TWI229673B

TWI229673B - Benzisoxazoles and phenones as alpha2-antagonists

Info

Publication number: TWI229673B
Application number: TW088122067A
Authority: TW
Inventors: Ludo E J Kennis; Josephus C Mertens; Serge M A Pieters
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1998-12-21
Filing date: 1999-12-16
Publication date: 2005-03-21
Also published as: BR9916427A; CN1331692A; BG105521A; SK8582001A3; AU2432700A; UA71938C2; BG65162B1; JP2002533341A; DE69911995T2; AU765751B2; KR20060093139A; ATE251622T1; IL143830A0; ZA200105067B; EA003606B1; ID28967A; HUP0104812A2; ES2209553T3; US6576640B1; EE200100329A

Description

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五、發明説明G 本發明係關於具有巾樞α2_腎上腺之苯並異十坐類及苯_。本發明含其之組成物及其作為藥物之用途。 ι備方法° 乂已知中樞α2-腎上腺素受體拮抗劑可藉著阻斷胞突纏絡前的體（其對_經末㈣遞物之槪具抑制性控制）而提高正腎上腺素之釋放。藉著提高正腎上腺素之濃度，…-拮抗劑可於臨床上用來治療或預防抑營，認知障礙，帕金森症，糖尿病，性功能障礙及陽萎，眼内壓昇高，及有’螺姆礙疾病，此仙為所有的這些情況係伴隨著於中樞或周邊神經系統正腎上腺素的缺乏。於1998年1〇月15日公開之W0 98/45297中說明 1，2, 3, 4-四氫-笨並呋喃並[3，2-c]吡啶衍生物具有中樞α2一腎上腺素受體抬抗劑活性。 1-(4-氟苯基)-4-(1，3, 4, 5-四氫-2Η-吡啶並[4，3-b]吲哚- 2基）1 丁蒙1衍生物揭示於金木拉等[Ajxh· int. pharmacodyn. 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製

Ther· (1971)，190(1)，124-134]，那甲等[Chem. Pam. Bull. (1979)，27(8)，1922-1926]，哈柏等[J· Med. Chem. (1980)， 23(6)， 635-643 & Mol. Pharmacol· (1980)， 17(1)， 38-42]，王等[Can· Eur· J· Pharmacol. (1981)，73(2-3)，163-173]，伊斯買等[Med· Chem· Res. (1996)，6(3)，197-211]，WO 95/07075 ， WO 94/10989 ， WO 94/08040 ， JP 47,029,395 ， DE 2, 514, 084，ZA 6, 705,178，US 3, 382, 250，US 4, 001，263，US 4, 224, 329 及 US 5, 508, 306。 4-(3, 4-二氫笨並吱喃並[3，2_c]咐σ定-2( 1H)-基）-

88476A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1229673 A7 B7 五、發明説明G ) l-(4-氟苯基）-1-丁酮衍生物係揭示於阿卡沙諾瓦等 [Khim. Farm. Zh· (1975)，9(1)，7-9]作為中樞神經系統阻斷劑。本發明之化合物係為新穎且對於已知之α2-腎上腺素受體之不同副型，亦即α2Α、α2Β及α%-腎上腺素受體具有專一性及選擇性的束缚親合力。當與最接近的已知化合物相比較時，本發明化合物令人意想不到的顯示出對於多巴胺D2受體及α2Α-腎上腺素受體之束缚親合力間離解作用之改良，其於治療抑鬱時特別有用。本發明係關於下式之化合物

其Ν-氧化物型式，製藥上可接受的加成鹽類及立體化學異構型式，其中：

Aik 為 C5-12烧二基； η為1或2 ; ρ為1且q為2 ;或 p為2且q為1， X 為-0-，-S-，-S(=0)-，-S(=0)2-或 NR2 ; 每一個R1各自獨立為氫，鹵素，Ci-6烷基，硝基，羥基或 Cl-4烧氧基； R2為氮，Cl-6烧基’芳基或經芳基取代之Cl-6烧基； -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

I229673 A7 -—---—__；__B7^_ 五、發明説明纟) 芳基為苯基或經齒素或Ci_6烷基取代之苯基； D為下式之基

其中 -m為1或2 ; 每一個R3各自獨立為氫，Cw烷基，&烷氧基或鹵素。經濟部中央標準局員工消費合作社印製、於前文中所使用之定義中，_素一詞係指氟，氯，溴及碘。作為一基或一基之部份的烷基一詞係指直鏈或分支具有由1至4個碳原子之飽和烴類，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，1—甲基乙基，二甲基乙基， 2-甲基丙基等。Ch烷基一詞係包括Ch烷基及其具5至6 個碳原子之較高級同系物，例如戊基，己基等。烷二基一詞係定義為直鏈或分支具有由5至12個碳原子之烷一基，例如，1，6-己一基，；[，7—庚二基，；[，8—辛二基， 1，9-壬二基，1，ίο-癸二基，丨，u—十一烷二基，丨，i2—十二烷二基等。（^2烷二基係包括Cw烷二基及具5個碳原子之較低級同系物，例如，1，5—戊二基等。本文中所提及之加成鹽類係包括治療活性加成鹽型式，其中，式（I)化合物可與適當的酸，例如，無機本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇^797^t7 1229673 A7 五、發明説明（) ^如氫_ I，如氫氯酸或氫溴酸；硫酸，硝酸，磷酸等，或有機酸，例如，醋酸，丙酸，經基醋酸，乳酸，丙酉同酸，乙二酸，丙二酸，號㈣，順式丁烯二酸，反弋丁稀一馱，羥基丁二酸，酒石酸，擰檬酸，甲烧石黃酉乙烷石頁酸，笨磺酸，對甲苯磺酸，環己氨磺酸，水揚酸，對胺基水揚酸，帕摩酸（pamoic acid)等。、、則文所提及之製藥上可接受的加成鹽類亦包括治療活性無毒性驗，特別是式⑴化合物可以形成的金屬或胺加成鹽型式。該鹽類可輕易的藉著將含有酸性氫原子之式（I)化合物用適當的有機及無機鹼，例如銨鹽類，鹼金屬及鹼土金屬鹽類，如鋰，鈉，鉀，鎂，鈣鹽等，與有機鹼之鹽類，如優卡因（benzathine)，N—甲基-d_ 還原葡糖胺，羥基胺（hydrabamine)鹽類，以及與胺基酸之鹽類，如精胺酸，離胺酸等，處理而得到。相反的，該鹽型式可藉著用適當鹼或酸處理而轉化為游離酸或驗型式。經濟部中央標準局員工消費合作衽印製刖文中所用之加成鹽一詞亦包括式（1)化合物可以形成之溶劑合物且該溶劑合物係包括在本發明之範疇内。此等溶劑合物之例為，例如，水合物，醇化物等。' 式（I)化合物之N-氧化物型式係包括那些式（1)化合物，其中-或多個氮原子係氧化成所謂的N—氧化物。本文中所用之立體化學異構型式一詞係定義為所有式（I)化合物可形成之可能的異構體型式。除非另有提及或指明’化合物之化學標準型係所有可能之立體化風 -6- 數·字： 1229673 五、發明説明I ) 異構型式之混合物，該混合物含有所有基本分子結構之非對映立體異構物及對映結構體。 ^ 工 -些式⑴化合物亦可以其互變異構型式存在，雖然沒有很明確的在上述化學式中指明，此等型式意欲涵蓋在本發明範疇内。於下文中’式(I)化合物一詞亦包括N—氧化物型式’製藥上可接受的加成鹽類及所有的立體異構型式。於下文中，當R1取代基有指出位置時，係使用下列請先閱之注意項

訂其 7 一組令人感興趣之化合物為那些式（1)化合物，中’η為1且為氫’氯’氟’甲基’甲氧基或罐基特別是R1為氫，氯或甲氧基。當R1不為氫時，則R1適合連接到三環環系之6或位置。另一組令人感興趣之化合物為那些式（1)化合物，其中Aik為1,5-戊二基。另一組令人感興趣之化合物為那些式化合物，其中D為式（a)之基且R3為氟，演，甲氧基，甲基或氫，特別是氟。式（I)化合物，其巾D為式⑻之基者亦特別令人感 Μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -7- 1229673 A7 B7 五、發明説明（6 興趣特別之化合物為那些式（1)化合物，其中，χ為〇, S 或 ΝΗ。通常式（I)化合物可藉著將式（π)中間體用式（ΙίΙ) 之烧基化試劑依據敘述於EP—a-〇, 037, 265，ΕΡ-A- 〇, 070, 053，EP-A-0, 196, 132 及 ΕΡ-Α-0, 378, 255 之程序劑’例如埃化鉀存在之下進下予以N-烷基化而製得。特別的，該基化反應可在一反應-惰性溶劑，例如，甲基異丁基酮，N，N一二甲基甲，醯胺或N，N-二甲基乙醯胺中，在一鹼，例如，三乙胺’碳酸鈉或碳酸氫鈉存在之下，且選擇的在一催化又 D· m J7:货ή (CH2)P (Π) (r、Ν-烧基化反應經濟部中央標準局員工消費合作衽印製於中間體（III)中，W1代表一適當的反應性釋離基，例如鹵素，如，氯，溴或鐵；石黃醯氧基，如甲燒石黃醯氧基，4-甲基苯磺醯氧基。於此及下列反應中，可將反應產物由反應介質中單離出來’且如果需要，根據通常技藝已知之方法，例如’萃取法，結晶法，碾製法及色層分離法進一步純化。式（I)化合物可依據已知之官能基轉變反應互相轉變。 ( cns ) (210x297^1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1229673 五、發明説明（式（I)化合物亦可依據技藝已知之，為其N—氧化物型式之程序轉化為相=氮轉式。通常該N—氧化反應可藉著將式⑴=匕物型適當的有機或無機過氧化物反應而與- ’例如，過氧化氫，驗金屬或:::屬無:過化物，如，過氧化叙，讲与金屬過乳可包括過氧酸，例如，苯二、二^當的有機過氧化物過氧酸，如，=贼經請取吻醋酸’烴基化過氧化氫，：广第=:::如過氧基當的溶劑為，例如，水，低級化二適 =苯:酮類，如2—丁，，_，如二氯甲：，及此等洛劑之混合物。多種中間體及起始物質為市售可得或為可依據技藝已知之方法製備之已知化合物。例士些式（1⑴中間體及其製備方法係敘述於 EP-A-0, 037, 265，EP-A-0, 070, 053，EP-A-0, 196, 132 及 EP-A-0,378,255。式（II)中間體，其中χ為〇，可依類似於卡勝可等 (J· Chem. S〇c. (〇，1971，第 53-60 頁）；肯它索瓦 T.(Khim· Geterotsikl· Soedin·， 1979(a)，第 1178- 1180 頁）及沙古索 ν·等（Iz〇breteniya，1992 (15)，第 247頁）中敘述之程序製備。式（11)中間體，其中χ為 S’可依類似於卡普等（J· Am· Chem· Soc·，1953，第 697頁）或US-3, 752, 82Q中敘述之程序製備。 -9-

.--·---批衣----- (請先閲^?^CT&、c、vfl Umr I 卜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ 297公釐） 1229673 A7 B7 五、發明説明纟) 式（II)中間體^其中p為1且q為2^該中間體以式（II-1)代表，之特別的製備合成途徑係記述於程式1 中。程式 1 步驟b (R^

x (R\ :o2ch3-^ 步驟 C ls^L"x/

步驟< 步驟d w (Rj)n 步驟g ¢1-1) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製步驟 a 可依類似 Tetrahedron (1981)，37，第 979-982頁中敘述之程序進行。由步驟c生成的苯並呋喃曾在US 4, 210, 655中用作為中間體。進一步之反應步驟係類似於US 3, 752, 820中敘述之反應程序。替代的，式（II-1)中間體可用記述於程式2中之反應步驟製備。程式 2 η 步驟; X—ch2-c=ch

-10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1229673 A7 B7 五、發明说明<

步驟d 步驟a可依類似於雜環類（1994)，39(1)，第371-380頁欽述之程序進行。步驟b可依類似於J· Med. Chem· (I986)，29(9)，第1643-1650頁中敘述之程序進行。其他他反應步驟可依類似於j· Heterocycl. Chem. (1979)，16，第1321頁中敘述之法進行。式（Π)中間體，其中p為2且q為1，該中間體以式<11 -2)代表’可依據 Synth. c〇mm.，1995，第 3883-3900頁且用技藝已知之方式製備。一般程序係記述於程式3中。 <Rtx 人 (Rl)n 步驟;

程式 3

(Π-2) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製式（I1-2)中間體，其中X為-0-，該中間體以式 (II-2-a)代表，可依 Syn. C⑽in·，1995，第 3883-3900 頁及 J· Chem· Soc·，1965，第 4939-4953 頁中之敘述及用技藝已知之方法製備。一般程序係記述於程式4 -11- 本紙張尺度適财顏家辟（CNS ) A4規格(210X297公釐) 1229673 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7

式（I I-2)中間體，其中X為-S-，該中間體以式 (II-2-b)代表，可依據 J. Med. Chem·，1992，35(7)，第1176-1182頁且用技藝已知之方法製備。一般程序係記述於程式5中。 ύ (R1)

Λ

b)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1229673 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明p ) 本發明中之一些式（I)化合物及一些中間體至少含有一個不對稱碳原子。該化合物及該中間體之純的立體化學異構型式可應用技藝已知之程序製得。例如，非對映立體異構物可藉物理方法，例如，選擇性結晶法或色層分離技術，如逆流分佈法、液體色層分離法等方法分離。對映結構體可以由消旋混合物藉著首先將該消旋混合物用解析試劑，例如，對掌酸，轉化為非對映立體'異構物鹽或化合物之混合物；然後將該非對映立體異構物鹽或化合物藉，例如，選擇性結晶法或色層分離技術，如液體色層分離法等方法予以物理性分離；且最後將該分離之非對映立體異構物鹽或化合物轉化為相關的對映結構體。式（I)化合物之純立體化學異構型式亦可由適當的中間體及起始物質之純立體化學異構型式得到，倘若期間之反應係以立體有擇性發生。式（I)化合物之純的及混合的立體異構型式意欲涵蓋在本發明範疇内。式（I)化合物，其N-氧化物，製藥上可接受的加成鹽類及立體化學異構型式可阻斷中樞正腎上腺素激導性神經元上之突觸前的α2-受體因而提高了正腎上腺素之釋放。阻斷該受體會抑制或解除多種在中樞或周邊神經系統之正腎上腺素缺乏所伴隨的徵狀。使用本發明化合物之治療指標為抑鬱，認知障礙，帕金森症，糖尿病，性功能障礙及陽萎及眼内壓昇高。特別的，本發明化合物顯示出對於α2-受體之束缚 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) , · 1 1229673 A 7 ---*____B7_____— _ 五、發明説明（l2 ) 親合力及多巴胺受體者間之強大離解作用，尤其是在an一文體及多巴胺A受體間。此等較大之離解作用降低了錐體外田〗作用（EPS)之風險’其肇因於多巴胺受體阻斷且其應在治療抑鬱時避免。在中樞神經系統阻斷α 2一受體亦顯示出可促進血清素之釋放’其可添加到治療抑營之作用當中（馬拉等，1992, Naunyn-Schmiedeberg^s Arch. Pharmacol., 345 : 410- 416)。亦顯示出阻斷α：2-受體時可誘導細胞外多巴胺及正腎上腺素之代謝產物—D〇PAC(3, 4-二氫苯基醋酸）之增加。由於本案化合物在治療伴著於中樞神經系統正腎上腺素缺乏之疾病’特別是抑鬱及帕金森症時之可利用性，本發明提供了一種用來治療罹患此等疾病之溫血動物，特別是抑鬱及帕金森症，該方法包括將治療有效劑量之式（1) 化合物或其製藥上可接受之加成鹽予以全身性給藥。本發明化合物亦潛在有用於治療早老性癡呆症候群及癡呆，如同已知之α 2-拮抗劑可提昇乙醯膽鹼之釋放 (泰滋等 ’ 1997，J· Neurochem. 68 : 778-785)。經濟部中央榡準局員工消費合作社印製通常可預期的是每日有效治療劑量係由約〇〇1毫克/公斤至約4毫克/公斤體重。因此本發明亦關於定義如上用作為藥物之式（丨）化合物。再者，本發明亦關於式（I)化合物於製備用來治療抑樣或帕金森症之醫藥品的用途。生體外以及試管内受體訊號-傳導作用及受體束缚 -14-

1229673 五、發明説明（13 研究可用來評估本發明化合物之α 2腎上腺素受體拮抗作用。在經靜脈注射以西拉辛（xylazine)之老鼠上所觀察到的正位反射喪失的反轉及於老鼠上對於由血壓平誘導之顫抖的抑制作用可用作為生體内中樞“2—腎上腺素受體阻斷之指標。 Μ 力本發明化合物亦具有迅速穿透_樞神經系統之能 +為了給藥之目的，本發明化合物可配製成各種包含製藥上可接受的載體及作為活性成份之治療有效劑量之弋（I )化5物的製藥組成物。於製備本發物時’將料活性成份之有效劑量的特定化合成鹽或以游離酸或驗型式’與可依據所要給藥之製劑的 =而可為多種型式之製藥上可接受的載體於緊密換和 _ 、° Q這些製藥組成物可以為適於，宜為口服給樂’經皮給藥，或非經腸胃注射給藥之單位劑量型式了例如製備口關量型式之組成物時，可使用任經濟部中央標準局員工消費合作社印製質’例如於如懸浮液’糖漿，驰劑及溶液之月】液體I劑之情況時，可用水，乙二醇類，油類，一固服 -㈣或於粉末’藥丸，膠囊及旋劑之情況時，可用如㈣’糖類’高嶺土’潤滑劑，枯合劑由於其易於給藥’旋劑及膠囊代表最佳的口二里=型式，於此種情況時，顯然是使用固態製藥大=胃用之組成物時，載體通常包含無菌水 v 礼，雖然亦可含有其他成份以，例如，幫 1229673 五、發明説明¢4 4 °可製備’例如’注射用溶液’其中之載體包含食 „ :葡萄糖溶液或食鹽水及葡萄糖溶液之混合。含有式（I)化合物之注射用溶液可配製於油中以延 :作用二為此目的之適當油類為，例如，花生油，芝麻棉化^油’玉米油，大豆油，合成之長鏈脂肪酸之蝴及違些及其他油之混合物。亦可製備注射用懸浮、、於此f月況日亨可使用適當的液態載體，懸浮劑等。於適用於經皮給藥之組成物時，載體可選擇地包括一穿透 =進劑及/或-適當的可濕劑，選擇地與適當的任何性小比例合併’該添加劑不會對皮膚造成壬可顯著的有毒效應。該添加劑有助於給藥至皮膚及/ 或可幫助製備所要的組成物。這些組成物可依各種方式給樂，例如，皮膚貼布，以點片或軟膏。由於⑴之加成鹽較相關之游離驗或游離酸型式具提高的水溶性，顯然的更適合用於製備水性組成物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製尤/、有利的疋將上述製藥組成物調配成易於給藥及 1勾劑量之劑量單元型式。於本文及巾請專利範财所使用之劑量單S型式係指適用作為單_劑量之物理性分 2單元’每一個單元含有一經計算可產生所要的治療效旦=預定量的活性成份，以及所需之製藥載體。此等劑 :單元i式之例為叙劑（包括劃線或包埋錠劑），膠囊，藥丸‘末包，乾膠片，注射用溶液或懸浮液，茶匙劑，湯匙劑等及其分離之複數包。 μ 下列實例係用來闡明本發明。 -16- 石冗石财國國冢標準(CNS)峨巧 210X297公釐） 1229673 A7 B7 五、發明説明“）部分中間體之製備

tMM 將一含0-苯基經基胺氫氯化物（1:1)(0.625莫耳）及4,4-六氫吡啶二醇氫氯化物（;^ 1)(0 682莫耳）於2一丙醇（615毫升）之混合物於20 °C攪拌。於20。〇將 HC1(353毫升）逐滴加入。將反應混合物溫和的加熱至迴流溫度。將反應混合物攪拌並迴流3小時，然後冷卻至室溫。將沈澱過濾出來，用二異丙基醚清洗，並乾燥。將此餾份由水（1600毫升）中結晶出來。將所要的化合物於攪拌時結晶出來。將沈澱過濾出來，用2—丙醇及二異丙基醚清洗，然後乾燥，得到84克（64%)1，2,3,4-四氫苯並呋喃並[3，2-c]吡唆氫氯化物（1:1)(中間體 1)。實例A2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a)於N2氛圍中反應。將NaOH 60%(0· 17莫耳）於四氫咬喃（350毫升）中攪拌。於±20分鐘期間將一含（氰基甲基）膦酸二乙酯（〇· 17莫耳）於四氫呋喃（150毫升）之溶液逐滴加入（放熱的溫度上昇至30°C)。將混合物於室溫檟:拌20分鐘，然後冷却至〇°c。於〇°c時，30分鐘期間將一含5-甲基-3(2H)-苯並呋喃酮（〇, 15莫耳）於四氫吱喃（350毫升）之溶液逐滴加入。將反應混合物 -17- 本紙張尺度適用中關家標準（〇叫八4規格（2!(^297公釐) 1229673 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7五、發明説明0 ) 於室溫攪拌過夜，然後倒至水（1500毫升）中並攪拌。將此混合物用***，二異丙基醚（2X)萃取，乾燥，過滤並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於石夕膠上予以純化（洗提液：CH2C12/己烷50/50)。收集所要的餾份並將溶劑蒸發，得到21.2克（82%)5-甲基-3-苯並咬喃乙赌（中間體2)。 b) 將一含中間體（2)(0.12莫耳）於NH3CH3〇H(400毫升）之混合物用阮來鎳（3克）作為催化劑予以氫化。於吸收H2(2當量）後，將催化劑過濾出來並將濾液蒸發。將殘質於矽膠上於一玻璃濾器上予以純化（洗提液： CH2Cl2/CH3〇H/NH3)98/2至96/4)。收集所要的餾份並將溶劑蒸發，將殘質（土2.1克）溶解於2-丙醇（500毫升）中，並用HC1/2-丙醇轉化為氫氯酸鹽（1:1)。將混合物於室溫攪拌。將溶劑蒸發。將殘質於二異丙基醚中攪拌，過濾出來並乾燥，得到24.4克（96%)5_甲基-3-苯並呋喃乙胺氫氯化物（1:1)(中間體3)。 c) 將一含中間體（3)(0· 0024莫耳）於M)(2毫升），醋酸（2毫升）及甲醛37%(2毫升）之混合物於100°C攪拌 1小時。將反應混合物冷却並倒至1M之NaOH(50毫升）中。將沈澱過濾出來，用水清洗，然後溶解於1N之 HCK100毫升）中。將混合物於一溫水浴（8(TC)中攪拌 15分鐘。將溶劑蒸發加入2-丙醇。將溶劑蒸發。將殘質於沸騰之2-丙醇中攪拌，然後予以攪拌冷却至室溫。將沈澱過濾出來並乾燥，得到0.40克1，2, 3, 4- -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1229673 A7

四氫-6-甲基苯並呋喃並[2, 3—c]吡啶一氫氯化物一水合物（中間體4)。實例A3 a) 將丁基鋰（〇·27莫耳之2· 5M溶液）逐滴加到含於四氫呋喃（1000毫升）之6—甲氧基—苯並[b]噻吩[依類似於 J. Med· Chem·，1989，32(12)，2548-2554 中敘述之程序製備](0.25莫耳），於—3(rc‘攪拌。將混合物於— 30°C攪拌10分鐘。於—3〇°c將乙烯化氧（〇·38莫耳於 1〇〇毫升四氫呋喃）逐滴加入。將混合物用稀HC1溶液予以酸化。將溶劑蒸發。將殘質用水稀釋並將此混合物用CHKl2萃取。將分離出之有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘質於己烷中攪拌，過濾出來並乾燥，得到41.3克6-甲氧基苯並[b]嗟吩-2-乙醇（中間體 5) ° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b) 將曱烧石黃醢氣（0.21草耳）加到一含有中間體5(0.19 莫耳）及三乙胺（0.21莫耳）於CH2C12(1〇〇〇毫升）之混合物中，於0°C攪拌。將反應混合物於室溫攪拌4小時’然後倒至水中。將分離出之有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘質用二異丙基醚碾製，過濾、出來並乾燥，得到50.5克（94%)6-甲氧基笨並[b]嗔吩-2-乙醇甲烧續酸（醋）（中間體6 )。 c) 將一含有中間體6(0.18莫耳）及Na 1(0.45莫耳）於 2-丙酮（1000毫升）之混合物攪拌並迴流9小時，然後冷却至室溫並將溶劑蒸發。將殘質用水清洗並用 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 1229673 五、發明説明（18 CH2Cl2萃取。將分離出之有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發，得到57克2-（2-硬乙基）一6一甲氧基苯並吩（中間體7)。 d) 將中間體了（〇.18莫耳）逐份加到一含有以^—四氮雜三環[5·1.1·13,5]癸烷（〇.45莫耳）於CHCl3(6〇〇毫升）之混合物中。將反應混合物攪拌並迴流過夜，然後冷却至室溫。將沈澱過濾出來並乾燥，得到54j 克1-[2-(6-甲氧基苯並[b]噻吩-2—基）乙基]一 1，3, 5, 7-四氮雜三環[5.1.1. 15,7]癸㈣峨化物（中間體8)。 e) 將一含有中間體8(0.12莫耳）及Hcl(〇5()莫耳）於乙醇（171毫升）之混合物攪拌2天。加入更多ΗΠ (1〇宅升）及乙醇（40耄升）並將混合物授拌及迴流1小時，然後冷却至室溫。將溶劑蒸發。將殘質於2—丙醇中攪:拌，然後過;慮出來。將固體乾燥並將殘質用2〇% NaOH轉化為游離鹼。將分離出之有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘質溶解於2-丙醇中並用Hcl/2—丙醇轉化成氫氣酸鹽（1 : 1)。將沈澱過濾出來並乾燥，經濟部中央標準局員工消費合作社印製得到13.1克（50%)1，2,3,4-四氫-7-曱氧基—[1]苯並噻嗯並[3，2-c]吡啶（中間體9)。類似的，可製得1，2, 3, 4-四氬-8-曱基-[1]苯並噻嗯並[3，2-c]吡咬氫氣化物（中間體1 〇)。實例A4 -20- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1229673 A7 B7 五、發明説明彳9 ) a) 將一含有甲醛（37%; 31克）及ZnCl2(10克）於醋酸乙酯（90毫升）及HC1(12N; 190毫升）之混合物於-10°C 攪拌。將HC1(氣體）以氣泡通過混合物直到飽和（於— 10°C)。於-lOt：加入5-氟-苯並[b]喧吩（0.35莫耳）。將反應混合物於室溫攪拌過夜。將甲苯（2〇〇毫升）加入並將混合物劇烈攪拌。將有機層分離，用水性 NaHCCb溶液及用水清洗，乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘質用己烷碾製，過濾出來並乾燥，得到58克 (82· 6%)3-(氯甲基）-5-氟苯並[b]噻吩（中間體11)。 b) 將一含有NaCN(0.33莫耳）及二苯並—18-冠醚（0.050 克）於二甲亞砜（110毫升）之混合物於3〇°c攪拌。將中間體（11)(0 · 2 9莫耳）緩緩加入。將混合物於授掉時却至至/jnL。然後，將反應混合物於冰水中授掉。將沈澱過濾出來，用水清洗，然後溶解於CH2Cl2中。將有機w谷液乾燥，過濾並將溶劑蒸發，得到5_氟苯並[匕] 噻吩-3-乙腈（中間體12)。 c) 將一含有中間體12(0.29莫耳）於一含丽3及ch3〇h (700 «升）之混合物於14t：用阮來鎳（5克）作為催化劑，於一噻吩溶液（10毫升）存在之下予以氫化。於吸收札（2當量）後，將催化劑於代卡利特上過濾出來並將濾液蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上予以純化（洗提液：CH2Cl2/(CH3〇H/NH3)96/4)。收集所要的餾份並將溶劑蒸發。將殘質溶解於二異丙基=並用 HC1/2-丙醇轉化為氫氣酸鹽（1:1)。將沈澱過^出來， -21 _ ^氏張尺國家標準（CNS) A4規格（210x297公釐）一 -------

1229673 A7 ---- --B7 五、發明説明p ) 用二異丙基醚清洗，並乾燥，得到48·5克5—氟苯並 [b]噻吩—3〜乙胺氳氯化物（中間體13)。 d) 將一含有中間體13(0· 21莫耳）於水（190毫升），醋酸 (190毫升）及甲醛（37%; 190毫升）之混合物攪拌並迴流1小時。將混合物冷却至室溫，然後於攪拌時倒至

NaOH(4M; 1200毫升）中。將沈澱過濾出來並用ch3CN 碾製’過濾出來，用二異丙基醚清洗並乾燥，得到21 克1，1 -伸甲基双[6-氟-1，2, 3, 4-四氫[1]苯並噻嗯並 [2，3-c]吡啶（中間體14)。 e) 將一含有中間體^(0.049莫耳）於水（17⑽毫升）及 HC1U2N; 285毫升）之混合物攪拌並迴流丨小時.。將沈澱過濾出來，用CHsCN及二異丙基醚清洗，並乾燥，得到17.7克6-氟-1，2, 3,4-四氫[1]苯並噻嗯並 [2，3-c]吡。定氫氯化物（中間體π)。實例A5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將一含有A1CK32克）於甲氧基苯（25〇毫升）之混合物於0C攪拌。於〇°c將5-氯戊醯氯化物（0.24莫耳）逐滴加入。將反應混合物於〇至5°C攪拌3小時且然後上升至15C。將混合物倒至冰水（4〇〇克）及HCl 12N (100毫升）中’並用CH£12萃取。將有機層分離，乾燥，於代卡利特上過濾並將溶劑蒸發。將殘質於石油醚及二異丙基醚中攪拌，並將產生的油分離，得到5〇·4 克6氯-1-（4-曱氧基笨基）一 1 —己酮（中間體16)。 -22- 本紙張尺度適财@國家標準（CNS ) Α4規格（21GX297公釐) '~ 1229673 A7 B7 五、發明説明) 實例A6 a) 於％氛圍中反應。將含於二***（215毫升）之BF3冷却至0°C。加入3-氟-苯酚（〇·25莫耳）。加入6-氯-己酿氯化物（0.51莫耳）並將產生之反應混合物於〇。(：攪拌15分鐘，然後予以加溫至室溫。然後將反應混合物於130°C攪拌過夜。將混合物冷却至室溫。於冷却時添加水。將此混合物用二異丙基醚萃取兩次。將分離出之有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液：CH2Ch/己烷 50/50)，然後藉HPLC(洗提液：CH2C12/己烷50/50)予以純化。收集餾份並將溶劑蒸發，得到52· 2克6-氯— 1-(4-氟-2-羥基苯基）—卜己酮（中間體17)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b) 將一含有中間體（17)(0. 21莫耳）及羥基胺氫氯化物 (0.25莫耳）於吼。定（1〇〇毫升）之混合物於室溫攪拌2 天，然後倒入1N之HC1(450毫升）中。將混合物攪拌 1 〇分鐘’然後用醋酸乙@旨萃取（2χ)。將分離出之有機層乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液：CH2Cl2/CH3〇H 99/1)予以純化。收集所要的餾份並將溶劑蒸發，得到22克6-氯-1 — (4-氟-2-羥基苯基）-i—己酮，肟（中間體is)。 c) 將含於四氫呋喃（50毫升）之中間體ι8(〇〇η莫耳）加溫到60C。將一含有1，1’-幾基双-1H-17米唾（〇〇35莫耳）於四氫呋喃（2〇〇毫升）之溶液逐滴加入並將產生的 -23- 1229673 A7 B7_ 五、發明説明扣） " ^ 反應混合物攪拌並迴流2小時。將反應混合物冷却至室溫並將溶劑蒸發。將殘質用水清洗，然後用HC1酸化。將此混合物用CH2CL·萃取。將分離出之有機層乾燥’過濾並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上（洗提液·· CH2C12 100%)予以純化。收集所要的餾份並將溶劑蒸發，得到3—(5—氯戊基彡—^氟—丨，2一笨並異崎唑（中間體19)。 I式（I)化合物之製備實例B1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將 δ有6-氣-1-(4-氟苯基）-1-己|同（〇· ο"莫耳），中間體1(0.015莫耳），Na2C〇3(4克）及碘化鉀（催化量）於甲基異丁基酮（2〇〇毫升）之混合物攪拌並迴流過夜且然後冷却至室溫。將溶劑蒸發。將殘質用仏〇清洗並將混合物用CH2C12萃取。分離出有機層，乾燥，過濾並將溶劑蒸發。將殘質藉管柱色層分離法於矽膠上 (洗提液：CH2Cl2/CH3〇H 95/5)予以純化。收集純餾份並將洛劑瘵發。將殘質轉化為（E)_2_丁烯二酸鹽（1:1)。將沈澱過濾出來並乾燥，得到5.丨克丨―（4〜氟苯基）一6一 (1，2, 3, 4-四氫苯並呋喃並[3，2—c]吡啶—2—基）—1—己酮 (E)-2-丁烯二酸鹽（1:1) (71%)。表1，2及3中所列出之式（1)化合物係依據類似於實例B1製備。 •24- 本紙張尺度適财國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇x?97公董） 1229673 五、發明說明（23 ) 表1

化綠號碼< R1 X R3a R3b 物理數據 ! 1 Η NH F H (E)-2-丁烯二酸致(2:1); mp. 190°C 2 Η 0 F H (E>2- 丁烯二酸鹽（1:1) 3 Η S F H (E>2-丁烯二酸鹽(1:1) 4 7-C1 NH F H mp. 130 °C 5 7-C1 NH ch3 H mp. 135 °C 6 7-C1 NH OCH3 OCH3 (E)-2-丁烯二酸鹽（2:1) 7 ’ 7-C1 NH OCH3 H (E)-2-丁烯二酸鹽（2:1) 8 7·α NH Br H (E)-2-丁烯二酸鹽（1:1); mp. 230〇C 9 7-C1 NH Cl H mp. 154 °C 10 6-C1 S F H :氫氣化物…：（1:1) 11 . 7-OCH3 S F H (E)-2-丁烯二酸鹽（2:1)- 12 7-C1 NH H H (E)-2-丁烯二酸鹽（2:1); mp. 2260C 13 6-CH3 S F H (E)-2-丁烯二酸鹽（1··1) 14 6-F S F H (Ε)-2-丁烯二酸鹽（2:1) 24 H 0 Cl H 25 H 0 OCH3 OCH3 (Ε)-2-丁烯二酸鹽（1:1) 26 H 0 OCH3 H (Ε)-2-丁烯二酸鹽（1:1) 27 H N-C4H9 F H 氩氣化物（1:1)

2 |表I ------------1111111 ^-----1 1 — i^wi (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1R 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1229673 A7 B7 五、發明説明Μ )

化純號碼 R1 X R3a R3b 物理數據 15 Η 0 F H 氩氯化物；（1:1) 16 Η S F H 氩氣化物（1:1) ;mp. 100°C 17 Η NH F H 18 Η S ch3 H mp. 75 °C 19 Η S H H mp. 78 °C ,20 6-CH3 0 F H 氩氣化物（1:1) 21 6-C1 S F H 氩氣化物.（1:1) 22 6-F s F H (E)-2-丁烯二酸鹽（1:1) 23 7-OCH3 0 F H 氩氣化物（1:1) 28 H NH F H 反式 29 H 0 och3 och3 (E)-2-丁烯二酸鹽（1:1) 30 H 0 Cl H 31 H 0 och3 H (E)-2-丁烯二酸鹽.（2:1) 32 7-C1 0 F H 33 H S Cl H 34 H S och3 H 表3 化純號碼 X 物理數據 35 S (E)-2-’丁烯二酸鹽（2:1) 36 0 (E)-2-丁烯二酸鹽二（1:1) 37 NH (E)-2- 丁烤二酸Μ (2:1) -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1229673 Α7 Β7 五、發明説明彳5 ) 藥理實例實例C1 :試管内之心受體束縛親合力式（I)化合物與α 2受體之相互作用係於試管内放射性配體束缚實驗中評估。通常，將低濃度之對特定受體具高束缚親合力之放射性配體與一在特定受體中增強之組織製劑樣品或與細胞表現選殖之人類受體的製劑於一緩衝介質中培育。於培育期間，放射性配體束缚到受體上。當束缚達到平衡，將束缚放射性之受體由未束缚放射性者分離，且計算受體束缚活性。該測試化合物與受體之相互作用係於競爭束缚實驗中評估。將各種濃度之測試化合物加到含有受體製劑及放射性配體之培育混合物中。放射性配體之束缚將會被測試化合物依其束缚親合力及其濃度成正比例的抑制。 0： 2Α、α 2Β及(3： 2C受體束缚所用之放射性配體為3Η-蘿芙素且所用的受體製劑為中國倉鼠卵巢（CHO)細胞表現選殖之人類（2 2Α、α 2Β及a 2G受體。於前文實驗部份所舉例化合物對該三個受體之每一個的IC5D值（50%受體受到抑制之濃度）的範圍在10_6Μ及1(T1GM之間。實例C2 : α2Α及多巴胺仏之受體束縛親合力的離解作用如前所述，巴多胺D2拮抗作用會導致EPS風險之提高。因此，Ο： 2A及D2間之離解作用愈大愈好。下欄中標 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

1229673 A7 B7 五、發明説明卜）頭為“離解作用”者係以克分子（M)表示受體及仏受體之IC5。。“比率”係指I)2/a2Ai比率且其係為該二受體間之離解作用指標。本發明化合物1 離解作用，已知技藝化合物 _離解作用 ^〇^〇化合物1 〇2a: 5·0χ10-9 d2 ： 4.〇χΐσ7 比率，：79 Chem. Pharm. Bull 1979, 27 ⑻，1922-6 0C2a ： 4.1χΐσ8 D2 : l.OxlO"7 比率：2.5 化合物，2 〇2a ·· 2·6χ10·10 D2 : 5.0xl〇·7 比率：1950 Khim.-FarmZh. 1975, 9(1)，7-9 〇2a ： 2.1xl0*9 D2 : 2·1χ1(Τ7 比率：102 請先閱讀背面之注意事項經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C.組成物實例這些實例中所用之“活性成份”（A. I.)係關於式（I) 化合物，其製藥上可接受的加成鹽或立體化學異構型式。實例D1 :膠囊將20克A. I.，6克月桂醯硫酸鈉，56克澱粉，56 克乳糖，0.8克膠質二氧化矽，及1.2克硬脂酸鎂一起劇烈攪拌。隨即將產生的混合物灌入到1〇〇〇個適當的硬明膠膠囊中，每一個含有20毫克A. I.。實例D2 :包膜錠劑鍵劑之製備將含有100克A. I.，570克乳糖及200克澱粉之混 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1229673 A7 B7 五、發明説明Γ ) 合物充分混合且然後用一含5克十二烷基硫酸鈉及10 克聚乙烯基吡咯烷酮於大約200毫升水之溶液增濕。將濕的粉末混合物過篩，乾燥並再次過篩。然後加入100 克微晶纖維素及15克氫化之植物油。將全部充分混合並壓製成錠劑，得到10, 000個錠劑，每一個含有10毫克活性成份。塗層於一含有10克甲基纖維素於75毫升變性乙醇之溶液中，加入一含有5克乙基纖維素於150毫升二氯甲烷之溶液。然後將75毫升二氯甲烷及2.5毫升1，2, 3-丙三醇加入。將10克聚乙烯乙二醇熔化並溶解於75毫升二氯甲烷中。將後者溶液加到前者溶液中且然後加入 2. 5克十八烷酸鎂，5克聚乙烯基吡咯烷酮及30克濃縮的染料懸浮液並將全部均質化。將錠核用如此得到的混合物於一包埋裝置中包埋。 (請先閱讀背面之注意事項再· -裝· 頁) 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印I -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

Claims

1229673 A8 B8 C8 D8

六、一m私範、圍專利申請案第88122067號 ------------J ROC Patent Appln. No.88122067 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件(一） Amended Claims in Chinese - Encl.(D ~"(民國93年6月、k日送呈） (Submitted on June v W, 2004) 1. 一種具下式之化合物 10

(D 15 20 其N-氧化物型式，製藥上可接受的加成鹽或立體化學異構型式，其中： Aik為1，5-戊烷二基； η為1或2 ; ρ為1且q為2 ;或 p為2且q為1 ; X 為—〇-，-S-或 NH ; 每一個R1各自獨立為氫或鹵素； D為下式之基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 (R3)m π

(a) 其中 m為1或2 ; 每一個R3各自獨立為氫，CN4烷基或鹵素 -30 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 88476B-接 1229673 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中η為1且R1為氫，氣或氟。 3. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其係用於製備用來治療抑鬱或帕金森症之醫藥品。 5 4. 一種具有中樞腎上腺素受體拮抗劑活性之醫藥組成物，其係含有製藥上可接受之載體及，作為活性成份之治療有效量之如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物。 5. —種製備如申請專利範圍第1項中之化合物的方法， 10 其特點在於 a) 將式(II)之中間體用式(III)之烷基化劑 D——Aik—W1 (HD (Π) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

其中W’為一適當釋離基，且D，Aik，X，η及R1 定義如申請專利範圍第1項中者，在一反應·•惰性溶劑中，在一鹼存在之下且選擇地在一催化劑存在之下予以N-烷基化； 20 b) 且如果想要，將式（I)化合物依據技藝已知之轉化反應互相轉化，且再者如果想要，將式（I)化合物藉著用酸處理而轉化為一治療活性無毒之酸加成鹽，或藉著用驗處理而轉化為一治療活性無毒之鹼加成鹽，或相反的，將該酸加成鹽型式藉著用 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1229673 C8 _D8_ 六、申請專利範圍鹼處理而轉化為游離鹼，或將該鹼加成鹽型式藉著用酸處理而轉化為游離酸；且如果想要，可製備其立體化學異構型式或N-氧化物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）