TW574203B

TW574203B - Purified salt of beta-hydroxyethoxy acetic acid, purified 2-p-dioxanone, and manufacturing method therefor

Info

Publication number: TW574203B
Application number: TW90107688A
Authority: TW
Inventors: Satoru Nakatani; Takuji Matsumoto; Yoshinori Nakahara; Hideyuki Akieda; Takeshi Ishitoku
Original assignee: Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 2000-03-31
Filing date: 2001-03-30
Publication date: 2004-02-01
Also published as: CN1317478A; KR20010095218A; EP1138664A2; CN1198782C; US6384241B2; EP1138664A3; US20010056192A1; JP2001288180A; KR100432445B1

Description

574203 五、發明說明（1) •L-Jjjg 領域 ϋ明係有關—種精製之羥乙氧基醋酸鹽，其可做為精製之對位-二1焼酮之前驅物。兮t ί明係有關一種精製之$ -羥乙氧基醋酸鹽之製法，忒1為精製之2-對位—二巧烷酮之前驅物。本务明係關於一種得自精製之石_經乙氧基醋酸鹽之精製之2-對位-二巧烷酮之製法。 _本發明係關於一種以產業上有利方式製造精製之2-對位一二％烷酮之方法。人本發明亦係關於一種精製之2-對位-二4烷酮，其經聚合反，後，具有可用於製造聚對位二4烷之功能，該聚對位二今烷具有高分子量及窄分子量分布且其特徵為於分子末☆而不具有魏基。本發明亦係關於一種精製之2_對位—二4烷酮，其可用於製造一種具^高分子量及窄分子量分布之聚對位二噶烷。，該聚對位二6烷之特徵為藉核磁共振光譜儀（NMR，於25 ^測量）未偵㈣歸因於幾基質子所致之於81卿之吸收、 1.相關技術說明 [/5 -羥乙氧基醋酸鹽之技術背景^ 精製之m氧基醋酸鹽為：謂該等熟習本項技術所已知之常、并'曰曰性，此為所測定法（DSC)無法禎測得熔姿作吊以及藉差式掃插埶旦平項溫。夫* 士 j , …、里曰有任何參考文獻

\\312\2d-code\90-06\90107688.ptd 574203 五、發明說明（2) 說明/?-羥乙氧基醋酸鹽之熔點。 [毛明人對/9 -羥乙氧基醋酸鹽之研究] 如此，發明人積極從事調查研究而彳被在万-羥乙氧基醋酸鹽之純化過程 X于一項新穎發現為成結晶性，以及炫峰頂溫逐漸變成可油性狀態改變法（DSC)測量。错差式掃描熱量測定根據發明人之新穎發現，炼峰更佳為2⑽至戰，又更佳=二= 2對位-二4烧酮之技術背景] 2〜對位-二哼烷酮為一種可用於性及可吸收性f人你、/、寻U為生物可分解 j及叹旺水口物原料之化合物。 [發明人對2-對位-二，烷g同之研究] 技I T極：：在製造具有窄分子量分布之聚二，烷之 sB人,現存在於2-對位-二吃烧明之多種雜質烧勺虱氣酸及醯氯類可抑制具有窄分子量分聚二嚐之製造。一，5之’發明人發現氫氯酸及醯氯類若存在於2_對位一一 3烧i同’則將由於其高度反應性而產生非期望雜質，以及非期望的雜質造成嚴重問題，即使僅殘留微量仍然促成 2-對位-二$烷酮之開環、斷裂及分解。發明人發現若發生此種開環、斷裂及分解現象，則產生於末端含羧基之非期望雜質，將轉而抑制開環聚合反應，遏阻分子量之增加，誘發非期望寡聚物的產生，同時也讓分子量分布變寬。

\\312\2d-code\90-06\90107688.ptd -- 第6頁 574203 五、發明說明（3) ---------- 根據前述發明人發現，獲得一稽命基存在於聚合物之分子末端時，分；：：規則：當大量緩基存在於聚合物末端時，分子量分=分布寬；而當無羧子末端之羧基含量為分子量分布：指J :即，聚合物之分發明人由前述發現推論由2-對位、及醯氯類可解決先前技術的問題。一&5烷酮去除氫氣酸發明人發現相當難以藉純化方法， ,9 ^ 7 n0 ^ ^ 力/ίΓ，例如蒸餾及類似方法由2-對位-二μ烷酮有效去除氫氯酸及醯氯類。

隨後，發明人發現易於純化沒—羥乙氧基醋酸鹽，2一對位一二鸣烷酮之一種前驅物，如此發明人進入考慮已經被純化而不再需要進一步純化的純2-對位〜二崞烷酮是否可迅速由精製的前驅物獲得，因而繼續從事積極研究。 [2-對位—二啐烷酮之製法之先前技術] 以下先前技術說明2 -對位-二啤烷酮之製法。 (1)由2, 3 -二氯-對位—二鸣烷酮之合成方法 ]·Αιη· Chem. Soc· Vol· 80，6 0 4-608 ( 1 9 58 )揭示一種製造2 -對位-二吟烷酮之方法，其中反-2，3 -二氯-對位-二鴻烷與式（3)表示之醯氯反應而獲得下式（4)表示之2_羧-3一氯〜對位-二4烷（4)，以及然後2-羧-3-氣-對位-二啤烷接受加熱處理而獲得2，3 -二氯-對位_二鴻烷酮。

(3)

(4)

R CI

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此處R表示P _ Cs H4 C 1，C H3及η 但此種製法具有產生氫酮具有高度反應性而產生非期望的雜質。非期望的雜質造成此等嚴重問題，即使僅殘留μ曰’、、开μ王的亦隹 4烧酮之開環、斷裂及分解 *，^然促使2—對位-二當發生此種開環、斷裂及分叙〇士非期望的雜質。守，產生於末端含羧基之而抑制開環聚合反應，阻止分子非期望的寡聚物，同時也加寬分此等非期望的雜質又轉量的增加，以及誘使產生子量的分布。如前述，獲得下述實驗性法則，當聚合物分子末端存在有大量羧基時，分子量分布為寬；而當聚合物之分子末端不存在有羧基時’分子量分布為窄，即，聚合物分子末端之羧基含量可做為分子量分布的指標。此外，原料2，3 -二氯-對位-二$烧酮於其製造過程也產生氫氯酸及醯氯類做為副產物而有類似該等前述之問題。此外，此種合成途徑的原料2, 3-二氯-對位-二$烷通常係經由二4烷與硫醯氯反應合成，但產生各二當量之氯化氫及二氧化硫氣體，此等氣體的處理於產業上成問題。 (2 )使用催化劑由二醇合成之方法已有大量報告係有關一種方法’其中一乙一醇經由使用相對量之催化劑加熱至高溫而進行去氫反應’並獲得2 —對

\\312\2d-code\90-06\90107688.ptd 第8頁 574203 五、發明說明（5) 位-二％烧酮。例如日本專利申請公開案第4 — 5 〇 5 3 2丨號揭示二種經由二伸烷基二醇之催化去氫反應而製造2-對位一二4烷酮之方法，該方法包含下述步驟，二伸烷基二醇接觸有效量之去氫催化劑，該催化劑含有催化有效量之銅化合物、鋅化合物、及輔催化劑化合物。實施例之選擇率為 7 3 · 7 至 9 9 % 〇 ”、 ^曰本專利申請公開案第1 〇 - 1 2 0 6 7 5號說明一種2 -對位-二今烧酮之製法，其中二乙二醇類與一種催化劑於氫存在下於2 0 0至4 0 0 C範圍之溫度接觸，該催化劑包含銅於載劑上 ’具有酸強度（Ho)大於1 · 5，以及酸值總量於〇至2 X 1 〇-7 當量/平方米之範圍。實施例之選擇率為9 5至9 8 %。此外’於 Bull.Chem. Soc.，Jpn.， ( 1 96 2 ) ’日本專利申請公開案第58 —9 9476號，美國專利第 2, 8 0 7, 62 9，2, 9 0 0, 39 5 及5, 391，707 號，揭示一種藉去氫反應獲得2-對位-二$烷酮之方法，該方法係經由使用相對量之催化劑於高溫加熱進行。 ~雖然經由對此等製法之催化劑進行研究，已經讓選擇率獲得改良，但此等反應仍然於高溫進行。如此，為了處理 $熱不穩定的2-對位—二烷酮，反應係於氫氣或氧氣等 %垅下進灯，故製造時須採用特殊高壓氣體設備。 ^此’考慮特殊高壓氣體設備之安全性及維修以及設備的s理，且須大規模，故就產業及經濟方面皆成問題。 (3)經由二元醇與有機酸間反應之合成日本專利申請公開案第卜29 9279號說明一種製造方法，

第9頁 \\312\2d-code\90-06\90107688.ptd 574203 五、發明說明（6) i:::ί i Γ個第一羥基之有機化合物，使用有機酸 Si;存ί下’進行2個經基之氧化分子内二聚合一二二二衣：内酉曰化合物。本發明之目標化合物，2-對位 -屬於環狀内s旨類的類別。此種製法之反應式 J从式（5 )表示。 ho-r-ch^oh

〇 R入〇〇H 2 H2〇 + 2 R’-C〇〇H (5) 之== 黯類的有效方法，但產生二當量產物:其對於2_對位…s燒應性而;:產物回收等方面而言’於產業上成問題。 C4)由/3 -羥乙氧基醋酸鈉之製法二本專利申請公開案第60_36785號揭示一種與用做為合收縫線原料之2-對位…%烧_之製法。此種方法 =Ϊ價乙二醇及氣乙酸做為原料，故就此方面而言可稱马產業製法。此種製法之具體例如後述。金屬鈉溶解於大為過量的乙二醇而獲得乙醇酸鹽，然後乙％ S欠鹽與氯乙酸以每一莫耳鈉約〇 · 5莫耳之量反應而獲得經酸鈉鹽。 Μ後，過1乙二醇及反應副產物藉蒸餾及以丙酮洗滌來去除’鈉鹽藉添加氫氯酸而轉成自由態經酸。然後形成之氯化鈉以乙醇經由澱積接著過濾來去除。隨後，羥酸濾液較佳係於碳酸鎂存在下緩慢加熱至約

\\312\2d-code\90-06\90l07688.ptd 第10頁 574203 五、發明說明（7) 2 0 0 °C而藉蒸餾去除醇及水。進一步於大氣壓下加熱，結果導致產生對位—二#烷酮，其係於約2 〇〇至2 2 0 °C之蒸餾塔頂溫被蒸餾去除。此揭示藉氣相層析儀測量之粗製二烧酮產物純度通常為約60_70%及其產率約為5〇至7〇%。粗製對位-二V)f烷酮藉再蒸餾而純化至約98%純度，最終藉多步驟式結晶及/或蒸餾至不低於99%純度。 (5 )合成方法之問題說明於（4 ) (4)之合成方法確實為有效合成方法，俾解決前述技術問題。但（4)之合成方法之問題為首先獲得之2—對位-二巧烷酮之純，低，如此需要數次純化。換言之，考慮產業製造，如此複雜的操作對生產力而言確實成問題。毛^ ^對合成方法㈠）從事後續追蹤研究。結果顯示剩、=一以及剩餘乙醇酸鹽或氯乙酸影響環化反應而降低㈤^ W右剩餘乙二醇，由於乙二醇之沸點接近2—對位一二 ::2 ί:點，/難以藉蒸镏分離，“及難以獲得高度純 ί位一 w烷酮。此外，2-對位-二4烷酮傾向葬出 :ITCi斷裂而轉成寡聚物。若剩餘乙醇酸鹽，貝;當 :同-I若r氣…氣 Φ ^ ,,, ’坑S同的斷裂。虽鱼 …、 -人、、、屯化俾獲得高度純化且穩定的2 f L ^ _吵酮，但實際產率椹的9Π W η/ 疋的2-對位-一巧烷 ^產丰僅約20-30%。故此種$法無法被視為絕

90107688.ptd 第11頁 574203 五、發明說明（8) 佳方法。發明之Μ诚 ⑴本發明之目的之-係提供一種精製之酮，其功用係製造具有高分子量及寒八曰一元其特徵為於聚合反應後，在分子末端：含烧酮 β μ μ 1 a 士挪达士人& . — . 77子量分布之聚對位羧基 (2 )本發明之目的之一係提供一種精 ^ 酮，其作用係製造具有高分子量及窄八"旦、—一 g烷 (_’續測量)未偵測歸因於幾基“；=儀 ppm之吸收峰。、|心％ δ· i (3) 本發明之目的之一係提供精製的2〜對位-二〆一種前驅物，亦即精製之点-羥乙氧基萨甘，兀生為（1 )及（2)所述之精製之2-對位—-=二孤’八迅速衍 / ,、彳以一 3烷酮。 (4) 本發明之目的之一係提供一種製造精 :¾烷酮前驅物，亦即精製之f羥乙氧基醋酸鹽，其迅速 (义5)本發明之目的之一係提供一種精位_ 酮刖驅物，亦即精製之/3 _羥乙氧基醋酸鹽，立衍生為精製之2 -對位-二1烧酮。义 …，， ⑽衣〜厶一対位一〆'2 " 酮前驅物，亦即精製之点—羥乙氧基醋酸鹽之製法，其迅速衍生為精製之2-對位-二烷酮。、彳 (7)本务明之目的之一係提供一種由精製之冷-經乙氣基 (6)本發明之目的之一係提供一種精製之2—對位—二$烷

\\312\2d-code\90-06\90107688.ptd 第12頁 574203 五、發明說明（9) 醋酸鹽製造精製之2 -對位—二4烷酮之方法。 (;)t發明之目的之一係提供一種以產業有利精製之2-對位-二碎烷酮之方法。衣以 (9 )本發明之目的之一係提供製造高度純化之一 4烷酮之技術，2-對位-二缚烷酮適合做為具有高分一及窄J子量分布之聚合物之原料，且考慮先前技術里可以间產率獲得含較少雜質之產物。 (10)本發明之目的之一係提供一種精製之2-對位〜二〆烷：及生物分解吸收性聚合物，以用做藥—物’等，乂及衣k八有鬲分子量及窄分子量分為適合用做手術縫線。切其極八：明技術之前述「(4)由点-羥乙氧基醋酸納 a成」之問通且積極從事研究。結果，發明人獲得新穎發現，2-對位-二鸣烷剩與酸類，特別羧酸類或醯齒類，以及具有羥基之物質，是二元醇類例如乙二醇及二乙二醇具有高度反應性，因剩餘此等物質影響2_對位_二巧烧酮之安定性，而去除口此而等雜質則大大促成反應產率之顯著改良。根據本發明之製造2—對位—二，烷酮之方法，於首離精製的m氧基醋酸納而獲得含物（中間物)後、，進行環化反應接著蒸餾—次。結果，= 具有足夠用做為單體純度的精製之2 _對位-二巧烷_。經由根據本發明之製法獲得之2-對位-二^烷酮為i種早體，其適合用於做為可生物吸收材料原料要求的具有高 90107688.ptd 第13頁 574203 五、發明說明（10) 分子量及窄分子量分布之聚合物。本發明係藉以下[1 ]至[1 6 ]所述各項載明尽發明係藉以卜L 1」主L i b」所述各項載明。 [1 ] 一種精製之万—羥乙氧基醋酸鹽，其特 #、熱量測定法（DSC)偵測熔峰頂溫及以式、(1) ^ =藉差式轉 H〇\^\〇/^〇 X M (1) 則Μ為鈉及/或其特徵在其特徵在其特徵在 (其中於式（1) ’n=l-2，以及若n=1 鉀；以及若η =2，則Μ為鈣及/或鎮）。 [^如[u所述之精製之^經乙氧基醋酸蹄於该熔峰頂溫為20 5至2 08 t。 1 [/]如[1 ]所述之精製之点—羥乙氧基醋於该溶峰頂溫為2 0 6至2 0 7。(3。孤於1 ]所述之精製之召〜羥乙氧基醋酸鹽於该峰頂溫為2 〇 6. 5。〇。 [5 ] 一種製造下式（1)表示之方法，其炫峰頂溫 ^之点-經乙氧基醋酸鹽測，其特徵在於該方法包知描熱量測定法（DSC)谓诘用一猫τ ώ 匕3下列步驟：使用種不良溶劑澱積一鍤·τ、 ^ ，其熔峰頂溫無法蕻式（1 )之/5 -羥乙氧基醋酸鹽及 "、、9式知描熱量測定法（DSC)偵測；以使用該不良溶劑洗積後之/5 -羥乙氧基醋酸鹽， 90107688.ptd 第14頁 574203 五、發明說明（11) H〇、〇〇 ⑴ (其中於式（1)，η =1-2，以及若n ，則^1為鈉、鉀；以及若η二2 ’則Μ為鈣及/或鎂）。 /或 [6 ]如[5 ]所述之製造精製之/5 -羥乙氧基醋酸_ ，其特徵在於所得精製之-羥乙氧基醋酸鹽之=$方法為205至208 1° 4^了頁溫 [7] 如[5]所述之製造精製之/5 -羥乙氧基醋酸_ ，其特徵在於所得精製之/3 _羥乙氧基醋酸鹽 =^方法為2 0 6至2 0 7 °C。 ’、峰了貝溫 [8] 如[5]所述之製造精製之冷—羥乙氧基醋酸_ 、，其特徵在於所彳于精製之羥乙氧基醋酸鹽方法為20 6.5 X：。峰頂溫 [9 ] -種下式⑴表示之精製之肸羥乙氧基係經由如[5]至[8]所述製法之任—種製造方法獲，其

HO 〇 Μ (1) (其中於式（1)，η二b2，以及 ^ Π — I 5 @ι| \Ιί % 鉀，以及若η=2，則Μ為鈣及/或鎂、為鈉及/或 [10] —種製造精製之下式（2)本、《下式⑺表示之2一對位烧S同之

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第15頁五、發明說明（12) 方法’其特徵在於下式本-碰 1 @ i s、 —、U )表不之知製之冷-羥乙氧基醋酸 ^ ' '頂溫可糟差式掃描熱量測定法（DSC)偵測，盥無機酸反應，藉此於相同丰、 ” 仰丨j糸統進仃中和反應及環化反應， H〇、

Or( Μ ⑴ (其中於式（1) ’n=l〜2，以及若η=；| 鉀；以及若η =2，則Μ為鈣及/或鎂）。广〇丫〇 [1 1 ]如[1 0 ]所述之精製之2 -對位-二η琴特徵在於採用精製之石〜經乙氧基醋酸鹽至 2 0 8 t：。 [1 2 ]如[1 0 ]所述之精製之2 -對位—二峰特徵在於採用精製之/5〜經乙氧基醋酸鹽至2 0 7 °C。 [1 3 ]如[1 0 ]所述之精製之2 -對位-二今特徵在於採用精製之点-羥乙氧基醋酸鹽 2 0 6.5。。。 [14] 一種精製之2〜對位-二碑烷酮，其 [1 3 ]中任一項所述之製法獲得。 [1 5 ]如[14]所述之精製之2-對位-二4 ’則Μ為鈉及/或燒_之製法，其之炫1峰頂溫為2 0 5 燒_之製法，其之您峰頂溫為206 燒酉同之製法，其之熔峰頂溫為係經由如[1 0 ]至烷_，其特徵在 90107688.ptd 第16頁 574203 五、發明說明（13) 烷酮具有可製造聚對位二$烷之功於精製之2-對位能’而於聚合反應後於分子末端不具有羧基一 4烷酮，其特徵在 [1 6 ]如[1 4 ]所述之精製之2-對位 _______ ^ 於精製之2-對位-二g烷酮具有可製造一種聚對位二g烷之功肖b，其於聚合反應後藉核磁共振光譜儀（n㈣，於 25 °C測量）未偵測歸因於羧基質子所致之於& lppm之吸收峰〇本發明之優點如後： (1 )本發明之優點之一係提供一種精製之2-對位—二烷酮，其功用係可製造聚對位-二沁烷酮，其且有高分子量及窄分子量分布’其特徵為於聚合反應後其分子末端不含羧基。 _ (2)本發明之優點之一係提供一種精製之2_對位—二酮一其功用為可製造具有高分子量及窄分子量分布之聚對二r\t，。其特」致為於聚合反應後藉核磁共振光譜儀乂庵測置)未偵測歸因於羧基質子之於8. 1卿的吸收峰。 (3 )本發明之優點之一為提供一制一 ^ 酸鹽，為精製之2一對位一一 g ;西：彡—挫乙乳基酉曰 Π)另m轿、十、夕拉制 —$烷酮别驅物，其迅速衍生成 (1 )及（2)所述之精製之2〜對位—二$燒綱。 (4 )本發明之優點之一為接一括酸鹽之製法，為精製之2;對：=衣之点”呈乙氧基醋衍生成⑴及⑺所述之精製之2;對2網=，其迅速 ⑸本發明之優點之-為提供-種精以經乙氧基醋第17頁 \\312\2d-code\90-06\90107688.ptd 574203 五、發明說明（14) 酸鹽’為精製之2二對位—二咚烷酮前驅物精製之2 -對位-二Θ燒g同。 (6 )本發明之優點之一為提供一種精製之％酸鹽之製法，為精製之2 —對笔氧基醋衍生成精製之2-對位—二心同。❿“與^ (Ό本發明之優點之一係提供一種由精醋酸鹽製造精製之2—對位—二4烷酮之方^之点—羥乙氧基 (8 )本發明之優點之一係提供一種以精製之2-對位-二遂烷_之方法。菓有利方式製造、止(古9 )择本+發明之優點之一係考慮先前技術之優點，担仏间度純化之2-對位-二崞烷酮之技術，該 1 k供製做為具有高分子量及窄分子量分布之聚合^物5物適合用產率時含有較少雜質。之原料且於高 (1 0 )本务明之優點之一係提供一種精製烷酮，其可製造欲做為藥物等使用之可生八^位〜二哼物，以及極為適合用做為手術縫線之具古二吸收聚合子量分布之聚合物。八同y刀子量及窄分之詳細說里本發明之具體例將詳細說明如後。 [餐明人對2 -對位-二碑燒酮之研究] ,於積極從事研究具有窄分子量分布之聚二術過程中，發明人發現存在於2-對位-二#^ 元之製造技氫氣酸及醯氣類會抑制旦有窄分子晋八古·同之雜質中

，、 77布之聚二4燒的 574203 五、發明說明（15) 製造。換言之，發明人發現存在於2〜對位—二及醯氯類由於具有高度反應性，故將產生&之风氯酸且即使僅微量存在，非期望的雜質仍存在嚴重雜質，成2對位-一烷酮之開環、斷裂及分解。畸，會促發明人發現若發生此種開環、斷裂及分 =:==雜質，而其又轉而抑制開環聚ii:末誘使產生非期望的募聚物，加根據前述發明人之發現，獲得經驗法則，去子末端存在有大量羧基時，分子量分布寬，合物之分分子末端不存在有羧基時，分子量分布二聚合物之合物分子末端之羧基含量為分子量分布指、言之，於聚以前述本發明人之發現推論，由2_對位—曰_彳^；使極為難以由〇噚烷_前驅氫氯酸及醯氣類可解決先前技術之問題。一％烷_去除因此發明、人發現藉純化方法例如蒸發等 2-對位-二咚烷酮有效去除氫氯酸及醯χ氯然後，發明人發現相當容易純化2_對' _ 物，亦即/5-羥乙氧基醋酸鹽，而進入;，烷鲖前〜無須進一步純化之精製之2_對位—二^β經被純化而製之前驅物而純化，如此積極從事研究'同疋否迅速由精 [式（1)表不之化合物j 根據本發明，式（1)表示之万—羥乙起始物。式⑴中，η表示】至2，當_日土酉曰=鹽=做為守Μ為納及/或鉀以第19頁 90107688.ptd 574203 五、發明說明（16) __ 及當η為2時Μ為鈣及/或鎂。鈉、_々提之鹽類，以鈉鹽為產業上特別有利。鎂鹽等為值得一 [式（1 )化合物之分離] 式（1 )表示之/3 -羥乙氧基醋酸鹽通鹽與一氯乙酸或一氯乙酸鹽於乙二 ^乙二醇之單乙二醇之單鹽可迅速藉已知方法:d:反應合成。乙二醇混合鹼金屬或鹼土金屬氧化物 ^ ，為過量的脫水促進劑如二甲苯等而形成鹽。< ^'羊匕物，且加入本發明：’可使用理論當量之'氣乙酸成反應。當使用一氯乙酸日寺，其使用量較=別述合 0.5，更佳為0.47至〇.49。使用一氯乙酸#又/土為〇.4至用0.8至1.0，及更佳〇.95至〇98之莫耳比風/ /、較佳使本發明中，不良溶劑進給反應溶液而將万酸鹽轉成衆液晶體，其係藉過遽分離工乙乳基上具有比反應溶劑更高的缔點日寺，反應溶劑可首之呈現晶…-經乙氣基二“此項知作提供粗製至於使用的不良溶齊J，例如烴類如環己烷、己烷及庚烷；酮_ 、甲本、二甲苯、類如甲醇及乙醇；以及雜产°丙嗣)異丁 S同及環己酮；醇不良溶劑可單獨使用或合二】如一哼烷及四亞甲颯，此等 [式（1)化合物之純化] 根據本發明，如上所得之過再澱積或藉熱懸浮而X W ^ P f工乙乳基醋酸鹽經去除雜質’特別是乙二醇之單鹽及 90107688.ptd 第20頁 574203 五、發明說明（17) 乙二醇。水於溶解用之良好溶劑，例如可單獨使用己酮醇；酮類如丙酮、異丁酮及環一定用於產業上，較佳係單獨使用水。 ίΓίϊ較佳為G至15Gt ’及更佳糾至⑽。C。甲笨、？ί:積用之不良溶劑，烴類如苯、甲苯、二哀’元己院及庚炫；_類如丙酮、里丁 _ ρ 酮；醇類如甲醇及乙醢.u s μ „ α 』酮及％己，此等不良溶以：使：：：=，及四亞”風如i於；ί熱懸jr㈣，例如可單獨使用水或併用煙類酮、異=及；：：：；：：甲=庚"；酮類如丙二择烷及四亞甲砸。i麻、、甲·予及乙酉子，以及雜環類如 /3 -羥乙氧基醋酸鹽。 ”，、'“于T提供南度純化之熱懸洋後’為了結晶部份晶體可使用前述用於再产乙乳基西曰酸鹽，除，俾進一步改良總產率。、愿母液中去 [式（2)化合物之合成如亡所：式(1)之石〜經乙氧基醋酸鹽而於单一容器内進行中和反應及環化反應了俾二=應表示之2-對位-二4烷_。俾獲付式（2) 至於無機酸’例如可用理論Π或以下以及較佳使用。.….當=專。可使此種反應可於無溶劑伯栌杜〆里進仃，仁車乂乜係使用適量溶劑進

90107688.ptd 第21頁 574203 五、發明說明（18) 行。至於使用的溶劑，例如烴類如苯、一烷、己烷及庚烷；酮類如丙酮、異 ^曱本:環己曱醇及乙醇；以及雜環類如二4俨$ °衣酮；醇類如一k之水，而此等溶劑可單獨使用或合併使用。及值传本發明中，環化反應幾乎與如上乙氧基醋酸鹽與無機酸間之中和反應、不之万_羥應溫度較佳於-20至150t，及更佳此時，反反應後，反應溶劑及產生的水传於〇 C。蒸館去除，以及產生的_(例如Λ 或周圍壓力下藉及類似”下拉2 Ϊ: 化鈉、硫酸鈉）係於減壓 ;似方法下精過濾去除等。隨後目標化合物2-對位一本發明中，如上方流下經由蒸鶴獲得。鹽係與無機酸於相對溫和溫壤化反應可於單一反岸交哭囟w及 2-對位-二物如:所了二，，獲質而不再需要進—步純：，之2—對位-…嗣為高度純本一發明之具體例將藉下列實施例進一步舉例說明。只轭例1 $ /3羥乙氧基醋酸鈉之分離及純化）] (1)乙一 S手之早納鹽之合成 1，20 0克二甲苯，409.7克（6 6〇莫耳）乙 (u〇莫耳）氫，化納於U0至UOt授拌混合，俾進行/；弗祭餾歷經21小日寸。冷卻至25。。後，於減壓下藉過濾獲得乙二醇單鈉鹽。產率為494·2克及基於氫氧化鈉之產率為98. 574203 五、發明說明（19) -- 5 % 〇 (2 ) /9 -羥乙氧基醋酸鈉之合成於6 5 0克乙二醇，以攪拌加入前述（1 )操作所得之乙二醇單納鹽2 10· 2克（2· 50莫耳）及於70至80 t溶解。然後，於同溫下，進給285. 5克（2· 45莫耳）一氯乙酸鈉歷i小時時間 ’以及於同溫祝拌2小時’以獲得1 1 4 5 · 0克召-經乙氧基醋酸納於乙二醇溶液。 (3 ) /3 -羥乙氧基醋酸鈉之分離及純化於1 0 0 0.0克藉如上（2)操作所得之/5-羥乙氧基醋酸鈉於乙二醇溶液内，加入9 2 0克四亞甲砜，及然後在減壓下於 11 0 °C蒸餾去除乙二醇。冷卻至2 5 °C後，於減壓下過濾、，以1 0 0克四亞甲砜洗滌，及以1 〇〇克丙酮洗滌，及以溫熱空氣於6 5 C進行乾燥而獲得4 4 1 · 5克/5 -羥乙氧基醋酸納。卢 -經乙氧基醋酸鈉含量為69, 7%，其它物質含量為氯化鈉 29· 5°/◦，乙二醇單鈉鹽〇· 5%及乙二醇〇· 3%。以一氯乙酸納為基準之產率為96.9%。然後，加入3 0 0毫升離子交換水及1〇〇〇毫升甲醇，於7〇 C以攪拌懸浮2 0分鐘。冷卻至5 0 °C後，添加1，8 0 〇毫升丙酮而沉澱部份溶解之晶體。過濾及乾燥後，獲得3 9丨.8克晶體。/3 -羥乙氧基醋酸鈉含量為7 〇. 7%以及其它物質含量分別為氯化鈉2 9 · 2 %以及乙二醇單鈉鹽及乙二醇〇 %。以一氣乙酸鈉為基準之產率為82.0 %。核磁共振光譜儀之結果如後：iH-NMR( 40 0MHz，D2Q， 6ppm)，3.944 (s，2H)，3.719(m，2H)，3.6 2 3 (m，2H);

\\312\2d-code\90-06\90107688.ptd 第23頁 574203 五發明說明（20)

13C-NMR(i〇〇MHz , D 72, 342。 2，“Pm)，61· 0 6 0，7〇· 3 97，此種精製之Θ ¥一 PI 1 1乙氧基醋酸納之炫更占為％^! C。圖1顯不根據本菸日日4 k & 岭砧為2 0 6. 5 t。例1所得精製之^/乙之产精/之乙氧基㈣鹽（實施法（DSC)結果/㉟乙氣基醋酸納）之差式掃描熱量(= 差式知描敎量〉、目彳^、 2 0 6· 5。(：。…、、疋法（DSC)圖表顯示偵測得熔峰項溫於已知且為大眾使 ^ 醋酸鈉）為油性，#之万—搜乙氧基醋酸鹽（/5〜羥乙氧A 差式掃描熱量:貞測得科頂溫。至7.0毫克試樣至&/(1^)^:，件如後：稱重約6.8 係以每分鐘5 t逮声山1 一。皿度设定於_67 °C，DSC測定測量。使用的測量、：C至26〇 C之遞增溫度進行DSC 為氧化鋁。里衣置*RIGAKU DSC 8230以及標準物質量橫軸顯示對溫度之掃描範圍，而縱軸顯示放熱/放熱熱 [實施每例2(2-對位〜二❸完_之合成）] 藉貝軛例1方法所得3 0 1 · 5克（1. 5 0莫耳）/3 -羥乙氧基醋酉ί納ί合5、00毫升甲醇，於其中於30至35 °C溫度以10分鐘時間藉攪拌加入151· 〇克（1· 45莫耳）35 %鹽酸。然後於20 °C授拌20分鐘後，產生的水及曱醇在5〇〇c於減壓下蒸餾。於過濾去除氯化鈉後，在78至79 °C於0. 8千帕（6托耳）之減壓下獲得125. 7克餾出物。

II m 纖 κ：

\\312\2d-code\90-06\90107688.ptd 第24頁 574203 五、發明說明（21) -NMR ( 40 0MHz，d6 =4· 8 Hz)，4. 329 (s， 13C-NMR(100 MHz，d6 ，6 9. 4 3 0 ，1 6 7. 782，證核磁共振光谱儀之結果如後：〗Η -D M S 0，6 p p m)，4 · 4 2 5 (t，2 Η，j 2H)，3_ 832 ( t，2H，J =4· 8 Hz)， -DMSO，（5 ppm)，62· 715，66· 43〇實其為2 -對位-二$ ；)：完酮。少谷點為2 4 · 2 C ，藉氧相®+ 人斤u 精相層析衡測量之純度為9 9. 1 %，及於一氯乙酸鈉之產率為66.7%。 [實施例3 ( 2 -對位-二$烧酮之合成）] 3^· 5克（1· 50莫耳）藉貫施例1方法

醋酸鈉混合5 0 0毫升二 < 烷，於甘士 P 斤叫似u、， 5 ^兀於其中於25至30 X：以20分鐘時間攪拌亚逐滴加入72.6克（〇 ^ ^ ^ ^ λ, 兄、.73莫耳）98 %硫酸。隨後， Γ二=分鐘’然後藉過渡去除氯化納及硫酸納 ί二物二獲夂1〇6·7克2-對位…I院酮，其係、㈣至η C於0 · 8千帕（6托耳）之減壓下蒸館。點為2 6 · 1 C ，藉翁相展讲/莫、，精虱祁層析儀測得純度為9 9 · 4%，以及以一氯乙酸鈉為基準之產率為56. 8%。 [貫施例4及5 ( 2 -對位-二f烷酮之聚合）] 貫施例2及3所得單體之水含量測得分別為34· 4及25. 7 ppm ’其顯示為足夠用於聚合之品質。

於4氮箱中，將各10克（〇· 0 98莫耳）單體，〇· 〇22克（1. 18 X 10_4莫耳）月桂醇以及辛酸錫（3· 92 χ 1〇_6莫耳）於曱苯溶液經稱重及進給至充份乾燥的玻璃瓶。於室溫減低壓力後 ’玻璃舰藉炫化密封及於9 5 °c油浴槽上加熱1 2小時。聚合反應於80 °C油浴槽又繼續進行7日後，回收聚合物。如此

\\312\2d-code\90-06\90107688.ptd 第25頁 574203

所得聚合物之溶液黏度（)使用〇 · 1克/分升六氟異丙醇於 25 °C測量，其黏度分別為2. 20及2. 43。 ' [比較例1 ] 2 -對位-二$烷酮係根據日本專利公告案第㈤—3 6 7 8 5號所述之已知製法製造。如此，獲得單體藉氣相層析儀測$寻具有純度7 5 · 8 1 %。在第一次蒸餾後，單體含有乙二醇。然後’藉類似實施例4之操作進行聚合反應。聚合物之溶液黏度（？？）為0 · 1 2。彳圖2顯示實施例3所得經由根據本發明之精製之2 —對位— 二$烷酮進行聚合反應，而獲得之具有高分子量及窄分子量分布之聚對位二$烷之核磁共振（NMR，於2 5 t測量）譜。於經由比較例1所得之2-對位-二，烷酮進行聚合反應所知聚對位一 Ό完之核磁共振（N M R，於2 5 °C測量）光譜中，偵測歸因於聚合物之分子末端之羧基質子所致之於^ 之吸收峰。但如圖2所示，於藉實施例3所得2-對位—二# 烧鋼進行聚合反應所得聚對位二$烷之核磁共振（NMf，^ 2 5 °C測量）光譜中，未偵測歸因於聚合物分子末端之綾基質子所致之於8·1ρρπι之吸收峰。久土

因此考慮雖然經由比較例1所得之2—對位〜二 < 烧g同之合反應獲得的聚對位二6烷具有低分子量及寬^子量八，但藉實施例3所得根據本發明之精製之2—對位 1二二二進行聚合反應所得之聚對位二$烷具有高分子量及^分量分布。 77

574203 五、發明說明（23) 如此，具有高分子量及窄分子量分布之聚合物可極為有利地用於可生物分解吸收性聚合物而做為藥物等，以及手術缝線及類似物等用途。橫軸顯示p p m，縱軸顯示強度。圖2中，符號a，b，c表示於下式（6 )以箭頭指示位於位置a，b及c的質子。下式（6)表示接受核磁共振光譜儀（NMR，於25 °C測量）之聚對位二崎烷之重覆單位。 R ~~ρΌ—C—CH—0一CH—CH^-|— (6) t t t n b c a 式（6)中，R表示烷基；符號a，b及c表示於重覆單位之質子位置，以及η表示聚合度。

90107688.ptd 第27頁 574203

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Claims

^74203 -^M^9010768R $、申請專利範圍 '~王_月日修正 * f V \ "y 'Γ "Ϋ*** 一.>一 -yy-Φ • 從啊裝之β 一 '後 /〜〜，人销掃描熱量測定法（Ds 氣基醋酸鹽，其特徵為，m 式（1)表示，谓測炼峰頂溫為2〇5至2〇8。(：，及以種精製之万一羥 / '‘ 一，量測宏乳基醋酸鹽，其特徵為，藉Ϊ1 H〇、 Or< Μ (1) (其中於式（]) _ 鉀 2:二;; 其中偵測該熔峰頂、f 之精製之万-羥乙氧基醋酸鹽， 3·如申妹宙，皿為206至207 °c。其製之^經乙氧基醋酸鹽，其特徵在於，該方法包含下列步驟里〜法⑽）伯測，少：==，或合併醇類及酮類為良好溶劑，及種k自類、a同類、醇類及雜環及使用至 ::劑、？澱積-種式⑴之石-經乙氧基醋ίΞ成之不良咖無法藉差式掃描熱量測定法（DSC)偵測；，其熔峰了貝使用該至少—種選自烴類、酮類、醇及組成之不良溶劑洗義…-經乙氧基及:二類之丫 0 Μ 〇 ⑴ C: \總檔\90\90107688\90107688(替換 Μ Ptc 第29頁 574203 修正

，則Μ為納及/或案號 9010768R 六、申請專利範圍 (其中於式（1) ’η二1 — 2，以及若η 鉀，以及若η=2，貝ijM為鈣及/或鎂）。 5·如申請專利範圍第4項之精製之乙製造方法，其中所得精製之万虱土酉曰敲鹽之溫為205至208 °C。工氧土-日酸鹽之炫峰7貝 6·如申請專利範圍第4項之精萝雜7 #甘製造方法，其中所得精製之万：，f_广乙广基醋酸鹽之溫為206至20 7 °C。 1乳土-日酸鹽之炫峰7貝製之/5 -羥乙氧基醋酸鹽之經乙氧基醋酸鹽之熔蜂了貝 7 ·如申請專利範圍第4項之精製造方法，其中所得精製之点〜溫為 2 0 6 · 5 °C。召-羥乙氧基醋酸鹽，其係任一項之製造方法之製法 8· —種下式（1)表示之精製之經根據申請專利範圍第4至7項中獲得，、

⑴ (其中於式（1)，n=l - 2 以及若η = 1 則Μ為鈉及/或 9.:=下式⑴表示之精製之2、對位烷 ”徵在於下，）表示之精製之万_經乙氧基醋酸方 |”熔峰頂溫可藉差式掃描熱量測定法（Dsc)偵測，與0.9至1.0當量之無機酸反應，肖此於相同系統進行中和鉀；以及若η = 2，則Μ為鈣及/或鎂）

574203 901Q7fi«^ 六、申請專利範圍反應及環化反應，月曰修正 H〇n L 〇r( Μ ⑴ 為鈉及/或 (其中於式（l)，n 、，- 4© * ^ ^ η — Ο Ζ ’ 以及若 η 評’ Μ及务π = 2，貝丨| 从為鈣及/或鎂） (2) 1 0 ·如申5青專利範圍楚。制土使出m 圍弟9項之精製之2 -對位__⑽ 精〜-經乙氧基醋醆“:5;:; 丨月衣 < 万-羥乙氧基醋酸鹽〜^之 206至207。(：。之&峰了員溫為 12·如申請專利範圍第9項之精製之2_對位…的製法，其中採用精製之卜羥乙氧基醋酸鹽之烷酮之 20 6.5 °C。 ^峰頂溫為 C:\ 總檔\90\90107688\90107688(替換 H.ptc 第31頁