581676 五、發明說明（1 ) [發明技術領域] 本發明有關一種可利用於食品及醫藥品等領域之維他 命製劑，含有生育酚丁二酸及其鹽與維他命61類及其鹽。 [已往之技術] ’一 特開昭63-243034中曾記載以dl_a_生育酚乙酸（常 溫下為油狀）為代表之低熔點物質在製劑化時，添加一定 量以上之矽酸鈣可防止打錠時發生黏著 夠硬度之固形齊卜 、有足 另外在特開平5-271〇72中亦記載含生育酚丁二酸及 其鹽（常溫下為固體）與維他命Βι類及其鹽之維他命製劑 中，會引起生育酚丁二酸及其鹽之安定性降低，含量減少 之情形。而其中指出解決之方法，係在混合生育紛丁二酸 及其鹽與維他命1類及其鹽製造維他命製劑時，其中至 少一方以包覆劑包覆即可得到安定之維他命製劑。 已往，在製劑中會降低安定性而致含量減少之成份， 在製劑時一般可例舉如單疑之場合以個別製造各成份群減 少接觸，或以有核旋及多層錠使兩者分離，亦或者在糖衣 1裝劑之場合則混以糖衣層。但是其缺點則是有核錠等之 製造成本兩，糖衣層之混合則含量差異變大。 [發明欲解決之課題] 因此，亟待開發安定性更高之維他命製劑，係含生育 酚丁 一酸及其鹽與維他命1類及其鹽，而可以以較已往 技術更簡便地得到商品化必須之效果，同時可抑制生育紛 丁二酸及其鹽之含量降低。 1 本紙張尺度—中國iii^(_CNS)A4規格（ χ挪公髮） 1 訂 線 311028 581676 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐 A7 五、發明說明（2 [解決課題的手段] 本發明人等對製造含生育酚丁二酸及其鹽與維他命 \類及其鹽之維他命製劑進行各種檢討及研究之結果， 發現在製劑中若混合比容約3ml/g以上之鹼性無機化合物 時，可以比預期更長期間地保持生育酚丁二酸及其鹽之安 定，而得到更具有期望特性的維他命製劑商品，而完成本 發明。特別是開始時已知天然型（d型）之扣α _生育酚丁二 酸與維他命1類及其鹽在混合後安定性會變得非常不 好，因此在此完成一種含此種天然型（d)型之扣以_生育酚 丁二酸的高安定性維他命製劑。 亦即，本發明有關 (1) 由生育酚丁二酸及其鹽、維他命心類及其鹽與比 容約3ml/g以上之鹼性無機化合物混合之維他命製劑、 (2) 上述第（1)項中記載之維他命製劑，其維他命I類 及其鹽係活性型維他命Βι衍生物及其鹽者、 (3) 上述第（1)項中記載之維他命製劑，係對其生育紛 丁二酸及其鹽以每100份重量混合1〇份重量以上之比容 約3ml/g以上的鹼性無機化合物者、 (4) 上述第（1)項中記栽之維他命製劑，其生育酚丁二 酸及其鹽係d型者、 (5) —種維他命製劑，其特徵為含有生育酚丁二酸及 其鹽與比容約為3ml/g以上之鹼性無機化合物組成之顆 粒、及維他命\類及其鹽組成之顆粒者， (6) —種生育酚丁二酸及其鹽之安定方法，其特徵為 311028 ------------------ — 訂—；------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 581676 五、發明說明（ 含生育酚丁二酸及其鹽與維他命h類及其鹽之製劑中混 合比容約3ml/g以上之鹼性無機化合物，以及 (7)上述第（2)項中記載之維他命製劑，其活性型維他 命I衍生物係含s-s鍵結之維他命Βι衍生物者。 本發明中可使用之生育酚丁二酸及其鹽的生育酚可例 舉如生育酚等。該類生育酚丁二酸及其鹽之鹽可例舉 如鈣、鋇等鹼土類金屬之鹽。生育酚丁二酸及其鹽具體可 例舉如生育盼丁二酸鈣、dl-a-生育酚丁二酸鈣、-生 育酚丁二酸鈣、生育酚丁二酸、及（1-〇:_生育酚丁 二酸等，最好是d型之生育酚丁二酸及其鹽（例如扣以-生 育紛丁二酸' d-o：-生育酚丁二酸鈣等）。此些生育酚丁二 酸及其鹽，可例舉如美國專利2407726號、特公昭41-1618 號、特公昭42-17822號、特公昭43-29005號、特公昭 49-32055號、特公昭60-4185號等所記載之已知技術製造 者。或者，亦可以以特開昭61-60619號中記載之生育酚 丁二酸及其鹽的分散性粉末做為本發明之原料。 本發明中使用之維他命比類及其鹽可舉如鹽酸硫 胺、硝酸硫胺等硫胺之無機酸（例如鹽酸、確酸、鱗酸等） 鹽或活性型維他命衍生物及鹽等。此種活性型維他命 B】衍生物可例舉如含s-s(二硫化物）鍵結之化合物（例如丙 硫硫胺、呋喃硫胺、辛硫胺、二硫硫胺、磷酸二硫硫胺、 雙苯替胺（Bisbentiamine)、雙 丁替胺（Bisbutitiamine)雙異 丁替胺（Bisibutiamine)等、環硫胺、苯醯填酸硫胺、輔羧 酶等。此外，此種活性型維他命B】衍生物之鹽可例舉如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公-) 311028 ---------------------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 581676 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（5 ) 歷，較好是鹼土類金屬鹽、更好是鈣鹽，具體之例可舉如 •特殊矽酸鈣（例如弗列德RE[商品名，德山曹達株式會^ 製造]等）’碳酸妈及矽酸約，更好是特殊矽酸鈣（例^弗 列德RE[商品名，德山曹達株式會社製造]等）。其 或組合使用。 生育酚丁孚酸及其鹽中混合此特定比容之鹼性無機化 K合物，可以抑制其含量降低，得到高安定性之維他命製劑。 本發明之維他命製劑中生育酚丁二酸及其鹽之含量比 例為約0.1至80重量％，較好約〇 4至5〇重量％，更好 約1至40重量％。此外’本發明之維他命製劑中之維他 命B】類及其鹽之含量比例為約〇 〇1至85重量％，較好約 〇·!至50重量％ :更好約0.5 i 4〇重量％。本發明之維他 命製劑中，一製劑中所混合之生育酚丁二酸及其鹽的量為 例如約1至300mg範圍，較好之例為約2至1〇〇mg範圍。 >本發明之維他命製劑中，一製劑中調配之維他命B]類及 其鹽的量可在例如約0.1至300mg之範圍，較好約i至 200mg，更好1至i〇0mg之範圍。 本發明之維他命製劑中，對生育酚丁二酸及其鹽之維 他命B]類及其鹽的混合比例，為對}重量份生育酚丁二 酸約0.001至100重量份，較好約〇 〇1至5〇重量比，更 好約〇·1至10重量份。 本發明之維他命製劑中，相對生育酚丁二酸及其鹽， 比容約3ml/g以上之鹼性無機化合物的混合量，為對1〇() 重里份生育酚丁二酸及其鹽為，例如約i 〇重量份以上， 本紙張β適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇Hr/ --—-- 5 311028 -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 581676 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 A7 五、發明說明（6 ) 具體約10至150重量份，較好約1〇至12〇重量份。 此外，後述製劑時所使用混合生育酚丁二酸及其鹽之 顆粒，及混合維他命1類及其鹽之顆粒，無論含或不1含 比容約3ml/g以上鹼性無機化合物之狀態亦可以以包覆劑 包覆。包覆劑之例可舉如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維 素（例如TC-5[商品名，信越化學工業株式會社製造]等）及 甲基纖維素等之水溶性纖維素；聚乙烯乙縮醛二乙基脂基 乙酸之類在酸性環境下可溶之包覆劑；羥丙基甲基纖維素 苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸醋琥拍酸醋、或丙烯 酸系共聚物等之腸溶性基劑；乙基纖維素之類水不溶性基 劑，亦或白明膠，蟲膠；藻酸鈉；蠟類；脂肪酸（例如硬 知酸或棕櫚酸等）及其鹽（例如鈉或鉀等之鹽）；脂肪醇（例 如··十八烷醇或十六烷醇等）；脂肪酸甘油酯及其硬化油 等之知質（例如·硬化棉籽油、硬化篦麻籽油或硬化大豆 油等）；聚甘油脂肪酸酯（例如：硬脂酸戊（四）甘油酯、硬 月曰酸單（四）甘油酯或山蓊酸己（六）甘油酯等广澱粉類（例 如·玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、稻米澱粉等）加熱硬化糊液； 滑石粉（含滅菌滑石粉）；沈降碳酸鈣等。此外，該包覆劑 中亦可適當添加包覆辅劑（例如：聚乙二醇（例如聚乙二醇 6000等）等增量劑⑽如：乳糖、砂糖等之糖類、澱粉 類等）、著色劑（例如：煤焦色素、糖焦、鐵丹、氧化鈦、 核黃素等）、矯味劑(例如：甜味劑、香料等)等。 此外’製造本發明製劑時除生育酚丁二酸及其鹽及維 他命Bl類及其鹽之成份外，亦可以添加各種製造醫藥品， 本紙張尺度適--- 311028 -------,---r —--------訂—I------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '•經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 581676 A7 ----_-_ 五、發明說明（7 ) 醫藥外用品 ' 食品等使用之成份（有效成份）。此類成份可 例舉如維他命b2及其衍生物及其鹽、維他命^及其衍生 物及其鹽’維他命C及其衍生物及其鹽維他命D及其 衍生物及其帛，維他命Bi2及其衍生物及其鹽等維他命 類、以及含此類維他命類成份之物等。本發明之製劑中另 含具體例如藥物製造指南（，91，藥業時報社、第579至 頁）等之中記載之醋酸松脂館油、棕摘酸松脂館油、維他 命A油、肝油、強肝油、骨化醇、膽骨化醇、d+生育 酚乙酸醋dl-α-生育驗乙酸輯，“_生育盼、生育 酚、黃素嘌呤二核苷酸納、葉酸、核黃素、磷酸核黃素鈉、 核黃素丁酸酯、鹽酸吡哆辛、磷酸吡哆醛、鹽酸羥鈷胺、 醋酸錢胺、氣始胺、經始胺、甲㈣、終驗酸、於醯胺、 泛醯醇、泛酸鈣、泛酸鈉、生物素、天門冬酸鉀、鎂等量 混合物、菸鹼酸肌醇酯、熊去氧膽酸、^鹽酸半胱氨酸、 丨L-半胱氨酸、乳清酸、7_谷維素、甘油磷酸鈣、葡萄糖 酸鈣、乳酸鈣' 無水磷酸氫鈣、磷酸氩鈣、葡萄醛酸内酯、 葡糖醛酸醯胺、硫酸軟骨素鈉、加工大蒜、胡蘿萄、薏苡 仁等之外，亦可使用例如於含維他命的保健藥等之咖啡 因、無水咖啡因、胃康素等維他命類、無機鹽群（例如鎂、 辦、鐵等）、生藥類（例如鹿茸粉、人蔘浸膏、牛黃等）、 抑酸劑（例如合成水滑石等）等成份亦可《此些成份可在不 影響本發明之範圍内適量或以適當比例適當添加丨種或2 種以上。 例如本發明維他命製劑在製劑時可含例如約〇 j至 本紙張尺度細中關家標準（CNS)A4規格（21G X 297 in " ---- 311028 I I I------^ » 111 11--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^1676 A7 五、發明說明（8 ) 重量％之維他命b6及其衍 碟酸㈣路等)，約。.2至5。：二;(:如鹽賴”、 之維他命製劑…添加例如約。.一至：地本= 例如維他命B, 2及其衍生 量/〇之 〜4丹麗（例如鹽酸 酸羥鈷胺、氰鈷胺、羥鈷胺、 曰 ^ 10 # ^0/田 τ鈷胺等）、較好約0.0001 至10重$ /〇 ’取好約0.0005至2重晉〇/认 ^ 0/ ^ 芏2垔量❶/。，約〇丨至3〇重 1/❶之r •各維素、更佳約〇·2至20重量0/ ^ Λ Λ 垔重4，約0.0005至 重篁％之葉酸、更佳約〇 至3重量％。 至5重里％，最佳約。。〗 本發明之維他命製劑中，有效成份之组合例如生育紛 丁二酸及其鹽與維他命及其鹽（最好具有雙硫鍵結之 活性型維他命Bl衍生物及其鹽）、以及維他命Β6及其衍 生物及鹽（最好是鹽酸㈣辛、鱗酸㈣經）與維他命 及其衍生物及鹽（最好是甲鈷胺或羥鈷胺）最少含丨種以 上，更好含上述所有成份❶此些有效成份中，相對於製劑 總量，最好混合約i至40重量％之生育酚丁二酸及約i 至40重量％之維他命1類及其鹽（最好具雙硫鍵結之活 性型維他命Βι衍生物及其鹽）、更好混合約0.2至50重 量％之維他命Βό及其衍生物及鹽（最好是鹽酸吡哆辛、磷 酸吡哆醛）及約〇 〇〇〇5至2重量％之維他命Βΐ2及其衍生 物及鹽（最好是甲鈷胺及羥鈷胺）。 另外’本發明之製劑於製造時，在不損及本發明效果 之程度的量，亦可以在製劑中混合或包覆一般使用於製劑 之添加劑，其例可舉如賦形劑（例如：乳糖、玉米澱粉等 本紙浪尺度過用中國國家標準（cns)A4規格（210 X 297公釐） 311028 ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·丨丨------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 581676 A7 B7
五、發明說明（9 ) I 之澱粉類、結晶纖維素、砂糖、多孔性物質等，輕質無水 矽酸）、黏合劑（例如·· α _化澱粉、白明膠、羥丙基纖維 素、羥丙基甲基纖維素、支鏈澱粉、***膠粉等）、崩 解劑（例如羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯I 聚吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、部份α化澱粉等）、| 滑潤劑（例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等）、著色劑（例如煤焦I 色素、糖焦、鐵丹、氧化鈦、核黃素類等）、矯味劑（例如：| 甜味劑、香料等）、由上述包覆劑及包覆輔劑中選擇之包| 衣劑（最好是羥丙基甲基纖維素（例如TC_5[商品名，信越| 化學工業株式會社製造]等）、聚乙二醇（例如聚乙二醇 等）、滑石粉（含滅菌滑石粉）、沈降碳酸鈣）等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之維他命製劑之製造，可以已知之一般方法例 如混合生育酚丁二酸及其鹽'維他命1類及其鹽及比容 約3ml/g以上之鹼性無機化合物製造。同時，上述混合之 生育酚丁二酸及其鹽，與維他命Βι類及其鹽以粉末狀者 為佳。另外’視需要揉拌或/及造粒成粒劑，亦或壓縮得 到之粒子形成錄:劑亦可。最好是混合比容為約3ml/g以上 之鹼性無機化合物與生育酚丁二酸及其鹽之粒子，與混合 維他命h類之粒子混合、壓縮形成錠劑。上述粒子之造 粒，可以使用一般之製劑機器例如旋轉造粒機、攪拌造粒 機、流動造粒機、離心旋轉造粒機、離心旋轉流動造粒機、 旋轉流動造粒機、擠壓造粒機等。造粒時在揉拌或喷霧時 亦可以使用適當之溶劑（例如水、乙醇、丙酮或其混合液 等）。壓縮成型所得到之旋劑，可再視需要加以包衣處理， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X ·贄） 9 311028 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 581676 A7 ----- B7 五、發明說明（10 ) 或揉拌散佈、揉拌、塗糖等處理亦可。 本發明之維他命製劑、可以例如以下所示之製造方法 得到。①在生育酚丁二酸及其鹽中加入谷維素、維他 命B6及其衍生物及鹽（例如鹽酸吡哆辛等）、比容約3rnl/g 以上之鹼性無機化合物、賦形劑及崩解劑，在乾燥狀態或 濕潤狀態混合後造粒，再視需要在造粒時或造粒後加入包 覆劑包覆、0亦或者加入維他命1類及其鹽、賦形劑、 在乾燥狀態或濕潤狀態混合後造粒，再視需要於造粒時或 造粒後以懸浮有葉酸之包覆劑包覆、③上述①及0整粒成 平均粒徑約300至500 // m後與玉米澱粉等之成形劑及混 合粉碎成粉末狀之曱鈷胺、賦形劑、崩解劑、及滑潤劑混 合、打錠即可得到本發明之維他命製劑。亦可再視需要以 含羥丙基甲基纖維素及/或聚乙二醇等之包衣劑塗佈後， 再以含沈澱碳酸鈣等之包衣劑、黏合劑及著色劑等之混合 液、及有包衣劑與黏合劑等之分散劑、揉拌散佈、揉拌， 其次再包以糖液即成糖衣錠。 甲銘胺在製劑時之安定性，最好如上述不經造粒或懸 浮，而直接在實質上不含水之狀態下使用，混合粉碎之甲 銘胺及玉米版粉等賦形劑之粉末。如此即可以抑制甲始胺 在混合之裝劑中之分解至最低程度。本方法在本發明之製 劑以外，亦可以廣泛用於甲鈷胺單劑之製劑等任何混合有 甲鈷胺之固形製劑中。 本發明之維他命製劑並不限於上述錠劑，亦包含依一 般方法之固形製劑，例如粉劑、顆粒劑、丸劑、囊劑、口 ----------------— ！ I 訂---Γ — —----WAV— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公髮） 10 311028 581676 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11 A7 五、發明說明（η ) 腔内崩解型製劑等。而以錠劑 為 叙劑之大小並無特別 厚約3至5_，直徑約5至l〇mm為佳。此 種固形製劑可以以白糖或砂糖等做成包衣旋。此外，亦可 以以本發明之製劑依一般方法製成有核旋、多層錠，或將 本發明之製劑添加於糖衣層之成份中加以製劑。如此得到 之本發明製劑，可以就此做為製品，或者亦可以製造時適 當地添加適量在各種含有生育紛丁二酸及其鹽與維他命 類及其鹽之醫藥品、醫藥外用品、食品等之中。 本發明之維他命製劑，肖已往之含生育时二酸及其 鹽與維他命Βι類及其鹽之維他命製劑同樣可以發揮維他 叩E及維他命之效果，而可以安全地使用做對人類或 其他動物（例如哺乳類、烏類 '爬蟲類等）之醫藥品、醫藥 外用品或食品。例如：人類之末梢血管障礙（例如肩膀或 頸部酸痛、手腳麻痺、冰冷、；東傷等）、更年期障礙（例如 肩膀或頸部酸痛、手腳麻痺、冰冷、暈眩等）、月經不順、 神經痛、肌肉痛、關節痛、腰痛、肩痛、便秘、眼晴疲勞、 肉體疲勞時、病中及病後體力降低時，妊娠及哺乳時、壞 血病、嬰兒出血性骨病、毛細管出血等之預防、治療、補 充營養’可以1日1次至3次口服投藥含有01至3〇〇ing， 較好1至300mg之生育酚丁二酸與〇1至3〇〇mg，較好j 至200mg，更妤1至i〇0mg之維他命I類及其鹽之本發 明的維他命製劑。 [發明實施之形態] 其次以實施例、參考例及實施例更具體說明本發明， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X ：2 311028 ^--------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 581676 A7 B7 五、發明說明（12 ) 但本發明並不限定於此些例 實施例1 取400g之d-a·生育紛丁二酸、200g之驗性且比容 為10ml/g(比表面積120m2/g(BET式））之特殊矽酸鈣（弗列 德RE[商品名]德山曹達株式會社製造）、4〇g之7 -谷維素、 4〇g之低取代羥丙基纖維素及22.3g之結晶纖維素與543ml 之4重量％羥丙基纖維素（HPC-L)水溶液及400ml精製水 以直立式造粒機（巴列克公司製FM-VG-1 0)造粒（E群）。另 外，取1091.6g之鹽酸咲喃硫胺、l〇〇〇g之鹽酸卩比吟醇、 lllg之輕質珍酸針（沙利西亞320[商品名，有限公司γ· K · F公司製造])及282.6g之結晶纖維素與1270ml懸浮4g 葉酸之4重量％羥丙基纖維素（HPC-L)水溶液以流動層造 粒機（保立克公司製造FD-3S)造粒（T群）。所得之2種（E 群及T群）造粒粉再各以研磨機（株式會社昭和機械工作所 製造P_3S)整粒成平均粒徑約400/zm後，再取e群362g 及T群508 g、與60 g之甲鈷胺（於20倍之玉米澱粉粉末）、 11 lg輕質矽酸酐（沙利西亞320[商品名，γ · κ · F公司製 造])、66.6g之低取代度經丙基纖維素（L-HPC-31)、65.64g 結晶纖維素及6.66g硬脂酸鎂混合，以旋轉式打錠機（菊 水製作所•科列科特19k)製成直徑8mm(6.5R)厚4.42mm 之原錠。其次，取滅菌滑石粉、沈降碳酸鈣、砂糖、阿拉 伯膠粉、氧化鈦溶解或懸浮於精製水後，取417.6g之揉 拌液與376g含減菌滑石粉及***膠粉末之散布劑揉拌 分散，之後取369.6g上述揉拌液揉拌，再取i96g含砂糖 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 311028 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 % 本 頁 I I I I I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 581676 A7 _B7 五、發明說明（13 / 及核黃素之糖液於糖衣盤（菊水製作所，.10吋盤）中裹以 衣即成糖衣鍵。糖衣鍵3錢之混合成份及混合量示於[表 U中實例1攔。 依[表1 ]中實施例2攔所示之混合成份，以實施例1 同樣之方法製得糖衣錠。另外，[表1]中實施例2欄所示 之混合成份及混合比例係每3錠糖衣錠之值。 依[表1]中實施例3攔所示之混合成份，以實施例1 同樣之方法製得糖衣錠。另外，[表1 ]中實施例3欄所示 之混合成份及混合比例係每3錠糖衣錠之值。同時，碳酸 约之比容為4ml/g。 依[表1 ]中實施例4攔内所示之混合成份，以實施例 1相同之方法得糖衣錠。再者，[表1]中實施例4攔所示 之混合成份及混合比例係糖衣錠3錠之值。 實施例' 依[表1 ]中實施例5攔所示之混合成份，以實施例1 相同之方法即可得糖衣錠。再者，[表丨]中實施例5攔所 示之/見合成份及混合比例係糖衣鍵3錠之值。 -------------- I I I----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
13 311028 581676 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五 •發明說明（Μ) [表1] 實施例1 [mg] 實施例2 [mg] 實施例3 [mg] 實施例4 [mg] 實施例5 [mg] Ε群 d-α-生育酚丁二酸 100 100 100 100 100 鹽酸吡哆醇 - - - 100 - 特殊矽酸#5(弗邱德 RE[商品名]) 50 25 - 50 15 碳酸鈣 - - 50 - - T -谷維醇 10 - 10 10 - 低取代羥丙基 纖維素（L-HPC) 10 10 10 12 10 結晶纖維素 5.57 5.65 5,57 19 60 羥丙基纖維素 (HPC-L) 5.43 4.35 5.43 9 10 精製水 (13032/4) (13032/4) (14&1/4) ¢0/4) 小計（固形物） 181 145 181 300 195 Τ群 鹽酸咲σ南硫胺 109.16 109.16 109.16 109.16 109.16 鹽酸吡哆醇 100 100 100 - - 罐酸吼哆醛 - - - - 60 葉酸 0.4 0.4 0.4 0.4 1 7 -谷維醇 10 - - 10 輕質矽酸酐(沙利酉亞 320[商品名]) 11.1 11.1 11.1 - - 結晶纖維素 28.26 28.06 28.26 37.44 52.64 羥丙基纖維素 (HPC-L) 5.08 5.28 5.08 3 7.2 精製水 (12152/4) 〇26t72/^ (12152/4) (m (1128/4) 小計（固形分） 254 264 254 105 240 混合 Ε群粒粉 181 145 181 300 195 Τ群粒粉 254 264 254 150 240 曱鈷胺(於20倍之玉 米澱粉粉末中） 30 30 30 30 - 曱鈷胺混合粉碎 粉末中 - - - - 30 輕質酸酐(沙利西亞 320[商品名]) 5.55 5.55 5.55 5 5.4 低取代羥丙基纖維素 (L-HPC-31) 33.3 33.3 33.3 26 27 結晶纖維素 32.82 58.82 32.82 11.4 38.28 硬脂酸鎂 3.33 3.33 3.33 2.6 4.32
------.-----------訂.—J------AVI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國豕裇準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 311028 581676 A7 B7 發明說明（15 原旋合計 540 540 540 525 540 mm 氧化鈦 滅菌滑石粉 沈降碳酸麵 ***膠粉 砂糖 精製水 小計合、 6.6 43.8 72 18.6 159 (80.8//1) 300 6.6 43.8 72 18.6 159 (80.8//1) 300 6.6 43.8 72 18.6 159 (80.8//1) 300 6.6 43.8 72 18.6 159 (80.8//〇 300 7.2 47.8 78.6 20.3 173.7 (882//1) 327.6 懸制 滅菌滑石粉 ***膠粉 結晶纖維素 小計分、 176.4 3.6 180 176.4 3.6 180 176.4 3.6 180 176.4 130.6 3.6 3.3 33.5 180 167.4 糖液 砂糖 核黃素 精製水 小計（固形分） 糖衣錠合計 74.83 0.17 (3743/4) 75 1095 74.83 0.17 〇743/4) 75 1095 74.83 74.83 74.83 0.17 〇743/4) 75 1095 0.17 0.17 Γ%先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁) 裝 75 75 1080 1110 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 ※甲始胺混合粉碎粉末：1.5mg之甲鈷胺〇.9mg之妙 利西亞、27mg之玉米澱粉及〇.6mg之結晶纖維素混合合 20倍粉末。 比較例1 依[表2]中比較例1所示之混合成份，以實施例1才丨 同之方法得到糖衣錠。比較例丨與實施例丨最大之差異點 為實施例1之E群中係以中性且體積比為7ml/g(比表面 積為300m2/g(BET式））之輕質矽酸酐（沙利西亞32〇[商品 名，有限公司Υ· K· F公司製造])取代特殊矽酸鈣（弗歹 得RE[商品名，德山曹達株式會社製造])之點。另外，[ 2]中比較例第i攔中所示之混合成份及混合比例係糖衣彳 張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（2K) > —.穿 311028 581676 A7 ------ B7 五、發明說明（16 ) 3錠之值。 比較例? 依[表2]中比較例2中所示之混合成份，以實施例1 相同之方法得到糖衣錠。比較例2與實施例丨最大之差異 點’為實施例1之E群中係以鹼性體積比為2 5ml/g之石夕 酸銘酸鎂（諾伊西林[商品名，富士化學株式會社製造])取 代特殊矽酸鈣（弗列得RE[商品名，德山曹達株式會社製 造])之點。另外，[表2]中比較例2攔中所示之混合成份 乃混合比例係糖衣旋3鍵:之值。 [表2] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 比較例1 [mg] 比較例2丨mgl E群 d-o:-生育酚丁二酸 100 100 輕質矽酸酐（沙利西亞320 [商品名]) 50 - 矽酸鋁酸鎂（諾伊西林 [商品名]) - 50 7 -谷維醇 - 10 低取代羥丙基纖維素 (L-HPC) - 10 結晶纖維素 4 5.57 羥丙基纖維素（HPC-L) 8 5.43 精製水 (125.3// 1) (130.32// 1) 小計（固形物） 162 181 T群 鹽酸呋喃硫胺 109.16 109.16 鹽酸吡哆醇 100 100 葉酸 0.4 0.4 7 -谷維醇 10 • 輕質矽酸酐（沙利酉亞320 [商品名]) - 11.1 結晶纖維素 27.74 28.26 羥丙基纖維素（HPC-L) 13.7 5.08 精製水 (214.6/z 1) (121.92// 1) 小計（固形分） 261 254 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 16 311028 581676 产 A7 _ B7
五、發明說明（17 ) 混合 E群粒粉 162 181 T群粒粉 261 254 甲鈷胺（於20倍之玉米澱 粉粉末） 30 30 輕質矽酸酐(沙利西亞 320[商品名]) 5.55 5.55 低取代羥丙基纖維素 (L-HPC-31) 41.7 33.3 結晶纖維素 35.65 32.82 硬脂酸鎂 4.1 3.33 原錠合計 540 540 揉拌 液 氧化鈦 6.6 6.6 滅菌滑石粉 43.8 43.8 沈降碳酸鈣 72 72 ***膠粉 18.6 18.6 砂糖 159 159 精製水 (80.8// 1) (80.8// 1) 小計（固形分） 300 300 懸浮 劑 滅菌滑石粉 176.4 176.4 ***膠粉 3.6 3.6 小計（固形分） 180 180 糖液 砂糖 74.83 74.83 核黃素 0.17 0.17 精製水 (37.43 β 1) (37.43 // 1) 小計（固形分） 75 75 糖衣鍵合計 1095 1095 -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [表3] 殘餘率（％) 實施/比較例 編號 實施例 比彩 【例 1 2 3 1 2 40°C 4 週 100.1 99.7 99.8 93.5 92.5 驗例1 將實施例1、實施例2、實施例3、比較例1及比較 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 17 311028 581676 A7 B7 ----—---—-— 五、發明說明（I8 ) 例2所得到之糖衣錠在玻璃瓶内於40°c之條件下存& 週後，以高速液體層所析儀測定各糖衣錠之d_ α 丁二酸含量。測定所得之含量’再計算其對4週保存試驗 前（開始）之糖衣錠的殘留率，示於[表3]中。實施例j、實 施例2及實施例3所代表之本發明維他命製劑中並未觀察 到d- α -生育酚丁二酸之含量降低，但比較例1及比較例 2所代表之對照組的維他命製劑，則可觀察得扣α -生育 酚丁二酸之含量降低。. 因此可知，d- α -生育驗丁二酸中混合有比容約3ml/g 以上之驗性無機化合物可以得到優良之安定性。 [發明效果] 本發明之維他命製劑安定，而可抑制生育醅丁二酸及 •其鹽之含量降低，品質上之時間變化極少。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝 訂---.------線‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 18 311028