TW586942B - A pharmaceutical composition for use in preventing breast cancer - Google Patents
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Description
586942 A7 B7 五 發明説明( 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 乳癌瘤或乳癌是婦女一生由3 0歲開始並持續至整個衰老 期爲止主要的醫學問題。最近據估計美國婦女一生中(8〇 歲以前)有八分之一的機會發生此疾病,而有二十八分之一 的婦女一生中有因乳癌而死亡的危險(Harris等人,Ed.乳 房疾病,1996 ;第159 - 168頁)。乳癌瘤是第三種最常見 的癌症,而且是婦女最常見之癌症。乳癌瘤是使婦女致命 的主因,也是引起殘疾、心理外傷及經濟損失之原因。乳 癌是美國婦女因癌症死亡之第二種最常見的原因,而且是 年齡在1 5和54歲之間婦女「與癌症有關之死亡的主因 (Forbes,腫瘤學时論,第 2^( 1)册,Suppl 1,1997 ··第 S 1-2 0-S 1-35頁)。該疾病之間接影響也會是乳癌致死的 原因,包括疾病惡化之結果,例如轉移至骨或腦。由脊髓 抑制、放射纖維樣變性和嗜中性白血球減少性敗血症發生 的併發症,來自治療處理的副作用,例如外科手術、放射 治療、化療或骨髓移植-也是罹患此疾病或致死之原因。 雖然此疾病之泥行病學,經過密集研究,但仍然了解不 多。似乎有很多遺傳成份使得一些婦女容易罹患該疾病。 不過還不清楚是否此遺傳成份是疾病之原因或因此而罹 病,或者只是疾病過程之前兆。雖然早已知某些種族容易 K發生扎癌瘤,但此分析不—定能預測其它種族成員發 生此疾病之機率,因此對於一般族群之普及率預測價値很 少。目前估計所有乳癌中只*有5%是因遺傳而容易羅病的 (Harris等人,Ed·***疾病,1996 ;第 159 _ 168 頁)〇 密集臨床和藥理研究已著手進行,試著説明荷爾蒙動情
(請先閱讀背面之注意 意事項再 裝· 、1Τ 586942 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明(2 激素和乳癌瘤之原因及後續發展間的關係。疾病之危險因 子主要與婦女累積動情激素曝露量有關,而且包括:初潮 年齡、生產次數、第一次懷孕足月時的年齡和停經。雖然 關於以内分泌治療疾病時,動情激素對於疾病的繼續和動 情激素依賴性之重要性的關係已知道得很多,但對於動情 激素在此疾病病原上扮演的角色,如是否動情激素是癌發 生過程中的一種成因劑(起始劑)或是必需的輔因子(促進 劑),仍有相當的爭議。 動情激素’包括1 7 _卢-強力求偶素、雌素酮和其活性代 謝物,是一種主要與性別有IT的女性荷爾蒙,但它似乎也 是男性和女性成人一生中很重要之體内情況恆定荷爾蒙。 所有的人都有一些内生性動情激素存在。但是大多數人不 會產生乳癌瘤,因此支持了動情激素原則上不是癌發生之 起始劑,而是化學或環境中有些致癌物質的説明。此外, 當婦女經歷停經並接著喪失製造内生性卵巢動情激素後, 並不會因此而相對地降低其罹患此疾病之危險性。事實 上’除了個人乳癌病史外’年齡是發生此疾病之單一最大 危險因子。乳癌罕見於2 〇歲以下婦女,但隨著年齡增長其 危險性激增。當與2 0歲婦女發生乳癌之危險性相比,* 〇至 歲婦女危險性增加40倍,50至59歲婦女增加6〇倍,而 6〇歲以上婦女比與其相似但較年輕者高9〇倍(1;«〇1^^,腫 瘤學討論,第 24(1)册,Suppl 1,1997 :第 S1-20-S1.35 頁)。 通常建議停經後和斷經前後的婦女接受荷爾蒙置換治療 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公漦) (請先閱讀背面之注意事項再 一 裝.
586942 A7 _______B7五、發明説明(3 ) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (HRT),以減緩停經後症狀及降低心臟血管疾病、骨質疏 鬆症和因長期動情激素缺乏之其它嚴重後遺症的危險性。 不過,由於數據中已充份接受因爲累積一生的動情激素曝 露量和乳癌危險性之直接影響,因此對於荷爾蒙置換增加 婦女發生乳癌瘤之危險性有激烈爭辯。當短期年以 下)與最小或不會增加危險性有關時,流行病學研究和長期 使用HRT分析後(5和7年間)公佈發生乳癌之危險性會增加 3 5 /。至7 5 % ( Grady等人,停經後婦女預防疾病和延長壽命 I诗爾蒙治療,Ann Intern Med,117 :第 1〇16_ 1〇37 頁, 1992)° ‘^ 關於動情激素在此疾病致病原理上之角色的理論和證據 疋很複雜的。老鼠乳癌瘤之實驗模式需要投予一種致癌物 質以誘導腫瘤(腫瘤發生),其實動情激素作用如同本過程 足促進劑(而非起始劑)。在這些動物模式中卵巢摘除術會 干擾此化學誘導癌生成的過程。不過,對人類而言,致癌 %合的時間是未知的。只知道在4〇歲以前就早熟停經或進 行醫學或外科手術摘除卵巢之婦女,與5 〇歲自然停經之婦 女相比較’罹患乳癌之危險性大約減少5〇%(Harris等人, Ed·礼房疾病,a% ;第159 - 168頁)。因此,針對減少_ 生動情激素曝露量以預防乳癌之方式是必然的。經由沿著 見 細垂祖性腺軸各處投予一種製劑阻斷動情激素之 製造和/或作用,可以藉由藥理謗導而使動情激素喪失。 雖然如此,預期利用此種性質之製劑重新預防以其它方法 預防乳癌瘤的可能成功率是困難的。 c請先閱讀背面之注意事項再 I— m« nn _ I裝— 、ι-α 本紙張尺度適财目 586942 A7 B7 五、發明説明(4 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 與動情激素在此疾病發病原理上之複雜角色不同,而且 雖然持續也發展出身體的數據,但我們對於了解動情激素 •在罹患已認定爲乳癌瘤之影響上已有相當的進步。動情激 素疋大夕數乳癌瘤細胞疾病早期的一種生長因子。快速分 裂的細胞藉由動情激素受體而對其影響敏感。雖然尚未完 全了解此疾病之過程,但可以確定的是,在其病程的某個 時間點上,變形(癌)細胞通常會喪失其對於動情激素促進 效果的敏感性。最後,大多數癌瘤細胞之生長變得與動情 激素無關,而且喪失其對於荷-爾蒙爲主治療的反應性,其 中廣泛地包括:GNRH催動爾一、「抗-動情激素」、黃體脂 酮和雄激素。 由於荷爾蒙爲主治療方法出現和普及運用,在治療乳癌 上已狻得έ午多盈處。最廣泛使用之内分泌治療法爲塔莫希 吩(tamoxifen)。罹患乳癌瘤之婦女的5年存活率藉此療法 已後得極大改吾;不過,持續治療5年以上反而不能獲得 更多益處或存活優點。事實上,數據顯示使用塔莫希吩治 療5年以上,其痊癒存活率及全部存活率比較降低了 (NSABP B14試驗:Fisher等人,以塔莫希吩治療患有陰性 淋巴結和動情激素受體-陽性腫瘤之乳癌病人5年及5年以 上之比較,j Natl Cane Inst,第 88 册)(21):第 1529 -1542頁’ 1996)。不幸的是,塔莫希吩也與一些明顯的副 作用有關,例如:靜脈血栓性栓塞症的發生率明顯增加, 血管運動神經徵狀或熱閃耀之發生率增加很多(16-67〇/〇的 範圍内)’白内障形成和D N A -内轉形成,雖然未經臨床確 (請先聞讀背面之注意事項再 .裝. 、1Τ 線 -7- 木紙張尺度適用中關家標準(CNS ) A4規格(2似297公楚) 586942 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(5 ) & ’但仍引起可能與肝細胞癌瘤有關之關注(在動物實驗模 式中觀察到)。然而,最嚴重的事情是塔莫希吩的動情激素 政果在子宮内會引起子宮内膜增生和子宮内膜癌瘤之發生 率大增(投予5年塔莫希吩後,危險性增加3至4倍) (Goldhirsch等人,乳癌之内分泌治療,腫瘤學討論,第 2 3(4)册,第494-505頁,1996)。由於此原因和長期使用 塔莫希吩無法改善存活益處,因此目前禁止5年以上之較 長期塔莫希吩治療。 資料顯示以長期曝露於塔莫-希吩中,***腫瘤細胞會遭 爻變化’因而使彼等細胞對^抗動情激素效果產生抗性, 而且反而對其動情激素性質有反應(Santen,社論:長期塔 莫希吩治療:抬抗劑是否能成爲催動劑?,J CHn End〇 & Metab,第 81(6)册,第 2027 _ 2029 頁,1996)。動情激素 爻體信號路徑中任一步驟的變化對於對塔莫希吩治療產生 抗性之機制有反應,其中一些不會引起其它荷爾蒙療法的 夂%抗〖生彳一確有一些會對任何種類之内分泌療法完全無 反應。塔莫希吩抗性之機制之一已成爲癌瘤細胞逐漸由對 動情激素有依賴性發展爲無依賴性之原因(動情激素受體陽 性細胞變成動情激素受體陰性)。因此,甚至在使用最進步 之治療用藥程式組合下(外科手術、放射治療和/或化 療),病人的長期預後仍是不佳,尤其當轉移性疾病出現 時很π疋地,人們非常需要改良療法,而或許最重要的 是迫切需要-開始時對此疾病之預防(重新⑷辦〇”或 初步預防)。 本紙張尺度適用中國國家標準( (請先閱讀背面之注意事項再 -裝· 、π 線 A7 〜^s _ B7五、發明説明(6 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 雖然已廣泛地研究並證明塔莫希吩對於確認疾病之效 力,但尚無完全、大規模、可預期之安慰劑對照臨床試驗 説明此化合物對於初步預防乳癌之可能用途。研究確實顯 7F 了以塔莫希吩治療一個***患有癌瘤病史之婦女後,其 另侧***腫瘤的發生率降低了。雖然,這可能解釋爲疾 病的一種預防型態,但並不清楚是否是抗轉移效果或重新 抑制疾病。瞭解此種生物機制的區別對於嘗試預防無乳癌 瘤特殊病史或危險因子之健康婦女重新引發疾病是非常重 要的。 關於最後十年爭論之「抗釦情激素」療法、尤其是塔莫 希吩的用途,應該研究其預防重新乳癌瘤之可能性。然 而’邵份因爲缺乏塔莫希吩之益處證明及其已知和可能毒 性、典預期之預防試驗在健康婦女中進行。最近,有人提 出兩個預防試驗,而且每個試驗都是爭議相當大的主題。 結果,英國所做試驗中的危險-利益比率被認爲不理想,因 而未被採用。同樣地,在義大利由於對發生子宮内膜癌之 安全考量,規定塔莫希吩預防研究只在子宮切除後之婦女 進行。然而,美國是在國家癌症機構主辦下進行此種試 驗。在知道此試驗之爭議性分析,和其它規定之許多樣本 大小後’美國試驗僅限於在會發生該疾病之高危險性婦 女’以及包括停經前和停經後之婦女進行(年輕婦女之危險 * 性評估需相當於6 0歲婦女之危險性評估,才適用於研究 中)。此試驗之結果至少三年内不可行。(關於乳癌瘤中塔 莫希吩做爲化學預防劑之可能用途的爭論、臨床設計和可 (請先閱讀背面之注意事項 再 •裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明(7 ) ~ 能高危險性之定義等進一步的資料,見「乳癌預防研究: 聯邦補助研究將健康婦女置於危險嗎?」,人力資源和政府 運作委員會附屬之政府内公關小組委員會公聽會副本,第 —百零二屆國會眾議院’第二會期,10月22日,1992年 [ISBN 0-16-044316-4]和本文引用之參考文獻及證詞)。 因爲預防本疾病之目標是使婦女遠離致癌物(或癌發生前 損害之發生)以及後續之加速或成爲侵入性疾病(癌),因此 需要一種長效用途之預防治療劑(Kelloff等人,預防癌症 藥物之發展上市許可的方法,癌症流行病學,生物標記和 預防,第4册,第卜10頁,Γ只5年)。此療法需要極佳之耐 受性和特別安全的外觀及最小副作用。拉洛希吩 (Ral〇xifene)已對丨2,〇〇〇個病人做過研究。爲了安全,也 已刀析了來自拉洛希吩弟111相臨床試驗,關於預防或治療 停經後婦女骨質疏鬆症的密集整合數據。當整合全部劑量 之拉洛希吩後,此分析已包括每年12,850個人以上曝露於 拉洛希吩中。根據最近3年臨床經驗,拉洛希吩已證實耐 受性非常好,而且具有普遍治療指數,以及急性或慢性中 毒之最小證據。與長期使用塔莫希吩有關的副作用相比, 其做爲化學預防劑用途的適用性引起明顯的關注(Graingei< 等人’塔莫希吩:敎導舊藥新用途,Nat Med,第2 (4 )册, 第 381 385 頁,1996 年)。 迄今,尚未證明能有效預防重新罹患乳癌瘤。此外,預 防一般群眾中不會特別增加發生乳癌危險性之婦女的乳癌 瘤研究也無進展或遙遙無期。很明顯地,所有的群眾皆很 ________ -10- — 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4規格(2ι〇χ297公釐) (請先閱讀背面之注 意事項再mrl· •裝. 線 586942 A7 B7 五、發明説明(8 需要有用的乳癌預防療法,包括高危險群以及不會特別增 加危險性的人,並包括男性和女性。 r 本發明提供了預防乳癌,包括重新發生乳癌之方法。 本發明係針對一種預防人類乳癌之方法,其包括對該人 類在充足期間内投予有效劑量之下式化合物
(請先閱讀背面之注意事項再
* 1雪-1_____ ................I 裝丨· 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。 本發明也係關於-種包含包裝材料,而且該包裝材料 :有一醫藥製劑之製造製品,丨中該包裝材料包括一種 籤説月可以投予醫藥製劑以預防乳癌,而該醫藥製劑 式1化0物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。 在㈣劑對照研究中,以麵劑和拉洛希吩氯 化物治療病人後發生乳癌的百分比率。 本發明係關於發現幻化合物可用於預防乳癌。本發明 仏(万法是藉由對有需要的人在充足期間内,投予一種 預希吩或其醫藥上可接受的鹽或她物,以有 當「預防詞用在乳癌上時,其包括降低人類羅^
訂 線 • I 1 m · 586942 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明(9 ) 發生乳癌之可能。該詞並不包括治療已診斷爲乳癌的病 人0 本發明中使用之Γ重新(de novo)」一詞指一開始正常乳 房細胞沒有變形或變性成爲癌或惡性細胞。此種變形作用 會藉由進化過程在相同或子細胞時期發生,或是發生於單 一主要場合。此重新過程與轉移、移植或是已變形或由最 初腫瘤部位至新區域之惡性細胞的散佈過程不同。「重 新」一詞與最初的預防有關。本發明也關於對會增加發生 乳癌危險性,重新發展或其它為人投予式I化合物。 無證據或無法懷疑可能會f新罹患乳癌但不會有特別發 生乳癌危險性的病人,會以未曾診斷患此疾病之正常病的 正常危險性高之可能性。發生乳癌瘤的最大危險因子是個 人的乳癌病史,一個人甚至在當無疾病殘餘的證據下,治 療疾病前5年或更早時就被認爲是「乳癌存活者」。另一 個完全被接受的危險因子是疾病的家族病史。 2洛希吩,是式合物之鹽酸鹽,據顯示與動情激素受 «“合,而且最初被認爲是功用和藥理學性質爲「抗-動情 f分子。拉洛希吩確實會在—些组織中阻斷動情激 加勺作用;然而在其它组織内,拉洛希吩會如同動情激素 ,山 朱里而且作用如同動情激音 4佳動肌,例如在骨骼和在血清/ 馆妯& - β β ^ _貝上扯洛希吩表現出的 卜,和動情激素的外觀不同,而其它的「抗 激 爲是由於藉由拉洛希吩·動情激素受體複合物 特的活化作用和/或各種基因功能之抑制作用,而非
(請先閲讀背面之注意事項再 裝· 訂 線 586942 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(1〇 ) 藉由動情激素-動情激素受體複合 或抑制作用。因此,維炊mu的活化作用和/ 相同受體,但並不容易;^=#和=青激素利用並競爭 果,而且彼此是獨-無二的#_基_節之藥理學結 通合:是與常見的賦形劑、稀釋劑或載劑配製而 ’且私成樂片或配製成酏劑或溶液,以利口服投藥 或精由肌肉内或靜脈内路徑投藥。該化合物可以經由皮膚 或***内投藥,並可以配製成持久釋放的劑量型態、非經 腸型態、長效型態及其類似物 本發明方法使用之化合評以根據,例如該些美國專利 第 4,133,814、4,418,068、4 38〇 635、5 629 425 號, ! 996年3月3日公佈之英國專利申請書gb 2,293,6〇2號,和 1995年2月28日編檔,1995年9月6日公佈之歐洲專利申請 書第953〇1291號中詳載之已確定步驟製成,其所有的全文 皆併入本文參考文獻内。通常,過程由帶有6 _羥基和2 _ (4 -無基豕基)基團之苯幷[b ] p塞吩開始。起始化合物之經基 被保護著,並且3個位置經醯化,而產物去保護後形成式I 化合物。如上所述,美國專利和英國專利申請書提供了製 備此種化合物之實施例。 本發明方法使用之化合物與許多種有機和無機酸和鹼, 包括醫藥化學時常使用之生理學上可接受的鹽形成醫藥上 可接受的酸和驗加成鹽。這些鹽也是本發明一部份。用來 形成此種鹽的典型無機酸包括氫氣酸、氫溴酸、氫換酸、 硝酸、硫酸、磷酸、低磷酸及其類似物。也可使用衍生自 (請先閲讀背面之注意事項再 1- - In · .裝· 訂 線_ 13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS ) A4規格(2丨0X297公釐) 586942 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明(11 ) 有機酸的鹽,例如脂族單和二羧酸、苯基被取代的鏈烷 酸、#基鏈燒酸和經基鏈燒二酸、芳族酸、脂族和芳族磺 酸。此等醫藥上可接受的鹽因此包括醋酸鹽、苯基醋酸 鹽、三氟醋酸鹽、丙晞酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯 苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲 酸鹽、甲基苯甲酸鹽、正位-乙醯氧基苯甲酸鹽、答-2 -苯 甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、卢-羥基丁酸 鹽、丁炔-1,4 -二酸鹽、己炔-1,4 ·二酸鹽、癸酸鹽、辛酸 鹽、氣、肉桂酸鹽、擰檬酸鹽' 甲酸鹽、延胡索酸鹽、乙 醇酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽=乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁晞 二酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺 醯酸鹽、尼古丁酸鹽、異尼古丁酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、 鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷 酸二氫鹽、偏嶙酸鹽、焦磷酸鹽、丙块酸鹽、丙酸鹽、苯 基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、 硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、 磺酸鹽、苯磺酸鹽、對位-溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙烷 磺酸鹽、2 _羥基乙烷磺酸鹽、曱烷磺酸鹽、茬-1 -磺酸 鹽、苔-2 -磺酸鹽、對位-甲苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、酒石 酸鹽及其類似物。較佳鹽爲鹽酸鹽。 醫藥上可接受的酸加成鹽典型上是藉由式I化合物與等莫 耳或過量酸反應形成。反應原通常與互溶劑例如二***或 苯混合。鹽正常情況下約1小時至1 0天内會由溶液中沉澱 出來,而且能藉由過濾作用分離,或者能藉由傳統方法洗 _-14-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再 裝· ,1Τ
586942 A7 B7 五、發明説明(12 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 滌其溶劑。 通常用來形成鹽㈣包括氫氧化銨和驗及驗土金屬氫氧 化物、碳酸鹽、以及脂族及第―、第二和第三胺、脂族二 胺。製備加成鹽時特別有用的驗包括氫氧錢、氫氧化 鉀、氫氧化銨、碳酸鉀'甲胺、二乙胺、u-乙二胺和環 己胺。 醫藥上可接受的鹽通常具有比其衍生自之化合物之溶解 度,的特性’所以因此時常較容易配製成液體或乳劑。 藉由本藝中已知足步驟可以〜製備醫藥調配物。例如,該 化合物可以與常見的賦形齊p稀釋劑或載劑酉己製成爲藥 片恥囊、磕浮液、粉末及其類似物。適合此種調配物之 賦形劑、稀釋劑和載劑的實施例包括下列㈣:填充劑和 補充浏,如澱粉、糖、山梨醇和矽酸衍生物;黏合劑,如 羧基甲基纖維素和其它纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚 ^烯吡咯烷酮;潤濕劑,如甘油;崩解劑,如碳酸鈣和碳 酸氫鈣,阻礙分解的製劑,如石蠟;再吸收催速劑,如四 級銨化合物;界面活性劑,如鯨蠟醇、甘油單硬脂酸鹽; 吸附物載劑’ *陶土和膨土;及潤滑劑,如滑石,硬脂酸 趟和鎂及固態聚乙二醇。 化口物也能配製成酏劑或溶液,以供傳統口服投藥或適 合非經腸投藥之溶液,例如藉由肌肉内、皮下或靜脈内路 &。此外’該化合物也很適合配製成持久釋放的劑量型態 及其類似物。製成的調配物可能在一段時間以上只能或最 好在腸道的特殊部位釋出活性成份。可以例如由聚合物或 本紙張尺錢财 (請先閲讀背面之注意事項再 裝·
、1T
-15- ^00^42 五、發明説明(13 蠟製成塗層、被膜和保護基質。 預防乳癌所需之式Ϊ化合物的特殊效力和充足期間及劑 量,根據本發明係由醫師依照病人身體特性、投藥路徑和 相關因子來評估的。較佳之投藥期間爲至少六個月,至少 一年更佳,而至少兩年或更長期則最佳。通常,被接受並 有效^的每天劑量是約0^至約1〇〇〇毫克/天,而約3〇至約 2〇〇€克/天較佳,但約5〇至約15〇毫克/天更佳。最佳劑 量範圍爲介於約60至約120毫克/天之間,以6〇毫克/天 特別佳。 _ 所述足劑量範圍並非指受於本發明。本發明除了揭示 <範圍外,也包括藉由提供顯示化合物的化學預防特性在 功能上相當之該些範圍。因此,當投藥的某些模式允許有 效地使用本發明中每種字面上不同劑量範圍之式〖化合物 時,這些孚面上不同的劑量範圍,當其功能與揭示之範圍 相當時也囊括於本發明内。 此外,所述之劑量範圍是以式1化合物之鹽酸鹽爲主。因 此,60毫克劑量相當於55·71毫克的游離鹼。本藝中很平 常的一種技藝能計算與醫藥上可接受之式〗化合物之任何鹽 相當的游離鹼。例如,「約6 〇毫克」包含5 5至6 5亳克的 拉洛希吩氫氣化物,但另一方面卻包含51 73至6〇 35毫克 的游離鹼。 藉由口服路徑投予化合物也有益處。使用以下之口服劑 量型態,可以達成此目的。 調配物 (請先閱讀背面之注意事項再 .裝.
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -16 586942 A7 B7 五、發明説明(14 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 調配物1 :明膠膠囊 利用下列物質製備硬明膠膠囊: 成份 數量(毫克/膠囊) 拉洛希吩HC1 30-200 澱粉,NF 0-650 可流動之澱粉粉末 0-650 矽氧烷液350厘史 (M5 將成份混合後,通過美國篩子第4 5號篩孔,然後填入硬明 膠膠囊内。 — 膠囊調配物之實施例包括下列彼等所示之物質: 調配物2 :拉洛希吩膠囊 成份 數量(毫克/膠囊) 拉洛希吩HC1 30-200 澱粉,NF 112 可流動之澱粉粉末 225.3 矽氧烷液350厘史 1.7 調配物3 :拉洛希吩膠囊 成份 數量(毫克/膠囊) 拉洛希吩HC1 λ 30-200 澱粉,NF 108 可流動之澱粉粉末 225.3 矽氧烷液350厘史 1.7 (請先閱讀背面之注意事項再 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 586942 Β7 五、發明説明(15 ) 調配物4 :拉洛希吩膠囊 成份 數量(毫克/膠囊) 拉洛希吩HC1 30-200 澱粉,NF 103 可流動之澱粉粉末 225.3 矽氧烷液350厘史 1.7 請先閱讀背面之注意事項再ΐϋ'-ϋΐ -裝· 經濟部^標準局員工消費合作社印$- 調配物5 :拉洛希吩膠囊 成份 數量(毫克/膠囊) 拉洛希吩HC1 ~ 30-200 澱粉,NF 150 可流動之澱粉粉末 397 矽氧烷液350厘史 3.0 以上之特殊調配物可以視需要在合理的變異内變化。 利用下列成份製備藥片調配物: 調配物6 :藥片 成份 數量(毫克/藥片) 拉洛希吩HC1 30-200 纖維素,微結晶狀 0-650 二氧化矽,煙霧狀 . 0-650 硬脂酸 0-15 將成份混合後並壓縮成爲藥片。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公釐) 訂 線 五、發明説明(16 另外,每個藥片含有〇」_ 1〇〇〇毫克活性成份,其製作如 下: 調配物7 :藥片 成份 數量(毫克/藥片) 拉洛希吩HC1 澱粉 纖維素,微結晶狀 聚乙晞吡咯烷酮(溶於水中成爲1〇0/〇溶液) 羧基曱基纖維素鈉 硬脂酸鎂 ~ 滑石 30-200 45 35 4 4.5 0.5 1 請 先 閱 讀 背 之 注- 意 事 項 裝 活性成份、澱粉和纖維素通過美國篩子第45號篩孔後, 充份混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與生成的粉末混合。然 後通過美國篩子第14號篩孔。因而製成的顆粒在5〇。_6〇 C下乾燥,並通過美國篩子第丨8號篩孔。接著將預先通過 美國篩子第60號篩孔的羧基曱基纖維素鈉、澱粉、硬脂酸 鎂及滑石添加至該顆粒内,經混合後,在藥片機器上壓縮 生成藥片。 每種懸浮液每5毫升劑量中含有〇· 1 -1〇〇〇亳克藥劑,其製 備如下: 調配物i :懸浮液
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -1Q - 太紙張尺度適用中國國定德進『ΓΝ.ς、株 7 586942 A7 B7 五、發明説明(17 ) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 成份 數量(毫克/5毫升) 拉洛希吩HC1 30-200 羧基甲基纖維素鈉 50毫克 糖漿 1.25毫克 苯甲酸溶液 0.10毫升 香料 適量 著色劑 適量 加純水至 5毫升 藥劑通過美國篩子第45號If孔後, 與羧基甲基纖維素鈉 和糖漿混合形成平滑糊劑。然後一邊攪拌加入以一些水稀 釋之苯甲酸溶液、 香料和著色劑。接著加入足夠的水製成 所需量。 . 較佳的藥片調配物包括下列兩種: 調配物9 : 成份 數量(毫克) 功用 拉洛希吩HC1 60.0 活性 喷霧乾燥之乳糖 30.0 可溶的稀釋劑 無水乳糖 12.0 可溶的稀釋劑 聚乙晞峨哈燒酮 12.0 黏合劑 多乙氧基醚80 , 2.4 濕潤劑 交鏈聚乙晞吹咯燒酮 14.4 崩解劑 硬脂酸鎂 1.2 潤滑劑 (中心藥片重 240.0) (請先閱讀背面之注意事項再 -裝·
、1T 線 -=-20=— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 586942 A7 B7 五、發明説明(18 ) 薄膜塗層 白色著色膠料 12.0 著色劑 滑石 少量 磨光助劑 巴西棕櫚躐 — 磨光助劑 調配物1 0 : 成份 數量(毫克) 功用 拉洛希吩HC1 60.0 活性 喷霧乾燥之乳糖 29.4 可溶的稀釋劑 無水乳糖 '—120.0 , 可溶的稀釋劑 聚乙烯吡咯烷酮 12.0 黏合劑 多乙氧基醚80 2.4 濕潤劑 交鏈聚乙烯峨咯垸J同 14.4 崩解劑 硬脂酸鎂 1.2 潤滑劑 (中心藥片重 240.0) · 薄膜塗層 白色著色膠料 12.0 著色劑 滑石 — 磨光助劑 巴西棕櫚躐 少量 磨光助劑 (請先閱讀背面之注意事項再 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 試驗步驟 當贊成本發明之效用時,以拉洛希吩進行第III相臨床試 驗中間的安全性結果顯示於下。 大多數乳癌瘤例子是發生於多量、正在進行骨質疏鬆症 _-21 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 586942 Α7 Β7 五、發明説明(19 ) I 1 III 1--- 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 治療研究之7704個患有已確定骨質疏鬆症之停經後婦女 中。然而有例子報導較小部份停經後婦女研究有骨質疏鬆 足危險。本文公佈的研究是病人和研究者雙方皆不知情 的,而且是安慰劑對照的;大部份约爲3年期間,並且是 設計來決定拉洛希吩對於預防或治療停經後婦女骨質疏鬆 症之效力。此外,研.究提供了心臟血管健康和其它主要醫 學狀況(包括乳癌瘤之發生)之情況資料。隨機指定病人每 天接受以口服安慰劑30毫克、6〇毫克、12〇毫克或15〇亳 克藥物。所有的病人和研究者—對研究藥物的指定並不知情 (雙方皆不知情的設計)。所有,^群内的病人接受每天約5〇〇 毫克/天的鈣添加物。另外,在77〇4•病人治療研究中, 夕量病人接受維生素D添加物4〇〇 - 600IU /天。 這些研究選的病人爲停經後婦女(距最後一次月經週期至 少2年以上)’年齡範圍約5 5至8 〇歲。 典型上不能參與這些研究之標準包括:”出現嚴重的全 身性疾病,2)急性或慢性肝病,3)腎臟功能實質受損,4) 研究者的意見認爲病人的醫學或精神不佳等危險因子,不 適於臨床試驗,例如藥物或酒精濫用等,5 )參與研究的5 年内患有癌症之任何病史的病人,但表層損害,如皮膚的 基底細胞癌瘤除外,6)出現異常的子宮出血。不能參與之 標準中最重要的是排除目前或過去患有乳癌或其它動情激 素-依賴性贅瘤之個人病史的婦女。這些排除標準產生的病 人族群反映了關於發生乳癌瘤之危險性,或另言之,彼等 發生乳癌之危險性不會特別增高。 -22- 本紙恨尺!通國國家標準(CNS ) M規格( (請先閲讀背面之注意事頃s-^ I............m .......... · •裝·
、1T ^«6942 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(20 在登記參與研究前先筛選可能的病人。病 =病史和最近的就醫狀況。所有可能的病人規定嶋 攝影或***超音波評估,或是在參與研究前的12 間内w進行過這些步驟。大多數研究中,規定2年 ^房攝;5V追縱檢查;然而,建議每年都做***攝影。經診 斷並公佈爲乳癌瘤之所有病人需要立刻中止參與研究,而 且由現場研究者指示做適當的癌症評估和看護。 關A至少六個月期間的所有安慰劑對照試驗和接受一個 月以上研究藥物治療之所有病乂中,據公佈總共有^個乳 癌例子二與以拉洛希吩治療蔡〜群的18個相比,在安慰劑族 群中觀祭到有24個例子。隨機病人指定治療之(拉洛希吩 對安慰劑)全部比率大約爲2 : 1。 表1 - 4顯示之結果是經過***癌瘤組織病理診斷的病人。 數據包括任意一年***攝影以及必需之基本和兩年追蹤乳 房攝影的結果。一旦診斷爲乳癌,這些病人就中止研究, 而且解釋其情況並揭示彼等被指定之治療(處理組)(如,病 人已接受何種藥物)。 關於本發明公佈之研究,隨機指定接受安慰劑的病人數 爲大約3195人。隨機指派接受拉洛希吩(所有劑量加起來) 的病人數爲大約6681人。(7704個病人的治療研究中,大 多數治療情況並未向仍然登記研究之病人揭露。因此,每 個治療群指定的病人數是估計値。 以下結果是研究期間任何時間内,但在随機指派研究用 藥(安慰劑或拉洛希吩)後至少一個月被診斷患乳癌瘤之病 (請先閱讀背面之注意事項再 -裝· 訂
-23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 586942 A7 B7 五、發明説明(21 人。表1顯示所有安慰劑對照研究之結果,並且收集拉洛 希吩之所有劑量的數據。表2顯示表1所示之例子的亞群; 尤其是在7704個病人之治療研究中登記多量之群體,其中 大部份例子會發生乳癌。此治療研究的兩種拉洛希吩劑量 爲60毫克/天和120毫克/天。由於乳癌發生率隨年齡增 加,因此預期治療研究乳癌發生率會比較高[研究開始時的 平均病人年齡爲6 7歲]。該表顯示每個治療族群之乳癌例 子數(η),指定該種治療之病人總數(N),估計發生乳癌之 相對危險性,和發生乳癌之相_對危險性的95%可靠區間。 注意,如果9 5 %可靠區間之卫1艮少於1.0時,即是使用拉洛 希吩之乳癌發生率比使用安慰劑之乳癌發生率低,統計上 明顯證明(在5 %量時)。 請 先 閱 ik 背 之 注- 意 事 項 Μ 訂 表1 . 乳癌相對危險性分析 結合所有的安慰劑對照研究. 由指定治療至 安慰劑例子拉洛希吩例 相對危險性(拉洛相對危險性之95% 診斷之時間 η/Ν(°/〇) 子 η/Ν(%) 希吩對安慰劑) 可靠區間 至少1個月 24/3195 18/6681 0.36 (0.20, 0.64) 至少12個月 24/3195 10/6681 0.23 (0.11,0.45) I線 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 - 24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 586942 Α7 Β7 五、發明説明(22 ) 乳癌相對危險性分析 患有已確定爲骨質疏鬆症之停經後婦女的多量 11704個病人)治療研究 _ 由指定治療至 安慰劑例子拉洛希吩例 相對危險性(拉洛相對危險性之95% 診斷之時間 η/Ν(%) 子 η/Ν(0/〇) 希吩對安慰劑) 可靠區間 至少1個月 21/2659 12/5317 0.29 (0.15, 0.55) 至少12個月 18/2659 5/5317 0.14 (0.60, 0.32) (請先閱讀背面之注意事項晃 裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在這些安慰劑對照研究中,羞據清楚地顯示隨機指定使 用拉洛希吩的病人,其乳癌i生率比隨機指定使用安慰劑 的病人低。隨機指定研究藥物後至少1個月,經診斷之所 有病人的原始相對危險性據估計爲0 36,95 〇/。可靠區間 (0·20, 〇·64),代表乳癌機率降低了 64%。當只考慮多量治 療研究時’原始相對危險性之估計値是0.29,95%可靠區 間(〇·15, 0.55),代表乳癌機率降低了 7 1%。這些結果在統 計學上非常重要。 ’ 因爲隨機指定後至少丨年診斷出乳癌最可能代表非臨床上 既存之癌症,因此我們也分析了只考慮在隨機指定研究藥 物後至少12個月發生之例子的數據。關於結合所有安慰劑 對照研究’原始相對危險性之估計値是0.23,9 5%可靠區 間(0.1 1,0.45),相當於乳癌率降低了 77%。關於多量治療 研5?: ’原始相對危險性之估計値是〇 . 14,9 5 %可靠區間 (〇·06, 0.3 2),相當於降低了 86%乳癌瘤的發生率。 爲了進一步分析關於研究時間長度與腫瘤出現,表3和4 -25- 本紙張尺度適财準(CNS ) A4規格(2ΐϋ7公釐 訂 I線 586942 A7 五、發明説明(23 ) 揭示相對危險性數據,其中分爲三段時間:υ由基本*** 攝影追蹤後經診斷之例子,如在研究藥物指定後丨至6個月 間經診斷之所有例子;2)由丨年***攝影追蹤後經診斷之 例子,如在研究藥物指定後6至18個月間經診斷的所有例 子,及3 )由2年***攝影追蹤後經診斷之例子,如在研究 藥物指定後1 8至3 0個月間經診斷的所有例子。 表3顯示結合所有安慰劑對照研究之每段時間内乳癌的相 對危險性。表4顯示表3公佈之病人亞群的資料,亦即77〇4 個病人冶療研死中多量(病人。在兩表中,每個連續追縱 時期發生乳癌瘤之相對危險I明顯地減少。兩個族群的人 在2年追蹤時期之相對危險性達到統計上的重要性。 表3 · 每年乳癌之相對危險性 (請先閱讀背面之注意事項再 - 00 I . -裝. 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 結合所有安慰劑對照研皆a *** 攝影 安慰劑 例子 拉洛希吩 例子 相對 危險性 相對危險性之 HCO/ rsr σ曰 i準 (1-6個月) 2 5 1.20 95%可霏區間 (0.23, 6.15) 1年追蹤 (6-18個月) 6 7 0.56 (0.19, 1.63) 2年追蹤 (18-30個月) 16 5 0.15 (0.06, 0.36) a ·隨機指定-拉洛希吩:安慰劑是2 1 . ^ b.30個月後經診斷患有乳癌‘瘤之病人係排除於以時間分類 之此分析外。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X29?公釐 586942 A7 B7 五、發明説明(24 ) 表4 . 每年乳癌之相對危險性 患有已確定爲骨質疏鬆症之停經後婦女的多量 (7704個病人)治療研究 *** 攝影 安慰劑 例子 拉洛希吩 例子 相對 危險性 相對危險性之 95%可靠區間 基準 (1-6個月) 2 5 1.25 (0.24, 6.42) 1年追蹤 (6-18個月) 6 4 0.33 (0.10, 1.11) 2年追蹤 (18_30個月) 13 3 0.12 (0.04, 0.33) a ·隨機指定-拉洛希吩:安慰-劑是2.1 : 1 請先閱讀背面之注意事項再 -裝 按照最後摘要,圖1係圖示所有安慰劑對照研究中乳癌發 生率。(3 0個月後經診斷患有乳癌瘤之病人係排除於此圖 外,因此該圖顯示兩個治療群大約相同的追蹤期間)。直到 1年的時間點後,當安慰劑族群之乳癌發生率比拉洛希吩 族群乳癌發生率大時,兩條線(安慰劑和拉洛希吩)分開 後,才幾乎可以分辨出來。 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -27 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) A4規格(2H3X 297公釐)
Claims (1)
- 586942 月 8 年 案(92 請本 申換 利I 專圍 號範 15利 2專 116請 864 ο文 第中 A BCD 六、申請專利範圍 1 · 一種用於預防人類乳癌之醫藥組合物,其包含下式化合 物 ^^^och2ch0H 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物做為活性成份,其藉 由對停經後婦女投予有效劑量之該化合物歷經一段充份 期間,該期間為至少一年,其限制條件為其有效劑量不 介於60毫克至120毫克/天之間。 2·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中該有效劑量 是介於30毫克至200毫克/天之間,其限制條件為其有效 劑量不介於6 〇亳克至1 2 0毫克/天之間。 3·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物,其中該有效劑量 是介於50毫克至150毫克/天之間,其限制條件為其有效 劑量不介於6 〇毫克至1 2 0毫克/天之間。 4·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中該期間是至 少二年。 5.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中該期間是長 期。 疋 O:\49\49948-92080U 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 586942 A8 B8 C8 D8、申請專利範圍 6根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物,其中該化合物是 其鹽酸鹽。 7·根據申請專利範圍第丨項之醫藥组合物,其中該人類是沒 有特別會發生乳癌危險之停經後婦女。 8.根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物,其中該乳癌是重 9. 一種用於預防人類侵入性乳癌之醫藥組合物,其包含下 式化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物做為活性成份,其藉 由對停經後婦女投予有效劑量之該化合物歷經一段充份 期間,該期間為至少一年,其限制條件為其有效劑量不 介於60毫克至120毫克/天之間。 10.根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物,其中該有效劑量 是介於30毫克至200毫克/天之間,其限制條件為其有效 劑量不介於6 0毫克至1 2 0毫克/天之間。 11·根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物,其中該有效劑量 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 586942其有效 是^於50毫克至150毫克/天之間,其限制條件為 劑量不介於6〇亳克至120毫克/天之間。 12·根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物,其中該期 少二年。 "疋至 13·根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物,其中該期間 期。 14·根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物,其中該化合物是 其鹽酸鹽。 15·根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物,其中該人類是沒 有特別會發生乳癌危險之停經後婦女。 16.根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物,其中該乳癌是重 新發展(de novo)。 O:\49\49948-92080I.DOC\ 5 - β - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐)
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