3.83 (1H, dd，J = 1.4，12.0Hz)，3.98 (2H，q? J 二 7·0Ηζ)，5. 20-5.30 (1H，m)，6.7 5- 6.8 5 ( 2H，m)，7·10 - 7.20 (2H， m)， 7.30-7. 55 (5H， m) 實施例2 0 3-( /3-D-吼喃葡萄糖氧基）-4-[(4-異丙氧苯基）甲基]-5-

91103572.ptd 第52頁 1249535 五、發明說明（48) 曱基-1-苯基-1H-吡唑用與實施例17相同方法，並以4-[(4 -異丙氧苯基）曱基]_5-曱基—1 一苯基一 3 -（2，3，4，6 -四一0_乙酿-/5—D— 口比喃葡萄糖氧基）-1Η-吼唑取代4-[ (4-曱氧苯基）曱基]-5-曱基 -1-苯基-3 -（2，3，4，6 -四-0_乙酿-/3 - D_p比喃葡萄糖氧基）-1Η-吼唑，合成得標題化合物。 ]H - NMR (CD3OD) 5 ppm ： 1. 2 0 - 1. 3 0 ( 6H, m), 2. 13 (3H, s)，3 · 3 0 - 3 · 5 0 ( 4 Η， m), 3.60-3.90 (4H, m), 4.45-4. 60 (1H, m), 5.20-5.30 (1H，m)，6.75 - 6·85 (2H，m)，7.10-7.20 (2H， m), 7. 35-7. 55 (5H, m) 實施例2 1 3-（ /5 -D-吼喃葡萄糖氧基）-5-曱基-4-[(4-曱苯基）甲基]-1-苯基-1H-咄唑用與實施例17相同方法，並以5-曱基-4-[(4-曱苯基）曱基]-1-苯基-3-(2，3，4，6-四-〇-乙酿-）5-0-13比喃葡萄糖氧基）-1Η -吼唑取代4-[(4-曱氧苯基）曱基]-5-曱基-1-苯基 —3_(2，3，4，6-四一0-乙酉藍-/5 - D— °比喃葡萄糖氧基）—1H — 口比唑，合成得標題化合物。 !H - NMR (CD3OD) 5 ppm ： 2.11 (3H，s)，2.27 (3H，s)，3.30-3.50 (4H，m)， 3· 60-3· 90 (4H，m), 5 · 2 0 - 5 · 3 0 (1 H，m)，7.00-7.10 (2H，m), 7. 10-7· 20 (2H，m)，7. 3 0 - 7. 5 5 ( 5H，in) 實施例2 2

91103572.ptd 第53頁 1249535 五、發明說明（49) 3-( /5-D-吼喃葡萄糖氧基）-4-{ [4-(2 -羥乙基）苯基]曱基}-5-曱基-1-苯基-1H-吼唑用與實施例1 7相同方法’並以4 - {[ 4 - ( 2 -經乙基）苯基] 甲基}-5-曱基-1 一苯基_3_(2, 3,4, 6-四-0-乙驗-/5—D -吼喃葡萄糖氧基）- 1H-吼唑取代4-[(4-曱氧苯基）甲基]-5-曱基 -1-苯基-3-(2，3，4，6 -四-0-乙醯-/3-D-0比喃葡萄糖氧基）-1Η-咄唑，合成得標題化合物。 ]H - NMR (CD30D) (5 ppm ： 2.12 (3H, s), 2.77 (2H, t, J-7.1Hz), 3.30-3.50 (4H, m), 3.60-3.90 (6H, m)5 5.20-5.30 (1H, m), 7. 10-7. 15 (2H, m), 7 · 1 5 - 7 · 2 5 ( 2 H，m), 7.35-7.55 (5H， m) 實施例2 3 4 - [(4-乙苯基）曱基]-l-(4-敗苯基）-3-( /S_D-吼喃葡萄糖氧基）-5-曱基-1H-吼。坐用與實施例1 7相同方法，並以4 - [( 4 -乙苯基）曱基]-1 -（4-氟苯基）-5-甲基-3- (2，3，4，6 -四-0_乙酉篮-/3 -D-17比喃葡萄糖氧基）-1H- °比〇坐取代4 - [(4-曱氧苯基）甲基]一5—曱基—1-苯基—3 — (2，3，4，6-四-〇—乙酿-/5—D- σ比喃葡萄糖氧基）-1 Η - 13比ϋ坐，合成得標題化合物。 ]H - NMR (CD3OD) 5 ppm ： 1.19 (3H，t，J二7·6Ηζ)，2·10 (3H，s)，2.58 (2H，q， J=7.6Hz)， 3.30-3.50 (4H， m)， 3.60-3.90 (4H， m)， 5. 2 0 - 5. 3 0 ( 1 H, m), 7 · 0 5 - 7 · 2 5 ( 6 H， m)， 7.40 — 7.50

9】]03572‘ptd 第54頁 1249535

(2H, m) f施例2 4 甲硫苯基）曱 3-( /5 - D-。比喃葡萄糖氧基）一5一甲基_4—[(4 基]-1 -苯基-1 Η - ptb 口坐用與實施例17相同方法，並以5_曱其曱基1一1_笑其q q 1 c 土 4〜L(4-曱硫苯基） 1本基-3 -（2,3,4,6-四-0〜乙醯—石一土；氧基）-1Η-咄唑取代4-[ (4-曱氧笨基）曱其卜口 ®词糖基3, 4, 6-四-〇_乙醒n =南甲基]t曱基—I—苯唑，合成得標題化合物。甸糖虱基）-1Η- »比 - NMR (CD3OD) 5 ppm ： 2-12 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.30-3.50 ( 4H m) 3.6"·90 (4H，m)，5·20-"Ο (1H，„)，7 ;。，25 (4H，m)，7. 35-7. 55 ( 5H, m) ' 5 3-（6-0-乙氧羰基-/5-D…比喃葡萄糖氧基）—4—[ (4-基）曱基]-5-曱基-1_苯基-1 Η- 口比唑平加氯甲酸乙酯（0. 04 5mL)於3〜（/3-D-,比喃葡萄糖氧基）-4 - [(4-甲氧苯基）曱基]-甲基-1-苯基一 1Η__σ比唑 (0.18g)、6-二曱基吡啶（0.069mL)之乙腈（5mL)溶液中，室溫攪拌1夜。此反應混合物加丨〇 %檸檬酸水溶液後用醋酸乙酯提取。有機液相以水洗清，無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以矽膠管柱層析法（洗出溶劑··氯化曱烷/曱醇二1 5 / 1 )精製，得標題化合物（〇 · 1 3 g)。 ]H - NMR (CD3OD) <5 ppm :

91103572.ptd 第55頁 1249535 五、發明說明（51) I. 21 (3H, t， J:7.1Hz)， 2.11 (3H， s)， 3. 30-3· 50 (3H， m)， 3· 5 0 - 3. 6 0 ( 1 H， m)， 3· 69 (1H， d， J二 16.4Hz)，3·74 (3H，s)，3.76 (1H，d，J = 16.4Hz)， 4.12 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.27 (1H, dd, J = 5.7, II. 6Hz)， 4.41 (1H， dd， J二2.1， 11·6Ηζ)， 5.25-5.35 (1H, m), 6.7 5 - 6.8 5 ( 2H, m), 7.10-7.25 (2H, m), 7. 30-7· 55 (5H， m) 實施例2 6 3 — (6 — 0-乙氧罗炭基—/5—D— 口比喃葡萄糖氧基）—4—[(4—乙苯基）曱基]-5-甲基-1-苯基-1H -吼唑用與實施例2 5相同方法，並以4 - [(4 -乙苯基）曱基]-3-( /3-D - °比喃葡萄糖氧基）-5-甲基-1-苯基-1Η-ϋ比σ坐取代3-（ /3 - D -吼喃葡萄糖氧基）- 4 - [(4-甲氧苯基）曱基]-5-曱基-1-笨基-1Η-σι^ϋ坐，合成得標題化合物。 ]H - NMR (CD3OD) (5 ppm ： 1.15-1.25 (6H, m), 2.11 (3H, s), 2.58 (2H, q, J- 7.5Hz), 3.30-3.50 (3H, m), 3.5 0- 3.6 0 ( 1 H, m), 3.72 (1H, d，J二 16.0Hz)，3.78 (1H，d，J二 16·0Ηζ)，4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 4.26 (1H, dd, J=5.2, 11.6Hz)? 4.40 (1H， dd， J=1.7， 11·6Ηζ)， 5.25-5.35 (1H， m)， 7· 0 5-7. 2 0 ( 4H，m)，7· 3 0 -7. 5 5 ( 5H，m) 試驗例1 人SGLT2活性抑制作用確認試驗 1 )製造表現人SGLT2之質體載體

91103572.ptd 第56頁 1249535 五'發明說明（52) 使用SUPERSCRIPT Preamplification System (Gibco -BRL : LIFE TECHNOLOGIES製品、前置放大系統），將人腎臟來源之全RNA(t〇tal RNA)(0ri gene 公司製品）以〇lig〇 dT(寡聚去氧胸苔）為引子（primer)反轉錄，製成pcr (Polymerase Chain React ion 、？武合6每鏈鎖反應）放大用 c D N A基因庫。上述人腎臟cDNA基因庫為模板（template)，下列以序列編號1及2表示之寡核苷酸〇 7 0 2 F及0 7 1 2 R為引子進行P C R反應，放大編碼人S G L T 2之D N A片段。依選殖用載體pCR - Blunt(Invitrogene公司製品）之套件（kit)之標

準方法將上得被放大之DNA片段與選殖用載體PCR - Blunt 連接（ligation)。以常法將其導入大腸桿菌η B1 〇 1競爭細胞（competent cel 1、東洋紡股份有限公司製品）中後，用含卡那黴素（Kanamycin)50//g / mL之LB洋菜培養基選取被轉形菌株。取其中1轉形菌株，萃取純化質體D N A，下列以序列編號3及4表示之寡核苷酸071 4F及071 5R為引子進行 PCR反應，放大編碼人SGLT2之DNA片段。用限制酶xh〇 I與 Hind I I I消化此被放大之DNA片段後，以Wizard DNA

Purification System(Pr omega 公司製品、純化DNA 用套件）純化。此純化之DNA片段***融合蛋白質表現用載體 pcDNA3· 1( —)Myc/His-B(Invitrogene 公司製品）之對應限制酶位點（si te)。以常法導入大腸桿菌HB101競爭細胞（東洋纺股份有限公司製品）中後，用含安比西林（Amp丨c丨1 i n ) 100//g / mL之LB洋菜培養基選取轉形菌株。由該轉形菌株卒取純化質體DNA，檢查***載體

第57頁 91103572.ptd 1249535 五、發明說明（53) pcDNA3· 1 ( — )Myc/His-B多選殖位點之DNA片段之鹼基序列 (Base sequence) 〇士〇與 Wells 等 Am· J· Physiol·，V〇l· 263, pp.45 9-4 6 5( 1 9 9 2 ))報告之人SGLT2比較時，本選殖系 (clone)具有1鹼基之改變(第433編碼異白胺酸之ATC取代為G T C )。於是獲得第4 3 3殘基之異白胺酸改變為纈胺酸之選殖系。在羧基末端方最後之殘基丙胺酸之後，融合以下列序列編號5表示之胜肽之表現人SGLT2之質體載體命名為 KL29。

序列編號1 ATGGAGGAGCACACAGAGGC

序列編號2 GGCATAGAAGCCCCAGAGGA

序列編號3 AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC

序列編號4 AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA

序列編號5 KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH 2)調製人SGLT2暫時性表現細胞（Transient Expression

Cell) 用電氣穿孔法導入人SGLT2表現質體KL29於C0S-7細胞 (RIKEN CELLBANK RCB0 53 9 )中。電穿孔法使用 Genepulser II(Bio - Rad Laboratories 製品、基因脈衝器），在含 500 //L OPTI-MEM I 培養基（Gibco-BRL : LIFE TECHNOLOGIES 製品）、COS-7細胞2 x 1 06個、及2 0 // g KL2 9之0· 4cm比色管（cuvette)中以0.290kV、975 //F條件下進行。基因導入後之細胞以遠心分離回收，加lmL OPT I-MEM I培養基於1 比色管份細胞使其懸浮。分注該細胞懸浮液於9 6孔微量培養板（96-well microplate)，每孔 125 //L。在37°C、

91103572.ptd 第58頁 1249535 五、發明說明（54) 5%C〇2條件下培養1夜後每孔加125 //L含10%牛胎兒血清（三光純藥股份有限公司製品）、100 unit/mL青黴素G鈉 (Gibco~BRL ·· LIFE TECHNOLOGIES 製品）、100 //g/niL 硫酸鏈黴素（Gibco-BRL :LIFE TECHNOLOGIES 製品）之 DMEM 培養基（Gibco-BRL : LIFE TECHNOLOGIES 製品）。培養至翌日供測定抑制摻入（i n c 〇 r ρ 〇 r a t i ο η)曱基-a - D - σ比喃葡萄糖苷活性之用。 3 )測定摻入（i n c 〇 r ρ 〇 r a t i ο η)甲基- a - D -咄喃葡萄糖苷之抑制活性

溶解供試化合物於二曱亞颯，以摻入用緩衝液（含丨4〇mM 氣化鈉、2mM氯化鉀、ImM氯化鈣、ImM氯化鎂、5mM曱基-a -D -吼喃葡萄糖苔、1 〇mM 2 - [ 4-（ 2 -經乙基）- 1 -旅。定酿] 乙續酸、5 m Μ三經甲基胺基曱烧，p Η 7 · 4)稀釋製成測定抑制活性用樣品。去除上述培養板各孔中之人SGLT2暫時性表現細胞C 0 S _ 7之培養基，每孔加2 〇〇 # L前處理用緩衝液 (含1 4 0mM氣化膽鹼、2mM氯化鉀、1 mM氣化鈣、lmh氯化鎂、10mM 2 - [4-(2-羥乙基）- 1-哌啶醯]乙磺酸、5mM三羥曱基胺基曱烷，ρΗ7·4)，於37°C靜置10分鐘。去除前處理用緩衝液，再加同一緩衝液2 0 0 // L，於3 7 °C靜置1 0分鐘。取上述測定抑制活性用樣品各5 2 5 // L各加曱基- α -（U-14C) 11比喃葡萄糖 ^(Amersham Pharmacia Biotech 製品）7 // L製成測定用緩衝液。另調製不含供試化合物之測定用緩衝液為對照組用。又為供試化合物不存在下及鈉不存在下之基本摻入測定用，調製含14〇11^氯化膽鹼以取

9Π03572.ptd 第59頁 1249535 五、發明說明（55) 代氯化鈉之基本摻入測定用緩衝液。去除前處理用緩衝液’每孔加7 5 // L測定用緩衝液，於3 7 t：靜置2小時。去除測定用緩衝液，每孔加2〇〇 //L洗淨用緩衝液（含wOmM氣化膽鹼、2mM氣化鉀、lmM氣化鈣、imM氣化鎂、1〇mM甲基—α 吼喃葡萄糖苷、；l〇mM 2-[4-(2 -羥乙基）—卜哌啶醯]乙石黃酸、5mM三羥曱基胺基甲烷，ρΗ7· 4)並立即去除。此洗 =操作再進行2次後，每孔加75 〇.21^氫氧化鈉使細胞 >谷液化°移此細胞溶液於？1(：：〇-?131^(?3(^訂(1製品、微微置培養板），加 150 //L Microscint-40 (Packard 製品、樣品稀釋計數用溶液）後，以微量閃爍計數器 [表1 ] (Microscintillation counter) TopCount (packard 製品）測。定放射活性。對照組之摻入量減去基本摻入量之值為1 0 0 /。，由濃度-抑制曲線以最小自乘法（平方法）計算抑制5 0 %換入量之；農；# r τ r /古、 ,» m 里I /辰度C i k值）。結果如下列表1所示。供试化合物 I C50 值（nM) 270 ~ 貫施例1 8 實施例2 0 200 WAY - 123783 > 1 0 0 0 0 0 行生物】ί亡述=一般式（1)代表之"比。南葡萄糖氧基吼唑何生物及其藥理學容許之醆 —^ 平、土 SGLT2活性抑制作用，以Ί驅樂，表現優異之人 ^ Φ . 卩制腎臟再吸收糖、***過剩之炎異卜低血糖作用。因此本發明能夠提

91103572.ptd 第60頁 1249535 五、發明說明（56) 供糖尿病、糖尿病性併發症、肥胖症等高血糖症狀引起之疾病之預防或治療劑。又上述以一般式（Π I )或（I V)代表之化合物及其鹽在製造上述以一般式（I )代表之咄喃葡萄糖氧基吼唑衍生物及其藥理學容許之鹽及其前驅藥時為重要中間體，經過此等化合物可簡易製造上述以一般式（I ) 代表之吼喃葡萄糖氧基吼σ坐衍生物及其藥理學容許之鹽及其前驅藥。

91103572.ptd 第61頁 1249535 圖式簡單說明 91103572.ptd 第62頁

Claims

1249535 案號 91103572 9f年&月¥日修(复)正& 26 J________倐正輅换本 t、申請專利範圍 1. 一種吼喃葡萄糖氧基吼σ坐衍生物或其藥理學容許之鹽，其特徵為以下列一般式代表： R2

R6 [式中Ρ為氫原子或C1〜4之烷氧羰基，R1、R2及R3可相同或相異且各為氫原子或鹵素原子，R4為C1〜4烷基，R6為氫原子、C1〜4烷基、Π〜4烷氧基、C1〜4烷硫基或C1〜4羥烷基]。 2. —種吼喃葡萄糖氧基吼唑衍生物或其藥理學容許之鹽，其特徵為以下列一般式代表： R2

R5 [式中之R1、R2及R3可相同或相異且各為氫原子或鹵素原子，R4為C1〜4烷基，R5為氫原子、C1〜4烷基、C1〜4烷氧

匕\總檔\91\91 103572\91103572(替換）-l.ptc 第 63 頁 1249535

或其：：ΐ ί利範Ξ第1項之°比喃葡萄糖氧基D比唑衍生物心二ΪΪ谷許之鹽，、其中，P為C1〜4烧氧羰基。 ^--ΛΆ 91103572 々、申請專利範圍土 C1〜4烷硫基或C1〜4羥烷基]。為含；t φ β i、SGLT2活性抑制劑之醫藥組成物，其特徵範圍第1至3項中任-項之爾萄糖氧基 5 it或其藥理學容許之鹽為有效成分。組成物，：糖症弓丨起疾病之預防或治療藥之醫藥 4=係含有申請專利範圍第…項中任-項之-喃生：或其藥理學容許之鹽為有效成分。預防或么:—利犯圍弟5項之作為因高血糖症引起疾病之藥之醫藥組成物，其中，因高血糖症引起之疾 I : 性併發症、肥胖症、高騰島素血 r血广戈吊、南月曰血症、高膽固醇血症、高三酸甘油 :、：、脂肪代謝異常、動脈粥樣化性動脈硬化症、高血中、强^血性心力衰竭、浮腫、高尿酸血症、痛風等組成群甲遥取之疾病。褶陡t申明專利範圍第6項之作為因高血糖症引起疾病之 a被治療藥之醫藥組成物，其中，因高血糖症引起疾病马糖尿病。 8. 如申請專利範圍第6項之作為因高血糖症引起疾病之，防或治療藥之醫藥組成物’其中，因高血糖症引起疾病為糖尿病性併發症。 9. 如申請專利範圍第6項之作為因高血糖症引起疾病之預防或治療藥之醫藥組成物，其中，因高血糖症引起疾病

〔:\總檔\91\91 103572\91103572(替換）·1 .ptc 第 64 頁 1249535 月曰修正 ^ —-¾^ 91103572 …申請專利- 為肥胖症。種用於治療或子g k > 2成物，其特徵為V(A)申，：:唐：^起之疾病之醫藥 ίΓΛ葡萄糖氧基吼。坐^物或^^ =員中任—項 (β)胰島素敏残性樺強銥初a，、市理學谷許之鹽，及島素八、，7 日強市、吸收糖抑制藥、验-π# 自、刀泌促進藥、胰島素製主，一月队樂、胰 =島素受體激酶刺激藥！：,糖素受體拮抗劑、 S每I V柏7也丨4 一肽刀角午酶I I抑制誠、_ η丄抑制荜、？二蛋白質酪胺酸磷酸酶1 Β抑制荜了糖；Ζ解二制-、葡萄糖-6_磷酸脂酶抑 :夕•原磷酸· 市、丙_酸脫氫酶抑制藥、糖一磷酸酶抑制糖原合成酵素激酶-3抑：率肝；制藥、D-手肌醇、素樣胜肽-1類似物、血糖素松胜：f素樣胜肽-1、血糖 =:香樹素類似物、香樹素激動劑、奮)劑、香樹终端聚糖抑制藥、蛋白質激酶。抑】制：、搪還原酶抑制藥、拮抗劑、鈉途徑拮抗劑、轉錄因子N ^ 7 —胺基丁酸受體氧化峰抑㈣、N-乙醯化1一連結抑制藥、脂質過藥、胰島素樣生長因子[、血小板來:肽分解酶抑制來源生長因子類似物、上皮增殖因子1、、長因子、血小板毒鹼衍生物、尿（嘧啶核）苷、5〜羥基砷經生長因子、肉 EGB-761、bimoclomol、sulodexide、γ〜·|甲基乙内醯脲、醯輔峰Α還原酶抑制藥、類化合28、羥甲基戊二受體激動劑、乙醯輔酶A :膽固醇乙醉σ 、万3 -腎上腺素丙丁酚、甲狀腺受體激動劑、膽固醇t及土轉移酶抑制藥、制藥、微粒體三酸甘油脂轉化蛋白m =制藥、脂s每抑貝卩制藥、脂加氧酶抑

C··\總檔\91\91103572\9] 103572(替換）-1.ptc 第 65 頁

错 lj i& 誠市、肉驗棕櫚醯基轉移酶抑制藥、角鯊烯合成崎抑制 :藥低:匕重脂蛋白受體增強•、菸鹼酸衍生物、膽汁酸吸抑制雜鈉共軛膽汁酸轉移因子抑制藥、膽固醇酯轉移蛋白市、食慾抑制藥、血管緊張素轉換酶抑制筚、φ 拮抗劑、!⑽00·11；1"1體激動劑 '利尿藥、舞離子 Ρ务血^ 張性降血㈣、交感神經阻斷劑、中樞性生& r市、腎上腺素受體激動劑、抗血小板猛、尸祕 ίΐΐ:二”排…^ 夕、取1種樂劑組合而成。战拜τ 1 1 ·如申請專利範圍第丨0項之症引起之疾病之醫藥組成物，：破”生增強藥、吸收糖抑制t、縮成/刀為由胰島素進藥、胰島素製劑、胰高血糖去二枭、胰島素分泌促 ί酶刺激藥、三肽基肽酶丨丨抑制：體=、胰島素受體 :二蛋白質酪胺酸磷酸酶1Β抑；；，肽酶IV抑制匍甸糖-6-磷酸脂酶抑制華、果糖原磷酸酶抑制藥、酸脫氯峰抑制藥、肝糖新％果酸崎抑制藥、丙_ 酵素激崎―3抑制藥、胰高血：手肌醇、糖原合成一1類似物、血糖素樣胜肽激二“肽-1、血糖素樣胜肽 :二香樹素激動劑、及食慾:香：素、香樹素類似種i因高血糖症引起疾病;=群中至少選取1 12·如申請專利範圍第η項：田為糖尿病。症弓I起之疾病之醫藥組成物，於治療或預防因高血糖其中，（β)成分為由胰島素 1249535 修正曰 ^1^91103572 申請專利範圍敏感性增強藥、吸收糖進藥、胰島素製劑、腩古制本、縮二胍藥、胰島素分泌促激酶刺激藥、二二其w =血糖素受體拮抗劑、胰島素受體藥、蛋…抑制藥、二肽基肽酶iv抑制葡萄糖+二酸脫氫酶抑制筚、肝楂紅果糖二科酸酶抑制藥、丙酮酵素激酶_3抑制率藥、D-手肌醇、糖原合成類似物、血糖；樣：二糖素樣胜肽-1、血糖素樣胜肽物、及香樹素激動劑“成^劑:香樹素、香樹素類似 13.如中請專利範圍，，·Ή至少選取1種藥劑。症引起之疾病之醫藥組成物，之用於治療或預防因高血糖敏感性增強藥、吸彳欠糖抑其=丄（Β)—成分為由胰島素進荜、及胰< +制ti二钻、縮二胍藥、胰島素分泌促 14 ΛΛ上，症引起之疾:之= 敏感性增強藥、吸收糖抑制越:、：：(:)/分為由胰島素進藥、胰島素製劑、胰古血z 4 木、胰島素分泌促激酶刺激藥、i:美二Γ素受體拮抗劑、•島素受體銥、I占所々土太-每11抑制藥、二肽基肽酶I v抑制 i萄糖6 V;胺，磷酸酶1㈣制藥、糖原磷酸酶抑制藥、 =^制•、肝糖新生抑制藥、D_手肌:制二丙八酮酵f激:㈠抑制藥、胰高血糖素樣胜肽-卜血糖素員：：去血糖素樣胜肽―1激動劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素激動査丨丨、破輪、菩 ’、賴似 S糖遇原酶抑制藥、終端聚糖抑制

1249535 Ά 9110357?

六、申請專利範圍藥、蛋白質激酶c抑制藥、τ 徑拮抗劑、轉錄因子NF_ κ Β抑:=丁酸受體拮抗劑、鈉途藥、Ν-乙SM匕連結酸性二^ 過氧化酶抑制因子- I、血小板來源生長因子 P制樂、胰島素樣生長物、上皮增殖因子、神經生長*血小板來源生長因子類似 (嘧啶核）苷、5-羥基—丨—曱美、口子、肉毒鹼衍生物、尿 bim〇cl〇mol、sul〇dexide内醯脲、EGB-761、制藥、中性肽鏈内切酶抑制酿、、—血管緊張素轉換酶抑劑、endo the 1 i η轉換酶抑制藥、血& ^張素1 1受體拮抗及利尿藥等組成群中至少選=' en—d〇thelin受體激動劑、起疾病為糖尿病性併發症。、種藥劑’且因高血糖症引 1 5 ·如申請專利範圍第丨4項、症引起之疾病之醫藥組成物、，就；治療或預防因高血糖原酶抑制藥、血管緊張辛艎一中，（B)成分為由酸糖還抑制藥、及血管緊張素丨丨成^晦抑制藥、中性肽鏈内切酶 1種藥劑。 &肢括抗劑等組成群中至少選取 1 6 ·如申請專利範圍第j 〇項症引起之疾病之醫藥組成物，复；>σ療或預防因高血糖敏感性增強藥、吸收糖抑制說/、，（Β)成分為由胰島素進藥、胰島素製劑、胰高血:去f二脈藥、胰島素分泌促激酶刺；敫藥、三肽基肽崎π抑f ^體抬抗劑、胰島素受體藥、蛋白質酷胺酸碟酸峰心:Γ二肽基肽酶葡萄糖-6-磷酸脂酶抑制筚、里制樂、糖原磷酸酶抑制樂、酸脫氫酶抑制藥、肝糖新生抑果^二石舞酸酶抑制藥、丙酮王抑制樂、D-手肌醇、糖原合成

匕\總檔\91\91103572\91 103572(替換）」. ptc 第68頁 1249535 Λ 修正曰 .，申請專利 = 制藥、胰高血頮似物、血糠 ”〗肽1、血糖素樣胜肽物、香樹素激動劑十腎、香樹素、香樹錢制藥等組成群中至少選3取丨種^，受體激動劑、及食慾抑病為肥胖症。 π诏，且因高血糖症引起疾广1 J ·如申請專利範圍第1 6項之用於之疾病之醫藥組成物；，=預防因高血糖藥劑。罐“抑制樂等組成群中至少選取！種 1 8 ’如申請專利範圍第1 7項之用於、Λ 症引起之疾病之醫藥組成物，复表入療或預防因高血糖胺再吸收抑制藥、血清素再吸;:幻=慾抑制藥為由一元藥、血清素激動劑、去甲腎上腺^樂、釋放血清素刺激腺素受體激動劑、，巴胺激二素：體府激動劑、心腎上 I胺基丁酸受體激動劑、η3'组胺$酸受體激動劑、酸、萊普亭、萊普亭類似物、萊並古體二動劑、L'组胺素受體激動劑…黑素細胞刺激曰荷T又：激動齊卜黑皮質他命調節轉錄物、桃花心木蛋白質、“豕、古柯鹼'安非血辦素、降血躬素基因相關胜肽、、中制素激動劑、降劑、促腎上腺皮質激素釋放荷爾蒙蠶：蚁縮膽囊，激動放荷爾蒙類似物、尿皮質素、生長：上腺皮負激素釋抑制素類似物、生長激素抑制素受體勃：制素1生長激素苷酸環化酶活化胜肽、腦來源神姐具劑、脳下垂體腺 1、、、二生長因子、睫狀神經營

(：:\總檔\91\911〇3572\911〇3572(替換）-l.ptc 第 69 頁 1249535 ----__91103572 年月日修正六、申請專利範圍 ' "~" ' — 養因子、促曱狀腺激素釋放荷爾蒙、神經降壓肽、 s a u v a g i n e、神經肽γ拮抗劑、〇 ρ丨〇丨^ p e p t丨d e拮抗劑、咖徘驗拮抗劑、黑素濃縮荷爾蒙受體激動劑、agou t i相關蛋白質抑制劑及木蝴蝶苷受體拮抗劑等組成群中選取之藥劑。 1 9 · 一種吼喃葡萄糖氧基吡唑衍生物或其藥理學容許之鹽’其特徵為以下列一般式代表： R2

[式中1'為2,3,4,6-四-〇-乙醯石_1)-吡喃葡萄糖基，^1、1^2 及R3可相同或相異且各為氫原子或鹵素原子，R4為C1〜4烷基，R為虱原子、C1〜4烧基、C1〜4纟完氧基、C1〜4烧硫基或 C1〜4烧氧魏基]。 2 〇 · —種π比喃葡萄糖氧基咄唑衍生物或其藥理學容許之鹽，其特徵為以下列一般式代表： R2

匕\總檔\91\911〇3572\91]03572(替換）_l.ptc 第 70 頁 1249535 _案號91103572_年月曰修正_ 六、申請專利範圍 [式中之R1、R2及R3可相同或相異且各為氫原子或鹵素原子，R4為C1〜4烷基，R為氫原子、C卜4烷基、Π〜4烷氧基、C1〜4烷硫基或C1〜4烷氧羰基]。

匸：\總檔\91\91103572\91103572(替換）-l.ptc 第 71 頁