TW490458B - N-alkanoylphenylalanine derivatives, the preparation processes and uses thereof - Google Patents

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Tai-Nang Huang
Achytharao Sidduri
Jefferson Wright Tilley
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Description

490458 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
五、發明説明（ 屬於免疫球蛋白（Ig)超基因族群成員之血管細胞附著分 子_1(¥0八1^-1)表現在活化而非休眠之内皮上。整合素 VLA-Va^O表現在許多細胞型態上，包括循環中之淋巴 球，嗜伊紅細胞、嗜驗細胞、及單核細胞，但不包括嗜中 性細胞，其係VCAM-1之主要受體。vcAMq或vla_4之 抗體可於，管内阻斷此等單核細胞及黑色素瘤細胞與活化 之内皮附著。此一種蛋白質之抗體在數種發炎之動物模式 中’可有效抑制白血球浸潤並防止組織受傷。抗·^4單 株抗體已顯示可於輔劑所謗發之關節炎中阻斷τ'細胞遷移 ，在氣喘模式中防止嗜伊紅細胞累積及支氣管收縮。並於 實驗性自體免疫腦炎（ΕΑΕ)中減輕麻痺並抑制單核細胞及 淋巴球浸潤。抗VCAM]單株抗體已顯示可延長心臟同種 移植物之存活時間。近來的研究已註實，抗vla_4 可於非肥胖性糖尿病小白氣中防止胰島炎及糖尿病，並於 結腸炎之上端覆上棉花之羥甲基丁晞甲氧苯幷吡喃酮模式 (cotton-top tamadn m〇del)中顯著減輕發炎。 因此此抑制含α 4_整合素（如：VLA-4及VC AM -1)之間 (人互作用之化合物即適用爲治療慢性炎症（如：類風濕關節 人（RA)、夕發性硬化（MS)、肺發炎（例如：氣喘）及發炎之 腸邵疾病（IB D ))之醫療劑。 因此，本發明係有關如下式之新穎化合物：
-4-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 490458 Λ7 B"7 五、發明説明（2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 及其醫藥上可接受之鹽與酯，其中X、X，、Z與Y如下文之 疋義’其可抑制VCAM-1與VLA-4之結合作用，並有關製 備此等化合物之方法，藥物，製備此等藥物之方法及以該 新穎化合物於治療疾病上之用途，尤指由此結合作用造成 之發炎疾病。 本說明文中’ ”低碳數烷基，，一詞不論單獨或組合使用， 均指含至多6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，如：甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三 丁基、正戊基、正己基、等等。低碳數烷基可經一個或多 個刀別選自下列之基團取代。環烷基、硝基、芳氧基、芳 基焱基、_素、氰基、低碳數烷氧基、低碳數烷醯基、 =碳數烷硫基、低碳數烷亞磺醯基、低碳數烷磺醯基，及 經取代<胺基，例如：低碳數烷氧羰胺基。經取代之低碳數 燒基，例包括:2遍乙基、3_氧丁基、氛甲基、及2-硝丙基。 衰k基 ^係指未取代或經取代之3 -至7 -員碳環。適 用於根據本發明之取代基爲歸、㈣、氰基、低碳數燒 乳基、，碳數烷醯基、低碳數烷基、芳㈣、低碳數烷硫 基低故數浼亞磺醯基、低碳數烷磺醯基、芳基、雜芳基 及經取代之胺基。 雜衣烷基一闲係指未取代或經取代之5 _至6 -員碳環， 中個或一個蚊原子已被分別選自〇、S與N之雜原子 換。較佳雜裱烷基爲吡咯啶基與嗎啉基。 低妓數烷乳基”一詞係指含至多6個碳原子之直鏈或分 鐘燒氧基，如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 置 支 正 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 f 本紙張尺度適财關家縣 (210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 Λ7 -___ ___ Bl 五、發明説明（3 ) — ^ — 丁氧基、第三丁氧基，等等。 ”低碳數燒硫基”一詞係指利用雙鍵硫原子鍵結之低碳數 燒基，例如：甲基氫硫基或異丙基氫硫基。 '·芳基” 一詞係指單環或雙環芳香基，如：苯基或莕基，其 係未取代或經一般取代基取代。較佳取代基爲低碳數烷基 、低碳數燒氧基、羥基低碳數烷基、羥基、羥基烷氧基、 自素、低碳數：fe硫基、低碳數燒亞續醯基、低碳數烷續醯 基、氰基、硝基、全氟烷基、烷醯基、芳醯基、芳基、炔 基、雜芳基（尤指四唑基）、低碳數炔基或低碳數烷醯胺基。 根據本發明可使用之芳基實例爲未取代之苯基、間或鄰硝 苯基、對曱苯基、對甲氧苯基、對氣苯基、間甲硫苯基、 2-甲基-5-硝苯基、2,6-二氣苯基、間_全氟苯基、^莕基， 等等。 ’’芳烷基，，一詞係指如上述定義之低碳數烷基，其中一個 或多個氫原子被如上述定義之芳基或雜芳基置換。根據本 發明可使用任何習知之芳烷基如：芊基、苯乙基、等等。 雜万基’’ 一同係指未取代或經取代之5 _或6 _員單環系雜 方裱或含1、2、3或4個分別爲N、s或〇之雜原子之9 _或 1 〇 -員雙裱系雜芳環。雜芳環實例爲吡啶、苯幷咪唑、⑷哚 、咪唑、嘧吩、異喳啉、喳唑啉、四唑、等等。，，芳基，，之 如上述足義之取代基包括在雜芳基之定義中。適用於根據 本發明之各種雜芳基已說明於實例56、57、74、364與 381-386。 ’’低碳數烷氧羰基，，一詞係指利用羰基键結之低碳數烷氧 -6- "^紙張尺度適财目鮮（CNS ) ______^ 1T— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 490458 A7 B*7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
五、發明説明（4 基。烷氧羰基實例爲乙氧羰基，等等。 Π低碳數烷羰氧基”一詞係指利用氧原子鍵結之低碳數烷 羰氧基，例如：乙醯氧基。 ’’低碳數烷醯基π —詞係指利用羰基鍵結之低碳數烷基且 包括上述定義之基團如：乙醯基、丙醯基，等等。低碳數烷 醯基可經一個或多個選自下列之基團取代：羥羰基、芳醯基 或芳氧基、低碳數燒氧基、氟、苯基、環燒基、低碳數燒 氧黢基、胺基或低碳數燒氧羰胺基。 ’’低碳數烧羰胺基η —詞係指利用氮原子鍵結之低碳數燒 羰基，如：乙醯胺基。 Π芳醯基π —詞係指利用羰基鍵結之單環或雙環芳基或雜 芳基。芳醯基實例爲苯甲醯基、3 -氰基苯甲醯基、2 -萘基 、等等。 本發明第一方面係有關下式化合物
其中X與X，中之一爲氫、鹵素、或低碳數烷基，而另一個 基團如下式 Χ-6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210X297公釐） I---------0------1T------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 490458 Λ7 Βη 五、發明説明（ 其中
Ri爲氫或低碳數烷基， R15爲氫、素、硝基、低碳數烷磺醯基、氰基、低碳數 烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷氧羰基、羧基、低碳數烷 胺續酿基、全氟低碳數燒基、低碳數燒硫基、輕基低碳數 燒基、燒氧基低碳數燒基、燒硫基低碳數燒基、燒亞續醯 基低碳數烷基、烷磺醯基低碳數烷基、低碳數烷亞磺醯基 、低碳數烷醯基、芳氧基、芳醯基、芳基或如式R17-C = c-基團， R10爲H、i素、硝基、氰基、低碳數燒基、〇H、全說 低碳數烷基、或低碳數烷硫基， R i7爲Η、芳基、雜芳基、或低碳數燒基，其係未取代或 經ΟΗ、芳基或雜芳基取代，及 a爲0或1 ; 或X與X’中之一爲下式基團：
X-7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 其中Het爲含1、2或3個選自N、Ο與S中雜原子之5或6 雜芳環， 或
Het爲含1、2、3或4個選自〇、S與N中雜原子之9或] 員雙環雜芳環； / 490458 Λ 7 B? 五、發明説明（6 ), a'Ri、R15與R16如X-6之定義，且 R3 0爲氫或低碳數烷基，或不存在； 或X與X’中之一爲下式基團：
其中： R i 8爲氫、經取代或未取代之低碳數烷基、芳基、雜芳基 、芳烷基、雜芳烷基， 9爲經取代或未取代之低碳數烷基、芳基、雜芳基、芳 烷基、雜芳烷基，及 R 2 0爲經取代或未取代之低碳數燒基、芳酿基、低碳數燒 醯基，其可視需要經羧基、芳醯基或芳氧基取代； 且Y爲下式基團：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中： R2 2與R23分別爲芳基、雜芳基或低碳數烷基，其係未取 代或經一個或多個氣、溴、硝基、羥基、低碳數烷氧基、 芳基、低碳數烷醯基、芳醯基或氰基取代， R24爲芳基、氰基、烷磺醯基或低碳數烷基或烯基，其係 未取代或經芳基或雜芳環取代，且當R22爲芳基且R23爲芳 基或低碳數烷基時，R24爲η，且R22、R23與R24中之碳原 -9- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） __ 490458 Λ7 一_____ B7 五、發明説明（7 ) 子總數爲6至1 4 ;或 Y爲如下式之3至7員環： R25
其中： R 2 5爲低碳數燒基、未取代或經氟取代之低數晞基，或如 式 R26-(CH2)e-基團， R26爲芳基、雜芳基、疊氮基、氰基、羥基、低碳數烷氧 基、低碳數烷氧羰基、低碳數烷醯基、低碳數烷硫基、低 碳數烷磺醯基、低碳數烷亞磺醯基、全氟低碳數烷醯基、 硝基，或R26爲如式-NR28R29基團，其中： R 2 8爲Η或低碳數燒基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R2 9爲氫、低碳數烷基、低碳數烷氧羰基，可視需要經取 代之胺羰基、可視需要經取代之低碳數烷醯基、芳醯基、 雜芳醯基、雜環燒羰基、低碳數燒磺醯基、低碳數烷胺硫 羰基，或R28與R29及其所附接之氮原子共同形成4、5或6 員飽和雜環，其含有1或2個雜原子，第二個雜原子爲〇、s 或N-R2 7 ; Q 爲-(CH2)fO-、-(CH2)fS-、-(CH2)f-，或當 f=0 時， 爲一個鍵； R27爲Η、低碳數烷基、芳基、低碳數烷醯基、芳醯基或 低碳數烷氧羰基， -10- 本紙張^度適用中國國家標準（CNS )Α4規格（210X297公H ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 Λ7 -----___-----B7，一__^一一 --- 五、發明説明（8 ) 裱中碳原子係未取代或經低碳數烷基或鹵素取代， e爲0至4之整數， f爲0至3之整數， 且虛線代表可能存在或不存在之鍵； Z爲氫或低碳數烷基； 及其醫藥上可接受之鹽與酯。 式1化合物中’ X，爲氫較佳，此表示X爲X-6、X-7或X· 1 0基團。當Z爲低碳數烷基時，以甲基較佳。z爲氫較佳。 长式1化合物中，當該基團爲χ-6時，Ri5與Ri6基團分別爲 虱、低碳數烷基（尤指甲基）、硝基、_素（尤指氯或氟）、全 鼠低碳數烷基（尤指三氟甲基）、氰基或苯氧基較佳，或Ru 爲苯氧基且R10爲Η。h爲氫較佳且&爲〇較佳。 特別佳之X - 6基團爲下式：
該雜芳環單獨爲 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 、發明説明（9 )
N-N
N
σ 0、 或
田X 7中He t爲雙環系雜芳環時，其包含個 原子較佳。更伟本今趟 乍馬雜 美戈 更佳者琢雙環系雜芳環爲4-喳啉基、“異喳啉
R!5爲氫、硝基、低碳數烷磺醯基、氰基、低碳數烷基、 低碳數燒氧基、全氟低碳數烷基、低碳數烷硫基、低碳數 酿基、或芳基較佳。更佳者，R15爲異丙基、甲基或苯基。 R!6爲氫、_素、硝基、氰基、低碳數烷基或全氟低碳數 燒基較佳，特定言之R16爲甲基或三氟甲基。 X-7中之R30爲氫或低碳數嫁基較佳，尤指甲基。 最佳者，X - 7基團係選自下列：
請 聞 讀 背 項 再 填 寫 本 頁 訂
Λ 7 ____________ Βη 五、發明説明（1〇 ), Χ_10基團中’ Rls爲苯基較佳，其中苯環爲未取代或經 鹵素單取代’或爲冬基低碳數坑基，以苯基、氯苯基、尤 指4 -氯苯基’或冬乙基最佳。 R i9爲低碳數烷基較佳，其係未取代或經吡啶基或苯基取 代，其中苯環係未取代或經低碳數烷氧基或!|素單取代。 更佳者，Rm爲甲基、異丁基、苄基、4 -氯苄基、4 -甲氧爷 基或2 -p比淀甲基。 R2 〇爲可視需要經取代之低碳數烷醯基較佳。更佳者， 尺2〇爲乙醯基、丁醯基、苯氧乙酸基、琥始醯基或戊二疏基。 最佳者，X -1 0基團係選自下列·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
• 13 -ΦΙ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4#^458 Λ7 B? 五、發明説明（11
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490458 Λ? Β1 五 發明説明（12 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 q % 。g (31 % 。Q Cl 9〇 0 q 一 ch3^n^7 。6 h3〇,/JL ^ b η3〇,/γΛμ_ 0 o 〇〇次 。5 % Η〇2〇ν^γΝ^/ 〇 b ?Λ- cn % CH3v^N^/ 0 b 9〇 ^Λ- 。Q Cl CH3^YN Λ_ 0 Q Cl 9λ- h〇2cxv^yn'-/ 。0 Cl os Cl ° b CH3^^N 。6 V ° o (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ -^wl. -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490458 Λ7 Βη 五、發明説明（13 〇\ -- CH3^1^ Cl Η〇2ανχγΝ-^/ °q cwt； CH3VN〇^ 0 q Cl h3vV· 。h Cl Cl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Y-1基團中，R22與R23爲低碳數燒基或苯基較佳，且r24 爲低碳數烷基較佳，但當R22爲芳基且R23爲芳基或低碳數 烷基時，則r24爲氫較佳。 更佳者，Y-1基團爲 ?H3 ch3 ch3
CH, CH〇
#«. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Y-2基團中（其係優於Y1)，Q爲-(cH2)f-較佳，或當f=() 時，爲一個鍵，較佳者，q爲1、2或3。較佳者，另一個鍵 不存在。R2 5爲低碳數烷基、低碳數烯基（以3_ 丁婦-卜基較 佳）、、氟取代之低碳數晞基（以3,3_二氟_2-丙烯基較佳） ，或如式R2 6— 團較佳，其中e爲〇至4之整數。較 -1 - - -- 1= g -16.
490458 ΝΊ —__________Β7 _____ — 五、發明説明（14 ) ^ 佳者KM爲芳基、雜芳基、疊氮基、氰基、羥基、低碳數境 氧基、低碳數燒氧羰基、低碳數燒醯基、低碳數燒硫基、 f請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁} 低碳數烷磺醯基、低碳數烷亞磺醯基、硝基，或R26爲如式 -U”基團，其中R28爲Η或低碳數烷基，R29爲氫，低石炭 數烷基、低碳數烷氧羰基、可視需要經取代之胺羰基、可 視需要經取代之低碳數燒醯基、芳醯基、低碳數燒橫醯基 較佳，或R2 8與R29及其附接之氮共同形成4、5或6員飽和 雜環，其可包含一個氧原子。 較佳者，R28爲Η。較佳者 r26 爲 CH3S(0)2-、CH3S-、 CH3SO-、CH30-、CH3CO-、NC-、N3-、或 HO-，且當 R2 6爲芳基時’其爲未取代或經氰基、鹵素（以氯較佳）、低 碳數烷氧基（以甲氧基較佳）、低碳數烷基（以甲基較佳）單取 代之苯基，或未取代或經甲基取代之四唑基較佳，或r26爲 經低碳數燒氧基（以甲氧基較佳）二取代之苯基，以3，4 —二 甲氧苯基最佳。 #, 較佳者，R29之低碳數烷醯基中之烷基爲未取代或經低碳 數烷氧基、氟、苯基、環烷基、低碳數烷氧羰基、胺基或 低碳數烷氧羰胺基取代。更佳者，未取代或經取代之低碳 數烷醯基爲（：1130：〇-、（（：113)3(：(：〇-、（：113((：112)3<：11- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CH3CO-、CH3OCH2CO_、CF3CO_、C6H5CH2CO_、 CH3OCO(CH2)2CO、環戊基 CH2CO_、H2NCH2CO 或 (CH3)3COCONH(CH2)2CO- 〇 R29中，胺羰基爲未取代或經低碳數烷氧羰基、芊基取代 較佳，且最好經低碳數烷基或單環芳基取代。更佳者，該 • 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公羞） ____ 4^0458 Λ7 五、發明説明（15 ) —一一 ·— 未取代或經取代之胺羰基爲h2nc〇_、CH3NHCO-、 CH30C0NHC0-、c6h4no2nhco-或 C6H5CH2NHCO-。 其他較佳具體實施例中，R”爲（CH3)3C〇C〇-、甲胺硫 羰基、4 -甲氧苯羰基、3 -三氟甲苯羰基。 CPa-iV ^ ， 或 〇 -NR28R29 爲 _nh2 或-N(CH3)2 且R28 與r29 共同形成 4 口 ’ 基。 -嗎啉 最佳者’ Y-2係選自由下式之一代表之基團：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J -訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490458 Λ7 B1 五、發明説明（16 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ch3^ I_rCH3 Q^h3 〇^h3 CH3S^5 NCH0l·^ 〇H3P?5 CH3〇hQ^ zP~^ CH3O~ 〇 CH3〇s^5 % N'CH3 ch3〇~0^ 5 〇vP T^5 D^5 V^5 NC?5 Η ㈣ Λτ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -19-
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）
A7 B? 五、發明説明（17 本發明化合物包括其醫藥上可接受之鹽及酯。已發現某 些本發明之較佳酯適用於改良本發明化合物之安定性。此 等較佳酯類如下式：
R 31 其中X、X1 爲式P_1基團： 2
Z與Y如上述，且Rn爲低碳數烷基，或R ^32 R34 P-1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中： R32爲氫或低碳數烷基， 尺33爲氫、低碳數烷基、芳基 R34爲氫或低碳數烷基， h爲0至2之整數， g爲0至2之整數， h與g之總和爲1至3 ;或 R31爲式P-2基團： I32 / - (CH2)h—g - (CH^N、其中 尺32、g與h如前述定義， P-2 -01. -20· 本紙張尺度適用中國國家標準（cNS ) A4規格（21〇><297公釐） Λ7 五、發明説明（18 ) '·— 〜…〜〜- T爲0、s、-((：Η2)』-、一個鍵（與j = 〇時）或如式n_r 基團， 35 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 尺35爲氫、低碳數烷基、低碳數烷醯基、低碳數烷氧券美 ，且 人土 J·爲 0、1 或 2。
Rn爲乙基或2_(4-嗎啉基）乙基較佳。 本發明化合物可呈立體異構物及非對映異構物，此等化 合物均涵括在本發明範圍内。 本發明較佳化合物係選自： 4·[[(2,6·二氯苯基）羰基]胺基]-甲氧苯基）甲 基]環戊基]談基]苯基丙胺酸， N-[[l-[(4-甲氧苯基）甲基]環戊基]羰基]_4_[[(2_硝苯基） 窥基]胺基]-L -苯基丙胺酸， Ν_[[1-[(4·甲氧苯基）甲基]環戊基]羰基]-4_[[(2_甲基_5_ 硝苯基）羰基]胺基）-L -苯基丙胺酸， >^[[1-[(4-甲氧苯基）甲基]環戊基]羰基]_4_[(4-喳啉羰基 )胺基]苯基丙胺酸， Ν - [ [ 1 ·(苯甲基）]環戊基]窥基]-4 · [ (4 -喹琳羰基）胺基）_ l -苯基丙胺酸， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-[[(2,6-二氣苯基）羰基]胺基]·Ν-[[(1-(苯甲基）環戊基] 羰基]_L·苯基丙胺酸， 4_[[(2_硝苯基）羰基]胺基]-N-[[l-(苯甲基）環戊基]羰基 ]-L -冬基丙胺酸， 4-[[(2 -甲基-5-硝苯基）羰基]胺基]-N-[[l-(苯曱基）環戊 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐）
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（19 ) 基]羰基]-L-苯基丙胺酸， 4_[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]-N-[[l-[2-[[N-(l，l-二甲 基乙基）羰基]胺基]乙基]環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸， 4-[[(2,6-二氣苯基）羰基]胺基]·Ν-[[1·[2_[(三氟乙醯基） 胺基]乙基]環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸， 4-[[(2,6·二氯苯基）羰基]胺基]-N-[[l-[2-[(2-胺基-1-氧 乙基）胺基]乙基]環戊基]羰基-L -苯基丙胺酸， 4-[[(2,6_ 二氯苯基）羰基]胺基]-N-[[l-[2-[[2-[[(l，l-二 甲基乙氧基）羰基]胺基]-1-氧乙基]胺基]乙基]環戊基]羰基 ]-L -苯基丙胺酸’ 4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]-N-[ [2-[[(甲氧基）羰基]胺 基]乙基]環戍基]羰基卜L-苯基丙胺酸， 4-[[(2,6·二氯苯基）羰基]胺基]-N-[[l-[2-[(甲磺醯基）胺 基]乙基]環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸， 4_[[(2,6·二氯苯基）羰基]胺基]_Ν-[[1-[2-[(乙醯基）（甲 基）胺基]乙基]環戊基]羰基]-L -苯基丙胺酸， 仁[[(2,6·二氯苯基）羰基]胺基]-Ν·[[1-[2_[[(甲胺基）羰 基](甲基）胺基]乙基]環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸， 4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]-N-[[l-[2-[(甲氧羰基）( 甲基）胺基]乙基]環戊基]羰基]苯基丙胺酸， 4-[[(2,6·二氯苯基）羰基]胺基]-N-[[ 1-(2 -甲氧乙基）環戊 基]羰基]-L-苯基丙胺酸， 4-[[(2,6-二氣苯基）羰基]胺基卜N-[[l_[(2_[(甲磺醯基) 乙基]環戊基]羰基]-L_苯基丙胺酸， -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T Μ B? 五、發明説明（20 ) 4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基;|-Ν-[[1-[(2-(甲亞磺醯基） 乙基]環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸， 4-[[(2,6-二甲基-4_三氟甲基_3_吡啶基）羰基]胺基 [[1-[4-(甲磺醯基）丁基]環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸， 4-[[(2,4-二甲基吡啶-3_基）羰基]胺基_Ν-[[1-[4-(甲磺鳴 基）丁基]環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸，或 4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]-N-[[l-(4 -甲氧苯甲基）環 己基]羰基]-L-苯基丙胺酸。 其他較佳化合物係如選自下列之化學式： C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕
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本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 490458 Λ"7 Β1 五、發明説明（21 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
-24- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 490458 Λ 7 Β1 五、發明説明（22 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-25- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 ^#1. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 490458 Λ7 Βη 五、發明説明（23 )
9
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 舞. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ch3 ch3 ch3
-26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 490458 Λ7 五、發明説明（24 ) ho2c
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、v"
Aw. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
CH
OH
OyNH CH3
O
Cl
-27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490458 Λ 7 Βη 五、發明説明（25 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
)CH3 On、 OH
-28 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29々公釐） 490458 A7 B1 五、發明説明（26 )
Ο
OH O O
OH
13T
Cl V ch3
O
OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T CH, CH3
CH3
OH
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CN l .0
CH
OH CHq
OH ho2c^y o
\
OH -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 490458 A7 B1 五、發明説明（27 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-30- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 -S, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490458 Λ7 B1 五、發明説明（28 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490458 Λ7 B1 五、發明説明（29 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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_ _ -I ......- _ 丁 _ n i I -------- --------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 490458 Λ' Β' 五、發明説明（3〇 )
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 490458 Λ7 Βη 五、發明説明（31
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ρ
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 五 '發明説明（32 Λ7 ΒΊ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明化合物抑制VC AM-1及纖維網蛋白與循環中之淋 巴球、嗜伊紅細胞、嗜鹼細胞及單核細胞（”VLA-4-表現細 胞’’）上之VLA-4之結合作用。已知vcAM-1及纖維網蛋白 與此等細胞上之v L A - 4之結合作用涉及某些疾病，如：類風 濕關節炎、多發性硬化、發炎性腸部疾病、及特定言之嗜 伊紅細胞與肺内皮之結合作用，其導致氣喘之肺發炎症狀 。因此，本發明化合物將適用於治療氣喘。 另一方面’根據本發明化合物於抑制vcAM -1及纖維網 蛋白與循環中之淋巴球、嗜伊紅細胞、嗜驗細胞、及單核 細胞上之V L A - 4之結合作用之能力，其可用爲治療已知與 此等結合作用有關之疾病之藥物。此等疾病實例爲類風濕 關節炎、夕發性硬化、氣喘、及發炎性腸部疾病。本發明 化合物最好用於治療涉及肺發炎之疾病，如：氣喘。氣喘出 現 < 肺發炎係與嗜伊紅細胞浸潤至肺部中有關，其中嗜伊 紅細胞與己被一些引發氣喘之現象或物質活化之内皮結合。 十此外，本發明化合物亦抑制VCAM]及MadcAM與細胞 受體亦已知爲LPAM，其表現在淋巴球、嗜伊红 :胞及τ細胞上)之結合作用。雖然殊点7與發炎病症如: 軋喘中各種配位體之交互作用之確實角色並未完全了解， 但可同時抑H A i及“17受體結合作用之本發明化 合物對動物模式之氣喘特別有效。有關針對7之 抗體之進一步研究顯示，抑制以 vr λα,、， 々 7 與 MadCAM 或 結合作用之化合物適用於治療發炎之腸部疾病。 其亦適用於治療涉及此等結合作用而成爲引致疾病傷害或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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Aw -35- 本紙張尺度適财國國家標準（〇叫八4規格（210乂297公髮)〜' ---— 490458 Λ7 Bl 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明（33 ) 症狀之因素之其他疾病。 本發明化合物可經口、經直腸或非經腸式投藥，例如， 經靜脈内，肌内、皮下。椎管内或經皮膚，或經舌下投藥 ’或製成眼用製劑，或呈用於治療肺發炎之氣溶膠。投藥 型式實例爲口服用之膠囊、錠劑、懸浮液或溶液，塞劑、 注射溶液、眼藥水、軟膏或噴霧液。 靜脈内、肌内、口服或吸入式投藥爲較佳投藥型式。本 發明化合物之投藥劑量爲依特定活性成份性質、患者年齡 與條件及投藥模式而定之有效量。劑量可依任何習知方 決疋’例如：限制劑量之臨床試驗。因此本發明尚包括一 馬宿主治療疾病之方法，該疾病之症狀或傷害之原因馬 VCAM-1或纖維網蛋白與vla-4表現細胞結合，其係投與 足以抑制V C A Μ - 1或纖維網蛋白與γ L A - 4表現細胞結合 乂減也1 p亥症狀或該傷害之本發明化合物。通常較佳劑量爲 每天約0.1至1〇〇毫克/公斤體重，以1至25毫克/公斤/天之 劑量特別佳，尤以1至1〇毫克/公斤體重/天之劑量特別佳 本發明尚有關醫藥組合物或藥物，其包含醫藥有效量 ^發明化合物及醫藥與醫療上可接受之載體。此等組合 可依任何習知方式，由根據本發明化合物與醫療惰性^ 材料共同碉配成蓋倫投藥劑型。若需要時，可添加一種 多種其他醫療活性物質。 :J或粒劍可包含一系列結合劑、填料、載體或稀釋 。敗體組合物可呈例如:與無菌水互溶之溶液_膠囊中除了古 性成份外，尚可包含填料或稠化劑。此外，亦可含有香味 式 種 爲 之 物 體 或 劑 活 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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Aw. 本紙張尺細中國 -36- 490458 Λ7 B7 五、發明説明（34 ) 改良性添加劑及常用爲防腐劑、安定劑、保濕劑及乳化劑 之物質及改變滲透壓之鹽、緩衝劑及其他添加劑。 如述載材料及稀釋劑可包含任何習知之醫藥上可接受 <有機或無機物質，例如：水、明膠、乳糖、澱粉、硬脂酸 鎂、滑石、***膠、聚烷二醇，等等。 口服單位劑型，如：錠劑與膠囊，最好包含2 5毫克至 1 0 0 0毫克本發明化合物。 本發明化合物可利用任何習知方式製備。 通常，製備式I化合物之方法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 其中x、x’、z與Y如申請專利範圍第1項之定義 在於由式lb化合物 之特徵
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ， lb 其中X、X1、z與γ如上述定義且R爲保護基團或固體擔體， 裂解保護基團或固體擔體，且若需要時，由式i化合物轉化 成醫藥上可接受之鹽。 保護基團可爲烷基，例如：甲基、乙基或第三丁基，且固 體擔體可爲固相合成法所採用之樹脂，例如：王氏樹脂. (Wang resin)。裂解條件依最終化合物之取代型態而定，且 -
-37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格7^χ 297:^ΐ
呻 JO 呻 JO Λ7 五、發明説明（35 所採用之保護1g α % 列於下文中有關製備式1化合物及其鹽 與酯 < 合成途徑中。 ^圖1中，由式1化合物，其中1^爲Η或低碳數燒基， :、已知:匕合物或可依標準方法製備，以可於芊醇存在下
、乂擇還原硝基之還原劑處理。此方法宜在式- 〇 c 〇 X 之4厅化劑存在下淮并 甘士 Υ ^ ^ 卜進仃其中X爲脱離基，且r2爲第三烷基 、丁 土等以形成谷易裂解之保護基團，因此直接形成 式2化口物。例如：此方法宜由式1經P d (C)於乙酸乙酯中， 於一岐酸一第二丁酯之存在下進行催化性氫化作用，產生 式2衍生物，其中R2爲第三丁基。 "形成式3醛又轉化法可使用各種可氧化苄醇形成相應醛之 氧化训之進行，例如：使用活化之二氧化錳，於合適溶劑 中，例如：一氯甲烷中進行。由式3形成式5脱氫胺基酸之反 應可以式4威特試劑（Wittig reagent)處理，其中R3爲低碳數 烷基且R4爲烷氧基，例如：芊氧基或第三丁氧基或代表本發 明化a物一種醯基之一邵份，例如··經取代之低碳數烷基或 經取代（環烷基。例如：於合適鹼之存在下，例如：四甲基胍 ’以（±) - N -(苄氧羰基）_ α -亞磷叛基甘胺酸三甲酯處理式3 ’直接產生式5脱氫胺基酸’ I二甲基，且二爷氧基。 式5之對映選擇性還原作用形成式6L-胺基酸之反應可利用 許多種適合此目的之還原劑之一進行，例如：最近説明之乙 基-DuPHOS 鍺試劑（M· J·布克(Burk)，J· E，菲斯特(Feaster); W.A.紐珍特（Nugent); R. L.哈洛(Harlow)，J. Am. Chem. Soc. 1993，115，10125)’基本上採用文獻上説明之方法進行。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-5口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 Λ7 B1 五、發明説明（36 ) 反應圖1
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中一種使結構式6化合物形成本發明化合物之轉化法已 示於反應圖2。引入之保護基團可依所選用之112及113與 R4決定條件脱除。此等基團之選擇將依特定之目標化合物 而定。許多種常見之保護基團及其用法已説明於，’TW.葛林 (Green)與P.G.M·烏茲（Wuts)之’’有機合成法之保護基團 (Protective Groups in Organic Synthesis),第 2版，紐約威利 科際出版社（Wiley Interscience，New York)，1991)。例如， 當112爲第三丁基且R3爲低碳數烷基且尺4爲芊氧基或代表本， 發明化合物一種醯基之一部份，例如：經取代之低碳數烷基 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490458 Λ7 B*7 五、發明説明（37 ) 或經取代之壤燒基時，於無溶劑下或於二氯甲烷溶液中， 於合適清除劑（例如：三乙基矽烷或苯甲醚）之存在下，以三 氣乙酸處理’產生式7化合物。此化合物可與式8羧酸，採 用標準肽偶合條件（例如：ΗΒτυ)，於DIPEA之存在下，於 極性、非貝子性落劑（如；DMF)中，於〇〇c至室溫之溫度下 偶合，產生式9化合物。式8羧酸中，I可代表經取代之烷 基、經取代之芳環、或經取代之雜芳環。^亦可引進 當保狀反應性τ能基，使最終轉化反應產生本發 物0此等基團之選擇及用、、奏你如關44_ %杰 ^ 疋谇及用法係相關技藝專家們咸了解者。 , 反應圖2 v ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R人Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公餐）
、-口 490458 五、發明説明（38 ) 一—·—-- 根據所選用之&及該合成法之最終目標爲酯或酸而定， 化合物9可爲本發明化合物，或若&爲保護基團，例如·芊 氧基時，其可在適當條件下脱離，例如··於合適溶劑（如··= 碳數醇類）中，經Pd(C)進行催化性氫化作用，產生式丨〇化 合物。此中間物可與式U羧酸，使用標準肽偶合條件偶人 二例如：使用HBTU，於DIPEAi存在下，於極性非質子二 落劑（如：DMF)中，於〇。(：至室溫之溫度下偶合，產生式12 化合物。式11羧酸中，&可代表本發明化合物之一部份， 例如：經取代之烷基或經取代之環烷基。此等化合物爲已知 化合物且可依已知方法製備。Re亦可引進適當保護之反應 性盲能基，以便進行最後轉化反應，形成本發明化合物。 此等基團之選擇及用法係相關技藝專家們習知者。製備此 等化合物之一般方法已説明於反應圖丨3。若酸丨3爲目標化 合物時，式12化合物之轉化反應可使用適合特定選用之& 及作爲Rs及R0 —部份之官能基之標準水解條件進行。若h 爲低碳數烷基時，以鹼金屬氫氧化物，例如：氳氧化鋰，於 THF水溶液中處理，通常爲有效之作法。 反應圖3中，由式14化合物，其中爲低碳數烷基，其 可作爲保護性基團或適用爲前藥之基團，例如：甲基、乙基 、第三丁基、等等，或代表與固相樹脂連接之基團（例如：王 氏樹脂），與式11羧酸，採用標準肽偶合條件偶合，例如： 使用HBTU，於DIPEA之存在下，於極性非質子性溶劑中（ 如：DME)，於〇。(：至室溫下偶合，產生式15化合物。式15 之硝基之還原反應可例如：使用Pd(C)作爲觸媒進行催化性 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇x 297公釐） · ! II — 二·. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經ii部中央標準局員工消費合作社印製 490458 Λ7 hi 五、發明説明（39 ) — ·— 氫化作用，或以標準還原劑（例如：SnCij處理。所得之妙構 式16之化合物適用爲製備數種一系列化合物之關鍵中^物 。如圖3所示，其可與式8酸採用標準肽偶合條件偶合，例 如：使用HBTU，於DIPEA之存在下，於極性非質子二溶劑 中（如：DMF)，於〇Ό至室溫之溫度下進行，產生式17化合 物。化合物17依R?之性質而定，可爲本發明化合物，或可 利用適當水解方法轉化成本發明化合物，例如，當R7爲低 碳數烷基時，以過量鹼金屬氫氧化物（如：氫氧化鋰），於醇 水溶液中處理進行水解。當I代表適合固相合成法之樹脂 時，依選用之樹脂選擇適當水解條件。若使用王氏樹腊日^ ’於適當清除劑之存在下，以三氟乙酸處理，產生式1 8酸。 反應圖3 / (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j
14
-訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
o-r7- Ο—Η 18
1 5 OH
-42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21〇χ 297公襲） 490458 Λ7 ------- B1 五、發明説明（40 ) — 一 在特別適合固相合成法之方法中，可由式19 N，_All〇c_ 胺基-N、Fm0c保護之苯基丙胺酸衍生物與適合固相合成法 之樹脂，例如：王氏樹脂，採用標準偶合法偶合，例如：與 2，6 - 一氯苯甲醯氯形成混合酸酐，並於極性非質子性溶劑 中如：N-甲基吡咯烷酮中進行偶合反應，產生結構式2〇化合 物，其中R7,代表樹脂。A11〇c基團可利用標準方法排除， 例如，以還原劑（如：nBU3SnH)，於觸媒之存在下（其係p d。 之來源，例如iPcUPhjhci2處理，產生結構式21胺衍生 物。此化合物可與式8羧酸，採用標準肽偶合條件偶合，例 如：使用HBTU，於DIPEA之存在下，於極性非質子性溶劑 (如：DMF)中，於(TC至室溫之溫度下進行，產生式22化合 物。Fm〇c可採用肽化學上習知之標準鹼處理法，自式^上 脱除，例如：使用吡啶，於DMF中進行，產生式23之胺。所 得化合物23可與式11羧酸採用標準肽偶合條件偶合，例如： 使用HBTU，於011>£八之存在下，於極性非質子性溶劑（如 DMF)中，於(TC至室溫之溫度下進行，產生式以化合物。 最後結構式2 4化合物可於依樹脂種類選用之條件下，自樹 脂上脱除，例如：若使用王氏樹脂時，以三氟乙酸，於二氯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-SI 甲：^中’必要時於清除劑之存在下進行酸處理，產生式/ $ 化合物。 依特定之合成目的而定，自式1 9上脱除保護基團之順序 可以改變，以便首先脱除Fmoc基團，所得之胺再與式"酸 偶合，然後排除A11 〇 c基團，產物再與式8酸偶合，然後自 樹脂上裂解。選擇之保護基團亦可經修飾，以因應樹脂之 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297^^ " ------ 490458 Λ7 Β1 五、發明説明（41 反應性及引進r5及r6中之任何官能基之性質 反應圖4
R，'OH 8 Λ
Ο—R7, Ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 21 22
〇一 R7,
Ο-Η s, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 23 24 18 .44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490458 Λ7 ---------B*7 五、發明説明（β ) 仿生自3 -或4 -(纟見胺基）苯基丙胺酸衍生物之化合物可依 反應圖5所示製備。式1 6或7化合物可於合適溶劑（例如：乙 酸）中’以重氮甲烷處理，分別產生式25與26產物，其中 Rs爲甲基。或者，結構式1 6或7化合物可經低碳數烷基醛 或酮（例如··丙酮）處理，產生中間物希夫氏鹼（Schiffs base) ’其再進行催化性氫化作用，或與氰基氫硼化鈉，於有機 酸（例如：乙酸）之存在下進行還原，產生式25或26化合物， 其中爲低碳數烷基，但不爲甲基。化合物25或26形成前 藥酯2 7或2 8或形成相應酸2 9或3 0之轉化反應可分別依反應 圖2與3所述方法進行。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490458 A Β· 五、發明説明（43
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 --〜________ ΒΊ 1 一~“ 一 一. _ 一 - - __ 五、發明説明（44 ) 製備3 -或4 -續Si胺基苯基丙胺酸衍生物時，可由式7、1 6 、2 5或26化合物與式3 1續醯氣反應，其中r9爲經取代之芳 基或雜芳基部份，其係於惰性溶劑中（例如：二氯甲烷），於 非親核性驗（例如：三乙胺或P比淀）之存在下，於約〇 t至室溫 下進行’分別產生結構式3 2或3 3化合物，如反應圖6中化 合物7與2 6所示。此等化合物若需要時，可再使用上述反應 圖2與3所述之一般方法，轉化成式3 4與3 5化合物。此外， R4CO-基團可採用圖2所述之一般化學，被R6CO -基團置 換。 製備衍生自3-或4-胺甲基苯基丙胺酸之化合物時，可使 用反應圖7所示之方法。由式36之苯曱酸3 -或4_羥甲醋，其 中R1 〇爲低碳數烷基（其係已知化合物或可依已知方法製備） ’經砍燒化劑（其中Rll-Rl3爲低碳數烷基或苯基）例如：第 二丁基二甲矽烷基氣，於惰性溶劑（例如：二甲基甲醯胺）中 ，於咪峻之存在下，於約(TC下處理，產生式37碎燒i基保護 之化合物。式37之還原反應可使用各種合適還原劑（例如： 氫化鋰鋁），於惰性溶劑中，如：醚或四氫呋喃中，於約 下進行，然後進行水性操作，產生中間物醇，其可使用數 種適合氧化芊醇形成相應醛之任一種氧化劑（例如：活化二氧 化錳），氧化成式3 8醛。受單矽烷基保護之二醇類亦可由3 或4·羥甲基苄醇之單矽烷化作用並分離副產物而得。或者 ，式37之酯可使用二異丁基鋁化氫，於低溫（例如 下，直接還原成式38酸。 式3 8形成式39脱氫胺基酸之反應可以式4威特試劑 -47· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21GX297公鐘) ' ^ _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 s'. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 49U458 Λ7 五、發明説明（45 ) -…·…一 - - (Wlttlgreagent)處理，其中反3爲低碳數烷基且尺4爲烷氧基 ’例如：节氧基或第三丁氧基或代表本發明化合物一種醯基 <一邵份’例如：經取代之低碳數烷基或經取代之環烷基。 例如：於合適鹼之存在下，例如：四甲基胍，以（±)-N-(芊氧 幾基-亞磷羧基甘胺酸三甲酯處理式38，直接產生式39 脱氫胺基酸，I二甲基，且R4:苄氧基。式39之對映選擇 性返原作用形成式4 0 L -胺基酸之反應可利用許多種適合此 目的之還原劑之一進行，例如：最近曾説明之乙基_ DuPHOS鍺試劑。相關技藝專家們咸了解，式4〇進一步轉 化成本發明化合物之最適當方法將依選用之&4及以3而定。 右R3爲低碳數烷基且I爲芊氧基時，形成式41胺之轉化反 由式4 0藉P d ( C )於合適溶劑（例如：甲醇）中，於作爲還原 劑之甲酸銨之存在下，進行催化性轉移氫化作用。式4丨與 式1 1幾酸之醯化反應可依上述反應圖2所述進行，產生式 42化合物。脱除矽烷基保護基團之條件將依選用之hr 13決足右尺’ Ri2爲甲基且R13爲第三丁基時，此基團 很容易經強酸（例如：鹽酸），於適合所選用h之溶劑中處理 而脱離’例如：若汉3爲甲基時，則於甲醇中進行。 所得 < 式4 3苄醇可使用類似轉化法已確立之方法轉化成 式45胺:例如：式43醇可於質子受體之存在下（例如：吡啶） ，經甲磺醞氯處理，轉化成脱離基如：甲磺酸根，然後經鹼 金屬疊氮化物（例如：疊氮化鈉），於極性非質子性溶劑（如： 二甲基甲醯胺)中處理。或者式43形成式“疊氮化物之轉化 法可直接以偶磷疊氮酸二苯酯處理，其係依：A · s •湯普森 -48- ί紙張尺度適用中國國家格（2ι〇Χ297公釐) ---~--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) "口 Λ7 ~*--— --— _ B? 五、發明説明（46 ) 一一一一 · (mpson)’G· R·亨弗瑞（Humphrey); Α· M.狄馬古 (DemarC〇); D· J•馬特里（Mathre)，E· J· J·葛拉包斯 (田Gr^bowslu), j· 0rg Chem 1993, ％ 5886 5888所述進二 噓虱化物44形成式45胺之還原反應可使用許多種適合轉化 疊氮化物形成胺之方法進行，例如：以膦（例如：三苯基膦）， 万、h性/合劑（如：二氯甲烷或THF)中處理，然後進行水性操 作、’或經適當觸媒（例如：pd(c))，於適合催化性氫化反應 之/合剑（如·低蚊數烷醇或四氫呋喃）中，進行催化性氫化反 底、所得之式4 5胺可採用其他反應圖中所述適用於游離胺 I万法’轉化成相應之本發明化合物。例如：由式4 5與式8 羧酸於反應圖2所述之條件下偶合，產生式46醯胺，若需要 時，其再依反應圖2所述，進行鹼催化之水解反應，轉化成 式47酸。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 s'. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） 490458 Λ7 Βη 五、發明説明（47 ) 反應圖6
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490458 五、發明説明（48 ) 反應圖7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-51- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 聊458 Λ7 一—*__________B1 五、發明説明（49 ) —— —— ··一 a成脲衍生物時，可由式2 6化合物經式4 9異氰酸酯處理 ，其中R i4爲經取代之芳基、經取代之雜芳基或經取代之燒 基，適當時，需採用習知保護基團方法保護可能反應之取 代基，其係於合適之惰性溶劑中，例如：二氯甲烷中進行， 產生式5 0之脲。更一般言之，以碳醯氣同等物（例如：三光 氣），於惰性溶劑中（如：二氯甲烷），於非親核性質子受體（ 例如：二異丙基乙胺）之存在下處理式2 6化合物，產生式4 8 中間物。隨後以式5 1胺（其中5與6分別爲氫、經取代 之低碳數烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基或共同形 成經取代之5、6或7員環）處理式4 8化合物，產生式5 2化合 物。若必要時，進一步轉化式5〇或52形成本發明化合物，其 可依反應圖5所述進行。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 • 52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 490458 A Β·
五、發明説明（5G
Ο—R3 反應圖8
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
Ri4~N=C=049
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） A7 _________ B1 五、發明説明（51 ) —•一 —' 合成亞胺時，使用結構式53之胺基苯基丙胺酸衍生物， 其中1^爲11或低碳數烷基，r0如前述定義且1^,,爲11或或容 易裂解之基團如：經取代之芊基、第三丁基、晞丙基，等等 ’、或若最終產物需爲前藥酯時，則爲該酯基，例如：乙基。 式53化合物很容易自上述反應圖2之中間物製得。式”化 合物與式54環狀酸酐於惰性溶劑，（例如：二氣甲烷）中反應 ，產生式5 5之開環中間物，5 4之結構式包括雙環系分子， 其可含有稠合芳環或雜芳環。亦可使用可形成環狀亞胺之 一奴酸替代式54。後者必須在第一個步驟中使用縮合劑， 例如：羰基二咪唑。式55化合物經可進行環脱水反應之試劑 (如：羥基二咪唑）處理，產生式56亞胺。進一步操作式54酸 酐上足頁能基，並依需要在化合物％上修飾R〆，，採用可與 亞胺官能基相容之標準化學得到其他類似物。 合成本發明化合物，其中Ri爲卣素（以氯較佳）時，可在 合成期間，依分子中其他官能基之性質，將適當函原子引 進起始物中或插至各種不同點中。氯原子可引進結構 合物中（示於圖1)，並繼續反應形成本發明化合物，但應避 免使用了犯會與鹵原子反應之試劑。例如：式6中r 1爲氫之 化合物可經溫和氣化劑（例如：N _氣琥珀醯亞胺），於質子受 to (例如··乙酸鈉）之存在下處理，產生相應之式6化合物，其 中I爲氯。若式6係衍生自3_胺基_L_苯基丙胺酸時，取向 異構物之混合物可續於整個合成法中，於合宜點上分離。 上圖述及之其他中間物可能更適合特定目標分子之_化反 應之起始物。各候用之起始物之特別優點係相關技藝專家 -54- 本紙張尺度適國家標準（CNS ) A4規格（21〇;7公 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 I : I- ··
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經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 490458 Λ7 B1 五、發明説明（52 們習知者
ctr7 反應圖9
ctr7，，
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 490458 Λ7 B"7 五、發明説明（53 ) 合成反應1 0所述之式6 2噻唑啶酮時，使用結構式丨6胺苯 基丙胺酸衍生物，其中、與化7如前述定義。式16與式59從 -氳硫基羧酸（其中Rm可爲氫、低碳數烷基或芳基）（例如：從 -氧硫基乙酸）及式60醛（其中r21可爲低碳數烷基、芳烷基 或經取代之芳基）（例如··苯甲醛），於適當溶劑（例如：苯、 THF或低碳數醇，例如：甲醇）中，於水清除劑（如：4A分子篩 )之存在下，於60至8 (TC下反應，產生式61化合物。化合 物6 1根據R7之性質，可爲本發明化合物或可利用適當水解 法例如，若I爲低碳數烷基時，則以過量鹼金屬氫氧化物（ 如：氫氧化鈉）於水性醇中處理，轉化成本發明化合物。當 R7代表適合固相合成法之樹脂時，適當之水解條件將依選 用足樹脂而定。若使用王氏樹脂時，於適當清除劑之存在 下’以三氟乙酸處理，則產生式6 2酸。此系列反應可由相 關苯胺開始，例如，式7中！^爲低碳數烷基之化合物，製成 相應之遠咪淀酮。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R2CK/SH Ο人OH 〇-R7 59 >反應圖10
Η -56 - 本紙張尺度鮮（⑽）威格（21Gxi^· 490458 A7 五、發明説明（54 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依反應圖11所示合成式67咪唑啶酮時，可使用結構式16 之胺苯基丙胺酸衍生物，其中與如前述定義。化合物 1 6很容易由反應圖3所述之合成法製得。此化合物可與式 63<N-受保護之α _胺基酸偶合，其中可爲低碳數烷基 或芳基，可爲天然或非天然之胺基酸側鏈， 或尺22與R23共同形成一個環，例如··脯胺酸或皮考啉酸環， 且尺24可爲適合所選用r6、r7、以”與以”之標準胺保護基 ，例如：第三丁氧羰基。該偶合反應可使用標準肽偶合條件 =行，例如：使用HBTU，於DIPEA之存在下，於極性非 質子性溶劑（如：DMF)*，於0^至室溫下進行，產生式64 化合物。依保護基團R24之性質而定，採用適當之脱除保護 万法，產生式65化合物。若保護基團R24爲B〇c基團時，則 由式64與HC1於二氧陸圜中，於室溫下反應，脱除保護基 團。化合物65與式60醛（其中R”如上述定義），於水清除 ^ (如：4 A分子篩）之存在下，於6 0至8 0 °C下，於適當溶劑（ ^如.THF)中反應，產生式66化合物。化合物66依1之性 %而定，可爲本發明化合物，或可利用適當水解法，轉化 f本發明化合物，例如：若以7爲低碳數烷基時，以鹼金屬氫 氧化物（如：氫氧化鈉），於水性醇中水解，產生式6 7瘦酸。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T k9·. 57-
490458 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ 五、發明説明（55 ) p反應圖11
-58- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) φ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 490458 A7 B? 五、發明説明（56 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依反應圖1 2所示合成式6 8咪唑啶酮時，可使用結構式1 6 之胺苯基丙胺酸衍生物，其中以6與117如前述定義。若化7爲 低碳數统基時，化合物16很容易由反應圖3所述之合成法製 得。此化合物可與式69之N_受保護之從-胺基酸偶合，其中 尺2 5可爲天然或非天然之D -或l - α -胺基酸側鏈，且r2 6爲 肽化學上系用之氮保護基，例如：F ^ 〇 c基團時，可使用標 準肽偶合條件進行，例如：使用HBTU，於DIpEA之存在 下’於極性非質子性溶劑（如：DMF )中，於〇至室溫下進 行’產生式7 0化合物。依保護基團r2 6之性質而定，採用適 當之脱除保護方法，產生式7丨化合物。若保護基團6爲 Fmoc基團時，可採用操作肽化學上習知之標準鹼處理法， 將其自70移除例如：於DMF中，使用六氫吡啶處理，產生式 71胺。化合物71可再與式6〇醛（其中R2i如上述定義），於 水清除劑（如：4A分子篩）之存在下，於以至⑽^(槽溫）下， 於適當溶劑（如：二氣甲烷或THF)中反應，產生式72亞胺。 ^胺72可再經醯化劑（如··式74醯基氯，其中R”可爲烷基或 芳基^)，於鹼（如：DIPEA或DBU)之存在下，於適當溶劑（如 :二氣甲烷或THF)中，於25至8〇。(：（槽溫）下處理，產生式 73醯基咪唑啶酮。其他可使用之醯化劑例如：酸酐，且若適 當時，式74可帶有受保護之取代基，稍後再於合成法中 要時機脱除。化合物73依^之性質而定，彳爲本發明化口 物，或依R7之性質而定，可利用適當水解法，轉化成本^ 明化，物，例如：若~爲低碳數减時，崎金屬氫氧化^ (如：氫氧化納），於水性醇中水解，酸化後，產生式“幾酸 必 人 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁j -訂 S. 59- 490458 Βη 五、發明説明（57 ) 。其反應順序可由相關之苯胺，例如：式7中，R 1爲低碳數 虎基或1¾素之化合物開始，產生相應之3 -醯基中咪咬淀g同。 經 濟 部 中 標 準 工 消 費 合 作 社 印 製 )反應圖12
R
1^27 Ν Μ 121 73
R7 :丫丫 N'
ΗΝ^γ〇Η 68 R^O 0 -60- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 49〇458 A? B"7 11 丨__ _ _，丨·1 1 _'__丨 _ __ 11 ! 一一―.….—.—--一- · 克、發明説明（58 ) > - 式1 1酸爲已知化合物或可使用標準方法製備。 、、 , 暴^備經·取 代之燒基羧酸或環烷基羧酸時，可採用酸之鹼金屬-阶離 子或相應酯之單陰離子進行烷化反應。例如：式75環燒 酸可經強鹼（例如：二異丙胺化鋰），於惰性溶劑（例如二 中處理，隨後添加R28_Lv基團，其中R28代表所需之側鏈 ，如：經取代之苄基，低碳數烷基，低碳數烷氧烷基、疊氮 基低碳數烷基，等等，且Lv代表脱離基，如：溴離子、^離 子、甲磺酸根或已知參與酯烯醇酯烷化反應之類似基團。 酯產物76可使用鹼金屬氫氧化物，於合適溶劑（例如^水性 醇）中水解成酸77。依R28之性質及最終目標而定，化合物 77可與胺（如化合物23)偶合，並直接轉化成目標化合物， 或R28可進一步於合成法中合適時機點上操作。例如：若Rn 爲疊氮基低碳數烷基部份時，該疊氮化物可使用例如：三烷 基膦試劑還原，隨後由胺產物之官能基進行烷化、醯化、 磺醯化及相關技藝上已知之相關方法。若R28引進一個脱離 基時，例如··末端溴原子，此基團可被適當親核物置換，例 如：甲基硫醇鈉，此時產生硫醚，其可爲所需產物，或其本 身可再經操作，例如：使用標準反應條件，氧化成亞颯或颯 ’其他可用來產生中間物以形成本發明化合物之親核物包 括·氰化鈉、甲醇鈉、疊氮化鈉、嗎啉，等等。當R2 8引進 個、、値酮基時，此基團可在合成法中合宜時機點上水解， 產生酮基。此基團再繼續操作，例如：還原戊醇，或轉化成 衍生物如··月亏。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、tT •61- 490458 A7 B1 五、發明説明（59 X)2CH3 R28~|v
O2CH3 76
77 75 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一魏直明:炫點係於湯馬斯-胡佛（T h 〇 m a s _ Η ο 〇 v e r)設備 上測定’且未校正。旋光度則使用柏金-艾瑪（perkin_ Elmer) 24 1型旋光計測定。，H-NMR光譜係由菲利安 (Varian) XL-200 及優尼佈斯（Unityplus) 400 MHz 光 度計’使用四甲矽燒（T M S)作爲内標準記錄。電子撞擊 (ΕΙ，70 ev)及快速原子撞擊（Fab)質譜係於VG Autospec或VG 70 E-HF質譜儀上測得。管柱層析法採用 之秒膠爲用於急驟層析法之Mallinkrodt SiliCar 230-400篩目矽膠，以〇至5 psi頭壓之氮溶離管柱，以促進流 動。薄層層析法係於塗佈矽膠之玻璃薄層板（由E.默克 (Merck)公司供應，E. Merck # 1.057 1 9)上進行，並於 254 nm UV光下，於檢視箱中，曝露在ι2蒸汽下目視檢查 ，或噴灑含亞磷瘦基鉬酸（PMA)之乙醇水溶液，或經曝露 Cl2後，噴灑4,4’-四甲基二胺基苯基甲烷試劑目視檢查（其 係根據E·凡艾克斯（Von Ar). M.法普（Faupel)與M.布魯 格（Brugger)，J. Chromatography，1 976，120，224-2 2 8製備” 逆相高壓液相層析法（RP-HPLC)係採用Waters Delta Prep 4000，使用 3x30 公分 Waters Delta Pak 15 μ Μ C-18管柱，採用乙腈：水（各含〇.75%TFA)之梯度溶液，典 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CisiS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 490458 Λ7 Βη 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（60 型地自5 kp 95%乙腈，依40毫升/分鐘流速溶離3 5至40分 鐘或經Rainin HPLC，採用41.4毫米χ30公分，8" M， 〇ynamaxTM C-18管柱，及類似上述之乙腈：，水梯度溶液 ，依49毫升/分鐘流速溶離。 二氣甲烷（CH2C12)、2-丙醇、DMF、THF、甲苯、己 燒、醚及甲醇爲爲費雪試劑（Fisher reagent)級，且未再 純化即使用，除非另有説明，乙腈爲費雪Η P L C級，且即可 使用。 定義： THF爲四氫吱喃， DMF爲Ν，Ν_二甲基甲醯胺， ΗΟΒΤ爲1-¾基苯幷三嗤， BOP爲[(苯并***-1-基）氧]參(二甲胺基）燐六氟磷酸鹽， HATU爲0-(7 -氮雜苯弁三。坐-1-基）-1，1，3,3 -四甲基粹 酸錯六It嶙酸鹽 HBTU爲0-苯並***-N，N，N，，N，-四甲基糖醛鑷六氣巧 酸鹽， 夕 DIPEA爲二異丙基乙胺， DMAP爲4-(N，N -二甲胺基）p比淀 DPPA爲二苯基磷醯基疊氮化物 DBU爲1,8 -重氮二環[5.4.0]十一碳-7-晞 N a Η爲氫化鋼 鹽水爲飽和氣化鈉水溶液 T L C爲薄層層析法 63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 Λ7 _______ η1 五、發明説明（6i ) LDA爲二異丙胺化麵 BOP-C1舄雙（2 -氧-3-吟峻淀基）次騰驢氯 Ν Μ P爲N -甲基p比洛燒酮 實例 till 1 -苄基環戊烷羧酸乙酯之合成法 取含二異丙胺（10毫升，7.7毫莫耳）之20毫升無水THF 溶液於乾冰-丙酮浴及氮氣下冷卻至_ 7 8。一次添加全量 含正丁基鋰之己烷溶液（2.5 M，3.6毫升，7.7毫莫耳），混 合物攪摔0.5小時，並移至預先冷卻（_30°C)之含1.0克（7.0 毫莫耳）環戊烷羧酸乙酯之1〇毫升THF溶液。再過4 5分鐘後 ’添加苄基溴（〇·92毫升，7.7毫莫耳），使混合物回升至室 溫一夜。所得混合物濃縮，殘質溶於7 〇毫升醚中，以水、 1 N H C 1、水、飽和鹽水洗滌，脱水（μ g S Ο 4)。過濾及蒸 發後所得殘質經1 〇 〇克矽膠急驟層析純化，以3 %乙酸乙酯_ 己燒溶離，產生1 -苄基環戊烷羧酸乙酯（0.80克，45%)之 無色油。 實例2 1 -芊基環戊烷羧酸之合成法 取含1-苄基環戊烷羧酸乙酯（〇·4〇克，1.7毫莫耳）之1〇毫 升THF與5毫升曱醇溶液，以含2〇〇毫克氫氧化鋰水合物之 5毫升水溶液處理，於室溫下攪拌3天，於4 〇 °C下攪拌3天 。混合物加水稀釋，以醚洗滌，以過量6N HC1酸化。水層 以醚萃取，合併之萃液以水及鹽水洗滌，脱水（M g S 〇 4 )。 蒸發產生0.3 4克（9 6 %) 1 -苄基環戊烷羧酸之濃稠黃色油。 實J 3 ·· 1-[(4-甲氧苯基）甲基]環戊烷羧酸之合成法 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 S, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 49U458 B·7 五、發明説明（62 ) 取含二異丙胺（58亳升，〇·44莫耳）之4〇〇毫升THF溶液 冷卻至0°C以下，滴加含正丁基鋰之己烷溶液（17〇毫升， 2.5 N，0.43莫耳），同時保持溫度在〇Ό以下。添加完畢 時，滴加環戊基乙g旨（55克，0.39莫耳）之THF(175毫 升）溶液，同時保持内溫在_60至-7(rc之間。當添加完畢時 ，使内溫回升至-4 0 C，保持2 〇分鐘，再降回_ 7 〇 。滴加 含4-甲氧芊基溴（75克，〇·48莫耳）之175毫升THF溶液， 使混合物回升至1：溫一夜。依序添加2〇%氯化銨之水（225 毫升）溶液及4 5 0亳升乙酸乙酯，分層，水層以乙酸乙酯 (450毫升）萃取，合併之有機層以飽和鹽水（2χ45〇毫升）洗 滌，脱水（MgSOO。粗產物經矽膠層於，以1至5%醚之己 烷溶液溶離，產生甲氧苯基）甲基]環戊烷羧酸乙酯 (80.8 克，79%)之油。 上述得到之物質溶於甲醇（6 2 〇毫升）及2 N氫氧化鈉（3 5 〇 t升）中，混合物加熱至回流一夜。使混合物冷卻及濃縮。 咸I色驗性殘負以酸（2 X 5 〇 〇毫升）洗務，以過量6 n鹽酸酸 化至pH<2。此溶液以二氯甲烷（2χ5〇〇毫升）萃取，合併萃 液’脱水（MgS〇4)，及蒸發，產生白色固體（69·6克， 8 9%)，mp 63.5-64.5〇C。 ϋΑ 1-(2-疊氮乙基）環戊烷羧酸之合成法 以20分鐘時間，添加正丁基鋰之己烷溶液（24〇毫升， 1·6 Μ，0.393莫耳）之冰冷之二異丙胺（56毫升，〇396莫 耳）之T H F ( 8 5晕升）溶液中。混合物於〇 °c下揽拌3 〇分鐘， 冷卻至-6 5 C槽溫’以2 〇分鐘添加環戊燒瘦酸乙酯（3 7.4克 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Οχ297公釐）~ 一 ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 490458 Λ7
_____ __ FH 五、發明説明（63 ) ，0.263莫耳）之THF(50毫升）溶液。1小時後，添加含 1，2_二溴乙烷（47毫升，0.545莫耳）之THF(50毫升）溶液 ’混合物保持-6 5 °C 3小時，使之回升至室溫一夜。添加飽 和氯化銨溶液（200毫升）中止反應，分層，水層以乙酸乙酯 (100¾升）萃取。合併之萃液以1:1鹽水：水（250毫升）洗滌 ’脱水（N a2 S Ο4)。溶液過滤，及濃縮，以甲苯（1 〇 〇毫升） 稀釋及濃縮。重覆稀釋與濃縮二次，產生1 _(2 _漠乙基）環 戊叛酸乙酉旨（52.5克）。 取含上述溴化物（52.5克，0.2 11莫耳）與疊氮化鈉（54克 ’ 0.83 1莫耳）之DMF(200毫升）溶液於氮大氣及5(rc下攪 摔5小時’並過滤。滤液濃縮至幾乎乾物，以乙酸乙酯（$ 〇 〇 Φ升）稀釋’過濾、及濃縮，產生粗產物1 _ ( 2 _叠氮乙基）環戊 烷羧酸乙酯（4 0 · 9克）之褐色油。此物質與前一次操作之產 物合併（共63.5克），經250克矽膠層析，以5〇/〇乙酸乙g旨之 己烷溶液溶離純化，產生5 0.3克淺褐色油產物。 上述得到之油（50.3克，0.23 8莫耳）溶於THF(75〇毫升） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與甲醇（375毫升）中，添加含LiOH水合物（15克，〇 357莫 耳）之水（3 00毫升）溶液。所得溶液於4〇。(：下授摔一夜，並 濃縮。殘質溶於含40毫升，IN NaOH之2升水中，以己燒 (1升）洗滌。水層以IN HC1(3 7 5毫升）酸化，以醚（2χ1升） 萃取。合併之萃液脱水（NazSO4)及濃縮，產生ι_(2·最氣 乙基）環戊烷羧酸（3 7 · 5克）之琥珀色液體。 實J 5 4-(氯甲基）_N-甲基苯醯胺之合成法 添加亞硫醯氯（11毫升，150亳莫耳）至含4_氣甲基苯甲 -66 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐/) " · ---- 490458 Λ7 _______ 五、發明説明（64 ) s 酸（17.05克，100毫莫耳）之甲苯（經4i分子篩脱水）溶液中 。混合物加熱至8 0 °C，攪拌一夜，然後於丨〇 5 下攪拌3小 時。反應混合物冷卻至室溫，眞空排除過量亞硫醯氯及甲 苯。所得油殘質與甲苯（50亳升）共沸，於高度眞空下乾燥 45分鐘，產生醯基氯粗產物。 於-10°C下，一次添加全量甲胺鹽酸鹽（7·5克，11〇亳莫 耳）至含醯基氯粗產物之二氯甲烷溶液（2 〇〇毫升，經分子筛 4Α脱水）中。以1 5分鐘時間滴加二異丙胺（35毫升，2〇丨毫 莫耳）至混合物中，同時保持反應溫度在2 °C以下。添加後 ，使懸浮液回升至室溫，攪拌3 0分鐘。然後加水（1 2 5亳升） 稀釋反應混合物，分層。水層以二氣甲燒（2 X 6 0毫升）萃取 ，合併之萃液依序以水（1 5 0毫升）及鹽水溶液（丨5 〇毫升）洗 務。經無水硫酸鍰脱水後，溶液濃縮至5 〇毫升。過滤收集 白色沉澱固體，以二氯甲烷及己烷洗滌，得到4 -(氯甲基）_ N -甲基苯醯胺（1 2 · 0 2克）之白色固體。由母液濃縮及加己垸 稀釋後’得到第二批產物（3.05克），共產生15.07克，82% ，mp 1 3 8 - 1 3 9.5 〇C。 tM± 4-(1-甲基四唑·5-基）苄基氣之合成法 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 添加亞硫醯氯（7· 1 5毫升，98毫莫耳）至含4-(氯甲基）-Ν-甲基苯醯胺（12克，65.3毫莫耳）之甲苯（經4Α分子篩脱 水）懸浮液中。混合物加熱至回流（約9 0 °C )，所得殘黃色溶 液於回流下擾拌一夜。反應混合物冷卻至室溫，眞空排除 過量亞硫醯氯與甲苯。所得油狀殘質與甲苯（5 0毫升）共沸 後，於高度眞空下乾燥1 · 5小時，產生亞胺醯基氯粗產物。 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 Λ7 B7 _ _ ―一' """ " 1 ---------- - · - — 1 1 1 - - — - ” II — —-- 五、發明説明（65 ) 添加氯三甲矽烷（10.5毫升，82.5毫莫耳）至含疊氮化鈉 (5 · 1克，7 8 · 5毫莫耳）之乙腈（6 2毫升）懸浮液中，混合物於 室溫下攪拌1 · 5小時。冷卻至〇 °C後，添加含上述製備之亞 胺醯基氯粗產物之乙腈（2 0毫升）溶液。此混合物於0 °C下攪 捽1.5小時後，回升至室溫，攪拌18小時。TLC分析顯示仍 含有微量起始物醯胺。然後以水（7 0毫升）及乙酸乙酯（7 0毫 升）稀釋反應混合物，並倒至飽和氯化銨（7 0毫升）與乙酸乙 酉旨（70毫升）混合物中。分二層，以乙酸乙酉旨（2x50毫升）萃 取水層。合併之萃液依序以水（9 〇毫升）及鹽水溶液（9 〇毫升 )洗滌。經無水硫酸鎂脱水後，溶液濃縮至4 0毫升，產生白 色沉澱物。過濾收集固體，以己烷洗滌。曾試圖於各種不 同溶劑中結晶純化，但未成功。因此利用製備性Η P L C，使 用乙酸乙酯與己烷1 : 2爲溶離液純化，產生4 ·( 1 -甲基四唑- 5 -基）苄基氯（11.35克，83 %)之白色固體；mp 90-92 °C。 宜例7_ 1-[(4·(1-甲基四唑-5-基）苯基）甲基]環丁烷羧 酸之合成法 取含二異丙胺（1·05毫升，7·5毫莫耳）之THF(5毫升）溶 液冷卻至_10°〇，滴加正丁基經（2.9亳升，7.25毫莫耳）之 己烷溶液，同時保持溫度在〇 Ό以下。添加後，溶液於〇。〇 下攪拌3 0分鐘。溶液冷卻至-7 0 °C，滴加含環丁烷羧酸甲酯 (〇_57克，5亳莫耳）之THF(2毫升）溶液，同時保持内溫在_ 6 0至-7 0 °C之間，添加後，反應混合物於_ 5 〇至-6 0 °C下揽 拌3 0分鐘。然後滴加含4 - (1 -甲基四π坐_ 5 -基）苄基氯（〇 · 9 4 克’ 4.5毫莫耳）之THF(5毫升）溶液，反應混合物於-60至- -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 490458 Λ7 B1 〕o2ch3 五、發明説明（66 ) 7 0 °C攪拌1小時。然後使之回升至室溫，攪拌一夜，此時 TLC分析顯示不含有4-(卜甲基四唑-5-基）苄基氯（註：產物 與4-(1-甲基四11 坐-5-基）卞基氣之R f値相同，然而當經 PMA喷灑後即可分辨）。混合物倒至水（70毫升）與乙酸乙 酯（70毫升）之混合物中。形成乳液，經寅式鹽過濾。所得 二層分離，水層以乙酸乙酯（2x50毫升）萃取。合併之萃液 以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脱水。過濾後，溶液眞空 濃縮，殘質經矽膠層析，以1 : 2乙酸乙酯：己烷溶離純化， 產生1 - [[ 4 -(卜甲基四唑-5 -基）苯基]甲基]環丁烷羧酸甲酯 (0.42克，32%)之漿狀物。HR MS:質量實測値 :301.1668，計算値：301.1664。 實例8 - 1 4 採用實例7之方法Λ製備下列環戊烷羧酸酯衍 生物。
Rd£ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例. R 收率％ HR MS 、實測値 HR MS 計算値 8 〇-(CH2) 一 CHaO^ 66 248.1406 248.1412 9 〇-(ch2)~ ~CI 99 252.0921 252.0917 9 N〇-^^(CH2)- 59 243.1253 243.1259 10 ch3q-^^(ch2) 一 ch3o 71 278.1518 278.1518 -69 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） 490458 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 一_•一 ____ ^ 五、發明説明（67 ) 11 ^^-(ch2) 一 r^T 53 301.1669 301.1664 12 PH3 18 301.1668 301.1664 13 CH30(CH2)2- 36 186.1257 187.1256 14 CH30CH2- 45 兔例1丄i_[[4-(1"·甲基·5_四唑基）苯基]甲基]環丁烷羧 酸之合成法 添加1Ν氫氧化鈉（7毫升）至含基四唑_5_基） 苯基]甲基]環丁烷羧酸甲酯（〇·33克，115毫莫耳）之 T H F ( 7笔升）與甲醇（7亳升）混合物溶液中。混合物加熱至 55°C，攪拌4小時，此時TLC分析顯示不含有起始物。冷卻 至皇溫後，眞空排除溶劑，殘質加水稀釋，以乙酸乙酯萃 取排除任何中性殘質。然後，以丨N鹽酸中和水層，以乙酸 乙醋（2x50毫升）萃取產物。合併之萃液以飽和鹽水洗滌， 以硫酸鈉脱水。過濾後，溶液眞空濃縮，殘質經高度眞空 乾燥，產生1-[[4-(1-甲基-5_四唑基）苯基]甲基]環丁烷幾 酸（18〇毫克，57%)之淺黃色辉物。 AA16,23採用實例1 5之方法，由相應甲酯製備下列環 戊燒瘦酸： .. - ---------- Rx^co2h.Ω -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T s. 490458 7 ? Λ Β 五、發明説明（68 ) 實例 R 收率％， HR MS 實測値 HR MS 計算値； 16 〇-(〇η2)~ ch3o^ 90 234.1264 234.1256 17 〇-(ch2)- Cl 73* 238.0757 238.0761 18 NO^y-(CH2) 一 79 230.1173 230.1181 19 CH30^y«(CH2) - 〇Η3(Γ 96 264.1361 264.1362 20 95 267.1508 267.1508 21 •ch3 ^r^O~(CH2)' 100 286.1433 286.1430 22 CH30(CH2)2 - 92 172.1095 172.1099 23 CII30CH2 - 73 158.0948 158.0943 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *收率爲根據實例13與15所述方法之二步驟收率。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例24: 1_[(4_甲氧苯基）甲基]環己烷羧酸之合成法 採用實例7與1 5所述之方法，以4 -甲氧苄基氯爲起始物， 製得1-[(4 -甲氧苯基）甲基]環己烷羧酸，總收率23%。 11尺^18:質量實測値24 8.1 426，計算値24 8.1 4 1 2(]^ + )。 實例2 5 1-[3·(1-甲基-5-四唑基）苯基]甲基]環己烷羧酸 之合成法 採用實例7與1 5所述之方法，以1 - [ 3 - (1 -甲基-5 -四唑基） 苯基氯爲起始物，製得1-[3-(1-甲基-5 -四唑基）苯基]甲基 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 Λ7 ___ ____ β1 五、發明説明（69 ) ]環己烷羧酸，總收率7 7 %。HRM S :質量實測値:3 0 1 . 1 6 6 7 ，計算値：301·1664(Μ + Η)。 复illAN-[(l-苯基環戊基）羰基]-4·胺基-L-苯基丙胺酸 甲酯之合成法 於室溫下添加HBTU(6.8克，18毫莫耳）與二異丙基乙胺 (6.4毫升，30毫莫耳）至含4 -硝苯基丙胺酸鹽酸甲酯（3.90 克，15毫莫耳）與1-苯基環戊烷羧酸（3.4克，18毫莫耳）之 3 0毫升D M F溶液中。混合物於此溫度下攪;拌8小時。反應 加250毫升乙酸乙酯稀釋，以〇.5 N HC1(40毫升）、飽和 NaHCO3(2x40毫升）及飽和鹽水（2x40毫升）洗滌。排除溶 劑後，殘質經矽膠管柱，以乙酸乙酯：己烷（1 : 3 )溶離純化， 產生N-[(l -苯基環戊基）談基]-4 -硝基-L-苯基丙胺酸甲酉旨 (4 · 5 克，7 5.7 %) 〇 取含N-[(l-苯基環戊基）羰基]-4-硝基-L-苯基丙胺酸甲 酯（3.5克，8.88毫莫耳）與氯化亞錫（10克，44毫莫耳）之 6 0毫升乙醇懸浮液於氬氣下回流5 0分鐘，減壓排除乙醇， 殘質以5 0毫升飽和N a H C Ο 3處理，以碳酸鋼調至p Η 9以上 。白色漿物以乙酸乙酯萃取（3 χ3 0 0毫升）。合併之萃液以 水（100毫升）及鹽水（100毫升）洗滌，脱水（MgSO4)。排 除溶劑，產生4-胺基-N-[(l_苯基環戊基）羰基]-L-苯基丙 胺酸甲酯（2 · 9克，8 9 %)。 宜ϋ11Ν-[(1-苯基環戊基）羰基]-4-[(4-喳啉羰基）胺基 ]-L -苯基丙胺酸鈉鹽之合成 於室溫下，添加HBTU (95亳克，0.25毫莫耳）與二異丙 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 490458 Λ7 B1 ___ 五、發明説明（70 ) 基乙胺（65微升，0.5毫莫耳）至含4_胺基-N-[(l_苯基環戊 基）談基]-L -苯基丙胺酸甲@旨（81亳克，0.2¾莫耳）與4 -峻 啉羧酸（43.3毫克，0.25毫莫耳）之1毫升DMF溶液中。混 合物於此溫度下攪拌一夜。反應加1 5毫升乙酸乙酯稀釋， 以水（2毫升）、飽和NaHC03(2x2毫升）及飽和鹽水（2x2毫 升）洗滌。溶液脱水（MgS04)及濃縮。殘質經0.5毫升1N NaOH之5毫升乙醇溶液，於25°C下水解一夜。粗產物通過 開放C -1 8管柱，以水（2 0 0毫升）、3 0 %甲醇之水溶液（2 0 0 毫升）、40%甲醇之水溶液（200毫升）及純甲醇（200毫升）溶 離。取含產物之溶離份濃縮及冷凍乾燥，產生N-[(l-苯基 環戊基）羰基]-4-[(4-p奎淋羰基）胺基]-苯基丙胺酸納鹽 (79.5毫克，75%)，11尺邛八8]^8:質量實測値：5 3 0.20 5 6 ，計算値：5 3 0.2 0 5 8。 复例28-3 1採用實例27説明之一般方法，以實例26產物 爲起始物，使用適當苯曱酸或雜芳系羧酸，製得下列類似 物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 73 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490458 Βη 五、發明説明（71 )
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 R， HRMS 實測値 (M+H) .計算値/ 28 457.2127 457.2135 29 496.1848 496.1844 30 572.2161 572.2144 31 530.2056 530.2057 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ s'. -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 Λ7 ______— B? 五、發明説明（72 ) 宜_例32 4-硝基-N-[[l-(苯甲基）環戊基]羰基;|_L_苯基丙 胺酸甲酯之合成法 以二異丙基乙胺（〇·35亳升，2毫莫耳）處理含i_苄基環戊 烷羧酸（0.135克，0.66莫耳）、4 -硝基-L-苯基丙胺酸甲酯 (0 · 1 8 7 克 ’ 0 · 7 2 毫莫耳）與 η B T U ( 0 · 2 7 2 克，〇 · 7 2 毫莫耳） 之2耄升D M F溶液。混合物擾拌一夜，濃縮，以乙酸乙酯稀 釋，以水、IN HC1、水、飽和NaHC〇3洗滌，及脱水 (Mg S 〇4)。蒸發後所得殘質經3〇克矽膠層析，以4〇%乙酸 乙酯：己fe溶離純化，產生4 -硝基-N · [ [ 1 -(苯甲基）環戊基）羰 基]-L -苯基丙胺酸甲酯（194毫克，71 %)之白色泡沫狀物。 复例3 3 4-胺基-N-[[l-(苯甲基）環戊基]羰基]_L-苯基丙 胺酸甲酯之合成法 取含4-硝基-Ν·[[1·(苯甲基）環戊基]羰基]_L•苯基丙胺 酸甲酯（185毫克，0.45毫莫耳）之1〇毫升乙醇溶液於常壓 下，經4 7毫克1 〇 % p d ( C )氫化3小時。反應混合物經寅式鹽 墊過濾，蒸發至乾，產生4 -胺基-N - [[ 1 -(苯甲基）環戊基] 羰基]-1^_苯基丙胺酸甲酯（170毫克，99%)之白色固體，適 用於下一個步驟。 彳34 N-[[l-(苯甲基）環戊基]羰基]-4-[(4_喳啉羰基） 胺基]-L -苯基丙胺酸之合成法 以二異丙基己胺（30微升，0.17毫莫耳）處理含4 -胺基->^_[[1-(苯甲基）環戊基]羰基]-1^苯基丙胺酸甲酯（29.5毫 克，0.078毫莫耳）、喳啉-4-羧酸（17毫克，〇.1〇毫莫耳） 與HBTU(38亳克，〇·ΐ〇毫莫耳）之1毫升DMF溶液。混合 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 A7 ____________Βη 五、發明説明（73 ) 物攪拌一夜，以15亳升乙酸乙酯及1〇毫升醚稀釋，以數份 水（2x10亳升）、飽和NaHCO3(10毫升）洗滌，脱水 (MgS〇4)。濃縮產生48毫克，溶於3毫升甲醇中。添加氫 氧化鈉溶液（0 · 1 〇亳升，4 N，0 · 4毫莫耳），混合物攪拌2小 時。添加0 · 1毫升乙酸中止過量鹼之反應，溶液經〇 . 2 "尼 龍濾紙過濾，濾液經RP_HPLC，於4x30公分Rainin Ο-ΐ 8 管柱上 ，使 用含 〇 · 7 5 % 三氟 乙酸之 5 至 9 5 % 乙腈 ··水 梯度 溶液，依4 9毫升/分鐘溶離3〇分鐘。於7 4.5%乙腈時溶離出 之高峰爲Ν _ [ [ 1 -(苯甲基）環戊基]羰基]_ 4 _ [ (4 _喳啉羰基） 胺基]-L·苯基丙胺酸（15毫克），HR-FAB-MS:質量實測値 522.23 93，計算値：522·23 93 (Μ + Η)，於83%乙腈時溶離 出之高峰回收到Ν-[[1·(苯甲基）環戊基]羰基]_4_[(仁喳啉 羰基）胺基]-L_苯基丙胺酸甲酯（1 5毫克），HR-FAB-MS: 質量實測値：53 6.25 5 6，計算値：536.2 5 49 (M + H)。 ϋϋΑ 4-[[(2-硝苯基）羰基]胺基]_：^-[[1-(苯甲基）環 戊基]談基]-苯基丙胺酸之合成法 依實例34所述，由4-胺基-N-[[l-(苯甲基）環戊基）羰基 ]-L -苯基丙胺酸甲酯（31.7毫克，0.083毫莫耳）與2 -硝基 本甲酸（38¾克’ 0.10毫莫耳）反應，產生26.7毫克4-[[(2 -硝苯基）羰基]胺基]-N - [ [ 1 -(苯甲基）環戊基]羰基]_ L-苯基丙胺酸，HR-FAB-MS:質量實測値：5 16.21 13，計 算値：5 16·2134(Μ + Η)。 I例3 6 4-[[(2 -甲基-5-確苯基）羰基]胺基]-N-[[l_(苯 甲基）環戊基]羰基]苯基丙胺酸之合成法 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x797公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ Φ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 A7 _________ B*7 — —_l_丨 __ •一 . . .. ·卜.w . · wu ·丨i _ „，丨 _國· _ _ I .， —— - _ 五、發明説明（％ ) 依實例34之方法，由4-胺基-N-[[ 1-(苯甲基）環戊基]羰 基]-苯基丙胺酸甲酯（35.3毫克，0.093毫莫耳）與2 -曱 基_5-硝基苯甲酸（20毫克，o.ii毫莫耳）反應，產生4-[[(2 -甲基-5-硝苯基）羰基]胺基]-N-[[l-(苯甲基）環戊基] 羰基卜L-苯基丙胺酸（34毫克，69%)，HR-FAB-MS:質量 實測値：5 3 0.229 8，計算値：5 3 0·229 1 (Μ + Η)。 复例3 7一 4-[[(2,6-二氣苯基）羰基]胺基]-Ν-[[1·(苯甲基 )環戊基]羰基]-L_苯基丙胺酸之合成法 取4-胺基苯甲基）環戊基]羰基]_L_苯基丙胺酸 甲醋（67毫克，0.176毫莫耳）與2,6 -二氯苯曱醯氣（50毫克 ’ 0.23¾莫耳）溶於5¾升二氯甲燒中，添加2,6 -二甲基外匕 淀（5 0微升，〇 · 4 3毫莫耳）。4小時後，混合物以醚及二氯甲 燒稀釋，以1 N H C 1、水、及飽和N aH C Ο 3洗滌，脱水 (MgS04)。粗產物溶於4毫升甲醇中，以4 N NaOH (0.1 毫升）處理。2小時後，以0 · 1毫升乙酸中止過量鹼之反應， 溶液經0.2 "尼龍濾紙過濾，濾液經rp — hpLC，於4x3 0公 分Rainin C-18管柱上，使用含〇_75%三氟乙酸之5至95% 乙腈：水梯度溶液，依4 9毫升/分鐘溶離3 〇分鐘。於8 7 %乙 腈時么離出高峰物質濃縮及冷來乾燥，產生4 _[[(2，6 -二氯 苯基）羰基]胺基]-N-[[l-(苯甲基）環戊基]羰基]_l -苯基丙 胺酸（46 亳克），LR( + )LSIMS:m/z 5 3 9 (M + H) (2C1)。 f_M_!LN-[[l-[(4_甲氧苯基）甲基]環戊基]羰基]_4-硝 基-L·苯基丙胺酸曱酯之合成法 取含1_(4 -甲氧基）苄基環戊烷羧酸（〇〇2〇克，〇.86毫莫 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T S. 490458 A7 ________ B1 五、發明説明（75 ) 耳）、4 -硝基_L -苯基丙胺酸甲酯（〇·24克，0.94毫莫耳）與 HBTU(0.36克’ 0.94毫莫耳）之3毫升DMF溶液，以0.52 毫升（3毫莫耳）二異丙基乙胺處理。混合物攪拌一夜，濃縮 ，以乙酸乙酯稀釋，以水、IN HC1、水、飽和NaHC03洗 滌，脱水（MgSO〇。蒸發後得到之殘質經3〇克矽膠層析， 以40%乙酸乙酯：己烷溶離，產生-n_[[ 1 _[(4-(甲氧苯基） 甲基]環戊基]羰基]-4-硝基-L-苯基丙胺酸甲酯（256毫克， 6 8%)之白色泡沫物，11114八6-]^8質量實測値：44 1.2 027 ，計算値：44 1.2025 (M + H)。 复_例3 9 4-胺基甲氧苯基）甲基]環戊基]羰基 ]-L -苯基丙胺酸甲酯之合成法 取含N-[[l-[(4 -甲氧苯基）甲基]環戊基]羰基]_4_硝基_ L-苯基丙胺酸甲酯（253毫克，0.575毫莫耳）之1〇毫升乙醇 溶液經4 5毫克1 0 % P d ( C )，於常壓下氫化3小時。反應混合 物經寅式鹽墊過濾，蒸發至乾，產生4 -胺基-N - [[ 1 - [(4 -甲 氧苯基）甲基]環戊基]羰基]_L -苯基丙胺酸甲酯（225毫克， 95%)之白色固體，適用於下一個步驟，只尺-卩八丑-]^8:質 量實測値4 10.2 196，計算値4 1 0.220 0(M + )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) t例4 0 Ν_[Π·[(4_甲氧苯基）甲基]環戊基]羰基]ΙΕ (4 · 喹啉 羰基） 胺基] - L _ 苯基丙 胺酸之 合成法
以二異丙基乙胺（30微升，0.17毫莫耳）處理含4·胺基-N-[[l-[(4-甲氧苯基）甲基]環戊基]羰基]-L_苯基丙胺酸甲 酯（3 0.7毫克，〇·〇75毫莫耳）、喹啉_4_羧酸（17毫克， 0.10毫莫耳）與HBTU(38毫克，0.10毫莫耳）之1毫升DMF -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490458 Λ7 _____ B*7 毫1 — “·· · - 一 , -- 五、發明説明（76 ) 溶液。混合物攪拌一夜，以1 5毫升乙酸乙酯及1 〇亳升醚稀 釋，以水（2乂10毫升）、飽和]^11<：03(1\10毫升）洗滌，脱 水（MgS〇4)。濃縮產生42毫克，溶於3毫升甲醇中。添加 氫氧化鈉溶液（0.10亳升，4N，0.4毫莫耳），混合物攪拌2 小時。添加0 · 1毫升乙酸中止過量鹼之反應，溶液經〇 . 2 " 尼龍濾紙過濾，濾液經RP-HPLC，於4x30公分Rainin Οι 8 管柱上 ，使 用含 〇 · 7 5 % 三氟 乙酸之 5 至 9 5 % 乙腈： 水梯度 溶液，依4 9毫升/分鐘溶離3 0分鐘。於7 4 %乙腈時之高峰溶 出物經濃縮及冷凍乾燥，產生Ν-[[1_[(4·甲氧苯基）甲基丁 環戊基]羰基]-4-[(4-喳啉羰基）胺基]-1^苯基丙胺酸（22.8 毫克），HR-FAB-MS:質量實測値5 52.2482，計算値 5 52.249 8(Μ + Η)，於82.6%乙腈時之高峰溶出物回收Ν-[Π-[(4 -甲氧苯基）甲基]環戊基]羰基]-4-[(4_喳啉羰基）胺 基]-L -苯基丙胺酸甲酯（11·2毫克），HR-FAB-MS質量實 測値：5 66.2675，計算値566.265 5 (Μ + Η)。 實例4 1 N-[[l-[(4 -甲氧苯基）甲基]環戊基]羰基卜4_ [[(2 -硝苯基）羰基]胺基]-L _苯基丙胺酸之合成法。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依實例40所述，由4-胺基-N-[[l-[(4-甲氧苯基）甲基]環 戊基]羰基]-苯基丙胺酸甲酯（32·3毫克，0.079毫莫耳） 與2-硝基苯甲酸（17毫克，0.10毫莫耳）反應，產生22亳克 N-[[l-[(4 -甲氧苯基）甲基]環戊基]羰基]-4-[[2-硝苯基] 羰基]胺基]-L_苯基丙胺酸，HR-FAB-MS:質量實測値 :546.223 5，計算値 546·2240(Μ + Η” 實例42 N-『「l-『（4-甲氧苯基）甲基]環戊基]羰基μ4_ -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 490458 Λ7 B1 五、發明説明（77 ) [[(2 -甲基-5-硝苯基）羰基]胺基]_l_苯基丙胺酸之合成法 依實例40之方法，由4-胺基·Ν-[[1-[(4-甲氧苯基）甲基] 環戊基]羰基]-苯基丙胺酸甲酯（23.4毫克，0.057毫莫 耳）與2 -甲基-5-硝基苯甲酸（13毫克，〇.〇7毫莫耳）反應， 產生23毫克（69%)Ν-[[1-[(4 -甲氧苯基）甲基]環戊基]羰基 ]-4-[[(2-甲基-5-硝苯基）羰基]胺基]_L-苯基丙胺酸，HR-卩八6-]^8:質量實測値560.2413，計算値560.23 97(1^+11)。 t例43 4·[[(2,6_二氯苯基）羰基]胺基]-N-[[l-[(4 -甲 氧苯基）甲基]環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸之合成法。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) S, 取4-胺基-N-[[l_[(4 -甲氧苯基）甲基]環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸甲酯（66毫克，0.17毫莫耳）及2,6 -二氯苯甲醯 氯（50毫克，0.23毫莫耳）溶於5毫升二氯甲烷中，添加2,6-二甲基吡啶（5 0微升，〇 . 4 3毫莫耳）。4小時後，混合物以醚 及二氯甲烷稀釋，以IN HC1、水、及飽和NaHC03洗滌， 脱水（MgS04)。粗產物溶於甲醇（4毫升）中，以4N NaOH(0.1毫升）處理。2小時後，以乙酸（0.1毫升）中止過 量鹼之反應，溶液經0 · 2 β尼龍濾紙過濾，濾液經RP _ 11?1^(1：，於4又30公分11&111111(^-18管柱上，使用含0.75% 三氟乙酸之5至95%乙腈：水梯度溶液，依49毫升/分鐘溶離 3 5分鐘。於7 9 %乙腈時之高峰溶出物濃縮及冷凍乾燥，產 生4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]-N-[[l-[(4 -甲氧苯基） 甲基]環戊基]羰基]-L·苯基丙胺酸（28.2毫克），HR-FAB-MS··質量實測値 59 1.1 445，計算値 5 9 1.1 43 0 (Μ + Νa)。 實例44 4-[[(2,6-二氣苯基）羰基]胺某-二甲 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） "" ' Λ7 ________ B*7 五、發明説明（78 ) 基乙氧基）羰基]-苯基丙胺酸甲酯之合成法 於室溫下，依序添加二異丙基乙胺（2 ·3毫升，13毫莫耳） 及2,6·二氯苯曱醯氣（1.99克，9.5毫莫耳）至含4-(胺基）-N-[(l，l-二甲基乙氧基）羰基]_L_苯基丙胺酸甲酯（26克， 8-6毫莫耳）之二氯甲烷（2〇毫升）溶液中。混合物攪拌丨5小 時，此時有白色沉澱形成。以3 〇毫升二氯甲烷及5 〇毫升水 稀釋混合物。分層，水層以1〇〇毫升（2x5〇毫升）二氣甲燒 萃取。合併之有機萃液以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脱水。 過濾及濃縮溶劑，產生4.03克（全收量）4-[[(2,6-二氯苯基 )羰基]胺基]-N-[(l，l-二甲基乙氧基）羰基]-l_苯基丙胺酸 甲酯之白色固體，mp 148-151 °C。 J例4 5 4-[[(2,6 -二氯苯基）談基]胺基]-L -苯基丙胺酸 甲酯鹽酸鹽之合成法 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於室溫下，以4N鹽酸之二氧陸圜（10毫升）溶液處理4-[[(2,6-二氣苯基）羰基]胺基]->1-[(1，1-二甲基乙氧基）魏 基]-苯基丙胺酸甲酯（1.86克，4·0毫莫耳）。5分鐘後， 固體溶入溶液，混合物攪拌1小時。然後，添加25毫升*** 使產物沉澱。過濾收集固體，以己烷洗滌。所得固體極易 吸濕，且轉呈膠狀。此物質溶於5 0毫升甲醇中，濃縮。於 高度眞空下乾燥後，得到4-[ [(2,6-二氣苯基）羰基]胺基]_ L -苯基丙胺酸甲酯鹽酸鹽（1.64克，97%)之淺黃色固體 :mp 15 8-16 l〇C。 實例4 6 4-[[(2,6 -二氯苯基）羰基]胺基]N-[[l-[(4 -甲氧 苯甲基）環己基]羰基]-L -苯基丙胺酸甲酯之合成法 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 Λ7 B? 五、發明説明（79 ) 於室溫下添加HBTU(0.23克，0.60毫莫耳）與二異丙基 乙胺（0.20毫升，i.2毫莫耳）至含4_[[(2,6-二氯苯基）羰基 ]胺基]-L -本基丙胺酸甲g旨鹽酸鹽（〇·2克，〇·5毫莫耳）與ι_ (4 -甲氧苯甲基）環己烷羧酸（〇15克，〇·6〇毫莫耳）之 DMF (2毫升）溶液中。混合物攪拌一夜，以25毫升乙酸乙 酯稀釋。乙酸乙酯層依序以〇·5Ν鹽酸（2χ2〇毫升）、飽和碳 酸氫鈉溶液（2x20毫升）、鹽水（lx20毫升）洗滌，以無水硫 故鎮脱水。過濾、及濃縮’產生3 5 〇毫克白色固體，經1 $克 珍膠管柱層析’以2 0至3 0 %乙酸乙酯之己燒溶液溶離，產 生4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]_ν-[[1·(4 -甲氧苯曱基） 環己基]羰基]_L-苯基丙胺酸甲酯（0·25克，84%)之白色固 月豆，mp 85_87C。HR_MS:質量實測値597.1913，計算 値：597·1923(Μ + Η)。
Ulil 4-[[(2,6-二氣苯基）羰基]胺基]_Ν·[[ι_(4曱氧 苯甲基）環己基]羰基]-L-苯基丙胺酸之合成法 於室溫下添加1 · 〇 Ν氫氧化鈉水溶液（1 · 5毫升，3亳莫耳） 至含4-[[(2,6 - 一鼠丰基）談基]胺基]·Ν-[[1_(4 -甲氧苯甲 基）環己基]羰基]-L -苯基丙胺酸甲酯（〇」5克，0.25毫莫耳 )之乙醇（2耄升）懸浮液中。混合物加熱至5 〇 °c，所得澄清 溶液攪拌一夜。混合物濃縮，殘質以5毫升水稀釋，以2 5毫 升醚萃取排除任何中性雜質。水層以1 N H C 1酸化，過濾收 集白色沉澱固體，以水（20毫升）及己烷（2〇毫升）洗滌。風 乾後，得到4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]甲 氧苯甲基）環己基]羰基]-苯基丙胺酸（〇·12克，82%)之 -82- 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（21〇 X 297公楚) --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 490458 Β1 五、發明説明（80 ) 白色固體，mp 1 3 6 - 1 4 0 °C，HR M S質量實測値5 8 3 . 1 7 6 3 ，計算値：5 8 3·1 766(Μ + Η)。 實例4 8至6 0根據實例4 6及4 7之方法，製得下列化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 83
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 490458 五、發明説明（81 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 Βη 實例 i ί 來自實例 之起始物 R 收率％ HRMS (M+H) 計算値 實測値 48 20 Η3νΡ~δ 92 621.1784 621.1758 49 ,商品. 93 517.1297 517.1285 50 25 89 635.1940 635.1967 51 17 84 573.1114 573.1113 52 16 ch3P^ 99 569.1610 569.1620 53 18 91 586.1277 586.1285 54 19 CH3O—^ 0Η3σ~7 87 599.1715 599.1714 55 21 91 621.1784 621.1782 -84- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490458 Λ? Βη 五 、發明説明（82 ) 56 401 VN、 95 607.1627 607.1644 57 15 80 607.1627 607.1640 58 4 N3^5 99 518.1362 518.1345 59 22 CH3〇n^5 93 507.1454 507.1464 60 23 ch3o~\/ 〇 99 493.1297 493.1300 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例61 N-f(9H-芴-9-基甲氧基）羰基]-4-[[(2 -丙烯氧基 )羰基]胺基]-L -苯基丙胺酸與王氏樹脂之偶合法
在附裝粗玻璃料之2 5 0毫升圓柱形玻璃容器中添加1 0克 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490458 Λ / B? 五、發明説明（83 王氏樹脂（承載因數：1 . 1 5毫莫耳/克，3 0 0篩目）。樹脂以二 氣甲烷（2xl〇〇毫升）、甲醇（2x100毫升）及二甲基甲醯胺 2\1〇〇毫升）洗滌。在膨脹之樹脂中添加含1^-[(911-苗-9_基 甲氧基）羰基]-4-[[(2 -丙烯氧基）羰基]胺基]-苯基丙胺 酸（11·2克，23毫莫耳）與2,6 -二氯苯甲醯氯（8.06毫升， 57.5毫莫耳）之Ν-甲基吡咯烷酮（70毫升），混合物攪拌30 分鐘。添加吡啶（6 · 4 5毫升，8 0.5毫莫耳），所得混合物攪 拌24小時，以定量性UV測定樹脂上之Fmoc，決定每克樹 脂之取代程度爲〇·75毫莫耳N-[(9H -芴-9-基甲氧基）羰基 ]-4-[[(2 -丙烯氧基）羰基]胺基]_L -苯基丙胺酸。 宜例62連接王氏樹脂上之4-胺基-N-[(9H -苟-9-基甲氧 基）羰基]-L -苯基丙胺酸之合成法 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 在附裝粗玻璃料之500毫升圓柱狀玻璃容器内添加經N-[(9H -苟-9-基甲氧基）羰基]_4_[[(2_丙烯氧基）羰基]胺基 ]-L-苯基丙胺酸取代之王氏樹脂（1〇克，7·5毫莫耳）（得自 實例61)及由雙（三苯基膦）鈀化二氣（1·6克，2·3毫莫耳）及 乙酸（5毫升，83毫莫耳）於無水二氣甲烷（15〇毫升）中製成 之溶液。所得混合物攪拌10分鐘後，添加三-正丁基錫氫化 物（20毫升，74.3毫莫耳）。所得混合物攪拌1小時。在混 合物中添加三正丁基錫氫化物（丨〇毫升，3 7毫莫耳）。續攪 拌1小時。混合物過濾。在所得樹脂中添加由雙（三苯基膦） 鈀化二氣（1.6克，2.3亳莫耳）與乙酸（5毫升，83毫莫耳）於 操水二氣甲烷（150毫升）中製成之溶液。混合物攪拌3〇分鐘 後，添加三-正丁基錫氫化物（2 〇毫升，7 4 · 3毫莫耳）。續攪 -86 - 490458 Λ7 ____________ ΒΊ 五、發明説明（84 ) 拌1小時。經過第二次脱除保護基團循環後，以二氯甲燒 (2x100毫升）、甲醇（2x100亳升）及二甲基甲醯胺（2χ1〇〇 毫升）洗滌混合物，產生連接王氏樹脂上之4 -胺基 [(9H -芴-9_基甲氧基）羰基]苯基丙胺酸，其適用於下一 個步驟。 U列6 3_連接王氏樹脂上之4 - [( 4 - ρ奎淋談基）胺基]-L -苯 基丙胺酸之合成法 於附裝粗玻璃料之2 5 0亳升圓柱狀玻璃容器中添加得自實 例62 4_胺基- N-[(9H -苟-9-基甲氧基）羰基]-L -苯基丙胺 酸（10克）及由喹啉-4 -羧酸（5.2克，30毫莫耳）、 ΒΟΡ(13·75克，30毫莫耳）及二異丙基乙胺（6·8毫升）於7〇 毫升Ν -甲基ρ比洛fe酮中製成之溶液。漿物攪摔4小時。混合 物過濾及以二氯甲烷（2x100亳升）、甲醇（2χ1〇〇毫升）及二 甲基甲醯胺（2x1 00毫升）洗滌。在洗後之樹脂中添加25〇/。 p比淀之N -甲基p比洛燒酮（8 0毫升）溶液，混合物於室溫下攪 拌2 0分鐘後過滤。重覆此過程，所得聚物過滤，以二氣甲 虎（（2X100毫升）、甲醇（2xl〇〇毫升）及二甲基甲醯胺 (2 X 1 0 0毫升）洗滌。過濾，產生連接王氏樹脂上之4 ·[( 4 ^奎 p林談基）胺基]-L -苯基丙胺酸，適用於下一個步驟。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 复Mii_N-[(2,2-二氯-1-甲基環丙基）羰基]_4_[(4〇奎琳 羰基]胺基]-L ·苯基丙胺酸之合成法 以一亂甲燒（（2χ10φ升）、甲醇（2χ1〇毫升）及二曱基甲 醯胺（2x10毫升）洗滌得自實例63之連接王氏樹脂上之仁 [(4-4啉羰基）胺基]-L-苯基丙胺酸（3 00毫克）。在此樹脂 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）~' --- 490458 A7 - -- ----- —-------—— ___ ___.........^ 五、發明説明（85 ) 中添加由2,2 -二氯-1-甲基環丙基羧酸（180毫克， 莫耳）、BOP(450亳克，1.02毫莫耳）及二異兩I乙月女 (0.23毫升）於4毫升N-甲基吡咯烷酮中，於室溫下製成之洛 液。所得混合物攪拌2小時。反應混合物過濾，以二氯甲 (2xl〇毫升）、甲醇（2x10毫升）及二氣甲烷（2x10毫扑）洗條 。以90%三氟乙酸（TFA)之二氯甲烷溶液裂解5分鐘。混合 物過濾，於高度眞空下排除TFA。添加醚（25毫升），使N-[(2,2-二氯-1-甲基環丙基）羰基]-4-[(4-喳啉羰基）胺基]_ L-苯基丙胺酸沉澱。化合物經逆相HPLC純化（杜邦公司 (DuPont), Rx C 18，7 // M，2· 12公分x25公分），使用乙腈及水 作爲移動相，以2 0至5 0 %乙腈之線性梯度溶離1 8 0分鐘。 LRMS(M + H)質量實測値：486.5，計算値：486.3。 實例65-8 1採用實例64之方法，製備下列化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁
，1T
S·. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
實例 R -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 490458 五、發明説明（86 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 65 獻 66 % 67 68 69 ch3 70 〇^h3 71 72 Q^h3 73 74 wf.0H 75 76 77 89 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -s'. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490458 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（87 ) 6 ο IX至 2 8 例實 Λ7 B7 78 79 H3co 80 81 〇ch3 採用實例63及64之方法，製備下列化合物:
實例 Y X 82 獻 83 、〇6 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格'（2H)X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .線 490458 五、發明説明（88 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490458 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（89 )' Λ 7 Β1 95 CH3〇~0~^ 96 、《F 97 cH3〇~0^^ 、阳 N〇2 98 cH3〇~0^ 99 h3cv Cc^ 100 h3cv Cc^ o ch3 滅。2 101 h3(V Cc^ 102 103 、〇δ 104 -92- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 490458 A7 B1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（9〇 )
實例1 0 7 N-[(l，l-二甲基乙氧基）羰基]-4-[[(9H-芴- 9 -基甲氧基）黢基]胺基]_L -苯基丙胺酸苯基曱@旨之合成法 取N-[(l，：l-二甲基乙氧基）羰基]-4-[[(9H -芴-9-基甲氧 基）談基]胺基]-L -苯基丙胺酸（5.02克，10毫莫耳）與爷基 溴（3 ·5毫升，29毫莫耳）於DMF(25毫升）中，經 KHC03(1 _75克，17.5毫莫耳）攪拌處理。1 8小時後，形 成白色沉澱。減壓蒸發大部份DMF，殘質溶於100毫升二 氣甲烷中，以水（2 X 5 0毫升）洗滌，蒸發大部份二氣甲烷， 加醚（1 0 0毫升），使產物沉澱。過濾，以醚洗滌，產生N-[(1，1_二甲基乙氧基）羰基]-4·[[(9Η -芴-9-基甲氧基）羰基 ]胺基]-L-苯基丙胺酸苯基曱酯（5.3克），mp 186_187°C。 f例1 〇 8 4-胺基-N-[[l-[(4 -甲氧苯基）甲基]環戊基] 羰基]…L -苯基丙胺酸之合成法 以含氫氧化鋰水合物（1〇〇毫克，2.4毫莫耳）之水（2毫升) 溶液處理含4-胺基-N-[[l-[(4 -甲氧苯基）甲基]環戊基]羧 基]苯基丙胺酸甲酯（2 80毫克，0.68毫莫耳）之THF( 12 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 A7 Γ------->一______ Β? 五、發明説明（91 ) ~ ^—— ·…·—-- 笔升）;容液，/m合物揽拌3小時。混合物濃縮，殘質以6 N HC1酸化，產生白色粘稠固體，與水研磨，於高度眞空下乾 燥，產生粗產物4-胺基-Ν-[Π_[(4_甲氧苯基）甲基]環戊基 ]羰基]-L-秦基丙胺酸（2〇〇毫克），適用於下一個步驟。 皇’ 1 09 4 - ( 2，3 -二氫· 1，3 -二氧-1 Η - ρ比洛幷[3，4 _ c ] ρ比 咬·2_基）·Ν-[[1-[(4_甲氧苯基）甲基]環戊基]羰基]苯 基丙胺酸之合成法 取含4-胺基-N-[[l_[(4_甲氧苯基）甲基]環戊基]羰基卜 L -苯基丙胺酸（98毫克，0.23毫莫耳）、DIPEA(30微升， 0.23毫莫耳）及3,4-吡啶二羧酸酐（114亳克，〇·77毫莫耳） 之二氣甲燒（1 0毫升）溶液於室溫下攪摔丨8小時。混合物濃 縮排除大邵份二氯甲燒，殘質溶於D M F (3亳升）中。添加羰 基二咪唑（103毫克，0.64毫莫耳）至所得溶液中，反應繼續 進行18小時。所得溶液直接經RP_hplc，於4x30公分 &壮丨11丨11<：-18管柱上，使用含〇.75%三氟乙酸之5至95%乙 腈：水梯度溶液，依4 9毫升/分鐘溶離3 5分鐘。於4 5.6 %乙 腈時之高峰溶出物濃縮及冷滚乾燥，產生4 _(2 3 -二氯_ 1，3 -二氧- lH-p比咯幷[3,4-C]p比淀 _2_ 基）-Ν-[[1-[(4 -甲氧 冬基）甲基]環戊基]黢基]-L -苯基丙胺酸（28毫克）hr FABMS:質量實測値528.2146，計算値:528 2134(Μ+ί^。 實例 1 1 0 4-(1，3-二氧-211_異4|嗓_2-基）->^-[[1-[(4_ 甲氧苯基）甲基]環戊基]羰基；I-L-脯胺醯基]_L苯基丙胺酸 之合成法 採用實例1 0 9之方法，以酞酸酐爲起始物，得到4 _(i，3 _ -94- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 Λ7 B*7 五、發明説明（92 ) 二氧-2H-異蜊哚-2-基）-Ν_[[1-[(4-甲氧苯基）甲基]環戊基 ]羰基]-L-脯胺醯基]苯基丙胺酸，HR FABMS質量實 測値 527.2 1 72，計算値 527.2 1 82(M + H” 實例 1 1 1 4_[(RS)_2,3,5,6,7,7a-六氫-1，3_ 二氧-1H- 吡咯幷[3,4-c]吡啶-2-基]-N-[[l-[(4 -甲氧苯基）甲基]環 戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸及N-[[l-[(4 -甲氧苯基）甲基]環 戊基]羰基]-4-[(3aRS，7aRS)_(八氫_1，3_ 二氧·1Η-吡咯 幷[3,4-c]p比淀_2_基）]-L -苯基丙胺酸之合成法 取含幾滴TFA之含4-(2,3 -二氫-1，3 -二氧-1H -吡咯幷 [3,4-c]吡啶-2-基）-N-[[l-[(4_甲氧苯基）甲基]環戊基]羰 基]-L_苯基丙胺酸（30毫克，0.057毫莫耳）之乙醇（4亳升） 溶液經1 0 % P d (C )(6毫克）氫化1 8小時。混合物過濾及蒸發 ，殘質經RP-HPLC，於4x30公分Rainin C_18管柱上， 使用含0 · 7 5 %三氟乙酸之5至9 5 %乙腈··水梯度溶液，依4 9 毫升/分鐘溶離3 5分鐘。於5 9 · 5 %乙腈時之高峰溶出物濃縮 ，混合物冷凍乾燥，產生N - [[ 1 - [(4 -甲氧苯基）甲基]環戊 基]羰基卜4-[(3aRS，7aRS)_(八氫-1，3-二氧-1H-吡咯幷 [3,4-c]p比淀-2-基）]-L-苯基丙胺酸（4.2毫克），HR FABMS:質量實測値 534.2602，計算値 534.2604(M + H) 。於6 2 %乙腈溶離之高峰溶出物濃縮，混合物冷凍乾燥， 產生4-[(尺8)-2,3,5,6,7,7&-六氫-1，3_二氧-111_吡咯幷 [3,4-c]吡啶-2-基]-N-[[l-[(4 -曱氧苯基）甲基]環戊基]羰 基]-L-苯基丙胺酸（4.9毫克），HR FABMS :質量實測値 532.2452，計算値532·2447(Μ+Η)。 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 490458 Λ7 ______ _________B? 五、發明説明（93 ) — ^……~~ 复魁丄1!連接王氏樹脂上之4-[[(2,4,6-三甲苯基）續 醯基]胺基]-L·苯基丙胺酸之合成法 取含得自實例62之連接王氏樹脂上之4_胺基_n_[(9h_芴 -9-基甲氧基）羰基]-L-苯基丙胺酸（3〇克，2·28亳莫耳）懸 浮於吡啶（15毫升）中，漿物冷卻至，添加2,4,6_三甲苯 基磺醯氣（2.49克，11·4毫莫耳）。所得混合物攪拌2小時。 混合物過濾，以二氯甲烷及甲醇洗滌。重覆偶合過程。所 得樹脂以25%吡啶之Ν -甲基吡咯烷酮溶液（2x1 5分鐘）處理 ’以二氯甲燒及甲醇洗條，產生連接王氏樹脂上之4 · [[(2,4,6_二甲苯基）續醯基]胺基]-苯基丙胺酸。
All 1 13 N-[(2,2_二氯-1-甲基環丙基）羰基]_仁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [[(2，4,6 -二甲冬基）魏基]胺基]-L -苯基丙胺酸之合成法 取連接王氏樹脂上之4-[[(2,4,6 -三甲苯基）磺醯基]胺基 ]-L·苯基丙胺酸（〇·3〇克，〇·23毫莫耳）、2,2·二氯_1_甲基 環丙烷羧酸（0.19克，1.14毫莫耳）、BOP(0.50克，1.14 晕莫耳）與DIPEA(0_26毫升，1.5毫莫耳）之N-甲基吡咯烷 酮（3愛升）落液攪;拌3小時。混合物過滤，以二氯甲燒及甲 醇洗滌樹脂，風乾。以90%TFA之二氯甲烷溶液處理3分鐘 ’自樹脂上裂解。混合物過濾，濾液濃縮，自水中冷凍乾 燥，產生N-[(2,2-二氯-1-甲基環丙基）羰基]-4-[[(2,4,6-三甲苯基）羰基]胺基]-L-苯基丙胺酸之白色固體。 ΙΛΗ Π4. N_[[l-(4-甲氧苯基）環己基]羰基]-4· [[(2，4,6-三甲苯基）磺醯基]胺基]-L-苯基丙胺酸之合成法 採用實例11 3之方法，以1-(4-甲氧苯基）環己烷羧酸爲起 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 490458 Λ7 Β*7 五、發明説明（94 始物，製備N-[[l-(4-甲氧苯基）環己基]羰基； [[(2,4,6-三甲苯基]磺醯基]胺基]苯基丙胺酸。 實例1 1 5 N-[(l-金剛烷基）羰基]-4·[[(2,4,6·三甲笨 基）磺醯基]胺基]-L -苯基丙胺酸之合成法 採用實例1 1 3之方法，以1 -金剛烷羧酸爲起始物，製備 N-[(l-金剛烷基）羰基]-4_[[(2,4,6·三甲苯基）磺醯基]胺 基]-L -苯基丙胺酸。 實例1 1 6 連接王氏樹脂上之4-[[(4-氰基_4_苯基-1-六 氫吡啶基）羰基]胺基]-L -苯基丙胺酸之合成法 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁；一
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將得自實例62之連接王氏樹脂上之4-胺基-Ν·[(9Η -苟-9 -基甲氧基）羰基]-L -苯基丙胺酸（300毫克，0.228毫莫耳 )置入含有玻璃料之容器中，以二氣甲烷（2x10毫升）、甲醇 (2x10毫升）及二氯甲烷（2x10毫升）洗滌。在樹脂中添加含 羰基二咪唑（0.22克，1.4毫莫耳）與三乙胺（〇·38毫升，2.7 毫莫耳）之3毫升二氯甲烷溶液。混合物攪拌一夜。混合物 過濾，以二氯甲烷（3x5毫升）洗滌。在樹脂中添加含4_氰基 -4-苯基六氫ρ比淀鹽酸鹽（〇·25克，1.14毫莫耳）與 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 Λ7 五、發明説明（95 ) ~…— —一~~ DMAP(0.14克’ 1_14毫莫耳）之3毫升甲基吡咯烷酮。 所得混合物攪拌3小時。反應混合物過濾，以二氯甲烷 (2x10^升）、甲醇（2χ1〇毫升）、二甲基甲醯胺（2χ1〇毫升） 及甲醇（2x1 0毫升）洗滌。以25%六氫吡啶之Ν-甲基吡咯烷 酮落液自樹脂上裂解Fmoc基團（2x15分鐘），產生連接王氏 樹脂上之4-[[(4 -氰基_4_苯基-1_六氫吡啶基）羰基]胺基]_ L -苯基丙胺酸。 免例1 1 7 4_[[(4_氰基_仁苯基-1-六氫吡啶基）羰基]胺 基]-Ν-[(2,2·二氯-i_甲基環丙基）羰基苯基丙胺酸之 合成法 取含連接王氏樹脂上之4-[[(4-氰基-4-苯基·1·六氫吡啶 基）羰基]胺基]_L·苯基丙胺酸（0·3〇克，0.228莫耳）、2,2-二氯-1-甲基環丙烷羧酸（0.19克，1.14毫莫耳）、 ΒΟΡ(0.50 克，1.14 亳莫耳）及 〇ΙΡΕΑ(0·26 毫升，1.5 毫 莫耳）之N -甲基吡咯烷酮（3毫升）懸浮液攪拌3小時。混合物 過濾及以二氯甲燒與甲醇洗滌。以9 〇 % T F A之二氯甲烷溶 液處理3分鐘，自樹脂上裂解。混合物過濾及蒸發濾液，產 生4-[[(仁氰基-4·苯基-1-六氫吡啶基）羰基]胺基]-N-[(2,2-二氯-1-甲基環丙基）羰基卜L_苯基丙胺酸。FABMS m/z 543 (M + H) 〇 實例11 8至122 採用實例116與117所述方法，製備下列化 合物： -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
490458 A7 B*7 五、發明説明（96 )
實例: Y X 118 獻 ^ΌτΟ CN 119 CH3〇^0^ 、Λ〇ο CN 120 、Λ〇ο CN 121 1 C〇^ 、从 Η Η〇 丄 〇、 122 飞 、Λαο CN 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -99- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經漭部中央標準局員工消費合作社印製 490458 A7 一____ ______ B? 五、發明説明（97 ) 复由4_經取代之N-醯基-L-苯基丙胺酸衍生物製 備乙酯之一般方法。 於室溫下，添加過量碘乙烷（7·8克，5〇亳莫耳）至含N_( 醯基）-4-[(芳醯基）胺基]_L_苯基丙胺酸（1〇毫莫耳）及碳酸 氫鈉粉末（4.2克，50毫莫耳）iDMF (75毫升）懸浮液中。 所知懸浮液攪捽至T L C分析顯示混合物不含起始物爲止， 典型需20小時。眞空旋轉蒸發排除過量碘乙烷及一些DMF 殘負以100¾升乙故乙醋稀釋，依序以水（2χ7〇毫升）、 鹽水溶液（70毫升）洗滌，以MgS〇4脱水，濾除脱水劑，排 除溶劑，產生之殘質經結晶法或矽膠層析法純化。 豈ϋϋΐ連接王氏樹脂之Ν·[[1-(2 -甲氧乙基）環戊基] 羰基]· 4 _硝基-L -苯基丙胺酸 取含連接王氏樹脂之N_Fmoc-4 -硝基-L-苯基丙胺酸 (2.30克，1.35¾莫耳）之27¾升25 %六氫p比淀之νμΡ(Ν· 甲基吡咯烷酮）溶液混合物於室溫下振盪3〇分鐘。經過燒結 漏斗過濾溶劑。當樹脂乃留在漏斗上時，再添加27毫升 2 5%六氫吡啶之ΝΜΡ溶液，懸浮液於室溫下靜置3〇分鐘。 過濾排除溶劑後，依序以二氣甲烷、DMF、異丙醇、二氯 甲坑洗餘樹脂，眞空乾燥。 ^ 上述樹脂置入含13毫升NMP之5〇毫升圓底燒瓶中。添加 1-(2 -甲氧乙基）環戊烷羧酸（93〇毫克，5·4亳莫耳）、二異 丙基乙胺（DIEA，1.3亳升，7.4亳莫耳）及Β〇ρ試劑（2.4 克^5.4亳莫耳）。反應振盡一夜。取出一小部份，由飢薩 試驗（Kaiser test)分析顯示不含胺，過濾收集樹脂，以二 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) M規格（210X297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
490458 Λ7 —- __ B7 五、發明説明（98 ) 氣甲烷、D MF、異丙醇、二氯甲烷洗滌，減壓乾燥，產生 1 ·9 7克連接王氏樹脂之N_[[丨_(2_甲氧乙基）環戊基]羰基 4-硝基-L-苯基丙胺酸。 复例1 2 5 連接王氏樹脂之4 -胺基- N- [[l-(2 -甲氧乙基) 環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸之合成法 在2 0 φ升閃爍計數瓶中置入連接王氏樹脂之^^ _ [[丨_ (2 _甲 氧乙基）環戊基]羰基-4·硝基苯基丙胺酸（1.91克，1.12 毫莫耳）及2M SnCl22H20之DMF(8毫升）溶液。反應混合 物於室溫下振盪一夜。過濾收集樹脂，以Dmf、異丙醇、 二氯甲燒、及EhO洗滌，產生連接王氏樹脂之4_胺基·N-[[1-(2 -甲氧乙基）環戊基]羰基]-L_苯基丙胺酸（22ι克）。 以5 0%TFA/二氣甲烷自樹脂下裂解少量樣本，並以 ESPMS分析’其顯示含有產物但無起始物，m/z 335 (M + H” 企例126 連接王氏樹脂之4-[((211)_2-胺基-4_甲基-1- 氧戊基）胺基]-N-[[(l-(2 -甲氧乙基）環戊基]羰基]_L_苯基 丙胺酸之合成法 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在20晕升閃燦计數瓶中置入連接王氏樹脂之胺基 [[1-(2·甲氧乙基）環戊基]羰基]-苯基丙胺酸（2〇〇毫克， 0.118¾ 莫耳）、Fmoc-D-Leu-OH(201 毫克，0571 毫莫 耳）、DIEA(164微升，0.95 毫莫耳）、HBTU(3 60 毫克， 0.95毫莫耳）之DMF(5毫升）溶液。反應混合物於室溫下振 盪一夜。過濾樹脂，以D M F、異丙醇、二氯甲垸洗務。凱 薩試驗結果不含胺。 -101- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'〆297公釐） 490458 Λ7 B? 五、發明説明（"） 上述得到之樹脂以5亳升2 5 %六氫吡啶之NMP溶液，於 皇溫下處理4 5分鐘。經燒結漏斗過濾，以dmF洗滌後，樹 脂再懸浮於漏斗中之5毫升25%六氫吡啶/NMP中，於室溫 下靜置1 5分鐘。再重覆此方法一次，以dmf、異丙醇、二 氯甲燒洗滌樹脂。得到連接王氏樹脂之4 _ [ ((2 r) _ 2 _胺基_ 4 -甲基-1-氧戊基）胺基]_Ν-[[(1·(2 -甲氧乙基）環戊基]羰 基]-L -苯基丙胺酸（215毫克）。 連接王氏樹脂4-[(2 8,41〇-3-乙醯基-4-(2-甲基丙基）-5 -氧-2-苯基-1_咪唑啶基]-N-[[l-(2 -甲氧乙基 )環戊基]羰基]-苯基丙胺酸及連接王氏樹脂之4- [(2S，4R)-3_乙醯基_4-(2 -甲基丙基）·5 -氧-2 -苯基-卜咪唑 啶基]-N-[[l-(2 -甲氧乙基）環戊基]羰基]_l_苯基丙胺酸之 合成法。 ， (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -102- 1_苯甲醛1. THF/CH(OMe)3 2· Ac20, 95卜 C -—--► 3. 50% TFA/CH2CI2, 室溫，3.5小時
線 用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） 49〇458 Λ7 B? --—-------- . ______ _________ __________ ——真、發明説明（⑽） 於室溫下，由實例1 2 6得到之樹脂（〇 · 5 9毫莫耳/克， 0.202克，0.11亳莫耳）與苯甲醛（178毫莫耳，ι82微升） 於4亳升THF/正甲酸三甲酯（1/1)混合溶劑中反應，振盪4 天。在上述懸浮液中添加3毫升乙酸酐，混合物於9 5 °C下攪 拌一夜。懸浮液冷卻至室溫後，過濾排除溶劑，以二氯甲 、T H F及一乳曱燒依序洗務樹脂。 所得樹脂於室溫下，以6毫升TFA/二氯甲烷（1/1)處理 3.5小時，產生含產物之粗混合物。由ESPMS(M + H) = 578 測得粗產物具有正確質量。由1{^_；[1?1^(：(41.4毫米\3 0毫 米Dynamax C18管柱，5:95至95:5乙腈：水梯度，溶離30 分鐘，於2 1 4 A下追蹤溶出液）分離出二種非對映異構性產物 ，暫稱爲：4-[(2S，4R)-3 -乙醯基-4-(2 -甲基丙基）-5·氧-2-苯基-1-咪唑啶基]_N_[[1_(2-甲氧乙基）環戊基]羰基]-L· 苯基丙胺酸，滞留時間2 5 · 0 6分鐘，收率2 5 %，及4 -[(2R，4R)_3 -乙醯基- 4-(2 -甲基丙基）-5 -氧_2_苯基-1·咪 唑啶基]-Ν-[[1-(2·甲氧乙基）環戊基]羰基卜L-苯基丙胺酸 ，滞留時間2 6 · 9 8分鐘，收率3 3 %。 實例 1 2 8 1 3 9 採用實例1 2 6 - 1 2 7所述方法，製備下列化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 線秦 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 490458 Λ7 Βη 五、發明説明（101
R
〇八 X)H
N
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 R HRMS (計算値） HRMS (實測値） 128 非對映異構物1 578.3230 578.3222 129 非對映異構物2 578.3230 578.3233 130 H-f° OMe 非對映異構物1 608.3336 608.3325 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 490458 Λ7 B1 五、發明説明（102 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 131 YV^ °Φ ΟΜθ 非對映異構物2 608.3336 608.3317 132 H-f° Cl :非對映異構物1 612.2840 612.2826 133 ^Vf〇 C! 非對映異構物2 612.2840 612.2838 134 非對映異構物1 578.3230 578.3210 ---------Φ------IT------00 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490458 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（⑻） Λ7 B? 135 非對映異構物2 578.3230 578.3225 136 H-f。 vv- 非對映異構物1 608.3336 608.3320 137 >~Vf〇 ΟΜθ 非對映異構物2 608.3336 608.3331 138 XX、 V 非對映異構物1- 612.2840 612.2835 139 Cl 非對映異構物2 612.2840 612.2864 -106- 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490458 Λ7 ____ B7 五、發明説明（_) ^^ [例140連接王氏樹脂之Ν-[[1·[(4-甲氧苯基）環己基 ]羰基]-4 -硝基-L -苯基丙胺酸甲酯之合成法 取含連接王氏樹脂之Fmoc-4·硝基-L·苯基丙胺酸（581 毫克’ 0.36¾莫耳）之1〇耄升25%六氫峨淀之^]^1?(1^-甲基 外匕洛纟元_)之混合物於室溫下振盧3 0分鐘。經燒結漏斗過滤 溶劑後當樹脂仍留在漏斗上時，再添加一份27亳升25%六 氫峨淀之NMP溶液，懸浮液於室溫下靜置3〇分鐘。過濾排 除溶劑後，以二氯甲烷、DMF、異丙醇、二氣甲烷依序洗 務遽液，眞空乾燥。 上述樹脂置入含4毫升NMP之25毫升圓底燒瓶中。添加 1-(4 -甲乳冬基）J衣己燒竣故（337¾克，1.44毫莫耳）、二豈 丙基乙胺（DIEA，343微升，1.98毫莫耳）及B0P試劑 (63 7毫克，1.44毫莫耳）。反應混合物振盪一夜。取出一小 部份，經凱薩試驗該分析測得其中不含胺。過濾收集樹脂 ，以二氯甲烷、DMF、異丙醇、二氣甲烷洗滌，減壓乾燥 ，產生580亳克（0.59毫莫耳/克）連接王氏樹脂之N-Qb (4 -甲氧本基）ί幕己]談基]_4_硝基-L-苯基丙胺酸。 [例 1 4 1 4-[2-(4-羥苯基）-4-氧-3-嘧唑啶基]-1^[[；1_ [(4 -甲氧苯基）環己基]羰基;|-L_苯基丙胺酸之合成法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 線秦 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） Λ7 --^________ R? ’叫-· . *· 丨 1··_· -.-.- — 一. ·.·-，—·.· ·| II ————W—_ u 五、發明説明（川5)
/ OMe (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} Q \ / 〇32Η34Ν2〇6δ
Ji 分子量：574.69 H u 在20毫升閃爍計數瓶中添加連接王氏樹脂之Nqu-以4 _ 甲氧苯基）環己基]羰基]-4-硝基_l_苯基丙胺酸（241毫克， 0.14晕莫耳）（實例140製備）與2毫升2m SnCl2*2H2〇之 DMF溶液。反應混合物於室溫下振盪一夜。過濾收集所得 樹脂，以DMF、異丙醇、二氯甲烷及醚洗滌，產生24 3亳 克（0.14¾莫耳）連接王氏樹脂之4•胺基-甲氧苯 基）環己基]羰基]-L_苯基丙胺酸。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 取上述製備之連接王氏樹脂之仁胺基-^^[[^[(4 -甲氧苯 基）環己基]羰基]-L -苯基丙胺酸（243毫克，0.149毫莫耳） 與4 -經基苯甲醛（153毫克，丨.25毫莫耳）及氫硫基乙酸 (174微升，2.5毫莫耳）於3A分子篩（1〇〇毫克）之thF(5亳 升）溶液中，於9 0 °C下反應4小時。冷卻至室溫後，過濾反 應混合物，以THF、二氯甲烷、DMF、MeOH及醚（各溶劑 3 X 3 0毫升）洗备樹脂。樹脂再經5 〇 % τ F a之二氣甲燒溶液 於室溫下處理1小時。懸浮液過濾，樹脂以乙腈（2 χ丨〇毫升） 洗務。合併之濾液濃縮至乾，以RP-HPLC純化，產生4-(2-(4_羥苯基）_4_氧-3-嘧唑啶基]-N-[[l-[(4 -甲氧苯基） %己基]羰基]-苯基丙胺酸（40毫克，收率50%)， HRMS(C32H34N2〇6S)質量實測値 575.2 1 99，計算値 5 7 5.22 1 6 (M + H) 〇 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 Λ7 _____ Βη 五、發明説明（106 ) 實例142 採用實例141之方法，製備N-[[l_(4-甲氧苯 基）環己基]羰基]-4_[2-(2-苯基）_4_氧-3-嘧唑啶基]-L-苯 基丙胺酸1111]^8((：361136>12〇58)質量實測値：608.1910 ，計算値：608·1904(Μ + )。 實例1 4 3 (8)_4_(3,4_二甲基-2,5_二氧-1-味嗤淀基）_ N-[[l-(4 -甲氧苯基）環己基]羰基]-L-苯基丙胺酸之合成法 於2 0毫升閃爍計數瓶中，添加連接王氏樹脂之4 _胺基—Ν _ [[1-(4-甲氧苯基）環己基]羰基]苯基丙胺酸（188毫克， 〇 · 1 1毫莫耳），承載量0 · 5 9毫莫耳/克）（實例1 4 1製備）、 Fmoc-N -甲基-L -丙胺酸-〇H(1141毫克，0.341毫莫耳） 、DIEA(100 微升，0.58 毫莫耳）、HBTU(220 毫克， 〇·58毫莫耳）之DMF(2毫升）溶液。反應混合物於室溫下振 靈一夜。過濾樹脂，以DMF、異丙醇、二氯甲烷洗滌，減 壓乾燥。凱薩試劑t正實其中不含胺。 上述所得樹脂（2 0 0毫克）經5毫升2 5 %六氫p比淀之Ν Μ P溶 液於室溫下處理45分鐘。經燒結玻璃漏斗過濾後，以DMF 潤洗，樹脂再懸浮於漏斗中之5毫升2 5 %六氫ρ比淀/ΝΜΡ溶 液中’於室溫下靜置1 5分鐘後，過濾。重覆此方法，再以 DMF、異丙醇、二氯甲烷洗滌樹脂。 上述樹脂置於含羰基二咪唑（CDI，201毫克，1.24毫莫 耳）及DIEA(64微升，0.374毫莫耳）之二氣甲烷（5毫升）溶 液之2 0毫升閃爍計數瓶中。反應混合物於室溫下振盪一夜 。過濾樹脂，以二氯甲烷、DMF、異丙醇、二氯甲烷洗滌。 所得樹脂移至5 0毫升圓底燒瓶中，於室溫下，在 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 490458 A 7 --------- B7 _ 1 1 " ' 11 _ ·*·.‘，· -.m-一』 "' .‘ __.... 五、發明説明（107 ) 5 0%TFA/二氯曱烷（10毫升）中攪拌3小時。過濾樹脂，以 MeCNAl洗’母液濃縮。殘質經逆相hplc，使用10:95至 95 :5(MeCN:H2〇)線性梯度溶離4〇分鐘。得到（s)_4 — ^，仁二甲基一乃-二氧-:^咪唑啶基卜^^^口^仁甲氧苯基） 環己基]羰基：I-L-苯基丙胺酸（22毫克，〇〇43毫莫耳），總 收率39%(以王氏樹脂上之4_硝基_N-Fm〇e-苯基丙胺酸承 載量爲0.05 9毫莫耳/克計算）。HRMS(C28H33N3〇6)質量 實測値 5 0 8 · 2 4 5 6，計算値 5 〇 8.2 4 4 8 ( M + Η)。 1例1 4 4 採用實例1 4 3所述方法。合成Ν ·[[ 1 - ( 4 ·甲氧 苯基）環己基]羰基]-4-[(4S)-3 -曱基- 4- (2 -甲基丙基）-2,5·二氧-1_咪唑啶基]苯基丙胺酸（46毫克，0.082毫 莫耳），收率52%。HRMS(C31H39N3 06)質量實測値 550.2904，計算値：550.2917(M + H)。 宜例i-45 2，6_二甲基-4-三氟甲基-3 -吡啶羧酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 取含2,6-二甲基-4-三氟甲基-3-吡啶羧酸乙酯之4〇毫升 T H F溶液與1 0毫升1 N氫氧化鈉溶液加熱至回流4 8小時。混 合物之TLC (3: 7甲醇：二氣甲烷）顯示起始物已消耗。混合 物以乙酸酸化（5毫升）並蒸發至乾。殘質與τ H F研磨，溶液 $辰縮’產生0.7克物質’由NMR顯示，其中仍含一 J&THF 及乙酸。此物質與類似實驗之產物合併，經9 〇克石夕膠層析 ，以（3:7)甲醇：二氯甲烷溶離，產生1.05克固體。此物質 以甲苯（6亳升）稀釋及蒸發數次，以排除大部份乙酸，於高 度眞空下乾燥後，得到0.9克白色發泡物。LR-ES-MS(C9H6F3N02):218(M-H)。 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — — " ' 490458 A7 ΒΊ 五、發明説明（1G8) 實例1 4 6 4-[[(2,6·二氯苯基）羰基]胺基]-N-[[l-(2- 疊氮乙基）環戊基）羰基]-L-苯基丙胺酸之製法
,OMe HCI-HsN" 0|7^17^3问2〇3 Mol· Wt·: 403.73
C8H13N3O2 Mol. Wt·: 183.21 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 採用實例46説明之一般方法，製備4-[ [(2,6-二氯苯基） 羰基]胺基]-N-[[l-(2-疊氮乙基）環戊基]羰基]-L-苯基丙 胺酸甲酯，總收率78%。HR MS:(C25H27C12N5 04):質量 實測値：5 3 2.1 5 1 9，計算値 5 3 2.1 5 1 8(M + H)。 實例1 4 7 4-[[(2,6-二氣苯基）羰基]胺基]-N-[[l-(2_ 胺乙基）環戊基]羰基]-L -苯基丙胺酸甲酯之製法 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於0°C下，添加1.0M三甲基膦之甲苯（25毫莫耳，25毫升 )溶液至含4-[[(2,6 -二氯苯基）羰基]胺基]-N-[[l-(2 -疊氮 乙基）環戊基]羰基]-L -苯基丙胺酸甲酯（15.47毫莫耳， 8·24克）之THF(70毫升）懸浮液中。混合物於室溫下攪拌7 小時，此時TL C分析顯示不含起始物。然後添加3當量水 (4 5笔莫耳’ 0 · β 2笔升）’混合物於室溫下揽摔1 5小時。眞 空排除溶劑，殘質與甲苯共沸二次，產生糊狀物，溶於 T H F :二氯甲烷（約2 5 0毫升）中，以無水硫酸鈉脱水。溶液 經寅式鹽墊過濾，以THF( 100毫升）洗滌寅式鹽。合併之濾 液眞空蒸發，得到5克（64%)4-[[(2,6_二氯苯基）羰基]胺 -111-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 Λ7 ___一_______ B1 五、發明説明（1〇9) 基]_Ν·[[1-(2-胺乙基）環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸甲酯之 粉紅色固體。HR MS:(C25H29C12N3 04)質量實測値 :506.1625，計算値506·1613(Μ + Η)。 兔例1 4 8 4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]-^[-[[1-[2- [(1-氧乙基）胺基]乙基]環戊基]羧基]-L -苯基丙胺酸甲酯 之製法 於室溫下添加2當量乙酸酐（20毫莫耳，2.04克）至含4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]_：^-[[1_(2-胺乙基）環戊基] 羰基]-L-苯基丙胺酸曱酯（9.6毫莫耳，5克）之吡啶（70毫升 )溶液中。該有色溶液於室溫下攪拌15小時後，以200毫升 乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯層依序以1Ν鹽酸（2x100毫升）、 鹽水溶液（1 〇 〇毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脱水。濾除脱水劑 ，濃縮溶劑，產生膨鬆固體，經HP LC測得純度僅85%。此 固體與乙酸乙酯（40毫升）研磨後，添加己烷（2〇毫升）。過 濾收集固體，風乾，產生3.38克（63 % )4-[[(2,6 -二氣苯基 )羰基]胺基]-Ν-[[1-[2-[(1·氧乙基）胺基]乙基μ袤戊基]羰 基]-L -苯基丙胺酸甲酯之黃色固體，mp 190-194 °C HR MS (C27H31C12N305):質量實測値：548.1 696。計算値 :54 8.1 7 1 9(M + H)。 -實例149 4_[[(2,6_二氣苯基）羰基]胺基]-L-苯基丙胺 酸鹽酸鹽之製法 添加1N氫氧化鈉（90毫升）至含4-[[(2,6-二氯苯基）羰基] 胺基]-苯基丙胺酸鹽酸鹽（3〇毫莫耳，12.1克）之乙醇 (3 0 0毫升）溶液中。混合物加熱至4 〇 _ 4 5 1小時，此時 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇^^97公楚) -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 線在 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 Λ7 __ ______ B? 1 ' "" ' —«-_丨 "—· .,.‘ A .·.·-*·. ' - » «- ' W" ™·Ι Μ ' — *··· - .·..« .-.,1 1,1 擊^^— 五、發明説明（HO) T L C分析反應混合物顯示不含起始物，冷卻至室溫。眞空 排除溶劑，殘質以醚（2 X 1 0 0毫升）萃取，以排除中性雜質。 然後以1N鹽酸鹽化鹼性水層至PH 2，產生澄清溶液。此溶 液於眞空下冷凍乾燥，產生i丨·7克（1 〇〇%)標題化合物之白 色不定形固體。HR MS (C16H15C13N203 ):質量實測値 :354.2014，計算値：354.2053(M + H)。 免例1 5,〇, 4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]-N-[(9H-芴 -9-基甲氧基）羰基]苯基丙胺酸之製法 於室溫下，添加二氧陸圜（75毫升）及水（25毫升）至含4-[[(2,6 -—乳冬基）談基]胺基]-L -苯基丙胺酸鹽酸鹽（30毫 莫耳’ 10.59克）、>1-(9-苟基甲氧談氧基）玻ί白驢亞胺（30 亳莫耳，10.12克）及碳酸鈉（3〇〇毫莫耳，31.8克）之混合 物中。懸浮液於室溫下攪拌1 5小時，此時混合物之TLC分 析顯示不含起始物質。經寅式鹽過濾無機固體，以乙酸乙 酉旨洗滌。當以乙酸乙酯洗滌時，有些有機化合物自濾液中 沉澱析出，收集並風乾。濾液眞空濃縮，殘質與上一份有 機固體化合物合併，產物溶於熱THF中，經醚沉澱，得到 14.1 克（81%)白色固體，23 0-234 °C 。LR MS (C31H24Cl2N2〇5):質量實測値:597，計算値:597(M + Na)。 實例1 5 1 連接王氏樹脂之4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺 基]-N-[(9H-芴-9-基甲氧基）羰基]苯基丙胺酸，其係 由實例1 5 0產物與承載〇 · 7 6 5毫莫耳/克之樹脂，採用實例 6 1之一般方法製備。 -113- i紙張尺度適用中國國家標^YcNS ) A4規格（2⑴χ 297&羡） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 線在 490458 Λ7 B1
五、發明説明（⑴） XI
紐1 5 2連接王氏樹脂之4-[[(2,6-二氣苯基）羰基]胺 基]-L -苯基丙胺酸鹽酸鹽之製法 於室溫下添加20°/。六氫吡啶之NMP溶液至含上述製備之 連接王氏樹脂之4-[[(2,6_二氣苯基）羰基]胺基]_ ν-[(9Η-芴-9-基甲氧基）羰基]_L_苯基丙胺酸（121毫莫耳，17.4克 )中。混合物於室溫下振盪丨· 5小時，過濾樹脂，以 DMF(2x2 0毫升）洗滌。然後，樹脂懸浮於2〇%六氫吡啶之 NMP溶液（1〇〇毫升）中，傾析溶劑。樹脂以二氯甲烷（2χ2〇 晕升）洗滌’於高度眞空下乾燥，產生丨3.5克連接王氏樹脂 之4_[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]_L-苯基丙胺酸。 宜例1 5 3採用實例6 4所述之一般方法，由實例1 5 2之產物 製備連接王氏樹脂上之Ν-[[(1·(2 -疊氮乙基）環戊基]羰基 ]-4-[(2,6-二氣苯基）羰基]胺基-L-苯基丙胺酸。承載量爲 0.695毫莫耳/克樹脂。 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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-114- 本紙張尺度適财關家標準（CNS) M規格（·χ 297公髮） 490458 Λ7 __________ B? 五、發明説明（112 )
Ai列1連接王氏樹脂上之>^-[[(1-(2-胺乙基）環戊基 ]羰基]_4_[Ρ，6-二氯苯基）羰基]胺基]_l_苯基丙胺酸之製法 於0°C下，添加ΐ·〇 μ三甲基膦之THF(37_3毫莫耳， 37.3亳升）溶液至含連接王氏樹脂上之n-[[(1-(2 -疊氮乙基 )環戊基]羰基]-4-[[(2,6_二氣苯基）羰基]胺基]苯基丙 胺酸（9.33毫莫耳，13.43克，0.695毫莫耳/克）之THF(60 毫升）懸浮液中。使混合物回升至室溫，攪拌4小時，此時 孰薩試驗顯示仍含有胺。過濾樹脂，分別以DMF (4x20毫 升）、二氯甲烷（4x10毫升）、異丙醇（4 χΙΟ毫升）、 DMF(2x20亳升）及二氯甲烷（2χ20毫升）洗滌。於高度眞空 下乾燥後，得到13.43克連接王氏樹脂上之N-[[ 1-(2-胺乙 基）環戊基]羰基]-4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基;|_l_苯基 丙胺酸。 耋{列1 5 5 連接王氏樹脂上之4-[[(2,6_二氯苯基）羰基] 胺基]-Ν-[[1·[2-[[(1，1-二甲基乙基）羰基]胺基]乙基]環 戊基]羰基]-L -苯基丙胺酸之製法 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於0°C下，添加過量2,2,2 -三甲基乙醯氯（0.28毫莫耳， 33毫克）至含連接王氏樹脂上胺乙基）環戊基] 談基]-4-[[(2,6 -二氯苯羰基]胺基]-L -苯基丙胺酸（0.069 毫莫耳’ 100毫克，承載量0.695毫莫耳/克）之吡啶（2毫升） 混合物中，使混合物回升至室溫，振盪3天，此時凱薩試驗 顯示不含胺。過濾樹脂，以二氣甲烷（2 x丨〇毫升）洗滌。於 高度眞空下乾燥，產生連接王氏樹脂上之4_[[(2,6_二氣苯 基）羰基]胺基]-Ν-[[1-[2-[[Ν-(1，1-二曱基乙基）羰基]胺 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 Λ7 B7 五、發明説明（113 ) 基]乙基]環戊基]羰基；I-L-苯基丙胺酸。 實例1 5 6_採用貫例6 4説明之一般方法，以T F A自樹脂 上裂解實例155產物，產生4-[[(2,6-二氣苯基）羰基]胺基 ]-Ν_[[1-[2-[[Ν-(1，1-二甲基乙基）羰基]胺基]乙基]環戊 基]羰基]-L -苯基丙胺酸，產生25亳克（62%)白色固體。 HR MS (C29H35C12N305):質量實測値：576.2019，計算 値：5 76·2032(Μ + Η) 〇 f例1 5 7 Ν-[Π-(2 -甲氧乙基）環戊基]羰基]-N-甲基-4-硝 基-L·苯基丙胺酸甲酯之製法 於室溫下，添加甲基碘（160毫莫耳，1〇毫升）至含Ν_ [[1-(2 -甲氧乙基）環戊基]羰基]-4·硝基-L-苯基丙胺酸甲 酯（2.73毫莫耳，1.03克）與氧化銀（1〇·9毫莫耳，2.53克） 之DMF (25毫升）懸浮液中。懸浮液於室溫下攪拌2天，此 時混合物之T L C分析顯示仍含有起始物。分別再加一份j 〇 毫升（160毫莫耳）甲基碘及2克（8.6毫莫耳）氧化銀。懸浮液 攪拌2 4小時，經寅式鹽墊濾除固體，以乙酸乙酯（3 〇毫升） 及甲醇（3 0毫升）洗條。濾液濃縮，殘質以乙酸乙酯（3 x 3 〇 毫升）萃取。有機層以水（2 0毫升）及鹽水溶液（2 0毫升）洗滌 ，以無水硫酸鎂脱水。濾除脱水劑，排除溶劑，產生之粗 產物經矽膠管柱層析純化，得到5 3 0毫克（5 0 %)淺褐色油。 HR MS (C2〇H28N206)質量實測値：392.1940，計算値 :392·1947(Μ+) 〇 實例1 5 8至1 6 7 採用實例155與156所述之一般方法，由連 接王氏樹脂上之N-[[(l-(2-胺乙基）環戊基]羰基]-4-[[(2,6- 二氯苯基）羰基]胺基-L -苯基丙胺酸製備下列類似物。 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I--------f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 490458 五、發明説明（114) CI 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 HINT C02H R^O 實例 R 化學式 HRMS1 ' 計算値 實測値 158 rr\ Η Ν〇ΧγΝ^Χ C28H28Cli2N406: 609.1284 609.1275 〇 Ο 159 C31H33C12F3N406 685.1807 685.1784 160 C30H30C12N405: 597.1691 597.1661 161 C32H41C12N305 618.2501 618.2499 162 CH30飞 C27H31C12N306 564.1668 564.1641 163 ch3o^^n^^ C29H33C12N307 606.1774 606.1752 164 C31H37C12N305 602.2188 602.2165 165 C32H31C12N307 640.1617 640.1613 -117- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ Λ 7 ---^__________ ΒΊ 發明説明（115；) 166 C32H33C12N305 609.2631 609.2558 167 ^--—一 4¾ C33H39C12N505 656.2406 656.2420 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 .除非另有説明，否則指Μ + η離子。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-(4-溴丁基）環戊烷羧酸甲酯之製法 於-10 °C下，滴加正丁基鋰（145毫莫耳，58毫升， 2.5M)之己烷溶液至含二異丙胺（15〇毫莫耳，21毫升）之 THFdOO毫升）溶液中，同時保持溫度在0^以下。添加後 ’溶液於0°C下攪拌3 0分鐘。於-70Ό下，滴加含環戊烷羧 酸甲酯（100毫莫耳，13.1克）之THF(20亳升）溶液，保持 内溫在-6 0至-7 0 °C之間。添加後，反應混合物於_ 5 〇至-6 〇 c下攪拌1小時。然後滴加1，4 -二溴丁烷（1 〇 〇毫莫耳， 21.59克）之THF(20毫升）溶液，淺褐色懸浮液於_6〇至-70 °C下攪拌1小時。然後回升至室溫，，攪拌一夜。反應混合物 倒至飽和氯化銨（2 0 0毫升）溶液中，以醚（2 X 1 〇 〇毫升）萃取 有機化合物。合併之萃液以飽和鹽水溶液（1 5 〇毫升）洗滌， 以無水硫酸鎂脱水。過濾脱水劑後，溶液眞空濃縮，所得 殘質於1 20- 1 3 3 °(：/2.5毫米汞柱下蒸餾，得到1_(4-溴丁基 )環戊燒瘦酸甲酯之無色油（1 2 · 8克，4 8 %)。H R M S (CnH^BrC^)質量實測値 262.0565，計算値：262.0568 (M + )。 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 Λ7 ___B1 五、發明説明（116) Α·例ί69一 1-(4-氰丁基）環戊烷羧酸甲酯之製法 以0.5M氰化鋰之DMF(5毫莫耳，10亳升）溶液處理 (4 -溴丁基）環戊燒羧酸甲酯溶液，於室溫下攪拌一夜後， 於7 5 C下加熱2小時。反應混合物蒸發至乾，殘質溶於乙酸 乙酉旨（30¾升）中，以飽和碳酸氫鋼（2χΐ〇亳升）及鹽水（5毫 升）洗滌，以硫酸鎂脱水，產生黃色油（8 6 〇毫克）。經砍膠 層析法’以1 : 3乙酸乙@旨：己燒溶離，產生淺色油（$ 3 %， 693毫克）。LRMS(Ci2h19N02):質量實測値 :227(M + NH4)，248 (M + K” 1 _ (3 -溴丙基）環戊烷羧酸曱酯之製法 以30分鐘時間，添加含環戊烷羧酸甲酯（42毫莫耳，56 克）之THF(15毫升）溶液至冷卻至_70°C之1.5M含LDA之 環己fe (6 0毫莫耳，4 0毫升）溶液中。混合物於_ 7 0 Ό下擾 拌小1時。然後一次添加全量已預冷至-7(TC之含1，3-二溪 丙燒（60毫莫耳，η·9克）之THF (30毫升）溶液，反應混合 物於-7 0 C下擅;摔1小時後’於室溫下授摔一夜，反應混合 物倒至鹽水（2〇〇毫升）中，分層，水層以醚（3χ3〇毫升）萃 取，合併有機層以鹽水（20毫升）洗滌，脱水（硫酸鎂）。濃 縮’產生黃色油（1 5克）。經3 “維格羅管柱進行短途徑蒸餘 ，產生黃色油，7.96克（76%)，於0.3毫米時之bp 76-80 〇C 〇 ^MJLUL採用實例1 6 9之一般方法，由1 - ( 3 -溴丙基）環戊 貌羧酸甲酯製備1-(3-氰丙基）環戊烷羧酸甲酯，收率79% ，淺黃色油。LR MS (ChHuNOO:質量計算値：196，實 -119- 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A现格（21Gx 297公襲） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 口 :3. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 A7 ______ B? 五、發明説明（117 ) ~‘'…^ ^^ 測値：196 (M + H)。 兔例172丨^4、甲硫基）丁基]環戊烷羧酸甲酯之製法 (29514-112)。添加硫代甲醇鈉（72.6毫莫耳，5〇9克）至 含1-(4 -溴丁基）環戊烷羧酸甲酯（38毫莫耳，克）之 DMF( 100毫升）溶液中，反應會放熱，混合物轉呈淺褐色 混濁溶液。混合物於室溫下攪拌15小時，倒至水（2〇〇毫升） 中。以醚（2x1 50毫升）萃取有機化合物。合併之萃液以鹽水 (150毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脱水。濾除脱水劑後，溶液 眞空濃縮，所得殘質經矽膠管柱層析法純化，產生4 · 4 3克 (51%^&&〇LRMS(C12H22O2S):230 (M + )。 [例1 7 3採用實例所述之一般方法，由1_(3_溴丙基） 環戊燒羧酸甲酯製備1-(3-甲硫丙基）環戊烷羧酸甲酯，產 生收率5 4 %之淺黃色油。 f例1 74 ^[(4-(甲磺醯基）丁基]環戊烷羧酸甲酯之製法 添加3 0 %過氧化氫（1 〇毫升）至含1 ·[ 4 _ (甲硫基）丁基]環 戊烷瘦酸甲酯（19.2毫莫耳，4.43克）之AcOH(20毫升）溶 液中。反應混合物加熱至70。(：，攪拌15小時，此時混合物 之T L C顯示不含起始物。反應混合物冷卻至室溫，眞空濃 縮’殘質倒至飽和碳酸氫鈉溶液中，以醚（3 X 1 〇 〇毫升）萃取 。合併之萃液以飽和氣化鈉溶液（2 0 0毫升）洗滌，以無水硫 酸鎂脱水濾除脱水劑，眞空蒸發溶劑，所得殘質經矽膠管 柱層析純化，產生4 · 9 4克（9 8 %)之無色油。L R M S (Ci2H22〇4S):263 (Μ + Η) 0 實例1 7 5 1_[4-(甲磺醯基）丁基]環戊烷羧酸之製法 -120- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 A7 一 …_______________ __ 五、發明説明（118 ) —"" 添加1N鼠乳化鋼（38¾升）至含ι_[4_(甲續醯基）丁基]環 戊烷羧酸甲酯（18·8亳莫耳，4.94克）之THF(38毫升）與甲 醇（3 8毫升）混合溶液中。混合物加熱至5 〇 _ 5 5 °c 1 5小時， 此時混合物之T L C分析顯示不含起始物，使混合物冷卻至 室溫。眞空排除落劑，殘質加水（丨〇 〇毫升）稀釋，以醚 (2x5 0毫升）萃取，以排除任何中性雜質。然後以in鹽酸酸 化鹼性水層，以乙酸乙酯（2x75毫升）萃取產物。合併之萃 液以鹽水溶液洗滌，以無水硫酸鈉脱水。濾除脱水劑後， 眞空濃縮溶液，於高度眞空下乾燥，產生4 _ 3丨克（9 2 %)標 題化合物之低熔點白色固體。LR (M+H)。 ϋ1 _7 6. 1 · (2 ·溴乙基）環戊烷羧酸甲酯之製法 於-10 °C下，滴加正丁基鋰（丨45毫莫耳，58毫升， 2.5M)之己烷溶液至含二異丙胺（150毫莫耳，21毫升）之 THF(100毫升）溶液中，同時保持溫度在〇°c以下。添加後 ’溶液於0 C下揽摔3 0分鐘。於-7 0 Ό下，滴加含環戊烷叛 酸甲醋（100毫莫耳，13.1克）之THF(20毫升）溶液，保持 内溫在-6 0至-7 0 C之間。添加後，反應混合物於_ 5 〇至_ 6 〇 C下攪;拌1小時。然後滴加1，2 ·二溴乙燒（9 〇毫莫耳， 16.91克）之THF(20亳升）溶液，淺褐色懸浮液於_6〇至_7〇 C下攪拌1小時。然後回升至室溫，攪拌一夜。反應混合物 倒至飽和氯化銨（2 0 0毫升）溶液中，以醚（2 X 1 〇 〇亳升）萃取 有機化合物。合併之萃液以飽和鹽水溶液（丨5 〇毫升）洗滌， 以無法硫酸鎂脱水。過濾脱水劑後，溶液眞空濃縮，所得 -121- --------^-裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210父297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 A? ___一~—一______ B1 五、發明説明（119 ) ^ " 殘兔於95-105 (^/2.5耄米汞柱下蒸館，得到η·5克（49%) 無色油。 免例1 7 7 嗎啉基）乙基]環戊烷羧酸甲酯之製法 添加碘化鈉（0 · 3亳莫耳，4 5毫克）及嗎啉（1 〇毫莫耳， 0.87克）至含1-(2 -溴乙基）環戊烷痠酸甲酯（2毫莫耳，op 克）之D M F (1 0耄升）溶液中。反應混合物於室溫下揽拌3天 ，此時/m合物之T L C顯示不含起始物。混合物以乙酸乙酉旨 (100毫升）稀釋，依序以水（2χ5〇毫升）及飽和氯化鈉溶液 (100毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脱水。濾除脱水劑後，溶液 眞空濃縮，產生〇·44克（92%)無色油，HR MS (C i 3 Η 2 3 Ν Ο 3):質量實測値：2 4 1 · 1 6 7 5，計算値：2 4 1 · 1 6 7 8 (M + )。 1脅" 7 8 嗎啉基）乙基]環戊烷羧酸之製法 添加1N氫氧化鈉（3 ·5毫升）至含1 - [2-(4·嗎啉基）乙基]環 戊烷羧酸甲酯（1.75亳莫耳，0.42克）之THF(5毫升）與甲醇 (5耄升）混合溶液中。混合物加熱至5 〇 _ 5 5 t 4 〇小時，此時 反應混合物之TL C分析顯示不含起始物，使混合物冷卻至 室溫。眞空排除溶劑，殘質加水（丨〇 〇毫升）稀釋，以醚 (2 X 5 0耄升）萃取排除任何中性雜質。然後以1 N鹽酸中和鹼 性水層，以乙酸乙酯（2 X 7 5毫升）萃取。水層經飽和碳酸鈉 浴液中和’以乙酸乙酯（3x5〇毫升）萃取。水層之tlc顯示 仍含有一些產物。因此由所有乙酸乙酯萃液與水層合併， 濃縮。固體殘質與甲醇研磨，過濾不溶之固體，濾液眞空 濃縮。所得固體再溶於甲醇中，添加濃11(：1形成鹽。然後排 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2ϋ7公釐) 裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 A7 ______ Βη - 一 _ 五、發明説明（120) '… 除甲醇’传到1-[2·(嗎淋基）乙基]環戊燒叛酸之hci鹽 (1.09克，可能尚含一些Naci)之白色固體。LR MS (c 12 H 2 i Ν Ο 3 ): 2 2 8 (Μ + Η )。 复土LLZA 1-(3，3 -二說-2 -伸丙基）環戊燒複酸甲醋之製法 由二異丙胺（75毫莫耳，7.58克）之THF(50毫升）溶液與 2.5M正丁基鋰之己烷溶液（72毫莫耳，29毫升）製備〇.89M L D A (0 · 2 4毫莫耳，2 7亳升）溶液。溶液冷卻至_ 7 〇 ，以 2 0分鐘時間滴加含環戊烷羧酸甲酯（丨5毫莫耳，1 · 9 2克）之 THF(l〇毫升）溶液，同時保持-7(pC之溫度，混合物於_7〇〇c 下再攪拌1小時，以1 5分鐘時間添加三氟丙基溴（丨5毫莫耳 ’ 2 · 6 5克）之T H F (1 0亳升）溶液。反應混合物於—7 〇 °c下揽 拌1小時後，使之回升至室溫一夜。反應混合物倒至鹽水 (150亳升）中，分離有機層。水層以醚（3〇毫升）萃取，含併 之有機層以鹽水（1 〇晕升）洗務，以無水硫酸鐵脱水及蒸發 至乾’產生黃色油（（4 · 1克）經矽膠層析後（1 2 〇克，1 〇 %乙 酸乙酯之己烷溶液）淺黃色油（5 6 %，1.7 2克））。 實例1 8 0 5 -硤-2 -戊酮伸乙基縮酮之製法 取5 -氯-2-戊酮（40亳莫耳，6.59克）之丙酮（40毫升）溶 液，經Nal(60毫莫耳，9克）處理，並回流一夜。冷卻至室 溫後，濾除固體，上澄液濃縮成深色膠狀固體。添加1 : 1醚 :石油醚混合物（2 0毫升），混合物攪拌3 〇分鐘，過濾及蒸發 至乾，產生7 · 2克紅色油，蒸餾時（3 4 - 3 6 Ό，0.3毫米）產生 5克酮。在含此酮（23.6毫莫耳，5克）之甲苯（40毫升）溶液 之附裝狄恩-史塔克收集器（Dean-Stark trap)之1〇〇愛升 -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X^97公釐） ~ ---------私衣------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 Λ7 ------一一_____ ΒΊ 五、發明説明（⑵） ~ 燒瓶中添加乙二醇（27亳莫耳，167克）及1〇〇毫克對甲苯 磺酸，反應混合物回流6小時。冷卻後，甲苯溶液以i N NaOH(20毫升），水（5x2〇亳升）及鹽水（5毫升）洗滌，以碳 酸_脱水，過濾及蒸發至乾，蒸餾時，產生48克（47%)5_ 硤-2 _戊酮伸乙基縮酮之無色油，b p 4 4 - 4 8 °C (0 · 3毫米）。 复变LlAl 1-(4-伸乙基二氧）戊基）環戊烷羧酸甲酯之製法 取1 · 5 Μ二異丙胺化鋰，四氫呋喃之環己烷（丨5毫莫耳， 1 〇毫升）溶液冷卻至-7 0 °C，以1 5分鐘時間滴加環戊烷羧酸 甲醋（10毫莫耳，1.28克）之THF(10毫升）溶液，内溫保持 • 6 0 C至-7 0 °C。黃色溶液於_ 7 〇 °C下攪拌1小時，以1 5分鐘 時間添加含5 -碘-2 -戊酮伸乙基縮酮（1 〇毫莫耳，1.2 8克）之 T H F (1 0毫升）溶液，同時保持_ 7 0 °C之溫度。於-7 0。(：下授 捽1小時後，反應混合物回升至室溫一夜。反應混合物倒至 鹽水（150毫升）中，分離有機層。以醚（2〇毫升）萃取水層， 合併之有機層以鹽水（1 0毫升）洗滌；以無水硫酸鎂脱水， 蒸發至乾，產生2 · 5克（9 7 %)淺黃色油。 實例1 8 2 4 -碘-2 _ 丁酮伸乙基縮酮之製法 取含4 -溴-2-丁酮伸乙基縮酮（16.4毫莫耳，3.2克）之丙 酮（3 0毫升）溶液，以破化鈉（2 4毫莫耳，3.7克）及碳酸鈉 (5 0毫莫耳，5 · 1克）處理，回流一夜。所得混合物過濾，以 丙酮（1 0毫升）洗滌，蒸發至乾，產生白色固體。殘質與1 : 1 醚··石油醚混合物（2 0毫升）研磨，攪拌3 0分鐘，過滤及蒸發 ，產生3.74 克（94%)淺黃色油。LR_ES (c13H22〇4):243 (M+H)〇 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 〇X297公釐） '~~."一 ~ I-------裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 A7 R? 五、發明説明（122 ) 實例1 8 3採用實例181所述之一般方法，製備1· [3-(伸乙基 二氧）丁基]環羧酸甲酯，產生收率25 %之無色油。LR-ES MS(C13H2204):243 (M + H)。
Mol. Wt.: 242.31 實例1 8 4 4-[[(2,6-二氣苯基）羰基]胺基]-N-[[l-[3-(甲 磺醯基）丙基]環戊基]羰基]-1^苯基丙胺酸甲酯之製法 取含4-[[(2,6-二氣苯基）羰基]胺基]-：^-[[1-(3_[(曱硫 基）丙基環戊基]羰基]-L -苯基丙胺酸甲酯（11〇毫克，〇.2毫 莫耳）之二氣甲燒（1 〇毫升）溶液於冰浴中冷卻，以間氣過苯 甲酸（0 · 7毫莫耳，1 5 0毫克）處理。於室溫下攪拌3小時後， 反應混合物以二氯甲燒（3 0毫升）稀釋，以飽和碳酸氫鋼（1 〇 毫升）及鹽水（5毫升）洗滌，以硫酸鎂脱水。蒸發成黃色油 ，經矽膠層析法，以5 %甲醇之二氣甲烷溶液溶離，產生白
色糊狀固體（96% ， 113毫克）。LR-ES MS (C27H32N206C12S):5 8 3 (M + H)。 實—例丄8 5 4-[[(2,6·二氣苯基）羰基]胺基]-Ν-[[1·[3-[(甲 亞磺醯基）丙基]環戊基]羰基]_L -苯基丙胺酸甲酯之製法 以含臭氧（0.05毫莫耳，31亳克）之水（2毫升）溶液處理含 4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]_ν·[[1-[3·(甲硫基）丙基] -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） --------裝------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 A7 ------------- β， 五、發明説明（⑵） —· ~~———
裱戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸甲酯（11〇毫克，〇·2毫莫耳）之 乙酸乙酉旨（8毫升）與THF(3亳升）混合溶液，此兩相物系於 罜溫下+激烈攪拌2小時後，再添加臭氧（〇〇5亳莫耳，”毫 克），績攪拌一夜。分層後，水相以乙酸_乙酯（5毫升）萃取 ，^併之有機層以鹽水（3毫升）洗滌，以硫酸鎂脱水，蒸發 至乾，產生白色固體。經矽膠層析，以甲醇（7·5%)之二氯 甲烷落液落離’產生白色固體（6 8 0/〇，7 8亳克）。l R- E S MS (C27H32N2〇5Cl2S):567 (Μ + Η)。 4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基] 甲胺基）羰基]胺基]乙基]環戊基]羰基]_L_苯基丙胺酸之製 法 添加異氰酸甲醋（5毫克，0.095毫莫耳）至含4·[[(2,6_二 氯苯基）羰基]胺基]-N-[[(l_(2-(胺乙基）環戊基]羰基]_L_ 表基丙胺酸甲酯（40毫克，0.080毫莫耳）之二氣甲燒（1毫升 )溶液中。所得混合物攪拌1 8小時。反應混合物眞空濃縮。 脲粗產物未純化即用於下一個步驟。 添加Li OH(8毫克，0.19毫莫耳）之水（0· 5毫升）溶液至含 曱酯粗產物（50毫克，0.080毫莫耳）之Me ΟΗ(1毫升）溶液 中。混合物攪拌2小時後，以0 · 5 Μ H C 1酸化至p Η約1〜2 。反應混合物倒至圓底燒瓶中，眞空濃縮。經逆相Η P L C純 化，使用1 5〜9 5 %乙腈-水梯度溶離2 5分鐘，產生3 0毫克 (68%) 。HR MS (C26H3〇C12N405)質量計算値 ••549.1 67 1，實測値：5 49.1 67 7 (M + H)。 實例1 8 8至1 9 1 採用實例1 8 7所述之一般方法，並以4 - -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------1T------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 490458 Λ] Β*7 五、發明説明（124 ) [[(2,6 -二氯苯基）羰基]胺基]-N-[[l-(2-胺乙基）環戊基] 窥基]-L -苯基丙胺酸甲@旨爲起始物，製備下列類似物： PCvx
FT^O 實例 R 收率％ % 化學式 HRMS1 計算値 實測値 188 331 C25H28C12N405 535.1515 535.1510 189 Η Η 602 C27H30C12N4O7 615.1390 (M+Na) 613.1372 (M+Na) 190 ^°2Η Η 65 C31H31CI2N507 678.1499 (M+Na) 678.1496 (M+Na) 191 62 C32H34C12N405 647.1804 (M+Na) 647.1818 (M+Na) 192 Η3〇·ΝΗγΝ^^ 503 C26H30N4O4C12S 587.1263 (M+Na) 587.1251 (M+Na) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490458 A7 —-—一———____ B7 五、發明說明（丨25 ) 1 ·起始物=異氰酸三甲矽烷基酯 2 .起始異氰酸甲氧羰基酯 3 ·起始物=異硫氰酸甲酯。 i例1 4-[[(2,6·二氯苯基）羰基]胺基]-N-[[2-[[(甲氧 基）羰基]胺基]乙基]環戊基]羰基]_L-苯基丙胺酸之製法 添加二異丙基乙胺（2〇毫克，〇·16毫莫耳）及氣甲酸甲酯 (7亳克，0·〇8〇亳莫耳）至含4_[[(2,6_二氯苯基）羰基]胺基 ]-N-[[l - (2-胺乙基）環戊基]羰基卜l -苯基丙胺酸甲酯（40 毫克，0.0 80毫莫耳）之二氯甲烷（1毫升）溶液中，所得混合 物攪拌1 8小時。反應混合物眞空濃縮，胺甲酸酯粗產物未 再純化即用於下一個步驟。 添加LiOH(8毫克，0.19毫莫耳）之水（0.5毫升）溶液至含 甲酯粗產物（54毫克，0.080毫莫耳）之MeOH(l毫升）溶液 中。混合物攪拌2小時後，以〇·5 M HC1酸化（pH約1至2)。反 應混合物倒至圓底燒瓶中，眞空濃縮。經逆相Η P L C，使用 15〜9 5%乙腈·水梯度溶離25分鐘純化，產生25毫克（57%) 。HR MS (C26H29N306C12):質量計算値 5 50.1 5 1 1，實 測値：5 50.1 524 (M + H)。 實例1 9 4 4-[[(2,6-二氣苯基）羰基]胺基]-N-[[l-[2-[(甲 磺醯基）胺基]乙基]環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸之製法 添加一異丙基乙胺（12¾克’ 0.095毫莫耳）及甲續疏氣（9 毫克，0.080毫莫耳）至含4_[[(2,6_二氣苯基）羰基]胺基]_ Ν-[[1-(2·胺乙基）]環戊基]羰基]-苯基丙胺酸甲醋（4〇毫 克，0.0 80毫莫耳）之二氯甲烷（1毫升）溶液中。所得混合物 -128- 本紙张尺度逑用中國國家標嘩（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 、=口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 例458 A7 一^_________ 五、發明説明（126 ) 攪摔1 8小時。反應混合物眞空濃縮，續醯胺粗產物未再純 化即用於下一個步驟。 在含甲酯粗產物（55毫克，0.080毫莫耳）之Me ΟΗ(1毫升 )溶液中添加LiOH(8毫克，0·19毫莫耳）之水（〇·5毫升）溶 液。混合物攪拌2小時後，以0·5 M HC1酸化（pH約1〜2)。 反應混合物倒至圓底燒瓶中，眞空濃縮。經逆相H p L C，使 用1 5至9 5 %乙腈-水梯度溶離2 5分鐘純化，產生2 8毫克 (61〇/〇)。HR MS(C25H29N3 06C12S):質量計算値：592.1 052 ，實測値··592·1068 (M+Na)。 A1L19 5 1-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]乙基；|環 戊基羧酸甲酯之製法 添加二碳酸二-第三丁酯（5 5 · 4克，2 5 4毫莫耳）及丨〇 % Pd (C)(l .5克）至含1-(2-疊氮乙基）環戊烷羧酸甲酯（5.00 克，2 5.4毫莫耳）之乙酸乙酯（1 〇 〇毫升）溶液中。反應混合 物於氫氣下（5 0 p s i )，於帕爾振盪器上振盪3小時。反應混 合物經寅式鹽墊過濾，以乙酸乙酯（2 X 1 5 0毫升）洗滌。合併 之有機相移至圓底燒瓶中，眞空濃縮。經急驟管柱層析法 ，使用己烷_乙酸乙酯（9:1)純化，產生5.30克（7 6%)淺黃 色油。HR MS (C14H25N04):質量計算値：272.1 862，實 測値：272.1 8 56 (M + H)。 1例1 9 6 1-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]乙基]環 戊燒叛酸之製法 添加LiOH (4.20克，98.0毫莫耳）之水（10毫升）溶液至 含1-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]乙基]環戊烷羧酸 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） --------裝------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 Λ7 ___________ B1 五、發明説明（127 ) 甲醋（10.6克’ 39.0亳莫耳）之THF/MeOH(3:l，40毫升） 溶液中。混合物於50°C下攪拌2·5小時後，冷卻至室溫。反 應混合物倒至圓底燒瓶中，眞空濃縮。混合物加Η2 〇 (6 〇毫 升）稀釋’以1 Μ H C 1酸化、水相以乙酸乙酯（3 X 2 〇 〇毫升） 萃取。合併之有機相以MgS04脱水，過濾，及眞空濃縮。 經急驟層析法，使用己烷-乙酸乙酯（3 : 1)純化，產生5.8 〇 克（5 8%)之白色粉末。HR MS (C! 3 H23NO 4):質量計算値 :258.1705，實測値：258.1700 (M + H)。 列197 二甲基乙氧基）羰基](甲基）胺基]乙 基]環戊烷羧酸甲酯之製法 滴加含[2-[[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]乙基]環戊烷 羧酸（5.8克，22.6毫莫耳）之THF (25毫升）溶液至0°C下， 含 NaH(1.20 克，47.5 毫莫耳）之 DMF (20 Obs mass， mL)漿物中。所得混合物於〇 °C下攪拌1小時，滴加甲基碘 (3.3 Obs mass，mL;52.3毫莫耳）。反應混合物於〇°C下 攪拌1小時，於室溫下攪捽5小時，以飽和氯化銨（20 Obs m a s s，m L)溶液中止反應，移至分離漏斗中。水相以乙酸 乙酯（3x100毫升）萃取，合併之有機相以MgS04脱水，過 濾及眞空濃縮。殘質經急驟管柱層析法，使用己烷-乙酸乙 酯（9··1)純化，產生5.40 克（84%)。HR MS (C15H27N04) 質量計算値：286.20 1 8，實測値：286.202 1 (M + H)。 實例1 9 8 1-[2-[[(1，卜二甲基乙氧基）羰基](甲基）胺基]乙 基]環戊烷羧酸之製法 添加LiOH(l.50克，35.0毫莫耳）之水（8毫升）溶液至含 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 490458 A7 __________ B1 五、發明説明（⑶） 1-[2-[[(1，1-二甲基乙氧基）羰基](甲基）胺基]乙基]環戊烷 羧酸甲酯（4.00克，14·0毫莫耳）之THF/MeOH(2:l，24毫 升）溶液中。混合物於5 0 °C下攪拌一夜後，冷卻至室溫。反 應混合物倒至圓底燒瓶中，眞空濃縮。混合物加Η 2 〇 ( 5 0毫 升）稀釋，以1 Μ H C 1酸化。水相以乙酸乙酯（3 X 1 5 0毫升） 萃取，合併之有機層經M g S Ο 4脱水，過濾及眞空濃縮。經 急驟管柱層析法，使用己烷-乙酸乙酯（5 ·· 1)純化，產生 (3.60克，95%)白色粉末。1111]^8((：141125：^〇4):質量計 算値：272.1862，實測値：272.1872 (M+H)。 一實例1 9 9 4-[[(2,6-二氣苯基）羰基]胺基]-N-[[l-[2-(甲 胺基）]乙基]環戊基]羰基]苯基丙胺酸之甲酯製法係由 實例45製備之4-[[(2,6·二氣苯基）羰基]胺基]-L-苯基丙胺 酸甲酯與實例1 9 8產物，使用實例1 4 6所述之一般方法偶合 。依實例4 5所述，以4 N H C 1之二氧陸圜溶液處理產物，脱 除保護之Boc基團，產物即可用於下一個反應。 實例200 4-[[(2,6·二氯苯基）羰基]胺基]-N_[[(l-[2 -乙 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醯基）（甲基）胺基]乙基]環戊基]羰基]-L·苯基丙胺酸之製法 採用實例1 4 8所述之一般方法醯化實例1 9 9產物，然後採 用實例4 7所述之一般方法水解，產生標題化合物，收率 75%。HR MS (C27H31C12N305)質量計算値 548.1719， 實測値：548.1 7 1 6 (M + H)。 實例 2 0 1 4-[[(2,6·二氯苯基）羰基]胺基]-N_[[l-[2-[[( 曱胺基）羰基](甲基）胺基]乙基]環戊基]羰基]-L·苯基丙胺 酸之製法 採用實例187所述之一般方法，由實例199產物與異氰酸 -131- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 Λ7 ___________ R? 五、發明説明（129 ) 曱酯反應，並採用實例47所述之一般方法水解，產生標題 化合物，收率69%。HR MS (C27H32Cl2N4〇5):質量計算 値：5 6 3 · 1 8 2 8，實測値：5 6 3 · 1 8 1 6 (M + Η)。 复例202 4-[[(2,6-二氣苯基）羰基]胺基卜Ν_[[ι_[2·[(甲 氧羰基）-(甲基）胺基]乙基]環戊基]羰基]_L_苯基丙胺酸之 製法 採用貫例1 9 3所述之一般方法，由實例1 9 9產物與氣甲酸 甲酯反應，採用實例47所述之一般方法水解，產生標題化 合物，收率70%。HR MS (C27H31C12N306)質量計算値 :5 8 6 · 1 4 8 8，實測値：5 8 6 · 1 46 5 (M + Na)。 貫例2 0 3 4_[[(2,6 -二氯苯基）羰基]胺基]-Ν-[[1·(2-三氟乙 醯基）胺基]乙基]環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸 於室溫下添加2當量三氟乙酸酐（0.082毫莫耳，17·2毫 克）至含4·[[(2,6-二氣苯基）羰基]胺基]_Ν·[[1-(2_胺乙基 )壤戊基]談基]-L -苯基丙胺酸（0.041毫莫耳，20毫克）之 DMF (2毫升）溶液中。混合物於室溫下攪摔1 5小時，此時 反應混合物之Η P L C分析顯示不含起始物。然後未經任何操 作，即進行逆相Η P L C純化，產生5 · 7毫克（2 1 %)白色固體 。1111]^8:(0：2611260：12：^3 05):質量實測値：5 88.1 2 80，計 算値：5 8 8· 1269 (Μ + Η)。 實例 204 4-[[(2,6 -二氯苯基）羰基]胺基]·Ν-[[ι_[2-(二 甲胺基）乙基]環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸甲酯之製法 於室溫下，添加二氯甲烷（2毫升）至含N-[[l-(2-胺乙基) 環戊基]羰基]-4-[[(2,6-二氣苯基）羰基]胺基]-苯基丙 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 Λ7 _______ ΒΊ 五、發明説明（130 ) 胺酸甲酯（0.339亳莫耳，〇.17克）、氯化鋅（ι_36亳莫耳， 0.185克）及多聚甲醛（1·36毫莫耳，40.7毫克）混合物中， 混合物攪拌1 · 5小時。然後添加氫硼化鈉（丨· 3 6亳莫耳， 5 1.3毫克），所得混合物於室溫下攪拌15小時。混合物倒至 ΝΗ4〇Η(10毫升）中，以二氯甲烷（2x2 0毫升）萃取。合併 之有機層以鹽水溶液（2 〇毫升）洗條，以無水硫酸鎂脱水。 滤除脱水劑’排除溶劑，產生之粗產物經HPLC純化，產生 18 毫克（1〇〇/0)淺黃色固體。hr MS (C27H33Cl2N3〇4)質 量實測値：534.1 927，計算値：534.1 92 6 (M + H)。 ^1205 4-[[(2,6 -二氯苯基）羰基]胺基]-N-[[b(2- [[(4-甲氧苯基）羰基]胺基]乙基]環戊基]羰基]_L-苯基丙 胺酸曱酯之製法 於室溫下，添加DIPEA(0.3毫莫耳，38.7毫克）至含4· [[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]_>^[[1-(2-胺乙基）環戊基] 談基]-L -苯基丙胺酸甲@旨（〇.2毫莫耳，1〇1毫克）及4 -甲氧 苯甲醯氣（0.25毫莫耳，52.1毫克）之二氯甲烷（1毫升）溶液 中。反應混合物於室溫下彳覺摔1 5小時後，以2 0毫升二氯甲 稀釋。二氣甲燒層依序以水（2 〇毫升）及鹽水溶液（2 〇毫升 )洗滌，經無水硫酸鎂脱水。濾除脱水劑及濃縮溶劑，產生 之粗產物經逆相HPLC純化，得到〇· 1克（78%)黃色漿物。 HR MS (C33H35C12N306):質量實測値：662.1 77 8，計算 値：662.1 80 1 (M + Na)。 實 Μ2Ρ6 4·[[(2,6·二氯苯基）羰基]胺基]_n-[[1-[2-[[(3 -三氟甲苯基）羰基]胺基]乙基]環戊基]羰基]_L_苯基 -133- I紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5口 -1¾ 490458 Λ 7 ________ B? 五、發明説明（131 ) ^ ' 丙胺酸甲酯 其係採用貫例2 0 5之一般製法，由4 · [ [ (2，6 _二氯苯基）羰 基]胺基]-N-[[(l-(2-胺乙基）環戊基]羰基]_L•苯基丙胺 敗甲酯及3 -二氟甲基苯甲酸氯製備，收率99%，白色固體 ° HR MS (C33H32C12N305):質量實測値：700.1596，計 算値：700.1 569 (M + Na)。 直例2 0 7丨-[4-(疊氮基）丁基]環戊燒瘦酸甲酯 其係採用實例4之一般方法，由1 4 -(溴丁基）]環戊烷羧 酸甲酯及疊氮化鈉製備，總收率8 7 %，漿狀物。HR M S (ChHhNsOz)質量實測値：225.1523，計算値：225,1536 (Μ +) 〇 皇Am 1·[4-(疊氮基）丁基]環戊烷羧酸 其係採用實例1 5之一般方法，由實例2 0 7製備之酯水解 ，製得全收量之褐色漿狀物。HR MS (C10H17N3O2):質 量實測値：2 1 1.1 285，計算値：2 1 1.1 26 7 (M + )。 复里_1^兔：（1-(3-疊氮丙基）環戊烷羧酸 其係採用實例4之一般方法，由1 - (3 -溴丙基）環戊烷羧酸 甲酯水解製得。分離出油狀物之酸。LR ES MS (C9H15N302): 1 96.1 (M-H” 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 复4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]_Ν-[[1·(4 -疊氮 丁基）環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸甲酯 其係採用實例4 6之方法，由1 - [ 4 -(疊氮基）丁基]環戊烷 羧酸及4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]-L-苯基丙胺酸甲酯 鹽酸鹽製得，產生收率99%之白色固體，mp 1 95- 1 99°C。 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 ‘ Λ7 B*7 五、發明説明（132 ) HRMS(C27H31Cl2N5O4)··質量實測値：5 60.1 8 3 3，計算 値：560.1 83 1 (M + H)。 實例2 1 1 4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]-Ν-[[1-(4·胺丁 基）環戊基]羰基；| - L -苯基丙胺酸甲酯 其係採用實例147之一般方法，由4-[[(2,6-二氯苯基）羰 基]胺基]-N-[[l-(4 -疊氮丁基）環戊基]羰基]-L -苯基丙胺 酸甲酯製得，產生收率30%之白色固體。HR MS (C27H3 3 C12N304)質量實測値:534.1352，計算値：534.1 3 68 (M + H)。 實例2 1 2 4-[[(2,6_二氯苯基）羰基]胺基]-：^-[[1-[4-[(乙醯 基）胺基]丁基]環戊基]羰基]-L -苯基丙胺酸甲酯 其係採用實例148之一般方法，由4-[[(2,6-二氯苯基）羰 基]胺基]_Ν·[[1-(4-胺丁基）環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸 甲酯製備，產生總收率80%之白色固體。HR MS (C29H35C12N3 05 ):質量實測値：576.1 690 ’ 計算値
於室溫下，添加三甲矽烷疊氮化物（1 1毫莫耳，1 . 2 6克） • 135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 Λ7 _______ — -.一.一挪 - 五、發明説明（⑶） 及二丁基錫氧化物（0.55毫莫耳，137毫克）至含1-(1·氰甲 基）環戊烷羧酸甲酯（5.5毫莫耳，〇·9克）三甲苯（15毫升）溶 液中。混合物加熱至1 1 〇 °C，攪拌1 5小時。然後冷卻反應 混合物至室溫，眞空排除甲苯。褐色殘質以乙酸乙酯（丨〇 〇 耄升）稀釋’以飽和碳酸氫鋼溶液洗滌·（ 2 X 5 0毫升），乙酸乙 酯中含有起始物及一些雜質。碳酸氫鈉水層以3N HC1中和 ，以乙酸乙酯（2x50毫升）萃取。合併之萃液以鹽水溶液 (5 0毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脱水。濾除脱水劑後，溶液 眞空濃縮，殘質於高度眞空下乾燥，產生〇·31克（27 %)低 溶點白色固體。H R M S ( C 9 Η ! 4 Ν 4 Ο 2):質量實測値 :210.0218，計算値：210.0252 (M + )。 豊例2 14 1-[(1-四唑基）甲基]環戊烷羧酸之製法 採用實例1 5所述之方法，由相應酯製備丨_[( 5 _四唑基）甲 基]環戊烷羧酸，總收率6 7 %，白色固體，mp i 9 2 - 1 9 6 Ό 。HR MS (C8H12N402):質量實測値：1 96.03 29，計算値 :1 96.03 1 8 (M + ) 〇 實_..趣5 4_[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]丁基） 環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸甲酯之製法 取含4-[[(2,6_二氣苯基）羰基]胺基]_N-[[l-(3 -丁烯基） 環戊基]羰基]-L -苯基丙胺酸甲g旨（〇·ΐ9毫莫耳，1〇〇毫克） 與10% Pd (C) (200毫克）之EtOH(2毫升）混合物於氫大 氣及室溫下攪拌15小時。然後過濾木炭，以Et0H (1〇毫升 )洗滌。眞空排除濾液，得到3 7 · 5亳克（3 7%)白色固體：mp 1 93 - 1 96 °C，HR MS:質量實測値：519.1818，計算値 -136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ^^ϋ·· ΙΒ^ϋ·· m^i— —^ϋ ϋϋ Huai 11_11 ^ϋϋ 1_§1_>1 ·ϋϋ· 1·ϋ_— —ϋϋ 一 、 —.^ϋ ^ϋϋ mu 1.11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 490458 Λ7 R*? 五、發明説明（134 ) 一^~ :5 19· 1 8 17 (M + H) 〇 實例 2 1 6 4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]·Ν·[[1-[2-[[2_ [[(U1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]-1·氧乙基]胺基]乙基]環 戊基]羰基]-L·苯基丙胺酸 其係採用實例46所述之一般HBTU法，由實例147產物與 Boc-甘胺酸偶合，然後以NaOH處理，依實例47進行醋水 解，收率75%。HR MS (C31H38C12N407)質量計算値 :67 1 ·20 1 6，實測値：67 1.2002(M + Na)。 實例 2 1 7 4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]^-[[1-[2_[(2-胺基-1-氧乙基）胺基]乙基]環戊基]羰基]-L·苯基丙胺酸 其係以4N HC1之二氧陸圜溶液處理實例2 16產物製得。 HR MS (C26H3〇C12N405):質量計算値：571.1419，實測 値：5 7 1.1 49 1 (M + Na)。 實例2 1 8 1-(氰甲基）環戊烷羧酸甲酯 其係採用實例7之方法，由環戊烷羧酸甲酯及氯乙腈製得 ，收率38% 。HR MS (C9H13N02):質量實測値 :167.0173，計算値：167·0146(Μ +)。 實例 2 1 9 - 2 2 9 採用實例1 5之方法，，製備下列環戊烷羧酸： --------^-裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R>^co2h 實例 R 收率 化學式 一1 !->, MS % -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'乂 297公釐） 490458 Λ" in 、發明説明（135 ) 五 _____ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 219 90 C9H1602S HR MS 計算値 188.0871 實測値 ，188.0871 220 h3c*s^v^^c〇2H 90 C11H20O2S LR-ES MS 214 (M-H) 221 N〇n^s^^C02H 86 C11H17N 02 LR-ES MS 196 (M+H) 222 °^bc〇2H 73 C13H2204 LR-ES MS 243 (M+H) 223 90 C10H18O2S LR-ES MS 20KM-H) 224 F 90 C10H14F2O2 225 Ν〇/χ/^<^〇2Η 95 C10H19NO2 LR-ES 182 226 rn 2x2^〇2h 25 C12H20O4 LR-ES 229 (M+H) -138- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490458 A7 B1 五 '發明説明（136 --—^— 227 90 C10H16O2 HR MS 計算値 168.2459 實測値 ,168.2434 228 nc^c〇2H 98 C8H11N02 HR MS 計算値（ 153.0198 實測値 '，153.0274 --------0—^ |丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) AA2 2 9 1 - (4 -氯丁基）環戊烷羧酸甲酯之製法 採用實例7之方法，由環戊烷羧酸甲酯與4 -氯· 1 _溴丁烷 製備1 - (4 -氯丁基）環戊烷羧酸甲酯，收率64%。HR MS (CnH19C102)質量實測値：2 1 8.1 072 ，計算値 :218·1 074(Μ + )。 1Μ23 0 1 -(3 _ 丁晞基）環戊烷羧酸甲酯之製法 於-10 °C下，滴加正丁基鋰（2 17.5毫莫耳，87毫升， 2.5M)之己烷溶液至含二異丙胺（225毫莫耳，3 1.6毫升）之 THF(150毫升）溶液中，同時保持溫度在0°C以下。添加後 ，溶液於0°C下攪拌3 0分鐘。於·7〇Χ：下滴加含環戊统叛酸 甲酯（150毫莫耳，19.23克）之THF(30毫升）溶液，同時保 持内溫在-60至-70°C之間。添加後，反應混合物於_5〇至 6 〇 °C下攪拌1小時。然後，滴加4 ·溴-1 丁烯（1 4 2 2毫莫耳 ，19.2克）之THF(30毫升）溶液，淺褐色懸浮液於_6〇至_ -139· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 疃 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 Λ7 五、發明説明（137) 7 0 C下授拌1小時。然後使之回升至室溫並授拌一夜。反應 混合物倒至飽和氯化銨溶液（2 5 0毫升）中，混合物以醚 (2 X 1 5 0毫升）萃取。合併之萃液以飽和氣化鈉溶液（丨5 〇毫 升）洗條，以無水硫酸鎂脱水。濾除脱水劑後，溶液眞空濃 縮，殘質於63 -67 °C/2.5毫米汞柱下蒸餾，產生13.77克 (53%)無色油。HR MS (ChHhC^)質量實測値 ••182.1311，計算値：182.1307 (M + )。 f -例23 L 1 - [2 -(甲硫基）乙基]環戊烷羧酸甲酯之製法 添加硫代甲醇鋼（2.65毫莫耳，186毫克）至含1-(2 -溴乙 基）環戊羧酸甲g旨（2.0毫莫耳，472毫克）之DMF(5毫升） 溶液中。反應混合物於室溫下攪拌15小時，倒至水（3〇毫升 )中。以***（2x20毫升）萃取有機化合物。合併之萃液以飽 和氣化鈉溶液（5 0毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脱水。濾除脱 水劑後，溶液眞空濃縮，所得殘質經矽膠管柱層析純化， 產生334毫克（82%)無色油。HR MS (C1()H18〇2S)質量實 測値：202.1 024，計算値：202.1 028 (M + )。 實性·2..3 2 1 - [4 ·(甲氧基）丁基]環戊燒幾酸之製法 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 添加1Ν氫氧化鈉（60毫升）至含1-(4 -氯丁基）環戊燒殽酸 甲酯（30毫莫耳，6.56克）之THF(60毫升）與甲醇（60毫升） 混合溶液中。混合物加熱至4 0 - 4 5 Ό 1 5小時，此時反應混 合物之T L C分析顯示不含起始物，其冷卻至室溫。眞空排 除溶劑’殘質以水（1 0 〇毫升）稀釋，以醚（2 x 1 〇 〇毫升）萃取 ，以排除任何中性雜質。然後以1 N鹽酸酸化鹼性水層，以 乙酸乙酯（2x75毫升）萃取產物。合併之萃液以鹽水溶液洗 -140- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（训；7公麓) ~ 490458 Λ7 ΒΊ _____ - ----- — "" """"" _"""""" '^一 五、發明説明（138 ) 滌，以無水硫酸鈉脱水。濾除脱水劑後’溶液眞空濃縮， 殘質經矽膠管柱層析純化，產生4 · 2克（6 8 %) 1 4_氣丁基） 環戊烷羧酸之液體及1.3克（2 2%) 1-[4-(甲氧）丁基]環戊烷 羧酸之粘稠油。HR MS (ChHwOs)質量實測値 :200.0175，計算値：200·0143(Μ + )。 實例2 3 3 - 2 4 8採用實例4 6之一般偶合法，製備下列類似物： --------II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -141- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 490458 ,Λ7 ΒΊ 五、發明説明（139
Η
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 1, \ 來自實例 之起始物 R 收率 % 化學式 HRMS1 計算値實測値 233 219 91 C26I130C12N2O4S 537.1381 537.1393 234 232 67 C28H34C12N205 549.1923 549.1903 235 209 C26H29C12N504 568.1 (M+Na) 568.1 (M+Na) 236 220 H3C，Sv-/n^^ 81 C28H34N206C12S 619.1413 (M+Na) 619.1404 (M+Na) 237 221 74 C28H31N304C12 544.1770 544.1765 238 175 v Η3〇/δν^Ο< 80 C28H34N206C12S 619.1413 (M+Na) 619.1404 (M+Na) 239 222 "約 67 C30H36N2O6C12 591.2028 591.2034 240 223 CH3sS^^^ 76 C27H32N204C12S 573.1358 (M+Na) 573.1343 (M+Na) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 490458 Λ7 ____ B1 五、發明説明（140 ) 241 224 52 C26I126N204C12F2 242 225 76 C27II29N304C12 530.1613 530.1603 243 226 73 C29H34N206C12 577.1852 577.1854 244 227 % 99 C27H30C12N2O4 517.1661 517.1674 245 228 NC?5 67 C25H25C12N304 502.1300 502.1299 246 214 85 C25H26C12N604 545.1471 545.1454 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· M + H離子，除补另有説明。
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 490458 Λ7 五、發明説明（141 ) 實例247 4 - [[(2，6 -二氯苯基）羰基]胺基]-N- [[ 1 - (2 -嗎啉 基）乙基]環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸甲酯 其係採用實例4 6之一般方法，由4 - [[(2，6 -二氯苯基）羰 基]胺基]-L-苯基丙胺酸甲酯及1-[(2-嗎啉基）乙基]環戊烷 羧酸製備，收率62%。HR MS (C29H35C12N3 05 )質量實 測値：5 76.2 5 3 1，計算値：576.25 82，（M + H)。 £111-4 8 4-[[(2,6-二氣苯基）羰基]胺基]_Ν-[[1-(4-羥丁 基）環戊基]羰基；I-L-苯基丙胺酸甲酯之製法 於-5 °C下，以5分鐘時間添加氫硼化鈉固體（5.0毫莫耳， 200毫克）至含4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]-Ν-[[1-(3· 丁烯基）環戊基]羰基]-苯基丙胺酸曱酯（3.13毫莫耳， 1.62克）與無水氣化亞酮（uy.o毫莫耳，5〇〇毫克）之 THF (3 0毫升）懸浮液中。添加後，使反應混合物回升至室 溫，褐色反應混合物攪拌3 6小時，此時混合物之T L C分析 顯示不含起始物。然後添加水（5毫升）中止過量氫化物之反 應’反應混合物冷卻至0。(：。滴加乙酸鈉溶液（2 〇毫升，3.0 N)，同時保持溫度在10°c以下，然後添加h2〇2(25毫升， 3 〇 %)。添加過氧化氫後，使反應混合物回升至室溫，攪拌 3小時，然後於40-45 °C下攪拌i小時，完成水解反應。然 後倒至水（5 0毫升）與乙酸乙酯（5 〇毫升）混合物中。分成兩 層’水層以乙酸乙酯（2x30亳升）萃取。合併之萃液以鹽水 i液洗滌’以無水硫酸鐵脱水。滤除脱水劑，排除溶劑， 產生之粗產物經矽膠管柱層析純化，產生1 · 〇 4克（6 2 % )白 -144- 用中國國家標準（CNS ) A4規格（11^了97公麓） --- --------裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 490458 A7 Βη 五、發明説明（142 ) 色不定形固體。HR MS (C27H32C12N205):質量實測値 :535.1758，計算値：535.1 766，（M + H)。 實例249-274根據實例4 7之方法，由相應甲酯製備下列化
實倒 來自實例 之起始物 ! R 收率 % 化學式 HRMS1 計算値實測値 249 233 84 C25H28C12N204S 523.1225 523.1230 250 234 83 C27H32C12N205 535.1766 535.1750 251 148 66 C25II29C12N303 534.1562 534.1577 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490458 Λ / Βη 五、發明説明（143 ) 252 147 30 C24H27C12N304 492.1458 492.1460 253 204 53 C26H31C12N304 520.1770 520.1756 254 252 42 C29H35C12N306 614.1801 (M+Na) 614.1786 (M+Na) 255 248 67 C26H30C12N2O5 521.1610 521.1598 256 247 9 C28H33C12N305 562.1875 562.1880 257 205 60 C32H33C12N306 648.1644 (M+Na) 648.1649 (M+Na) 258 206 55 C32H30C12F3N3O5 686.1413 (M+Na) 686.1441 (M+Na) 259 212 52 C28H33C12N305 562.1875 562.1858 260 236 h3c，Ss^n^^ 81 C27H32N204C1S 551.1538 551.1528 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -146- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210父297公釐） 490458 五、發明説明（144) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 261 210 73 C26H29C12N504 546.1675 546.1678 262 237 Να"^5 73 C27H29N304C12 530.1613 530.1609 263 238 α/ 74 C27H32N206C12S 583.1436 583.1423 264 239 501 C27H30N2O5C12 533.1610 533.1590 265 240 67 C26H30N2O4C12S 537.1381 537.1355 266 241 73 C25H24N204C12F2 547.0984 (M+Na) 547.0979 (M+Na) 267 184 27 C26H30N2O6C12S 569.1272 569.1280 268 242 45 C26H27N304C12 538.1277 (M+Na) 538.1275 (M+Na) 269 243 CH3^^5 82 C26H28N205C12 541.1273 (M+Na) 541.1277 (M+Na) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490458 B1 五、發明説明（145 ) 270 215 ^5 69 C26H30C12N2O4 505.1661 505.1674 271 244 83 C26H28C12N204 503.1505 503.1516 272 245 NC?5 51 C24H23C12N304 488.1144 488.1150 273 246 Na 44 C24H22C12N6Na204 575.0954 575.0949 274 185 65 C26H30N2O5C12S 553.1329 553.1330 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· M + H離子，除游另有説明。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -148- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490458 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 Λ7 ΒΊ 五、發明説明（146 ) 實例2 7 5 N-[[l_(3-(乙醯胺基）丙基]環戊基]羰基]-4- [[(2,6_二氣苯基）羰基]胺基;1-L-苯基丙胺酸甲酯 其係採用實例2 11與2 12之方法，由N[ [1-(3-(疊氮丙基） 環戊基]羰基]-4-[ [(2,6-二氯苯基)羰基]胺基]-L-苯基丙胺酸 甲酯製備。 實例2 7 6 N[[l-(3-(乙醯胺基）丙基]環戊基]羰基]-4- [[(2,6_二氯苯基)羰基]胺基]-L-苯基丙胺酸
其係採用實例47之一般方法，由N[[ 1-(3-(乙醯胺基）丙 基]壤戊基]談基]-4-[[(2,6 -二氯苯基）談基]胺基]-L -苯基丙 胺酸甲酯水解製備，收率70% 。 HR MS (C27H31C12N3 05):質量實測値：570，1 5 3 3 ，計算値 :5 70.1 5 3 9(M + Na)。 耋例2 7 7由4 -(經取代）-N -醯基-L -苯基丙胺酸衍生物製備 嗎p林乙酉旨之·—般方法 於室溫下，添加二異丙基碳化二亞胺（94.6毫克，0.75毫 莫耳）及4·二甲胺基吡啶（30.5毫克，0.25毫莫耳）至含4-( 經取代）-N -醯基-L -苯基丙胺酸（0.5毫莫耳）與2_嗎淋乙醇 (〇·13 1克，1.0毫莫耳）之THF(5毫升）溶液中。所得混合物 於室溫下攪拌，直到反應混合物之TLC分析顯示不含酸爲 止，典型爲15小時。然後，以水（50毫升）稀釋混合物，眞 空排除THF，殘質以二氣甲烷（3x25毫升）萃取。合併之萃 液以水（2x50毫升）及鹽水溶液（50毫升）洗滌，以MgS〇4脱 水。遽除脱水劑，溶劑濃縮，產生之白色殘質經石夕膠管柱芦 •149- 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（21GX〗97公髮) '—'— -- --------^-裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 490458 Λ 7 Β"7 五、發明説明（147) 一 — '~~ 析法，以二氯甲烷_乙酸乙酯混合物溶離，得到目標產物。 實例2 7 8 - 3 5 6 4 - [ (4 R) - 3 -醯基-5 -氧-2 -經取代-4 -經取代-1-咪唑啶基]-N-[[l-[2-(乙醯胺基）乙基]環戊基]羰基]_L_ 苯基丙胺酸之製法 在250毫升燒瓶中，添加4-硝基-N-Fmoc-L•苯基丙胺酸 (20.7克，47.8毫莫耳）與NMP(30毫升）。混合物加溫以加 速溶解。待其冷卻至室溫後，以2,6_二氣苯甲醯氯（2〇克， 9 5 · 6毫莫耳）及p比啶（1 2毫升，1 4 3 · 4毫莫耳）處理混合物， 此混合物振盧5分鐘，加至含王氏樹脂（2 1 · 7克，1 · 1毫莫耳 /克）之NMP(60毫升）懸浮液中。混合物於室溫下振盛一夜 。過滤排除溶劑，以DMF(4x60毫升）、MeOH(4x60毫升） 、DMF(4x60毫升）及最後以二氣甲烷（4X60毫升）洗滌樹脂 。樹脂於室溫下眞空乾燥一夜，產生34·27克樹脂，由uV 法測得其承載量爲0.668毫莫耳/克（Β·布寧（Barry Bunin ’ The Combinatorial Index，ρ·219 (學院出版社 (Academic Press，1 998)) 〇 步驟2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-150- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 〇 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 Λ7 ______ B1 ««>···-.·· ·- - . ,丨丨,—-—— 丨 五、發明説明（I48 ) 以1 6 0毫升2 0 %六氫吡啶之Ν Μ P溶液處理上述樹脂（2 5.5 克），振盪1 5分鐘，過濾。重覆此過程2次。樹脂以 DMF(4xl00 毫升）、MeOH(4xlO〇 毫升）、DMF(4xl〇〇 亳 升）及最後以二氯甲烷（4x1 00毫升）洗滌。樹脂於室溫下眞 空乾燥一夜，產生22克樹脂。 取一部份此游離胺樹脂（13克）懸浮於8〇毫升NMP中，依 序以1-1-(2 -疊氮乙基）環戊燒羧酸（4.8克，26.05毫莫耳） 及DIEA(15毫升）與BOP試劑（15.4克，34.2毫莫耳）處理 。反應於室溫下振盪一夜。過濾後，樹脂以DMF (4x60亳 升）、MeOH(4x6 0毫升）、DMF(4x60毫升）及最後以二氣 甲烷（4 X 6 0毫升）洗滌。樹脂隨後於室溫下眞空乾燥一夜， 產生疊氮化物樹脂。此樹脂於室溫下，經含三甲基膦（丨.〇 M THF溶液，30毫升）之20毫升THF溶液處理4小時還原後 ，以水（3毫升）處理30分鐘。過濾後，以DMF (4x60亳升） 、MeOH(4x60毫升）、DMF(4x60毫升）及最後以二氣甲貌 (4x60毫升）洗滌樹脂。樹脂於室溫下眞空乾燥一夜，產生 游離胺乙基樹脂（13.19克）。 取一部份上述樹脂（6 · 3克）懸浮於二氯甲烷（4 〇毫升）中， 以乙酸酐（2毫升，21毫莫耳）及DIEA(3.6毫升，21亳莫耳 )處理。上述混合物於室溫下振盪一夜。過濾後，以 DMF(4x40 亳升）、MeOH(4x40 毫升）、DMF(4x40 亳升） 及最後以二氯甲烷（4x40毫升）洗滌樹脂。樹脂於室溫下眞 空乾燥一夜，產生乙醯胺樹脂（6·27克）。收集少量樹脂樣 本，以50%TFA之二氯甲烷溶液處理，產生裂解產物，Ν_ -151- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X撕公釐） --------裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 Λ7 B"7 — __ — ----- ^ 五、發明説明（149 ) ~ —~ [[1-[2-乙醯胺基）乙基]環戊基]羰基]_4_硝基_L-苯基丙胺 酸。LS MS (Μ·Η，m/z:391)。其餘樹脂則於室溫下，以 SnCl2(2M DMF溶液，40毫升）處理一夜。過濾後，樹脂 以 DMF(4x40 毫升）、MeOH(4x4〇 毫升）、〇]^17(4乂4〇亳 升）及取後以一氟甲燒（4 X 4 0毫升）洗條。然後於室溫下眞空 乾燥一夜，產生連接樹脂上之4_胺基-N-[[l-[2-(乙醯胺基 )乙基]環戊基]羰基]-L -苯基丙胺酸（6.1克）。 步驟3組合庫合成法
將上述連接樹脂上之游離4-胺基乙醯胺基） 乙基]環戊基]羰基]-L -苯基丙胺酸分裝至5個反應瓶中。在 各反應瓶中依序添加8毫升DMF、Fmoc-D-胺基酸（選自 :Fmoc-D -苯基丙胺酸（Cl)、Fmoc-D-4_氯苯基丙胺酸 (C2)、Fmoc-D-3 -吡啶基丙胺酸（C3)、Fmoc-D-4 -甲氧 苯基丙胺酸（C4)及Fmoc-D -丙胺酸（C5)，2.25毫莫耳）、 1^丁1；(1.4克，3.75毫莫耳）及〇1£八（0.75毫升）。上述混 -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) . 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 490458 Λ7 B7 五、發明説明（l5〇 ) 合物於室溫下振靈一夜。過滤各反應瓶之樹脂，以 DMF(4x20 毫升）、MeOH(4x20 毫升）、DMF(4x20 毫升） 及最後以二氯甲烷（4x20毫升）洗滌樹脂。此等樹脂再分別 於室溫下眞空乾燥，產生5種含Fmoc-D -胺基酸之樹脂。上 述得到之5批樹脂分別經1 〇毫升2 0 %六氫p比咬之Ν Μ P溶液 ，於振盪下處理1 5分鐘，過濾。重覆此過程2次，分別乾燥 後，產生下列五種衍生物：連接在王氏樹脂上之Ν - [[ 1 _[ 2 -( 乙醯胺基）乙基]環戊基]羰基-4-[[(2R)-2-胺基-1-氧-3-苯 丙基]胺基]-L -苯基丙胺酸、連接在王氏樹脂上之 [2-(乙醯胺基）乙基]環戊基]羰基]-4-[[(2R)-2-胺基-3_ (4 -氯苯基）-1-氧丙基]胺基]-L -苯基丙胺酸、連接在王氏 樹脂上之N-[[l-[2_(乙醯胺基）乙基]環戊基]羰基卜4-[[(21〇-2-胺基-1-氧_3-(3-吡啶基）丙基]胺基]_1^苯基丙 胺酸、連接在王氏樹脂上之N-[[l-[2-(乙醯胺基）乙基]環 戊基]羰基]-4-[[(2R)-2-胺基-3-(4 -甲氧苯基）-1-氧丙基] 胺基]-L -苯基丙胺酸，及連接王氏樹脂上之N-[[l-[2_(乙 醯胺基）乙基]環戊基]羰基]-4-[[(2R)-2-胺基-1·氧丙基胺 基]-L_苯基丙胺酸。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 採用IRORI AccuTag - 1 00組合化學系統製備各分開化 合物之咪唑啶_4_酮集合庫（IRORI Accu Tag-100組合化 學系統’用於標識反應瓶之技術及下文稱爲M i c r 〇 k a n s之 反應瓶均説明於IRORI之·’使用者手册”（ 1 996年）由 (IRORI, 1 1 025 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA 9203 7” IRORI 爲 IRORI 之註册商標。IRORI、 -153- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） " 490458 A: Η'
AcHN 五、發明説明（⑸
AccuTag、Microkan 及 Synthesis Manager 均爲 IR〇RI 之註册商標。 各五種樹脂衍生物分裝至丨6個含無線電波頻率標識之
Microkans中’共達80個Microkan反應瓶。採用 Synthesis Manager讀取各放射頻率標識，再分成4組， 每組2 0個存放’使各組有4個各含上述製備五種與樹脂結合 之D-胺基酸之Microkans。各組20個Microkans分別置入 含無水溶劑（THF/正甲酸甲酯in，8〇毫升）及下列四種醛 之一（苯甲醛（A1) ; 4-吡啶基醛（A2) ; 4-氯苯甲醛（A3)或 苯基丙醛（Α4)(20χ1·33毫莫耳）之混合物之反應瓶中。上述混 合物於室溫下振盪3天，形成亞胺中間物。傾於排除溶劑後 ，分別以無水THF(2x20毫升）洗滌各組之Microkans。 所得到之8 0個M i c r 〇 k a n s分成4組各2 0個存放，每組根 據下表包含各D -胺基酸（C1至C5)及四種_(Α1至Α4)之一： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C，-17A，-1 C，-2/A、l C，-3/A、l C，-5/A，-l C，U C，-2/A，-2 C，”3/A，-2 C，-4/A，-2 C，-5/A，-2 CM/A，，3 C，-2/A，-3 cm c，u C，-5/A，-3 CH C，-2/A，4 C，-3/A，*4 C7-4/A7-4 C:5/A'4 53苯基 Α’-2 = 4-吡啶基 Α，·3 = 4-氯苄基 A5-4=： 2-苯乙基 C’-l 苄基 C -2 = * 4-氯苯基 3-峨啶甲基 CM二 4-甲氧苄基 C:5=甲基 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490458 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 _______h1 五、發明説明（！52) 各組之2 0個M i c r 〇 k a n s分別置入含無水溶劑（τ η f /亞甲 酸甲酯：1/1，10毫升）之反應瓶中。然後在第一個反應瓶中 添加乙酸酐（B 1)(5.5毫莫耳），所得混合物於9〇〇c下振盛4 小時。其餘3個反應瓶則分別以酸酐：丁酸酐（B2)、琥轴酸 酐（B 3 )及苯氧乙酸酐（B 4 )處理，並接受相同反應條件。過 濾後，四組之Microkans分別以DMF(4x40亳升）、 MeOH(4x40毫升）、DMF(4x40毫升）、及最後以二氯甲院 (4x40 毫升）洗滌。Microkans 隨後採用 Synthesis Manager，利用各無線電波頻率標識分開鑑別各小瓶。各 小瓶以裂解試劑50%TFA/二氣甲烷（0·5亳升）處理。小瓶 於室溫下振盪2小時，所得混合物過濾。各反應之濾液濃縮 至乾，產生之粗產物再經醚，於室溫下振盪處理2 〇分鐘。 使懸浮液於室溫下靜置1 5至3 0分鐘後，排除醚。重覆以醚 洗滌，殘質溶於MeCN/H2〇(2/l)中。取一部份此溶液分析 ，其餘則冷凍乾燥，產生粗產物。分析樣本則由L C M s使 用MiCromass工作台π，採用5分鐘線性梯度（含 〇.〇1%丁卩八之5%]^6〇1^之溶液至95%^^0虬水溶液）分析 ，以測定純度，同時記錄MS質譜，以確認主要高峯。自收 集物中排除衍生自4-吡啶基醛（A-2)之集合庫，因爲其純度 分數低。其餘60個則利用逆相HPLC純化，產生純度高於 90%之咪唑啶酮之集合庫。分離過程中，可能分離=一些 非對映異構物，產生在咪唑啶環之2 _位置上之非對映異構 物，分別稱爲非對映異構物丨及2(根據溶離順序而定），而 其他則分析爲非對映異構物之混合物。此等純產物之分子 -155- 本紙張尺度適( 210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、1T 4 -m m m · 490458 五、發明説明（153) 量由ESMS(M-H、Μ或M + H)確認如下。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-156- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 490458 Λ? B1 五、發明説明（l54) 非對映異構物2 280 NCC013
OH 非對映異構物1 695.0 (M-H) 696.85
30073-73A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 281 NCC014
OH CH3 非對映異構物2 695.0 (M-H) 696.85
30073-73B 282 NCC015 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
非對映異構物1 •157. 725.0 (M-H) 726.83
30073-74A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490458 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B"7
-158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 490458 Λ7 ΒΊ 五、發明説明（156 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490458 Λ7 B1 五、發明説明（157 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -160- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490458 Λ7 B1 五、發明説明（l58) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-161- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 490458 Λ7 五、發明説明（l59) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
--------0-¾衣------1T------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -162- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490458 Λ· 五、發明説明（160 ) 298 NCC031
非對映異構物1 640.0 (M+H) 639.76
30073-84A 299 NCC032
ch3 640.0 (M+H) 639.76
30073-84B (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 非對映異構物2 300 NCC0033 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
CH3 非對映異構物混合物 666.1 (M-H) 667.81 30073-85 -163- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490458 A7 B? 五、發明説明（161 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-164- -------------1T------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490458 Λ· Β' 五、發明説明（I62 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-165- --------^-裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ά 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公釐） 490458 Λ7 Β1 五、發明説明（⑹ 307 NCC040 φΝ ο
非對映異構物混合物 668.0 (Μ+Η) 667.81 30073-92 308 NCC041
非對映異構物混合物 696.1 (Μ+Η) 695.87 30073-93 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 309 NCC042 726.1 (Μ+Η) 725.85 30073-94 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ό
非對映異構物混合物 -166- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 490458 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
A Βη 五、發明説明（l64)
310 NCC043 GN Λ ηΛ0Η Μ ^0° cyNHW ch3 非對映異構物混合物 760.1 (M+H) 759.91 30073-95 311 NCC044 9 CH^ra U ηΛγοη ^nhLV ch3 非對映異構物1 639.0 (M+H) 638.77 30073-96A 312 NCC045 C,^X(X U hnV0H r7>C〇° °^nhL7 ch3 非對映異構物2 639.0 (M+H) 638.77 30073-96B --------^-裝----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -167- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 490458 Λ7 B1 五、發明説明（l65) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
313 NCC046 9 CH3^TXX U ΗίΛτ〇Η γ^〇° ^NHUy ch3 非對映異構物1 665.0 (M-H) 666.82 30073-97A 314 NCC047 9。 ^nhLV ch3 1非對映異構物2 667.0 (M+H) 666.825 30073-97B 315 NCC0048 ί。 cv^°〇 ch3 非對映異構物1 695.0 (M-H) 696.81 30073-98A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T 4 -168- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 規格（21〇χ297公釐） 490458 Λ7 Β1 五、發明説明（l66) 316 NCC049 Ό Η02Ο^γΓ
OH Ο Ο Ογ-ΝΗ CH3非對映異構物2 695.0 (Μ-Η) 696.81 30073-97Β 317 NCC050
CH3 非對映異構物1 729.0 (Μ-Η) 730.87 30073-99Α (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 318 NCC051 729.0 (Μ-Η) 730.87 30073-99Β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
非對映異構物2 -169- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490458 B1 五、發明説明（167) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
--------^裝------訂------0, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -170- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490458 Λ7 B1 五、發明説明（168 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-171- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 ，項再填、 裝·
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490458 Β1 五、發明説明（169) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 765.31 30073-103A 325 W0 NCC058 X 〇vnh( ch3 ηγΛ^0Η 个° 非對映異構物l 326 9 762.9 (M-H) 765.31 30073-103B NCC059 Vy° Cl^v Q^nhC ch3 l 非對映異構物混合物 i 327 NCC060 .9 Vf° 665.1 (M-H) 666.82 30073-104A ch3 Ar0H L〇° 非對映異構物1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -172- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 490458 Λ7 五、發明説明（17〇) 328 NCC061
ch3 非對映異構物2 665.0 (M-H) 666.82
30073*104B 329 NCC062 330 NCC063 9
ch3 非對映異構物混合物 693.0 (M-H) 694.88 30073-105 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H〇2
CH3 非對映異構物混合物 723.1 (M-H) 724.86 30073-144 -173- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490458 A7 B7 五、發明説明（171)'
331 NCQ064 9。 a〇^ra Λ ηΛτ°η q^nhW ch3 '非對映異構物混合物 757.0 (M-H) 758.92 30073-145 332 NCC065 Μ° CH^Xa υ ΗίΛτ〇Η ^ r7^°° QyNHLy ch3 非對映異構物1 670.9 (M-H) 673.22 30073-146A 333 NCC066 l 〇 ϋΗ^χα U hnV0H a r7^〇〇 °γ-ΝΗ\_/ ch3 非對映異構物2 670.9 (M-H) 673.22 30073-146B (謂先閱讀背而之注意事項再楨寫本頁) -174- 木紙?…樣彳（（T、s ) A4«L梠（2K)X 297公f ) 490458 A7 B7 五、發明説明（17¾)
(讀先閱讀背而之注意事項再瑣寫本頁 一裝· 訂 -175- 木紙張尺度延川'1 KKMH ( ('NS ) /\4規梠（210 X 297公f ) 490458 A7 B7 五、發明説明（Π3)
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -176- 本紙仏尺废城.川'丨^1乂家樣彳（（'1^)/\4規梠（210/ 297公#) 490458 A7 ________ _____ _ _____ . B7 五、發明説明（I74) 340 NCC073 1 t Q Η〇2^χα V ηγΛτ0Η vxS0 ch3 非對映異構物混合物 764.3 (Μ-Η) 765.70 30073-152 341 NCC074 〇-〇^X(X V ηΛγ〇Η c,r〇<^〇0 〇γ.ΝΗ\_/ ch3 非對映異構物混合物 796.9 (Μ-Η) 799.76 30073-153 342 NCC075 U1 ηΛτ0Η rTv00 OyNHUJ ch3 丨非對映異構物1 560.9 (Μ-Η) 562.67 φ 30073-154Α 343 NCC076 Η〜0 Μ ηΛτ0Η 〇η3 561.0 (Μ-Η) 562.67 30073-154Β ·$------1T------· (謂先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) -177- 本紙張尺度i»t川ψ 家根彳（（，NS ) Λ4規梠（2】OX 297公舞） 490458 A7B7 五、發明説明（175)
非對映異構物2 344 ί NCC077 CH3^Ya U hnV0H r7>C〇0 °^ΝΗΙ_/ ch3 ,非對映異構物l 589.0 (M-H) 590.73 30073-155A 345 NCC078 Η〜0 CH-iX"a U hnV0H ιΓ^。。 ch3 非對映異構物2 589.0 (M-H) 590.73 30073-155B 346 NCC079 H3^〇 Η^Ο^ΐγγ^ 〇^。。 ch3 非對映異構物1 619.2 (M-H) 620.71 30073-156A 347 NCC080 H3^〇 H〇2C^ra Μ ηΛτ0Η .r>^°° ch3 非對映異‘物2 619.0 (M-H) 620.71 30073-156B (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -178- 木紙張尺度家樣彳（（、NS ) Λ4規梠（210X 297公# ) 490458 A7 B7 五、發明説明（176) 、•卜 f 348 NCC081 H3Q^ 〇~。劝 λ 653.0 (M-H) 654.77 30073-157A 〇 °^γΜ\[ ch3 ηγ/υ〇η 个。 非對映異構物1 349 NCC082 H3Q^ X 653.0 (M-H) 654.77 30073-157B 0 〇Υ^νη( ch3 ηΛτ0Η 子。。 非對映異構物2 350 NCC083 HaC^O 594.9 (M-H) 597.1 30073-144 V HJ QyfiiW ch3 Λτ0Η ‘〇〇 非對映異構物混合物 351 Η〜0 CH^vW 622.9 (M-H) 625.17 30073-159A NCC084 Λ V v'nCc ch3 HN>V0H 鼻 '非對映異構物1 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -179- 木纸张尺度试川'丨，氏家樣彳（（'1^)/\4規梠（210>^ 297公#) 490458 ΒΊ 五、發明説明（177 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -180- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 490458 五、發明説明（I78) Λ7 B1
Α-例 3 5 7 4_[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]-N-[[l-[(2 -甲 亞磺醯基）乙基]環戊基]羰基卜L _苯基丙胺酸之製法 添加THF(1.5毫升）至含4-[[(2,6 -二氯苯基）羰基]胺基 ]-Ν-[[1·[(2 -甲硫基）乙基；|環戊基]羰基卜l -苯基丙胺酸 (0.095毫莫耳，50毫克）之乙酸乙酯（4毫升）懸浮液中，形 成澄清溶液。然後於室溫下加水（3毫升）及臭氧（〇 · 〇 4 8毫莫 耳，30毫克）。混合物攪拌15小時，此時混合物之TLC分析 顯示不含起始物。過濾收集固體，以水洗滌。此物質經逆 相HPLC純化，產生26.3毫克（51%)白色固體：1^ 255· 25 8 °C 。HR MS (C25H28C12N205 S):質量實測値 539.1187，計算値：539.1174 (M + H)。 實例3 5 8 4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]-Ν·[[1-[(2-(甲磺 醯基）乙基]環戊基]羰基]苯基丙胺酸之製法 添加THF(1毫升）至含4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]-N-[[l-[(2-甲硫基）乙基]環戊基]羰基]_L -苯基丙胺酸 (0.095毫莫耳，50毫克）之乙酸乙酯（4毫升）懸浮液中，形 成澄清溶液。然後於室溫下加水（2毫升）及臭氧（〇 · 0 1 9亳莫 耳，12毫克）。混合物攪拌15小時。過濾收集允澱之亞砜， 以水洗滌。此固體溶於乙酸（2毫升）中，以3 0 %過氧化氫 -181- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 辦衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\呑 d —*------- ΒΊ ------—丨 - __ “ _____________ 一 — 一一藤一 五、發明説明（I79) (〇·7晕升）處理。混合物於室溫下攪拌15小時，此時tlc分 析顯不不含亞楓。此混合物直接經逆相HPlc純化，產生 Η 毫克（66%)白色固體：mp i84_187 t 。hr MS (C25H28C1206 S):質量實測値577.0928 ，計算値 :577.0944 (M + Na) 〇 皇4-[(2-氯_5-溴苯羰基）胺基]_n_[(1，1-二甲基乙 氧基）羰基]-L·苯基丙胺酸甲酯之製法 於室溫下，添加二異丙基乙胺（5〇毫莫耳，8.7毫升）至含 4-胺基-N-[(l，l-二甲基乙氧基）羰基]_!_苯基丙胺酸甲酯 (20亳莫耳，5.88克）、2-氯-5-溴苯甲酸（22毫莫耳，5.18 克）及HBTU(22毫莫耳，8.34克）之DMF(70毫升）混合物 中。懸浮液攪拌48小時，此時混合物之TLC分析顯示不含 起始物。然後加水（1〇〇毫升）稀釋混合物，過濾收集固體， 以水（150毫升）洗滌。風乾後，粗產物經矽膠管柱層析純化 ’得到 1.02克（10%)白色固體：mp 15 8-161 X：。HR MS (C22H24Bi:C1N205):質量實測値：53 3.0442，計算値 :5 3 3.045 5 (M + Na)。 [例3 60 4-[(2-氣-5-氰苯羰基）胺基]-N-[(l，l-二甲基乙 氧基）羰基]-L·苯基丙胺酸甲酯之製法 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於室溫下，添加經過蒸餾且脱氧之DMF(8毫升）至含4-[(2·氯-5-溴苯羰基）胺基]-Ν-[(1，1·二甲基乙氧基）羰基]-L-苯基丙胺酸甲酯（2毫莫耳，1.02克）、氰化鋅（1.3毫莫耳 ，152毫克）及Pd(PPh3)4(0.2毫莫耳，231毫克）之混合物 中。懸浮液加熱至8 0 - 8 5 °C，攪拌1 5小時，此時混合物之 -182- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 490458 Λ7 R*7 五、發明説明（180) 一 ~…— ^ ’----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) TLC分析顯示不含起始&。然後使反應混合物冷卻至室溫 ，以乙酸乙酯（70亳升）稀釋，以2〇%氫氧化銨水溶液（5〇毫 升）、鹽水溶液（50亳升）洗滌，以無水硫酸鎂脱水。濾除脱 水劑，落劑濃縮，產生之粗產物經矽膠管柱層析純化，得
到 555 毫克（61%)白色固體，mp i85187 t。hR MS (c 2 3 η 2 4 C 1N 3 Ο 5):質量實測値：4 8 〇 · i 3 〇 1 ，計算値 :480.1 3 02 (M + Na) 〇 宽例3 6 1 4-[(2 -氟-5-戴苯羰基）胺基]_l_苯基丙胺酸甲酉旨 TFA鹽之製法 於室溫下添加三氟乙酸（3毫升）至含4-[(2-氯_5·氰苯羰 基）胺基]-Ν·[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]_L_苯基丙胺酸甲 酯（1·2亳莫耳，0·55克）之二氣甲烷（12毫升）溶液中。反應 混合物於室溫下攪掉1 5小時，此時混合物之TL C分析顯示 不含起始物。然後眞空排除溶劑，殘質與甲苯（2 X 1 〇毫升） 共沸，於高度眞空下乾燥，產生0.43克（100%)黃色固體。 HR MS (C18H16C1N3 03)質量實測値：3 5 8.0963，計算値 :3 5 8.095 9 (M + H) 〇 實例3 6 2 4-[(2-氣-5-氰苯羰基）胺基]-N-[[l-(2-甲氧乙 基）環戊基]羰基]-L -苯基丙胺酸甲酯之製法 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於室溫下，添加二異丙基乙胺（1·65毫莫耳，0.29毫升） 至含4-[(2 -氯-5·氰苯羰基）胺基]-L-苯基丙胺酸甲酯TFA 鹽（〇·55毫莫耳，0.35克）、HBTU(0.65毫莫耳，0.24克） 及1-(2 -曱氧乙基）環戊烷羧酸（0·65毫莫耳，0.11克）之 D M F ( 3毫升）溶液中。此澄清溶液於室溫下攪拌1 5小時， -183- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公t ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 Λ7 --__________ βΊ 五、發明説明（⑻） 以50毫升乙酸乙酯稀釋。然後，依序以〇·5Ν鹽酸（2x20毫 升）、飽和碳酸氫鈉溶液（2x20毫升）及鹽水溶液洗滌乙酸乙 酷層，以無水硫酸鎂脱水。濾除脱水劑，溶劑濃縮，產生 之粗產物經矽膠管柱層析純化，產生〇 · 2 5克（8 7 %)白色固 體：mp 1 72- 1 75 °C。HR MS (C27H3〇C1N3 05 ):質量實測 値：512.1949，計算値：512.1953 (M + H)。 复4-[(2-氯_5_氰苯羰基）胺基]-N-[[l-(2_甲氧乙 基）環戊基]羰基]苯基丙胺酸之製法 於室溫下添加吡啶（2毫升）至含4-[(2 -氯-5 -氰苯羰基）胺 基]-Ν-[[1·(2-甲氧乙基）環戊基]羰基]-L·苯基丙胺酸甲酯 (〇· 1毫莫耳，5 1毫克）及碘化鋰（1.0毫莫耳，133毫克）混 合物中。溶液回流1 5小時，此時混合物之TL C分析顯示不 含起始物。然後混合物冷卻至室溫，加水（1 5毫升）稀釋， 減壓排除大量吡啶。以醚（2 X 1 5毫升）萃取，以排除任何中 性雜質。水層以IN HC1酸化，過濾收集沉澱之白色固體， 以2 0毫升水及2 0毫升己烷洗滌。風乾後，粗產物自乙腈中 結晶，產生20毫克（40%)白色固體：mp 1 69- 1 72 °C。HR MS (C26H26C1N3 05)質量實測値：498.1 802，計算値 :49 8.1 795 (M + H)。 實例3 6 4 4-[[(2,4-二甲基吡啶-3-基）羰基]胺基]_^[-[[1- [4_(甲磺醯基）丁基]環戊基]羰基]苯基丙胺酸之製法 a.於0°C(冰浴）下，添加一滴DMF及草醯氣（0.78毫莫耳 ，99毫克）至含2,4 -二甲基吡啶羧酸（0.6毫莫耳，102毫克 )之二氣甲烷（3毫升）溶液中。溶液於此溫度下攪拌3 0分鐘 -184- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） ------- --------^裝丨I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
Jm 490458 . A 7 _______ B7 五、發明説明（182 ) ’回升至室溫，再攪拌1小時。然後於眞空下排除溶劑及過 量草醯氣，殘質於高度眞空下乾燥。添加4_胺 [4_(甲㈣醯基）丁基]環戊基]羧基]-苯基丙胺酸甲醋（0.5 耄莫耳’ 212¾克），混合物溶於二氣甲燒（5毫升）中。於室 溫下，在此澄清溶液中添加DIP E A ( 2 · 0毫莫耳，〇 . 2 5 8克 )。混合物攪拌15小時，此時混合物之TLC分析顯示不含起 始物。然後，以二氣甲烷（20毫升）及水（100毫升）稀釋混合 物。分成二層，有機層以飽和碳酸氫鈉溶液（2〇毫升）、鹽 水溶液（3 0毫升）洗滌，以無水硫酸鍰脱水。濾除脱水劑， 排除溶劑，產生之粗產物經矽膠管柱層析純化，產生〇.23 2 克（80%)白色固體。HR MS ((：291139：^3 06 8):質量實測値 :5 5 8.2629，計算値：5 5 8.263 8 (M + H)。 b.4-[[(2,4 -二曱基-3 -吡啶基）羰基]胺基]_ν·[[1-[4-( 甲磺醯基）丁基]環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸之製法 ^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
採用實例47之方法，水解上述製備之4-[[(g，4 -二甲基-3 -吡啶基）羰基]胺基]_ N - [[ 1 _[ 4 -(甲磺醯基）丁基]環戊基] id 185- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 490458 A7 B*7 五、發明説明（183) 羰基]-L -苯基丙胺酸甲酯，收率88%，白色固體。HR MS (C28H37N306S)質量實測値：544.247 1 ，計算値 :544.248 1 (M + H)。 實例3 6 5 4-[(4R)-3·己醯基-5-氧-2-苯基-4-(苯甲基）-1_ 咪唑啶基]-N-[[l-[4-(甲磺醯基）丁基]環戊基]羰基卜]^苯 基丙胺酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) &.>1-[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]-4-[[(211)_2-胺基-1-氧-3 -苯丙基]胺基]-苯基丙胺酸甲g旨之合成法 添加卩111〇(：-0-苯基丙胺酸（8.70克，22.5毫莫耳）、 DIPEA (12毫升，69毫莫耳）及HBTU(8.50克，22.5毫莫 耳）至含4_胺基-N_[(l，l_二甲基乙氧基）羰基]-L-苯基丙胺 酸甲酯（5_09克，17毫莫耳）之DMF(60毫升）溶液中。混合 物於室溫下攪拌4小時。反應混合物加水（丨5 〇毫升）稀釋， 過濾收集沉澱之淺黃色固體。此固體再懸浮於6 〇毫升丙酮 中，以1 0 0毫升水處理溶液。過濾收集固體，以1 N H C 1及 Η2〇洗滌。於60 °C之眞空下乾燥一夜後，得到淺黃色固體 (13.2克）。取一部份此固體（251克，3.78毫莫耳）溶於15 毫升D M F中’在溶液中添加1 · 5毫升六氫p比淀。上述溶液於 室溫下攪拌4 5分鐘。排除溶劑後，殘質自乙酸乙酯-己烷中 再結晶’產生Ν_[(1，1·二甲基乙氧基）羰基]_4_[[(2R)_2-胺基-1-氧-3-苯丙基]胺基]_L_苯基丙胺酸甲酯（1.36克， 3.0毫莫耳），收率81.5%。1^]^18 442 (]^ + 11)。 b.4-(3 -乙醯基-5-氧-2-苯基-4_苯甲基-1-咪唑啶基）-N-[(1,1 一曱基乙氧基）窥基]-L -苯基丙胺酸甲酯之合成法 -186- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 490458 Λ7 ________ B? 五、發明説明（丨84) 於室溫下，取含上述胺（1.48克，3.35毫莫耳）及苯甲醛 (376微升，3.7毫莫耳）之二氯甲嫁（1〇毫升）溶液與正甲酸 甲酯（10毫升）攪拌3天。反應燒瓶加溫至90。(：，添加乙酸酐 (無溶劑，1.8毫升）。所得混合物於11 〇。(：下攪拌4小時。蒸 發溶劑，粗產物經矽膠層析純化（乙酸乙酯：己烷=丨：丨），產 生4 - (3 -乙酿基-5 -氧-2 -苯基_ 4 -苯甲基-1 -味。坐淀基）-N _ [(1，1-二甲基乙氧基）羰基]-L -苯基丙胺酸甲酯非對映異構 物1 (4 1 7毫克）及非對映異構物2 (1 · 2 5克）。此等化合物爲 在咪唑啶酮環之2 -位置出現之非對映異構物。這二種非對 映異構物之LR MS (C33H37N306):572 (Μ + Η)。 c·於室溫下，以1〇亳升4N HC1處理4-(3-乙醯基-5-氧-2-苯基-4·苯甲基_1·咪唑啶基）-N—kh•二甲基乙氧基）羰 基；l-L-苯基丙胺酸甲酯（非對映異構物1)(415毫克，ο.?毫 莫耳）。排除溶劑後，殘質於眞空下乾燥一夜。殘質（24 1毫 克，0.471亳莫耳）溶於DMF (4毫升）中，於室溫下，以^ (4-甲磺醯基）丁基）環戊烷羧酸（153毫克，〇·617毫莫耳）、 HBTU(234 毫克，〇·617 毫莫耳）及 DIEA (246 微升，1·42 亳莫耳）處理4小時。以3 0毫升乙酸乙酯稀釋混合物。以i Ν HC1、水及鹽水（各8毫升）洗滌混合物。經MgS〇4脱水後， 排除溶劑’殘質經碎膠過濾，以乙酸乙酯：己燒4 : 1溶離， 產生4-(3 -乙醯基-5-氧_2_苯基·4 -苯曱基_1_咪峻淀基 [[1-(4-(甲磺醯基）丁基]環戊基]羰基]_L_苯基丙胺酸曱酯 非對映異構物1(147亳克，〇.2毫莫耳），收率44 %。Lr MS :702 (M + H)。 -187- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------^裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 490458 «'M部中次掠率局負JX-消贽含0私印來 A7 —_______B7___ 五、發明説明（185 ) 一 ^ ~ d·於室溫下，以NaOH(lN，0.3毫升）處理含4_(3_乙酿 基-氧「2·苯基_4_苯曱基·1-味口坐淀基）(甲續 醯基）丁基]環戊基]羰基]-L -苯基丙胺酸甲酯非對映異構物 1(90亳克，0·128毫莫耳）之EtOH(3毫升）30分鐘。所得溶 液以1滴HOAc酸化，以HPLC純化（C-18，線性梯度由5% 至95%乙腈水溶液，30分鐘），產生84毫克（95%，〇」22 亳莫耳）4-(3 -乙醯基-5-氧-2-苯基-4-苯甲基-1-咪唑淀基 )-N-[[ 1-(4-甲磺醯基）丁基]環戊基]羰基卜L-苯基丙胺酸 非對映異構物1，LR MS:688 (M + H)。 貫例3 6 6 4-[(4R)-3 -乙酿基-5-乳-2_苯基- 4- (3-p比淀甲基 )-1-咪唑啶基]-Ν·[(1-苯環戊基）羰基]苯基丙胺酸 其係採用實例3 6 5所述之一般方法，由F m 〇 c - D · 3 - ρ比淀 基丙胺酸、苯甲醛及4-胺基-Ν-[(1，1·二甲基乙氧基）羰基 ]· L -苯基丙胺酸甲酯製備。 MS :63 1 (Μ + Η)。 AJ列 3 6 Ί· 4-(5_溴-1，3-二氧_211-異吲哚-2-基）-^[-[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]-L-苯基丙胺酸甲酯之製法 於室溫下，添加含4-溴酞酸酐（6.78毫莫耳，1.54克）之 二氯甲烷（30毫升）與1，Γ -羰基二咪唑（6.78毫莫耳，1.1克 )溶液至含4-胺基-N-[(l，l-二甲基乙氧基）羰基]_L-苯基丙 胺酸甲酯（6.78毫莫耳，1.99克）之二氯甲烷（90毫升）懸浮 液中。所得溶液攪拌1 5小時，此時混合物之T L C分析顯示 \ 不含起始物。加水（1 〇 〇毫升）稀釋混合物，分層。水層以二 氣甲烷（2 X 1 〇 〇毫升）萃取，合併之萃液以鹽水溶液洗滌，以 -188- 本紙張尺度適用中國國家標嘩(ΐ—NS ) Λ4規格（210ΧΪ97公 --------·#------、玎------· (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 490458 Λ7 _______B1 五、發明説明（I86) 無水硫酸鎂脱水。過濾脱水劑，溶劑眞空濃縮，產生粗產 物，經矽膠管柱層析法純化，得到2 4克（7〇%)白色固體 :mp 1 68- 1 70 Ό。HR MS C23H23BrN206••質量實測値 :525.0656，計算値：525.063 7 (M + Na)。 ίΜΙΑΑ. 4_(5 -氰基-1，3 -二氧·2Η·異吲哚 _2_ 基）·Ν_ [(1，1-二甲基乙氧基）窥基]-L -苯基丙胺酸甲酯之製法 於室溫下，添加經過蒸餾且脱氧之DMF(2毫升）至含4-(5-'/臭）-1，3 - 一 氧 _211-異1[15| 嗓·2·基）-N-[(l，l-二甲基乙氧 基）羰基]-L -苯基丙胺酸曱酯（〇·5毫莫耳，〇·25克）、氨化 鋅（〇·3毫莫耳，35毫克）及Pd(PPh3)4(〇.〇5毫莫耳，57.7 毫克）之混合物中。懸浮液加熱至8 0 - 8 5 °C，於氬大氣下授 拌1 5小時。此時混合物之T L C分析顯示不含起始物。然後 使反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯（5 〇毫升）稀釋，以 20%氫氧化銨水溶液（50毫升）及鹽水溶液（50毫升）洗滌， 以無水硫酸鎂脱水。濾除脱水劑，溶劑濃縮，產生之粗產 物經矽膠管柱層析純化，得到1 7 0毫克（7 5 %)白色固體。 H R M S (C 2 4 Η 2 3 N 3 Ο 6):質量實測値：4 7 2.1 4 7 2，計算値 :472.1 485 (M + Na)。 實例3 6 9 4-(5 -氰基-1，3 -二氧- 2H -異p?丨嗓-2-基）_L -苯基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丙胺酸甲酯TF A鹽之製法 於室溫下添加三氟乙酸（3毫升）至含4-(5•氰基-1，3_二氧 -2H-異⑼哚·2·基）-N-[(l，l-二甲基乙氧基）羰基;|_L_苯基 丙胺酸曱酯（1·33毫莫耳，0.6克）之二氣甲烷（12亳升）溶液 中。反應混合物於室溫下擾摔1 5小時，此時混合物之τ l c -189- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）~ 一 ^ 490458 A7 B7 ---- 〜· _—— , _________________—_ 五、發明説明（187) 分析顯示不含起始物。然後眞空排除溶劑，殘質與甲苯 (2x10丨毫升）共沸，於高度眞空下乾燥，產生0.46克 (100%)黃色固體。HR MS (C19H15N304)質量實測値 :350.0156，計算値：350.0183 (M + H)。 實例3 70 4-[(4 -氰基）_ 1，3 -二氧- 2H -異吲哚-2-基]_N-[[1-(2-甲氧乙基）環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸甲酯之製法 於室溫下，添加二異丙基乙胺（2.0毫莫耳，0.35毫升）至 含4-(5 -氰基-3 -二氧- 2H -異啕哚-2 -基）_N-[(1，1-二甲基 乙氧基）羰基]-L_苯基丙胺酸曱酯TFA鹽（0.65毫莫耳， 0.22克）、HBTU(0.7毫莫耳，〇·26克）及1-(2·甲氧乙基） 環戊烷羧酸（0.7毫莫耳，0.12克）之DMF(3毫升）溶液中。 此澄清溶液於室溫下攪拌2 4小時，以5 0毫升乙酸乙酯稀釋 。然後，依序以0.5N鹽酸（2x20毫升）、飽和碳酸氫鈉溶液 (2x20毫升）及鹽水溶液洗滌乙酸乙酯層，以無水硫酸鎂脱 水。濾除脱水劑，溶劑濃縮，產生之粗產物經矽膠管柱層 析純化，產生0.25克（7 7%)白色固體：mp 122 - 12 6°C。HR MS (C26H39N306):質量實測値：504.2 1 3 5，計算値 :504.2 1 34 (M + H)。 實级_3·.·7 1 4-(5-氰基·1，3-二氧·2Η-異㈤哚_2_ 基）-N-[[l- (2 -甲氧乙基）環戊基]羰基]_L -苯基丙胺酸之製法（11〇27-2853/000，29 1 56- 1 54)。 於室溫下添加吡啶（6毫升）至含4-(5 -氰基-1，3 -二氧- 2H-異㈣嗓-2_基）-N-[[1-(2 -甲氧乙基）環戊基]羰基卜L_苯基 丙胺酸甲酯（0.3毫莫耳，1 5 1亳克）與碘化鋰（3.0毫莫耳， •190-
丨. --------— •一 ·、. ---------------... ----------- ----------------------- H M 本紙張尺度诚川、i· ( (、NS ) Λ4規桔（210xT97^f ) 一 一 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 零裝_
、1T •丨 490458 A7 _________ B7 五、發明説明（188) 397毫克）混合物中。溶液回流i 5小時，此時混合物之tlc 分析顯i示不含起始物。然後冷卻至室溫，加水（15毫升）稀 釋，減壓濃縮排除大量吡啶。殘質以醚（2x15毫升）萃取， 以排除任何中性雜質。水層以1N HC1酸化，過濾收集沉5 殿之白色固體，以2 0毫升水及2 0毫升己烷洗滌。風乾後， 粗產物經逆相HPLC純化，產生50毫克（34%)白色固體：mp 1 43 - 1 46 °C 。HR MS (C27H27N306)質量實測値 :490.1990，計算値：490.1978 (M + H)。 £ΛΗ37 2 4-[[(2,4-二甲基-3-吡啶基）羰基]胺基]-N-[[l- [4-(甲磺醯基）丁基]環戊基]羰基]苯基丙胺酸乙酯 採用實例123之一般方法，由4-[[(2,4-二甲基吡啶-3-基） 羰基]胺基-N-[[l-[4-(曱磺醯基）丁基]環戊基]羰基]-L -苯 基丙胺酸爲起始物製備。 i·例3 7 3 4-[[(2,6-二氣苯基）羰基]胺基]·Ν_[[1·(2 -甲氧 乙基）環戊基]羰基]-L -苯基丙胺酸乙酯 採用實例123之一般方法，由4-[ [(2,6-二氣苯基）羰基] 胺基-N-[[l_(2 -甲氧乙基）環戊基]羰基]-苯基丙胺酸爲 起始物製備。 复例3 74 4-[[(2,6-二氣苯基）羰基]胺基]-Ν·[[1-[4-(甲 磺醯基）丁基）環戊基]羰基]-L -苯基丙胺酸乙酯 採用實例123之一般方法，由4-[ [(2，6-二氣苯基）羰基] 胺基]-N-[[l-[4_(甲磺醯基）丁基）環戊基]羰基]-L·苯基丙 胺酸爲起始物製備。 實例3 7 5 4-[(411)-3-乙醯基-4-(苯甲基）-5-氧-2-苯基-1- 咪唑啶基]-N-[[l-[4-(甲磺醯基）丁基]環戊基]羰基]-L-苯 -191- - — — _丨·丨丨. - — 本紙張尺度適川中國1¾家標彳（rNS ) Λ4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .· 490458 A7 B7 五、發明説明（189) 基丙胺酸乙酯 採用i實例I23之一般方法，由4-[(4R)-3_乙醯基-4-(苯 甲基）-5 -氧-2 -苯基-1-咪唑啶基]-N-[[l-[4-(甲磺醯基）丁 基]環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸爲起始物製備。 A例3 7 7 4-[[(2,6 -二氯苯基）羰基]胺基]_Ν-[[1-(2 -甲氧 乙基）環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸2_(4_嗎啉基）乙酯 採用實例277之一般方法，由4-[[(2,6-二氣苯基）羰基] 胺基-Ν·[[1-(2 -曱氧乙基）環戊基]羰基]-L·苯基丙胺酸爲 起始物製備。 童例3 78 4·[[(2,4-二甲基-3-吡啶基）羰基]胺基]-N-[[l-[4-(甲磺醯基）丁基]環戊基]羰基]_L·苯基丙胺酸2-(4-嗎 啉基）乙酯 採用實例277之一般方法，由4·[[(2,4-二甲基-3-吡啶基 )羰基]胺基]-N-[[l-[4-(甲磺醯基）丁基]環戊基]羰基]-L- 苯基丙胺酸爲起始物製備。 實例3 7? 4-[[(2,6_二氣苯基）羰基]胺基]-N-[[l_[4-(甲 磺醯基）丁基]環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸2-(4·嗎啉基）乙酯 採用實例2 7 7之一般方法，由4 - [[( 2，6 -二氯苯基）羰基] 胺基]-N-[[l-[4_(甲磺醯基）丁基]環戊基]羰基]苯基丙 胺酸爲起始物製備。 實例4-[(4R)-3 -乙醯基·4-(苯甲基）-5·氧-2-苯基-1-咪唑啶基]-N-[[l-[4-(甲磺醯基）丁基]環戊基]羰基]_L_苯 基丙胺酸2 - (4 -嗎琳基）乙酯 採用實例277之一般方法，由4-[(4R)-3-乙醯基·4-(苯 甲基）-5·氧-2-苯基-1-咪唑啶基卜ν-[[1-[4·(甲磺醯基）丁 -192- 本紙張尺度適用中國1¾家標磾（rNS ) Λ4規格(210X 297公ϋ '~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 C· 、1Τ ·, 490458 A7 ___________ B7 五、發明説明（19〇) 基]環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸爲起始物製備。 J例3 8丨0 a 4·[[(2,6_ —氣丰基）窥基]胺基]-N_[[l-(2 -甲氧 乙基）環戊基]藏基]-L -苯基丙胺酸2-(Ν，Ν-二乙胺基）乙酉旨 採用實例277之一般方法，由4-[[(2,6_二氯苯基）羰基] 胺基]-N-[[l-(2 -甲氧乙基）環戊基]羰基]-L -苯基丙胺酸爲 起始物製備。 复例3 8 1 4-[(2,6 -二甲基_4_三氟甲基-3-吡啶基）羰基]胺 基]·Ν_[[1_[4-(甲續醯基）丁基]環戊基]羰基]_L -苯基丙胺酸 採用實例3 6 4之一般，由4 _胺基-N - [[ 1 [4 ·(甲橫醯基） 丁基]環戊基]羰基]-L_苯基丙胺酸甲酯與2,6·二甲基_4_三 氟甲基-3 - p比淀複酸爲起始物製備。 實例3 8 2 4 -三氟甲基吡啶· 5 嘧啶羧酸之製法 以10% Pd (C)處理含2 -氣·4·三氟甲基-5-嘧啶羧酸苄酯 之環己烯（3毫升，30毫莫耳）與乙醇（9毫升）溶液，所得混 合物加熱至回流1小時。混合物冷卻至室溫，經寅式鹽墊過 滤，濃縮，產生全收量膠狀灰白色固體。LR ES MS(C6H3F3N202):1 9 1 (M-H)。 實例3 8 3 · 3 8 7採用實例34之一般方法，由4·胺基-Ν_[[1· [4_甲磺醯基）丁基]環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸甲酯與適 當雜芳香系羧酸製備下列4-[[(雜芳基）羰基]胺基]-N_[[l-[4-(甲磺醯基）丁基]環戊基〇羰基]-L-苯基丙胺酸衍生物。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂
490458 A7 B7 五、發明説明（191) 實例 R 收率 %、 Formula LRMS (M+H) 383 ?f3 16 C26H31F3N406 S 507 384 ?h3 32 C28H39N306S2 578 385 ?h3 ^〇η3 42 C26H35N307S 534 386 JH3 r/V /關 0 37 C30II37N5O6S 596 387 PH3 -W 15 C29II37N506S 584 衣 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -194- 本紙張尺度適州十國1¾家摞嗜（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐) 490458 A7 —______B7 五、發明説明（192) i例3 8 8 4-胺基_N-甲基-N-[[l-(2-甲氧乙基）環戊基]羰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基；l-L-革基丙胺酸甲酯之製法 於室溫下，添加甲醇（10毫升）及水（5毫升）至N-[[l-(2-甲氧乙基）環戊基]羰基]-N-甲基-4·硝基-L-苯基丙胺酸甲 酯（1.35毫莫耳，530毫克）、鋅粉（約325篩目，13.5毫莫 耳，0.88克，10當量）及氣化銨（20.2毫莫耳，1.08克，15 當量）之混合物中。加水後，反應放熱。懸浮液於室溫下擾 拌2小時，此時混合物之TLC分析顯示不含起始物，反應混 合物經寅式鹽墊過濾，濾塊以甲醇（5 0毫升）及水（4 0毫升） 洗滌。混合物濃縮，以乙酸乙@旨萃取（3 X 3 0毫升）。合併之 萃液以鹽水溶液（30毫升）洗滌，以無水硫酸鎂脱水。濾除 脱水劑及溶劑濃縮，產生490毫克（1 00%)黃色油。HR MS (C2〇H3〇N204)質量實測値：3 62.2202，計算値：3 62.2206 (M + ) 〇 宜一例3 8 9 4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]-N -甲基·Ν-[[1_ (2 -甲氧乙基）環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸甲酯 ·, 採用實例44之一般方法，由4·胺基-Ν-甲基-N-[[l-(2-甲氧乙基）環戊基]羰基]-L -苯基丙胺酸甲酯與1-(2 -甲氧乙 基）環戊燒羧酸製備，收率6 4 %之白色固體。H R M S (C27H32C12N205):質量實測値：5 3 5·1 742 ，計算値 :5 3 5.1 766 (M + H) 〇 實例.i 9 0 4_[[(2,6_二氣苯基）羰基]胺基]->1-甲基->1-[[1- (2-甲氧乙基）環戊基]羰基]苯基丙胺酸 採用實例47之一般方法，由4·[[(2,6_二氣苯基）羰基]胺 -195- 用 + 國 S 家標冷（（、NS ) A4^ ( 210X 297^1 ) 490458 A7 B7 經澆部屮泱掠卑局负工消贽告竹社印象 五、發明説明（193) 基]-N-[[l_(2-甲氧乙基）環戊基]羰基]-N-甲基_L-苯基丙 胺酸T酯製備，收率43%之白色固體。HR MS (C 2 6 Η 3 〇 C 12 Ν 2 Ο 5) ··質量實測値：5 1 9 · 1 4 5 3 ，計算値 :5 1 9.1 454 (M + H)。 AA3 9 1 1-(2-曱氧乙基）環戊烷羧酸甲酯之製法 於-10 °C下，滴加正丁基鋰（58毫升，145毫莫耳）之己烷 溶液至含二異丙胺（21毫升，150毫莫耳）之THF(100毫升） 溶液中，同時保持溫度在0 °C以下。添加後，溶液於〇 °C下 攪拌30分鐘。於-70°C下滴加含環戊烷羧酸甲酯（12.8克， 1〇〇亳莫耳）之THF(20毫升）溶液，同時保持内溫在-60至_ 7 0 °C之間。添加後，反應混合物於-5 0至-6 0 °C下搅拌3 0分 鐘。然後，滴加2 ·甲氧乙基溴（1 2 · 5克，9 0毫莫耳）之 T H F (2 0毫升）溶液，淺褐色懸浮液於-6 0至-7 0 °C下揽拌3 0 分鐘。然後使之回升至室溫並攪拌一夜。反應混合物倒至 飽和氯化按溶液（250毫升）中，混合物以醚（2x100毫升）萃 取。合併之萃液以飽和氯化鈉溶液（1 〇 〇毫升）洗務，以無水 硫酸鎂脱水。滤除脱水劑後，溶液眞空濃縮，產生1 6.5 5克 粗產物之黑色液體。於7 0 - 7 5 °C /1 _ 5毫米汞柱下蒸餾，產生 7 · 9 8克無色油及2 · 7 6克淺黃色油，共得到1 〇 · 7 4克（6 4 %) 。HR MS (C1GH1803 )質量實測値：1 86.1 257，計算値 :1 86.1 25 6 (M + )。 實例3 9 2 1 ·(2-甲氧乙基）環戊烷羧酸之製法 添加1Ν氫氧化鈉（170毫升）至含1_(2_甲氧乙基）環戊燒 羧酸甲酯（7.9 87克，42.9毫莫耳）之THF(170毫升）與甲醇 -196- 本紙張尺度诮州中國S家樣彳（（，NS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 零裝- 、11 ·, 490458 五、發明说明（194) (170毫升）混合溶液中。混合物加熱至切^]小時，此時反 應混合!物之TLC分析（醚：己烷1:1，碘室）顯示不含起始物 ，其冷卻至室溫。眞空排除溶劑，殘質以水（1〇〇亳升）稀釋 ，以醚（2x200亳升）萃取，以排除任何中性雜質。然後以 1N鹽酸酸化鹼性水層，以乙酸乙酯（2χ1〇〇毫升）萃取產物 。合併之萃液以鹽水溶液洗滌，以無水硫酸鈉脱水。濾除 脱水劑後，溶液眞空濃縮，殘質於高度眞空下乾燥，產生 6· 1 83克（82%)淺褐色油。HR Ms (C9Hi6〇3):質量實測 値：1 72.0 1 54，計算値：172 ·0 126 (M + )。 實趔3仏N-K1，1-二甲基乙氧基）羰基]-4-硝基_L·苯基丙 胺酸甲酯之製法 於室溫下，添加甲基碘（1.1 3莫耳，70.4毫升）至含4-硝 基-N-[(l5l_二甲基乙氧基）羰基]-L-苯基丙胺酸（226.2毫 莫耳’ 70.2克）與碳酸鈉（1·13莫耳，95克）之dmf(500毫 升）懸浮液中。懸浮液於室溫下攪拌15小時，此時混合物之 TLC分析顯示不含起始物，並於高度眞空下排除過量甲基 破及一 gDMF。殘質倒至水（2升）中，於室溫下攪摔，在 72小時内有沉澱緩緩析出。過濾收集沉澱固體，以水（2升） 洗務。風乾及眞空乾燥後，得到72克（9 8%)淺黃色固體， mp 95^96 °C 〇 ^-NMR, (DMSO-d6)(400 MHz) d 8.16 (d9 2H’ J==20 Hz)，7.53 (d，2H，J=20 Hz)，7.39 (d，1H，J=22 Hz)，
4.26-4.28 (m5 1H)5 3.6 (s9 3H)9 2.96-3.19 (m, 2H)? 1.25 (s? 9H) ° 13C NMR，CDC13 (100 Mhz) β 172.04, 155.29, 146.27, 145·96, 130.48, 123.18, 78.36, 54.44, 51.9, 36.1，27.99。HR -197- 本紙張尺 i ㉚则:" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c·
、1T ·, 490458 A7 ____ __B7 五、發明説明（195) MS:質量實測値，325.1404。計算値:325.1400 (M+H)。 例3 9丨4 4-胺基_N_[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]_L_苯基丙 胺酸甲酯之製法
於室溫下，添加甲醇（1升）及水（500毫升）至>1_[[1，1_二 甲基乙氧基）羰基]-4 -硝基-苯基丙胺酸甲酯（222毫莫耳， 72克）、鋅粉（約325篩目，2.2莫耳，145.2克，10當量）及 氯化铵（3 · 3莫耳，1 7 8 · 1克，1 5當量）混合物中。加水後， 反應放熱，使内溫上升至45〜50°C。懸浮液於室溫下擾拌 30分鐘至1小時，以時混合物之TLC分析顯示不含起始物， 反應混合物經寅式鹽墊過濾，濾塊以甲醇（丨升）及水（5 〇 〇亳 升）洗滌。濃縮排除大部份甲醇，過濾收集形成之白白固體 ’以水洗條。風乾後，得到6 5 · 5克白色固體，m p 8 6 - 8 9 °C 。iH-NMR, (DMSO_d6)(400 MHz)d6.9 (d，2H，J=20 Hz)， 6.62 (d，2H，J=20 Hz)，7.39 (d，1H，J=22 Hz)，4.26-4.28 (m， 1H)，3.68 (s，3H)，2.96-3.19 (m，2H)，1.25 (s，9H)。HR MS: 質量實測値，294.1614。計算値，294.1621 (M+)。 ㈣3 9 5 4_[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]-N-[(l，l-二甲 基乙氧基）羰基]苯基丙胺酸甲酯之製法 於室溫下添加二異丙基乙胺（192毫莫耳，33.4毫升）至含 4-胺基-N-[(l，l-二甲基乙氧基）羰基]-；[_苯基丙胺酸甲酯 (127·6晕莫耳，37·5?克）與2,6-二氣苯甲醯氯（140.6毫莫 耳’ 29.45克）之二氯甲烷（3 5〇毫升）溶液中。此褐色溶液於 室溫下攪拌1 5小時，形成白色懸浮液。此時混合物之TLC 分析顯示不含起始物。過濾收集固體，以二氯甲烷（丨5 〇毫 -198- 冢 -- ^^私衣 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 490458 A7 B7 五、發明説明（196) 部 十 樣 卑 局 消 竹 社 印 升）洗滌，風乾，得到52.75克（88.4%)白色固體。mp 192-l?4〇C 〇 W-NNIR，（DMSO-d6)(400 MHz) d 10.68 (s5 1H)，7.47-7.6 (m，5H)，7.2-7.29 (m，3H)，4.12-4.17 (m，1H)， 3.62 (s，3H)，2.79-2.99 (m，2H)，1.33 (s5 9H)。13C NMR， CDC13 (100 Mhz) d 172.49，161.82，155.37，136.99，136.36, 131.28，131.16, 129.48，128.19，119.31，78.27，55.3，51.76, 35.9，27.77。HR MS :質量實測値，466.1 069。計算値， 466.1062) 〇 實例3 9 6 4-[[(2,6_二氣苯基）羰基]胺基]-L·苯基丙胺酸 甲酯鹽酸鹽之製法 於室溫下，以166毫升4.0 N鹽酸之二氧陸圜溶液處理含 固體4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]_N-[(1，1_二甲基乙氧 基）羰基；I-L -苯基丙胺酸甲酯（92_97毫莫耳，43.45克）之 二氧陸圜（9 0毫升）。5分鐘後，固體溶解，混合物攪拌2小 時。反應混合物濃縮成黃色漿狀物，添加2 5 0毫升***。形 成之膠狀物溶於THF(100毫升）及甲醇（1〇〇毫升）中。眞空 排除溶劑，得到43.7 ( 1 00%)白色固體：mp 1 8 0- 1 95 °C。 j-NMR，（DMSO-d6)(400 MHz) d 10.81 (s，1H)，7·76 (d， 2H，J=22 Hz)，7·58 (d，2H，J=18 Hz)，7.51 (t，1H，J=15 Hz)， 7.24(d，2H，J=22Hz)，4.23-4.26 (m，lH)，3.56(s，3H)，3.14-3.17 (m，2H)。13C NMR，CDC13 (100 Mhz) d 169.03，161.72, 137.56，136.11，131.19，130.95，129.93，129.79，128.06, 119.46，53.17，52.6，35.13 〇 HR MS(C17H16C12N203 · HC1):質量實測値：367.061 1。計算値，367.0616 (M+H)。 199- 本紙張尺度诚用中國K家標彳（rNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ
•I 490458 A7 B7 五、發明説明（197) 實例397 4-[[(2,6·二氯苯基）羰基]胺基]-N-[[l-(2 -甲氧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙基）齊戊基]羰基]-L -苯基丙胺酸甲酯之製法 於室溫下，添加HBTU(4 3.5毫莫耳，16.5克）及二異丙 基乙胺（108.8毫莫耳，19.02毫升）至含4_[[(2,6-二氯苯基 )羰基]胺基]-L -苯基丙胺酸甲酯鹽酸鹽（43.03毫莫耳， 11.75克）與1-(2 -甲氧乙基）環戊烷羧酸（43.5毫莫耳，7.5 克）之DMF(130毫升）溶液中。此澄清溶液於室溫下攪拌23 小時，以2 0 0毫升乙酸乙酯稀釋。乙酸乙酯層依序以0 · 5 N 鹽酸（2x1 00毫升）、飽和碳酸氫鈉溶液（2x1 00毫升）及鹽水 溶液洗滌，以無水硫酸鎂脱水、濾除脱水劑，溶劑濃縮， 產生18.86克（84%)白色固體，mp 85-87 °C。 'H-NMR (DMSO-d6)(400 MHz) ^ 10.65 (s5 1H)5 7.88 (d? 1H，J=19 Hz)，7.47-7.59 (m，5H)，7.21 (d，2H，J=19 Hz)， 4.47-4.53 (m，1H)，3.64 (s，3H)，2.88-3.1 (m，7H)，1.76-1.98 (m，4H)，1.23-1.47 (m5 6H)。HR MS C26H30C12N2O5):質量 實測値，521.1586。計算値，521.1610 (M+H)。 實例398 4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]-N-[[l_(2 -甲氧 乙基）環戊基]羰基；I-L-苯基丙胺酸之製法 於室溫下，添加0.1N氫氧化鈉水溶液（80毫升）至含4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]-N-[[l-(2-甲氧乙基）環戊基]羰基]_ L_苯基丙胺酸甲酯（20.17毫莫耳，10.52克）之乙醇（80毫 升）與四氫呋喃（1 0毫升）懸浮液。混合物加熱至5 〇 °C，所得 澄清溶液攪拌一夜。然後，乙醇溶液濃縮，以5 〇毫升水稀 釋，以2 0 0毫升醚萃取，以排除中性雜質。水層以1 n H C 1 -200- 埚川屮國丨⑤家標峰（rNS ) Μ規ίΓΠΐΟΧ 297公釐） 490458 A7 B7 五 部 中 -贞 J.1?. 局 消 竹 社 印 發明説明（198) 酸化，過濾收集沉澱固體，以2 0 0毫升水及2 0 0毫升己烷洗 滌。風丨乾後，得到8.4克（8 2%)白色固體，mp 1 3 6 - 1 40 °C 0 iH-NMR，（DMSO-d6)(400 MHz) d 10.64(s，1H)，7.73 (d， 1H，J=22 Hz)，7.46-7.59 (m，5H)，7.22 (d，2H，J=22 Hz)， 4.43-4.48 (m，1H)，2.87-3.11 (m，7H)，1.76-2.01 (m，4H)， 1·23·1·47 (m，6H)。HR MS(C25H28C12N205)··質量實測値， 507.1464。計算値，507.1454 (M+H)。 复例3 9 9 3 -( 1 _甲基四唑-5_基）芊基氯之製法 a.3 -氯甲基苯曱酸之製法 在附裝機械攪捽器、溫度計、及僅一個開口之冷凝器（無 氮氣通入管，以避免容器中產生壓力）之2升三頸圓底燒瓶 中添加109克（800毫莫耳）間甲苯甲酸與320毫升氯苯。混 合物使用蒸汽浴加熱至約9 0 °C，形成均勻溶液，添加5 3.4 克（400毫莫耳，〇·5當量）N-氣琥珀醯亞胺（NCS)及800毫 克（3.3¾莫耳）冬甲醯過氧化物（βρο)。黃色溶液於約95 °C 下攪拌2.5小時。然後添加2 6 · 7克（2 0 0毫莫耳，〇 · 2 5當量 )NCS及400毫克（1.65毫莫耳）BPO，混合物於95°C下攪拌 2.5小時。然後再添加26.7克（200毫莫耳，0.25當量） NCS及400毫克（1.65毫莫耳）BP〇，混合物於95°C下攪拌 2 · 5小時。在反應混合物中添加4 8 〇毫升水，使所得懸浮液 攪拌一夜冷卻至室溫。在黃色漿物中添加4 8 〇毫升己烷。所 得懸浮液於室溫下搅拌3 〇分鐘，然後經粗燒結玻璃濾器過 濾。收集之固體以2 X 1 3 0亳升水及2 X 1 3 0毫升己烷依序徹 底洗滌，抽吸乾燥2.5小時。固體懸浮於8 〇 〇毫升水中，混 201- 本紙張尺度適州中國围誇公-) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f 490458 A7 B7 五、發明説明（199) 合物於蒸汽浴上加熱3 0分鐘。於室溫下靜置一夜後，過濾 收集白丨色固體，抽吸乾燥1 · 5小時。再於5 5 °C及高度眞空下 乾燥一夜，產生73.7克（54·0%)3-氣甲基苯甲酸：mp 1 34-13 6〇C。 b.3-(氯甲基）-N -甲基苯醯胺之製法 在附裝磁鐵攪拌器、回流冷凝器及氣化鈣脱水管柱之2 5 0 毫升圓底燒瓶中添加34_1克（200毫莫耳）3 -氯甲基苯甲酸及 1 2 5毫升甲苯（經4 A分子篩脱水）。在此懸浮液中添加2 1.9毫 升（3 0 0毫莫耳）亞硫醯氯，並加熱混合物至8 5 - 9 0 °C 1 5小 時。加熱時，出現氣體釋出現象，應爲氯化氫及二氧化硫 。反應混合物冷卻至室溫，並於眞空下排除過量亞硫醯氣 及甲苯。所得油狀殘質與1〇〇毫升甲苯共沸後，於高度眞空 下乾燥1小時，產生醯基氯粗產物。 經满部中"標卑局U(-T消合竹社印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於附裝磁鐵攪拌器、滴加漏斗、溫度計及氬氣通入管之i 升二頸圓底燒瓶中添加上述得到之醯基氣粗產物及4 〇 〇毫升 一氯甲fe (經4 A分子篩脱水）。溶液冷卻至· 5至〇(採用冰_ 氯化鈉浴）後，一次添加含量1 4 · 9克（2 2 0毫莫耳）甲胺鹽酸 鹽。在此混合物中，以15至20分鐘滴加69 6毫升（4〇〇毫莫 耳）二異丙基乙胺（DIPEA)，同時保持反應溫度在2。〇以下 。添加完成後，混合物於〇至5。(：下攪拌4 5分鐘後，使之回 升至室溫。於室溫下攪拌15分鐘後，由TLC分析顯示反應 完成。反應混合物加250毫升水稀釋，攪拌5分鐘。分成二 層，水相以2x100毫升二氯甲烷萃取。合併之有機層依序 以3 00毫升水及3 00毫升飽和氣化鈉溶液洗滌。經無水硫酸 -202- 义紙張尺度读州中國S家標嗜（CNS ) Λ4規--------- 490458 Α7 Β7
五、發明説明（2〇〇) 鎂脱水後，溶液於眞空下旋轉蒸發濃縮。殘質再眞空乾燥 ，產生I淺黃色固體。此固體溶於1 1 0毫升約6 0至7 0 °C之甲 苯中。所得溶液使之冷卻至室溫，並接種產物晶體，然後 於冰箱中存放一夜。過濾收集形成之沉澱物，以3 〇毫升己 烷洗滌。於高度眞空下乾燥後，得到2 9 · 4克（收率 80.0%)3-(氣甲基）_N -甲基苯醯胺之淺黃色固體：mp 59_ 6 1〇C 〇 c_ 3-(1·甲基四唑-5-基）芊基氣之製法 在附裝磁鐵攪拌器、回流冷凝器及氯化鈣脱水管柱之25〇 毫升圓底燒瓶中添加27.2克（148毫莫耳）3-(氯甲基）-N_甲 基苯醯胺、1 0 0毫升曱苯（經4 A分子篩脱水）。在此溶液中添 加16.2毫升（222毫莫耳）亞硫酸氣，混合物於85至90 °C下 加熱15小時（註6)。加熱時，有氣體釋出，應爲氯化氫及二 氧化硫。冷卻至室溫後，眞空排除過量亞硫醯氣及甲苯。 所得殘質與1 0 0毫升甲苯共沸後，於高度眞空下乾燥1小時 ，產生亞胺醯鼠粗產物。在附裝磁鐵揽拌器。溫度計及氬 氣通入管之500毫升三頸圓底燒瓶中添加116克（178毫莫 耳）疊氮化鈉及140亳升乙腈（新開瓶）。在此懸浮液中添加 23.7亳升（187¾莫耳）氣三甲矽烷；混合物於室溫下攪拌 1 · 5小時。冷卻至〇。(：後，添加含上述製備亞硫醯氯粗產物 之4 0毫升乙腈溶液。此多相混合物於〇下擾拌i至2小時 後，使之回升至室溫，攪拌丨5小時。分析顯示反應已 %成。反應混合物中添加丨5 0毫升水中止反應，以丨5 〇毫升 乙故乙g曰稀釋。分成二層，水層以2义1〇〇毫升乙酸乙酯萃 -203 - 本紙張尺“川中國丨ϋ孑7;了;^公釐） ----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ ·, ¾¾部中少樣.率局妇π消 490458 A7 ——.— ____ B7______ 五、發明説明（2〇1) 取。合併之有機層依序以2〇〇毫升水及2〇〇毫升飽和氯化鈉 落液洗靡。經無水硫酸鎂脱水後，溶液濃縮。殘質再眞空 乾燥’產生淺黃色固體（2 9.7克）。此固體溶於約60至70 °C 之2 2 0毫升5 · 5 ·· 4 · 5己烷··乙酸乙酯中。所得溶液冷卻至室溫 ’以產物之晶體接種後，存放在冰箱中一夜。過濾收集所 形成之沉澱’以5 〇亳升己燒洗滌。抽吸乾燥後，得到2 4.5 克（收率79.5% )3-(1_甲基四峻_5_基）苄基氯之白色不定形 固體；mp 63-65 °C。 兔例4 0 0 1-[[3_(1_甲基四唑-5 -基）苯基]甲基]環丁烷羧 酸甲酯 採用實例7之一般方法，由3 ^甲基四唑· 5 -基）芊基氯 製備’產生收率7 7 %之黏稠油。HR M S :質量實測値 287.1514。計算値287.1508 (Μ + Η)。 t例40 1 甲基四唑-5-基）苯基]甲基]環丁烷羧酸 採用實例1 5之一般方法，由i _ [ [ 3 -(丨_甲基四唑_ 5 _基）苯 基]甲基]環丁烷羧酸甲酯製備，產生收率8 3 %之黏稠油。 HR MS:質量實測値，273.1226。計算値273.1238 (M + H)。 t例402 4-胺基-Ν_[Π·[4-(甲磺醯基）丁基]環戊基]羰基 ]-L-苯基丙胺酸甲酯 採用實例2 6之一般方法，由4 -硝基_ l -苯基丙胺酸甲酯與 4-(甲磺醯基）丁基]環戊烷羧酸製備。hr MS (c21h32n2o5s):質量實測値：425·212ι 。計算値 425.2 1 1 0 (Μ + Η” -204 - 本紙張尺度適川中國( rNS ) --- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ ·, 490458 A7 s—_______£Ζ____ 五、發明説明（202) 實例4 0 3_ 1-(4-溴丁基）環丁烷羧酸甲酯 採用丨實例1 6 8之一般方法，由1，4 -二溴丁烷與環丁烷羧酸 甲酯製備。 實例404 1 -[(4-甲硫基）丁基]環丁烷羧酸甲酯 採用實例172之一般方法，由1-(4-溴丁基）環丁烷羧酸甲 酉旨與甲基硫鮮鋼製備。 實例4 0 5 1 -[4-(甲磺醯基）丁基]環丁烷羧酸 採用實例174與17 5之一般方法，由1-(4-甲硫基）丁基] 環丁烷羧酸甲酯製備。 實例4 0 6 4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基卜N-[[l-[4-(甲 磺醯基）丁基]環丁烷]羰基]-苯基丙胺酸 採用實例46與47之一般方法，由4·[[(2,6-二氯苯基）羰 基]胺基]-L -苯基丙胺酸甲酯與1-[4-(甲磺醯基）丁基]環丁 烷羧酸製備。 實例4 0 7 4-[(4R)-3 -乙酿基- 4- (苯甲基）-5 -氧_2_苯基-1_ 咪唑啶基]-N-[(l-苯基環戊基）羰基]-L-苯基丙胺酸 採用實例365之一般方法，由Fmoc-D -苯基丙胺酸、苯 甲醛與4·胺基-N-[(l，l -二甲基乙氧基）羰基]-L -苯基丙胺 酸甲酯製備。 實例4 0 8 4-[3 -乙醯基-5-氧_2·[(3-吡啶基）曱基]_4·苯曱 基-卜咪唑啶基]-N-[( 1-(4 -甲磺醯基）丁基]環戊基]羰基]_ L -苯基丙胺酸甲酯 採用實例3 65之一般方法，由4·胺基-N-[(l，l-二甲基乙 氧基）羰基]-L-苯基丙胺酸甲酯與Fmoc-D-吡啶基丙胺酸製 備。 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
•I •205- 490458 A7 __ B7 五、發明説明（203) 實例4 0 9 VLA-4/VC AM-1篩選法 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) VLA-4拮抗劑活性之定義爲與固定化VCAM -1競爭結合 之能力，其係採用固相雙抗體ELISA法定量。由VLA-4 ( α 4 1整合素）與VCAM_ 1之結合作用係採用抗整合素卢抗 體：HRP-共軛抗小白鼠IgG:產色性受質（K-Blue)之複合物 檢測。首先’以重組人類VCAM-1(0.4微克，含於1 〇 〇微 升PBS)塗佈96孔板（Nunc Naxisorp)，各板密封後，靜 置於4 °C下約1 8小時。然後以2 5 0微升1 % BSA/0.02%NaN3阻斷塗佈VCAM之板，以減少非專一性 結合作用。分析當天，所有板均經過VC AM分析緩衝液 (200 微升 / 孔之 50 mM Tris-HCl，100 mM NaCl，1 mM MnCl2，0·05% Tween 20; pH 7.4)洗滌2 次。試驗化合 物溶於100% DMSO中後，於補充1毫克/毫升BSA之 VC AM分析緩衝液中稀釋1 :2〇(亦即dmSO終濃度= 5%)。 進行一系列1 : 4稀釋，使各試驗化合物之濃度範圍在〇 . 〇 〇 5 nM至1·563 " Μ。各稀釋液取1〇〇微升加至塗佈vcAM之 板中各孔内’然後添加10微升來自Ramos細胞之VLA-4。 這些板隨後於振盪台上混合1分鐘，於3 7 下培養2小時， 再以2 0 0微升/孔v CAM分析緩衝液洗滌4次。各孔中添加 1 0 0微升小白藏抗人類整合素卢1抗體（〇 . 6微克/毫升於 VCAM分析緩衝液中+1毫克/毫升bsa)，於37°C下培養1 小時。培養期結束時，所有板均以Vc am分析緩衝液（2 00 微升/孔）洗條4次。然後在各孔中添加相應之第二抗體， HRP-共輛山羊抗小白鼠IgG(每孔1〇〇微升，於VCAM分析 -206- 490458 A7 B7 五、發明説明（204^ 缓衝液+1毫克/毫升BSA中稀釋@1:800)，然後於室溫下 培養卜丨、時，以VCAM分析緩衝液洗滌3次（200微升/孔）結 束反應。每孔中添加1〇〇微升K-Blue ’開始出現顏色（培養 1 5分鐘，室溫），每孔中添加1 〇 〇微升R e d S t ο p緩衝液中止 反應。所有板均於UV/可見光光度計中，於650 nM下讀數 。結果以計算總結合作用（即不含試驗化合物時之V L A _ 4 + VCAM-1)之抑制％表示。結果示於下表： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f -207-
本紙張尺度鴻川中國K家標璋（rNS ) AAim ( 210X297^f J 490458 Α7 Β7 五、發明説明（205) 表2 實例 濃度 nM 抑制％ IC50 nM 27 2.7 28 22.6 29 3.6 30 6.1 31 9.8 35 5.0 36 4.6 37 5.0 40 2.1 41 1.7 42 0.61 43 0.63 47 2.5 48 0.44 49 4.7 50 1.3 51 1.6 52 1.1 53 0.5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢)
、1T -208- C /^\ 指 家 S si 1 ; ·; ΤΓ- 一 i |度 尺 張 |紙 i本 7λ4規档（210X 297公釐） 490458 A7 B7 五、發明説明（206r 54 0.82 55 0.47 56 0.94 57 0.42 58 0.58 59 0.26 60 1.05 64 3.0 65 100 92” 2.4 10 72 66 100 85” 10 47 67 100 81 10 41 68 100 86 8.2 10 49 69 100 87 5.8 10 49 70 100 86 7.0 10 49 71 100 86 2.5 10 51 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f -209- 本紙張尺度適州中國围家標彳（ΓΝδ ) Λ4規梠（2!〇X 297公釐） 490458 A7 B7 五、發明説明（207) 72 100 80 10 39 73 100 90 10 64 74 100 86 13.6 10 50 75 100 92 3.8 10 68 76 100 93 4.6 10 73 77 100 93 5.6 10 67 78 100 93 9.0 10 63 79 100 95 1.2 10 77 80 100 39 6.4 10 53 81 100 93 1.4 10 73 82 7.3 83 1.1 84 4.4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T ·, -210- 本紙張尺度读川中國1¾家標缚（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 490458 A7 B7 五、發明説明（208) 85 -C：" 0.43 86 6.8 87 1.5 88 3.9 89 81 90 1.04 91 40 92 3.0 93 1.9 94 0.96 95 0.69 96 17.4 97 0.50 98 11.7 99 2,1 100 0.26 101 18.3 102 0.95 103 0.70 104 10.4 105 0.83 106 13.5 ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f -211- 本紙張尺k適ffl中國S家標冷（（、NS ) Λ4規梠（210X 297公釐） 490458 A7 B7 五、發明説明（209) 109 62 110 8.2 111* 9.4 113 43 114 155 115 22.7 116 0.88 118 0.35 119 5.0 120 2.9 121 66 122 2.1 128 5.0 129 153 130 6.6 131 63 132 2.8 133 60 134 0.19 135 17 136 0.73 137 19 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 费· 訂 f -212- 4、紙張ϋδ川中國围家標坪((、NS ) Λ4規枱（210X 297公釐） 490458 A7 B7 五、發明説明（ 21( 部 中 樣 卑 局 j- 消 A 印 138 0.42 139 38 141 3.9 142 1.7 143 0.85 144 0.75 156 1.15 158 5 159 6.4 160 5.8 161 9.4 162 1.2 163 2.4 164 6.2 165 11 166 2.5 167 9.2 187 0.26 192 0.14 193 0.55 194 0.33 200 0.81. --------0^------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -213- 本紙張尺度读州+國國家標蟑（CNS ) Λ4規梠（210X 297公釐） 490458 A7 B7 五、發明说明（211) 一適 度 尺 張 紙 一本
一- 201 -^- 1.2 202 1.0 203 0.64 216 2.9 217 2.0 249 0.29 250 0.32 251 0.37 252 5.1 253 3.4 254 2.0 255 0.5 256 2.4 257 40 258 14 259 3.6 270 1.1 271 0.55 272 1.0 273 1.5 363 - 0.64 371 1.65 -214- 'NS ) Λ4規栳（210Χ 297公釐） 讀 先 閱 讀 背 τέ 之 注 意 事 項 填 寫 本 頁 訂 490458 A7 B7_ 五、發明説明（212) *4_[(118)-2,3,5,6,7,7&_六氫-1，3-二氧-1^1：咯幷[3,4- c]吡啶Γ2-基]-N-[[l-[(4 -甲氧苯基）甲基]環戊基]羰基]_ L -苯基丙胺酸 耋例4 1 0 以Ramos (VLA-4)/VCAM-l細胞爲主之筛選 法材料： 自C Η Ο細胞培養基中，利用免疫親和性層析法純化可溶 性重組人類VCAM-1(5-與7-Ig區之混合物），並保持在含 0.1 M Tris-甘胺酸（pH 7·5)，0.1M NaCl，5 mM EDTA，1 mM PMSF，0.02% NaN3 及 10 微克 / 亳升抗纖 維蛋白溶酶肽之溶液中。
Calcein-AM則購自分子探針公司（Molecular Probes Inc ·)。 方法： VLA-4 (π4/? 1整合素）拮抗劑活性之定義爲與細胞表面 VLA-4競爭與固定化VCAM -1結合之能力，其係採用 Ramos _VCAM-1_細胞附著性分析法定量。在帶有細胞表 面VLA-4之Ramos細胞上標識螢光染料（Calcein-AM)， 使之在含或不含試驗化合物下與VCAM-1結合。因附著細 胞而減少螢光強度時（抑制％)，則表示VLA-4調節之細胞 附著作用受到試驗化合物之競爭性抑制。 首先，以重組人類VCAM_l(i〇〇毫微克，含於1〇〇微升 PBS中）塗佈96孔板（Nunc Maxis〇rp)，各板密封，於代 下培養約18小時。隨後以〇.〇5%Twee卜2〇ipBS溶液洗 釦塗佈VC AM之板二次，然後以2〇〇微升阻斷緩衝液 -215- 本紙張尺度读川中--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f 490458 Α7 Β7 五、發明説明（213) (1 % B S A / 0 · 0 2 %乙基汞硫代水楊酸鈉）阻斷1小時（室溫）， 以減少丨非專一性結合作用。與阻斷緩衝液培養後，板子反 轉，點墨，並吸出其餘緩衝劑。再以3 〇 〇微升p b S洗滌各板 ，反轉，吸出其餘PBS。 取試驗化合物溶於1 〇 〇 % D M S 0中，於V C A Μ細胞附著性 分析緩衝液（4mM CaCl2，4 mM MgCl2 含於 50 mM TRIS-HC1 中，PH 7.5)中稀釋 l:25(DMSO 終濃度=4%) 。各化合物進行一系列8次1:4稀釋（一般濃度範圍爲1 nM 至1 2500 nM)。各稀釋度取1〇〇微升/孔加至塗佈vcAM之 板中’然後添加1 〇 〇微升r a m 〇 s細胞（2 〇 〇，〇 〇 〇個細胞/孔， 含於1%BSA/PBS中）。使含試驗化合物及Ramos細胞之板 於室溫下培養4 5分鐘後，添加1 6 5微升/孔P B S、板子反轉 ’以排除未附著之細胞，點墨，添加3 〇 〇微升/孔p B S。板 子再反轉一次，點墨，輕輕吸出其餘緩衝液。各孔中添加 100微升溶胞緩衝液（01%SDS，含於50 mM TRIS-HC1 ’ pH 8.5)，於旋轉振盪台上混合2分鐘。於Cyt〇flu〇r 2 300 (米里坡公司（Millip〇re))螢光測定系統上讀取板子 之螢光強度（激發光= 485 nm，發散光= 530 nm)。結果示 於下表： ·裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 • 216 - 490458 A7 B7 五、發明説明（214) 來3 1實例㈣ 濃度 (ηΜ) 抑制％ '濃度@ 1 尸 t S 以 Ramos 細胞爲主 之分析法之 ic50 (ηΜ) 43 36.5 53 37.5 55 18.5 95 34.5 100 54.5 56 31.5 57 27 58 47 59 ' 13.5 15G 28 158 124 --------•裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
•I -217- 本紙張尺度適川中國围家摞埤（rNS ) Λ4規招（210X 297公釐） 490458 部 中 樣 準 局 —丁 消
A 召 a 印 kl
本紙張尺度適用中國囤家標缚（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
490458 A7 B7 五、發明説明（ 21( 部 樣 卑 局；q j 消 a 印 253 89 254 360 255 27 256 151 257 635 258 1,034 259 129 260 130 276 22 260 94 261 184 262 39 263 5 270 150 271 67 272 96 273 104 278 2 280 4.2 282 1.8 283 10 32 284 2.9 y 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T f -219- 本纸張尺度诚川中國1¾家棍彳（rNS ) Λ4規枱（210X 297公釐） 490458 A7 B7 五、發明説明（217) 經4部屮决楞卑局员X消贽合竹社印f 286 24 288 10 92 291 10 48 293 40 299 1.7 300 10 32 303 10 70 304 10 35 -305 10 37 311 3 313 10 68 315 10 71 316 10 22 317 10 17 319 10 68 321 10 59 323 10 76 324 10 20 322 5 342 10 24 344 19 346 10 23 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -220· 本纸張尺度读用中國固家摞瑋（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 490458 A7 B7 五、發明説明（218) 349 ) 10 58 350 13 351 13 357 25 358 75 363 11 --------0^-- (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 部 中 樣 準 局 消 合 社 印 實例411 口服劑型 項目 - ·、. . 成分 毫克/錠 1 本發明化合物 ' 25 100 250 500 2 無水乳糖 83 35 19 38 3 交鏈羧甲基纖維素鈉 6 8 16 32 4 聚乙烯吡咯烷酮K30 5 6 12 24 5 硬脂酸鎂 1 1 3 6 總重(毫克） 120 150 300 600
、1T f -221- 本纸張尺度適川中國囤家標跨（rNS ) Λ4規格（21〇Χ 297公釐） 490458 A7 B7 五、發明説明（219) 製造方法： 1 ·於合濟混合機中混合1、2及3項成份1 5分鐘。 2. 由步驟1之粉末混合物與2〇% PVP K30溶液製成顆粒 3. 由步驟2之顆粒於5 0°C下乾燥。 4 ·使步驟3之顆粒通過合適研磨設備。 5 ·在步驟4之顆粒粉中添加第5項成份，並混合3分鏠。 6.由步驟5之顆粒於合適壓製機中壓縮。 實例4 1 2 氣溶膠投藥調配物 成份 用量/毫升 本發明化合物 3-150毫克* 氣化鋼 ------ 8.0毫克 磷酸鹽緩衝鹽（20 mM) 適量 pH 7.0* 1.0毫升 依化合物之活性而定 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •ft衣· pH可使用氫氧化鈉溶液（1N)或HC1溶液（10% w/v)調整。 方法： 1 ·使藥物溶於緩衝液中。 2·使溶液通過0.22微米濾網。 上述溶液噴霧後之粒子大小分佈（採用Malvern Mastersizer X測定）在1至6微米範圍内。 -222- 本紙张尺度適川中國囤家標涛（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ?

Claims (1)

  1. 490458 A B c D 第87113768號專利申請案 中文申請專利範圍修正本（90年11月) 申請專利範歐 公告各 II: 1. 一種下式化合物 Rl5
    N-(CH2)a- 〇 Χ-6 Rl6 f yS 其中 z，乂 入 Xf為氫， X為如下式之基團 其中 R1為氫， (^-(^燒基或氰基，且a Rl5及Rl6係分別為Η、鹵素 為0 ; Υ為下式基團： R22v^· Y-l η24 其中： R22與尺23為Ci-C6烷基，且R24為Ci-C^烷基，但當 R22為苯基且R23為苯基或Ci-C6烷基時，R24為氫； 或 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 490458 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 Y為如下式之3至7員環:
    其中： R2 5為C i - c 6烷基、未取代或經氟取代之C 2 -c 6烯基’ 或如式R26- (CH2)e -基團， R26為未經取代或經鹵素單取代之苯基，C 1 _C6虎氧基 ，C i - C 6烷基，氰基，或四唑基其未經取代或經甲基 取代，或R26為經烷氧基雙取代之苯基，或 R26為四唑基、疊氮基、羥基、氧基、 C6垸硫基、CrCs烷磺醯基、Cl-c6烷亞磺醯基，或 尺26為如式- NR28R29基團，其中： R28為^[或^^燒基， R”為氫、C「C6烷基、視需要經Cl-c6烷氧基、氟基 取代足Ci-C：6烷醯基，或R2 9為仁甲氧基苯基羰基或 3 -三氟甲基苯基羰基， R28與R29及其所附接之氮原子共同形成仁嗎啉基； Q為-(CH2)f-，或當f=〇時，為一個鍵； e為0至4之整數， f為0至3之整數， 且虛線代表可能存在或不存在之鍵； z為氫或crc6烷基； -2 -
    圍 苑 4J· 利專 請中 A B c D .及其醫藥上可接受之鹽與酯。 •根據申請專利範圍第1項之化合物，其中z為氯。 3·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Y _ 1係選自 下列基團
    4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中€為1，2或3。 5·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中為η。 6·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中為未取 代或經氯、甲氧基或甲基單取代之苯基。 7·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中為 CH3S(〇)2. ^ ch3s- > CH3S〇. ^ ch3〇- ^ CH3C〇. ' NC-、N3-或 HO-。 8·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中在Rm中， 该視需要經取代之C i - C 6 ί完醯基為c Η 3 C Ο -、 (ch3)3cco- 、 -ch3(ch2)3ch_ch3co_ 、 CH30CH2C0- 、 CF3CO_ 、 c 6 H 5 c H 2 CO-CH3 〇 c O ( c H 2) 2 C 0、環戊基 CH2CO-、H2NCH2CO* (ch3)3coconh(ch2)2co-。 9.根據申凊專利範圍第1項之化合物，其中R 2 9為 (CH3)3COCO-或-NR28R29 為 _NH24_N(CH3)2。 10·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中γ _ 2係選自 下列各式之一代表之基團： -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 490458 8 8 8 8 A B c D 々、申請專利範圍 载3 Q^ch3 0^H3 CH3^5 CH3〇q ό Cr 〒h3 CH3i^5 CH3O- .c5 CH3、^5 nTmn'CH3 飞 V. V — V" Μ H Λν^5 \p^5 N3^?5 °^5 Y^5 T^5 r^5 NC?5 ^T\_ '^?5 ^45 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 490458 A B c D 、申請專利範圍 11·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中χ_6中之 Rl5及R!6基團分別為氫、甲基、氯、或氰基。 12·根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其中χ_ 6係選自 下列：
    13·根據申請專利範圍第i或2項之化合物，其中Ri5為異丙 基或甲基。 14. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中為甲基。 15. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其選自包括： 4-([2,6 -二氯苯基）黢基]胺基]-N-[[l_[(4 -甲氧苯基 )甲基]環戊基]羰基]-苯基丙胺酸， N - [[ 1 - [(4 -甲氧苯基）甲基]環戊基]羰基]_ 4 - [[( 2 -硝 冬基）談基]胺基]-L -苯基丙胺酸， N-[[l-[(4 -甲氧苯基）甲基]環戊基]羰基]-4-[[(2 -甲 基-5-硝苯基）羰基]胺基苯基丙胺酸， N-[[l-[(4 -甲氧苯基）甲基]環戊基]羰基]-4-[(4-喳 -啉羰基）胺基]-L -苯基丙胺酸， ^^[[1-(苯甲基）]環戊基]羰基]-4-[(4-喹啉羰基）胺 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 々、申請專利範圍 基）苯基丙胺酸， 4-[[(2,6 -二氯苯基）羰基]胺基]-N-[[(l-(苯甲基）環 戊基]羰基]-L -苯基丙胺酸， 4-[[(2-硝苯基）羰基]胺基]-N-[(l-(苯甲基）環戊基 羰基]-L -苯基丙胺酸， 4-[[(2 -甲基-5-硝苯基）羰基]胺基卜N-[[l-(苯甲基） 環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸， - 4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]->^[(1-[2-[[1^-(1,1-二甲基乙基）羰基]胺基]乙基]環戊基]羰基]苯 基丙胺酸， 4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]-N-[(l-[2-[(三氟乙 醯基）胺基]乙基]環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸， 4-[[(2,6 -二氯苯基）羰基]胺基]-『[(1-[2-[(2-胺 基-1-氧乙基）胺基]乙基]環戊基]羰基-L-苯基丙胺酸， 4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]-『[(1-[2-[[2-[[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]-1-氧乙基]胺基]乙 基]環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸， 4-[[2,6-二氯苯基）羰基]胺基]-N-[(l-[2-[[(甲氧基 )羰基]胺基]乙基]環戊基]羰基]-L -苯基丙胺酸， 4-[[2,6-二氯苯基）羰基]胺基]-N-[(l-[2-[(甲磺醯 基）胺基]乙基]環戊基]羰基]苯基丙胺酸， 4-[[2,6-二氯苯基）羰基]胺基]-N-[(l-[2-[(乙醯基 -)(甲基）胺基]乙基]環戊基]羰基]-苯基丙胺酸， 4-[[2,6-二氯苯基）羰基]胺基]->1-[(1-[2-[[(甲胺基 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ^0458 A8 B8 C8
    、申請專利範圍 )羰基](曱基）胺基]乙基]環戊基]羰基]苯基丙胺酸 4-[[2,6-二氯苯基）羰基]胺基卜N-[(l-[2-[(甲氧黢 基）（甲基）胺基]乙基]環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸’ 4-[[2,6·二氯苯基）羰基]胺基]-N-[[l-(2 -甲氧乙基） 環戊基]幾基]-L -苯基丙胺酸， 4-[[2,6-二氯苯基）羰基]胺基]-N-[[l-[(2-[(甲磺醯 -基）乙基]環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸， 4-[[2,6-二氯苯基）羰基]胺基]-N-[[l-[(2-(甲亞磺 醯基）乙基]環戊基]羰基]_L-苯基丙胺酸， 4-[[2,6-二甲基-4-三氟甲基-3-吡啶基）羰基]胺基卜 N-[[l-[4-[[(2,4 -二甲基吡啶-3-基）羰基]胺基- N-[Π·[4-(甲磺醯基）丁基]環戊基]羰基]-L-苯基丙胺酸 ，或 4-[[(2,6-二氯苯基）羰基]胺基]-N-[[l-(4 -甲氧苯甲 基）環己基]羰基]-L -苯基丙胺酸。 16·根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有選自包括下 列之化學式 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董) 490458 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍
    ΗΓΤ ΧΟ,Η 〇
    Η|νΤ "CO^H Ο
    Ml CO^H
    II I — HN 〇H Ο H(^人CO# HN^ Χ〇2Ηh3co^>A〇 /~V>r^〇 h3cc
    -8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 490458 8 8 8 8 A B c D
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 490458 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍
    9 9 9
    OH -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 490458 A8 B8 C8 D8
    490458 8 8 8 8 A B c D
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 490458 8 8 8 8 A B c D
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 490458 8 8 8 8 A B c D
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 490458 8 8 8 8 A B c D
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 490458 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 ο CH3
    :0# II 0 ch3〆、
    〆 CO^H CH：
    ：O^H
    X：OtH
    Hl^ X02H O
    -16 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
    •C:
    H( 裝 ,〇 "C〇2H
    490458 8 8 8 8 A B c D
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 490458 申請專利範圍
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 490458 A BCD 六、申請專利範圍 17·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用為治療類 風濕關節炎、多發性硬化、發炎性腸部疾病或氣喘之藥 物。 18· —種用於治療類風濕關節炎、多發性硬化、發炎性腸部 疾病或氣喘之醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第 1或2項之化合物為活性成分及醫療惰性載體材料。 19·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其於治療疾病上 之用途，尤其用於治療類風濕關節炎、多發性硬化、發 炎性腸部疾病或氣喘。 20·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其於製備用於、、八 療類風濕關節炎、多發性硬化、發炎性腸部疾病或氣喘 之藥物。 ^ -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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