TW436303B - A method and apparatus for use in the UV-irradiation of a biological fluid - Google Patents

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Α7 Β7 03 五、發明説明（ 本發明係關於一種用於紫外線照射高光密度的生物液 體之方法及裝置’例如那些於飮料工業包括乳製業、蒸籍 1及釀造業’以及水處理工業包括污水工程及純化業，特別 是使微生物及淋巴細胞以及類似物去活性，包括病毒、黴 菌、酵母菌及其他可發現於人類或非人類的血液及得自血 液的產物，以及許多其他體液，舉例而言，由轉殖動物而 來的乳汁’以及製造用於取代任何這類體液或其成份的替 代物之人造液體中之生物》 習知使生物液體中淋巴細胞去活性是藉由施用免疫抑 制性藥物於患者中來達到。但是，這種步驟含有對於患者 嚴重的危險性’因爲這類藥物有許多不良及通常嚴重的副 作用’雖然體外治療血液的多種不同步驟已在先前被提出 ，但是此等步驟並未對淋巴細胞群產生完全之滅活作用， 且/或使用相當不方便、昂貴及/或不實際的裝置來操作 在感染微生物例如細菌及病毒之情況，許多處理方法 已被提出，舉例而言，包括在高溫度下延長培養時間以及 以微波照射，這些處理方法通常相當緩慢(數小時至甚至數 天），且一般需要相當昂貴的裝置以及有嚴格之設備的操作 者所遵循的安全注意事項。 另外已發現紫外線照射及使用化學添加物例如光感劑 如呋喃芳香豆素（furocoumarins)之組合可用於增加照射步 驟之有效性（以l〇gl。殺死値來代表）。此類型方法的 典型實例可見於W09 4/2 8 1 2 0 ( MARGOLIS- --------3________ 本紙張尺度適用中國國家栋率（CNS ) A4规格（2ΐ0κ297公簏） (请先閱讀背面之注意事項再填拜本頁) "α 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 63 ο 3 Α7

經濟部智慧財產局貝工消黄合作社印级 五、發明説明（二） NUNNO )以及 W095/32732 ( PARKKiNEN )中 ο 已提出加入光感性化學品例如呋喃芳香豆素於生物液 體中，以使得達成有效能量由紫外線來源轉移至目標微生 物，藉此殺死或使微生物失活’而不須可能對生物液體中 的成份有害之過量的照射劑量。在更詳細之微生物中，病 毒及生物液體的其他感染物可藉由加入光感劑於液體中而 使得光動力學上失去活性’然後可被照射。光感劑可藉著 例如一電子轉移反應，使得由照射得到的能量轉移至微生 物中。第二種藉由光感性化合物（最常爲核酸存在下）去活 性之模式’係在於光感性化合物在照射下與核酸殘基反應 ，一般爲DNA中之鳥糞嘌呤’此反應會使核酸殘基去活 化，並因此使微生物去活性。 雖然加入化學品於生物液體中具有在照射後化學品及 /或其分解的產物仍存在於生物液體中之缺點，—般而言 ，此由於化學品及/或其等的分解產物爲生物液體感染之 來源，因此爲所不欲的。此外’化學品本身可爲相當昂貴 且需要額外加入它們於生物液體的步驟，.其可爲耗時’並 因而在人力工時上成本高且也帶來有效處理生物液體之潛 在的錯誤來源。爲了除去或使化學品及/或其等分解產物 去活性，須要在處理方法以及其處理生物液體的裝置中提 供一或多個額外步驟，其明顯地有成本問題。 生物液體暴露於紫外線可導致對生物液體中多種成份 的損害，舉例來說，酵素及其他功能性蛋白質。因此’若 先 閱 讀 背 面 之* 事 本 本紙伕尺度適用中國國家標隼（CNS )八4規格（2丨0X2W公釐} 43β 3〇3 A7 B7 五、發明説明（彡） 是要避免液體中成份的損害’則紫外線來源應不可太強且 也無可將該液體暴露於紫外線下太久。 爲確保實質上所有的液體接受足夠劑量的照射，已發 現在照射期間劇烈混合將被處理的液體會增加照射方法的 效率。配有一極度有效的混合器之裝置係敘述於申請人的 專利 GB2，200，020B中，GB2，200，0 2 0 B之裝置係敘述一種特別具有穩定流動混合裝置，其 在照射時使用裝置重覆分離及混合生物液體，G B 2，2 〇〇，0 2 0 B的主要裝置具有多個窄口徑（=2毫米） 的通道（參見第5頁，第16至19行），使用該裝置使 生物液體流過通道。這些窄通道確保生物液體藉由使生物 液體靠近該裝置的紫外線照射透明璧（即在少於1毫米之 距離）而接受足夠劑量的紫外線照射，生物液體必須靠近 該等壁，因爲許多生物液體對紫外線照射有相當高之吸收 度，特別是具有高0 D値的液體，例如血液以及幾乎透明 但具相當高0 D値之液體，舉例來說，具有〇 D 2"値爲 2 4 . 5之人類血淸白蛋白（HSA)，一般具有OD25。 値爲5 0至6 0之血漿，以及可具有0 D 2 8〇値爲2 〇 0 或以上之不同免疫γ球蛋白（I g G )，其表示照射很難完 全穿透生物液體內。在特定點生物液體中紫外線照射的強 度係與該點至紫外線照射來源的距離之反面積成一比例， 因爲在使用GB2，200’020B中敘述的裝置時生 物液體係通過窄口徑的通道之故。一裝置如G B 2，2 0 0，0 2 0 B中所敘述的主要裝置，其一個限制是由於通 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面、 注 意.. 事 項 再 頁 經濟部智缒財產局員工消費合作社印說 f 43β3〇3 B7 説明（> ) 過這類窄口徑的通道，生物液體會受到由照射來源而來的 熱損害，其加熱該裝置之壁而使得生物液體的主要成份受 損，例如蛋白質、紅血球細胞以及其他。熱損害係爲不欲 的，且爲使用更強照射源以及其等接近將被處理的液體處 之限制因素。爲減少熱損害，裝置的照射室可被冷卻，舉 例而言，藉由空氣冷卻，使用如GB2，200，020 B的實例1所述的風扇。然而，由於具相當低的流速（如 130毫升/分鐘至1200毫升/分鐘），生物液體與 裝置的壁接觸或極爲接近一段相當長的時間，其導致熱損 害相對更高的危險性。 本發明的一個目學在於提供處理生物液體來殺死或使 微生物及其類似物滅活之方法及裝置，以避免或減少至少 —種上述的缺點。. 現在已令人驚訝地發現，以相當高吸收度-一般爲1 至2 0 0範圍的0 D2SQ値之有效殺死或滅活液體中微生物 ，可有效地在一流通系統中以一種使滅活最大化及限制損 害之方式來有效地控制。更特別地，吾人已發現微生物滅 活的速率-稱爲1 〇 g殺死値，可有效地藉由使用一所形 成及裝設的穩定混合器系統，來控制於在相當大的直徑通 道流通紫外線照射系統中之這類液體，以提供在一照射區 域內劇烈的液體流動混合，其中在該大直徑通道中的液體 流係以一微生物去活性的波長之紫外線輻射來照射，並且 控制液體流速以提供不少於相當於在有效混合所需之該照 射區域內最大液體滯留時間之流速，如1 〇 g殺死値及在 _____6 尺度適用中國國家標毕（CNS ) Λ4規格（210X 297公慶） {請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 士衣. 訂* .气丨· 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 4 3 6 3 0 3 A7 B7 五、發明説明（t ) 該最小流速之上所得到的滯留時間之間一實質上線性關係 之保持所示，以及一（最小)經由液體流經該照射區域而得 到所欲的1 0 g殺死速率，以提供在該照射區域中（最小） 滯留時間，其滯留時間係根據下列關係而定義： 1 ogi。殺死値=K X通量(Flux) X滯留時間/ 〇D X管直徑 其中通量係指發生於含有於照射區域中液體流的通道 上紫外線照射之量，以mW cm-2表示；〇 D係爲在該 滅活微生物的紫外線波長（一般爲2 5 0至2 8 0微米之 範圍）下液體的光密度；K係爲實驗而來的常數以及管 直徑係爲照射區域中容器的內徑，以c m s表示。 1 〇 g 1 d殺死値或1 〇 g 1。降低値（L R V)在此係 作爲用於殺死或滅活微生物之方法效率的測量，這類方法 爲例如照射一含有該微生物的樣本。舉例而言，若在一特 定的液體中的所有微生物有9 9 * 0 %被殺死或滅活，此 相等於1 〇 g i Q 1 02或2 1 〇 g :。殺死値或LRV ; 以及其他。一可接受之效率通常被發現有4至6 1 〇 g 殺死値，即當一樣本中所有微生物的9 9 · 9 9至9 9 . 9 9 9 9 %被殺死/滅活。殺死微生物之速率或程度，通 常是藉由比較在液體中微生物最初或起始以及最終的效價 (titres)於一微生物的分析試驗中（藉著測定微生物可恰好 被偵測到的最大稀釋度）來測定。 在本發明的一個方法中，係提供一種適用於紫外線照 射一含有所欲成份及污染的微生物的生物液體之裝置，該 ---------Λ —-----^ —訂.------%I (請先閱磧背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度通用中國园家標準（CNS ) Λ4現格（iMO'〆297公釐） .* 卜-·、 A ·" .J03 a7 --— 五、發明説明（& ) 一 ^—〜'---- =含—個縱向延伸的容器’其具有在使用裝置時置於 ”、'射區域隨靠找㈣之紫外線鞠贿的壁機 ^及具有-個入D和出口以及—個通道機構，其形：及 裘e又以界定一個幾乎不具實質非連續性之延伸其間的流徑 ，以避免在使用該裝置時液體流經其邊緣之實質上的攪 現象，以及 具有鄰近於該紫外線透明的壁機構之照射區域，以在 使用裝置時接收由該紫外線照射源而剌的紫外線照射， 該通道機構具有一個具有複數個混合器構件之穩定的 流動混合裝置’以在使用裝置時重覆地使液體流受到分離 及混合液體流之混合作業，該穩定流混合裝置會在至少該 照射區域沿著該流徑而延伸， 該容器具有一至少4毫米的內徑，且該裝置包括液體 流補充機構，其在使用該裝置時形成並裝設來使液體傳遞 過該容器，以使得該液體流受到至少2 0個該等混合作業 ，在一個相當於在有效混合所需之該照射區域內最大液體 滯留時間之流速，如1 〇 g殺死値及在該最小流速之上所 得到的滯留時間之間一實質上線性關係之保持所示，以及 在一個不超過相當於在該照射區域內所需有效滅活該污染 微生物的最小滯留時間的最大液體流速之液體流速’其係 藉由提出一所欲之該微生物的1 0 g殺死値’（較佳爲不 少於對該微生物之4 1 〇 g殺死値所需者，一般而言不少 於1秒，例如不少於1 〇秒），並且不超過該所欲成份發 生明顯分解時者’較佳爲不超過該所欲成份發生1◦%聚 _8 ___ 本紙張ΛΑ通财關家料（i)成格（2lQX 297公¥ > " (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局员工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消脅合作社印製 43 63 0 3 at ____B7 ___ 五、發明説明（ί]) 集（所欲爲不超過1%)及/或2 0%生物活性失去之時 者，其中在該照射區域中的該最小滯留時間係根據下示關 係來界定： logic殺死値=K X通量(Flux) X滞留時間/ 〇D X管直徑 其中通量係指發生於含有於照射區域中液體流的通道 上紫外線照射之量，以mW crrT2表示；0D係爲在實 質上病毒滅活發丰紫外線波長的區域中（一般爲2 5 0至 2 8 0微米之範圍）下液體的光密度；K係爲實驗而來的 常數；以及管直徑係爲照射區域中容器的內徑，以c m s 表 。 其中使用裝置時實質上所有的液體可暴露於一相似微 生物滅活程度之紫外線照射，而減少對於所欲液體成份的 損害至最少。 在本發明的另一方面中，係提供一種使用本發明裝置 來處理生物液體之方法，該生物液體具有一個由1至2 0 0的OD28Q値，（爲避免疑惑，除另外指明以外，在此 所有0D値係爲對1公分的路徑長之0D値）。 因此，藉由本發明，可能達到有效滅活生物液體之具 高光密度的微生物，而使對該液體所欲成份之損害減至最 少，卻不必須使用添加劑或須其他特別的測量，以達到微 生物滅活及/或保護所欲的成份。然而，將會被發覺到， 若因任何理由而必須，在本發明的裝置或方法中包括添加 劑及/或使用期限的測量於將被處理的液體內時，則此可 II-------/--^----.I 訂^------故- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（2丨0><297公釐} 經濟部智祛財產局員工消費合作社印製 4363〇3' a7 _ B7 _ 五、發明説明（i ) 在不悖離本發明的範疇之下進行。 亦可使用保護性的添加劑以降低損害’例如凝集及/ 或失去生物活性之情況下。許多保護性的添加劑已知於此 技術中，特別包括，敘述於W09 5/2 0 9 6 1中用於 保護細胞免於損害之維生素E;保護血漿組成份免於失去 功能活性之抗壞血酸鹽，例如敘述於W 09 5 / 3273 2中的凝集因子；以及所謂之自由基團之“淬滅劑”及/或 氧活性成份如芸香素(rutin)、懈皮素(quercetin)及其他類黃 酮(flavcmoids)，以及其他穩定劑例如糖類，如甘露糖，以 及氨基酸，以降低血液成份的功能活性之損失及/或保護 免於細胞損害，如敘述於W〇94/28120中。 本發明的一個特別優點，係在於其在之前或之後或是 同時使用時，可多少容易地與其他不同的方法結合以穩定 液體及滅活微生物。多種方法爲此技術上多少已知的，且 特別包括習知的濕熱處理或高溫滅菌法，其包含將液體在 一提高的溫度下培育一段特定的時間，例如一般用於白蛋 白，以6 0°C 1 0小時一使用或不使用穩定劑處理：乾 熱處理法，其包含將冷凍乾燥的液體成份在一提高的溫度 下培育一段特定的時間’例如一般常用於如因子VIII ，以6 0至10 0°C 1 0至7 2小時處理；超過濾；以 及溶劑試劑處理，其中液體係與一溶劑試劑系統如1 %的 三(正丁基)磷酸鹽（T N B P )及1 %的Triton X - 1 Q 〇或Tween 8 0密切地預混合，並且一起培育一段特定時 間，例如在3 0°C下4小時，接著以習知方式藉由疏水性 ____L0_ 本紙张尺度適用中國囤家標準（CNS ) Λ4+現格< 2I0X297公釐} ---------X--^---!——^丨訂------峡- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智祛財產局負工消资合作社印製 ^ 4363 03 ' A7 B7 五、發明説明（？） 色層分析法來移除溶劑試劑系統。溶劑試劑處理的細節係 敘述於W0 94/28120中；以及不同的美國專利案 ，特別包括案號 4,946,648,4,481，18 9以及4，5 4 0，5 7 3。 溶劑試劑處理之一個特性係爲其可使得以其處理的液 體之OD値顯著增加’且在此方面而言，本發明方法具有 達到具相當高〇 D値的液體中有效病毒滅活之能力，係爲 一個特別的優點。因此，在本發明的一個較佳方面，本發 明之紫外線照射的處理係與一種溶劑試劑處理結合使用。 根據本發明，液體流係受到一非常徹底的混合，超過 習知穩定流混合機構之應用上所需要達到液體均質化之程 度，以確保液體的所有部分被導入鄰近於紫外線透明壁機 構之相當小的照射區域中一段實質上相等的滯留時間，藉 此該液體的所有部分可接受一足以達到所需的1 〇 g殺死 値之實質上相等的紫外線照射劑量，雖然幾乎不會有所欲 液體成份分解之情況。液體流所受到之流混合作業的數目 將視，如各別混合構件的性質及效率之因子而定，且液體 流過通道的數目，例如2次流過一個具有1 〇個混合器構 件的穩定流混合機構，將提供2 X 1 〇 = 2 0個混合作業 。較佳爲本發明裝置係形成及裝設使得僅需要單一次通過 ，以避免任何可能的污染及/或不完全的處理問題，該等 問題係來自部分處理液體回導至未處理液體中且與其混合 ’雖然將可理解到多次通過可以一避免此危險性之方式來 達成’例如藉由使用不同的容器以在後續通過之前容納液 1— ----L1_______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現袼（210X 297公费） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^ 4363 0 3 A7 經濟部智慧財產局®ί工消費合作社印製 五、發明説明（π ) 體。然而，一個多次通過系統具有一個優點，例如降低照 射裝置所需尺寸及容量並且提供增加操作的可塑性，其僅 透過變化通過照射區域數目。 更詳細而言，將可瞭解所需混合作業之數目將視照射 區域所佔通道體積之部分(更精確來說爲其中液體流的體積 )而定，其係在較薄及較淺的照射區域代表一個較小的部分 之情形下，並且因而需要較高程度之混合。此相繼地特別 係視在所使用的紫外線照射頻率下被處理的液體之光密度 (◦D)、所使用的紫外線照射源的功率及強度、通道的 直徑以及使用的穩定流混合機構所佔之通道體積而定。因 此，舉例而言，4 _ 5 %的H S A具有一可相對於照射區 域深度等級0 · 4毫米之OD 2 5 4値2 4 . 5，以一內管 .直徑爲6毫米且一穩定流混合機構佔5 0 %的通道體積， 可相對於約5 0 %的液體流體積可交替地需要至少2 0個 混合作業，以確保在照射區域所達到1 〇 g 殺死値之滯 留時間。以較大的直徑管，相同的照射區域深度（對相同 的液體0D値而言）可相對於通道體積之相當小的部分， 且因此被預期需要較多數目的混合作業及混合構件，雖然 如在此其他部分所討論者，一般使用較高於混合構件的最 少數目，以使得此特殊的考量可正常自動地被考慮。 當使用單一通過時，穩定流混合機構應具有至少2 0 個，較佳爲至少3 0個混合器構件•所欲爲至少4 0個， 最佳爲至少5 0個混合器構件。有利地，雖然可使用明顯 較高數目的混合器構件，例如至少1 0 0個且可能地高達 -_ -__12____ 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2Ι0Χ 297公釐） ---------上------訂：------後- (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁〕 經濟部智慧財產局貞工消費合作社印製 "436303 A7 B7 五、發明説明（,丨） 3 0 0個或更多個混合器構件，然而特別高數目的混合器 構件一般而言爲較佳的，以避免創造出過多的反壓力於流 徑中，雖然將瞭解到可使用一更強固形成的裝置建構，其 所欲係在較高壓力下操作。若有需要，也可提供一個在容 器周圍的容納容器，被處理的液體通過其中。至少於照射 區域中，該容納容器也應有實質上紫外線透明的壁機構， 如石英所構成、者。 如上所'侄1主意者，在一特定裝置中一特定液體內病毒 的滅活程度，係與照射區域內的滯留時間成一比例，然而 ，滯留時間是流速及照射區域的有效長度（亦即包括相對 於照射區域多次通過之實際長度的任何複數）之函數。至 於有效混合需要之最小流速，因而將可被瞭解的是此將陸 續地有對於照射區域的最小有效長度之需要，以提供在使 用流速下所需的滯留時間β (此最小的有效長度確實依不 同的其他決定滞留時間的因子而定，包括容器直徑、被處 理液體的OD値以及微生物被滅活的易感性，其於常數Κ 中具體化。因此，在實務上，所欲爲提供處理，舉例來說 ，具不同Ο D値範圍以及/或含有不同易感性的微生物之 液體，接著，通常選擇在每一個不同情況下所需最小有效 長度之最大者。） 亦關於根據本發明之一般需求以對所欲液體成份之損 害減少至最小而言，本發明的裝置及方法，通常可設計來 以多少接近達到病毒滅活所欲程度所需的最小滯留時間， 相當於對照射區域的一特定長度而言最大的流速，之情況 ---------乂—------訂；------呤- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（2t〇x297公釐） 4 3 6303 α7 Β7 五、發明説明（11 ) 下操作。在此方面，吾人已發現所得到的1 〇 g殺死値係 實質上與容器內的混合器構件的數目成以比例，當容器實 質上以多少爲最大數目之放置其中的混合器構件塡充時， 照射的效率會最佳化。因此，在本發明的方法及裝置之較 佳形式中’係使用一個實質上塡充混合器構件-至少於照射 區域中之容器，此方式具有優點：使照射暴类的均勻度最 佳化，藉此最大化1 0. g殺死値且對所欲液體成份的損害 減至最小，以及使內部冷卻最適化’藉此使對所欲液體成 份之熱損害減至最小。一般而言，吾人已發現可藉5 0至 5 0 0個，較佳爲8 0至3 5 0個混合器構件以一實際且 經濟的方式來得到有效的混合。 關於相當於使流速最大化之滯留時間的最小化，將可 瞭解的是在最小之有效照射區域長度以下，可能達到一特 定所欲之滯留時間，其具有流速及照射區域長度之不同組 合，祇要一增加的流速可受到增加照射區域的長度之反向 平衡，且一降低的流速受到減少的照射區域長度而被反向 平衡。特別是高流速一般爲不欲的，因爲其等需要相對地 大的照射區域長度，造成增加之製造成本、增加之空間需 求、增加裝置內無用的體積、增加照射源之需求等。一般 而言，有效的照射區域長度(相當於在單一通過系統中之實 際照射區域長度），通常應被選擇以使其爲1 0 0至1 0 0 0 %的最小有效照射區域長度，較佳爲1 5 0至7 0 0 % ，有利的是2 0 0至5 0 0%之最小有效照射區域長度。 一般來說，吾人已發現對於一個具有約6毫米的內徑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 線1. 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 本紙乐尺度遴用中國國家榡準（CNS ) Λ4说格（210 X 297公釐） 經濟部智:^对產局貝工消費合作杜印製 Γ 4363 03 Α7 _ Β7_ ____ 五、發明説明（) 之容器而言，一個適當之有效的照射區域長度通常係爲3 0至6 0 0公分，較佳爲4 0至4 0 0公分’有利的是5 0至3 0 0公分，適當的流速通常係爲4 0至1 2 0 0毫 升/分鐘，較佳爲6 0至6 0 0毫升/分鐘’有利的是8 0至400毫升/分鐘。當以一在該範圍頂點的實際照射 區域長度來使用之時，將確實可發現並非所有的流速範圍 爲實際的*例如在範圍頂點的流速可與此處先前所提到之 過多的回壓有關。隨著較大的容器直徑，有效的照射區域 長度係相對於如先前所述之最小流速需求之進步性增加而 增加，相似地，隨著較大的容器直徑，對於一特定1 〇 g 殺死程度所需的滞留時間也有一比例的增加。因此’舉例 來說，吾人已發現對於一個具有內徑爲1 8毫米等級之容 器（在皺縮固定於混合器構件上之後）而言’一個適當之 有效照射區域長度通常係爲1 〇 0至2 0 0 0公分’較佳 爲1 2 0至1 2 0 0公分，有利的是1 5 0至8 0 0公分 *適當的流速通常爲4 0 0至6 0 0 0毫升/分鐘，較佳 爲500至4000毫升/分鐘，有利的是6 0 0至3 0 0 0毫升/分鐘。此外，將可被瞭解的是並非在該長度及 流速範圍內之所有可想像的組合爲可實行的。 關於最小流速及容器直徑之間的關係，吾人已發現以 毫升/分鐘來表示的最小流速通常與以毫米表示的容器立 方成一比例。 將可確實被瞭解的是，用於有效滅活之照射區域內的 最小滯留時間將依所需被滅活的特定微生物對於所使用的 ___15_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) ,ΤΓ 經濟部智慧財產局負工消費合作社印製 4363 03 ΑΊ _ Β7 五、發明説明（/</) 處理之敏感性及易受性而定，且所需相關的紫外線照射劑 量在此文獻中可容易得到。 雖然對於一特別微生物的特定1 〇 g μ殺死値所需的 紫外線照射絕對劑量可以1 0之因子來變化，但不同病毒 之相關敏感性係爲恆定的，且提供一個對於特定病毒的所 欲1 0 g Μ殺死値之劑量或暴露時間相當可靠的預測，如 根據於“血獎產物之病毒滅活(Virus inactivation of plasma products)" (ed. Morgenthaler JJ). Curr. Stud. Hematol. Transfus. Basel，Karger 56 pp. 70-82 中 Kallenbach NR 等人 (1989)所著出版物之“藉由紫外光滅活病毒(Inactivation of viruses by ultraviolet light)”之下表中所示。 表1 1 l 〇g殺死値所需之UVC照射劑量（λ=2 5 4ηιη). ΒΜ. 劑量（m.T/cm2) 腺病毒3 1.5 噬菌體病毒） 3.0 ^'^^(Coxsackie)^^ A9 12.0 ^?ii^(Coxsackie)#|# B1 15.5 伊柯(Echovirus)病毒1 11.0 伊柯(Ecihovirus)病毒 11 12.0 B型肝炎病毒 11.0 感染性肝炎病毒 5.8 流行性感冒病毒 3.4 脊髓灰白質炎病毒 3.1 小兒麻痺病毒1 11.0 小兒麻痒病毒2 12.0 ______ 16 本紙浪尺度適用t國國家標準（CNS ) A4规格（釐} ---------/-----.— 訂 J------練- (請先閱讀背而之注意事項再填寫本育) ^436303 五、發明説明（/τ) 小兒麻痺病毒3 10.0 呼吸道與腸道濾過性病毒(reovirus) 1 15.4 輪狀病毒SA11 7.8 煙草鑲嵌病毒 240.0 經濟部智慧財產局员工消费合作社印製 舉例而言，也可參見Marx G.等人（1996)之“在UVC照 射期間以芸香素保護纖維蛋白原以滅活病毒（Protecting fibrinogen with rutin during UVC irradiation for viral inactivation)’’ Photochemistry and Photobiology 63 (4)541-546 ;以及Connacher J. (1986) “使用紫外光於水消毒(The use of UV light for water disinfection)’’ in The Brewer (May Issue) ° 如上所示，所需的滯留時間也將依安全使用被處理液 體所需之特別1 〇 g殺死値程度，其接續地將依有關的微 生物，以及微生物污染的程度而定。在實務上，對於微生 物如Η I V、B型及C型肝炎病毒及小DNA病毒而言， 一般會要求提供達到至少4 i 〇 g 殺死値之滯留時間 〇 關於實質上避免所欲液體成份的明顯分解之照射區域 內的最大滞留時間，將被瞭解的是此係視該成份對於分解 之易受性以及可接受於任何特定情況下分解之程度而定* 以血液成份如白蛋白及免疫球蛋白之情況而言，分解作用 主要是在白蛋白分子的凝集形式下出現，因爲新生抗原 (neoantigen)之形成’此係非常不欲的，而以其他血液成份 ，例如血液凝集因子如因子V I I I、因子I X及纖維蛋 J_________:-_____丁 —1 I I I I I 泉 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 經濟部智葸財產局8工消費合作社印製 ^ 43e3〇3 A1 B7 五、發明説明（4) 白原，分解作用主要是以生物功能喪失之形式出現，可在 此一關連中提到的損害之其他形式包括蛋白質酮類氧化產 物之形成。將可瞭解的是，雖然一般滯留時間係以多少接 近所欲1 〇 g i 〇殺死値需要的最小値而選擇，以減少對於 所欲成份的可能損害至最小。 亦將瞭解的是，分解作用之發生並不僅是由於紫外線 照射的影響，亦是由於可能靠近紫外線照射源所致的過度 加熱。此係爲本發明之一個特別的優點，雖然使用一合理 的快速液體流及一個明顯大於先前已知的薄通道紫外線照 射系統所使用（一般爲1毫米厚度）之基本的通道直徑， 其提供一液體相當的實體，透過該實體任何吸收的熱能藉 由非常徹底的混合而快速地分散，具有全部或局部的加熱 液體之效果，係實質上可避免而不需任何額外液體冷卻的 方法，較佳地，至少某些冷卻、習知輔助性的氣體流冷卻 係提供於紫外線照射源，以幫助限制燈管壁之溫度且因而 限制由其中至容器之熱轉移。 較佳地，本發明係使用一個至少4毫米，有利地爲至 少6毫米，所期望爲至少1 〇毫米，之通道直徑。使用這 類較大通道直徑之另一個明顯的好處，係在於其促進使用 夠有效紫外線照射源的裝設，一般而言，這種源是以延長 低壓放電管之形式存在，該等放電管具有2 5或3 5毫米 的直徑，雖然基本上也可使用較高強度源例如中等及高壓 放電管。雖然後者易於有相當高的實驗溫度需要使放電管 實質上冷卻之缺點，照射源管係較佳地以一環狀陣列使用 -^~ --—__LS__________ 本紙張尺度適用中囷囷家標卒（CNS ) Λ4说格（210X2们公釐） ---------Λ-----：I訂：------線 I (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 43 63 03 at B7 五、發明説明（Π) ，以使得紫外線照射之有效傳遞至通道內環狀照射區域中 最佳化。以非常小的通道直徑，其變得不可能將光源管置 於適合的幾何排列。將意外地發現，通道內照射區域所接 收的實際紫外線照射通量將與由照射源管中所放射出來的 通量有一複雜的關係，此係特別由於通道壁的光學作用以 及照射源管及環狀照射區域之間多少複雜的幾何關係所致 直到目前爲止，雖然當界定L 〇 g 10殺死値及滯留時間 關係之式的“通量”部分對於一特定的裝置組態將保持實質 上的穩定，且主要的變數例如流速、管直徑及◦D値可容 易被測量，所以通量部分的正確値不須爲已知的，此外， 如在此後進一步討論的，任何在通量的暫時變化可方便地 藉由化學光量測定而監測。

容器可由一種或更多的生物上可相容/可接受的物質 如塑膠、生物上去活性的金屬或金屬的合金 '或玻璃而形 成。較佳地，容器係由塑膠例如P T F E ' P MMA、P MA、PE、FEP、PVDF、氯化的聚合物或P V C 所形成。 一般而言，該紫外線透明的容器壁機構係對於波長在 20 0至400n m區間的電磁輻射爲可透的’較佳地， 該容器係在2 2 0至2 8 0 n m區間的波長時爲透明的’ 雖然在2 5 4 n m的波長時之紫外線透明性爲最佳的。此 裝置的紫外線透明壁可由一無機物質例如含有氧化矽的玻 璃所製成，較好地，係使用如那些以sPectrosil及 VitreosU商標名所售出之玻璃。或者，該壁機構可由塑膠 J_________ί________Γ Τ _;_____泉 1 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（丨《） 例如有機聚合物、共聚物及類似物例如但非限於纖維素產 物（以Cellophane商標名所售出）PTFE、FEP、P V C及P E所形成。一般來說，對於一典型壁厚度(通常爲 1毫米至0 · 5毫米之等級)而言，這些物質具有在1 5至 8 0 %的範圍之紫外線傳遞性質，所欲地，使用於容器壁 之壁物質及其厚度係以具有至少6 0 %，較佳爲至少7 0 %之紫外線傳遞來選擇，在F E P之情況下，已發現1 5 0微米的壁厚度具有約7 5 %的UV28Q傳遞爲方便的。 較佳地，穩定流混合機構係爲界面表面的產生器類型 ，藉此液體會通過該一混合構件，其使在裝置入口的液體 分爲複數個次流(substreams)，接著再定向及再結合該等次 流，此程序重覆於其他構件，直到一所欲的混合程度達到 時。有利地，係使用一個以一延長螺紋元件的形式存在之 穩定的混合機構，該元件具有相反方向螺紋之間隔的混合 構件，這類型的穩定流混合器係爲已知且已使用多年於不 同之目的上，如食品及化學產品之製造，並爲商業上可獲 得的，特別可由 North Andover，MA，USA 之 Chemineer 公 司以 KENICS KM 商標名及 Wellingborough, England 之 Liquid Control有限公司以POSIMIXER獲得，且由於一些 不同的混合效果之組合而提供非常劇烈的混合，包含透過 重覆分離先前分開的流之流分開(flow division)，因而得到 一流分開的幾何級數，其係根據公式D = 2 n，其中D爲流 分開的數目且η爲混合器構件的數目；流逆轉（flow reversal)，藉此在每一個混合器構件繞著混合器縱軸的旋 (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --11 線 經濟部智¾財產局負工消费合作社印¾ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（2丨0;<；W公釐） ^ 43 63 0 3 Α7 Β7 五、發明説明（θ ) 轉方向係逆轉（順時鐘一逆時鐘一順時鐘等）；縱向混合 ，其係由於當液體靠近裝置的混合器構件上每一分別流中 央時所發生的流逆轉及流反向（flow inversion) 1是在遇到 新的混合器邊緣時輻射狀地向外驅動所致；以及得到軸向 區分（相當於建立軸向流分佈圖）之抑制。 將瞭解到的是，特別是以較高的流速下，多少顯著的 軸向力將藉由液體流使用於穩定的混合器構件上，因此， 一般所欲爲這些混合器構件可確保免於軸向的位移。在玻 璃管通道之情況，藉由提供作爲軸向闌(axial stops)之輻射 狀向內延伸的突出物而可易於達成。以塑膠管通道而言.， 該管可藉由熱處理而方便地在混合器構件周圍收縮形成， 以降低管的內徑，藉此以緊密地使混合器構件的外部縱向 緊接，且使混合器構件軸向分開的外部間會縱向地向內突 出一較多或少的程度。 液體流供給機構可以啷筒方式位於裝置入口的上游， 或者，液體可藉由重力進料方式來供給於裝置中，較佳地 ，液體供給機構係裝配有可調整流速的控制機構，以調整 液體流速至一數値以提供先前在此所界定的範圍內之任何 所欲的滯留時間。 較佳地，對於血被爲主的液體而言，照射區域內的總 滯留時間係爲1至1 0 0秒，所欲爲2至1 6秒，有利地 爲8至14秒。 在另一方面，本發明係提供一種紫外線照射液體之方 法，該方法包含： _ __24--- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X2(厂公趕} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l·訂 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 經濟部智慈財產局DSK工消費合作社印裝 f 43 63 0 3 at B7 五、發明説明（' a) 提供本發明之裝置；及 b) 使液體通過該裝置且在該裝置中以紫外線照射該 液體；以及 c )其中該液體係以一流速通過該裝置，以使液體在 照射區域內的滯留時間不超過1 6秒，較好爲不超過8秒 〇 將瞭解到，特別重要的是在沖溢澆鑄(through-flow)處 理程序中，可監測至少到某程度，通過該裝置的液體所接 收的照射劑量之穩定性，以得到液體確實已安全地處理的 一些保證，舉例而言，確保紫外線照射源未部分減少其流 出，且因而照射區域內接收到的通量事實上不必然地由目 視檢査明顯得知。 目前吾人已發現由U V C及其他商業上可獲得的紫外 線照射燈而來之紫外線照射可用於誘導多少定量上之化學 反應，且因而可測量一段時間所接收的總照射。因此，根 據本發明的另一方面，係提供一種監測流過紫外線照射裝 置的照射區域的液體所接收的紫外線照射之方法，其係包 含提供一光化計量(actinometeric)溶液之步驟，在以一特定 劑量的紫外線照射時，該溶液係經過以預定的波長下吸收 量的改變所顯示的實質上定量的化學反應；在使用裝置以 紫外線照射一液體以使其中病毒失去活性之前及之後，將 該光化計量溶液之樣本通過該裝置中；以及比較該等光化 .計量溶液樣本之吸收量變化。許多不同的光化計量溶液可 根據本發明而使用，鹼金屬、鹼土金屬及碘化物銨鹽爲特 _______22_ 本紙張尺度適用中國國家標來{ CNS >八4说格（2Ι0Χ 297公釐） _________1//______I 丁^______泉 1 、T (請先閱請背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部智葸財產局貞工湞骨合作社印製 t 43 63 0 3 A7 A7 B7 五、發明説明（>| ) 別方便的’碘化物會轉變爲碘，其黃顔色可在3 5 2 n m 下以分光光度計測量，此外，碘溶液對於紫外線照射劑量 的敏感性可藉由調整p Η而控制，其中較低的p Η提供較 高的敏感性。可提到的另一個適合的光化計量溶液係包含 水性尿苷單磷酸（UMP)，其會在紫外線照射下轉變爲 U Μ Ρ 水合物（Marx et al，1996，Photochemistry and Photobiology, ^2. 541-546) 〇 現在，將特別以下列實施例及所附的圖式來進一步說 明本發明。其中： 圖1係爲本發明的第一裝置之槪要流程圖； 圖2係爲圖1裝置的照射部分之橫斷面； 圖3係爲本發明另一個裝置之槪要流程圖： 圖4係爲相當於圖3裝置之圖2之橫斷面； 圖5係爲在滅活噬菌體上LRV對流速之圖表； 圖6係爲在滅活噬菌體上LRV對滯留時間之圖表； 圖7係爲顯示混合效果之L RV對液體0D之圖表。 圖1顯示本發明之裝置1，其包含管狀容器2，其具 有含入口4的第一端3及含出口6的第二端5，箭頭Α表 示使用時液體流進入該裝置的方向，且箭頭B表示液體流 離開該裝置的方向。 液體供給機構7係提供以在使用裝置時使液體通過管 狀容器2，一般而言，液體供給機構7爲一唧筒，可將液 體以一所欲流速抽過該裝置，例如蠕動唧筒或齒輪啷筒。 在本發明的另一個裝設中（參見圖3)，液體可藉由 _______23——_——-_ 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210κ 297公釐） _________ί______-1 T J______-ON {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) T4363 0。 A7 B7 五 '發明説明（>>) 將液體的貯器7裝設以保持一實質上高於裝置1的入口 3 及出口 5之程度而供給於裝置1中，此裝設使得液體在重 力的影響下由貯器7流過管狀容器2而達到位置低於貯器 7的程度之出口 5中。 裝置1的管狀容器2係以矽管壁機構8的形式存在， 該管狀容器基本上爲圓柱形且具有約5 0公分的長度、6 毫米的內徑以及約1毫米的壁厚度。 裝設於反射性外殻1 0內之四個有角度分佈的U V -C燈9，係位於一般距離約5毫米分開之多少緊密靠近容 器壁機構8之處，在此情況下，適合的燈係爲那些市面上 可由 Phillips Lighting of Croydon, England 所獲得，其具有 1 5w電源等級、長度爲約4 8 · 5公分，且直徑爲約2 8毫米且以TUV— 1 5 W名稱販售。關於液體暴露於紫 外線照射之控制上，係以液體1 6的滯留時間來監測，該 液體是在相反的U V c燈9間的紫外線透明壁管狀容器2 之任何部分中，在此係指照射區域’雖然將被了解的是， 液體的任何部分實際上被照射之實際時間-相當於與容器的 壁相鄰的照射區域內之滯留時間’將會少於照射區域內的 滯留時間，不同處係視例如液體的〇D値以及容器的直徑 之因素而定，如上所述。 穩定的流混合器1 1沿著容器2的長度延伸’且具有 一系列8 0個混合器構件1 2係縱軸置於其上，4 0對相 反方向的螺旋構件以9 0 °的角度相互的支距存在。所使用 的混合器裝置係爲聚醯安類且具有6毫米的外徑’其係在 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局wk工消骨合作社印製

本紙張尺度適汛中國國家榡準（CNS ) Λ4規格（I10X297公凝) 經濟部智慧財產局貝工消贲合作社印製 _1ΐ Α 3-63 Ο 3__E__ 五、發明説明（/)) 矽管容器2內有推合座(push-fit)，所使用的混合器裝置是 市面上可得自 Metermix Systems Ltd of Wellingborough, England以該名稱者，在這類裝置中的構件1 2被形成及 裝設，使得在使用時液體被完全混合，以使該液體的主體 之不同部分成功地導至與將受到紫外線照射的容器2的壁 8相鄰之多少淺度的照射區域1 2之內，以此種方式，實 質上所有的液體係暴露於相似的微生物滅活程度之紫外線 照射下。 爲了控制液體通過容器的流速，唧筒7係裝配有控制 機構1 4以調整抽啷速率，Coriolis質量流類型的流量計 1 5係提供用來監測通過裝置的液體體積，且可用於提供 一個進入唧筒控制器14的入口或僅可提供操作者可使用 、手動調整控制器1 4之讀出數値，液體1 5最初被置於 貯器1 7中且在進行處理之後收集於無菌的容器1 8中。 與容器壁8接觸或緊密靠近的液體之量，與在任何特 定時間時存在於管狀容器2的液體總體積相較係爲相當少 的，因爲液體在紫外線照射期間基本上會自行冷卻，藉此 使與管壁相鄰之淺照射區域中的液體會與照射期間所獲得 的大部分熱交換，其當液體在通過一個混合器構件1 2至 下一個再混合時，係以液體在管中輻射狀向照射區域1 3 內流動*此種冷卻效果使照射期間對於液體成份的熱損害 減至最小。若有需要，可透過在容器2的入口及出口 4、 5處之溫度探針1 9、2 0來監測溫度的上升，在實行上 ，溫度的上升一般係限於約1至2 °C - ____25________ 本紙張尺度適用中國家標準（CNS ) Λ<ί规格（：10_X 297公淹} ' ‘ ----------装---.-----1T·------線 (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r 4363 03 經濟部智祛財產局貝工消貪合作社印製 五、發明説明（w) 雖然如上述所注意到者，照射的通量（Flux)或流量 (Fluence)之絕對値並非爲成功操作本發明最重要的，吾人 已以下列方式計算對於圖1的裝置之該値°該裝置具有一 群4 X 2 8毫米外徑（0 . d.)的燈，其係與一個6毫米內 徑（i . d .)口徑（8毫米外徑）矽管於距離管表面7毫米 處共直線。使用一校正的電子光度計所測量燈的出口通量 係爲1 1 . 8 mW/cm2’距離管表面7毫米處’但是 ，因爲該等管皆爲彎曲的，故表面並非平行’因此在管周 圍之通量並不均句，且由製造者的極圖(P〇lar diagrams)中 計算出約8 5 %的高峰値之平均強度β另外’管內的通量 會藉著於管壁及表面的光吸收、散射及反射而降低°製造 者對於所使用矽等級之資料顯示在2 54nm下約85% 的通量將被傳遞，因而在管的內表面之光通量可計算爲1 1-8x0*85x0*85 mW/cm2或爲8*5 mW/c m2 »相似地，對於圖3的裝置而言，其使用—群 爲1 8毫米內徑的塑膠管周圍之5 X 4 0毫米外徑管（T UV— 115W RVH0)，其具有在距離該管表面5毫 米處測量之25 mW/cm2的通量，在允許在管表面的 光照（9 0%)及pF E P管的傳遞（根據製造者資料’ 在254nm下爲75%)不均勻性之後，在管(pipe)或管 (tube)的內表面所計算的通量係爲2 5 0 X 0 * 9 _ 0 · 7 5 = 1 6 · 9 mW/ c m2。 圖3及4係顯示本發明的另一種裝置’其中部分相對 於那些於圖1及2的具體實施例中者。在此情況下，管狀 26 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % 本紙張尺度適用中國國家標华（CNS 说格（2IOX 297公® ) r 4363 03 A7 B7__ 五、發明說明（） 容器2是以三個1·28公尺長的管21-23之形式存 在，每一管具有2 0毫米的內徑（在熱緊縮固定於混合器 構件1 2之後減小爲約1 8毫米）及〇 _ 1 5毫米的壁厚 度’且係由F E P (氟化伸乙基丙烯）所構成，以u形管 連接器2 4作一系列地互相連接。在此情況下，液體供給 機構係簡單地以高位的貯器2 5存在，其形成及裝設以在 重力下供給將被處理的液體，蠆此裝置中的UVC源係包 含8 UV C燈2 6之一陣列’每一個燈具有1 1 5W的動 力級數(power rating)，也可得自 Phillips Lighting 公司以 T UV— 115X RVH〇名稱者，且具有4〇毫米的直徑 及1·2公尺的長度。燈26被裝設以使得四個以腳度分 佈的燈係位於每一個容器管2 1 - 2 3周圍，被處理的液 體再次收集於無菌的容器1 8中》 —般而言*上述的裝置可用於有效地以紫外線照射介 於6 0與2 5 0公升的液體，該液體具有〇d 2 5 4値爲2 5的等級，每小時使用內徑1 8毫米之容器，其具有至少 4的0x 1 7 4 1 〇 g :。殺死値。 流速對於混合器效率的影響係證實於圖5及6中，其 係顯示當以相同於圖1中裝設在一個6毫米內徑的管中處 理時之流速，對於0X 1 7 4噬菌體之L 〇 g 1Q或L 〇 g I 〇降低値（L R V)的變化。圖5僅顯示以（體積的）流速 之L R V値變化。相同的實驗結果係顯示於圖6中，但在 此情形中，流速已換算爲對於液體相對的滯留時間，其係 當液體通過管2的照射長度之上游端至下游端時。在後圖 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 x 297公笼> (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝——：----Γ ^..1-------^ 經濟部智慧財產局異工消費合作社印製 尸 4363 03 A7 B7 五、發明説明（d) 中，可見到當有L R V値穩定及實質增加，伴隨著範圍在 j (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2至1 4秒之滞留時間（相當於較低的流速）降低時，超 過1 4秒（相當於3 2毫升/分鐘的流速）時* L R V値 增加的速率會顯著地降低，表示超過3 2毫升/分鐘的流 速得到的高效率混合狀況之崩解，此實際效果係在於對於 液體的所欲成份之損害增加速率係成比例地更高，其爲特 別地所不欲的（對較大直徑的管係進行相似的實驗，且顯 示有效混合之最小流速，對1 3內徑爲約2 3 0毫升/分 鐘；且對18內徑爲約1000毫升/分鐘），一般而言 ，理想的混合之最小流速可由下列平衡式來計算出來： 流速（毫升/分鐘）=1 · 1 8 5 X ( r ) 3 其中r爲以毫米爲單位的半徑。使用此平衡式，可得 到下列最小的流速： 管直徑(毫米） 管半徑優米） 最小流速濱升/分鐘) 6 3 3 2 12 6 256 18 9 86 5 24 12 2050 經濟部智慧財產局貝工消贲合作社印製 圖7顯示液體進料OD値在L RV値之影響，其係使 用一般如圖1所示的裝置，以在6毫米內徑管中之3 0毫 升/分鐘的流速。最初可看到，當無任混合器構件提供於 管內時，L R V會非常劇烈地下降，其◦D値仍於單一圖 中，若有任何時，係具有高於5至1 0等級的OD値之少 數有效的L R V値。相反地，當該管以混合器構件（8 0 28 本紙張尺度通用中國园本標準（CNSM4規格（210X297公釐} 經濟部智惡財產局貝工消费合作杜印製 4363 03 A7 B7 五、發明説明（>7) 個各別的構件）塡充時，4或更高的L RV値係保持達到 約50的0D値。（此外，相似的LRV値仍可以甚至較 高OD的液體而得到，其藉由增加滯留時間，即增加管的 長度或減少流速，祇要此流速不會低於應用於此直徑的容 器中之約30毫升/分鐘的最小流速）。最後，顯示出具 有根據本發明所預測的液體0 D之L R V預期的變化，如 可淸楚地由圖中所知，在一廣泛範圍的液體OD値所預期 的變化及實際之實驗上所測定的變化之間係有一相當好的 一致性，（將可瞭解到的是，遠高於7的LRV値在實施 上爲非常有意義的，因爲當微生物效價超過微生物進入效 價(input titre)時，該等微生物效價通常不可被測量）。 本發明的另外特性及優點，將可見於本發明裝置的使 用之下列實施例，其等係提供用於說明之目的上。 實施例1 一人類血淸白蛋白（H S A)之照射 如用於日常醫藥上以在休克等之後恢復血液體積之一 個標準的H S A 4 · 5 % w/v水溶液（0 D 2 5 4 = 2 4 · 5 )，係由所收集的血漿而製備且以《3Χ 1 7 4 ( 1 0 8/毫升的感染劑量）來接種，該溶液係被抽吸通過一個 生產規模的紫外線照射裝置中（使用具有在約2 5 4 n m 波長下最大照射能量之UVC燈）（一般係類似於如先前 所述之圖3及4的裝置）。液體係以4·2公升/分鐘之 流速通過三個連續裝設之1 8毫米內徑的F E P管（每一 個爲1 ‘ 2 8公尺長且含有8 0個混合器構件），每一管 係被4個U V C燈所環繞，以一校正的光度計之測試係用 本紙張尺度適刑中國硪家標革（CNS ) Λ4規格（=10^：^公發) ---------4---.—_—訂-------味 (锖先閱讀背面之注$項再填寫本頁) _____29____ _ 經濟部智慧財產局R工消費合作社印製 Τ 43 63 0 3 Α7 B7 五、發明説明（β) 來測量管表面上的紫外線照射強度>且發現此係爲25 m W/ c m2。照射通量程度之穩定性係在照射前或後藉由化 學光化線強度測定法(chemical actinometry)來確認，其是使 用水性碘化鈉（1% w/ν)且如下實施例5中所述監測 自由碘之產生（透過在3 5 2 nm時吸收度之增加）。 結果 此裝設使得1 0 0 0公升的HSA 4 · 5%在4小 時內被處理，且達到以一習知噬菌體測定法所測定之對噬 菌體4 ‘ 5的1 〇 g殺死値般而言，照射會造成白蛋 白雙體部分（如以凝膠過濾法8所測定的）由原本含量的 5 · 4%增加至6 · 1%，8%的聚集物含量（以凝膠過 濾法測量之分子量大於2xlO6 Da的成份）在凝膠過 濾處理之後未改變，在照射液體之後，具起始溫度2 0°C 之溫度上升一般係限於約1°C » 實施例2-人類血漿之照射 以0X174(108 pin/毫升的感染劑量）接 種之收集的血漿（〇D254=55 · 0)係被抽吸通過一 個實驗室規模的照射裝置中（2 5 4 n m)，該照射裝置 一般係類似於圖1及2的裝置。液體係通過單一6毫米內 徑的矽管（4 8 · 5公分長且含有8 0個混合器構件）， 該管係被4個UV C燈所環繞，以特別提供在該管表面之 10 mW/cm2的紫外線照射。流速係爲4 0公升/分 鐘之流速（2 · 4公升/小時），其提供在紫外線（燈） 間管部分的照射區域內之1 1 . 1秒的滯留時間，燈照射 _30 本紙悵尺度通用中國國家櫺準（CNsTa4規ϋ1ΐ〇κ297公绛) ~ ~ ™ ---------装---.--- I訂，------味 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局工消費合作社印製 r 4 3 6 3 ο 3 二7 五、發明説明（4) 強度及輻射係以實施例1中所述方式測量。 結果 一般而言，使用寳施例1中所述步驟所測定的L R v 値係介於3 ‘ 6及4 . 0之間，在照射之後’具起始溫度 爲2 0。(：之液體溫度的上升爲1°C ’血漿成份之復原（ 基於其等所保留的生物活性，如藉由凝集測定法所測定者 )係如下所述：FVIII:C 80-90%-FV 7 5—80%以上纖維蛋白原75—85%β 實施例3 -人類免疫球蛋白之照射（1 g G ) 以0又174(1〇8?(^/毫升）接種之1宮〇 (1 5 0公克/公升；0 D 2 5 4 = 2 0 0 )係置於一冷郤 的貯器中（在4°C下），且以10 0毫升/分鐘之流速如 實施例2所述方式再循環過裝置’直到相等於2 4次通過 之期間時（相當於在該管內照射區域中1 〇 6秒的總滯留 時間），燈強度及輻射係以實施例1所述方式測量8 結果 一般而言，L RV (如先前方式測定）係爲4 · 2且 聚集物含量（分子量大於2x1 〇6 Da)(如先所述測 定）係由4 . 7 %增加至5 · 2 %。在功能的分析中’照 射的I g G係顯示抗鏈球菌溶血素〇抗原中1 〇至1 5 % 的降低且抗抗風疹抗體含量中10 %的降低。 實施例4 -哺乳動物病毒之滅活 人類白蛋白（4 . 5 %濃度）的樣本係以選擇的哺乳 動物病毒接種，且使用類似於實施例2中所述的裝置及方 ----------装---'----訂-------唆 <請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 本紙张尺度逋用中國因家標準（CNS > Λ4規·格（：丨ο X 297公趁） Γ 4363 03 λτ __B7 五、發明説明（；。） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 法來處理，但以微低之流速3〇公升/分鐘進，其提供在 U V C燈間管部分的照射區域內之1 4秒的滯留時間。病 毒係特別視其等對於熱處理及/或溶劑淸潔處理的一般抗 性而選擇，雖然如先前提及不同病毒通常具有對於紫外線 照射之不同敏感性，但是樣本皆在相同狀況下被處理：以 3 0毫升/分鐘的流速。 結果 被處理的病毒係得到下列L RV値： 病毒 基因組/類型 LRV Sindbis 單股RNA >3.2 SLFV (Semliki Forest Virus) 單股RNA >4.3 SV40 (Simian Virus 40) 雙股DNA 4.2 CPV (Canine Parvovirus) 單股DNA >6.0 呼吸道與腸道濾過性病毒 (Reovirus-3) 雙股RNA 3.6 HSV (單純Jg麵毒） 雙股DNA 2.5 經濟部智慧財產局貝工消贲合作社印製 實施例5 -使用1 %碘化鈉之化學光化線強度測定法 於 5mM tris—HC1 ρΗ7·5中的1%( w/v )碘化鈉，係在與處理被監測的白蛋白液體所使用 的相同狀況下抽吸通過照射裝置，以4 · 5%的人類血淸 白蛋白之情形而言，此方式會使得碘化鈉溶液以4 . 2公 升/分鐘的流速被抽吸通過生產規模的裝置（已敘述於前 )，相等於死亡體積之量被倒掉，且照射的碘化鈉溶液（ 約3 0 0毫升）之樣本被收集以在3 5 2 nm下進行分光 32 _____ 本紙張尺度適用中國囤家標苹（CNS > Λ4规格（210X 297公釐） Γ 4363 03 五、發明說明（） 光度計測量（係在至少照射後2小時進行）。在通過白蛋 白液體以進行照射處理之前，裝置係以鹽水沖洗，在完成 白蛋白液體的照射之後，光化線強度測定法步驟是以已敘 述過的方式重覆進行》1 · 0之0 D 3 5 2値係相當於1 0 0 m J / c m2之流量. 所意欲爲，先前所述的實施例並非限於本發明範疇， 且將被瞭解到的是，可對於先前所述者進行不同的修改而 不偏離本發明的範囔。 圖式主要元件代表符號之簡單說明 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝 經濟部智慧财產局™:工消t合作社印製 1 裝置 2 管狀容器 3 第一端 4 入口 5 第一端 6 出口 7 液體供給機構/貯器 8 矽管壁機構 9 U V C燈 1 0 反射性外殼 11 穩定流混合器 1 2 混合器構件 13 照射區域 14 控制機構 15 流量計 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

n n i οι I t— ^^1 JBt I ^ 43 63 0 3 a? _B7 五、發明說明（） 16 混合器構件 17 貯器 18 無菌容器 19 溫度探針 2 0 溫度探針 2 1 長管 2 2 長管 2 3 長管 2 4 U形管連接器 2 5 高位貯器 2 6 U V C燈 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-------·1訂·=---- 線 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 34 本紙張尺ϋ用7面因家標準（CNS)A4規格<210 * 297公莹）

Claims (1)

1. A36303 t 六、申請專利範圍 1·一種適用於紫外線照射一含有所欲成份及污染的 微生物的生物液體之裝置，該裝置係包含一個縱向延伸的 容器’其具有在照射區域內極靠近紫外線照射源之紫外線 透明物質的壁機構，及具有一個入口和出口以及一個通道 機構’該通道機構係爲實質上直線及/或拱形的，且不具 任何曲柄部分或其他非連續性，且不具任何障礙物，以界 定一個幾乎不具實質非連纘性之延伸其間的流徑，以避免 液體流經其邊緣之實質上的攪亂現象，以及 具有鄰近於該紫外線透明的壁機構之照射區域，以在 使用裝置時接收由該紫外線照射源而來的紫外線照射， 該通道機構具有一個具有複數個混合器構件之穩定流 混合裝置，以在使用裝置時重覆地使液體流進行分離及再 混合液體流之混合作業，該穩定流混合裝置係在該通道裝 置中形成及裝設，以界定介於該入口與出口間之幾乎不具 實質非連續性的流徑，以避免液體流中實質上的攪亂現象， 該容器具有一至少4毫米的內徑，且該裝置包括與該 容器入口連接之液體流補充機構，以使液體通過該容器， 其係以一個不低於在有效混合所需之最小流速之液體 流速進行，如1 〇 g殺死値及在該最小流速之上所得到的 滞留時間之間一實質上線性關係之保持所示，以及 以一個不超過相當於在該照射區域內所需有效滅活該 污染微生物的最小滯留時間的最大液體流速之液體流速進 行，其係藉由提出一所欲之該微生物的1 〇 g殺死値，以 及

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線 經濟部智慧財4局員'工消骨合作社印製 本紙张尺度逋用中困國家揉準(CNS )八4規格（2丨OX M7公釐） 4363〇3 A8 B8 C8 D8 六 、申請專利範 經濟部智慧財產局员工消費合作社印製 以〜個不低於相當於最大滯留時間的最小流速之液體 流速進行，其不超過該所欲成份發生明顯分解時者， 其中使用該裝置時，實質上所有的液體可暴露於一相 似微生物滅活程度之紫外線照射，而減少對於液體所欲成 份的損害至最少。 2 _根據申請專利範圍第1項之裝置，其中該穩定流 混合機構具有5 0至5 0 0個混合器構件。 3·根據申請專利範圍第2項之裝置，其中該穩定流 混合機構具有8 0至3 5 0個混合器構件。 4 .根據申請專利範圍第1至3項中任一項之裝置， 其中該容器具有至少6毫米的內徑》 5 ·根據申請專利範圍第4項之裝置，其中該容器具 有至少1 0毫米的內徑。 6. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之裝置， 其中該容器壁機構對於2 2 0至2 8 0 nm波長範圍中的 紫外線是實質上透明。 7. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之裝置’ 其中該有效照射區域長度（相當於單一相系統中實際照射 區域長度）係爲1 〇 〇至1 〇 〇 〇%的最小有效照射區域 長度。 8 .根據申請專利範圍第7項之裝置’其中該有效照 射區域長度係爲1 5 0至7 0 0 %的最小有效照射區域長 度。 9.根據申請專利範圍第1至3項中任一項之裝置’ 2 7紙張尺度逋用？率（CNS)八齡(训x297公羡） ---------装------訂------^ - . (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 43630 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 其中該液體流供給機構係包含一個嘟筒機構。 1 0 ·根據申請專利範圍第9項之裝置，其中該液體 流供給機構係裝配有一個可調整流速的控制機構，其在當 使用該裝置時可調整提供一所欲的液體流速。 1 1 ·根據申請專利範圍第1 0項之裝置，其中該液 體流供給機構係以提供使用該裝置時1至1 0 0秒的液體 滯留時間而形成及裝設。 1 2 ·根據申請專利範圍第1 1項之裝置，其中該液 體滯留時間是2至16秒。 13·—種監測流過紫外線照射裝置的照射區域之液 體所接收的紫外線之方法，其係包含提供一種光化計量溶 液，在以一特定劑量的紫外線照射時，該溶液係經過一實 質上定量的化學反應，該反應係顯示出一預定波長的的吸 收度之變化；在使用該裝置以紫外線照射液體使其中病毒 滅活之前或之後，將該光化計童溶液的樣本通過該裝置； 以及比較該光化計量溶液樣本中吸收度之變化。 1 4 ·根據申請專利範圍第1 3項之方法，其中該光 化計量溶液係選自鹼金屬，鹼土金屬及碘化物銨鹽，以及 水性尿苷單磷酸中。 1 5 .根據申請專利範圍第1至3項中任一項之裝置， 其中該液體流補充機構係形成並裝設，以使液體通過該容 器，其以不低於相當於最大滯留時間的最小流速之液體流 速進行，其不超過該所欲成份發生1 0%聚集及/或失去 2 0 %生物活性時者。 3 <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 、ΤΓ 線 本紙张尺度逍用中國两家棣芈（CNS > A4规格（210X297公釐） 經濟部智¾財產局負工消Φ合作社印製 'w 4 3 63 03 ll DS _ 六'申請專利範圍 1 6 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之裝置， 其中相當於最小滯留時間的該最大流速係對不同液體依不 同OD s値（如下定義）及/或不同容器直徑而調整，其 係根據下列關係： l〇g1()殺死値X通量(Fhix) X滯留時間/ 〇D X管直徑 其中通量係指發生於照射區域中含有液體流的通道上 紫外線照射之量，以mW cm — 2表示；OD係爲在發生 實質上病毒滅活之區域中的波長（一般爲2 5 0至2 8 0 微米之範圍）下液體的光密度：K係爲實驗而來的常數； 以及管直徑係爲照射區域中容器的內徑，以c m s表示。 1 7 · —種紫外線照射液體之方法，該方法係包含： a) 提供根據申請專利範圍第1、15及16項中任 一項之裝置；以及 b) 使該液體通過該裝置且在具紫外線照射的裝置中 以紫外線照射該液體》 1 8 *根據申請專利範圍第1 7項之方法，其中該液 體係以一流速通過該裝置，以使得液體在照射區域的滯留 時間爲1至1 0 0秒》 1 9 ·根據申請專利範圍第1 8項之方法，其中該滯 留時間爲2至16秒。 2 0 ·根據申請專利範圍第1 7至1 9項中任一項之 方法，其包含使一保護劑導入該液體之步驟。 21·根據申請專利範圍第17至19項中任一項之 4 本紙張尺度適用中a國家鏢準（CNS > A4規格（210X297公~~ 裝 ^ 訂 線 (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 8 88 8 ABCD π、申請專利範圍 方法，其包括調整液體流速之步驟，以使流速不超過相當 於最小滯留時間之最大流速，其係根據下列關係： l〇g1Q殺死値=Κ X通量(Flux) X滞留時間/ X管直徑 其中通量係指發生於照射區域中含有液體流的通道上 紫外線照射之量，以mW c m-2表示；0 D係爲在發生 實質上病毒滅活之區域中的波長（一般爲2 5 0至2 8 0 微米之範圍）下液體的光密度；K係爲實驗而來的常數； 以及管直徑係爲照射區域中容器的內徑，以c m s表示β I ! I 裝 JT· ~'線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財凌局員工消費合作社印製 5 本紙浪尺度通用令®國家揉準（CNS > Α4规格（210Χ297公釐）