TW410228B - Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives - Google Patents

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TW410228B
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Dolatrai Vyas
John J Wright
Henry Wong
John F Kadow
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

五、發明說明（55 修正 B3. 3. 3 t 本年月曰 補充 (c2h5) 3sia, A6 B6
Ph cA"V〇
OtBu 蠓濟部中夬桴準局只工消费合作社印51 淤（3{{,4S) - 4 -笨基-3 -三乙基矽烷氧基-2 -吖 丁啶酮（ 2.200 g* 7-92 mmol)於無水四氫呋喃（25 mL )之播妥溶液内於0 υ於氬氣氛下加入—二異丙基乙 胺（1 . 6 5 π L ，9 . 5'1 0mraol*1.2equiv)。溶液播拌 5 •"in .接著加人二-第三丁基重破酸睹（ 2.080 g ，9.510 mmol，1.2 equiv )和 4 -二甲胺基啦陡（193.6 ms， 1.581 mmo丨，0.20 equiv)。反應混合物於〇 t搜梓60 min ，然後Μ乙酸乙酯（25 mL )稀釋。结果所得之溶液 K鹽水· 10%HaHC03· 10%HC1 溶液洗滌，脫水（MgS〇4 )，及濃縮而得粗化合物（油）。化合物進一步藉氧化石夕 凝膠急速層析（以15%乙酸乙酯於己烷溶濉）獲得標題化 合物，呈白色固體（2.4 g，Y: 83% )。 製偁例1(1 ( ± )—順式一 3 —乙醯氧一.4 _苯基吖丁啶— 3 -酮 57 :-ί\ ........…......................*π (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j A6 B6 410226 五、發明説明(l· ) 相闞申請案之交叉參考 本申請案為1993年8月17日提出申請之吾等同觸待審申 請案08/ 108,015之部分連鑛案，該案又為1992年12月24日 提出申請之U.S.S.N· 07/996,455 (琨已放棄）之部分連 績案。U.S.S.H. 08/108,015併述於此Μ供參考。 發明背景 t 發明領域 本發明係Μ於抗種瘤化合物。特別*本發明提供新穎紫 杉腚（taxane)衍生物，其路藥姐合物，及其作為抗腫瘤 之用途。 a 背景技術 紫杉索（（Taxol® ) ( Pacl itaxel))是由太平洋紫 杉樹Taxus hrfivifolia^皮抽取得之天然產物。其用於活 體動物模式業已顯示具有絕佳抗腫瘤活性，晩近研究已闞 釋其獨特作用棋式，包括微管蛋白（tubulin )的異常聚 合以及有絲***的瓦解。目前正在美國和法國進行抗卵巢 、***和其它類型癌之臨床試驗•初步结果證實其可為最 具展望的化學治療劑。紫杉索臨床研究结果綜論於 Rowinsky和Donehower a抗微管劑之臨床試驗及癌症化學 治療用途"Pharmac. Ther. 52：35-84 * 1991 » 晚近也發現pacHtaxel之半合成類似物（定名為紫杉帖 (Taxotere®))於動物模式具有良好抗腫瘤活性。紫杉 帖目前也在歐美進行臨床試驗中。Paclitaxel和紫杉帖之 结構式顧示如下，pac丨itaxel分子之習知編號系統。 —3 — 本紙法尺度適用中占ϋ家螟準！ CNS)甲4規格（210x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j ，裝 '11 經濟部中央棵準局9工消费合;?社印 410226 ^ ^ __ A6 B6 五、發明説明（59 ) 甲烷内與二異丙基乙胺（1.5 raL· S.6 inmo丨）和重域醆二第 三丁酯（2.0 g ，9.2 mmol)，此外與催化最之二甲胺基 吡啶（DMAP) 5$ 0 t共同报拌。溶液Μ二氯甲烷稀釋及K 鹽水洗滌| M MsSCU脫水及濃縮。殘餘物以氧化矽凝膠層 析（以8 : 1己烷/乙酸乙酯溶離）而得2 , 0 ( Y : 7 0 % ) 標題化合物· Μ拋樣固體。 部分（b)所得外消旋混合物可用於使用脂解酶（如得自 假單胞桿菌種屬之PS-30 (/Uano國際公司））進行商漼 水獬反應作為基質而得（3R.4R) - 3 -羥基一4 一 （2 — 呋喃基）一吖丁啶一2 —酮。使用脂解酶PD-30和其它海 進行酶催光學分割方法揭示於吾等同屑待審之申請案 U.S.S.N. 092,170 (申謫日期1993年7月14D =併述於此 K供參考）。 使用（3R.4R) — 3 —羥基一4 一 （2 —呋喃基）一吖丁 啶—2 —嗣遵循邰分U)和（d)之程序而提供（3R,4R) - K 一 （第三丁氧羰基）一3 —三乙基矽烷氧蕋一 4 一 （2 —呋喃基）吖丁啶一 2 —嗣。 製蔺例12: (士）_順式一 3 —三乙基矽烷氧埜_4 — (2 一嘧吩基）一 N —第三丁氧羰基吖丁啶一2 - m ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 .訂
〇 一 6 1 _ 本长法尺度涊用* 3 S家標非（CNS)甲4規格（210X297公釐） 410226 五、發明説明(2 ) A6 B6
f請先聞讀背面之辻意事項再填窝衣頁) 紫杉索：R =Ph;R’ =乙豳基 .裝 紫杉帖：R =第三丁氧基：Ιί' =氫 •Paclitaxel有一缺點為其水溶性掻有限，因而需要調配 於非水B槩媒劑内。一種常用載劑是克摩弗（Cremophor EL)，其本身對入體有不期望的副作用。因此，許多研究 小組曾製備pacl itaxel之水溶性衍生物，揭示於下列參考 文獻： (3)}131^\^12等，美國第4,942,184號專利案； (b) Kingston等，美國第5,059,699號專利案； (c) Stella等，美國第4,960,790號專利案； (d) 歐洲申請専利案0,558.959A1公告日1993年9月8日 Ο (e) Vyas等，生物有機與藥物化學文件，1993，3 : 1357 — 1360 及 (f> Nicolaou等，自然，1993 ， 364:484-466 〇 .唆濟部中央標準局Μ工消费合作社印敗 本發明化合物是紫杉烷衍生物之膦酸氧基甲基醚類及其 B藥可接受鹽。鹽之水溶性有助於®藥調K劑之製備。 發明槪要 -4- 本纸Ϊ長尺度適用中國國家標準tCNSj甲4規格1210X297公釐） u濟祁中夬(ΐ4,-^Η工消伢合-社印货 410225^ t] α _ A6 B6 五、發明説明（61 ) 得黃色固0 ( Y : 1 . 7 g)。粗料溶解於無水四氫呋喃（ 20 mL ) •溶液於冰/水浴中冷卻至5它。然後加入眯啤 (752 rag，1.1 eq)。攪拌5 min後，逐滴加入三乙基氛 矽烷（1 , 85 aL * 1 . 1 eq)。结果所得之懸浮液於該溫搜 拌3 h ;然後過逋去除固體。有機相以水洗滌（2 X 2 0 mL) *然後脫水（MsSk )及湄縮。粗產物藉氧化矽凝膠 柱式層析（Μ己烷/乙酸乙酯7:3溶離）纯化而得（土） —順式一 3 —三乙基矽烷氧基_4 — (2 —瞜吩基）一吖 丁旋一2 — Sif，圼無色固體（1.5 g，Υ: 45%) 。ιπ.ρ. 70-71 1C 。 另一回合： 部分（b )所得途物（2 . 0 s * 9 . 3 7 m mo丨）於40 m L甲醇 與）(2(：03 (60 ms* 0.43 raraoi)攢拌 30 min，溶液 Μ D o v e χ 5 0 W - X 8中和及過S。®液經濃縮*殘餘物溶解於 50 niL 無水 Τ丨1F 並於 0 t 與咪唑（0.85 s，11·3 minol ) 和 TESCI (1.9 oiL，12.5 mmol )共同搜拌 30 min。溶液 以乙酸乙酯稀釋及Μ鹽水洗滌，以MsS〇4脫水及漶縮。殘 餘物以氣化矽凝膨層析（以3 : 1己烷/乙酸乙酯溶離）而 得2 . 13 s ( Y : 8 6 % )標題產物|圼無色油。 (d )部分（c )所得產物（4 2 5 · 7 Hi s，1 . 4 8 ra m ο 1 )溶液 溶解於二氛甲烷（10 mL )及於冰/水浴冷卻至5 t。反 應以催化量之DMΑΡ，接著Μ二異丙基乙胺（TESCI · 0.25mL ，1.0e<i)，然後以重硖酸二第三丁酯（33δ.4 diS * 1 . 2 e q)處理。於該溫报拌2 h後，反腮以飽和碳酸 (珅先閱讀背面之;i意事,Ι7再填寫本！) 裝 -63 - 各纸法尺度ίϊΤη 家標準ί CNS i r 4規格（2Ι0Χ297公;ί ί 410228 A6 B6 五、發明説明（3 ) 本發明係關於具式（A)之紫杉烷衍生物 丁 〇c H2(〇c H2)m0P(0)(0H) (A) 其中T為於C13碳原子上帶有一個取代3 _胺基2 —羥丙 睡氧基之紫杉烷部分；η為1 ，2或3 ;1〇為0或1至6 (包含）之整數；或其》藥可接受鹽。 -本發明之另一恃點提供具式（Β)之紫杉烷衍生物：
V ⑻ ◦CH2(〇Ch_2)mSCH3 π 其中Τ'為T其中非反應性羥基已被封阻者，π和η定義如 式U) ° 本發明之又另一特點提供具式（C)之中間物： Τ 〇CH2(〇cH2}m〇P(〇](〇Ry^ (C) 其中T_* m及η定義如式（A) ，而為臢酸保護基 本發明之又一特點提供式（D)化合物： {請先闇讀背面之注意事項再填寫本頁一 -裝 .·*^τ 痙濟部中央標芈局Η工消费合作社印製 本纸張尺度適用中占3家標準！ CNS;甲4規格（210χ297公釐丨 '峰卿，η】 五、發明説明（〗27 )
(讀先'"請背面之注意事項再"寫.尽頁) 將寅例6 8之2 碳酸乙酯（5 3mg ， 0. 0 5 6mmoj?)溶入 DMSO(0. 5mj?)中， 再力。A c 2 Ο ( 0 . 5 m ίΐ )° 1 4 小 時。反應混合物用EtOAc (50m$)稀釋，用水（ 5 m X 3 ) ，NaHC〇3飽和溶液及食塩水洗滌。有 .-11 機層再經乾燥且於眞空中濃縮。殘餘物再經層析（4 0 % Et OAc/己烷）而得5 6. 3mg所要產物，1 0 0 %產率。 1 Η N M R ( C D C 3 3 ) ： ί 8·. 10-8. 07(m，2H)，7. 76-7. 26 (m，13H)，6.90(d，J 二 9. 4Hz，lH )，6.56(s，lH)，6.23(m，lH)， 6. 03(d，J = 9. 5Hz，lH) ，，5. 7 0 ( 絞濟邾中夬作孕局的工""合-社£!,_. d，J = 6. 9Hz，lH) ，5. 58 (d，J = 2 . lHz，lH)，4.84(d，J = 8.9Hz， 1 H ) ，4. 66(s，2H) ，4. 21(m，5H) ，3.91(d，J = 6.8Hz，lH)，2.80-0 . 8 7 (m » 3 0 H J incl. singlets at 2 . 17 夂尺度逋用中丑哲家撂準！ CNS) fU兄格丨.210x297公犮t 129 410226 A6 B6 五、發明説明（4 )
"濟部中央標毕局Η工消伢合作钍印U l3-〇H-txr>- OCH2(OCH2)mSCH3 (D) L Jn 其中m和n定義如前·•而txn為紫杉烷部分；或其Cl 3金 羼烷氧化物。 本發明之另一特點提供一種抑制哺乳類寄主之腫瘤之方 法•包括對該哺乳類寄主投予抗睡瘤有效量之式（A)化合 物-0 本發明之又另一特點提供一種»槩姐合物，包括抗腫瘤 有效量之式（A)化合物及B槩可接受載劑。 發明之詳佃說明 本案中除非另行指示否則文中適用下列定義。*烷基〃 意指直链或分支鐽具1至6碳原子之飽和碳鏈；其例包含 甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，第二丁基，異丁 基，第三丁基·正戊基，第二戊基*異戊基和正己基。、、 烯基"意指具有至少一個碳-碳雙鐽並具2至6碳原子之 直鍵或分支》碳鐽；其例包含乙烯基，丙烯基*異丙烯基 ，丁烯基，異丁烯基，戊烯基和己烯基。*炔基〃意指具 有至少一個碳一碳畚鐽並具2至6碳原子之直鐽或分支碳 鏈；其例包含乙炔基，丙炔基* 丁炔考及己炔基。 *芳基"意指具6至10碳原子之芳香族烴；其例包含笨 基及萘基。*取代芳基〃意指由選自下列之至少一基取代 之芳基：Cl-β烷發[氧基，羥基，鹵素· ClL-β烷基，三零甲 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 .訂 —6 — 本纸張尺度適用中函骂家標準（os)甲4规格[210x297公货） 410
3Y Αό Β6 五、發明説明（129 ) 1 Η · N M R ( C D C 1 3 ) \ δ 8. 10-8. 07(m，2H) ，7. 7 6-7. 26 (m，23H)，6. 90(d，J = 9. 4Hz，lH )，6.35(s，lH)，6.23(m，lH)， 6. 02(d，J = 9. 5Hz，lH) ，5. 68 (d ，J = 6. 8 H z > 1> H ) ，5. 56 ( s > 1 H )， 5. 4 0 ( m 5 1 H ) ，5. 04(m.，4H)， 4. 75(d，J = 9. 0Hz，lH) ，4. 20 (m ，5H) ，3. 89(d，J-6. 8Hz，lH)， 2 . 7 8—0 . 8 6 (m 1 2 7H » incl. singlets at 2 . 1 8，1 . 9 9，1 6 7，1 , 1 8，1 . 0 5, 3 H each, triplet at 1 . 3 1 > 3 H ) 0 官例7 1 製備C — 4環丙烷—2 碳酸乙酯_ 7 —磷酸酯 ί請先2?請背面之：1-"事項再填寫本頁) .裝 V17 ^^^^^^^.^:1::--^^=-4^-
將實例70化合物（1. 278mg，l. 03 mmoi?)溶入乾燥 EtOAc(4 1. 2mi?)中。於 木^尺度迻用中31邊家埤準（CNS)f 4规格（21丨〕X297公发！ 131 410226 五、發明説明（5 ) 基> Ci-e烷氧基*芳基，C2-〇烯基，“-0烷醯基•硝基， 胺基和醯胺基。"鹵素〃意指氟*氛•溴和碘。 "膦酸基"意指-P (0) (0H) 2基；而Λ膦酸氧基甲氧基" 或Λ膦酸氧基甲基醚〃意指俗稱 -OCHdOCHzUOPCOMOHh基。(甲硫基）碕基羰基#意 指-C(S)SCH3基。 '"甲硫基甲基〃（也縮寫為MTM)俗指 -CH2SCH3基。 β紫杉烷部分"（也縮寫為txn )表示含20個碳之紫杉 烷-核心主幹，以如下示结構式代表之，顧示絕對姐態。 :請先閃讀背面之注意事項再4寫本頁》 .裝
.1Τ 禮濟部t央標"局Η工消赍合作社印製 如上示煸號系統為習知紫杉烷命名使用者，全案中$循& 。舉例言之，符號C1係指棟示為"1 〃之碳原子； C5-C20噚丁環偽指由標示為4 ，5和20之碳原子與一個氧 原子生成的啤丁環環；而C9氧係指接到標示為、、g 〃之碳 原子之一個氧原子，該氧原子可為氣棊，α —或淫基 ，或α —或/3 —睡氧基。 取代3 -胺基一2 —羥基丙醯氧*表示如下式代表之殘 基 -7- 表纸張尺度逍用中遏S家標华（CSSl甲4規格（210><297公茇丨 ----- 410226 A6 B6 五、發明說明（130 ) 此」溶液中加入催化劑Pd/C ( 4 3 8mg，1 0%， 〇 - 4 1 2mmoiM 。反應混合物在5 0pS i下氫化 反應1 2小時。反應混合物再經過濾且於眞空中濃縮而得 1. 08g粗產物，100%產率。 此粗產物毋需特徵化即用於次下步驟中： ·/ 實例7 2 製AC - 4環丙烷—2 > —碳.酸乙酯一7 -磷酸三乙醇胺 ~^先哭讀背面之：;£"事項再填寫衣頁}
沒濟.却合央櫺雄37¾ Η 消"合,;-·'··-.£?Ά 爲> 於實例 7 1 產物（l. 08g，l. Ο 2 m m o ) 之£t〇Ac溶液（6. 8mi?)中加入0. 10 0三乙 醇胺（6. 8m 艾.〇. 15M)之 0· 1 0 0 Μ E t OAc溶液。所得混合物在一 2 0。(：下過夜。再過濾 混合物，固體用冷的1 〇% E t OAc/己烷洗滌且於 眞空下乾燥12小時而得所要先驅藥物（1. 〇〇g) 8 1 · 2%產率。終產物之純度經測定（利用HPLC〉 7 %純度 久边用中这g家捃準：CNS;<fM現格（210x297公愛I 132 410226 A6 B6 五、發明説明（ X—NH 0
0*
(X為非氫而r為筮或非氫基）。此一殘基之立體化學係 與paclitaxel側鐽相同。本某中偁爾稱此基為，C13側8S (請先閱讀背面之注意事项再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 *紫 鍵之紫 "雑 選出之 噻吩基 嘍唑基 基•四 畊基· '膦 分；較 覓的影 熟知且 *羥 ，苄基 氧甲基 杉烷衍 杉烷部 芳基# 非碳原 *映喃 >噚唑 唑基， 吡哨哄 酸保護 佳此等 響之方 包含例 基保護 *對甲 •甲氧 生物" 分之化 意指含 子的五 基，吡 基，異 噻*** 基 ，= 基"意 保護基 法去除 如苄基 "包含 氧苄基 乙氧甲 (縮寫為Τ )意指具有含一個C13脚 合物。 至少一涸及 或六員芳香 咯基，咪唑 噚唑基，三 基，噚*** 畊基，四哄 指可用Κ封 為可藉不會 者。逋當膦 和烯丙基。 唯非僅限於 ，對硝苄基 基，乙氧乙 至多四個由氧、硫和氮中 族環。雑芳基之實例包含 基，吡唑基，噻唑基，異 唑基，噻二唑基，鸣二唑 基，吡啶基·嘧啶基，吡 基等環。 阻或保護膦酸官能基之部 對分子其餘部分產生可察 酸氧基保護基為業界人士 醚類，如甲基*第三丁基 ，烯丙基*三笨甲基，甲 基，四氫吡喃基，四氫硫 本紙張尺度適用令圔國家標準（CNS)T4规格（210x297公釐） 41Q22f. A6 B6 經濟部中央標準局員工消fr合作社印製 五、發明説明（7 ) 吡喃基*和三烷基矽烷基醚類•如三甲基矽烷基®和第三 丁基二甲基矽烷基醚；酯類如苯甲醢基•乙醯基·笨乙纗 基，甲醸基，--，二一，和三一鹵乙醵基如氛乙醢基· 二氛乙醢基，三氣乙醯基，三氟乙醢基；和碳酸醋類如甲 基，乙基，2,2,2 —三氯乙基，烯丙基，苄基，和對硝笨 基。 羥基和膦酸保護基之其它實例見於標準參考文獻研究工 作如Greene和Wuts，^'有機合成之保護基〃，第二版 _1991 年，John Wiley & Sons.和McOniie，有機化學之保 護基〃，19 75年* PlenuB出版社。保護基之引進和去除方 法也見於此等教科書。 ， 凿藥可接受鹽〃意指酸性膦酸基之金屬鹽或胺鹽其中 陽離子並未顯著促成活性化合物之毒性或生物活性。適當 金屬鹽包含鋰、納、鉀、鈣、鋇、鎂、鋅和鋁鹽。較佳金 屬镰為納锂和鉀鹽。適當胺鹽為例如氨，三甲胺（TRIS) ，三乙肢•普羅卡因（procaine) ，benzathine，二节胺 (dibenzyl amine )，氯普羅卡因，膽驗，二乙酵胺，三 乙酵胺，伸乙二胺，葡萄糖胺，Η —甲基葡萄糖胺，離胺 酸，精胺酸，乙酵胺*列舉少數非僅限於此等。較佳胺鹽 為離胺酸、精胺酸和H —甲基葡萄糖胺鹽。 於說明書和申請專利範圍中~〇(：112(0(：112)»0?(0)(〇1〇2除 非文中另行指示特別代表某種自由態酸否則意圖涵括自由 態酸和其β藥可接受a。 本發明之一特點提供式（A)紫杉烷衍生物 —9 一 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS丨甲4规格（210X297公*) <靖先閲讀背面之注意事項再胡'窝本頁- -裝 .訂 A641022S B6 五、發明説明（8 ) τ — f 0CH2(0CH2)m0P(0)(0H)2l (A)L Jn 其中T為於C13碳原子上帶有一個取代3 —胺基2 —羥丙 釀氧基之紫杉烷部分；η為1 ，2或3 為〇或1至6 (包含）之整数；或其S藥可接受鹽。 一涸具體例中紫杉烷部分至少含有下列官能基：C1羥基 iC2苯甲醢氧基· C4乙醢氧基，C5-C20嗶丁頊，C9氧基， 和C1卜C12雙鐽。 一個較佳具體例中該紫杉烷部分係由如下式殘基衍生而 得者
(請先«讀背面之注意事項再填窝本頁一 .裝 --訂 經濟部中央標準局員工消t合作社印¾ 其中w為氫而R2*為氫，羥基，-oc.(o)ir，或 -OC(0)ORX ;或Rze為氫而R2e’為氟；R3*為氫，羥基， -0C(0)Rx，Ci-e 烷氧基，或-0(:(0)0¾11 ;或 Ree 或 R7* 中 之一者為氲而另一者為羥基或-C(0)0Rxi或Ree與R7*共 — 10 — 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐} 410228 A6 B6 五、發明説明（9 ) 同生成一涸氧基；R1*定義如後。 另一個具體例中C13側_係由如下式殘基衍生而得者 R (O)pCONH 0 R5 '
R。為氫或-C(0)RK ，-C(0)0R*·; R”nRe各自為“-β烷基，C2-e烯基，C2-e炔基或-Z-Re ; Z為一涸直接鍵，烷基或C2-e烯基：Re為芳基，取代 芳基，C3-e環烷基*或雑芳基；R1*為視需要可Ml至6個 相同或相異鹵素原子取代之“-β烷基· C3-e環烷基，或 C2-e烯基，或如下式基_
ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝 訂. 經濟部中央標準局員工消费合作杜印^ 其中D為一個鐽或烷基；而Re，RmiT各自為氫，胺 基，Ci-e烷基胺基，二一“-β烷基胺-，鹵素，Ci-e烷基 或Ci-e烷氧基；p為0或1 。 一個較佳具體例中1^為“4烷基而p為1;或1?4為 11 - 本紙張尺度逋用中81 3家標準（CNS)甲4规格（210X297公;¢) A6 B6 410225 五、發明説明（10 ) -Z-Re而P為0 。更佳R4 (0) P為第三丁氧基_ *笨基，異丙 氧基，正丙氧基或正丁氧基。 另一個較佳具體例中1^為（：24烯基或-Z-Re而”定義如 前。更佳R5為苯基，2 —呋喃基，2 —噻盼基，異丁烯基 • 2 —丙烯基，或“-^環烷基。 另一個具體例中式（A)化合物可更特別以式（I)代表之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
'裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 R1 為羥基 | -0CH2(0CH2：U0P(0)(0H)2，-0C(0)Rx 或 -OC(0)0Rx ; R2’為氫，而R2為氫，羥基， -OCHdOCHaUOPiOHOHU 或-0C(0)0Rx ;或 R2·為氟，而 R2為氫；R3為氫1羥基，乙醯氧基， -0(：112(0(^2)»0卩（0)(0[〇2或-0(：(0)01^ ; ReSR7 中之一者 為氫而另一者為羥基，Ca-e烷釀氧基，或1^與1{·7共同生成 一個氧基；其限制條件為R1，R2，R3，1?°或1^中之至少一 者為-〇(：112(〇(：112)111〇卩（〇)(〇}〇2;10為〇 ，：1其2;1?4，
Rs，R 和P定義如前；或其輅藥可接受盥。 式（I)化合物中R11之賁例包含甲基|乙基，正丙基，異 丙基，正丁基，異丁基，氮甲基，2,2,2 —三氯乙基，環 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)〒4规格（210X297公釐)~ 410226 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印31 五、發明説明（11) 丙基，環丁基，環戊基，環己基，乙烯基，2 —丙烯基.， 笨基，苄基，溴苯基，4 一胺基苯基，4 —甲胺基苯基， 4 一甲基苯基，4 -甲氧基笨基等。R4和R5之實例包含2 一丙烯基’異丁烯基，3 —呋喃基，3 —噻吩基，苯基， 萘基，4 —羥基笨基，4 一三氟甲基苯基，甲基，乙基， 正丙基’異丙基，正丁基，異丁基，第三丁基，乙烯基， 2 —丙烯基，2 _丙炔基，苄基*苯乙基，笨乙烯基， 3,4 -二甲氧基苯基，2 —呋喃基，2 ~噻吩基，2 —( 2 -呋喃基）乙烯基，2 —甲基丙基，環丙基，瑁丁基， 瑁戊基，環己基，環己基甲基，環己基乙基等。 一個較佳具體例中本發明提供式（η化合物其中r5為 Cs-β烯基或-Z-Rs而Ζ和IT定義如前。更佳R5為笨基，3 一呋喃基，3 _噻吩基，2 —丙烯基，異丁烯基，2 —呋 喃基，2 -噻吩基，或C3-Q環烷基。 另一個較佳具體例中式（I)化合物其中R"為烷基， 該種情況下P為1 ;或R4為-Z-Ra而Z和定義如前，該 種情況下P為0 。更佳R4(〇)P-為第三丁氧基，苯基，異 丙氧基，正丙氧基，正丁氧基。 另一個較佳具體例中本發明提供式（I)化合物其中R1為 -OCH2(OCH2)»OP(0)(OH)2。更佳具體例中為羥基， och2(och) »ορ (ο) (oh)2 ，或-oc (o)ir，而 ir較佳為 烷基。另一個更佳具體例中R3為羥基或乙醯氧基。 另一個較佳具體例中本發明提供式（I)化合物其中R 2為 -0 C Η 2 (0 c Η 2) η· 0 P (0 ) (0 H ) z ; R1 為羥基或-0 C (0 ) 0 R x ;而 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} .裝 一 1 3 — 本紙張尺度適用中ϋ國家標甲4規格（210X 297公笼Ί~ A6 B6 沒濟部中夬楞準局肖工消费合作社印51 五、發明説明（12 ) R3為氫•羥基 * 乙醢氧基 * -ochz(och2)«op(o)(oh)2、或 -〇C((n〇R** ;而t定義如前。一®更佳具體例中R1為羥基 或-OC(0)ORX而R*1較佳為“-β烷基；而R3為羥基或乙醯氧基。 另一個較佳具體例中本發明提供式（I)化合物其中R3為 -OCHZ(OCH2)»OP(0)(OH)2; R1 為羥基或-OtMenOR54 ; R2· 為氫而R2為氫*羥基或-0C(0)0Rx ;或!^•為氟而R2為氫 ;而R**定義如前。更佳具體例中R1為羥基或-0C(0)0R* * 而_RX較佳為Ci-o烷基。另一届更佳具體例中R2為羥基。 另一個較佳具體例中當膦酸氧基甲氧基存在於紫杉烷部 分之C7上時m為0或1 。 較佳式（A)化合物之B藥可接受鹽為鐮金瘸鹽包含鋰、 納和鉀鹽；和胺鹽包含三乙胺、三乙醇胺、乙醇胺、精胺 酸、離胺酸和N —甲基葡萄糖胺鹽。甚至更佳為精胺酸、 雔胺酸和N _甲基匍萄糖胺鹽。 最佳式（A)紫杉烷衍生物之具體例包含下列化合物 (1) 7 膦酸氧基甲基紫杉索（paclitaxel) ; (2) 2·-0_ —(乙氧羰基）一？ - -膦酸氧基甲基紫杉索； (3) 2 · — —瞬酸氧基甲基紫杉索；（4) 2 · ,7 -贰一 〇_ — (膦酸氧基甲基）紫杉索；（5) 3’一 N —去笨甲酿一3’一 去苯基一 3’一 N — （第三丁氧羰基）一3·— (2 —呋喃基 )一 2'— il —乙氧羰基—7 一1 一膦酸氧基甲基紫杉索： (6) 3'-H —去苯甲醯~3’—去笨基-3’一 Ν — （第三丁 氧羰基）一3’— （2 -噻吩基）一 2,一（L 一乙氧羰基~7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 二--° -14- 本纸張尺度適用中過函家標準，CN’S; ® 4規格：210χ297ϋ~ 410226 A6 B6_ 五、發明説明（13 ) -辑酸氧基甲基紫杉索；（7) 10 -去乙醯- 3.-N -去笨甲醸~3，— N —(第三丁氧羰基）~10，一〇_ -(膦 酸氧基甲基）紫杉索；（8) 2’一 〇_—膦酸氧基甲氧基甲基 紫杉索及其個別之K藥可接受鹽，特別納，鉀、精胺酸， 離胺酸，N —甲基葡每糖胺*乙酵胺，三乙胺和η乙酵胺 馥。 式（Α)化合物可由紫杉烷衍生物起始物科Τ-[〇Η] η (其 中Τ和η定義如前）製備。Τ-[0Η]„的身分並無特殊限制 ，只要紫杉烷部分上或C13俚鍵上存在有至少一個I反應性 羥基可供生成膦酸氧基甲基醚鍵结。唯須了解反應性羥基 可直接附接於C13丙醯氧基主幹（例如紫杉索之V -羥基 )或附接於紫杉烷核心架構（例如紫杉索之7 -羥基）； 或其可存在於C13側鐽之取代基上，或紫杉烷核心之取代 基上。反應圖I所示之反懕順序可用Μ製備式（A)化合物 〇 反鼷圈Μ ..................................................................................裝......................訂 t請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁一 Τ-[〇Η]η ·一~—T—lOCHjiOGH^SCH^ (Aa) (B) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 T—iOCHjiOCHjJ^OPiOJtOR^ln •(C) (A) 一 15 一 l紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4現格（210 X 297公釐) 41022b A6 B6 五、發明説明（14 ) .反應 阻者： 或一個 (B)對 身（俾 基矽烷 0之式 硫化物 完蒐論 帶有 化合物 徑中， NIS ) 圖I中 Ry為膦 以上之 應甲磙 進行2 ’ 基紫杉 (B)化 和有櫬 述於次 一個介 其中n 其中m 和甲硫 Τ’為紫杉烷衍生物其中非反應性羥基已被封 酸保護基；η和a定義如前。如此帶有一個 反應性羥基之經適當保護的Τ’首先被轉成式 基甲基醚。Μ紫杉索為例，Τ’可為紫杉索本 ,7—贰甲硫基甲基化反應），7_il —三乙 一 il 一乙氧羰基紫杉索。其中π為 索，或^ 合物可經 遇氧化物 段。 人的亞甲 =1 )可 =0之式 基甲酵反 由以二甲亞碾/乙酐，或Κ二甲基 處理τ' -[0Η]η而製備。此等反應更 基氧基單位之ΜΤΜ醚（亦即式（Β) 經由若干可能途徑製備。其中—途 (Β)化合物與Ν —碘丁二醸亞胺（ 應而將鏈延長一個亞甲基氧基單位 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 .訂 Γ—[OCHjSCH^
CHjSCH 厂 OH
MS 丁.一(0CH20CH2SCH；j]n 經濟部中夬標準局員工消费合作社印製 甲硫基甲醇化合物和其製備報告於 16 (13) : 1607-1610。 另一種方法中，T _烷氧化物（Ad)(係纆由以鹼如正丁 鋰，鋰二異丙醢胺或鋰六甲基二矽胺烷化物處理式（Aa)化 合物而生成）與氛甲基甲硫基甲基醚反應而得式（B)化合 物其中β = 1 。 1986 , 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CSS)甲4规格（210X297公;¢) 410228 A6 B6 五、發明説明（15 ) Τ'-[〇Ιη (Ad) CH3SCH 广 OCHp (Ae) Τ·—[OCHjOCHjSCHjln 化合物（Ae)係經由甲碕基甲氧化物（偽經由以鹼如正丁 鋰，鋰二異丙醏胺或鋰六甲基二矽胺烷化物處理而由甲硫 基甲醇獲得）與氯碘甲烷反應而製備。化合物（Ae)也可經 由以化學計算量之或Μ下之（例如約0.8當童）碘化納* 接著Μ硫基甲氧化納處理—二氛二甲基醚（ CLCH2〇CH2Cl )而製備1 1,1'-二氣二甲基醚係報告於 Ind. J. Chem.. 1989, 28B, pp. 454-456 〇 另一種方法中*式（Aa)化合物與贰（Μ TM )醚I CH3SCH2〇CH2SCH3 *NIS反應而得式（B)化合物其中η = r— ΡΗ]Π + n CH3SCH2OCH,SCHi Τ'—[OCHjOCHjSCHJ,, ί請先¾讀背面之;£意事項再璘寫本頁} -裝 訂 經濟部中央標準局Μ工消伢合作社印11 贰（ΜΤΜ )醚係經由1，：Γ 一二氯二甲基醚與碘化納接著與 疏基甲氧化納反應而製備。 前述使用甲硫基甲醇和N IS之程序可應用於任一種帶有 MTM基之反應劑俾將鐽一次延長一個亞甲基氧基單位。舉 例言之，式（B)化合物其中m =1者可與甲硫基甲醇和 HIS反應而提供式（B)化合物其中m = 2者。可重複此方 法而提供式（B)化合物其中b為3 ，4 ，5或6者。 反應圖ί所示之第二步驟中，甲硫基甲基醚轉成對應纆 17 本纸張尺度通用中H囵家標準I.CNS)甲4規格（210X 297公釐1 410226 A6 B6 五、發明説明（16 ) 保護的膦酸氧基甲基醚。此係經由M NIS和經保護的磷酸 酯H0P(0)(0Ry)2處理ΜΤΜ而完成。第三步驟中，膦酸保護 基和任何羥基保護基被去除而提供式（A)化合物。舉例言 之，適當膦酸保護基為苄基·其可藉催化氫解反應去除； 羥基保護基如三烷基矽烷基可藉氟陰離子去除；三氛乙氧 羰基可藉鋅去除。保護基之去除教示於教科書，如Green 和tfuts·有機合成之保護基· John Wiley & Sons, 1991 ;*Mc0mie，有機化學之保護* Plenu»出版社· 1973。二 步_嫌皆詳细論述於說明書之後節。 反應圖I所示反應頗序之改變提供於反應圖II。
反應瞳T T Τ'—[〇HJn + π CH3SCH2(OCH2)m〇P(〇)(〇Ry)2 ί諳先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝 ,、va 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 (C) 反應圖II中式（Aa)化合物與式（C a)化合物和NIS反應而 得式（C)化合物，然後其脫去封阻而得式（A)化合物。式 (Ca)化合物其中m為0者之製法係經由首先K鹼如Ha*
Li或K六甲基二矽胺烷化物處理甲硫基甲醇而得甲硫基甲 氧化物；然後甲氧化物與經保護的氛磷酸酯如氛磷酸二节 酯反應而得所需化合物。式（Ca)化合物其中B為1者之製 法係經由Μ二保護的磷酸酯鹽，如磷酸二苄酯之納，鉀· 一 18 一 本紙張尺度適用中S國家標準（CNS)甲4規格1210X297公釐j 410228 A6 B6 經濟邾中夬標準局員工消費合作社印製
五、發明説明（17 ) 四（正丁基）銨鹽處理CH3SCH20CH2C1 ;或 CH3SCH2〇CH2Cl可首先使用碘化納轉成對應碘化合物随後 與磷酸酯鹽反應。另外，式（Ca)化合物其中B1為1者之製 法可首先以碘化钠處理C1CH20CH2C1接著Μ硫基甲氧化納 處理而得CH3SCH2〇CH2SCH3 ;然後此化合物MNIS和二保 護的磷酸酯如磷酸二苄酯處理而得所需產物。前述任何帶 有MTM基之反應劑皆可經由與甲碲基甲酵和H IS反懕而一 次延長一個亞甲基氧基箪位。 3 (A)化合物之另一製法中* T 一烷氧化物（Ad)與碘碟 睃酯反應，如反應圖III所示。 反應圃T T T 丁i0'Jn + ich(〇CH2)mOP(〇)(〇Ry)2 (Ad) (C) 反應圖III中，碘磷酸酯化合物之獲得方法偽@由 C1CH2(0CH2) -C1與二保謖的磷酸酯鹽反而得 ClCH2(0CH2)„0P(0)(0Ry)2 ，其然後Μ碘化納遒埋而得所 需產物。 . 其中至少一個膦酸氧基甲氧基偽聯结至紫杉综部分之— 小群式（Α)化合物之又另一適當製法示於反應_IV。 反鼷窗TV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝卜 -5 一 1 Q — 本紙張尺度適用中;i闽家標準（CNS)甲4規ϋ~2Ί〇 χ 297公釐ι 410226 A6 B6 五、發明説明（18 ) P0， ,X Q + 13-OH—ίχη —[OCH3(OCH2)mSCH3]n -- (Ba) ° X (D)
反應圖IV中bi和n定義如前；X為非氫基，P為羥基保 護基；txn為紫杉烷部分。式（D)化合钧為紫杉烷帶有一 個（3ct —羥基和一個或一涸>乂上之甲硫基甲基醚直接或 間接暇结於紫杉烷核心；也包含式（D) C13金屬烷氧化物 。式（D)化合物之一例為7 — 甲硫基甲基漿果素III
PhC(0)0 ....................................................(.............................裝..........................................訂 (請先句讀背面之注意事項再域-寫本頁) ,4濟郎中失桴"局Η工消伢合作社印鉍 紫杉结（D)與Π丫丁陡_ (azetidinone )之偶合反應類似 反應圖V I所示（參見下文），·如此其中所述式（I d )化合物 之製程也適用於製備式（Ba)化合物〔亦即式（B)化合物其 中至少一個MTM基係直接或間接聯结於紫杉烷部分者〕| 只要式（D )化合物用K替代反應圖V I中之式（I I)化合物即 -20 - 本纸張尺度这iflj家樣準（CMSi甲4规格（210父297公釐） 410226 五、發明説明丨,19 ) 可。紫杉烷（D)較佳首先轉成C13金靥烷氧化物，如納， 鉀或鋰烷氧化物；以烷氧化鋰為佳。吖丁啶酮用作C13側 踺之前驅物。與紫杉烷進行偶合反應後去除羥基保護基。 若有所需，傅鐽之自由羥基可轉成MTM醚或衍生成酯或碳 酸酯，如文所述。 吖丁啶酮可藉後述方法製備*其也羼業界一般已知之方 法。式（D)化合物可藉如上對製備式（B)化合物所述之概 略製程使用纆適當保護的紫杉烷而製備。然而更便利地， 其可經由使用硼氫化物如納或四丁铵硼氫化物割裂（3 ~ 側鐽而由式（Ba)化合物獲得；舉例言之紫杉索之7 — 〇 — MTM Μ硼氫化四丁銨處理而得7 — 0 — MTM漿果素III 。 反應圖I之式（Α)化合物之概路製法更詳细舉例說明於 反應圖V ，其中示例說明式（I)化合物之製備（亦即式 (I)化合物其中m為0 )。此一合成系列所用程序槪略適 用於非特別由式（I)涵蓋之其它紫杉烷衍生物。又復，反 應圖（V)之程序可由業界人士根據文中教示修改而獲致其 中ra為1或2之式（A)紫杉烷衍生物。 唯須了解反應圖V及說明書中它處"羥基保護基〃一詞 涵蓋碳酸根（-0C(0)0!?X );如此當碳酸根用作羥基保護 基時，預期於稍後步驟去除之Μ產生自由羥基，否則碳酸 根部分仍屬於終產物之一部分。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 *訂· 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 -21 - 本紙張尺度通用中函國家標準（CNS!甲4規格（210x297公董i A6 B6 410228 五、發明説明（2〇 R'1 (O)pCONH 〇
(請先閃讀背面之注意事項再磺窝本頁一
R" (0)pCOMH
(la) SMe2/i PhCOO)2 or (lb) Ac2〇/DMSO fib
(lb) 裝 {2) NIS/H0?(0)(ORy) ..11
:¾背部中央^4'-^只工消资合泎_吐-印" 去除膦保越基和 (若存在）羥站保詢基
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本纸張尺/1还用中彐國家標準：C.NS;甲4规格丨.210X297公釐I 410226 Αο B6_五、發明説明（21 ) 反應圓V中，為羥基，經保護羥基，-0C(0)Rx或 -〇C(0)OR>* ; 1Π氫，而R2·為氫，羥基，經保護羥基 ，或-0C (〇) 0RX ;或R2 ’為氟而y為氫；R3*1為氫，理 基，經保謅羥基，乙醸氧基，或-〇 C ( 0 ) 0 R K ; R β β或f 中之一者為氫而另一者為羥基•烴保護羥基，或h-e烷醢 氧基；或|{«•與共同生成—個氧基；其限制條件為 Rle ，Rae或R3- ，Ree或1?%中之至少一者為羥基。 R 1 b為羥基，綬保護羥基，-0 C H z S C Η 3 ，- 0 C (0 ) R X或 -0C(0)0R>* ; f 為氫•而R2b為氫，羥基，經保護羥基 ，-OCH2SCH3 或-0C(0)0Rx ;或 U2'為氟而 U2b 為氫； RSb為氫，羥基，經保謅羥基，乙醯氧基· -〇CH2SCH3或 -0C(0)0Rx ; Reb或R7b中之一者為氫而另一者為羥基， 經保護羥基，Ci-e烷醯氧基或-〇CH2SCH3 ;或Reb與R7b 共同生成一個氧基；其限制條件為Rlb ，R2b ，R3b ， Reb或l?7b中之至少一者為-〇CH2SCH3 。為羥基，羥 保謂羥基，-〇CH2OP(0)(0CH2Ry)2 或-0(：(0)01?1< ; R2’ 為 氫，而R2e為氫，羥基，經保_羥基， -0CH2OP(0)(OCH2R")2 SS-OUtnOR1* ;或 R2·為氟· R2<= 為氫；R3<;為氫，羥基，經保護羥基，乙醯氧基1 -0 C H 2 0 P (0 ) ( 0 C H 2 R y ) 2 或-0 C ( 0 ) 0 R « ; R e c 或 R 7。中之一 者為氫而另一者為羥基·經保護羥基，烷醢氯基或 -0C丨丨20P(O)(ORy)2;或Ree與R7e共同生成一個氧基；其 限制條件為R 1 e ，R 2 c ，R 3 ° ，R e c或R 7 °中之至少一者 t <請先5?讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 一 23 — 冬纸法尺度適用中3國家樣芈（CNS)甲4规格（210x297公釐1 41022& A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 五、發明説明（22) -OCHzOP (0) (0H)2 ，-〇C(0)Rx或-OC(0)0RX : R2' . 為 氫•而R2·為氫 * 羥基，-〇CH2〇P(0)(OH)2 或-0C(0)0Rx; 或R2’’_為氟，而R2"為氫；R3’’為氫，羥基，乙醯氧基 • -0CH2OP(0)(0H)2或-〇C(0)OR-; Re’或 R7’ 中之一者為 氫而另一者為羥基，“-β烷醯氧基，或-0CH2P(D)(0H)2; 其限制條件為R1 · ，R2 ’ ’ * R3 ’ ，Re •或R7 ’中之至少一 者為-〇CH2〇P(0)(OH)2 : m 為0 · 1 其2 ; R4，定 義如前；而”為膦酸保護基。 多一步驟中，式（la)化合物之自由羥基轉成對懕甲硫基 甲基醚（-〇CHzSCH3 )基。此棰轉化反應可藉兩種程序（ la—二甲基硫化物方法）和（lb -二甲亞砸方法）中之任 一種完成。醇轉成甲碲基甲基_之二甲基硫化物方法報告 於 Medina et al, Tet. Lett.， 19δ8， pp. 3773-3776 ( 其相靦部分併述於此以供參考）。二甲亞®方法為業界热 知反應，俗稱Purainerer反應。 須注意羥基之反應性依其於式（la)紫杉烷衍生物起始物 料之位置而有刖。雖一般而言2’一羥基於醢化反應中比7 -羥基更具反應性，後者又比10—羥基更具反應性，但出 人意外地發現7 —羥基比較羥基更易轉成甲硫基甲基 醚。位在C-1的第三羥基通常反應性最低。羥基反應性之 差異可經研究用於控制甲硫基甲基化反應之位置和程度。 如此使用式（la)化合物其中Rle和皆為羥基者，甲 硫基甲基化反應之主產物為對應7 —0 —甲硫基甲基链。 欲求獲得式（lb)化合物其中Rlb為甲硫基甲氧基者，而未 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} 一 2 4 — 本纸張尺度適用囤家標準（CNS)甲4規格1210X297公変! 410226 A6 B6 經濟部中央標準局負工消费合作社印焚 五、發明説明？3 ) 將7 ~羥基（若存在）也轉成甲硫基甲基醚，則7 _羥基 以習知羥基保護基如三乙基矽烷基封阻。同理，可獲得 10 —甲碲基甲基醚而未同時轉化7 —及/或2'-羥基（若 存在），此時後二基團同樣係由不同的羥基保護基封姐。 雖然7 —羥基是優先的甲硫基甲基化位置，但若7 - —甲硫 基甲基醚是所需產物則仍較佳保護2f —羥基。 又復，反懕條件可調整成有利於生成贰一或叁-甲硫基 甲基醚紫杉烷衍生物。舉例言之，Μ紫杉索為例，延長反 應辟間或使用大為過量的甲硫基甲基化劑可導致產物混合 物中之2·_7 —贰（甲硫基甲基）醚紫杉索之比例較高。 現在轉向反應圖V ，程序（la)中式（la)化合物Κ二甲基 硫化物和有機過氧化物如過氧化笨甲醯處理。反應係於惰 性有機溶劑如乙晴、二氯甲烷等内於有利於產物生成之溫 度下進行；典型地係於由約-40 t：至約周溫範圍之溫度下 進行。二甲基硫化物和過氧化笨甲醢相對於紫杉烷衍生物 起始物料（la)使用過量，而二甲基硫化物相對於過氧化苯 甲醣使用過量。 起始物料之相對用量將根據所欲達成的甲硫基甲基化程 度而定。如此當紫杉烷衍生物起始物料（la)之一個自由羥 基有待轉成甲硫基甲基醚時，二甲基硫化物和過氧化笨甲 醸之用量相對於紫杉烷衍生物（la)可超過10倍；較佳，二 甲基硫化物之用量相對於過氧化苯甲醯約超過2至3倍。 若起始物料（la)具有2’ —和7'-羥基二者，則所得2’，7 -贰（甲硫基甲基）醚之數量隨二甲基硫化物和過氧化笨甲 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 -la . -25 - 本紙張疋度逋用中國國家標準！CNS)甲4規格（210X 297公紫） 經濟部t央標準局員工消费合作社印製 410226 a6 ____ B6__ 五、發明説明（24 ) 醢之相對量而增加。當2’，？一贰（甲硫基甲基）醚為所需 產物時，二甲基硫化物之用虽較佳相對於紫杉烷衍生物起 始物料超過約15至約20倍••而遇氧化苯甲醸之用童相對於 紫杉烷衍生物起始物料超遇約5至約1〇倍。 另外，式（lb)化合物可經由式（la)化合物與二甲亞珉和 乙酐反應而製備（程序lb)。此一程序適合將非一 2, 一羥 基衍生成其甲疏基甲基醚。程序Ub)中，式（la)化合物溶 解於二甲亞®而乙酐加入溶液内。反應通常係於室溫進行 歷4 8— 24小時而生產一甲硫基甲基醚。 反應条列之第二步猓中，甲硫基甲基醚被轉成對應經保 護的膦酸氧基甲基醚。甲硫基甲基轉成經保護的膦酸氧基 甲基之轉化反應可藉Veeneman et al，Tet. rahftdron. 1991, v47, pp, 1547- 1562報告之概略方法完成（其相 闞部分併述於此Μ供參考）。如此，帶有至少一個甲硫基 甲基艇之式（lb)化合物以N _碘丁二醯亞胺和經保護的磷 酸（如磷酸二苄醋）處理。反應係於惰性有機溶劑如四氫 呋喃或鹵代烴如1,2 -二氯乙烷或二氯甲烷内，視霜要可 於脫水劑如分子篩存在下進行。也可加人催化劑如三氛甲 烷磺酸銀Μ加速反應。反懕係於由約〇 C至約室溫，較佳 室溫之溫度範圍進行。Ν -碘丁二醯亞胺和經保護磷酸之 用量約與甲硫基甲基醚（lb)等奠耳當量•但較佳使用微遇 量，例如相對於式（lb)化合物約為1.3至約1.5當里。 反應系列之第三步驟中•膦酸保護基和羥基保護基（若 存在）被去除。脫去封阻反應係藉由業界热知之習知方法 {請先閱讀背面之注意事項再填寫各頁) .裝 .訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CHS)肀4规格（210X297公釐） 410226 A6 B6 五、發明説明（25 ) 完成*如酸-或鹼-催化水解，氫解，還原等反懕。舉例 言之*催化氫解可用Μ去除苄基膦酸保護基及苄氧羰基經 基保護基。脫去保護方法見於標準教科書，如Greene及 Viut2，或McOmie (參見上文）。 式I化合物之驗鹽可藉習知技術生成 > 包括式（I)化合 物自由態酸與金羼驗或與胺接觸。適當金屬鹼包含納、鉀 鋰、鈣、鋇、鎂、鋅和鋁之氫氧化物 > 碳酸鹽和碳酸氳鹽 ;及適當胺包含三乙胺，氨，離胺酸，精胺酸，H —甲基 葡糖胺，乙酵胺，普羅卡因，benzathine*二节胺， tromethamine (TRIS) *氛普羅卡因•膽驗•二乙酵胺* 三乙酵胺等。鹼盥可藉層析接著藉凍乾或結晶進一步純化 0 紫杉烷衍生物起始物枓 前述方法可懕用於任何式T-[〇H]n紫杉烷衍生物Μ生成 式（Α)化合物。Τ-[0Η]η之許多例子曾報告於參考文獻而 其中數例列舉如下。U)紫杉索；（b)紫杉帖（ Taxotere*®) ; (c) 10 —去乙截紫杉索；（d)紫杉院衍生 物揭示於PCT申請案93/06079 (公告曰期1993年4月1日 )如下式 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁> 裝 -1° 經濟部中夬標準局3工消#合作社印製
一 2 7 — 本紙張尺度用令！國家標準（(]兕:|甲4規格〖210X297公^5 410226 A6 B6 經濟邾中央標準局員工消费合作杜印製 五、發明説明（2δ ) 其中1^為-0Re，-$[^或-NReRe ; R2為氫，烷基，烯基，快 基，芳基，或雜芳基：|{3和R4各別為氫，烷基，烯基•块 基，芳基，雑芳基，或醯基但其限制條件為|{3和1?4不可皆 為醣基；。，-COORi。，-C0SR1〇 ，-CONRsRi。 ，-S〇2R1：i ，或-P0R12R13 ; Re為氫，烷基，烯基，炔基 ，芳基，雜芳基，羥基保護基，或可提高紫杉烷衍生物之 水溶性之官能基；為烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基 ，或巯基保護基；Ra為氫，烷基，烯基，炔基•芳基，雜 芳基；110為胺基保護基；R10為烷基，烯基，炔基，芳基 ，雜芳基；Ru為烷基，烯基，炔基*芳基，雑芳基， -0R1〇 |或- NReIU4 ; R12和！?13分別為烷基，烯基，炔 基，芳基，雜芳基· -GR1〇 ，或-NRsliu ; R14為氲，院 基，烯基，炔基，芳基，雜芳基；R1S和Rie分別為氫， 羥基·低破烷醯氧基，烯酯氧基*炔醢氧基，芳醢氧基， 或R15與Rie共同生成氧基；和Rie分別為氫，羥基 ，低碳烷醢氧基，烯醢氧基，炔醯氧基，或Rn與共 同生成氧基；Rle和R 2〇分別為氫或羥基或低碳烷醯氧基 ，烯醢氧基，炔醸氧基，或芳醯氧基；和分別為 Μ或低碳烷醢氧基，烯醢氧基•炔醢氧基，或芳醢氧基* 或R21與R22共同生成氧基；Rw為氫或羥基或低碳烷睡 氧基，烯醃氧基，炔釀氧基，或芳醢氧基；或與》24 共同生成氧基或亞甲基，或R23和R24與其附接之碳原子 共同生成環氧乙烷環，或R23及R24與其附接之碳原子共 同生成嗶丁環環；RZ6為氫，羥基’或低碳烷釀氧基*稀 一 2 8 一 本紙張尺度適用中國國家標苹（CNS)甲4規格（210父2们公龙·) (請先閱讀背面之注意事项再填寫本頁) 裝 .訂. 410226 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作杜印焚 五、發明説明（27 ) 醚氧基，炔醚氧基，或芳醚氧基；或為氫，羥基，或 低碳烷醯氧基，烯醢氧基，炔髄氧基，或芳醯氧基；或 R2«與R2B共同生成氧基；而為氫，羥基，或低碳综 氧基，烷醢氧基，烯醣氧基，炔醯氧基，或芳醯氧基； (e)揭示於美國第5 , 227, 400號專利案之紫杉烷衍生物， 紫杉索之V —去苯基一 3·- (2 -呋喃基）或3·- (2 _ 噻吩基）衍生物’紫杉帖；（f)揭示於EP 534,709 (公告 日期1993年3月31日）之紫杉烷衍生物（紫杉索衍生物其 中涮鐽笨基分別以萘基、笨乙烯基或取代笨基替換者）。 也參見PCT 92/09589，公告日期1992年6月11日；U)掲 示於EP 534,707 (公告日期1993年3月31日）之紫杉烷衍 生物（紫杉索衍生物其中3'— N -苯甲醯華係以乙氧羰基 或甲氧羰基替換者）：（h) PCT申謅案93/06093，公告日 期1993年4月1日（紫杉索和紫杉帖之10—去乙醢衍生物 );U) EP 524,093，公告日期 1993年 1 月 20 日（10—， 7 ™，或7,10 —贰一 0 — （N —取代胺甲醢基紫杉烷衍生 物）；（j)紫杉索9 — α —羥基類似物揭示於Klein ， 9 一二氫紫杉酵之合成：一種新穎生物活性紫杉烷〃， Tetrahedron Letters ， 1993 ， 34(13) ： 2047-2050 ； (k)由—羥基— 10 —去乙醯漿果素III製備之紫杉索 和紫杉帖14- —羥基類似物揭示於科羅拉多州第205屆 ACS 全國會謙，1993年（Med. Chen. Division, Abstract No. 28);及（1)其它紫杉烷，如C7 —氟紫杉 烷和各種CIO _取代紫杉烷，如掲示於吾人同樣待審之美 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 2 9 ~~ 本紙張尺度適用中國國家樣準{CNS)甲4规格（210X237公«) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 410226 a6 __B6 五、發明説明（28 ) 國專利申請案U.S.S.N. 08/062,687 (申請日期1993年5 月20日•併述於此Μ供參考）。 紫杉烷衍生物之自由羥基可藉習知方法轉成對應酯或碳 酸酯；例如式（la)化合物其中Rle ，或R3e中之一者 為-〇C(0)Rx或-0C(0)0Rx而定義如前。如此，紫杉烷衍 生物Τ-0Η可與式L-C(0)0RK化合物（L為離去基）如氮甲 酸酷於鹺（如第三胺）存在下反應而得對應碳酸酯；例如 *紫杉索與氛甲酸乙酯於二異丙基乙胺存在下反應而提供 2 '二0 —乙氧羰基紫杉索。Τ-0Η也可與羧酸RxC〇2H或其睡 化劑（例如酐•活性酯或豳基鹵）反應而提供對應酯。 另外，紫杉烷衍生物Τ-[0Η]„可經由Μ適當取代之3 — 胺基2 —羥基丙酸*其醣化相當物，或其前驅物醢化具 C1 3羥基之紫杉烷部分而製備。適當取代3 —胺基2 —經 基丙酸之前驅物例如為式（III)吖丁啶酮。此棰醢化反應 示例說明於羥基保護之漿果素III或羥基保護之10 -去乙 醸槳果素III與笨基異絲胺酸衍生物偶合而得紫杉索衍生 物·如揭示於例如Denis等之美國第4,924,011和 4,924,012號專利案；及經保護漿果素III與吖丁啶嗣偁 合而得紫杉索及其衍生物，如揭示於EP公告申請案 400,971 ，1990年12月5日公告（今日美國第5,175,315 號專利案）和美國第5, 229, 5 26號專利案。 如EP 400,971揭示之方法（Holton方法）包括1 —苯甲 醢~3 — (1 —乙氣基）一乙氧基一 4 —苯基—2 —盯丁 啶_與7 _0 —三乙基矽烷基漿果素III於Ν,Ν —二甲胺 ................................—.................ί...................裝.....................訂........-...........崎 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — 30 — 各紙張尺度通用中國S家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐) A6 B6 經濟部中央標準局β工消费合作社印製 五、發明説明（29 ) 基吡啶及吡啶存在下於25T：反應12小時；去除各個羥基保 護基後獲得紫杉索。Holton之改良方法由〇jima等報告於 s'利用/9 —内醯胺Synthon方法半合成紫杉醇和其C13側 鍵類似物之新穎而有效之道"T.e e d r ο η , 19 9 2， 48(34):6985-7012 °0jinia方法包括首先產生7 —三乙 基矽烷基漿果素III與氫化納之納鹽；然後此魏與光學活 性1 _笨甲豳一3 — （1 _乙氧基）乙氧基一4 _笨基— 2 —吖丁啶酮反應而於去除羥基保護基後提供紫杉索。 U._S. 5,229,526中Holton揭示漿果素III金靨烷氧化物或 其衍生物與2 -吖丁啶酮偶合而提供具C1 3側鍵之紫杉烷 。據稱此方法具有高度非對映異構物選擇性；因此可使用 2 —吖丁啶酮側鍵前驅物之外消旋混合物。晩近* Ojima 等於'藉召一内醯胺Synthon方法合成紫杉帖之高度有效 途徑"Tetrahedron Letters. 1993*34(26): 4149-4152中報告7,10-貳一0 —(三氯乙氧羰基）一 10 —去乙醸漿果素III之與光學活性1 -(第二丁氧羰基 )一 4 一苯基一3 — （保護羥基）_2 —吖丁啶偶合而於 脫去保護後獲得紫杉帖。前述全部參考文獻之相關部分皆 併述於此以供參考。 式（la)化合物之製備之漿果素/吖丁啶酮概略方法示例 說明於反應匾VI。再次，其它未特別涵括於式（la)範圃内 之紫杉烷衍生物也可經由使用適當起始物料藉本法製備。 裝......................訂.................----¾ <請先閱讀背面之注意事項再磺寫本頁} —3 1 ~ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS丨甲4规格（210X237公；¢) 410228 A6 B6
五、發明説明（30 ) 反聃IS VI
經濟·部中央標準局員工消费合作社印製 T Ua) 反應圖中I R2’為為氫而R2d為氫，保護羥基，或 -0(:(0)01^ ;或R2’為氟而R2d為氫；R3d為氫，乙醯氧 基，保護羥基或-0C(0)ORx ; Red或R7d中之一者為氫而 另一者為羥基，保護羥基或烷醢氧基；或Rad與R7d 一起生成氧基；P為羥基保護基；Μ為氫或ΙΑ族金羼如鋰 ，納或鉀；而Ρ ，R4，R5和定義如前。反應可根據ΕΡ 400,971揭示之程序進行*其中式（II)漿果素III衍生物 .........I.............-可........ f ί請先閱讀背面之注意事項再填寫表頁) -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X237公釐) A6 B6 410228 五、發明説明卩1 ) 其中Μ為氫者與式（III)吖丁啶嗣於有櫬鹼如N,H —二甲 基胺基吡啶存在下反應。然而較佳漿果素III衍生物首先 經由以強驗如IA族金靨之氫化物，烷醚胺和贰（三烷基矽 烷基）醢胺如美國第5,229,526號專利案和〇jima參考文 獻（參見上文）之揭示處理前者而轉成13-烷氧化物。更 佳，13 -烷氧化物為烷氧化鋰。鋰鹽之生成可經由式 (II)化合物其中Μ為氫者與強有機驗《如二異丙醯胺鋰， Ci-e烷基鋰，贰（三甲基矽焼基）醚胺鋰，笨基鋰，氫化 鋰，等鹸反應而達成。 式（II)紫杉烷與式（III)吖丁啶酮間之偶合反應係於惰 性有機溶劑如四氫呋喃内•於約ο π至約-78 T：之降溫下 進行。式（III〉吖丁啶酮可呈外消旋混合物使用而與式 (Π)紫杉烷金靥烷氧化物（其中H為ΙΑ族金鼷）偶合；該 種情況下*吖丁啶嗣反應物之較佳用董栢對於紫杉烷反應 物至少為2當虽·更佳約3至約6當量。也可使用光學活 性吖丁啶圈，該種情況下1當量吖丁啶酮相對於紫杉烷即 足，但較佳吖丁啶酮使用略為過量，例如至多1.5當量。 羥基保護基可相同或可Μ許可去除一個或一個Μ上之保 護基而未實質上影響它者之方式選用：舉例言之*式 (Id)化合物中和Ρ0可皆為三乙基矽烷氧基，而R3d可 為窄氧羰基；於鈀/炭存在下之催化氫解反應可去除窄氧 羰基保護基而未去除三乙基矽烷基。如此，式（Id)化合物 之羥基保護基可被選擇性去除而提供式Ua)化合物。 式（II)化合物可為參考文獻中已知，如漿果素III · 33 各紙張尺度適用中國圉家標準（CNS)甲4規格1.210x297公釐) ...........................................................ί,...................裝...............…：訂........................._ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 炫濟部中央標準局負工消费合作社印製 410226 A6 B6 五、發明説明（32 ) 10 —去乙醯漿果素III及其羥基保護衍生物；或可由已知 化合物經由習知方法製備，例如將羥基轉成碳酸根。其它 式（II)化合物可根據下文"起始物料之製備"一節所述程 序而製備。 式（III)化合物可由式（Ilia)化合物根據EP 400,971和 Ojima 等，Tetrahedron 48 : 6985 - 70 1 2，1 992所述之概 略方法而製備。 P0. m
-NH 〇 (〇)pCO-L j— Q’ t /(。)〆 y (III) 如此，式（Ilia)化合物首先以驗如正丁鋰或 然後接著以式R4 (0) PC〇-L化合物（其中L為 而提供式（III)化合物。 式（Ilia)化合物可根據EP 400,971揭示之 三乙胺處理· 離去基）處理 -----------------------------------------------------------K--------------------裝......................訂.....................'". {請先"讀背面之注意事項再填窝本頁) 中間物化合物3 _乙醯氣 概略方法通過 一取代~2 —吖丁啶酮 方法通過中間 經濟部中夹標準局貝工消费合作社印製 (Illb)而製備；或經由US5,229,526揭示之 物化合物3 _三乙基矽烷氧基一 4 一取代τ 而製備。改良方法中，化合物（Illb)可經由***氧乙豳氛 與贰一亞胺縮合，接著氫解或酸割裂去除N —亞胺基而得 ;此一方法示於如下反麽圖，其中R5’為選擇性取代芳基 -吖丁啶嗣 34 本紙法尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格【210x297公釐） 410226 A6 B6 五、發明説明（33 ) 或雜芳基，如呋喃基或噻吩基。此一方法揭示於同靨待審 之申請案U . S . S . N · 08/052 . 434 (申請日期1993年4月 23日）（併述於此以供參考）。 ch3C(〇)〇ch 〇(〇}-α CH3C(0)0 m r5'ch-<n=chr5'l
CH-N=CHRS" rS1 催化丨丨2或 ch3c<〇)〇 ,r5·
-NH 蛭濟部中央標準局員工消费合作社印製 由此等環化加成反 吖丁啶酮之外消旋混 如轉化成非對映異構 作差異吸附，或催化 (I 11 b )化合物之外消 (例如酯酶或脂解海 一醢基而未影響其它 Ore. C.h&jn. , 1993, 552041號專利茱申請 ，外消旋混合物首先 產生對懕3 —羥基>3 應所得產物（Illb)通常為兩種順式一 合物。外消旋混合物可藉晋知方法， 物，於填充以光學活性吸附劑之柱上 方式進行光學分割。舉例言之，式 旋混合物可與催化海之水解反應之_ )接觸俾選擇性割裂對映異構物之3 。（參見例如 Brieva et al，J_«_ 5δ:1068-1075 ;也參見歐洲第 ，公告日期1993年7月29日）。另外 進行驗催化的水解而去除3 —醢基及 一内醯胺之外消旋混合物；然後3 - 35 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x237公釐） 裝......................訂...............……峨. {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 搜濟部中央標準局員工消費合作社印製 410228 A6 _B6_ 五、發明説明（34 ) 羥基Θ —内醣胺之外消旋混合物與可催化羥基之醯化反應 之酶接觸而選擇性醢化一種對映異構物羥基而未影響它者 。或3 -羥基/9 一内醯胺之外消旋混合物可以活性光學羧 酸醣化，然後结果所g之非對映異構物混合物使用業界热 知方法分離，去除光學活性輔助劑而提供期望的對映異構 物。 0 j i in a 等於 J . Ora . Chem. , 56, 1 681 -1 683, 1 991 ； T e t. Lett. 33:5737-5740，1 992 ：和 Tetrahedron . 48J 6985-701 2, 1992報告多種光學活性式（Ilia)吖丁啶 酮及/或對應N —(對甲氧苯基）同系物之合成；其中p 為羥基保護基三異丙基矽烷基；而R5為4 一甲氧笨基， 3,4 —二甲氧笨基，苯基* 4 一氟笨基，4 一三氟甲基苯 基，2 —呋喃基，2 —苯乙烯基，2 — (2 —呋喃基）乙 烯基，2 _甲基丙基•環己基甲基*異丙基，苯乙基 -環己基乙基，或正丙基。此等參考文獻併述於此Μ供參 考。於式（III)定義内之其它吖丁啶嗣但未特別揭示於此 等參考文獻者可由業界人士遵循業界热知之方法製備。 生物評估 本發明化合物為新穎抗腫瘤劑；代表性式（Α)化合物業 已於活體外细胞毒性檢定分析和活體内動物腫瘤模式進行 評估。 诖艏外钿胞羞袢资料 本發明化合物對人結腸癌细胞HCT-116和HCT-116/VM46 顯示活體外细胞毒性。HCT-116/VM46细胞為先前選出之 (請先Μ讀背面之注意事项再填寫本頁j 一 3 6 一 本纸張尺度適用中國®家標準（(；邶）〒4規格（210X297公釐1
41022S 五、發明説明（35 ) teniposide抗性並表琨多销抗性表現型（含紫杉索抗性） 之细胞。细胞毒性係於HCT-116人結腸癌细胞藉XTT ( 2,3 —贰（2 -甲氧基一 4 一硝基一 5 —硫基苯基）一5 一〔（苯胺基）羰基〕2H —四唑鎰氫氧化物）檢定分析如 於D.A. Scudiero等"'於使用人和其它腫瘤细胞系之培養 中評估可溶性四唑鎰/ formazan對细胞生長和藥钧敏感性 之檢定分析"，Cftn^er Rrs. 48:4827-4833. 1988所述。 细胞Μ 4000细胞/孔舖於96孔微力價平板，24小時後加人 藥物並進行一糸列稀釋。细胞於37Τ：培育72小時，此時加 入四唑甾染料XT Τ 。活细胞内之去氫酶酵素將ΧΤΤ還原成 可於450 fim吸光之形式，其可以光譜計量方式定量。吸光 率愈高則活细胞數目愈多。结果係以I Ce〇表示，抑制细胞 增生（亦即於450 nm之吸光率）至未處理對照细胞之50% 的藥物濃度镭要虽。本檢定分析中評估之化合物之ICm值 列舉於表I 。 表I 抗人結腸癌细胞之活體外细胞毒性資料 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 化合物 ,(u Μ ^ Η Γ. T - Π β HCT-116/VM4R1 紫杉帖 0.004 0.213 (53) 紫杉索 0.004 0.44 (124) 寅例1 0.020 1.30 (66) 賁例3 0.266 6.67 (25) 首例4 0.044 5,36 ( 1 22^_ -37- 本紙诔尺度通用中國國家標準（CNS丨甲4規格（210x297公釐丨 410226 ¾.濟·邱申央標準局g工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（36) 1括號内值為相對於HCT-116细胞之抗性倍數。 化合物7 — —甲硫基甲基紫杉索（實例（a))也於细 胞毒性檢定分析中試驗，顯示抗HCT-116之ICh〇為0.003 wM 而抗 HCT-116/VM46 為 0.025 。 活鵂囟抗腌瘤沃牲Balb/c X DBA3Fi ( CDFi )混種小鼠皮下（sc)植人 0 . 1 ml 2¾ (w/v) M109肺癌（如於 W. Rose 、、Madis〇n 109 肺癌作為篩檢抗腥瘤藥物槇式之評估"，癌症治療報告， 6 5」No. 3-4 ρρ· 299-312 (1981)所述）。試驗化合物和 參考藥物（紫杉索）經靜脈投予各组小鼠；各姐接受不同 劑量濃度之化合物，對每種化合物評估三至四種不同的劑 S濃度。每日追蹤小鼠是否存活至死亡時為止·或約腫瘤 植人後25天時為止，視何者先發生而定。每一實驗保留一 組小鼠未處理用作對照。也每周測虽腫瘤一或二次，大小 (M ram表示）用以根據已公開的程序（參見同文）評估腫 瘤重量。 化合物處理（T)小鼠悻存時間中間值與平行對照（C)小 鼠悻存時間中間值比較。各化合物處理姐小鼠之二值之比 乘K100並對代表性化合物以百分率（亦即％ T/C)表示 於表II。此外，腫瘤生長至1 gm之處理姐與對照組之時間 中間值間之差異係M T-C值（日数）表示，也示於表II。 T-C值愈大則原發腫摑生長之延遲愈多。Ml SC模式中 ，顯示％ T/C2125%及/或T-C24.0日之化合物考慮帶 有活性。 ......................................................:/,---------------------裝.....................訂…:………硪 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁一 -38 - 本紙張尺度適用十國國家標準（CNSj T4规格（210X297公釐) 410228 A6 B6 五、發明説明（37 ) 表II 幕士 ®果 ©住割昼 化合物 % T/C T-C (日） (mg/kg/inji) 實例1 131 14.0 45a 紫杉索 134 14 48/24β · c 實例3 160 18.8 24b 紫杉索 151 15 1 8b 於腫瘤植入後第4 ，5 ，6 ，7和8日每日一次靜脈 投予化合物。 ί請先閱讀背面之注意事項再磺寫本頁) 裝 .,11 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 b 於腫瘤植入後第5 ，6 ，7 ，δ和9日每日一次靜脈 投予化合物。 e 較高劑量達成生命期之延長最多；較低劑量關係腥瘤 生長的延遲最多。 實例3化合物（圼三乙酵胺鹽）進一步於鼠和人異體移 植腫瘤棋式（M109，A2780/CDDP-對cisplatin抗性之人 卵巢癌，HCT-116 -人结腸癌），相對於紫杉索作陽性對 照。A2780/cDDP棋式述於Rose和Basler，活體内試驗， 1990，4:391-396; HCT-116 棋式述於 Rose和 Basler，活體
_- 39- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐I 經濟部中央標準局員工消费合作社印览 410228 A6 ______B6 五、發明説明(38) 内試驗’ 1989，3:249-254 。M109於Balb/c小鼠每兩周皮 下繼代培養一次並皮下植人CDF1小鼠體進行抗腫瘤評估。 繼代培養（每2至3周）實驗和治療實驗中A2780/cDDP和 HCT-116皆係於無胸腺小鼠體生長。實例3化合物於水中 經靜脈投予*或於含數滴Tween 80之水中口眼投予，而紫 杉索懸浮ik水加Tween 80’或溶解於creH10ph〇re /乙醇（ 50%/50%)及以鹽水稀釋。皮下M1〇9腫瘤試驗之治療計 盡為始於腫瘤植人後第4日，每日一次連續5日。至於人 腫遛異體移植試驗，始於腫瘤介於50與100 mg期間每隔一 日，每日一次投予化合物共計投予五次。 一次Ml 09實驗中，以36 tng/kg/注射靜脈投予實例3化 合物達成最高％ T/C 155 ( 19日之T-C )(參考M36或 18 mg/kg /注射，紫杉索最高％ T/C 132 (13日之T-C ) )。相同實驗中，M160ias/ks/投予劑量口腋投予實例3 化合物產生最高％1'/(：158(22.8日之下-(：)，而相同劑 虽之紫杉索（最高試驗劑量）溶解於水和Tween 80則未顯 示活性。另一次Ml 09實驗中，靜脈投予實例3化合物於 48 mg/ks/注射劑量可產生最高％ T/C 170(17B2T-C )(參考紫杉索於48或36 mg/kg/注射之'最高％ T/C 167(14日之T-C ))。相同實驗中，口眼試驗寅例3化 合物於200 nigAs/投予劑量可產生最高％ T/C 172 (17日 之T-C )，而紫杉索溶解於cremophore/乙醇/¾水於 6 0 rag/ks/注射並未顯示活性。於本實驗中，因溶解度和 毒性囿限故，紫杉索溶解於crenophore/乙酵/鹽·水不可 -請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁一 一 4 0 一 本紙張尺度逋用中S國家標準（CNS丨尹4規格（210X237公釐) ^10228 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明說明（39 ) 以大於60 Bg/kg /注射之劑量投予。 A2780/cDDP實驗中*靜脈投予實例3化合物顯示以36 Bg/kg/注射劑量之最高T-C值29.8日（參考紫杉索於36 rag/kg/注射之最高T-C 26. 3日）。口腋投予實例3化合物 於160 mg/kg/投予劑量可產生最高T-C 20日。HCT-116實 驗中| Μ 24或36 ins/kg/注射紫杉索靜脈分別可獲得7頭 處理小鼠中6頭痊癒或8頭中6頭痊癒，而以1 60或240 ras A g/投予劑量口腋實例3化合物分別可治癒8頭處理小 鼠冲之6或7頭。痊癒意指於腫瘤植入後80臼未發現腫瘤 〇 本發明化合物為紫杉烷衍生物之膦酸氧基甲基醚。S藥 可接受鹽形式具有比紫杉索改良之水溶性因而可得更便利 的醫藥調配劑。不欲受任何理論所限•相信本發明之膦酸 氧基甲基醚為紫杉索或其衍生物之藥物前驅物；活體内與 磷酸解晦接觸時，膦酸氧基甲基部分被割裂而随時產生母 化合物。如前所示•本發明化合物為有效腫瘤抑制劑。如 此，本發明之另一特點係藺於一種抑制哺乳類腫瘤之方法 *包括對帶有腫瘤之寄主投予抗腫瘤有效量之式（A)化合 物0 本發明之式U)化合物可K紫杉索之類似方式使用；因 此癌症治療業界人士匯瘤專家無需經不必要之實驗即可確 定投予本發明化合物之通當治療方案。投予本發明化合物 之劑量、橫式及用法用量並無特殊限制，將隨所用特定化 合物而異。如此本發明化合物可經由任何適當途徑投予， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 .訂 —41 — 冬紙張尺度適用中國S家樣準！ CNS i甲4規格（210 X 297公釐) 410228 A6 B6 五、發明説明（40 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 較佳腸 約20至 :口服 用劑量 溷之特 多種會 飲食和 本發 種滅一 劑。調 4,960. 合物可 乳液劑 適當形 若有所 物恰於 機溶劑 之混合 典型 乳糖， 聚伸烷 *油酸 膠•碳 乳化劑 外投予 約500 劑量可 將根據 定部位 更改藥 健康狀 明也提 種Μ上 配紫杉 79 0和 調配成 、栓劑 式。也 需*與 腸外投 (如丙 物重新 醫藥可 馬鈐薯 基二酵 乙醋， 酸鉀， 、保藏 :劑量例如 m g / m 2之範 於約5至約 特定配方化 、寄主和類 物作用之因 況。 供含有抗腫 之S槩可接 索或其衍生 4.814,470 錠劑、丸劑 、溶液劑、 可製造成無 其它醫藥可 予使用前可 二酵、乙醇 調配。 接受載劑有 和玉蜀黍澱 ，乙基娥維 肉豆蔻酸異 矽酸。醫蕖 劑、漏溜劑 於約1至約ng/kg體重，或 圍。式（A)化合物也可口服投予 500 mg/kg體重之範圍。真賁使 合物，投予途徑，及接受治療腫 型而異。決定劑量時將一併考慮 子，含病人年龄、賴重、性別、 瘤有效 受之載 物之實 號專利 、散劑 勻散液 菌固體 接受賦 Μ無菌 等或若 量之式 劑、賦 例見於 案。舉 混合物 劑、食 組合物 形劑姐 水 > 生 干其它 (Α)化 形劑、 例如美 例言之 、膠囊 物預拌 劑型， 合。此 理鹽水 無菌注 合物迪同一 稀釋劑或佐 國第 ，本發明化 、注射劑、 劑、及其它 例如凍乾及 等固體組合 ，或水與有 射用介質） 例如甘露糖醇，尿素，葡聚糖· 粉，硬脂酸鎂，滑石*植物油| 素•聚（乙烯吡咯酮），碳酸鈣 丙酯•苯甲酸苄酯*碳酸納，明 製劑也可含有無毒輔助物質，如 等，例如聚山梨糖醇一月桂酸酯 42 本紙張尺度逋用中S圉家標準（CNS) Τ4規格（ 210X297公货） (請先閲讀背面之注意事項再塥寫本頁) .裝 -訂· ^10228 五、發明説明(41 ) 經濟邾中央標準局貝工消費合作社印製 ，三乙酵胺油酸酯，聚氧伸乙基一硬脂酸酯，甘油基三棕 櫊酸酯，二辛基硫基丁二酸酯钠，等。 下列實驗過程中，唯須了解未另行規定時全部溫度皆以 攝氏度數（C)計。核磁共振（NMR)光譜特徴意指相對於四 甲基矽烷（TMS)作為參考棟準之化學移位（S)，以每百 萬之份數（ppm)表示。對質子NMR光譜資料之各移位報告 的相對面積對應於分子内某一特定官能類型之氫原子数目 。至於倍增之移位特性報告為寬單峰（bs) *寬雙峰（bd)， 寬三峰（bt)，寬四峰（bq)，單峰（s)，多峰（m)，雙峰 (d)，四峰（<j)，三峰（t)，雙峰之雙峰（dd)，三峰之雙 峰（dt)，和四峰之雙峰（bq)。得HMR光譜所用溶劑為丙酮 -de (氘化丙_ } 。DHSO-de (高氘化二甲亞砸），D2〇 (重水），CDCU (氘化氛仿）和其它習知氘化溶劑。紅 外（I R)光譜說明僅含具官能基辨識值之吸收波數。 乙醯塑料（Celite)是Johns-Manville產品公司之矽藻 土商品名。 文中所用縮寫是業界習知廣用的縮寫。其中若干者為： MS(質譜術）；HRMS(高解析質譜術）；Ac (乙豳）； Ph (苯基）：v/v (體積/體積）；FAB (快速原子撞擊 );ΝΟΒΑ (間硝基苄醇）；Bin (分鐘）；h或hr (小時 );NIS ( H —碘丁二醢亞胺）；B0C (第三丁氧羰基） ;CBZ (苄氧羰基）：Bn (笮基）；Bz(笨甲醢）；TES (三乙基矽烷基）；DMS0 (二甲亞碾）；THF (四氫呋喃 );HMDS (六甲基二矽胺烷）° -43- 本紙张尺度適用中31國家樓準（CNS丨甲4規格（210X297公没丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 410226 A6 B6 五、發明説明（42 ) 起始物料之製備 式（A)化合物製備上有用的若干起始物料之製備示钶說 明如下。 製備例L 10—去乙皤氧紫杉索 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
埋濟部中央標準局員工消费合作社印製 (a) 2，，7 — 貳（2,2,2 -三氛乙氧羰基）一10—去乙ϋ紫杉索 1〇-去〇醯紫杉索（140 mg’ 0.173 mmol)於無水二 氛甲烷（3.5 bL)於 0 ΌΜ 吡啶（0.028 mL’ 0.346 nmo 1)和氯甲酸三氯乙酯（0，0724 d ’ 0.260 ΠΒ0 1)處 理。於此溫烴lh後移開冷浴，混合物於室溫攪拌隔夜。蒸 發溶劑而殘餘物於氧化矽凝膠上層析（30 一 50%乙酸乙酷 於己烷）而獲得標題化合物圼發泡賵（92.3sg ，46%) 。進一步溶離獲得未反應的起始物料（35ng ，25%) m 2，，10 -il-K (2,2,2 —三氯乙氧羰基）一10_去乙醯 紫杉索· 16%產率。 (b) 2，，7— 0_—贰（2,2.2 —三氛乙氧羰基）一 10_丰乙 .訂.
一 4 4 一 i紙張反度逋用中國國家標準（CNS)平4規格（210x297公SM A6 B6 410228 五、發明説明（43) ί請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 醣氧-11,12 —二氫紫杉索-10,12(18)—二烯 步驟（a)所得產物（92.3 mg ，0.079 nmol)於無水二 氛甲烷（2 bL)於室溫以1,1，2 —三氟一2 —氯三乙胺（ (0-0384 biL ，0.238 ·βο1)處理。溶液攪拌隔夜。蒸發 溶劑而殘餘物藉柱式層析純化（25%乙酸乙酯於己烷）而 獲得標題化合物圼白色粉末（42.8 mg ，47.3%)。 (c) 10-去乙豳氧一11,12 -二氫紫杉索一10,12(18)— —Μ 裝 -步驟（b)產物（39 ms ，0.034 nmol)溶解於甲酵（ 0.5 mL)和乙酸（0.5 mL)，並Μ酸洗鋅屑（66.4 mg ， 1.020 ήπιοί)處理。淤漿於40t加熱lh，遇濾及蒸發滅液 。殘餘物Μ 60%乙酸乙酯/己烷屬析獲得標題化合物早發 泡體（22 mg ，81% )。 (c) 10 -去乙醢氧紫杉索 步驟（c)產物（22 mg ，0.028 mmol)於乙酸乙醋（ 0.7 mL)於大氣壓於鈀/炭（10%，14，？ ms ，0,014 mmol Pd )存在下氫化。於室溫經5. 5h後，過漶（以乙酸 乙酯清洗），蒸發和層析（60%乙酸乙酯於己烷）獲得標 題產物（15.0 mg ，68%)圼白色發泡體。 製備例2· 7 _去氫一 7〇t —氟紫杉索 經濟部t央標準局員工消費合作社印製
—45 — 表紙張尺度it对®1㈣群丨_? 4规价“1G x 297公贫） ^20226 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（44 ) (3)2’一0_—苄氧羰基一7-去氧一7<^ —氟紫杉索 三氟化二乙胺基硫（D AST，18.7 μ L，0.141 mmol)溶 解於無水二氛甲烷（0.5 mL)，此溶液冷卻至0 t。加入 (苄氧羰基）紫杉索（71 ms ，0·070 raraol)於 二氣甲烷（1 mL)之溶液，结果所得之溶液於0 eC維持 30 min及於室溫4 h 。然後，加水（〇. 15 mL )至反應混 合物內俾淬熄反應1结果所得之混合物濃縮留下殘餘物。 殘餘物於氧化矽凝膠柱上屬析（K40%乙酸乙酯於己烷溶 離J獲得61 mg (Y :85.7%)標題化合物與2'— 〇_—苄 氧羰基一 8 —去甲基-7,8 —環丙基紫杉索之1:1混合物 0 (b) 7 -去氧一7ct —氟紫杉索 步驟（a)所得產钧混合物（89 ms )溶解於乙酸乙酯（ 3 raL)，混合物於略高於一大氣壓氫壓下於鈀/炭（10% Pd，29 mg ，0.027 mmol)存在下攪拌。12 h後去除溶劑 ，殘餘物藉氧化矽凝膠層析純化（以40%乙酸乙酯於己烷 溶離）而獲得6?. 7 mg標題化合物連同8 —去甲基-7,8 -環丙基紫杉索。 下列HPLC方法用以分雛7 -去氧一7ct —氟紫杉索與8 —去甲基一 7,8 —環丙基紫杉索。設1. 泵浦： P E系列4 柱： ShandonHypercarb (石墨化碳）*7w ， 100 X 4.6 mm，#59864750 (製備性尺寸柱可 {請先閲讀背面之注意事項再蜞窝本頁) 裝 ，可 一 4 6 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)曱4規格（210X297公釐） 410226 A6 B6
五、發明説明（45 ) 得自賨州貝勒國Keystone科學公司 注人器： PE ISS-100 檢測器： HP-1040 \ 條件 移動相：85 : 15二氮甲烷：己烷 於80:19:1二氯甲烷：己烷•·異丙酵分離而無 損失 流速： 2.5fflL/min 檢測器： 254 nm 稀釋劑： 樣品溶解於二氯甲烷 製備例a 7 —去氧—7α —氟漿果素III
(請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝 、町. 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 於乾堍瓶内於惰性氣氛下加入2’一〇_~ (笮氧羰基）紫 杉索（4g ，4mraol)和無水甲笨（80mL )。结果所得 之淤漿於室溫播拌同時逐滴加入無水四氫呋喃（16 mL ) 至獲得無色溶液時為止。前述溶液於乾冰/丙酮浴冷卻至 -78 t：，然後以三氟化二乙胺基疏（DAST* 1.2 bL，2,5 —4 7 一 本纸張尺度逍用中3 g家樣準（CNS)f 4规格（210x297公釐) 410228 A6 B6 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 五、發明説明（46 ) eq.)處理。反應混合物任其撈拌16 h同時徐緩溫熱至周 溫。结果所得之懸浮液娌過濾，濾液（M乙酸乙酯（30 dL )稀釋）Μ飽和碳酸氫鈉水溶液接著Μ鹽水洗滌。有 機溶離分經脫水（MgS04 )及濃縮而得粗產物呈白色發泡 膪。粗料藉氧化矽凝膠柱式層析部分純化（Ml〇%CHCN於 (：112(：13溶離）而獲得1.4582'—£1-(苄氧羰基）一7 — 去氧—7α -氟紫杉索與r-Q_ —(苄氧羰基）一8 -去 甲基-7,8 -環丙基紫杉索'之混合物（藉1H-HHR得知82: 18混合物）° 前述混合物（1.45 E)撬入乙酸乙酯（60 mL )及Μ把 /炭（300 ng)處理。於50磅/平方时（psi )氫下振搖 4 h後，反應通氣及通遇氧化矽凝膠短塞遇滹及濃縮。如 此堤供所需產物混合物，7—去氧一 7α —氟紫杉索和δ —去甲基一 7,δ —環丙基紫杉索，呈白色發泡體（1.24 g，Υ : 99%，藉1H-NMR得知90 : 10混合物）。此混合物 攝入無水二氯甲烷（30 mL )及以硼氫化四丁铵（745 mg，2.9 mmol，2 eq.)並任其搜拌6 h 。然後反應以乙 酸（1 mL)淬熄，Μ額外二氯甲烷（30 ml )稀釋，Μ飽 和碳酸氫納水溶液洗滌。有機部分經脫水（MsS04 )濃縮 。粗製取代紫杉烷核心混合物藉氧化矽凝膠柱式靥析部分 純化（Ml〇%CHaCH於CH2CI2溶離）而得7 _去氧~7α —氟漿果素III與8 —去甲基一 7,8 —環丙基餓果素III (510 rag，60%)之90: 10混合物（如由HHR測定）， 得白色發泡體。结果所得之發泡體由熱異丙醇中結晶而得 ............................................ .........................…裝......................訂..................後 v- k {請先W讀背面之注意事項再場寫本頁) 一 4 8 — 本紙張尺g適用中國國家標準4規格（210X297公藿)一" 410226 a6 B6 五、發明説明（47) 7 一去氧一7α —氟漿果素III ，圼白色小針晶（Υ : 410 ng) · m. p · 234-236¾ (分解）。 製備例4· 10—去乙海氧—7 —去氧一7〇[—氟紫杉索 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝
經濟部中夬桴準局員工消费合作社印较 (a) 2'— 0_ -笮氧羰基一 10—去乙釀氧紫杉索 10—去乙醯氧紫杉索（27 mg ，0.034 mmol)於二氛甲 燒（1 mL)以氣甲酸苄醋（0.0146 raL ，0. 102 mmol)處 理，接著以二異丙基乙胺（0.0177 raL ，0. 102 mmol)處 理。反應混合物於0 播拌45 m i n，及於室溫1 2 h。蒸發 溶劑，及氧化矽凝膠層析（M 40%乙酸乙酯於己烷溶離） 獲得25·5 U : 81%)標題化合物，圼發泡體。 (b) 1〇_去乙藤氧一 7 _去氧— 7ct —氟紫杉索 步嫌（a)所得產物（25.5 eg ，0.028 πποί)於二氯甲 烷（0.8 bL)於 0 10WDAST ( 0,0071 hL ，0.055 mmol) 處理。於0 t!經45 min後，任反應於室溫進行5 h 。蒸發 溶劑，及層析獲得2’— 0_ -苄氧羰基一7-去氧-7α 一 氟紫杉索，呈粗發泡體。此種化合物溶解於乙酸乙酯（i — 49- 本紙張尺度適用中as家櫺準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 410228 五、發明説明（48 ) nL)，於略高於一大氣壓下於鈀/炭（10% *8.9 ms)存 在下於室溫攪拌12 h°過濾去除催化劑，及產物進行氧化 矽凝膠層析獲得10 rag (Y : 40%經二步發！）標題產物， 圼發泡體。 製備例& 10—去乙醢一 7 —去氧_7ct —氟紫杉索
經濟郏中央標準局Μ工消費合作社印製 2’，10 贰（2,2,2 —三氛乙氧羰基）一10—去乙 醸紫杉索（120 mg，0.103 siiol)於二氯甲烷（2 ml)之 溶液冷卻至 0 t：及 WDAST ( 0.0266 aL ，0.207 Π1Β0 丨）處 理。溶液於0 Ό攪拌30 «in及於室溫4 h 。反應藉加水（ 0.05 mL )淬熄。濃鋪反應混合物，殘餘物藉凝膠氧化矽 層析純化（K 30%乙酸乙酯於己烷溶離）而獲得81 ms ( Y :68%) 2’，10 — QL —贰（2,2,2 —三氛乙氧羰基）一 7 —去氧一 7α -氟紫杉索，呈發泡體。此化合物（.63 mg ，0.054 nmol)溶解於甲醇（0.5 mL)和乙酸（0·5 biL)及以鋅屑（1〇4 rag，1.62 raraol )於 45X3 處理 90 »in。反懕混合物經過濾及濾液經濃縮。殘餘物之氧化砂 -50- 本纸張尺度適用中國國家標準（CJJS;甲4规格丨210X297公釐丨
.......................…：；..................................................裝.i」..........、ST (請先¾讀背面之注意事項再填寫本頁一 /.V 410228
A6 B6_ 五、發明説明（49 ) 凝藤層析（K40%己烷於60%乙酸乙酯溶雎）獲得38 mg (Y : 86% )搮題化合物·圼白色固體。 製備例& 7 —去氧漿果素III
(請先W讀背面之注意事項再填寫本頁j 短濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (a) 7 〔（甲硫基）硫羰基〕漿果素III 漿果素ΙΪΙ ( 750 mg，1.278 mmol)溶解於無水四氫呋 喃（20 mL )及一次加入咪唑（8·7 mg，0.128 iool)。 於室溫加入氫化納（50%於礦油，77 mg ，1.597 mmol) 。氣體逸出停止（10 mU)後一次加人二硫化碳（4.6 mL)。於室溫烴3 h後黃色溶液Μ甲基碘（〇·238 bL’ 3.835 mmol)處理及攪拌隔夜。Μ乙酸乙酯及水作後續處 理獲得標題化合物圼粗油。 另一回合： 漿果素III ( 394 mg，0·672 ·ηοΠ溶解於四氫咲·喃（ 5 mL)及二硫化碳（1 mL)。於此溶液内加入氫化納（ 40.3 mg ，60%，1.009 mmol)。也加人催化量之咪唑。 反應混合物於室溫攪拌1.5 h然後加入甲基碘（122.$以 — 51 — 未紙法尺度適用中固國家規格（210X297公釐! 410226 A6 B6 缓濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（SO ) L ，2.016 anol) 。40 min後真空去除溶劑’殘餘物於氧 化矽凝膠層析（Μ 20% - 50% — 60%乙酸乙酯於己综溶離 )獲得標題產物（260 rag，Y :57.2%)連同7 -表獎果 素（98.5 mg ，25%)。 (b) 7 — —〔（甲硫基）硫欺基〕_13_匕一三乙基矽 烷基漿果素ΙΠ 步驟（a)產物呈粗油溶解於無水二甲基甲醯胺（5 mL) 及以咪唑（870 mg，12.78 nmol)和三乙基矽烷基氯（ 2,J 0 eL ，12.78 mmol)於室溫處理15 h。加水接著抽取 人乙酸乙酯内。有機層Μ水徹底洗滌，然後脫水。氧化矽 凝膠急速廇析（Μ 20%乙酸乙酯於己综溶離）獲得標題化 合物，呈玻璃狀固體（Υ : 209 ns ’ 20%產率經二步驟） 0 另一回合： 步驟（a)產物U93.4 ms，0.286 mmol)溶解於無水二 甲基甲睡胺（2.86 mL )。於此溶液内加入咪唑（77.9 rag, 1.14 mmol ) 接著加入三乙基矽烷基氯（192wL， 1.14 mmol )。反應混合物於室溫攢拌隔夜。12 h後，反 應混合物以乙酸乙酯（150 mL)稀釋。有機層以水（3 X 10 bL )及鹽水（1 X 1〇 )洗滌，脫水，及真空濃縮 。殘餘物於氧化矽凝膠層析（Μ 20%乙酸乙酯於己烷芦離 )獲得標題產物（163 mg，Y :72.0%)。 (c) 7 —去氧一 13— 三乙基矽烷基漿果素III 步驟（b)產物（182 mg，0.230 »B〇l)於無水笨（5 【請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 .訂 -52 - 衣紙張尺度適用中1國家標準（CNS)甲4规格丨,210x 297公楚） 410228
五、發明説明（51 ) mL)於氫化三丁錫（0.310 niL，1.150 mmol)和 2,2’一偶 氮贰異丁睛UIBN，10 mg )存在下加熱至80^：。3 h後 任溶液冷卻，真空蒸發溶劑。殘餘物之氧化矽凝膠層析（ 以20%乙酸乙酯於己烷溶離）獲得標題化合物，圼油。 (d) 7 —去氧漿果素III 步驟（c)產物溶解於四氫呋喃（5 ibL)及以氟化四丁按 (1M於四氫呋喃，0·50 mL，0.50 mmol)於室溫處理2 h 。以乙酸乙酯稀釋及以水和鹽水洗滌•接著氧化矽凝膠層 柝（以1:1乙酸乙酯/己烷溶雜）獲得標題化合物*圼白 色玻璃狀固體（63 mg，Y: 58%經二步驟）。 製備例7. 10 -去乙醢氧漿果素III 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂. 植濟部中央標準局員工消費合作社印製
PhC(0)0 (a) 10 -去乙醢-10 — 五氟笨氧基）硫羰基-7 — tL —三乙基矽烷基漿果素III 7 — 三乙基矽烷基一1〇 —去乙醢漿果素III (爭見 -53 - 本紙張尺度適用中S _家搮準（CNS)〒4規格（210X297公釐） 經濟部中夹標準局員工消费合作杜印製 Α6 Β6 五、發明説明（52 ) Greene e t a 1, J Am. Chem. S 〇 c.，110, p. 5917, 1988 ) (319 ras，0.485 nmol)溶解於無水四氫呋喃（5 nL) *冷卻至-40 t：及以正丁鋰（1.58M於己烷，0.384 mL，0.606 mmol)處理。於此溫經40 min後藉注射器淨加 入氯硫逐甲酸五氟苯酯（0.086 mL> 0.536 mmol)。反應 混合物於-20 C擯拌9 0 b ί η，Μ飽和氮化銨溶液淬熄，Μ 乙酸乙酯抽取。乙酸乙酯暦經脫水及澹縮。殘餘物藉氧化 矽凝膠層析（Μ 40%乙酸乙酯於己烷溶離）純化而獲得標 題北合物|呈發泡體（3 20 mg · Υ : 74%)。 (b) 10—去乙醢氧—7 - 三乙基矽烷基漿果素III 步驟（a)產物（119 mg，0.135 imol)溶解於無水甲笨 (3 mL)並以AIBN (2 mg)處理。溶液K乾氮除氣，然後 加人氫化三丁鋰（0,055 tnL，0.20 2 b no 1 )。随後，溶液 於9010加熱1 h 。然後Μ發溶劑，殘餘物進行氧化矽凝膠 層析（Μ40%乙酸乙酯於己烷溶離）獲得標題化合物（ 87 ms，Υ : 99% )呈無色發泡體。 (c) 10-去乙醢氧漿果素III 步驟（b)產物（120 Bg，0.187 mmol)溶解於乙腈（ 3.5aL)，溶液冷卻至-l〇°C。加人濃HC1 (36%， 0,060 bL) *溶液播拌30 min。琨合物Μ乙酸乙酯（75 mL)稀釋，以飽和碳酸氫納水溶液和鹽水洗滌，然後脫水 及濃縮。殘餘物藉急速氧化矽層析（M70%乙酸乙酯於己 烷溶離）純化而獲得10—去乙豳氧漿果素，圼發泡體（ 75 mg 1 Y ： 76% ) ° 41022ε (請先閱讀背面之注意事項再磷窝本頁} .裝 .訂 -54- 本紙張尺度適用中园國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐‘ A6 B6
五、發明説明（53 ) 製備例a 10 -去乙醯氧-7 -去氧漿果素III 〇
{請先閱讀背面之注意事項再塀寫本頁) 唆濟部令央標準局員工消費合作社印製 (a) 7 -ίί—〔（甲硫基）硫羰基〕一 1〇—去乙醢氧漿果 素ΠΙ 10 —去乙藤氧賭果素III (75 mg ，0.142 mmol)溶解 於無水四氫呋喃（2 bL)和二碲化碳（0.5 inL)。然後加 入氣化納（60%於礦油，8.5 mg，0.2丨3 mmol) *混合物 於室溫攪拌2 h 。加人碘甲烷（0.026 mL，0.426 mmol) ，任反應進行隔夜。然後去除溶劑，殘餘物藉氧化矽凝膠 屑析（M 50— 70%乙酸乙酯於己烷溶離）純化而得標題化 合物，呈發泡體（46，4 mg，Y: 53%) 。_ (b) 10—去乙醯氧一7 -去氧漿果素III 步驟（a)產物（36 mg ，0.058 mmol)於氬氣氛下於 AIBH (2 as)和氫化三丁鋰（ 0.079 biL，0.290 mmol)存 在下於笨（1 mL)内，回流3 h 。濃縮反應混合物，及急 速氧化矽凝膠層析殘餘物（以40%乙酸乙酯於己烷溶雄） 裝 —5 5 — 本紙乐尺度適元中國國家煤準（CNS)甲4规格（21〇Χ2ί7公藿) 410226 A6 B6 五、發明説明（54 ) 接著HPLC (高壓液相層析）而與其它成分分離獲得標題化 合物，圼發泡體（16.8 mg· Y: 56%)。 另一回合： 於7 — [L 一 〔（甲硫基）硫羰基〕一13—0 —三乙基砂 烷基漿果素III (製備例I步驟（b)產物，416.3 mg， 0.527 mmol)於無水甲苯（10.5 mL )之溶液內加入催化 量之AIBH，结果所得之溶液以乾1除氣5min 。加入氫化 三丁鋰（708.7WL* 2.63 mmol ) | 反應混合物於 100 加熟2 h *陲後加入另一份氫化三丁鋰（425.3 w L， 1,581 mmol)。反應混合物於100 t加熱5.5 h ，然後任 其冷卻至室溫。氧化矽凝膠層析（以20%乙酸乙酯於己院 溶雛）獲得7 —去氧一10—去乙醢氧一 13—0 _(三乙基 矽烷基）漿果素III ( 320 mg > Y :97%)。 於如上步驟產物（160 mg，0.255 mmol)於無水四氬口夫 喃（2 raL)於室溫之溶液内加入氟化四丁铵（766wL， 1M* 0,766 mmol)。反應混合物於室溫攪拌lh 。去除溶 劑，殘餘物於氧化矽凝膠上層析（Μ 50 - 70%乙酸乙酷於 己烷溶離）而獲得所需標題產物（115 mg，Υ : 87.9%) Ο 製備例a (3R,4S) -1 —第三丁氧羰基-4 一苯基-3 一三乙基矽烷氧基一2 —吖丁啶酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝 裡濟部中央標準局員工消费合作社印製 -56- 尺度適t國國家標準（CNS)甲4規格（210x 297公¢) 五、發明說明（55 修正 B3. 3. 3 t 本年月曰 補充 (c2h5) 3sia, A6 B6
Ph cA"V〇
OtBu 蠓濟部中夬桴準局只工消费合作社印51 淤（3{{,4S) - 4 -笨基-3 -三乙基矽烷氧基-2 -吖 丁啶酮（ 2.200 g* 7-92 mmol)於無水四氫呋喃（25 mL )之播妥溶液内於0 υ於氬氣氛下加入—二異丙基乙 胺（1 . 6 5 π L ，9 . 5'1 0mraol*1.2equiv)。溶液播拌 5 •"in .接著加人二-第三丁基重破酸睹（ 2.080 g ，9.510 mmol，1.2 equiv )和 4 -二甲胺基啦陡（193.6 ms， 1.581 mmo丨，0.20 equiv)。反應混合物於〇 t搜梓60 min ，然後Μ乙酸乙酯（25 mL )稀釋。结果所得之溶液 K鹽水· 10%HaHC03· 10%HC1 溶液洗滌，脫水（MgS〇4 )，及濃縮而得粗化合物（油）。化合物進一步藉氧化石夕 凝膠急速層析（以15%乙酸乙酯於己烷溶濉）獲得標題化 合物，呈白色固體（2.4 g，Y: 83% )。 製偁例1(1 ( ± )—順式一 3 —乙醯氧一.4 _苯基吖丁啶— 3 -酮 57 :-ί\ ........…......................*π (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 410226 A6 B6 五、發明説明（56 ) 0H3C(O)〇
NH (a)於配 底瓶内加入 乙酯（1 5 0 5 t及加人 κι i η時間逐 於乙酸乙酯 合物溫熱至 K NfUC 1 水 溶液（飽和 化 > 標題化 層脫水，過 3 —乙皤氧 4 —笨基吖 備有溫度計，磁攪棒 氫苯甲醢胺（30, 00 >nL)。藉捶拌及於氬 三乙胺（16 . 8 niL ， 滴加入乙醮氧乙醯氛 (300 roL)之溶液。 20t ( 1 . 5 h )並移 溶液（飽和）（150 )U 2 0 m L )及鹽水 合物可於此階段分離 逋，及真空去除溶劑 一 1 —〔（苯基）（ 丁啶一 2 -酮，定量 和滴液獮斗之1 L三頸圓 g ， 100.5 mmol)和乙酸 K下，反應琨合物冷卻至 121 mmo ])。然後 Μ 90 (12.4 mL ' 116 mmol) 於此溫經16 h後任反應混 至分液漏斗。有機層依序 mL « 100 mL) ， NaHC〇3?K (120 mL)洗滌。欲特戡 *係藉由M MgS(U將有機 。如此:提供（土）一順式一 亞苄基亞胺基）甲基〕一 粗產率，呈紅色玻璃狀物 (請先閱讀背面之';±意事項再填寫本頁) 裝 ’訂 經濟部+央標準局員工消费合作社印焚 (b)部分（a)所得化合物於乙酸乙酯（ 500 nL)之溶液於 氬流下小心移至2.0 L巴氏瓶，瓶内含10%鈀/活性炭（ 6.00 g)。此混合物Μ氫（4 atm )處理20 h*此時通過 乙醯塑料墊過濾去除催化劑。濾餅於乙酸乙酯（200 mU 調成淤漿*攪拌（10 Βίη)及過濾。滹胼以乙酸乙酯（ 100 mL)清洗，合併濾液。有機層M10%HC1 ( 300 mL) 洗^·二層通過燒結玻璃漏4過濾去除白色沉狠（二笮胺 58 本紙張尺度適用中围國家標準（C.VS)f 4规格(210X297公¢) 410226 A6 B6 五、發明説明（57 ) • HC1 )，其Μ乙酸乙酯（100 mL)清洗。分離各相，有 機層Μ另一份10%HC1 (200 mL)洗滌。合併10%HCi洗 液以乙酸乙酯（200 nL)再度抽取，合併有機層Μ NaHC03水溶液（飽和）（300 mL)和鹽水（250 mL)洗滌 。有機層以MgSCU脫水•過濾及真空濃縮成終體積75 mL 。此混合物冷卻至4 C |藉過》分離沉溅產物。滹餅K己 烷（ 200 mL)洗滌而提供,16.12 g (78.1%得自氫苯甲醢 胺之總產率）標題化合物，圼白色針晶。 jbp= 150-151 Ό 製備例11 (士）一順式一3 —三乙基矽烷氧基一 4 一 （2 —呋喃基> _N —第三丁氧羰基吖丁啶一 2 — _
〇 ..................................................................'裝::,…：.'….訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} { ¾濟部中央標準局員工消f合作杜印製 (a)遵照製備例10部分（a)所述程序*唯使用Μ呋喃醯 胺〔亦即2 —呋喃基一CH-(H = CH-2-呋喃基h〕替代氫苯 甲醢胺| K 18 . 6 mmol (相對於1 0 0 m.m ο 1 )規橫進行反應 。如此，氫呋喃醯胺（5.00 g，18.6 mmol )，三乙胺（ 3.11 taL，2 2.3 mmol)和乙醯氧乙醯氛（2.30 mL ， 21.4 mmol )獲得 6.192 g (Y: 90.4%) (±)—順式一3 -59- 本紙诔尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X2打公釐} A6 B6 410226 五、發明説明（58 ) 一乙醯氧一 1 一 〔 （2 —呋喃基）（2 —呋哺基亞甲基亞 胺基）甲基〕_4一 （2 _呋喃基）吖丁啶—2 — _，圼 淡紅色糖槳狀物。 (b) 遵照製備例10部分（b)所述程序，唯藉製備性TLC 分雔產物，反應係基於原先量之氫呋喃豳胺M2.7 mmol規 模進行。如此•於如上部分U)所得粗產物再度溶解於乙 酸乙酯（50 mL )並加至10%鈀/活性炭（150 mg)。粗 固體藉製備性TLC ( 2 ma氧化矽凝膠，以1:1乙酸乙酯/ 己烷溶離）純化獲得386 mg (65.8%由氫呋喃醢胺所得校 正後之缌產率）（士）一順式一 3 —(乙皤氧）一4 一 （2 _呋喃基）吖丁啶一 2 —酮，圼黃色固體。此由乙酸乙酯 /己烷中再结晶。 mp = 118-119 V 0 (c) 如上部分（b)所得化合物（3.78 s’ 19.4 mmol ) 於60 ml甲醇與K2C〇3 (20 rag，0.14 mmol)共同攒拌 90 min，溶液MDowex 50W-X8中和及過濾。漶液經濃縮而 殘餘物溶解於80 mL無水THF *於0 t與咪唑（1.44g ， 21.2 mmol )和 TESC1 (3.4 mL， 20‘2 mmol )共同棵拌 30 min。溶液以乙酸乙酯稀釋及以鹽水洗滌，MMgSCU脫 水及·濃縮。殘餘物藉氧化矽凝膠層析（以3:1己烷/乙酸 乙酯溶離）而得4.47 g(Y :86%) (土）一順式一 3 -三 乙基矽烷氧基一4 — (2 -呋喃基）_吖丁啶一 2 —酮， 圼無色油。 (d) 部分（c)產物（2.05 g，7.7 ra*〇l)於 30 mL 二氯 -60- 本紙張尺度適用中ϋ國家檫準[CNS)甲4规格（210X297公 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 410226 ^ ^ __ A6 B6 五、發明説明（59 ) 甲烷内與二異丙基乙胺（1.5 raL· S.6 inmo丨）和重域醆二第 三丁酯（2.0 g ，9.2 mmol)，此外與催化最之二甲胺基 吡啶（DMAP) 5$ 0 t共同报拌。溶液Μ二氯甲烷稀釋及K 鹽水洗滌| M MsSCU脫水及濃縮。殘餘物以氧化矽凝膠層 析（以8 : 1己烷/乙酸乙酯溶離）而得2 , 0 ( Y : 7 0 % ) 標題化合物· Μ拋樣固體。 部分（b)所得外消旋混合物可用於使用脂解酶（如得自 假單胞桿菌種屬之PS-30 (/Uano國際公司））進行商漼 水獬反應作為基質而得（3R.4R) - 3 -羥基一4 一 （2 — 呋喃基）一吖丁啶一2 —酮。使用脂解酶PD-30和其它海 進行酶催光學分割方法揭示於吾等同屑待審之申請案 U.S.S.N. 092,170 (申謫日期1993年7月14D =併述於此 K供參考）。 使用（3R.4R) — 3 —羥基一4 一 （2 —呋喃基）一吖丁 啶—2 —嗣遵循邰分U)和（d)之程序而提供（3R,4R) - K 一 （第三丁氧羰基）一3 —三乙基矽烷氧蕋一 4 一 （2 —呋喃基）吖丁啶一 2 —嗣。 製蔺例12: (士）_順式一 3 —三乙基矽烷氧埜_4 — (2 一嘧吩基）一 N —第三丁氧羰基吖丁啶一2 - m ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 .訂
〇 一 6 1 _ 本长法尺度涊用* 3 S家標非（CNS)甲4規格（210X297公釐） 410226 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（60 ) (a) 遵照製備例10步驟（a)所述程序’唯使用氬唾吩酿 胺〔亦即2 —唾吩基—CH -（H = CH-2-噻吩基）2〕替代氣苯 甲醯胺。如此，氫噻盼醯胺（3〇g.94,7BB1〇l)，三乙 胺（15.84 nL，114 mmol)和乙璉氧乙醯氛（11 ·6 mL ， 108β·〇1)提供（士）一順式 一3 -乙醢氧一 1 一 〔 （2 — 嗶吩基）（2 -三烯基亞甲基亞胺基）甲基〕一 4 — (2 一噻盼基）吖丁啶一2 —齲’，呈黏性油。 (b) 70%乙酸水溶液（0.3 5 nL冰醋酸和0.15 aL水） 一次加入部分U)所捋產物（0.431 s* i.03 mmol)於二 氯甲烷（2·93 nL )於251C之撗妥溶液内。反應混合物加 熱至回流並攪拌2.5 h «反應M50 nL二氛甲烷稀釋，然 後以兩份75 mL飽和碳酸氫納水溶液，然後以一份50 mL 飽和鹽水洗滌。有機油取物於真空濃縮成裼色油’溶解於 最小虽二氣甲烷，然後置於尺寸4” X 5"之氧化矽凝膠柱 上。使用10至60%Et0Ac於己烷之梯度溶離而提供極性較 低的副產物，然後提供（土）一順式—3 —乙醏氧_4 一 （ 2 —唾吩基）吖丁啶_2 —酮（0.154 g*Y: 75%)呈白 色固體。 (c) 部分（b)所得產物溶液（2.5 s，11.8 nmol)溶解 於甲醇（10 nL )並K飽和碳酸氫納水溶液（10 bL )處 理I結果所得之淤漿於周溫攪拌3h 。然後反應Μ乙酸乙 醋（20 eL )稀釋及Μ水洗滌（15 mL )。水相以乙酸乙 酯回抽取若干次，合併有機相經脫水（MgS〇4 )及濃縮而 -62 - i紙乐尺ji ii用t a BS家橾準（CNS)甲4规格（210 X 297公袭 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝 --ϊβ u濟祁中夬(ΐ4,-^Η工消伢合-社印货 410225^ t] α _ A6 B6 五、發明説明（61 ) 得黃色固0 ( Y : 1 . 7 g)。粗料溶解於無水四氫呋喃（ 20 mL ) •溶液於冰/水浴中冷卻至5它。然後加入眯啤 (752 rag，1.1 eq)。攪拌5 min後，逐滴加入三乙基氛 矽烷（1 , 85 aL * 1 . 1 eq)。结果所得之懸浮液於該溫搜 拌3 h ;然後過逋去除固體。有機相以水洗滌（2 X 2 0 mL) *然後脫水（MsSk )及湄縮。粗產物藉氧化矽凝膠 柱式層析（Μ己烷/乙酸乙酯7:3溶離）纯化而得（土） —順式一 3 —三乙基矽烷氧基_4 — (2 —瞜吩基）一吖 丁旋一2 — Sif，圼無色固體（1.5 g，Υ: 45%) 。ιπ.ρ. 70-71 1C 。 另一回合： 部分（b )所得途物（2 . 0 s * 9 . 3 7 m mo丨）於40 m L甲醇 與）(2(：03 (60 ms* 0.43 raraoi)攢拌 30 min，溶液 Μ D o v e χ 5 0 W - X 8中和及過S。®液經濃縮*殘餘物溶解於 50 niL 無水 Τ丨1F 並於 0 t 與咪唑（0.85 s，11·3 minol ) 和 TESCI (1.9 oiL，12.5 mmol )共同搜拌 30 min。溶液 以乙酸乙酯稀釋及Μ鹽水洗滌，以MsS〇4脫水及漶縮。殘 餘物以氣化矽凝膨層析（以3 : 1己烷/乙酸乙酯溶離）而 得2 . 13 s ( Y : 8 6 % )標題產物|圼無色油。 (d )部分（c )所得產物（4 2 5 · 7 Hi s，1 . 4 8 ra m ο 1 )溶液 溶解於二氛甲烷（10 mL )及於冰/水浴冷卻至5 t。反 應以催化量之DMΑΡ，接著Μ二異丙基乙胺（TESCI · 0.25mL ，1.0e<i)，然後以重硖酸二第三丁酯（33δ.4 diS * 1 . 2 e q)處理。於該溫报拌2 h後，反腮以飽和碳酸 (珅先閱讀背面之;i意事,Ι7再填寫本！) 裝 -63 - 各纸法尺度ίϊΤη 家標準ί CNS i r 4規格（2Ι0Χ297公;ί ί 410228 A6 B6 五、發明説明（62 ) 氫納水溶液（5 mL)淬熄，有機相以水（5 mL)洗滌，然 後脫水（Mg S(U)，通過氧化矽凝膠短塞及濃縮而得所霜 產物*呈無色油（5 2 5 . 3 in g，Y : 9 3 % )。 如前於製備例9 ’〗i(d)和12(d)所述程序可設計適合 製備本發明化合物之製備中有用的其它N _取代吖丁啶酮 。此等吖丁 ®酮之實例列舉於下表；如下之p為羥基保護 基，如三乙基矽烷基，三異丙基矽烷基和乙氧乙基。 f請先閱讀背面之注意事项再填寫本頁) .裝 -訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -64- 本紙張尺度㈣t* S家彳料丨咖）甲4規格1210x297公爱) 410228 A6 B6 五、發明説明（63 PO. R5 PO,
+ R4(0)C(0)-L
-NH Ο 。丫 N. .(0)pR4 請 先 閩 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 寫 頁 R4(〇)fl R5
Cl
Ph 4-CH30-Ph- 3,4-diCH30-Ph^
Ph- 4-F-Ph- 4-CF3，Ptv 2二卩夫喃基一 2 _喀盼基_ FhCH = CH-2 —呋喃基-CH = CH-(CH3)3CHCH2-C5Hu-CH2-(CH3)?CH-PhCH2CH2-C6HirCH2CHP-CH3CH2CH2-4-C 卜 Ph .2-F-Ph 3-F-Ph 4-CH^Ph α 4-CH1〇-Ph- 經濟部中央桴準局員工消費合作社印製 3,4-diCH30-Ph- 4-CF3-Ph- 2—呋喃基一 PhCH =CH-(CH3)2CHCHr CeH,rCH2-PhCHjCHj-' 本紙張尺度適用f國國家標準（CNS)甲4規格（210乂297公«丨 65 410228 A6 B6 五、發明説明（64) L R^〇)p R5 CCH〇3C0C02- {CH3)3CO- 4-CHjO-Ph-4-F-Ph-4-CFrPh-PhCH=CH-(CH山CH-PhCHjCHj-CeHn-CH3CHr CH3CH2CHr Cl CHr 4-CH30'Ph- Ph- 4-F-Ph： 2—吠喃基一 2 —呋啤基-CH = CH· PhCH3CH2-C0Hn-CH,CHr CH3CH2CH2- (請先闍讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備例13. 1 0 -去氧紫杉帖 tBuOC(0)NH 〇
6 6 装 --° 衣纸浃尺度逷河中^函家樣苹|乂北）甲4規樁1210父297公3：) ¾濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 Λ Λ Β6 ----— 五、發明説明（65) 10—去***氧一 7 - 三乙基矽烷基漿果素III ( 100 mg* 0.156 mmol)置燒瓶内置於氬下並溶解於無水四 氫呋喃（1.5 bL)内。冷卻至-40 C時，逐滴加入正丁鋰 (1.45 Μ於己烷，0.119 aL， 0.170 mmol)，接著 M2 分 鐘時間加人（31i,4S) - 1 -第三丁氧羰基-4 -苯基一 3 -三乙基砂综氧基—2 -吖丁旋銅（azetidinone )( 94.2 Bg，0.25 amol)於四氫呋哺（0.5 mL)。溫合物即 刻溫熱至〇 t：並於Μ飽和氮’化铵（3 L)淬熄前攢拌45分 鐘。混合物Μ乙酸乙酯抽取*脫水，及漉縮。氧化矽凝膠 層析（以30%乙酸乙酯於己烷溶離）獲得10—去氧一 2',7_贰一 — （三乙基矽烷基）紫杉帖，里發泡體（ 125 mg* Υ : 76%)。此化合物（1〇〇 ng， 0.098 nmol) 即刻溶解於-5C之乙腈（2 mL)並K氫氯酸（0.03 7 mL， 36%，12 Μ)處理。琨合物於-5C攪拌2 h ，然後以碳酸 氫鹽水溶液淬燋，Μ乙酸乙酯油取，及脫水。蒸發溶劑接 著氧化矽凝膠層析（以75%乙酸乙酯於己烷溶離）獲得標 題化合物，圼發泡體（80.5 Kg，Υ: 80%) ° 製備例13提供之槪略製程可設計通合製備其它式（la)化 合物，係藉由始於適當漿果素III成分和吖丁啶嗣成分； 其它式（la)化合物之實例列舉於下表。唯須了解下列化合 物雖顯示帶有游離羥基，但經由明智選擇各種羥基保護基 •在2,一，7 -或10—位置之保護基中之任一基皆可被選 擇性去除而未影轚其它存在的保護基。 本紙張尺度適用中因國家標準丨CNS)甲4規格（210X297公釐1 <請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝 -訂 五、發明説明（66 ) R2 H2·
H
OH A6 B6 R4(〇）pCONH 〇
OH HO RJ·
AcO (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
HA(OL R5 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 8 6 本紙張尺度遑用中國固家標準（CNS)甲4規格（210x 297公釐） 4-CH30-Ph- 3,4^diCH3O^Ph- Ph- 4-F-Ph- 4-CF,Ph- 2 —呋喃基-2 -噻吩基> PhCH = CH-2 —映喃基-CH = CH· (ch])2chch2- CflHn-CH2- <CH3)2CH· PhCH2CHr C6Hn-CH2CH2- CH^CHjCH^ 4，CI-Ph 2-F-Ph 3*F-Ph 4-CH,-Ph -裝 -訂 A6 410226 b6 五、發明説明（67 ) 植濟部中央標準局員工消费合作杜印製 R2· R2· R3‘ R4i〇)p • R5 Η OH OH (ch3)3c〇 4-CH30-Ph- Ph 4-F-Ph- 4-CF3-Ph- 2_-呋喃基~ 2__—噻吩基一 PhCH = CH-CaH,rCHr (CH3)2CH-PhCHiCHj- OH Η Ph 4-CH3Q-Ph-3,4-diCH30-Ph^ 4-F-Ph-4-CF3-Ph-. 2 —呋喃基一 2 __嘍呀基_ PhCH = CH-2 — 呋喃基·〇Η = (：Η- (ch3)3chch2- KH3)2CH- PhCHjCH,- CeHn-CH2CHr CH3CH2CH2- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -'-口 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)甲4规格I.210X297公笼） Λ Λ Α6 410226 Β6 五、發明説明（68 ) 唆濟部中央標準局員工消費合作社印製 R3' R2· Hu R4(〇)p R6 Η Η (CH 丄 CO 4-CH30-Ph- 3,4-diCH30-Ph- Ph- 4-F-Ph-4-CFj-Ph-2 —呋喃基— 2 —噻盼基一 PhCH=CH-2-l^»CH = CH- (ch3)2chch2- C„Hu-CHr (CH3)2CH- PhCH2CH2- CaHn-GH2CHr. CH3CH2CH3- Η OH AcO 2 —萘基卜 4-OH-Ph 4-CH30-Ph 4-F-Ph (CH山CO-CHr (CHjIjCH-CHj = CHCH2-4-C!-Ph Ph F Η AcO <CH3)jCO- Ph F Η OH Ph Ph (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 '可 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公;g：) _^10226 五、發明説明（69 )
Hr R2· R3· R*(〇)p R6 Η Η AcO Ph 4-CHjO-Ph- 3,4-diCH30-Ph- Ph- 4-F:Ph- 4-CF3-Ph· 2—呋喃基_ 2 —喹吩Μ-PhCH = CH-2-¾ 喃基-CH = CH-(CH3)2CHCHj-CaH, ,'CHj' (CH3)jCH-PhCHjCHr C5Hn-CH2CH2 CH3CHjCH2- 製備例W. 贰（甲硫基甲基）醚 經濟部"央標準局員工消費合作社印Κ ch3sch2och2sch3 碘化納（8.23 g，55.23 mmol)加入於〇 C 之 1,1，-二 氛二甲基链（3.0 g，26.3 mmol)於丙嗣（100 ml)之溶 液，混合物於此溫攪拌20分鐘。然後分成四份加人硫基甲 氧化納（1.84 g，5,23 mmol )，结果所得之溶液又搰拌 lh 。然後非均霣溶液經由乙醢塑料（celite)墊過濾， 滹液烴真空濃縮。殘餘物油分配於乙酸乙酯與飽和碳酸g 訥水溶液間。移出水層進一步以乙酸乙酯抽取。然後合併 一 7 1 — 本紙張尺廋適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210><297公釐) .......................................---------------------(....................裝.....................-訂......... 彳 {請先閱讀背面之注意事項再埸寫本頁ί •哩濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 _410226_μ_ 五、發明説明（70) 有櫬相以飽和碳酸氫納水溶液與5 %硫代硫酸納水溶液之 1:1 (v:v )混合物處理。然後有機相以鹽水洗滌，以硫 酸納脫水及真空濃縮。殘餘物油羥由急速層析（30:1，己 烷：乙酸乙酯）純化而提供1.9 g黃色油，然後使用庫吉 羅（k u g e 1 r h 〇 r )装置蒸餓（1 2 0 - 1 3 0 t：，2 0 n m H s )獲得 1.5 g ( 45% )標題化合物，呈無色油： XH NMR (300 HHz, CDC13)54.73 (4H, s), 2.15 (6H. s) ° 製腐例瓜 二苄基甲硫基甲基磷酸酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} CHaSCHzOP(0)(OBu) 於贰（甲硫基甲基）醚（30 ns，2.34 ·Β〇1)和分子篩 ( 300 ras)於THF (100 ml)之溶液內於室溫加入二苄基 磷酸酯（2.74 s，9.δ5 mmol ) *接著加入（{一碘丁二醯 亞胺（608 i〇g* 2.71 mmol )，溶液播拌4 h 。然後反應 混合物以乙酸乙酯稀釋及通過乙醢塑料墊過濾。漶液Μ飽 和碳酸S納水溶液與5 %硫代硫酸納水溶液之1:1 ( ν ： ν )溶硖處理。然後無色有機抽取物Κ鹽水洗滌，Κ硫酸納 脫水及真空濃縮而提供600 mg ( 69% )檷題化合物： ΧΗ NMR (300 MHz, CDC33)5 7.35 (10H, s), 5.29 (2H, d, J=12.2 Hz), 5.08 (4H, dd, J=8.0, 1.0 Hz), 4.68 (2H_ s), 2.10 (3H, s)。 寊例 72 本紙張尺度適用中國國家標準{CNS丨甲4規格（2l〇x：297公龙丨 裝 訂 410226 A6 B6 五、發明説明（71 ) 下列實例偽供示例說明本發明之代表性化合物之合成而 絕非視為限制本發明之範圍。業界人士將可調整此等方法 •無需經不必要之實驗即可設計適合屬於本發明之範圍内 但未經特別掲示的化合物之合成。 1LM-1- 7 — 0 —膜酸氧基甲基紫杉索及其一納邇 U) 7 — —甲硫基甲基紫杉索之製備
經濟邾中央標準局員工消费合作社印奴 過氧化笨甲醯（0.9S g，4 mmol)加入紫杉索（0.85 g *1 mnoi)和二甲基硫化物（0.72 ml *8 mmol)於無 水乙腈（10 ml )於0 t：之激烈播妥之混合物内。於0 t 持續攙拌2 . 5小時。經由氧化矽凝膠TLC於甲苯：丙酮（ 2:1 * v/v )溶劑系統（Rf tex, =0.38，R*· pi~〇d- = 0.64)監測反應之進展，當觀察到生成較高極性產物時* 使用旋轉蒸發器（Rota vapor )於30 C蒸發溶劑淬熄反應 〇TLC分析反應混合物指示存在有若干量未反懕的紫杉索 和2’，7 — 〇_ —贰（甲硫基甲基）紫杉索。由反應混合物中 分離標題化合物係經由於氧化矽凝膠60 ( 40 - 63 wm )之 念速柱式層析達成，EM Science (100 mL) *柱直徑：2 ............................................................................................^....................................，玎------------------^ -ΤΗ .IV (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁)ί -73 - 本紙至X度通用_國圉秉櫺準—(CNS)甲Ο見格（210x297公釐i 校濟部中央標準局員工消t合作社印製 A641022^__ 五、發明説明（72 ) in.使用乙酸乙酯：己烷（1:1，v/v)溶劑系統（l?r Pm=0.34)。由溶離分12至18 (各溶離分約20 mi ) 中回收產均（552 mg，60%產率：）。 MS (FAB/基質 ΝΟΒΑ, Nal，KI) : [M + H]*, ia/z 914; [M+Na]*, ra/z 936； [M+K]", m/z 952 元素分析：C :64,28 (calc. 64.39) , Η : 5.85 (calc. 6.07), K： 1.46 (calc. 1.53) UV (MeOHO ： λ max = 226 nm . E(U/1 cm) = 150, A = 0.2653 IR (KBr): 3432. 3066, 2940, 1726, 1668, 1602， 1582, 1514. 1484, 1452, 1372, 1242, 1178, 1142, 1108, 1068, 1026, 990, 916, 884, 852, 802, 774, 710，608 . 570 , 538 . 482 cm-1 ° 'H-NMR (CDC13) 5: 1.15 (3H, s) , 1.19 (3H, s) , 1.73 (3H, S) , 1.79 (H, s) , 1.90 (3H, d) , 2.09 (3H, s) , 2.16 (3H, s), 2.29 (2H, d), 2·35 (3H, S), 2.77 (H, m), 3.70 (H, d), 3.83 (H, d), 4.17 fH( d), 4.26 (H, m,重 β t H, d) , 4.63 {2H, t), 4.77 (H, dd) , 4.91 (H, d)·, 5.65 (H, d) , 5.77 (H, dd), 6.16 (H, dd) , 6.48 (H, s), 7.07 (H, d), 7.29 - 7.50 (1QH, m), 7.57 (H, m), 7.73 (2H, d), 8.08 (2H, d). (請先閱讀背面之注意事项再填寫本頁) -74- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） A6_41029^_B6 五、發明説明（73 ) (b) 7 - Q_ —二苄基膦酸氣基甲基紫杉索之製備
N _碘丁二醢亞胺（45 ng ，0.2 bM)和二苄基磷酸酯 (35 mg . 0.2 mM)於無水四氳呋喃U nL)之溶液加人 7 - -甲硫基甲基紫杉索（119 ms，0.13 mM )和粉狀 分子篩4A (約120 ng)於無水1 , 2 二氯乙烷（5 ml ) 之混合物內。反應混合物於室溫攪拌16小時。藉TLC於甲 笨：丙嗣（2:1 ，v/v )糸統（Rr ”βι=〇.48)監測反 應之進展。通過乙醸塑料5 45過滤去除分子篩，睐液以二 氯甲烷（100 ml)抽取。有機層Ml %硫代硫酸钠溶液（ 約100 ml)和0.5M碳酸氫納（100 ml)洗滌及K鹽水洗滌 。抽取物通遇瓦特曼（Whatman )相分雛器過濾及蒸發溶 劑。於氧化矽凝膠的急速柱上於二氣甲烷：乙酸乙酷（ 2:1 ，v/v )纯化獲得7 - tl -二苄基膦酸氧基甲基紫杉 索（41.5 mg ) 0 (c) 7 _〇_ —膦酸氧基甲基紫杉索及其一納體之製備 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) .裝 '訂· 經濟部中央櫺準局員工消费合作社印製 -75 - 本紙張尺度適;^中S a家標準⑽s)甲4規格(21 ϋX 297公龙! ^ioaa& A6. B6 五、發明説明（74)
7 — d —二苄基膦酸氧基甲基紫杉索（41.5 ng )溶解 於乙酸乙酯（5 ml)及加人1096鈀 反JS偽於40 PSI ( 275 kPa )於室 於氯仿：甲酵：水（120 : 45 : 8， 。藉製備性 TLC ( 20x20x0,05 cm 統）純化，獲得7 — Q_ —膦酸氧基 75%產率）。 因於氧化矽凝膠純化期間觀察到 基甲基紫杉索之分解，故修改氫化 純化即氫化7 — H —二苄基膦酸氧 。7 — —二笮基膦酸氧基甲基紫 係於60 PSI (400 kPa )進行24小 7 — —膦酸氧基甲基紫杉索（ 嗣一水（1:1 )溶液及Μ水稀釋成 Μ 納（18 mg ， 1.2 eq)。使用旋 酮，凍乾其餘水溶液。粗7 — — / 炭（20 ng ) 。®化 溫進行1小時。藉TLC v/v )監測反應之進展 氧化矽凝膠板於分析系 甲基紫杉索（26 mg * 7 — 二笮基膦酸氧 程序。如此，未經任何 基甲基紫杉索粗抽取物 杉索之粗抽取物之氫化 時。 70 mg )溶解於5 al丙 50 ml 。加入無水碳酸 轉蒸發器於室溫蒸發丙 膦酸氧基甲基紫杉索一 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -装 :11 經濟部t央標準局員工消费合作社印製 納鹽藉C18反相柱式層析於水：乙腈（ 70: 30，v/V )系 铳純化。溶雔分藉分析HPLC (15 cm ，Jones C18柱，1 76 本紙張尺度遏用_國國家標準（CNS)甲4規格（210x 297公釐) .410228 A6 B6 五、發明説明（75 )mL/niin., 1= 230/270 nm)於乙腈：0.05w乙酸銨缓衡液 (45: 55，v / v ) · p Η = 7 ，R t = 2.09 is i n 監測。合併含所需產物之溶離分，蒸發乙腈，凍乾剌餘水溶液而提供 7 -d —膦酸氧基甲基紫杉索一納體（112 ms)。 MS (FAB): [Μ+Η] + , ιη/ε 986; [M+Na] + , m/z 1008 UV (MeOH) : Xmax = 230 nin, E(l%/lcm) = 248 IR (KBr)： 3430, 3066, 2948, 1724, 1652, 1602,1580, 1518, 1486, 1452, 1372, 1316, 1246, 1178, 1154, 1108, 1070, 1000,. 98 2 . 94 6 f 856, 80 2, 7 7 6,- 710, 628, 538 cm'1. 'H-NMR (丙銅-d4/D20) S： 8.05 (2H, d) , 7.92 (2H, d), 7.65 (1H, dd), 7·58 - 7.35 (9H, m,.道疊^), 7·23 (1H, dd), 6.38 (1H, s), 6.08 (1H, t), 5.65 (1H, d), 5.60 (1H, d), 5.10 (1H, br.s), 4.99 (1H, d), 4.97 (1H, br.s), 4.80 (1H, d), 4.28 (1H, dd), 4.11 (2H, s), 3.79 (1H, d), 2.94 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.35 - 2.10 (1H, m), 2.13 (3H,S), 1.95 (3H, S), 1.84 (1H, m), 1,67 (3H, Ξ), 1.13 (6H, Ξ,重 fi ，）.管例2· 7 — Q_ —膦酸氧基甲基紫杉索之另一製法(a ) 2 ’ 一 —(节Μ Μ捩站）龄杉索之脚卯 (請先閱請背面之注意事項再填窝本頁} 裝 -訂. 經濟部中央標準局員工消费合作社印51
PhCOWH 0
AcO 〇
77
本纸朱尺度逋用中國國家標準丨CNS)甲4規格（210X297公釐J 410228 Β6 五、發明説明（76 ) 於紫杉索（150 ns，0.176 nmol)和H.H —二異丙基乙 胺（93 "1·〇.53Ί t〇mol，3 eq.)於無水二铽甲烷（4 mL)之捎妥溶液内於室溫加入氮甲酸苄酯（75 yL· 0.525 mmol , 3 eq)。反應混合物於室溫攒伴3 h ’濟插 至2 mL，及於氣化矽凝膠柱上純化·使用乙敌乙醋/己烧 (1 : 1 )作溶離_，獲得擷題化合物，圼白色粉末（1 50 mg . Y :86%) 〇HP140-150t：(分解）。 (b) 2 ' - Q. ~ ( V站铽羰基> —7 - Q_ - f?丨疏:K•甲基紫杉 索之製尚
{請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. .訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 於2'— 0_ — （节基氧羰基）紫杉索（4.935 g ; 5.0 mraoH於無水乙Μ (80 ml )之冷（乾冰ccl4; -30 t：浴 溫）洁液内依序加入二甲基硫化物（3 . 6 m 1 ; 40 mmo 1 ) 和過氧化笨甲豳（4.9 s; 20.247 mmol)。於-30 t：經 10分籀後|移開冷浴|反應琨合物於室溫激烈报伴2小時 。然.设反應混合物K乙酸乙酤稀釋成200 π 1體楨及Μ水及 本纸張尺度適用中國國家榣準（cits)〒4規格（2ι〇χ297公龙1 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（77) 鹽水洗滌。有機層經脫水（MgSiU )’然後蒸發溶劑，獲 得殘餘物，其於真空維持18 h而去除任合二甲亞碾，其圼 反應副產物存在。殘餘物於氧化矽凝膠柱上使用乙酸乙酯 :己烷（1:2 )作溶離劑純化而去除極性較低的雜質，接 著使用乙酸乙酯：己烷（1:1 )而獲得期望檷題化合物圼 發泡體。此與無水趙研製及過濾而得標題化合物圼絮狀固 ^ (5.0 g - 95% ) ° MP 120 -122¾ 〇 MS (FAB): m/z 1048; [M+Na) + , m/2 10.70； [M+K]+r m/r 108 IR (KBr) : 3440, 3066, 1750, 1722 , 1664, 1602 , 1583 , 1538 cm-1. NMR (CDClj) 6: 1.177 (3H,s) 1.236 (3H, s) 1.745 (3H, s) 2.023 (3H, s) 2.121 (3H Ξ) 2.162 (3H, S) 2.436 (3H, S) 3.887 (H, d) 4.134 (H, d) 4.197 (H, d) 4.295 (H, m) 4.964 (H, d) 5.161 (2H, d) 5.450 (H, d) 5.703 (H, d) 5.981 (H, dd) 6.257 (H, t) 6.541 (H, s) 6.920 (H, d, NH) 7.322-8.22 (15H, m). 標題化合物也係纆由如下另一方法製備： 於2'-Q_ —(苄基氧羰基）紫杉索（2.0 g ; 2.0263 nmol )於無水二甲亞戡（10 ml )之溶液内逐滴加入乙 酐（10 ml )。结果所得之混合物於室溫於N2下攪拌18 h，Μ乙酸乙酯（100 »1)稀釋，及K冷6 t碳酸箄纳溶 液（6x30 ml) ·冷水（6x3 0 ml)和Μ水小心洗滌。有機 層經脫水（MgS04 )，蒸發溶劑而得殘餘物。此藉氣化砂 — 79 — 本纸乐尺度適用中3國家橒準（CNS)甲4規格（210x 297公釐） (請先W讀背面之注意事項再4寫本頁) 裝 -一叮 410226 五、發明説明（78 ) 凝膠柱纯化及Μ二氛甲烷，二氯甲烷-5%乙腊，及二氣甲 烷-10 %乙腈溶離而得預期標題化合物（1.86 s’ 87，7 % )。此化合物係與纆由前述二甲基硫化物/過氧化苯甲 醯方法所得者相同。 (c) 2,一 〇_ —(苄基氧羰基）一 7 — 〇_ —二节基膝酸氧基 甲基紫杉索之製備
(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝 绶濟部中央標準局員工消費合作社印製
於2,一 0_—(苄基氧羰基）—7 — —甲硫基甲基紫杉 索（5,0 g; 5.5396 mmol)於無水 1*2 -二氯乙焼（120 ml)之溶液内加入活化的粉狀4 A分子飾（5,〇s ) °於 此混合物内於室溫逐滴加入N —碘丁二睡亞胺（1.61 ε; 7.1632 nmol > 和磷酸二苄酯（I·97 s; 7.1632 ήπιοί ) 於無水四氫呋喃（9 0 η1 )之溶液混合物。於室溫激烈攪 拌3 0分鐘後，反應混合物通過乙釀塑料過濾*滹液蒸發至 乾而得紅色殘餘物。殘餘物攝入乙酸乙酿（100ml)，以 冷 6 %NaHS03 溶液（2x50 sul )，冷 6‘tNaHC〇3溶液（ 2x50 ml )及鹽水（1x50 ml )洗滌。有櫬層經脫水（ Mg S 04 )，蒸發溶劑而得固體質塊’以無水醚研製及遇被 而得標鼯化合物，呈象牙色固賭（5·9 8 ，97%) 。MP -80- 本紙張尺度適用中a國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐丨 .訂. 410226 五、發明説明（79 ) 124- 1 27 1： 〇 MS (FAB): [MH]% m/z 1278; [M+Na]+, m/z 1301; [M+K】*, m/z 1316 IR (KBr): 3430, 3066, 3032, 1750, 1726, 1664, 1582, 1532 cm'' NMR (CDC1,) .5: 1.160 (3Hy S) 1.703 (3H# S) 1.985 (3H, S) 2.164 (3H, S) 2.420 (3H, s) 3.854 (H, d) 4.151 (H, cU 4.216 (H, m) 4.298 (H, d) 4.873 (H, d) 5.043 (6H, m) 5.140 (2H, d) 5.417 (H, d) 5.670 (H, d) 5.971 (H, dd) 6.241 {H, t) 6.317 (H, s) 6.912 (H, d, NH) 7.280-8.115 (25H, m). (d) 7 — CL-膦酸氧基甲基紫杉索之製傅 於2，—0_—(苄基氧羰基）—7 — —二苄基膦酸氧基 甲基紫杉索（6.0 s; 4.7095 mnol)於乙酸乙酯（120 b1)之溶液内加入l〇%Pd/C (6.0 g )，混合物於60 psi ( 40 0 kPa )氫化24 hr 。反應混合物經***塑料過 癉，蒸發溶劑而得4.07 g粗殘餘物。此於短氧化矽凝膠柱 上藉氛彷：10%，20%和40%甲酵依序溶離純化而得搮題 化合物，呈白色固體（3.2 s ，71%) 155-158¾。 绶濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事项界璜寫本頁) 此產物具有與真寅樣品相同的Rf(TLC)和相同的停留時 間（HPLC)。 81 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4覘格（21〇x297公笼1 A6 B6
41022S 五、發明説明（80 ) 一請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MS (FAB) : [MH]+, m/z 964; [M+Na] + , τη/ζ 986; [M+K] + , m/z 1002; [M+KT+Na+-H]m/z 1024; [M+2K-H]+, ra/z l〇4〇 UV (MeOH): Xmax = 230 nm, E(l%/lcm) = 252.5 IR (KBr): 3432, 3066, 2992, 1722, 1648, 1602, 1580, 1522, 1438, 1452, 1372, 1316, 1246, 1178, 1154,, 1110, 1070, 1000, 980, 946, 854, 802, 776, 710, 628, 538 cm*、 NMR (;丙嗣一d6/D20), <S: 1.08 (3H, s), 1.10 ( 3H, S), 1,63 (3H, s), 1.88 (3H, s), 1.96 (H, m), 2.13 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.89 (H, m), 3.76 (H, d), 4.19 {H, m), 4.89 {H, dd), 5.09 (H, dd), 5.55 - 5.60 (2H, .，蜇ft d's), 6,04 (H, t), 6.32 (H, s), 720 (H, t), 7.34 - 7·67 (10H, 迢 g m's), 787 (2H, dd), 8.02 (2H, dd). 窗例a 2，一0 -(乙氧羰基）一7 — 0 —膦酸氧基甲基 紫杉索 (a) 2'— 0 — （乙氧羰基）紫杉索之製備 經濟部申央標準局負Η消费合作社印製 ACO 〇
82 本紙張尺度適用中國a家檫準（CNS)甲4规格（210x297公釐） A6 B6 410226 五、發％扎明（81 ) 於紫杉索（4.35 g，5,1 mraol)於無水二氯甲烷（51 ml)之溶液内加人Η,Ν —二異丙基乙胺（2.67 ml，15.3 mmol) ’接著加入氛甲酸乙酯（ί α η, 15.3 mmol)。 反應混合物於0 t：播拌2 hrs ，然後於室溫又播拌1 hr。 反應混合物K乙酸乙酯（400 ml )稀釋，有機相Μ飽和 HaHC〇3溶液（2x30 ml )及以鹽水（3〇 ml )洗滌。结果 所得之有機相MMgS〇4脫水而提供粗標題化合物（g3%) ，其未經進一步純化即用於次一步琢。 MS- (F AB / Η 0 B A，H a I，K I) : [μ + η ] ' in / z 9 26 ί [ Μ + Η a ] *，β / ζ 9 4 8 ; [ Μ + Κ ] ' η / ζ 9 6 4 HRMS (FAB/NOBA， Csl/Gly 外部參考）：[Μ + w m/z 926.358δ 觀察值，C5〇HssN〇ie,計算值：926.3599 (偏 差 Δ=1.2 ppm ) hnmr (coci3)： , ,.13 (3Ht s), 1<23 (3Hi sK i 3〇 ^ ^67 (3Hi S，i ^92 -). 2.2! (3H, s), 2.37 {： S)，2.54 (H, I 3.80 (H, d)' 4.15 ' 5 42 fH rt? 5 重叠），4.43 (H,此），4.96 (H, cj)
5.'^ d), 5.68 (H, d), 5·98 (H, dd), s 28 (A ® * }， 7·00 (Hi d)' 7·34 - 7.59 (iiH, ’ 重 β ), 7.74 (2H, d), 8·12 (2H, d). 另一回合： 紫杉索（5.40 s，6.324 mmol)於無水二氯甲烷（63 mL)冷卻至0 *0及Μ淨N，N -二異丙基乙胺（3.30 ηα , 3 equiv )及然後以淨氛甲酸乙酷（1.81 mL，3 equiv) 83 本紙尜尺度適用中31國家標準（CNS)尹4規格（210X 297公釐) t請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁/ .裝 '一51 經濟部中夬標準局員工消费合作社印製 410226 經濟部肀央標準局員工消f合作社印製 A6 B6 五、發明説明匕2 ) M5分鐘時間逐滴處理。藉TLC ( 50%乙酸乙醋於己烷） 監測反應。於〇 t： 2 h及於室溫16 h後*反應完成，黃澄 色溶液以乙酸乙酯（ 300 »L)稀釋及K飽和碳酸氫納（ 3x75 bL )及鹽水（75 nL )洙滌。脫水（MgS(U )及蒸 發獲得粗標題化合物，係經由沉澱純化：加入二氯甲烷（ 約100 mL)遒以冷卻及加入己烷（約60 mL )至滴點。於 冰中冷卻數小時後，過i«收集固體。產率5.17 s ( 88% ) 0 另r回合： 於火焰乾燥的單頸3 L瓶内溶解紫杉索（99.0 g， 115.9 mmol)於1.350 inL無水二氯甲烷，處於S氣氛下。 溶液冷卻至-10° ，徐鑀（加入時間約3分鐘）加入Η,Ν -二異丙基乙胺（52.4 g，405.7 nmol)，繼Μ加入 C !C〇2Et (31.45 g ，289.8 romol;添加時間約 15 分鐘） 。結果所得之混合物於-4 υ攪拌隔夜（1 6 h rs )。反應由 TLC判定未完成。加入—二異丙基乙胺另一進料（ 2 . 6 2 g，2 0 . 2 3 in m ο 1)，接著 C ! C 0 2 E t ( 2 . 2 0 g，2 0 . 2 8 πποοί)，於-4Ό持續播拌3 hrs。藉TLC未檢得起始物料。 冷琨合物Μ乙酸乙醏（1.5 L )稀釋並移至分液漏斗。然 後 M5%KHS04 ( 2x500 nL)，水（ 1x500 aL) ，5 % KHS〇4 ( 1x500 mL)，水（ 1x500 mL) * 飽和 NaHC〇3 ( 2x500 raL)及鹽水（ 2x500 bL)洗滌，脫水（MgS〇4)及蒸 發去除溶劑，獲得147 g粗產物。殘餘物溶解於熱二氮甲 烷（800 nL，浴溫421C ) ，K攪拌逐滴加入己烷類（530 ............................................................<....................裝......................訂 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 8 4 — 本紙張尺度適用中菡國家標準（CNS)甲4規格丨210x297公釐} 410226 Α〇 Β6 五、發明説明（83 ) ®L)，同時維持同溫。结晶中的混合物於室溫放置3 hrs ，然後於冷室（0 口）放置隔夜。過濾收集重的白色结晶 及 Μ 己烷類/ CH2CU 1:1 (v/v) (2x200 »1)洗滌。於 吸取過濾器上乾埭1 hr*後真空（〜l.〇®mHg )乾煉隔夜而 得95.7 g (89%)標題化合物（藉HPLC測最均質指數= 98.5%)〇 (b) 2·_〇_ — （乙氧羰基）一7 — 〇_ —甲硫基甲基紫杉索 之製備
(請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝 經濟郏中央標準局員工消費合作杜印製 於2'— -(乙氧羰基）紫杉索（4.38 g，4.7 mmol) 於無水二甲亞碾（12.5 ml )之溶液内加入乙酐（12.5 ml )。反應混合物於室溫攪伴24小時，然後以乙酸乙酯 (500 *1)抽取，K飽和NaHC03溶液（3x40 al )及以水 洗滌（2x40 b1 )。结果所得之有櫬層以MsS〇4脫水，真 空蒸發溶劑至乾。殘餘物藉氧化矽凝_層析（40 %乙酸乙 酯於己烷）纯化而得期望的檷題化合物（4. 39g ,94%) 〇 ， MS (FAB/HOBA, Hal, ΚΙ)*· [Η + Η]*, m/z 986; [Η + Na]' ra/z 1008; [Η + Κ]' β/ζ 1024 HRMS (FAB/NOBA，Csl/Gly 外部參考）：[Μ + Η]* m/z -85- 本纸張尺度適用中囷國家標準（CNS)甲4规格（210x297公爱丨 訂 410SS6 A6 B6 唆濟部中夬標準局員工消f合作社印皱 五、發明説明（84 ) 986.3646 (計算值：986.3633，偏差 A = 1.3 ppm) _HNMR (CDC13) <S: 1.18 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.30 (3H, s)( 1.75 (3H, s), 1.84 (H, m), 2.09 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.24 (H, d), 2.37 (H, d), 2.45 (3H, S), 2.80 (H, m), 3.68 (H, d), 4.08 - 4.33 (5H, m, ，重ft )r 4.65 (2H, s), 4.96 (H, d), 5.43 (H, d), 5.69 (H, d}# 5.98 (H, dd), 6.26 (H( t) , 6.55 (H/ s) / 7.00 (H, d), 7.32 - 7.61 (UH, m,茧；g -.), 7·73 (2H, dd) , 8.11 (2H, dd). ’ ’ 另一回合： ~ 淤2·-〇_-(乙氧羰基）紫杉索（2_260 g，2.44 06 aaol)溶解於無水二甲亞《 (6 ml)及於室溫一次加入乙 酐（6siL)。藉 HPLC(C18 分析柱；6 0% 乙臍一40% lOraM磷酸銨緩衝液，pH 6)監测反應。30小時後•溶液以 乙酸乙酯（250 uL)稀釋及以飽和碳酸氫Μ水溶液（3次 )，然後从水及鹽水洗滌。Μ硫酸鎂脫水及過濾後，粗產 物於氧化矽上層析（40%乙酸乙酯於己烷）獲得標題化合 物，圼白色發泡體（ 2.030 g ，91%)，藉HPLC檢得90% 純度。一部分藉第二柱（5 %乙腩於二氯甲烷）進一步純 化而得物料，其藉HPLC得知約97%纯度。 2’一 il —(乙氧羰基）一7 ——甲硫基甲基紫杉索之另 一製法 2·— GL —(乙氧羰基）紫杉索（4.170 s ，4.50 3 m»ol)於-40 t：溶解於無水乙腈（68 ml> )，加入二甲基 硫化物（3.2 mL，44.10 mmol)，接著加人過氧化苯甲醢 ( 4.400 g ，18.24 Binol) 〇混合物茸於冰浴並於0 t攒 ί請先W讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 裝 訂 一 8 6 — 本紙張尺度適用中國國家標準i CNS)甲4規格Γ210 X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 A6 _41022&__^_ 五、發明説明（85 ) 拌，藉TLC (40%乙酸乙醏於己烷）監測反應過程。3小 時後未檢得起始物料，溶液藉加人乙酸乙酯（250 mL)及 飽和碳酸氫納水溶液（100 ml)進行後續處理。有機相又 Μ碳酸氫鹽，水及鹽水洗滌，然後以硫酸銕脫水及過滅。 殘餘物藉氧化矽凝膠急速層析（4 %乙腩於二氮甲烷）純 化，獲得標題化合物，呈白色發泡體（2.571 s ，58%產 率）。此樣品纯度藉HPLC判定297 %°NMR光譜係與如上 報告者相同。 製肩2’-CL -(乙氧羰基）—〇 一甲硫基甲基紫杉索 之另一回合 2，一〇_—(乙氧羰基）紫杉索（49.3 g，53_2 aeol ) 置於火焰乾燥的單頸1 L瓶內並於室溫溶解於無水乙腈（ 500 mL)。經注射器快速加人甲基硫化物（39.1 bL ， 0.5 32 mol )。攪妥的反應混合物於冰/鹽浴中冷卻至 -16 "C，一次將固體過氧化苯甲醯（51.6 g，0.213 mol )加入混合物内（反應進行至完成需完整4當量）。持纊 播拌30分鐘，其間溫度升至約-10 t：。此期間反應介質保 持非均質（遇氧化笨甲醢未完全溶解）。冷卻浴換成冰/ 水*溫度升至0 t，其餘過氧化苯甲醯於'溫熱後溶解約5 分鐘。又於0<〇播拌2.5小時後藉1^(：判定反應完成£)藉 旋轉蒸發器去除溶劑將溶液體積減至約200 mL*然後移至 分液漏斗，於此以庚烷（5x500 BL)洗滌。乙腈層Μ乙酸 乙酯（1.5 L )稀釋及 Μ 飽和 HaHC〇3/5%K2C〇3 (ν/ν ) ( 2x500 mL) 3:1 混合物•胞和 NaHC03 (2x500 ml)，半 一 87 一 本紙張尺度適用中S國家標準（CNS)甲4规格（210x 297公釐丨 ...............................................................ί....................裝......................訂....................气 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 410228 五、發明説明（8 6 ) 飽和鹽水（1x50 0 bL)及鹽水（1x500 ml)洗滌，脫水 (MgS04)，真空去除溶劑，獲得67. 0 g粗產物。溶解於丙 酮（200 mL)，於水浴中溫熱至40Ό及Μ播拌逐滴加入己 烷類至觀察得混濁時為止（400 mL)。結晶中之混合物於 室溫放置3小時，然後移至冷室（0 t)於此處维持隔夜 (16小時）。生成稠厚餅。遇濾收集固體及Μ己烷類/丙 嗣3:1 (ν/ν) (2x50 nL )洗滌。结果所得之白色结晶於 吸取過濾器上乾燥1小時，然後真空（約〇.5nmHg )乾燦 隔嘧而得47.5 g (91%產率）檁題化合物（HPLC測得均質 指数：94. 8% )。 U) 2，一 ϋ —(乙氧羰基）一7 — —二苄基膦酸氣基甲 基紫杉索之製備 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝
PhC(0)0 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 Η — 碘丁二醢亞胺（1.953 g，8.65 mao 1)和磷酸二¥ 酯（2.41 s，8.65 mmol )於四氫呋喃之溶液於室溫加入 2,一 EL —(乙氧羰基）一7 ——甲硫基甲基紫杉索（ 5.677 g，5.76 mmol)和 4 A 分子篩（5.7 s )於二氛甲 烷（1 00 ra 1)之混合物內。反應混合物於室溫携拌4〇分_ 本紙張尺度適用中a 0»家橒準規格（21〇父297公釐） 410226 經濟部中央櫺準局3工消費合作社印裝 A6 B6 五、發明説明（87 ) 。此期間後由TLC判定反應完成。反應混合物通過乙醯塱 料過濾，滅液經真空湄縮而得裼色殘餘物，其Μ乙酸乙酯 ( 800 ml)稀釋，有機層 Ml %Na2S〇d (2x80 ml )洗滌 ，然後以5 %鹽水（2x50 ml )洗滌，有機相經真空濃縮 及乾燥。结果所得之殘餘物層析（ 50— 60%乙酸乙酯於己 烷類）獲得所餺標題化合物（6· 23 g，89% )。 MS (FAB/NOBA, Nal, ΚΙ)： [Μ + Na]*, m/z 1238； [Η + K]*, »/ζ 1254 HRJ<S (FAB/HOBA, Csl/Gly 外部參考）：[Μ + Na]+ ιι/ζ 1 216.4291 ( CesH71N0wP 計算值：1216.4307 ;偏差 Δ = 1.3 ppm ) 'HNMR (CDClj) , i: 1.18 (3H, s) , 1.21 (3H, s) , 1.30 (3H, t) , 1.67 (6H, s) , 1.80 (H, s) , 1.93 (H, m) , 1.99 (3H, d), 2.18 (3H, s), 2.23 (H, m), 2.38 (H, m), 2.45 (3H, s) , 2.80 (H, m) , 3.86 (H, d) , 4.14 - 4.32 (5H, 重疊 ：），4.88 (H, d) , 5.00 - 5.07 (4H, m，s, ，重疊 _) , 5.42 (H, d) , 5.68 (H, d) , 5.96 (H, dd), "6.26 (H, t), 6.33 (H, s), 6.95 (H, d), 7.30 - 7.61 (11H, m，s 重 fi ), 7.75 (2H, dd), 8.12 (2H, dd). ... ·Ί· - 另一回合： 於2’一 0_ —(乙氧羰基）_7 — d —甲硫基甲基紫杉索 (350 ms，0.355 inraol)於無水四氫映·喃U mU之溶液 内加入N -碘丁二皤亞胺（120 mg，0.530 mmol)和磷酸 二节醋（148 mg，0.532 mmol)於四氣呋喃（5 mL)之溶 液。藉HPLC (C18柱；70%乙腈，30%10 磷酸銨- {請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 .-5 一 8 9 — 本紙張尺度適用中画®家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐丨 410226 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（88 ) pH 6)監測反應。2小時後檢知低於5 %起始物枓’反應: 經後绩處理。溶液以乙酸乙酯（75 mL )稀釋*以1 %亞 硫酸氫納水溶液（2x50 uL)和鹽水（50 mL)洗滌。K硫 酸鎂快速脫水及遇滅後蒸發溶劑。氧化矽凝膠急速層析（ 45%乙酸乙酯/己烷）提供標題化合物*圼白色發泡體（ 2S1 mg，65% ) 。HPLC分析指示純度約95%。 另一回合： ' 軋碎的4 A分子篩置於焰乾一頸1 L瓶内，然後連接到 真空管路（約〇.5mmHg )。篩Μ熱搶加熱約10分鐘同時人 手振搖。於真空冷卻後氬引進燒瓶內並加入2’一〇_ — （乙 氧羰基）一7 - —甲硫基甲基紫杉索（37.5 38.03 Bnol)，接著加人鱗酸二节醋（14.8 g，53.24 Bimol)和 THF ( 400 mL)。非均質混合物K磁力攪拌器於室溫激烈 携拌15分鐘。於一個別焰乾瓶内’，N —碘丁二醯亞胺（ 10,7 g， 47.54 mmol)於氬下溶解於 THF (50 mL )。（ 於NIS溶液製備期間，液體轉移及反應期間，容器蓋上鋁 箔Κ避光）。然後徐緩（10分鐘）經由注射器加入反應混 合物内。含NIS之熗瓶以5 nL THF洗滌並移入反應混合物 内，然後於室溫播拌2小時。TLC分析顯示起始物料不存 在。深紅色溶液通過乙醯塑料墊直接濾入經激烈搜拌的雙 相混合物内，内含乙酸乙酯（ 500 biL). ，10%硫代硫.酸纳 水溶液（300 mL)和飽和碳酸氫納（200 mL)。紅色在數 秒内消失而得無色溶液。乙醯塑料墊M EtOAc (約100， mL)洗滌，二液層移人一分液漏斗内。有機層以1 l ................................................................................I................:·…訂 /1V (請先閱讀背面之注意事项再填寫本頁)
-90 - 表纸法尺度適用11 a家標準（0_沾）〒4規格（210 X 297公g: I 410228 A6 B6_ 五、發明説明（89) EtOAc稀釋•分雔各層：有槺層以飽和NaHC03和5 % KaCOa 混合物（3:1 v/v ，2x500 mL).，然後 W 飽和 N a H C 0 3 ( 2 X 5 0 0 n L)，半飽和鹽水（1 X 5 0 0 m L )和鹽水（ 1x500 niL)洗滌。油取物Μ無水Mg S〇4脫水及過滅^其藉 攪拌於室溫M5.0 g中性Ho「it處理15分鐘。再次通過乙 醯塑料墊過濾，於減壓下去除溶劑，獲得52 g粗產物。其 溶解於甲笨/二氯甲烷（ 280 hL/25 mL )並逐滴加入己 烷類（20 niL )。於室溫放置3小時後，结晶中的混合物 於0 放置隔夜。於瓶壁上生成淡黃色固體。傾析母液後 ，殘餘物與甲笨（5 0 b L )研製*過濾，Μ甲苯洗滌及於 吸取過滅器上乾燥30分鐘。然後移至含里#特（ DrierUe®)之乾燥器内及又真空（約0.5mmHg )乾燥4 小時而得24,4 g (53%產率）標諶化合物（藉HPLC測得均 質指數：95.9% )。母液蒸發至乾，與甲苯（100 mL)研 製，過滤’· Μ甲苯洗滌及於吸取過濾器上乾燥30分鐘。於 如前述之乾燥器內乾燥後，獲得12.5 g ( 27%產率）相同 產物（藉HPLC測得均質指數= 97.1%)。 (d) 2'— 〇_— （乙氧羰基）一— —膦酸氧基甲基紫杉 索；其一納，一鉀，三乙胺，精胺酸，離胺酸，乙酵胺， Ν —甲基葡萄糖胺，及三乙醇胺鹽頬之製備 經濟部中央標準局貝工消费合作社印51
PhCONH 0 ch3chj〇c(〇)6
-91 - 本纸張尺度適用中囷囡家標準！CNS)甲4规格（210χ297&__ϋ , · >.............................................................f....................裝......................訂.....................續………」............................................卜一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 41022& A6 B6 五、發明説明（90 ) 經濟部中央標準局員工消費合怍社印^ 於2’一 —(乙氧截基）一 7 — 0_ 一二窄基膜酸氧基甲 基紫杉索（1.23 1.01 iB〇l )於無水乙酸乙酯（40 m 1 )之溶液内加人1 〇 %鈀/炭（4 2 8 m g，1 〇 % ’ 0 · 4 0 4 mmol)。反應混合物以連續振搖接受氫化（SO PS I = 400 kPa) 2 4小時。通過乙豳塑料過濾去除固體’然後乙皚塑 料Μ乙酸乙酯清洗數次。濾液濃縮而得標題化合物之自由 態龙形式（1.01 s，由HP LC判定纯度80%)。藉製備性 C-18柱式暦析於次一步驟去除雜質。 MS (FAB/ΝΟΒΛ, Hal, ΚΙ): [Μ + Na]\ m/z 1058; [Μ + K] + , m/2 1074; [Μ + 2Na - Η]*, πι/ζ 1080; [Μ + Na + K - Η] + , ra/z 1096; [Μ + 2Κ - Η]+, m/z 1112 tIR-MS (FAB/NOBA, Csl/Gly 外部參考）：[Μ + NaK ra/z 1058.3163 (C51H58N02〇PNa計算值：1058.3188 ;偏 差△sZ.Sppm) 'H NMR ( p.j gg j-d4/D20) S: 1.13 {3H, s) , 1.21 {3H, s), 1.66 (3H, s), 1.87 (H, m), 1.93 (3H, s) , 2.14 (3H, s), 2.18 (H, m), 2.44 (3H, s), 2.95 (H, mD'81 (H, d), 4.12 (2H, s) , 4.15 - 4.27Jj(3Hi m^s 重 β . ),.4.92 -4·99 (2H, br.m's .重 ® ), 5.15 (H, br.s)f 5.48 (H, d) , 5.61 (H, d) , 5.84 (H, dd) , 6.07 (H, t) , 6.36 (H, s), 7,.25 (H, t), 7.28 - 7·69 (10H, c 重 a ：y, 7.89 (2H; dd), 8.08 (2H, dd), δ.86 (H, d). —9 2 ~ 本纸張尺度適用中剧涵家標準（CNS)甲4覘格（210X 297公釐) <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 410226 a6 ____B6 五、發明説明（91 ) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印焚 另一回合： 2·-〇_ —(乙氧羰基）一7 — 〇_ —(二苄基膦酸氧基甲 基）紫杉索（ 490 mg，0.402 mmol)於乙酸乙酯（20 ml )於巴氏（Parr)振搖器内於60 ps〖（ 400 kPa )於鈀/ 炭（10% w/w，150 mg)存在下氫化。藉TLC和HPLC進行 監測。當不再檢測得起始物料或中間物（假定為磷酸-〒 酯）時（26小時），懸浮液通過乙趣塑料過濾並蒸發至乾 。』PLC分析顯示纯度88— 92%。 另一回合： 如下述2_~Q_-(乙氧羰基）一7 — 〇_—膦酸氧基甲基 紫杉索三乙胺鹽（5.4 s，4.75 mmol) Μ攪拌於0 TC激烈 分解於 EtOAc (100 mL)與 5 %NaHSCU (45 ml)間歷 30分 鐘。分離水廇，以EtOAc抽取（20 ml ) °合併EtOAc層 Μ半鹽水（25 ml) *鹽水（25 mLx2)洗滌，以“2$〇4脫 水及過漶而得酸（約4.75 mmol)於EtOAC (約150 mL)之 溶液。然後此EtOAc溶液於旋轉蒸發器上濃縮至乾而得 3.75 g標題化合物，圼自由態酸形式，95%產率。HPLC分 析顧示均質指數96.1%。 一納鹽之製備如下： 2'—〇_ — （乙氧羰基）一7 —膦酸氧基甲基紫杉索 (1.6 g，1.55 ππποί)樣品藉音振溶解於乙腈（30 ml) 。此溶液以水（30 ml )稀釋及加入1·1Μ HaHC03溶液（ 2.11 ml，2.32 mmol)，另外振搖及音振而得溶液（5 — -93- 本紙乐尺度適用中S國家樓準（CN’S丨甲4规格丨210X 297公釐丨 {諳先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 .訂 410228 A6 B6 螅濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（92 ) 20分鐘）。略為乳吠溶液施於C-18柱，Μ兩倍柱體積之水 洗滌，然後Μ 25%乙腈/水溶維-納鹽。匯集逋當溶離分 ，蒸發乙腈*凍乾水相而獲得標題化合物之一納鹽（850 mg，約 50% ) ，HPLC純度 97%。 MS (FAB/NOBA, Nal, ΚΙ)： [Η + Na]*( m/z 1180 HR-MS (FAB/NOBA, Csl/Gly 外部參考）：〔Μ + Na]' m/z 1080.2968 ( CsiHsrrHOzoPNaH §十算值：1080.3007;偏 差 D =3.6 ppm ) 元勇分析：C:52.65 (計算值56.72 )，H:5_05 (計算值 5 . 23) , N ： 1 . 20 (計算值 1.30)，Ha: 2.74(計算值2.12) IR (KBIT)·· 3430, 3066, 2988, 1746, 1722, 1660, 1602, 1582, 1526, 1488, 1452, 1374, 1246, 1178, 1150, 1108, 1070, 1052, 1026, 1002, 966, 912, 834, 792, 776, 710, 628, 538 cm'1. 'H-NMR (DMSO-d6/ D30,丙焖—4) i: 1.10 (6H, s) , 1.23 (3H, t), 1.64 (3H, s), 1.70 (H, m), 1.90 (3H,s), 1.99 (H, m), 2.14 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.98 (H, m), 3-74 (H, d), 4.07 (2H, s), 4.13 - 4.26 (3H, m, 重ft ’ 4.80 (H, br.dd), 4.97 (H, d), 5.09 (H, br.t), 5.44 (H, d), 5.55 (H, d), 5.99 (H, t), 6.34 (H, S) , 7.22 (H,t), 7.43 - 7.69 {10H, m, 重 fi :),· 7.92 (2H, dd), 8.06 (2H, dd). … 納鹽也可製備如下： ..........................；-------------f — ...........f-ytt;----------------.............訂............I........ (請先Μ讀背面之：疋意事項再填寫本頁)
_ 9 4 一 本紙張尺^適用中ϋ家標準（CNS)甲4規格（210X297公H 410228 A6 B6 短濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（93) 粗2’一 〇· — （乙氧羰基）一 7 — 〇_ —膦酸氧基甲基紫杉 索（89% ; mg ，0.060 mmol)於 EtOAe (2 ml)於室 溫以携拌>乂乙基己酸納溶液（87.5 mM於EtOAc’ 1.0 ral* 0.0875 mao I )處理。於室溫搜拌1小時後•加人己烷（ 1.2 ml)至濁點。於-20 t：儲存2小時後，细不定形粉末 通過细滹紙過·滅（略為困難，極為鑀慢）獲得45 rag ( 70%)產率。此由HPLC得知為95.2%純度且含小量乙基己 酸（NMR )。 f乙醇胺豔係如下製備： 2f—Q_ —(乙氧羰基）一7 —膦酸氧基甲基紫杉索 (由氫化粗製（藉HPLC為89%)(收集雜質後0.69 g ， 0.593 nmol)溶解於乙酸乙酯（10 b1 ) *及徐緩攪拌同 時逐滴加入三乙醇胺溶液（0.11 Μ於EtOAc，使用5.1 ml， 0.9 5 e q )。藉此程序所得乳狀溶液於〇 t浸煮2小時* 然後於细逋紙上過®，以冷EtOAc清洗。產率：499 ns ( 8 0% )不定形细的非靜電粉末·其經真空乾燥隔夜。 1^1^顧示96.6%純度（（：-18*45%5 1^〇12 + 1〇11^磷酸 銨pH 6，55%乙）光譜（D2〇 /丙嗣/ DMS0)顯示 微量乙酸乙酯而不含其它清楚雜質。分析·得知2-3 X水合 物0 由另一實驗所得極性較低的三乙醇胺鹽係藉由下述程序 進一步純化。三乙醇胺鹽（約2 s )溶解於30%乙睛/水 。此溶液以微氮壓通過（：18(831^「1)〇以）柱以20%至40% 乙臃於水之梯度溶離。收集含所需三乙醇胺鹽之溶雠分； (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 9 5 — 本紙張尺度適用中固_圍家標毕（0犯）$4規格（210；<297公發^ A6 B6 410226 五、發明説明（94 ) 於減壓下藉旋轉蒸發去除乙腈。水溶液經冷凍及凍乾隔夜 ，獲得1.4 g三乙酵胺鹽.純度97.5%。 三乙醇胺鹽也可如下製備： 2’一0_— （乙氧羰基）一7 — —膦酸氧基甲基紫杉索 三乙醇胺鹽（3.0 g，2.64 mmol)以激烈攙拌於〇 C歷 15 分鐘而分配於 EtOAc (60 ml)與 5 %NaHS〇4 (30 ml) 間。水層經分離及M EtOAc ( 10 mL)抽取。合併EtOAc Μ 以鹽水（15 ml )洗滌，MNa2SCU脫水，過《而得酸（約 2.总4 mmol)於EtOAc (約70 ml )之溶液。於此EtOAc溶 液於室溫以激烈攪拌K5分鐘時間逐滴加人 K (CHaCH20CH) 3 ( 0.35 ml，2.6 4 mmol)。结果所得之懸 浮液又播拌1小時，然後過»，KEtOAc (I5nl X 2 )洗 滌，真空乾燥而得2.8 g三乙醇胺鹽，89%產率。HPLC分 析顯示均質指數98.7%;1^.:>1571(分解）。 元素分析計算值：CseH73N2023P_ 2.0 Η20_ 0·3 EtOAc: C，55.60; Η, 6.48; N, 2.2?; KF (H2〇)，2.92 。實驗 值：55,94; Η, 6.59; N， 2.43; KF (H2〇)， 3.50° 三乙酵胺鹽係如下製備： 2，-Q_ —(乙氧羰基）一7 — —二苄基膦酸氧基甲基 紫杉索（1.0 s，8.23 ιαπιοί)於 EtOAc ( 350 ml)之溶液 内於室溫加入10%鈀/炭（2 s ，20%負載）。结果所得 之懸浮液藉抽光空氣而除氣，然後Μ氬清洗。又重複此過 程兩次。然後遵行相同除氣程序而氬以氫替換。结果所得 之懸浮液於汽球氫壓（2-3 lb/in2)下於室溫以激烈捎.伴 -96 - '本纸張尺度適用中國S家標準（CNS)甲4规格1210>< 297公_^ ............-..........................:ί............................裝......................訂-.............d (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央櫺準局员工消ff合作社印製 41022ε Α6 Β6 五、發明説明（95 ) 16小時。遵循除氣程序抽光氫·以氬置換三次。结果所得 之懸浮液通過乙醯塑料。此均質逋液内Μ激烈撈拌徐緩加 入Et3N (8.23 mmol，1.14 raL)歷5分鐘。结果所得之细 白懋浮液又攪拌30分鐘。通過孔隙大小E之祖礫漏斗過瀘 。濾餅真空（1 mraHg)乾燥16小時而得8.22 s標題三乙胺 鹽· 88%產率。HPLC分析顯示均質指數97.4% ; dip.: > 178 C (分解）。 元素分析計算值：CstH73N2〇2〇P· 4.5 H2〇: C, 56.19; Η,-6·79; N. 2.30; KF (H2〇), 6.65。實驗值：56.33; Η. 6.87； Η, 2.32； KF (Ha〇), 7.96 〇 製備三乙胺鹽之另一回合： 2^0_ — （乙氧羰基）一 7 — CL_二苄基膦酸氧基甲基 紫杉索（5.67 s，4.66 mmol )加入250 ml燒瓶及溶解於 乙酸乙醅（150 ml)。燒瓶配備Μ三路閥|有一接頭接至 家用真空吸塵器而一接頭接至氬管路。使用閥’燒瓶部分 抽真空，然後以氬清洗。此過程又重複二次。鈀/活性炭 (10% Pd) (0.85 g)加至瓶内。接到三路閥的氬管路以 充氫汽球替換。使用此閥，將馍瓶部分抽真空，然後以氫 清洗。此過程又重複四次。结果所得之混合物於氫汽球氣 氛下於室溫攢拌隔夜。於初暴於氫後TLC分析17小時，顯 示不存在有起始物料。接到三路閥的氫汽球以氬管路替換 。使用此閥，燒瓶部分抽真空然後以氬清除。此過程又重 複兩次。燒瓶内容物通過乙醯塑枓墊真空過嫌。乙飽塑料 以乙酸乙酯（2x10 mL )清洗。於攪拌中的滤液内加入 -97 - 本紙張尺度適用中圉國家橾準（CNS)甲4規格（210X297公釐!""""' ...........................................................ί..............裝......................訂：：：：：：：衊 (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) 經濟部中央標準局ί®工消费合作社印51
41022S A6 B6 五、發明説明（96 ) NEt3 (0.650 raL，4.66 ranol )。结果所得之懸浮液於室 溫攪拌2小時，然後經由旋轉器蒸發器將體積縮成約丨5〇 nL。過濾出固體，以乙酸乙醍（2x10 nL )洗滌及真空乾 燥而得4· 76 g ( 90%產率）標題三乙胺鹽，呈白色粉末（ 藉HPLC分析測知產物均質指數為96.6%)。 製備三乙胺鹽之另一回合： 經濟部中央標準局員工消費合作社印敦 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 2’— d — （乙氧羰基）一7 ——二苄基膦酸氧基甲基 紫杉索（5.17 g，4.25 mmol )加入250 燒瓶及溶解於 乙酸乙酯（150 ml)。燒瓶配備K三路閥，有一接頭接至 家用真空吸塵器而一接頭接至氬管路。使用闕，燒瓶部分 抽真空，然後以氬清洗。此過程又重複二次。鈀/活性炭 (10% Pd) (0.86 g)加至瓶内。接到三路閥的氬管路Μ 充氫汽球替換。使用此閥，將燒瓶部分油真空，然後Μ氫 清洗。此過程又重複五次。结果所得之混合物於Μ汽球氣 氛下於室溫攪拌隔夜。於初暴於氫後TLC分析1 6小時，顯 示不存在有起始物料《接到三路閥的氫汽球Μ氬管路替換 。使用此閥•燒瓶部分油真空然後以氬清除。此過程又重 複兩次。燒瓶内容物通過乙醢塑料墊真空遇滤。乙醯塑料 Κ乙酸乙酯（4x10 bL >清洗。於携拌中的滤液内加人 NEt3 ( 0.590 raL，4.25 mraol ) «結果所得之懸浮液於室 溫播拌1小時，然後經由旋轉器蒸發器將體積縮成約140 mL。過濾出固體，K乙酸乙酯（10 mL )洗滌及真空乾燥 而得4.46 g (92%產率）標題三乙胺鹽，呈白色粉末（藉 HPLC分析測知產物均質指數為96.7¾)。 -98- 本紙張尺度適用中国國家標準（MS)屮4规格（210X297公釐) 410226 Α6 Β6 五、發明説明（97 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 離胺酸鹽係如下製備： 2’一[I 一 （乙氧羰基）一7 — 节基二膦酸氧基甲基 紫杉索（15.0 s，12,34 mmol)於0 t：逐份加入10%鈀/ 炭（20%負載，3 s )於EtOH (600 ml，200標準強度） 之恝浮液内。结果所得之懸浮液藉抽除空氣並Μ氬清除而 除氣。此過程又重複兩次。然後遵照相同的除氣程序Μ激 烈攪拌將氬以氫替換。结果所得之混合物於0 1C播拌2小 時。移開冷浴，反應溶液於周溫又搅拌4-1/2小時。反應 混食物藉抽掉氫並Κ氬清除三次而除氣。於氬下通過乙醢 塑料墊過濾。於结果所得之®液内以5分鐘時間以激烈攪 拌徐緩加入離胺酸（1_63 g，0_94 eq.)於H20:Et0H ( 200標準程度）之1:1混合物（20 mi )之溶液。於結果 所得之白色懋浮液内加入蒸餾水（110 ml)並播拌30分鐘 。溫熱至約5510。结果所得之均質溶液維持於預定於50T： 之油浴内並徐緩冷卻至室溫歷1 6小時及冷卻至4 t：歷3小 時。經過漶及吸取乾堞16小時而得11.8 g (約80%產率） 雛胺酸鹽，藉HPLC測得均質指數為99.0%;bp. :>170 ΐ：(分解）。 元素分析計算值：CB7H72N3〇22P. 8.0 Hd: C. 51.62; Η, 6.69; Ν， 3.17; ΚΡ (Η20), 10.87 。實驗值： 51.76； Η, 6.57； Ν, 3.48； KF (Η2〇), 11.42° 乙酵胺鹽係如下製備： 經濟部中央標準局S工消費合作杜印製 2'— CL —(乙氧羰基> _7 — 膦酸氧基甲基紫杉索 三乙胺鹽（3.0 g，2,64 ·ιι〇1)以激烈攫拌於0 1C歷15分 -99- 本纸張尺度適用中a國家標準〖.CNS)甲4規格！ 210x297公«) 410228 A6 B6 禮濟邡中央標準局員工消费合作社印製 五、發明說明（98 ) 鐘而分配於 EtOAc (60 ml)與 5 %HaHS04 (30 ml)間。 水層經分離及以EtOAc ( 15 mL)抽取。合併EtOAc層以鹽 水（15 ml )洗滌，M NadtU脫水，過滅而得自由態酸（ 約 2.64 πιβοΙ)於 EtOAc (約 70 b1 )之溶液。於此 EtOAc 溶液於室溫Μ激烈播拌以5分鐘時間逐滴加入 HzNCH2CHiQH (<K15 ml，2.64 mmol)於 (5 ml) 。结果所得之懋浮液又搜拌1小時，然後過濾，以EtO Ac (15ml x 2 )洗滌，真空乾燥而得2·6 s乙醇胺鹽，39 %產率。HPLC分析顯示均質指數97.8% : mp. : >130 t (分解）。 元素分析計算值：CS3HesN2021P* 2.5 H20: C, 55.73; Η, 6」8; N，2.45; KF (H2〇), 3.94。實驗值：55.76; H， 6.39; N, 2.45; KF (H2〇)， 6.00 。 精胺酸鹽係如下製備： 2 ’ — iL —(乙氧羰基）—7 — —苄基二膦酸氧基甲基 紫栘索（30.0 g，24.69 mmol)於0 逐份加入10%鈀/ 炭（20%負載，6 g )於EtOH ( 900 ml，200標準強度） 之懸浮液内。結果所得之懋浮液藉抽除空氣並以氬清除而 除氣。此過程又重複南次。然後遒照相同的除氣程序Μ激 烈播拌將氬Μ氫替換。结果所得之混合物於〇 t攪拌2小 時。移開冷浴，反應溶液於周溫又攪拌24小時。反應混合 物遵照如上除氣程序藉抽掉氫並以氬清除三次而除氣。於 氬下通過乙醯塑料墊過滤。滹液分成兩等份，各份内加入 EtOH ( 190 »1，200標準強度）於—份内K 5分鐘時間以
<請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁J .裝 .-° —10 0 一 本纸張尺度適用中國S家標準（CNS)甲4規格1.210x297公； 410228 A6 B6_ 五、發明説明（99 ) 激烈攪伴徐煖加入精胺酸（1 . 6 3 g , 0.9 4 e q .)於 H20:Et0l丨（200標準程度）之2:1混合物（20 ml )之溶 液。於结果所得之白色懸浮液内加人蒸豳水（1〇〇 ml)並 携拌30分鐘然後溫熱至約6〇 t；。趁熱過滤，溏液維持於預 定於501C之油浴内並任其冷卻至室溫及於室溫維持2小時 及於4 1C維持2小時。經過漶及以冷3 % Η 2 0於E10 Η ( 100 ml)洗滌及吸取乾煉16小時而得12.95 g (約86¾產 率）標題精胺酸鹽，均質指數為96.7%。 砒物料（12.95 s )於551C溶解於15%H20於EtOH (約 700 ml)之混合物内。冷卻溶液並於30C維持3-1/2小時 1室溫1 6小時及4 Ό 3小時。過漶出結果所得之结晶，K 冷2 %Ha〇於EtOH (50ml X 2)洗滌，吸取乾燥4小時， 然後真空（1 mnHg)乾燥16小時而得10.2 s (約80%產率 )標題精胺酸鹽（均質98.5¾) ;nip.:>176t：(分解） Ο 元素分析計算值：CwHwNbOmP· 6.4丨丨2〇: C, 51.65; H, 6.45; N, 5.28; KF (H20), 8‘7 。實驗值：51.86; Η. 6.65； Ν, 5.53； KF (Η2〇), 8.72 〇 N —甲基葡萄糖胺鹽係如下製備： 2’~〇_ — （乙氧羰基）_7 _0_—苄基二膦酸氧基甲基 紫杉索（30.0 S，24.69 mmol)於0 °C逐份加入10%鈀/ 炭（20%負載，6 s )於EtOH (900 ml，200標準強度） 之懸浮液内。结果所得之懸浮液藉抽除空氣並以氬清除而 除氣。此過程又重複兩次。然後遵照相同的除氣程序>乂激 — 101 — 本紙國國家標準（CNS)甲4规格(210><297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁》 裝
*1T -濟部中央標準局員工消费合作社印奴 410228 經濟部中央標準局員工消費合作社印說 A6 B6 五、發明説明（100) 烈攪拌將氬Μ氫替換。结果所得之混合物於〇 t：捎拌2小 時。移開冷浴，反應溶液於周溫又攪拌2 4小時。反應混合 物遵照前述除氣程序藉抽掉氫並以氬清除三次而除氣。於 氬下通過乙醸塑料墊過濾。滹液平分二等份，各份内加入 EtOH ( 190 a】》200標準強度）於一份内以5分鐘時間Μ 激烈攒拌徐鑀加入Ν —甲基葡萄糖胺（2.24 g，0.94 eq.)於H2〇:EtOH (200檁準程度）之1:1混合物（20 nl )之溶液。於結果所得之白色懸浮液内加人蒸餾水（ 10·0 ml)並攪拌30分鐘然後溫熱至約49TC。澄清均質溶液 維持於預定於50t：之油浴内並任其冷卻至室溫及於室溫維 持2小時及於4 1C維持卜1/2小時。經過澳及以冷3 % Η20於EtOH ( 100 ml)洗滌及於室溫吸取乾燥16小時而得 9.65 g (約64%產率）榛題N ~甲基葡萄糖胺鹽，均質指 數 96. 4%。 此物料（9,65 g)於52°C溶解於15^H20於EtOH (約 45 0 ml)之混合物内。然後冷卻溶液並於28¾維持3-1/2 小時，室溫1 6小時及4 t： 3小時。過漶出结果所得之結晶 ，以冷2 %Η20於EtOH (50ml X 2)洗滌，吸取乾燋4小 時，然後真空（1 niaHs)乾燥16小時而得7.5 s (約80% 產率）標題N —甲基葡萄糖胺盥（均質指數98.6%); in p . : > 1 5 4 υ (分解）0 元素分析計算值：CBeHTsHsOasP’ 5.0 ΗζΟ: C， 52.72; Η , 6 . 4 8 ; Ν , 2 · 1 2 ; K F (Η 2 0 )，6 . 8 2。實驗值：5 3 . 0 9 ; Η, 6.50; Ν, 2.0δ; KF (H2〇). 7.12。 (請先閱讀背面之注意事项再填寫本頁) 裝 、π -102- 本紙張尺度適用中國國家樓準（C—NS)1?4规格丨21〇父297公釐） 410226 A6 B6 五、.發明説明（10lJ 賁例4 2’ 一 0 — （膦酸氧基甲基）紫杉索 (a) 2'— 0_ —(甲硫基甲基）一7 — 0_— （三乙基矽烷基 )紫杉索之製備
PhC(0)0 於7 — 〇_— （三乙基矽烷基.）紫杉索（2.46 g; 2,5439 mmol )於無水乙臈（100 ml)之冷（0 至-5 °C) 溶液内加人二甲基硫化物（1，348 s ; 1 . 59 hi 1 ; 21 . 6976 jnino])接著加人過氧化苯甲醯（2.62δ s; 1 0.8488 mmol )。非均質混合物於〇 攪拌1小時及於5 1C維持1 8小時 。觀察得黃色溶液。蒸發至乾並藉氧化矽凝膠柱純化（Μ 乙酸乙酯：己烷_ 1 : 4 ; 1 : 3和1 : 2溶雛）而得標題化合 物（1.0 s · 38%)。就此用於次一步驟。 MS: [M+H]*， 1028; (H+Na]+, 1050; [M+K]，， 1066 (b) 2'— 0_-(甲硫基甲基）紫杉索之製備 ί請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) '裝 唆濟部t央標準局員工消費合泎社印災 -103- i紙張尺度適_用^国國家標準（CNS)甲4規格（210χ2"?Γ^Ί 410226 A6 B6 五、發明説明（102 )
：0 短濟部中央標準局貝工消费合作社印製 於步骒（a)產物（1.0 g; 0.9737 mmol)於無水乙腈（ 3 0 in 1 )之冷（-1 5 1C )溶液内逐滴加入〇 . 5 N H C 1 ( 3 m 1)。结果所得之溶液於-1 5 1C搜拌1小時及於5 t； 1 8小 時0此以乙酸乙酷（20 ml )稀釋，K冷6 %NaHC〇3溶液 及鹽水洗滌。脫水（MgS〇4)及蒸發至乾。此藉氧化矽凝膠 板-(二氛甲烷：15%乙請）純化而得純標題化合物（280 mg' 31.4%)。 IR(KBr)： 3446, 3064, 2940, 1726, 1666, 1582, 1516,1486. NMR (CDC13) ： S 1.118 (s, 3H) , 1.229 (s, 3H) , 1.662 (s, 3H), 1.689 (S, 3H), 1.871 (Ξ, 3H), 2.209 (s, 3H), 2.450 (s, 3H), 3.800 (d, Η), 4.119 (dr Η), 4.305 {d, Η), 4.413 (πι, Η), 4,563 (d, Η), 4.703 (d, Η), 4.940 (d, Η), 4.958 (dd, Η), 5.667 (d, Η), 5.822 (dd, Η), 6.263 (m, 2Η) , 7.019 (d, ΝΗ) , 7.293-8.-127 (m, 15Η). MS: [Μ+Η] + , 914; [M+Na]+, 93 6； [Μ+Κ] + , 952HR MS: [ΜΗ*: 914,3394 (計算值= 914.3422)(c) 2'— tl-(二苄基膦酸氧基甲基）紫杉索之製備 104 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝
.*1T 41022^ A6 B6 五、發明説明（103)
(請先閱讀背面之注意事項再埸寫衣頁) 蛭濟部中央樣準局員工消费合作社印製 淤步嫌（b)產物（0,89 g ; 0 _ 9748 mmol )於無水1,2 —二氯乙烷（12 ml )之播妥溶液内加人粉狀4 A分子篩 (1.0 s )接著逐滴加入N —碘丁二醯亞胺（0.33 s; 1.4622 mmol )和磷酸二苄酯（0.41 g; 1.4622 mmol ) 於無水四氫呋喃（8 ml)之溶液混合物。结果所得之混合 物於室溫攪拌1小時，然後通過乙皤塑料過漶。餺液蒸發 至乾，紅色殘餘物攝入乙酸乙酯（50 m丨）及K冷6 % HaHS〇3，冷6 %NaHC〇3及鹽水洗滌。脫水（MgS04)及蒸發 而得發泡體。此藉氧化矽凝膠板纯化（二氯甲烷：20%乙 腈）而得純產物（〇·77 g，69% )。 IR(KBr): 3854# 3744, 3362, 3066, I960, 1722, 16〇2 1580. , NMR (CDC13): ί 1.075 {s, 3H)( 1.167 (s, 3H) , 1.651 (s 3H), 1.799 (Ξ/ 3H), 2.209 (s, 3H), 2.296 (s 3H) ’ 2-464 {m/ H)/ 3.686 (d, H), 4.121 (d, H,# 4^240 (d, · —10 5 — 本紙采尺度適用中a國家標準（CNS)甲4规格（210x297公¢1 .裝 .訂 A6 B6 五、發明説明（104) H), 4.293 (m, Η), 4.808-4.957, (m, 6H), 5.006 (m, Η), 5.565-5.649 (m, 2H), 6.034 (t, H), 6.194 (3, H), 7.100-8.132 , (m, 26H). MS: 〔M+H]+, 1144; [M+Na】，， 1166; [M+K]+, 1182 (d ) 2 ’ 一 Q_ —(瞵酸氧基甲基）紫杉索之製備
is濟部中央標準局員工消费合作社印製 步驟（c)產物（0.9 g; 0.7S74 mmol)和 10%Pd/C ( 1.0 S )於乙酸乙酯（20 ml )之混合物於60 ps ί (400 kPa )氫化24小時。反應混合物通過乙醯塑料過濾而滤液 蒸發至乾。殘餘物藉氧化矽凝膠板纯化（二氯甲烷：40% 甲醇）而得標題產物（0 . 254 s，33· 4% ) 。MP 202-2051(d)。 IR (KBr) : 3438, 3066, 2942 , 1722, 1652, 1602 cm1· ：. . -• t NMR (丙酮-d6/D30) : δ 1.081 {s, 6Η) , 1.571 (s, 3Η), 1.847 (s, 3Η), 2,115 (s, 3Η), 2.357 (s, 3Η), 3.707 (d, Η), 4.08 (m, 2H), 4.275 (m, H), 4.941-5.085 (m, 4H), -106- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） ... :--- …......................,::--裝.---.:........「：玎-............^ (請先聞讀背面之注意事項再磷寫本頁) ( 410226 A6 B6 五、發明説明（105) 5.231 (t, Η), 5.430 (d, Η), 5.544 (d, Η), 5.970 (t Η), 6.376 (s, Η), 6.961-8.017 {m, 16Η). MS: [M+Na]' 986; [M+K]+, 1002; [M+2Na-H]\ l〇08; [M+Na+K-H]% 1024； [M+2K-H]", 1040 HR MS : MNa*: 986.2955 (計算值= 986.2976) 當俐5. 2’，7 — CL —貳（膦酸氧基甲基）紫杉索納锂 (a) 2\7 — —貳（甲碕基甲基）紫杉醇之製備
........................................................ ........ i 裝…訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁> ί 經濟部令央標準局員工消ff合作社印製 固體過氧化笨甲醢（1.995 g · 8 oiHfol)於0 °C加人紫 杉索（0.853 g ，1 naol)和二甲基硫化物（1.465 g ， 20 mmol )之攪妥溶液内。反應混合物於〇 t：激烈搛拌3 小時。其進展藉TLC於己烷：乙酸乙酯（1 : 1，ν/ν)監測 ’Rf!»ί杉aι^=：0.24,Rf麻物 = 0_60。起始物料消失時（約 3小時後）使用营真空於25¾經由將溶劑蒸發至乾而淬想 反應。使用氧化砂凝膠柱（EM Science，40— 60jum.)分 離無水殘餘物.100 mL無水氧化矽凝膠，柱大小Φ = 3/ 4 i η .，溶劑***：己烷：乙酸乙酯（3:2，v/v)，各溶雠 分體稹約25 inL 。由溶雔分15至19回收標題化合物（， -107-
本纸張尺度適用申國國家標準（CNSj甲4規格（210X 297公藿I A6 B6 410228 五、發明説明（106 ) 0,515 g ，53% 產率）。 MS (FAB/ 基質 NOBAJial ΚΙ): [M + H] + , m/Z 974; [M Na]\ m/z 996; (M + K]+, m/z 1012 243.45; Xmax {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) UV (MeOH): Xmax = 204 nm, E(l%/lcm) 228 nm, E(l%/lcm) = 313.99 IR fKBr)： 3440, 3064, 2926, 1724, 1668, 1602, 1582, 1514, 1484, 1452, 1372y 1314, 1266, 1242, 1178, 1142, 1068, 1026, 990, 916, 886, 848, 800, 774, 710, 646, 606, 570, 540, 480 cm-1. lH-NMR (CDClj) i： 1.17 (3H, s) , 1.20 (3H, s) , 1.68 (3H, s), 1.74 (3H, s) , 1.84 (H, dd), 2.04 (3H, d), 2.09 (3H, s), 2.15 (3H, s\ . m (II, a) IB β . ,-5.37 (H, dd), 2.51 (3H, S), 2.79 (H, ddd), 3.78 (H, d), 4.18,,-(9, d) , 4.28 (H, m) , 4.31 (H, .d) , 4.53 - 4.74 (4H, 二望叠 ing AB τη), 4.93 (H,d), 4.95 {H, d), 5.68 (H, d) , 5.82 (H, dd), 6.24 (H, dd) , 6.54 (H, s), 7.05 (H, d), 7.28 - 7.59 (10H,.扭壟 .m), 7_57 (H, m), 7·76 (2H, d), 8.09 (2H, d).- (b) 2，，7- Q_—贰（二苄基膦酸氧基甲基）紫杉索之製備 經濟部中央標準局員工消t合作社印製
PhCOtJH
PhCH,0) ,OPOCH2〇
AcO
108 本ί氏張纽適用t 01 @1家鮮咖）甲4祕1210x297公货) 410226 ¾濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（107) N —碘丁二醯亞胺（135 mg，0.5 πύο】）和磷酸二苄醋 (167 mg，0.5 nmol)於無水四氫呋喃（8 mL)之溶液加 至2’，7—〇_ —貳（甲硫基甲基）紫杉索（198 Bg,0.2 mmol)和5 A分子篩（約200 mg)於二氛甲烷（12 mL ) 於室溫之混合物内。反應混合物攪拌1.5小時，然後於乙 醣塑料上過漶出分子篩，K二氯甲烷（1〇 mL )洗滌，使 用家用真空吸塵器於室溫將溶劑蒸發至乾。殘餘物溶解於 乙酸乙酯（100 ml)，於分液漏斗内以1 %碕代硫酸鈉（ 50- «L ) ，M0.5 π碳酸Μ納（50 ml)洗滌及以水（2 X 50 »1 )洗滌兩次。有機相以硫酸鎂脫水，蒸發至乾，及 再度溶解於乙酸乙酯（1 »L)。產物Μ 50 mL***：己烷 (1 : 1 )沉澱，以相同溶劑系統（2 X 50 bL )洗兩次。 獲得粗產物（218 rag)，產率74% °此產校I之純化係藉由 將其二氛甲烷溶液（3 mL)載於氧化矽凝膠（Φ = 3/ 4 in. X L =1 in,)進行，並M50 niL,二氣甲综；乙睹乙 酯（3:1 )溶劑系統溶離產物。獲得標題化合物（172·7 ng) ，59.3% 產率 σ MS (FAB, 1基筲.HOBA/Nal, ΚΙ): [M +Na]+, m/z 1456; [Μ + KJ+, m/z 1472 UV (MeCM): Xinax = 194 nm, = ΐ〇78·36; = 228 nm, E(l%/lcm) = 311.95 IR (KBr): 3430, 3066, 3032, 2958, 1744, 1726, 1664, 1602, 1582, 1532, 1488, 1456, 1372, 1270, 1244, 115B, —1 0 9 — t請先閗讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 -訂· 本紙張尺度適用中㈣家料_⑺规格_ X297公溲 41022ε Α6 Β6 五、發明説明（108) 1108, 1068, 1016, 1000, 952, 886, 8〇〇/ 776, 738, 698, 604, 4 98 cm，1， 'H-NMR (CDC1,) ί; 1.12 (3Η, Ξ) , 1.14 (3Η, s) , 1.56 (Η, m), 1.67 (3Η, s), 1.84 (3Η, d), 1.90 (Η, m), 2.17 (3Η, s), 2.29 (3Η, s) , 2.73 (Η, m) , 3.73 (Η, d) , 4.08 (Η, d) , 4.15 (Η, m) , 4.20 (Η, d) , .4.77 (Η# rn) , 4.79 (Η, d) , 4.91 - 5.04 (1〇Η ^ |» ΐπ) ,_-5.2 5 (Η, dd), 5.38 (Η, dd), 5.54 - 5.64 (2Η,重fi . m), 5.99(Η, br. dd>, 6·25 (Η, s), 7.11 - 7.14 (2Η, m), 7:24 ~ 7.64 (28Η, Qj β dd), 8.30 (Η, d). m) , '7.94 (2Η, dd), 8.04 (2Η, (c) 2',7 — ίΐ-贰（膦酸氧基甲基）紫杉索納鹽之製備
ο 0CH20P0{0H)2 .2Na (請先閱讀背面之注意事项再填窝本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 2 ' , 7 — Q_ —(二苄基膦酸氧基甲基）紫杉索（112 ID s， 0.07 8 mmol)樣品溶解於乙酸乙酯（7 ml)並於室溫’60 PSI (400 kPa ) K1090 鈀 / 炭（50 mg )氫化 2.小時。通過乙醯塑料過濾去除催化劑。乙釀塑料以乙酸乙酯（ 10 niL )清洗。滤液以固體碳酸氫納（20 ms ，3 eq)處 110 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X 297公釐） A6 B6 410228 五、發明説明（109) i請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 理然後溶劑蒸發至乾。無水殘餘物再溶於5 m 1水：丙酮（ 4:1，v/v)並藉C-18反相柱式層析纯化（55 — 105 ju C-18 ' Waters - 50 mL 無水 C-18， Φ=3/4 in.於水：丙 酮（4:l，v/v_))。溶離劑於分析式HPLC Jones C-18柱 (15 cm，1 nL/min. ，λ=230 mn)於乙腈：碟酸鹽緩 衡液pH 6 ( 50/ 50，v/v )藉加入Q12雛子對混合溶劑（ Resis) ，Rt=4.7分鐘監測。合併含標題產物之溶離分 |於加用真空吸塵器下於2〇 υ蒸發溶劑。獲得標題產物（ 44·ϊ2 rag ) ’ 產率 58.8% °
MS (FAB,基質：ΝΟΒΑ/Nal, ΚΙ): [M + H]+, m/z 1118; [M + Na]+, m/z 1140 UV (MeCN): Xmax = 192 nm, E(l%/lcm) = 129.73; Xmax = 230 nm, E(l%/lcm) = 26.43 IR (KBr): 3430, 3066, 2956, 1724, 1658, 1604, 1582, 1520, I486, 1452, 1374, 1316, 1256, 1152, 1110, 1070, 1026, 966, 914, 802, 772, 710, 538 cm1. H-NMR (两 -dt/D20) δ: 0.97 (3H, s) , 1.02 (3H, s), 1·47 (H, ra), 1.54 (3H, s), 1.70 (H, m), 1.75 (3H, s), 1.85 (H, m), 2.11 (3H, s)( 2.30 (3H, s), 2.88 (H, m), 3.64 (H, d), 4.03 (H, m) , 4.06 (H, d) , 4.16 (H, d)-, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4.74 (H, m), 4.86 (H, m), 5.11 (H, br. t), 5.22 (H, d) , 5.42 (H, d) , 5.90 (H, br. t) , 6.21 (H, s) , 7.06 (H, br.t) , 7.32 - 7.69 (10H, 里蠱 m) , 7.80 (2H, d), 7.93 (2y, d). 一 111 — 表紙張尺度賴中a S家料（CNSm规格mux 297公*丨 “0226 A6 B6
五、發明説明（110 ) SL.例S. 7 — 〇_ —甲硫基甲基漿果素III
(請先,¾讀背面之注意事項再璜窝本頁) 烴濟部中央標準局員工消費合作社印¾ 於2’一 〇_ —乙氧羰基一 7 —α—甲硫基甲基紫杉索（實 例J(b)化合物，27 S， 27.4 mmol )於 100 mL THF和500 raL甲醇之溶液内加人新碾1(2(：03 (2.7 g* 19 mmol)。溶 液播拌30分鐘，以IR-120(fT)樹脂中和，過逋及濃縮。然 後粗濾液溶解於200 raL二氮甲烷並與硼氣化四丁銨（10 ε)共同搜拌24小時。溶液Μ二氯甲烷稀釋及以水，飽和 碳酸氫鹽和豳水洗滌。然後有機部分以MgSO*脫水及 '濃縮 。殘餘物Μ氧化矽凝膠層析（1:1己烷/乙酸乙酯）而得 9.4 g標題化合物（53%)，溶點269 t。 FABMS (HOBA) Μ + Η 計算值（^3114350:^:647 。實驗值： 647 〇 IR(KBr) 3474, 1746, 1724, 1712, 1270, 1240, 1070 c m ^ 1 'H NMR (CDC13/ 300 MHz) δ 8.08 (d, J-7.1 Hz, 2H) , 7.58(t, iJ=7.5 Hz, 1H), 7_45 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.55 (s 1H), 4.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.83 (br q, J=5.i Hz, 1H), 4.66 (ABq, J=14.7,12.3 Hz, 2H), 4.30 (m, 2H), -112- 各紙張尺度適用_國國家樣準（c^s)甲4规格{210x297公釐) 裝 ,π 410226 A6 B6 五、發明説明(111 ) 4.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 2.79 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2-16 (S, 3H), 2.10 (Ξ/ 4H), 1.81 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.16 (Ξ/ 3H), 1.03 (s, 3H). 1JC NMR (CDC1,, 75.5 Hz) i 202.3, 170.8, 169.3, 167.0, 144.2, 132.6, 132.1, 130.1, 129.4, 128.6, 83.9, 80.9, 78.7, 75.7, 74.5, 73.9,. 67.9, 57.6, 47.6, 42.7, 33·3: 26.7, 22.6, 21.0, 20.1, 15·2, 15.0, 1〇.8· ’ g例7· 3·— Η —去笨甲醢~3’一去苯基一3’一 Ν _ (第 三丁氧羰基）- 3'— (2 -呋喃基）一2'— CL —乙氧羰基 一 7 — 0 —瞵酸氧基甲基紫杉索三乙醇胺鹽 (a) 3,一 N -去苯甲醯- 3，—去笨基一 3'— N —(第三丁 氧激基）_3’一 （2 —呋喃基）一7 ——甲硫基甲基紫 杉索之製備
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 .訂 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 於 HMDS (0.40 mL， 1.90 mmol)於 15 mL THF 之溶液内 加入 n-BuLi 溶液（0.75 mL ，2.5 Μ 於己烧，1.88 mm.ol -113- 本紙張尺度適用中1國家標準丨⑶S) f 4現格丨210x297公釐] 410226 A6 B6 is濟部中央標準局員工消f合作社印製 五、發明説明（112) )並於-55 攪拌5分鐘。於此溶液内加入7-MTM漿果素 III (實例 6 化合物，1.03 g，1.59 mmol )於 10 inL THF並攢拌10分鐘，隨後加人lOraL (3R,4R) -1 -(第 三丁氧媒基）一4 一 （2 —映喃基）一 3 —(二乙基砂综 氧基）一2 —吖丁啶酮溶液（883 mg’ 2.40 mmol )。移 開冷浴，換上0 t浴，反應混合物攪拌30分鐘。溶液以乙 酸乙醋稀並以飽和NH4C 1溶液洗滌* M MgStU脫水及湄縮 。殘餘物以氧化矽凝膠層析（2.5:1己烷/乙酸乙酯）獲 得4.5 g偶合產物3·-Ν -去苯甲醯一3’一去苯基一 3'— Ν -(第三丁氧羰基）_3’一 （2 —呋喃基）一 7 — — 甲硫基甲基一2 ' _ -三乙基矽烷基紫杉索（9 3 % 。 FABMS (ΝΟΒΑ) M + Ha 計算值 CwHnNSSiGis : 1 036。實驗 值：1 036。 IR (薄膜）3446(s)， 1720， 1368， 1242， 1166, 1144. 1124, 1066 era-1 巾 NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.07 (d, J=7.2 HZ, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.5 H2, 2H), 7.36 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.33 (m, 1H) , 6.20 (m, 2H) , 5.67 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.29 (br s, 2H), 4.94 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.75 (Ξ, 1H) , 4.65 {s, 2H) , 4.28 (m, 2H) , 4.16 (d, J=8.1 Hzf 1H), 3.89 (d, J=6.9 Hz, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (ξ, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.84 (m, 1H)y 1.74 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0_.81 (t, J=7.8 Hz, 9H), 0.47 (ni, 6H). (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 .訂 _ 11 4 — 表紙采尺度適用中固国家標準（CN^7 4覘格（210x297公釐) 41022ί Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消#合作杜印製 五、發明説明（113) ,3C NHR (CDC13, 75.5 Hz) ί 202.0, 171.2,.170.3 , 169.3 , 167.1, 155.3, 152.0, 141.9, 141.0, 133.6, 132.9, 130.2, 129.2, 128.7, H〇. 7, 107.3, 84.0, 81.1, 80.2, V8.7, 76.1, 75.7/ 74.7, 74.1, 72.4, 71.1, 57.4r 52.8, 47.1, 43.3, 35.2, 33.0, 28.1, 26.3, 22.9, 21.2, 21.0, 15.0, 14.5, 10.9, 6.5, 4.3. 於如上所得2’-三乙基矽烷基醚（ 3 30 rag，0.32 mmol )於7 mL THF之溶液内加丁氟化四丁銨（0.35 ntL，1.0 Μ於THF，0.35 mmol)及攪拌10分鐘。溶液以乙酸乙酯稀 釋！ Μ鹽水洗滌，W MgS(U脫水及濃縮，殘餘物以氧化矽凝 膠層析（2:1己烷/乙酸乙酯）而得301 mg標題化合物（ 95% )。 FABMS (HOBA) M + H 計算值 C4StUaN〇leS: 900。實驗值： 900。 IR (薄膜）3442, 1720， 1242, 1066, 1026 era.1 'Η NMR (CDCI3, 300 MH2) δ 8.07 (d, J-7.3 Hz, 2H) , 7.57 (t, J=7.] HZ, 1H), 7.45 (t, J=7.8 HZ, 2H), 7·：38 (s, 1H) , 6.53 (s, 1H) , 6.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 6.29 (d, J =3.2 Hz, 1H), 6.17 (t, J=8.1 HZ, 1H), 5,65 (d, J=6.9 HZ, 1H)f 5.29 (m, 2H), 4.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H) , 4.64 (d, J=4.6 Hz, 2H) , 4.29 (m, 2H) , 4 . 14 (d, J=8.3 H2, 1H), 3.86 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.37(d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (m,2H), 2.16 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H), 2.02 (s, 3H) , 1.77 (m, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.17 (s, 3H), 1.12 (s, 3H). 115 本紙張尺度適用f遵國家標準（CNS丨甲4規格（ 210x297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 .-It 41〇22δ A6 B6 五、發明説明（114 ) 167 '.0 ,155.2, 151,3, 142, 4, 140. 4, 130 .2 ,129·] -t 128.7, 110. 7, 107 , 4, 78. 6, 76.5, 76 .1 ,75· 4, 74. 6, 74 .0, 51· 7, 47.2, 43 .2 ,35, 2, 32.· 8, 28 .1, 15* 2, 14.6, 10 .9, ,8,3 (b) 3， -N - 去 笨 甲醸 — 3 ' — 去 笨 基 氧羰 基 )-3 ' — ( 2 - 呋 喃 基 ) — 2 '- -0_ — 甲硫基 甲 基 紫杉 索 之 製 備 K -(第三丁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁>
毯濟部中央標準局員工消费合作社印製 於步驟（a)產物（864 mg，0.96 mmol)於50 mL二氯甲 烷之溶液內於0 t：加入二異丙基乙瞭（2.0 mL，11.5 mmol)及氯甲酸乙酯（0.50 mL，5.25 mmo丨）及搜拌4小 時。溶液以二氛甲烷稀釋，Μ飽和碳酸氫鹽洗滌及K MsS〇4脫水及濃縮。殘餘物Μ氧化矽凝膠層析（1:1己院 /乙酸乙酯）而得884 mg 2’ 一碳酸乙酯標題化合物（ 95% )。 FABMS (ΝΟΒΑ) M+H計算值 C4SHe2N018S: 972.3688。赏驗 116 本紙張尺度適用中S國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 410226 A6 B6 烴濟部中失標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（115) 值：972 3654。 IR (薄膜）1752， 1720, 1370， 1244， 1196， 1176， 1064 cm-1 ’H NKR (CDC13, 300 MHz) <ί 8·09 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.57 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.35 ,(τη, 1H), 6.2 7 (m, 1H), 6.22 (t, J=7.8 HZ, 1H), 5.67 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.51 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.34 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.25 (d, J=1Q,2 Hz, 1H), 4.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.88 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1_S3 (m,，lH), 1.74 (s, 3H), 1.67 (s, 1H), 1‘59 (s, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.29 (t, J-7.2 Hz, 3H), 1-20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H). 13C NMR (CDClj, 75.5 Hz) 6 202.1, 169.9, 169.1, 167.6, 167.0, 154-0, 150.1, 142.6, 141.0, 133.6, 132.9, 130.2, 129.2, 128.7, 110.7, 107.5, 83.9, 81.1, 80.7, 78.7, 76.0, 75.7, 75.1, 74.7, 74.2, 71.8, 65.1, 57.4, 49.7, 47.1, 43.2, 35.0, 33.0, 28.1, 26.3, 22.6, 21.1, 20.9, 15.1, 14.5, 14.1, 10.9.(c) 3，— H —去笨甲醯一 3，_去笨基一 3’一 N —(第三丁 氧羰基）一 3'— (2 —呋喃基）一2' — tl 一乙氧锻基一 7 一 —二苄基膦酸氧基甲基紫杉索之製備 ............I........................................ .............................. ........Ί ......I.............. (凊先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —117- 夂紙張尺度適用令國國家標莩I.CNS)f 4_规—S ( 210 X 297公釐:ι A6 B6 五、發明説明（116 )
I請先閱讀背面之注意亊項再塡寫本頁) 於步软（b)產物（230 mg ，〇 · 236 mmo 1 )於10 mL無水 TH_F之溶液内加入300 ms 4A篩*磷酸二苄酯（ 270 mg’ 裝 0 . 98 miao 1 )及再结晶 N IS ( 62 ms，0 . 28 mno I )。於此 溶液內加人三氟甲垸磺酸銀U5 mg，0.17 mmol)，溶液 攪拌3小時。溶液通過乙釀塑料過濾’ K乙酸乙酯稀釋及 以10%NaS20a*飽和碳酸氫鹽，及鹽水洗滌，以MsStU脫 水及濃縮。殘餘物Μ氧化矽凝膠層析（15%乙睛/氛仿） 而得219 mg磷酸二苄酯標題化合物（77%)。 FABHS (HOBA) M+Na 計算值 CeiH72NP〇2£Ha: 1224。實驗 值：1224。 IR (薄膜）3422 (br), 1750， 1722， 1370， 1244， 1160, 1036, 1016, 1000. 976, 944 cm-1 lH NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.08 (d, J=6.9 Hz, 2H) , 7.58 經濟部中央楳準局員工消费合作社印製 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.39 (S, 1H), 7.31 (m, 10), 6.35 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), .6.21 (t, J=7.8 HZ, 1H), 5.64 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.50 (dt J=10.5 Hz, 1H), 5.39 (d, J=6.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J=2.4 本紙張尺度適用中國國家搮準（CMS丨甲4規格（210x297公 410226 A6 B6 五、發明説明（117 )
Hz, 1H), 5.25 {d, J=9.9 Hz, 1H), 5.01 (dd, J=8.1, 6.3 Hz, 5H) , 4.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.29-4.09 (m, 4H), 3.85 (d, J=6.9 Hz, 1H), 2.77 (m, XH), 2.40 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.16 (sf 3H), 1.99 (s, 3H), 1.94 (m, 1H) , 1.70 (s, 3H) , 1.67 (s, 1H) , 1.54 (s, 1H) , 1.34 (Ξ, 9H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.17 (S, 3H). ,3C NMR (CPC13, 75.5 Hz) i 201.8, 169.9, 169.2, 167.7, 167.0, 155.1, 154.0, 150.0, 142.74, 141.1, 133.7, 132.9, 130.2, 129.1, 128.7, 128.5, 128.4, 128.0, 110.7, 107.6, 93.8, 84.1, 81.6, 80.8, 80.7, 78.8, 76·3, 75.1, 74.6, 71.8, 69,3, 69·2, έ5.1, 57.0, 49.7, 46.7, 43.2 , 35.0, 28.1, 26.4 , 22.6, 21.2 ,,20.8, 14.6., 14.1, 10.5. (d) 3，_H -去笨甲醯一3'-去苯基一3T— N —(第三丁 氧羰基）一 3’一 （2 —呋喃基）一2’一 CL —乙氧羰基一7 一 0 —膦酸氧基甲基紫杉索三乙醇胺鹽之製備 ...........................................................{.................----裝.......................訂.....................d (請先'4讀背面之注意事項再填寫本頁) 烴濟部中央標準局Η工消贽合作社印製
於步驟（c)產物（311 ms， 0.259 mmol)於25 mL乙酸 — 119 —
本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)甲4規格（210X 297公釐I 410228 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作杜印敗 五、發明説明（118 ) 乙酯之溶液內加人60 mg鈀/炭（10%)，溶液於。氣氛 下攒拌30分鐘。通過乙海[塑料過濾去除催化劑及濾液濃縮 真空。殘餘物溶解於3 mL乙酸乙酯並加入三乙醇胺（2.3 biL，0.1 Μ於乙酸乙酯，0.23 mao 1 ) 〇溶液經濃縮，殘 餘物以C18層析（40%乙腈/水）及凍乾而得205 rag磷酸 三乙酵胺鹽（67% )。 FABMS (ΝΟΒΑ) M + Ha 計算值 C47H0〇HP〇22Ha: 1044。實驗 值：10 “ ° IR_(薄膜）3432 (b「）， 1752, 1722， 1372, 1246, 1158, 1108, 1096, 1070, 1002 cm'1 'H NMR (d6 丙 ‘ 7〇2〇, 300 MHz) 5 8.09 (d, J = 7.2 HZ, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.52 (t, J=7.5 Hz, 2H), 6.48 (d, J=3.3 HZ, 1H) , 6.42 (m, 2H) , 6.16 (t# j=8.7 Hz, 1H), 5.65 (d, J—6.9 Hz, lH)r 5.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.30 (d, J~3.6 Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 5.01 (br d, J=9.〇 Hz, 1H) , 4.19 (br s, 1H), 4.18 (m, 5H), 3.95 (m, 6H), 3.87 (d, J=6.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 7H), 3.50 (br t, J=4.8 Hz, 6H), 2.95 (ro, 1H)( 2.44 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.9 (s, 3H), 1.94 (ιη, 1H), 1.68 (s 3H), 1.34 (s, 9H), 1.24 (t, J=6.9 Hz, 3H)y 1.17 (S/ ’ GH) ‘ ' 管例8. 3I_N —去笨甲隨一 —去笨基一 3·— N —(第 三丁氧羰基）_3,一 （2 _噻吩基）一2· — —乙氧羰基 一 7 — 0—膦酸氣基甲基紫杉索三乙醇胺鹽 (a) 3,一 Ν —去笨甲醯_3’_去笨基一 3’一 Ν —(第三丁 .....................................................................裝................................玎—..........4 【請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁) — 12 0 — I纸張尺度適ft麵家標準丨咖格 410 跳 五、發明説明（11今 氧羰基）一3’一 （2 —喹吩基）一7 — —甲硫基甲基紫 杉索之製備
ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印货 於 HMDS (0.5 mL，2.4 nimol)於 18 mL THF 於-55 t：之 溶液内加入n-BnU (0.85 mL ，2.5 Mi於己烷類，2.1 mmol) 。10分鐘後*逐滴加入7-MTH漿果素ΠΙ (1.15 g * 1 . 78 mmo 1 )於IS mL THF及於冷處播拌10分鐘。加 人（士）順式_1 一 （第三丁氧羰基）—4 一 （2 _噻吩基 )一3—（三乙基矽烷氧基）_2- 吖丁啶酮 （ 2.80 g，7.3 mmol)於 18 inL THF ·任冷浴 M30 分鐘時間 徐緩溫熱至0 t：。溶液以乙酸乙酯稀釋，以飽和NH4C1溶 液洗滌> M Mg S〇4脫水及澹縮。殘餘物以氧化矽凝膠層析 (5:1己烷/乙酸乙酿）而得1.87 g回收內醸胺（3:1己 烷/乙酸乙酯）而獲得1.44g偶合產物3’一N —去笨甲醯 —31 —去笨基—3·— N — （第三丁氧羰基）一 3’一 （2 — 噻吩基）一7 — —甲硫基甲基一2’一 0_-三乙基矽烷基 紫杉索（78% )。 FABMS (ΝΟΒΑ) M + Na 計算值 CslH71N〇15SzSiNa 1052。賁 -121 — 本纸張尺度適用中闼國家標準（CNS)甲4規格1210X297公釐丨 A6 B6 410228 五、發明説明（12Q) (請先"讀背面之注意事項再填寫本頁) 驗值：1052 。 IR (薄膜）3442(b「）， 1720, 1490, 1368, 1270, 1242， 1162， 1110, 1064， 1024， 984, 754 cm-1 4 NMR (CDC13, 300 MHz) ί 8.09 (d, J=7.2 H2, 2H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.95 (m, 2H}, 6.55 (s, 1H), 6.21 (t, J=9.3 Hz, 1H)( 5.68 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.49 (br d, 1H), 5.39 (br d, J=9.6 Hz, 1H), 4.94 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.17 (d, J = 8.4 Hz, lH),-3.88 (d, J=6.9 Hz, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2·37 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2,10 (sf 3H), 2.03 (s, 3H], 1.84 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.68 (s, 1H), 1.62 (s, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.20 (s, 6H) 7 0.84 (t, J=7.8 Hz, 9H} , 0.50 (m, 6H). 13C NMR {CDClj, 75.5 Hz) £ 201.9, 171,1, 170.7, 170.1, 169.3, 167.0, 155.1, 142.8, 140.9, 133.6, 132.9, 130.2, 129.2, 128.7, 126.9, 124.6, 83.9, 81.2, 80.1, 78.8, 77.4, 76.0, 75.7, 75.2, 74.8, 74.1, 71.3, 57.4, 53.8, 47.0, 43.3, 35.3, 33.3, 28.1, 26.3, 23*0, 21.3, 20.9, 14.9, 14.4, 10.9, 6.6( 4.5. 理濟部中央標準局員工消#合作社印製 於如上所得2' —三乙基矽烷基醚（1.4ί s’ 1.37 mmol )於14 raL THF之溶液内加入氟化四丁鞍（1.4 inL’ 1.0 Μ於THF，1.40 mmol)。溶液捶拌30分鐘’ Μ乙酸乙酯稀 釋及Κ鹽水碑滌，以MgStU脫水及濃縮。殘餘物Μ.氧化砂 凝膠層析（1:1己烷/乙酸乙酯）而得16 s標題化合物 (92% )。 -122~ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐丨 41022ί Α6 Β6 ^濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明說明（121) FABHS (ΝΟΒΑ) M + Na 計算值 “BH&7N〇lsS2tU 938 。實驗 值：938 。IR (薄膜）3440(br). 1720, 1368, 1242, 1168, 1106,1066, 710 cm*1 Ή NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.08 (d, J=7.2 Hz, 2H) , 7.59(m, 1M), 7.47 (t, JT=7.8 Hz, 2H), 7·24 (m, 1H), 7·〇7 (m, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 6:53 (s, 1H) , 6.18.(t, J=8.1 Hz, 1H), 5.66 {d, J=6.9 Hz, 1H), 5.49 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J=7.8 Hz, 1H), •*.63 (m, 3H) , 4.28 (m, 2H) , 4.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J=6.9 Hz, lH)y 2.80 (m, 1H)；, 3.47 (d, J=5.4 H2, 1H), 2.78 (m, 1H) , 2.36 (s, 3H) , 2.34 (y 2H) , 2.17 (Ξ, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (Ξ, 3H), 1.S3 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.72 (s, 1H), 1.61 (s, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.21 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).nC NMR (CDC1" 75.5 Hz) i 201.9,172.3, 170.3, 169.2, 167.0, 154.0, 141.5, 140.2, 133.7, 133.3, 130.2, 129.1, 128.7, 127.0, 125.4, 125.4, 83.9, 81.3, 80.4, 78.6, 76.1, 75.4, 74.5, 74.0, 73.4, 72.5, 57.5, 52.8, 47.2, 43.2, 35.3, 32.9, 28.2, 26.22.6, 20.9, 15.1, 14.7, 10.8. (b) 3，-N —去苯甲醸一 3’一去苯基— 3'— N —(第二丁 氧羰基）- 3，- (2 -嗶吩基）一2’— Q_ —乙氧幾基 一 [L 一甲硫基甲基紫杉索之製備 -123- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)亨4規格丨210 X 297公釐丨 ^.......................π.....................辦 (請先"讀背面之注意事項再磺寫本頁)
4i〇22S A6B6 五、發明説明（lU )
於步软（a)產物（621 mg，0.677 mmol)於 35 mL 二氛 甲烷於0 1C之溶液内加入二異丙基乙胺.（1. 20 mL, 6.89 mnuol)和氯甲酸乙酯（0.35 mL * 3·7 mmol)並携拌1小 時。移開冷浴，溶液攪拌2小時並K二氯甲烷稀釋及从飽 和碳酸氫鹽洗滌及以MsSCU脫水及濃縮。殘餘物以氧化砂 凝膠靥析（1:1己烷/乙酸乙酯）而得528 mg標題化合肖 (79% )。FABHS (ΝΟΒΑ) M + H計算值 C43HeiN〇17S2Na : 1010。實驗值：1 0 10。IR (薄膜）3 51 0，3 4 4 0，1 7 5 2 , 1 7 2 0，1 3 7 0 , 1 2 4 4，1 1 98, 1 1 70. 1 026, 988, 756 era —1 〈請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 邾 中 k 標 準 員 工 消 货 合 作 社 印 製 •H NMR (CDClp 300 ΜΗζ) ί 8.09 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.58 (m, 1H), 7·48 (t/ J=7*8 Hz, 2H), 7·26 (τη, 1H), 6·99 ( 2H), 6·55 (S, 1H), 6·23 (t, J=9_0 H2, 1H), 5.68 (d J=6.9 H2, 2H)' 5.33 (<3, J=9.9 Hz, 1H), 5·25 Hz， 1H), 4·94 (d, J;7.8 Hz， 1H), 4·65 (s, 2H), 4 33— 4·08 〇n, 5H), 3·88 (d, J=6.9 Hz, 1H), 2.80 (m, 1H)2 * 4 0 ( s , 3 H) , 2 ♦ 4 0 - 2.2 0 (Hi, 2 H) ' 2 · 16 (s , 3 h ) ^ 2 11 124 本紙張尺度適用中國國家標準丨CHS)甲4规格（210x297公釐) 4l〇22e A6 B6 五、發明説明（123)(s, ]Η), 2.07 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.69 (s, 1H), 1.60 (s, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H)f 1.19 (s, 3H). l3C NMR (CDC13, 75.5 Hz) i 202.0, 169.7, 169.1, 167.5, 167.1, 154.0, 140.9, 133.6, 132.9, 130.2, 129.2, 128.7, 127.2, 125.4, 125.3, 83.9, 81.2, 80.6, 78.8, 76‘9, 76.0, 75.7, 74.7, 74.2, 72.8, 72.0,.65.2, 57.4, 50.9, 47.1, 43.3, 35.1, 33.0, 28.1, 26.4, 22.7, 21.2, 20.9, 15.1, 14.5, 14.1, 10..9 ‘ (c_) 3’一 N —去苯甲醢—3’一去苯基—3，一 N —(第三丁 氧羰基）- 3'- (2 -唾盼基）一2'— ：(L—乙氧羰基_7 一 [I 一二苄基膦酸氧基甲基紫杉索之製備
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 设濟部中夬標準局員工消費合作社印製 於步驟（b)產物（516 rag ，0.52 2 mmol)於15 mL無水 THF之溶液内加人530 mg 4A篩•磷酸二苄酯（576 mg， 2.09 mmol )及再结晶 NIS (136 mg， 0.604 ramol) ° 於 此溶液内加入三氟甲烷磺酸銀（50 ibs ，0.194 mmol)， 溶液攪拌1小時。溶液通過乙藤塑料過滅及以乙酸乙酯稀 釋，並以10% NaS2〇8，飽和碳酸氫鹽及鹽水洗滌· Μ -125- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4現格（210父297公嫠) ^10228 A6 B6 五、發明説明（124 ) MgS04脫水及濃縮。殘餘物以氧化矽凝膠曆析（15%乙睛 /氯仿）而得535 mg標題化合物（84%)。 FABMS (ΝΟΒΑ) M + Na 3十算值 CesiHYzNOsiPSNa: 1240。實 驗值：1240 « IR (薄膜）3424 (br)， 1750， 1722， 1370, 1244， « 1016, 1000, 944 era-1 NMR (CDCl3, 300 MHz) <S 8.08 (d, J=7.〇 Hz, 2H) , 7.58 (π, 1H) , 7,47 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28 (m, 11H) , 6.99 (Π, 2H) , 6.33 (s, 1H) , 6.22 (t, J=7.8 Hz, 1HJ , 5.66 (η, 2H) , 5.39 (t, J=6.6 Hz, 1H) , 5.34 (d, J=12 Hz, 1H), 5.22 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.01 (dd, J=8.1, 6.0 HE, 5H), 4.86 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.29-4.08 (ra, 5H), 3.85 (d,J=6.6Hz,lH),2.76(m,lH),2.39(s,3H),2-35-2.18 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.97 (s, 4H), 1,69 (s, 4H), 1.33 (ξ, 9H), 1.30 (t, J—7.2 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H) , 1.17 (s, 3H). ί請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 烴濟部中夬橒準局員工消費合作社印製 l3C NMR (CDC13, 75.5 Hz) 5 197.4, 165.4, 164.9, 163.3, 162.7, 150.6, 149.7, 136.7, 136.0, 129.4, 128.6, 125.9, 124.7, 124.3, 124.2, 124.1, 123.6, 122.9, 121.1, 121.0, 89.4, 79.8, 77.3, 76.5, 76.3, 74.4, 72.0, 70.7, 70.3, 67.7, 64.9, 64.9, 60.9, 52.7, 46.5, 42,3, 38.9, 30.7, 23.8, 22.0, 18.3, 17.0, 16.4, 10.3’ 9-8, 6.2. ，(d) 3，一N —去笨甲醢_3’ —去苯基—3’一 N —(第三丁 氧羰基）一3’一 (2 -噻吩基）一2'-Q_ -乙氧羰基一7 一 0 —膦酸氧基甲基紫杉索三乙醇胺鹽之製備 —12 6 — 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS丨甲4規格（210X297公釐.1 4ι〇22ε Α6 Β6 五、發明説明ί125 )
ί諳先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局8工消费合作社印製 於步驟（c)產物（512 ms，0.42 mmol)於30 mL乙酸乙 酯之溶液內加人53 ms鈀/炭U〇%) i及溶液於Hz氣氛下 搢拌3小時。通過乙醸塑料過濾去除催化劑及真空濃縮滹 液。殘餘物溶解於2 bL乙酸乙酯及加入三乙酵胺（4.0 nL，0.1 Μ於乙酸乙酯’ 〇.4〇 mmol )。溶液經漉縮及殘 餘物MC18層析（40%乙腈/水）及凍乾而得280 ®g磷酸 酯三乙醇胺鹽（56%) °HPLC分析顯示鹽純度為96%。 FABMS (HOBA) M + Na 計算值 C47He〇N021PS 1060 。實驗值 ：1060 〇 IR (KBr) 3422 (br), 1750, 1720, 1372, 1246, 1162, 1 096, 1 068, 1 000 cuT1 =随（d4 丙銅 /〇3〇, 3〇〇 MH2) f 81 (t, J=7,2 H2, 1H), 7.52 (t, Hz， 7.刊（d, J=4.2 H2, 1H), 7」 .HZ, 2H),^ 1H), 6.37 ^ 二，5·61 (d, J=6 9Hz, ih), 5 6”二广… d' Μ·5 Hz, 1H), 5.14 (d, 6 ' I% 5,26 1H), 4.86 (dd/ J=12 ^ 6.3H2H)； 5·00 · •〇〇 (S' 7H)' 3‘92 (t, 叫，L844·二㈤ 127 本紙張尺度通用t國國家標準（CSS)甲4规格1210X：297公釐） 4l〇22t A6 B6 五、發明説明（126 ) Sr:)、3:,' J=5.4 队 6H)' 2.94 (心 1H),I η I?，2·27 ⑷既2…（S， H/ 3m ! 14 S，3HJ，''3〇 (S，9H)，2·23 nz， 3H), 1.14 (s, 6H). 實1¾ 10 -去乙皤- 3·-Μ -去苯甲醯—3'-N —(第 三丁氧羰基）一 10—〇_— （膦酸氧基甲基）紫杉索 (a) 10 —去乙醢一1〇 - 〇 -苄氧基羰基一7 ~0 —三乙基 矽烷基漿果素III之製備
CBZO
經濟部t央標準局員工消費合作社印製 於内含7 — —三乙基矽烷基一10 —去乙醯漿果素III ( 2.093 g ，3.177 mmol)之乾瓶内於氬氣氛下加人無水 THF ( 30 mL )並冷卻至-70 °C。於此以逐滴加入方式加 入 1.6 Μ 正丁鋰（2.38 mL，3.δ1 mnol)。攪拌 15分鐘後 逐滴加人氛甲酸苄醅（〇·91 mL，6.35 mnol)。结果所得 之混合物播拌3小時伴Μ逐渐溫熱至周溫、反應以25 mL 飽和NH4C1淬熄，Μ盥水洗滌及MMgS〇4脫水。急速層析 (氧化矽凝膠.30 -40%乙酸乙酯/己烷）提供2.24 s ( 89% )標題化合物，圼白色發泡體。 【H 麵（；}Q〇MHz, CDCl3) ^ 81Q (d,(m, 1H) 7.47 ⑷ J=8.G, 2Η)/· 7 4卜7 26 ^，阳）二二53. 128 本纸張尺度剌f㈣家料（哪）以规格i21Gx297公发】 裝......................訂....................綉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '峰卿，η】 五、發明説明（〗27 )
(讀先'"請背面之注意事項再"寫.尽頁) 將寅例6 8之2 碳酸乙酯（5 3mg ， 0. 0 5 6mmoj?)溶入 DMSO(0. 5mj?)中， 再力。A c 2 Ο ( 0 . 5 m ίΐ )° 1 4 小 時。反應混合物用EtOAc (50m$)稀釋，用水（ 5 m X 3 ) ，NaHC〇3飽和溶液及食塩水洗滌。有 .-11 機層再經乾燥且於眞空中濃縮。殘餘物再經層析（4 0 % Et OAc/己烷）而得5 6. 3mg所要產物，1 0 0 %產率。 1 Η N M R ( C D C 3 3 ) ： ί 8·. 10-8. 07(m，2H)，7. 76-7. 26 (m，13H)，6.90(d，J 二 9. 4Hz，lH )，6.56(s，lH)，6.23(m，lH)， 6. 03(d，J = 9. 5Hz，lH) ，，5. 7 0 ( 絞濟邾中夬作孕局的工""合-社£!,_. d，J = 6. 9Hz，lH) ，5. 58 (d，J = 2 . lHz，lH)，4.84(d，J = 8.9Hz， 1 H ) ，4. 66(s，2H) ，4. 21(m，5H) ，3.91(d，J = 6.8Hz，lH)，2.80-0 . 8 7 (m » 3 0 H J incl. singlets at 2 . 17 夂尺度逋用中丑哲家撂準！ CNS) fU兄格丨.210x297公犮t 129
41022S A6 B6 五、發明説明（128 )NIUC1淬熄，Μ鹽水洗滌及MMgS〇4脫水。急速層析，（氧 化矽凝膠，5 — 15%乙酸乙酯/己烷類）提供5.12 g( 99%)標題化合物 >圼白色發泡體。 'H NMR (300MHz, CDCLj) 5 8.11 (d, J=8.0, 2Η) ; 7.60-7.58 (m, 1Η)； 7.48 (t, J=8.0, 2H); 7.24 -7.26 (m, 10H)； 6.32-6.26 (ιπ, 2H) ； 5.69 (d, J=7.0, 1H) ； 5.47 (bd, J=9.7, 1H) ; 5.31-5.10 (m, 3H) ; 4.94 (d, J=8.5, 1H)； 4.56 (s, 1H) ； 4.46 (dd, J=^6.9, J=10.6, 1H) ; 4.31 (d, J=8.3, 1H) ; 4.17 (d, J=8.3, 1H) ； 3.81 (d, J=7.0, 1H)； 2t53 (s, 3H) ; 2.48-2.33 (m, 1H) ; 2.22-2.17 (m, iH)； 2.09 (S, 3H); 1.95-1.86 (m, 1H); 1.70 (s, 3H); 1.65 (s, 1H)； 1.52 (s, IH)； 1.30 (S/ 9H); 1.26-1.19 (m, 6H) ; 0.94-0.87 (m. 9H) ； 0.80-0.75 (m, 9H) ; 0.61-0.53 (m, 6H) ； 0.48-0.30 (m, 6H).(C) 10—去乙醯一 3f— N —去苯甲醯一 3'— N —(第三丁氧羰基）一 7 — Q_ —三乙基矽烷基紫杉索之製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
瘦濟部中夬標準局員工消费合作社印製 步驟（b> 產物（5.12 g，4.40 mmol:)溶解於 100 mL 乙 酸乙酯，移至巴氐瓶並置於氬氈下。於此加入炭 —130 — 本紙張尺度適用t國國家標準丨CNS)甲4規格（210x297公釐} 410
3Y Αό Β6 五、發明説明（129 ) 1 Η · N M R ( C D C 1 3 ) \ δ 8. 10-8. 07(m，2H) ，7. 7 6-7. 26 (m，23H)，6. 90(d，J = 9. 4Hz，lH )，6.35(s，lH)，6.23(m，lH)， 6. 02(d，J = 9. 5Hz，lH) ，5. 68 (d ，J = 6. 8 H z > 1> H ) ，5. 56 ( s > 1 H )， 5. 4 0 ( m 5 1 H ) ，5. 04(m.，4H)， 4. 75(d，J = 9. 0Hz，lH) ，4. 20 (m ，5H) ，3. 89(d，J-6. 8Hz，lH)， 2 . 7 8—0 . 8 6 (m 1 2 7H » incl. singlets at 2 . 1 8，1 . 9 9，1 6 7，1 , 1 8，1 . 0 5, 3 H each, triplet at 1 . 3 1 > 3 H ) 0 官例7 1 製備C — 4環丙烷—2 碳酸乙酯_ 7 —磷酸酯 ί請先2?請背面之：1-"事項再填寫本頁) .裝 V17 ^^^^^^^.^:1::--^^=-4^-
將實例70化合物（1. 278mg，l. 03 mmoi?)溶入乾燥 EtOAc(4 1. 2mi?)中。於 木^尺度迻用中31邊家埤準（CNS)f 4规格（21丨〕X297公发！ 131 410226 A6 B6 五、發明說明（130 ) 此」溶液中加入催化劑Pd/C ( 4 3 8mg，1 0%， 〇 - 4 1 2mmoiM 。反應混合物在5 0pS i下氫化 反應1 2小時。反應混合物再經過濾且於眞空中濃縮而得 1. 08g粗產物，100%產率。 此粗產物毋需特徵化即用於次下步驟中： ·/ 實例7 2 製AC - 4環丙烷—2 > —碳.酸乙酯一7 -磷酸三乙醇胺 ~^先哭讀背面之：;£"事項再填寫衣頁}
沒濟.却合央櫺雄37¾ Η 消"合,;-·'··-.£?Ά 爲> 於實例 7 1 產物（l. 08g，l. Ο 2 m m o ) 之£t〇Ac溶液（6. 8mi?)中加入0. 10 0三乙 醇胺（6. 8m 艾.〇. 15M)之 0· 1 0 0 Μ E t OAc溶液。所得混合物在一 2 0。(：下過夜。再過濾 混合物，固體用冷的1 〇% E t OAc/己烷洗滌且於 眞空下乾燥12小時而得所要先驅藥物（1. 〇〇g) 8 1 · 2%產率。終產物之純度經測定（利用HPLC〉 7 %純度 久边用中这g家捃準：CNS;<fM現格（210x297公愛I 132 ο 9 π ί 4
A B6 五、發明説明（131 )
BnO 〇
(請先閏讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝 步驟（d)產物溶解於 13.5 niL (54%) DMSO，8‘75 mL ( 35% )乙酐和2 . 75 mL ( 11 % )冰醋酸:並置於氬氣氛下。 反JB混合物攒拌56小時*隨後以乙酸乙醅稀釋成60 raL體 積。溶液Μ飽和NaHC〇3洗滌至pH紙測得為中性時為止，然 後Μ盥水洗滌。有機部分MMgS〇4脫水及濃縮。M15 — 20%Et0Ac /己烷急速層析提供3.12 g粗白色發泡體含有 所裔硫甲基縮醛產物（亦即10-去乙醯一 2’一 〇_ —苄基氧 羰基- 3’_N —去笨甲醯一 3’-N — （第三丁氧羰基）一 10—0_ — （甲硫基甲基）一7 —〇„—三乙基矽烷基紫杉索 ，藉NMR測知占物料之70%。 經濟邾中央標準局貝工消费合作社印製 然後如上粗混合钧（3,12 s)溶解於1,2 —二氛乙烷（ 61 mL )並置於氬氈下。加入4 A粉狀分子篩（3·12 s) ，結果所得之非均質混合物經激烈攪拌。'於此經導管加入 再结晶Ν —碘丁二醢亞胺（0.830 s，3.69 mmol)和磷酸 二苄酯（1.027 g， 3.69 mmol)於無水 THF (46 mL)之溶 液。結果所得之混合物播拌5小時，通過乙醯塑料塞過濾 ，及以Ζ»酸乙酯稀釋成250 mL體積。其Μ ( 2 X 125 mL) 冷 2 %NaHS03，冷 6 %NaHC〇3 (2 x 125 mL)及鹽水洗滌 — 133- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS丨甲4規格（210X 297公蹵） 410226 a6 _B6__ 五、發明説明（132) 。有機相M MgS04脫水及湄縮。急速層析（氧化砂.凝膠，. 25-35%乙酸乙酯/己烷）提供1.52 g(40%)標題化合 物，圼白色固體。 *H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 8.08 (d, J-7.0, 2H) ; 7.59- 7.55 (m, 1H); 7·46 (t, J=7.2, 2H); 7.38-7.25 (m, 20H); 6.30 (t, J=8.5( 1H); 5.65 (d, J=6.8, 1H);.5.49-5.39 (m, 4H); 5.32 (s, 1H); 5.18-4.19 (m, 4H); 4.93 (d, J=9.2, 1H)； 4.44 (dd, J=6.6, J=10.2, 1H); 4.31 (d, J=8.4, 1H) ； 4.16 (d, J=8.5, 1H) ; 3.80 (d, J=6.9, 1H); ^2.69-2.39, (m, 4H), 2.33-2.23 (m, 3H); 2.03 (s, 3H)； 1.90 (t, J=12.6, 1H)； 1.68-1.63 (m, 6H); 1.28 (s, 9H); ...........…...................——..................ί...........--…裝.......................訂................線'^ (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁> 垤濟部中央標準局員工消费合作社印製 氧基甲基）紫杉索之製備 — 134- 1.16-1 ,.10 1 6H)； 0. 93 (t r / 9H)； 0 .55 ( q, J=7 • 8, 6H), l3C NMR ：(cdcIj, 75 . ! 5 MHZ) 6 204 -1, r 167. ‘9, r : L67 .1, 151 .1, 140 . 7, 135. 7, 133 .6』 f 130.2, 129 . 2, 128 . 9, 128 a, 128 , 7, 128 •6, 128.5, 128, 4, 128 .3 t 128 .2 / 128 ,0, 12 7 8, 126 , 4, 90. 4, 84 . 2, 81 •1, 80 4, 79. 3, 78. B, 74.9, Ί2 _8, 72 . 〇, 70 , 5, 69. 2, 69, 1, 69 .0 / 58 _ .1, 46. 8, 43.2, 3 7 .1, 35 . 〇, 28 , 26. 5, 22. 8, 21 .0 f 14 1, 10, 〇, 6.9, 5.5 - Μ. s. (FAB) m/ 2+： 1345 - (f) ίο- 去乙 隨— 1' - -Q_ — 苄基氧 羰 基 —3 ' \ — N — 去 苯 甲 酿一3 t __ N - (第三丁氧 ，羰 基： \ - 10 — Q_ - ( 二 苄 基 膦 酸 本紙張尺度適用中囷囷家標準丨CNS)甲4规格1210x297公釐丨
41022S A6 B6 五、發明説明（133
BnO、，〇
〇- 0 η ΝΗ Ο CBZO
{請先閱讀背面之注意事項再塀寫本頁) ,Ο Bn〇-P* 乂人 步驟（e)產物（50.8 rag · 0.038 mmol)於無水 THF ( 2. 5 nL)之溶液於氬下冷卻至-40 t。於此溶液內以逐滴 加乂方式加人氟化四丁铵（ 0 . 057 raL，0.057 mmol)於 THF ( 1，0 Μ)。反應混合物攫拌1 , 5小時伴K逐漸溫熱至 -20 t。混合物Μ15 mL飽和NfUCi淬熄及Μ30 mL EtOAc稀釋。有機相以2 X 15 mL HaHC〇3及鹽水洗滌。Μ 脫水及濃縮。製備性薄層曆析（氧化矽凝膠> 50% 乙酸乙酯/己烷）提供36 ms ( 77% )標題化合物*呈白 色粉末。 !H NMR (CDC13, 300 MHz) ί 8.10 (d, J=8.5, 2H) ; 7.60-7.55 (m, 1H); 7.49-7.44 (m, 2H); 7.36-7.18 fm. 20H1: 6.27-6.22 (in, 1H) ; 5.78 (s, 1H) ； 5.67 (d, J=7.0, 1H)； 5.44-5.34 (m, 3H); 5.27 (d, J=2.2,'lH);- 5.24-5.05 (m, 4H) ; 5.01-4.91 (m, 4H) ; 4.39-4.28 (hi, 2H) ; 4.17 (d, J=8.2, 1H) ; 3.87 (d, J=7.0, 1H) ； 2.58-2.51 (m, 1H)； 2.41 (s, 3H); 2.40-2.18 (m, 2H), 2.00-1.87 (m, 5H); 經濟部t央標準局員工消费合作社印製 1.73-1.69 (m, 4H) ; 1.30 (s, 9H) ; 1.22-1.15 (m, 6H). M*S· (FAB) m/2 + : 1231 (g) 10 —去乙酿一3’一 N —去笨甲餘一 3’一 N — .(第三丁 135 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公笼） 410226 A6 B6 五、發明説明（134 ) 氣羰基）一 1 0 - [I _ (膦酸氧基甲基）紫杉索三乙醇胺鹽 之製備
竣濟部中央標準局員工消费合作社印製 50 0 raL巴氏瓶内饋進1〇 —去乙醸~2,一 0_ —节基氧羰基 一 3’— N —去笨甲醯- 3·— N -(第三丁氧羰基）_1〇_ 〇·—(二苄基膦酸氧基甲基）紫杉索（264.9 mg，0.215 mao 1)和乙酸乙酯（20 bL )。然後瓶以氬清除及加入 10% Pd/C ( 318 mg)。反應混合物置於巴氏裝置上，含 55磅/平方吋（psi )氮壓。反應藉HPLC(70: 30CH3CN/Q8媛衝液 pH 6.0， 1.00 mL/fflin ， Zorbax C-18 柱，25.0 cm ，λ=230 nm)監測至起始物料不再明顯時 為止（12,5小時）。混合物通過乙醯塑料塞過濾，以乙酸 乙酯及小量二氯甲烷洗滌。结果所得之濾液經溏縮及殘餘 物攝人二氛甲烷（5 nL)。加入己烷St使生成白色沉澱， 由其中分離140.3 ng自由態酸（藉HPLC得知80%純度）， 呈白色固體。此物料直接送至次一步软。 於含前述自由態酸（140 ag，0.153 «mol)之瓶.内加入 136 本紙張尺度適用中國國家樣準丨CNS)甲4規格（210x297公釐） ............................................................................. ί...........裝......................訂.............................線…. (請先閲讀背面之注意事項#填窝本頁) 41022& Α6 Β6 經濟部t央標準局員工消费合作社印$ 五、發明說明（135 ) 二氛甲烷（10 mL )。然後结果所得之溶液Μ ο. 1·00 Μ三 乙醇胺於乙酸乙酯溶液處理而致使溶液變混濁。加入約2 址己烷，混合物於-20 C放置隔夜。结果所得之沉锻通過 4,0 - 5.粗礫玻璃漏斗過濾。移出固體並於真空下放 置4小時而得69. 9 mg ( 42% )標題三乙酵胺鹽，呈灰色粉末，藉HPLC分析拥|知為95 - 96%纯度：。（Tr=2,05 min ，70: 30 CH3CH/Q8 緩衝液 pH 6.0，l.oo BL/jnin ， Zorbax C-18 25.0 cm ， λ=230 nm)。it'NMR (d6-界嗣 3〇〇 MHz): 6 8 〇 己 2H)； 7.65 (t, J=7.3/ 1H); 7.54 (t, J=7.6, 2H) . ?'^2_ ?-33 (m, 5H); 7.21 (tf J=7.〇/ 1H); 6.09 (t, j^9 〇 1H); 5.81 (s, 1H)； 5.59 (d, J=7.0,'lH); 5.12 (bs* 4.93 (d, J=8.( 2H), 4.56 (d, J=4.9, 1H); 4.31_4’26 ; 4.11 (s, 2H); 3.41-3.37 (m, 6H); 2.42-2. 6 (〜5H); 2.15 (bs, 1H); 1.97 (s, 3H); l.77_l64 /2 1·58 (s, 3H); 1·13 (s, 9H); 1.15-1,07 (讯，6H^' UC NMR (d6-丙酮，D20, 75.6 MHz): <J 171.6, i66 156.6, 141.8, 135.1, 134.2, 131.0, 130.7,129.4 ' 128.4 , 128-1, 88.3, 85.4, 81.9, 79.7, 78.6, 78\ 9‘3, 76.8, 76.0, 74.8, 71.9, 71.2, 47.4, 44.0, 37>1 ^ 28.5, 27.0, 23.1, 22.0, 14,7, 10.4. 6'3 f .r HRMS: MHa' 940,3142(計算值 C44HBeN018pna =940.3133) 管例10. 2'— —膦酸氧基甲氧基甲基紫杉索 U) 2·-〇_—(甲硫基甲氧基甲基）一7 —（1~三乙基砂 -137 — 本紙張尺度適用中國国家標準（CNS) f 4規格{210x297公釐ί (請先W讀背面之注意事項再填寫木頁) 410226 A6 B6 五、發明説明（136 ) 烷基紫杉索之製餚
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央檫準局員工消f合作社印製 J$7 - 三乙基矽烷基紫杉索（7〇 + 〇 rog，72 2 m»ol)，贰（甲硫基甲基）酸（go Bg， 72.2 mmol) *分 子篩（70 Bg)和 N —碘丁二醢亞胺（160 Bg，72.2 mmol )於THF (2.0 ml)之溶液内於室溫加入三氣甲烷磺酸銀 (5.0 mg* 19.5 mmol )·结果所得之溶液攒拌2小時。 然後反應混合物Μ乙酸乙酯稀釋並通過***塑料墊過滹。 滤液Κ飽和碳酸氫納水溶液，接著Μ飽和碳酸氫納與5 % 硫代硫酸納水溶液之1:1 (ν/ν)混合物，及最後Μ鹽水洗 滌。然後有槠相以碕酸納脫水及真空濃縮。殘餘物坤經由 急速層析純化（3:1 ，己烷類：乙酸乙酯）而提供22.0 ns ( 29% )標菌化合物·圼白色固體。 lH NMR (300MHz, CDC13) δ 8.12-7.20 (15Η, m), 7.04 (1H, d, J=8.9 Hz), 6.41 (1H, s), 6.25 (1H, to), 5.81 (1H, dd, J=8.9, 2.4 H2), 5.68 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.93 (1H, d, 8.0 Hz), 4.79 (2H, m), 4.71 (1H, d, 2.4 Hz), 4.45 (1H, dd, J=10.5, 6.6 Hz), 4.30 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.28 '裝 訂 -138 - ^紙張尺度適用中㈣家料丨卿规格1210X297公愛） 410226 A6 B6 五、發明説明(137 ) (1H, df J=11.7 Hz), 4.17 (1H, d, J=8.3 H2), 4.〇4 (1H/ d, J=11.7 H2), 3.80 (1H, d; J=6.9 Hz), 2.48-1.13 (25h m, incl. singlets at 2.51, 2.13, 2.05, 2.01, 1.69, 1.19, 1.16), 0.98-0.85 (9H, Hi), 0.65-0,50 (6H, m) ! (b) 2’一〇_— （二苄基膦酸氧基甲基）一7 -H乙基矽烷 基紫杉索之製備
PhCONH 〇^ Ph^S^o, (OBn)2(0)POCH2OCH20
HO £ AcO PhC(0)〇 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部t央標準局員工消费合作社印製 於步驟U)所得產物（15 bs，0.0141 mnol)和分子筛 (15 mg)於ΤΗ F (0.5 ml)之溶液内於室溫加入磷酸二苄 酯（20.0 ms ，0.089 mmoi)接著加入Η -碘丁二醯亞胺 (4.2 mg，0.0187 ramol )及溶液攪拌1小時。此時TLC 分析反應混合物指示僅存在有起始物料。然後以2小時時 間分成三份加入三氣甲烷磺酸銀（5.0 mg，0.019 mmol) 。然後反應琨合物Μ乙酸乙酯稀釋，结果所得之溶液通過 乙醢塑料墊遇濾。滤液Μ飽和碳酸氫納水溶液與5 %硫代 硫酸納水溶液之1:1 (ν/ν)溶液洗滌。然後有櫬抽取物Μ 鹽水洗滌，以硫酸納脫水及真空澹縮。殘餘物油經由急速 雇析純化（1:1 *己烷類：乙酸乙酯）而提供5,0 mg ( -139- 本纸張又度剌中SI 家群㈣）甲4麟1,2丽297公Θ 410228 A6 B6 五、發明説明（138) 3 3% }標題化合物： lH NMR (300 MHz, CDC13) ί 8.08-7.16 (25Η, m) , 7.18 (1Η d, J=8.8 Hz), 6.41 (1H, s), 6.21{lH, m), 5.82 (1H, dd, J=9.0, 3.1 Hz), 5.66 (1H, d, 7,0 Hz), 5.01-4.65 (10H, m), 4.56 (1H, dd, J=14.7, 5.6 Hz), 4.43(1H, dd, -J=10.4, 6.7 HZ), 4.29 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.16 (1H, d, J=8,, 3 Hz), 3.78 (1H, d, J=7.0 H2) , 2.60-1.13 (22H, m, 1 含單峰於 2.49, 2:15, 1.9], ：ι.66, .各 3H) , 0.95-0,84 (9H, m), 0.63-0.45 (6H,m). * ， _ · U) 2'— Q_-膦酸氧基甲氧基甲基紫杉索之製備
PhCONH Ο (HO)2P(〇)〇CH2〇CH2〇
HO i AcO PhC(O)6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消贽合作杜印製 步驟（b)產物根據實例g(f)列舉程序M氟化四丁铵處理 而去除7 — Q_ —三乙基矽烷基保護基。如此所得化合物根 據前例所述程序接受催化Μ化而提供標題化合物。 S.gLii.. 2’一〇_ —膦酸氧基甲氧基甲基紫杉索（另一途徑 ) (a) 2’- 0L-三乙基矽烷基紫杉索之製備 140 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS)甲4規格（210X297公釐1 41022L· 五、發明説明（139)
Βζδ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 於紫杉索（20.0 s，0.0234 mol)和 HI 唑（3.59 g，0 . 0 5 2 in ο 1 )於1 5 0 m L D M F (二甲埜丨P醯胺）於0 之溶 液（¾ Κ 2 0分鏡Βί冏加人2 . 0 ni L数Μ三乙驻矽垸基氯（6 . 0 π L，0 . 0 5 3 mo 1 )。然浚反應混合物於〇 °C Μ拌1小時。 然後混合物Κ乙肢乙酷和飽和氯化銨水溶液稀釋。移出有 櫬層，以题水洗滌*以疏故納脫水和饵空濃縮而提供黃色 汕。祖產物姓山急速廇析纯化（己烷類：乙酸乙酷：1 : 3 然後1 : 1 )捉供2 U 0 7 S ( 9 8 %產率）所骷標題化合物， 圼無色的白色固體。 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.15 {2Η, m) , 7.70 (2H, m), 7.65-7.30 (11H, m) 7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.30 (1H, s), 6.25 (1H, m), 6.70-6.10 (2H, m) , 4.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.67 (1H, d, 2.0 H2), 4.40 (1H, —m), 4.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.81 (1H, d, J = 7·1 Hz), 2·65-1·10 (22H,含軍峰於 二 _ 2.55, 2.20, 1.88, 1.69, 1.22, 1.13,各 3H) ι. (b) 2'— Q_ —三乙驻砂烷埜一7 — —苄驻氧羰基紫杉索 -141 - 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） ..................................——---------……...........ΐ................裝.I ..................訂………——線I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 410228 A6 B6 五、發明説明（14C> ) OAc ^
經濟部中央標準局負工消费合作杜印製 丁鋰（1.6 Μ 於己烷類，12·9 mL，8.06 ffl]B〇I)以1〇分 鐘時間逐滴加入2*— tL_三乙基矽烷基紫杉索（22.3 g, 24_. 1 mmol )於THF ( 250 ml)冷卻至-50勺之溶液内。 結果所得之溶液攪拌2 0分鐘，溫度維持介於-50 t與_35 七間。然後反應混合物冷卻至-50 t：及以5分鐘時間遂滴 加人氯甲酸苄酯（5.08 mL，29.8 bboI)。反應混合物於 -40 1C歷30分鐘，然後K約30分鐘冷卻至0 TC。然後混合 物Μ乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液稀釋’结果所得之有機 層Μ鹽水洗揪，Μ硫酸納脫水及真空濃縮。1H-HMR分析粗 反懕混合物顯示出現所需2’~0_ —三乙基矽烷基-7 - 〇_ ~苄基氧羰基紫杉索及2’一 0_ —三乙基矽烷基一 7 _表羥 基紫杉索（分別為3 :1之比）。此產物混合物未經進一步 純化即用於次一步驟，接著分雜異構物。'主產物2’一（L 一 三乙基矽烷基_7 - CL -苄基氧羰基紫杉索之分析樣品藉 急速層析純化； H-NMR (300 MHz, CDCljJ 5 8.12 (2H,' > 7.72 (1H, m)( 7.65-7.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.41dH, m), 6.20 (1H, n〇, 5,72_5.65 (2H< m), 5 52 (1H, —142 — 本紙張尺度通用中國國家搮準（CNS1甲4現格（210X297公没） ^.....................-耵.................. (請先閱讀背面之;±意事項再填窝本頁一 41〇228 A6 B6 五、發明説明（141 ) m), 5.24 (1H, d, J = 12.3 H2), 5_16 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.69 (1H, s), 4.35 (1H, d, J = 8.3 HZ), 4.25 (1H, d, J= 8.3 H2), 3.94 (1H, d, J = 6.8 H2), 2.70-1.12 (22H, 含單峰於 _ , 2.54, 2.14, 2.01, 1.80, 1.20, 1.15,各311).0.81- 0-73 (9H, m), 0.55-0.31 (6H, m).-(c) 7 — 〇_ —苄基氧羰基紫杉索之製備
ί諳先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 氫氛酸（6 H，1.0 mL，6.0 mmol)加入得自步驟（b)之 產物（24.0 22.6 mmol )於乙睛（ 250 niL)冷卻至 0 t：之溶液内。10分鐘後TLC分析（己烷類：乙酸乙酯， 1:1 )指示反應完成。.反應混合物Μ鞄和碳酸氫納水溶液 接著以乙酸乙酯稀釋，移出有機層从鹽水洗滌，以硫酸納 脫水及真空濃堀。殘餘物油使用急速層析純化（己院類： 乙酸乙酯，1:3然後1:1 )而提供11.4 g(二步發5 _ 48% )檷題化合物和4.8 g (20%) 7 -表羥基紫杉索。 'H-NMR (300 MHZ, CDC1,) ί 8.09 (2Η, τη)·, 7.7 7.65-7.27 (16Η, m), 7.10 (1Η, d, 8.9 Hz) ^ (2Η，饥)’ S), 6.16 (1Η, m), 5.81 (1Η, d, J = 8>9 ^ 6'39 (1Η, U Η, d, J = 6.9 Ηζ), 5·49 (1Η ;二二4 Η2)、 5.65 一 1〇·6' 7·2 Ηζ). 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製
4l〇22S 五、發明説明（142) 5.20 (1H, d, J = 11.9 HZ), 5.12 (1H, d, J = 11.9), 4.91 (1H, d, J = 8.4 HZ), 4.78 (1Ή, m), 4.30 (1H, d, J =8.4 Hz), 4.15 (1H, d, J = 8.4 HZ), 3,91 (1H, d, J = 6.8 Hz), 3.69 (1H, d, J = 4.9 H2), 2.65-1.10 (22H, 含單峰於 .2.39, 2.18, 1.81, 1.75, 1.21, 1·15,-各3丨丨）. (d) 2·— Q_ —(甲疏基甲氧基甲基）一7 — —苄基氧羰 基紫杉索之製備
MeS 三氟甲烷磺酸銀（3 00 mg，1.17 mmol )於室溫加至7 苄基氣羰基紫杉索（5·53 g，5.71 mraol ) ，1,1 —二硫基甲基二甲基醚（7·8 s，57.1 mmol) ，N _碘丁 二醢亞胺（6.35 g，28.3 ramoi )和烘乾'的粉狀分子篩於 THF (110 mL)之溶液。20分鐘後TLC分析（己烷類：乙 酸乙酯，1:1 )反懕溫合物指示約40%起始物料轉成更高 回合的產物。然後加人三氟甲烷磺酸銀（150 mg，0.585 mmol) _藉TLC監測反應，30分鐘後指示反應約完成65% 。混合物K乙酸乙酯（100 dL)稀釋，使用乙醸塑料墊過 —1 4 4 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公 ........................-----...............................-ί-................裝.......................訂.....................線{ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 410228 A6 B6 五、發明説明（14 3) 滅，濾液傾倒人一分菠漏斗内，内含2 0 0 m丨飽和碳酸氫納 水溶液和50 ntL 5 %硫代硫酸納水溶液。移出有機層，以 鹽水洗，以硫酸納脫水及真空濃縮。殘餘物油藉急速層析 純化（己烷類：乙酸乙酯，梯度溶離4:1至3:2 )而提供 3.0 g ( 54%產率）標題產物，呈淺黃色固體。 lH-NMR (300 MHz, CDCL3) ,5 8.10 (2H, π,} , 7.74 (2Η, m),7.66-7.25 (通，ra), 7.05 (1Η, d, J = 8.9 HZ), 6·40 (1H, s), 6·2δ (1H, m), 5·77 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 H2), 5.71 (1H, d, J = 6.9 H2), 5.51 (1H, dd, J = 10.6, 7.: 'HZ), 5.21 (1H, d, J = 11.9 HZ), 5.14 (1 K, d, J = 11.9 Hz), 4.92 (1H, m), 4.79 (2H, ra), 4.68 (1H, d, J = 2.5 HZ), 4.31 (1H, d, J = H.8 Hz)y 4.30 (1H, d, J = 8.5 HZ), 4,16 (1H, d, J = 8.5 HZ), 4.10 (1H, d, J = 11.8Hz), 3.93 (1H, d, J = 6.9 Hz), 2.65-1.10 (25H. 含犁峰於 ，· 2-50, 2.15, 2.05, 1.74/ 1.72,1.20, 1.15,各：5!|) i _ (e) (二苄基膦酸氧基甲氧基甲基）一7 - Q_ — 苄基氧羰基紫杉索之製備
(BnO^PO (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) ί、 裝 *訂. 适濟部十央標準局員工消费合作社印製 於V— 0_ — （甲疏基甲氧基甲基）一7 — 〇_ —苄基氧羰 基紫杉索（1.06 g，1,07 mmol )和烘乾粉狀分子篩.（ -145- 本紙張尺度適用申ϋ國家準㈧NS)甲4规格丨210X297公釐)~~ 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 410226 A6 _B6___ 五、發明説明i44 ) 1.0 s )於THF ( 20 raU之溶液内於室溫加入磷酸二苄酷 (1.49 g，5.30 πη〇1 )接著立即加入Η -碘丁二醚亞胺 (2.65 g，1_ 18 nmol ) 。2.5小時後TLC分析（己烷類 :乙酸乙酷，1:1 )反應混合物指示反:應約60%完成。然 後加入N -碘丁二醯亞胺（175 mg，0.78 mraol )，反應 又播拌30分鐘，其後TLC分析指示反應完成。然後反應混 合物Μ乙酸乙酯（50 bL )稀釋，使用乙醢塑料墊過濾。 滹液傾倒入分液漏斗内含100 mL飽和碳酸Μ納水溶液和 2 (LmL 5 %硫代碕酸納水溶液。移出有櫬層，以鹽水洗滌 以硫酸納脫水及真空濃縮。殘餘物油使甩急速層析纯化 (己烷：乙酸乙酯，梯度溶離，3:1至1:1 )而提供750 ms ( 62%產率）所需標題化合物，圼白色固體。 'H-NMR (360 MHZ, CDCl,) ί 8.10 (2Η, m) , 7.79 (2Η, m), 7.65-7.24 (26Η, m), 7.10 6.41 (1Η, s), 6.20 5.79 (1H, dd, J = 8.8, 3.6 Hz), 5.65 (1H, d, J =7.0 H2), 5.52 (ΙΗ,ιη), 5.20 (1H, d, J = H.8 Hz), 5.11 (1H, d, J = H.8 Hz), 5.04-4.85 ' (6H, m) , 4.75-4.60 (4H, m), 4.30 (1H, d, 8.4 Hz), 4.15 (1H, d,J = 8.4 Hz), 3.92 (1H, d, J = 7.0 Hz) 2.65-1.10 (22 H :含谭峰於 ：2.48, 2.19, 1,95, 1,8(^ 1.2。/ 1.10,各 311) · ' (f) 2'-Q_—膦酸氧基甲氧基甲基紫杉索三乙酵胺鹽之製 備 鈀/炭（10%)加至2·— 0_ — （二苄基膦酸氧基甲氧基 {請先閲讀背面之注意事項再填寫衣頁) — 146 — 本紙張尺度適用中國®家標ϋ制甲4現格ί210χ29ϋ 41022E A6 ____—^___ 五、發明説明U45 ) 甲基）一 7 — -苄基氧羰基紫杉索（5〇〇 μ, 〇·3δ2 mmol)於乙酸乙醋（40 ml )罩於色氏瓶之溶液内。容器 固定於巴氏裝置，反應混合物置於50 psi之氫下。反應混 合物振搖6.5小時，然後使用燒结玻璃漏斗過濾。三乙醇 胺（0.1 N於乙酸乙醋，4.0 mL)加至此滹液，结果所得 之溶液經真空濃縮。粗固體懸浮於約5.0 mL乙酸乙酯及傾 析溶劑。此過程重複三次，结果所得之標題三乙酵胺鹽（ 300 πιε)賴HPLC分析测定純度87%。進一步藉C18層析純 化Jtti化合物（水：乙腈，3:1 )提供所霈標鹿化合物（ 120 mg，34%)，藉HPLC得知純度 95%。 'H-NMR (300MHZ, CDjCOCDj, D20) 6 9.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.15-7.12 (21H, m); 6.40 (lH^m), 6.05 (1H, m), 5.69-5.55 (2H, m), 5.01-4.85 (6H, m), 4.35 (1H, m), 4.14 (2H, m), 3.96-3.85 {6H, m), 3.25 (1H, d, J = 7.1 Hz), 3.30-3.15 (6H, m) 2.50-1.04 (22H, 含單峰於· 2.49, 2.15, 2.05, 1·81, 1.60,各 3| 丨）·. 其它實例 下列羼於本發明式（A)範圍内土化合物之製備係遵循前 述實例和說明中提供的槪略程序。 ^----------------------’玎.....................線 ί ί請先閱讀背面之注意事项再填窝本頁) 經濟部中央標準局貝工消#合作社印製 -147 - 本纸張尺度適用t國®家標準ICNS)甲4规格（210x297公釐） 41〇22ί Α6 Β6 五、發明説明（146 )
5/_vy\>^ ο H2I0>U㈠ Η 經濟部中央標準局員工消费合作社印级
ο: .=湖_ ; w 丨城1 >4 mm Μ -5 ff V If K q 乂 U 1 w <N > .¾ f % o . o < r o 〇T 〇 工 u o % n 1 1 r O (請先閱讀背面之注意事項再填寫皋頁) .裝 *" 本紙張尺度適用中國國家標準丨CNS)甲4規格（210X297公釐)
4i〇22S A6 B6 五、發明説明（147) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 5： 1 5 1 H®',, 1 , Β* c-j c^j ΒΒζ ο co co csi .郴础袖細糊糊埔 f ^ Ssi ® —掛5 K J IS达运按 灯I胍丨H聆1 , M ^ cst BK 04 ro f 5： 二 * έ ό ο Γ». X υ = o Ο . U < X ο i g Γ* X α i ο ό ο ό δ 工 °η X U i工 r 工 X g —o αί 〇T o 5 〇 6 ο υ χ' Η 工 U ο ο ο υ ο ............................................................ί\............ 裝.......................訂 {請先閱讀背面之注意事項再墦寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公笼') 410226 A6 B6 五、發明説明（1叫 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 f f £ t έ ό X υ 一 % 0 〇 X U f £ £ α α χη υ 工 〇 ο u < 〇 . U < « X Ο Ο ΞΓ ο ίΓ υ ο ίΝ X ο ο κ U ο r X 〇 〇 〇 U 〇 ο ο υ 工q 工 CJ X CJ 工 ο ο χ" (J ο X ο X X 工 工 X X X X ό 〇 x§ ° X U X U X ο δ 〇Γ 〇 {ί r υ ο ό§ΙΙ§όό§§, ό|° § § g ^ ° g 2 5· 5 5 § ο §· g δχ^.α-5££^ υ 5 5 u υυ χ* U X ο X ο η X ο κ ο X υ ο ..............................................................::…-.........裝................................訂 <請先閱讀背面之ii意事項再填寫本買) 本纸張尺度適用中國國家標準丨CNS)甲4現格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消#合作社印製 ^10228 A6 B6 五、發明説明（14?
m w 堋袖 1_ Π^. im S' im i ttr> Γ~* | | i r"^ i〇- 邮；上赔ΛΛκκκβ: m ttH Μ ΜΗ 3l| 城lilwfWttti 卜K ΒΚ丄聆ΛΛβ*路孤 ό U 工 Ο ό u X υ 1 ο ο < ο υ < % X ο ο CL £ U ο Τ' Ο Ο αΓ X* U ο % X 工 〇 ό ο ο 1-1 工 U ....................................................ί';-袭-:....................-玎 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙铁尺度適用中囷國家標準丨CNS)甲4現格1210x297公釐} 五、發明説明（^0) Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
〇； 袖湖 1 id- mn Br ur> 1 ίττ» | rtL i I ίο. r-* fti. M瑚 mm StS ΗΗΪ|«Ιί«« H,E77EHiS 0； ό u r> Ί r u ό a r> ίΓ CJ o u < o u < X o 〇 Q： X* u o IN *r 5 1 〇T 〇 <N T <J o % X X 0； o s o lT u n X u ό o u o n r. 工 u x" CJ 裝.....................-訂.........-..........線 (請先閱讀背面之注意事项再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國囷家標準丨CNS)甲4規格（210x297公釐J ^10226 A6 B6 五、發明説明（151) 經濟部乍央標準局員工消費合作社印製 0； m m 袖湖 5S 1 _ 51抹1湖抹I 圃聆瞰 埔缃 KfKhK 邮:上 ό Ο 工 α ό Η X υ % ο υ < ο υ < Ο Ο ST 〇 U ο Μ X ο ο 51 Ο τ" U ο % X 工 a: ό ο ο ~ X υ ό ο X υ U α 裝-.....................訂：.................線.：： (請先閱讀背面之注意事项再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格1210X297公釐丨 五、發明説明（152) A6 B6 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 οί 础缃 mm ™ iffi «Ε φ! ®KhK ίί)缃 糊糊 W , Ε 7 I iSHK ό ο η η r U ό Ο 工 υ ； % 〇 υ < 〇 υ < % ΤΝ X ο ο X υ ο X ο ο χ" υ 9 % X X α 6 ο υ τ' U ό ο r u. 工 ....................—…·;-------------------------------ί...............裝................訂.........-..........線 <請先閱讀背面之注意事項再填寫太頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS;甲4規格（210x297公釐） 41〇228 A6 B6 五、發明説明153.-匕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ m 埔埔 堋袖 77 in ϋκΛκΛΛ® 蟛 B* Ο ό % Γ» η υ η ο U J-P U % 〇 υ < ο ο < Ξ ο CH r ο % 〇 ο α： 5Γ 〇μ Ο 工 X Ο ο % τ. X ό ό ο ο Η Η r ο πΓ CJ ίΓ U r u ： -155 _ ......................................................................../{---------------裝.......................訂-----------………線‘ {請先閱讀背面之注意事项再填窝本頁) 本紙張尺度適用中S國家標準规格（210x297公釐）
4^〇22E A6 B6 五、發明説明P4 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Οί mrn 湖袖 h'fKf fKhK 明: mm 6 u χ1 u ό u χ1 ο % ο u < ο α < Ο Ο οΓ υ ο X Ο δ CL 工 υ ο % 工 工 ό ο ϋ JZ α. ό ο U ο ..............................................................(...............裝......................訂.....................線{ <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中圉國家標準ICNS)甲4規格（210x297公釐） 五、發明説明（I55) A6 B6 經濟部中央橒準局員工消費合作社印製 m 缃糊 h7K 7 7 KhiE 邮丄WiiKBi： «we 缃埔 δ£ 棘袖i w w 〇 u。 £ u 0 U if u = 0 u < 0 u < X 0 0 5： 〇m T* u 0 o g oT 工 u 0 % 工 X o 0 0 iT u X CJ II X* u ό o ϋ q . 工 u f ........................................................................裝.......................訂.....................線 s^· {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 4l〇226 A6 B6 五、發明説明(156 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 > 糊湖榭 瑚堋 缃湖mm ^ ^ Ι,π % CH^CHjCH.CHjO- 1 ch3ch?ch2ch2o* Β AcO 1 AcO Οί -OClI.OPIOJtOH^ 1 E o ST o X* u 〇 = X 江 OCOjCHjCH, X 〇 .................................................................( …·裝.................-訂................…線-ί {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS;甲4規格（210x 297公 ^10228 A6 B6 五、發明説明<157 ) 蝼濟部中央標準局員工消費合作社印奴 ，堋«袖细猢 m j 1丨卜1 L卜彳K 22靖沖)袖 m El舍忘速装她圭ϊ Γ ι 丨 ί""1 j.队卜 ι fS ^μ〇ν,βιΛκ?ε?^β« 堋 % u κ , m m BK E m % ο υ < O · o < X (S X Ο o δ 〇 Di αΓ Ο «Ν 工 υ ο αΓ 〇 Γί Ί Ο Ο 工 X πΓ α X ο fN X ο ο .................................................................w................裝......................訂....................線ί- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國ϋ家標準（CNS;甲4規格〖210X297公货丨 41〇226 Α6 Β6 五、發明説明P8 ) 經濟部中夬標準局員工消费合作社印製
Di m w 吉 . 1 CsJ 糊@堋糊猢 丨卜i i I ^ ^ Λ BK Λ cij Λ IS ®i ό υ , η η 工 U 6 PI r u ο ο < 〇 < <» X ο ο 5Γ 〇 ίΗ X υ 工 υ ο λ X o .o 5Γ o IN X u 〇 ft u o - % τ X .ό g 2 0 ,όό 5 ό 〇〇925〇°〇〇 ό ^ % -τ-°^οο^δ2υ^-δ°Γ5 〇 ο χ" £ £ Η 5 χ χ ΰ ^ υ 〇„ 555^ u55 £- U ri z u if o u 〇 ---------------------------------------------------------------ί...............裝----------------------訂.....................線{ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -160 — 本紙張尺度適用中國1家標準< CNS)甲4現格（210X297^W )~ qi〇22s Α6Β6 五、發明説明（159 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 糊ub袖榭 m w 丄_：丄上脚：®«丄 m W I Csf 埔 W 1 CM mmm： _糊湖 丄丄丄邮:Kf邮:上上 % 0 Η ίΓ u όΜ X u X υ X CJ X u m u K 瞇 ό <J Ρ» η X υ % ο u < ο υ < o u < η 工 U . ο" (J ο =« Γι -ι- Ο 〇 ξ： ο τ' U ο〜 X* ο 9 ο ο 5Γ ο 工 0 ο X ο ο X o o if <J x' u o 1^1 X ο ο 5Γ 〇μ ιΓ U ο % X X X 工 ΰί X ο X Η X υ ό U ο r u T u ό u o ο ίΓ Η ο ο ο {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -161 -本紙張尺度逋用中圉國家標準（CNS)甲見格ί 210x^97公釐] 4ί〇226 Α6 Β6 五、發明説明（160) 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 湖瑚妯 mmrn A上丄ωίΚ邮:丄上· mmm @湖糊 1 1 1 fli. it. Γ-· . 1 0 U η 工 U ό u τ ο % £ UM ο" υ ο <υ 〇 Γτ X X ο Ο ο 〇 α： 〇1 Ο 1S 工 X Ο Ο 二 τ 工 χ" X 〇 X ο ο" ο /V ......................... ，ϊτ..................../IT (請先圮讀背面之注意事項再填寫本頁) -162 一 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（161) 埔糊缃 湖湖· 1 I | n ι~> 丨,· CM m f〇B*KS?BlfcsjCM mmm @埔缃 1 1 1 ^ ^ 1 1 CSJCOfoBiK 龄 BKcsJCNJ % ό υ ο Γ) 工 α ό Η η X U % ① Έ ο «C a, Ο Ο X ο ο CL ο〜 X* υ ο <Ν r ο ο ST 〇μ X* υ ο %: Γ τ X 工 ο η 工 υ πΓ υ ο" U ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂. ^.. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 4l〇22s 五、發明説明（162 ) A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 i丄丄a«eM：丄上 2_呋喃基 2_呋喃基 2_呋喃基 2-呋喃基 % ICH丄CO Ph CH^H^HjCHaO- 異丙氧基 Ph CHjCHjCHjCHjO^ 異丙氧基 o Ol Am £ 5 ®i x K h職 工 u Ph CHjCHjCHjCHjO- | 異丙氧基 % -OCiO)Ph X u ΓΊ o o o £ u rt u o OMe 1 OMe 1 % η X g οΓ 〇 x" u 9 r o o 5Γ X u O n r O o ST o r· 工 u o IS X 〇 o o X u o Ξ o δ Q： a o % X X X X X X o X u x u cT u o X o rt X CJ r CJ o u o I： o ...................................................:/ -------------------裝--...........…訂 /i, (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐丨 Α6Β6 五、發明説明(163 ) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 > CX m w 忠 ί CNJ m w 岌 1 CM m w 达 1 CJ 湖 w I CJ 埔 1 <ΝΪ 糊 垡. I <VJ w 1 0： ό 艮Wtt £ u ® X K 4 E X u 0 5 m c £馘 i导SE u m r u 〇 ό H Wx X rlS. ηΓ y ΕΚ u X <J 0N ,XN o繃u (1 tlv « -：W5 5K1™ -a* 4 I u ό r<i 1 X g «Η 5 fE£ —2* Η u ο 8 ««1 ^ M CJ 5 ΚιΓ -BKU. X o o g ttH 5 -® I 工K £ -Βϊ H X L) 1： o CJ o SI 〇 u o • x" o P* (J 〇 t *·» 工 u o u o <υ Ο o _c CL 〇 U o % Γ» X 〇 i O M X u o T 〇 〇 〇 r u O X 0 1 ST 〇M x" u o X u o X o o X (J o <N u o X ο δ α： 〇μ X ο ίΓ CJ ο « X o ΞΓ X u· of u o « o ΞΓ 〇m χΜ u o X u o % X 工 工 X r 工 r £ ίι X F1 r» X CJ u a O X iT X X X u aXrf O Un o o u <s o 〇 ό u o ο u o o ο o -165 - !請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 /- ;ΑΫ1- 本紙張尺度適用中g|園家標準（CNS)肀4规格（210X 297公釐) 五、發明説明（1M ) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 > m w 岌 m 我 H 湖 補 我 Η1 袖 w m w 垡 m w 述 m 2S E 湖 m r ! m 泼 K 1 1 CM ΒΓ 瞰 瞰 l CM 1 eg 1 CM 1 CM CM eg Ο 8稍J -：ii U 5'Κχ '邮 ό ό ά o a 0 % u 5 (J η X ο η X £ 工 o X r o ο ο o o o r CJ f m X r» r έ nT f % Q o <N α> 2 ο o* O 2 q CJ N 〇 a； 2 O D u ο CJ u 〇 u 〇 u o u 〇 o i ο 〇 1 o 1 o IN rt IS CN Γ4 ci n X X X X X X X X 工 r 〇 o 〇 〇 o o o o 〇 〇 o 〇 〇 〇 δ 〇 o 〇T δ o δ ΞΓ ST α： ΞΓ K Q： 〇T %: o Ο C4 Ο Γί o 〇 o n 〇 X X X X r 工 工 工 X X u o υ CJ u u u a CJ o 〇 o Ο η Ο ϋΓ q o" o 〇n X X X X r X r r u υ υ u (J o (J u u o 9 9 9 o o o o 9 o % X r X X X X X X 工 X X r Γ» X x" 丁„ o U U u u" Οί 工 o r u X r r o X o 工 o 工 u n X u X o o' 6 ο o o u υ u u u o o 〇 ο o o o —16 6 — 本紙張尺度適用中國囤家標準丨CNS)甲4規格（210X297公釐） ..................... ................................(..............-裝.......................訂....................^ /t. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 41〇228 A6B6 五、發明説明（165 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 妯糊糊埔_撕 湖 i 1 琳 锂 l CNJ m w 述 1 糊 朁 1 〆 % ό u X u 1 〇 r« 工 , 4糊0 工S u 〇 T. u 8 WH S K -BK 8 5 x K ^ i ώ m £ ύ I Κ ^ m έ % o u < \ o u < 工" u ό u o a 〇 £ Ο u ο o u < % T o 工 o 工 o 工 o X ο n X o o cl 〇 X o o X u o < % 工 X 工 X 工 工 X o o x" u X u o n X o o ΞΓ o x" u 〇n x" u o IS Έ o δ K O if u o tM X u o r·* X o o ST o if o °, 工 u o w X g i O X u o u o m I <J lT a a a o .................................-................................{;.............裝......................訂..........-..........線 ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -167 表紙張尺度適用十國ϋ家標準（CNS )甲4規格丨2ιόX 297公釐子 “0228五、發明説明（166) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 %: £ 糊缃瑚糊 m 上脚；丄丄丄 1 逐掛kS怪i™ 丨卜丨11^1^- > ¢: (CH丄CO-Ph ό Ql 工 U £ έ = CX Ξ 〇 〇 r u ο r« X o o Q： X o 〇 AcO ; j AcO =κ X X X r u. u. LL U- X 工 〇 -OCOjCHjCHj w X g 〇 〇r x" u 〇 -OCHjOCHjOPfOKOHJj -168 - 本紙張尺度適用中國國家標甲4規格〖210x297公釐}~ t請先閒讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝 .'^ -線· 4i〇228 A6 B6 五、發明説明(167 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 湖湖m «ι 班 k { | 卜 | 瓜 1 t CNiCv^ffilKf^SJcsjfcM «HWi^WH m WH IS1 ^ ^ J K <>jci>BiKc〇®C\jfc>4 m w 尨 1 CSi 郴 w 达 1 CVJ 糊 w 1 CS] m w 迄 1 CM m w 诨 1 CNj α ό u •y u ό o T _ a ό U ΓΪ 工 u ό U n I a ό u Λ 工 CJ ό U n n X a ό u ίΓ <J Ε X o u < o υ < n X u r* 〇 u o <u 〇 C I 9 rt X a r« 〇 o ① 〇 % X 工 X X X 工 X % u. r U. LL· LI_ LL IL· LL <s X o o 〇 «f 工 o o rt X o δ CL o 工 u o x' o o « X o 5 ST o X a o n X o o cT 〇 X* u o rt X o o qT o XI u 〇 IN X o o X u X o o IN X o o '-•w o X (J o Γ4 X u o ...............................................................................裝.......................訂..................../IX. {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS丨甲4規格ί 210X297公釐） 41〇228 A6 B6 五、發明説明（168) 蛵濟部中央標準局員工消费合作杜印製 埔 1 CJ f £ £ f 缃袖袖m ϋ cl ^ KK s$ d % ό U rt ri 工 u ό u X u ό u Π X a ό u Π n X u ό 4 F> X u ό u n n, X CJ ό a n n T y % CL· o 〇 o o X O 工 〇 X o g ΞΓ 〇 <N X o o X a o fN Ξ o o ΞΓ O « X u 〇 i"·» X u o IN X o o ΞΓ O CH X u 〇 X u o X 工 o IN X o o ΞΓ 〇 z u 〇 工 u o r* X o 5 5Γ O (N 工 〇 X u o 工 o X o Γ 1 1 1 — u_ I X X X X .u. Κ r« X o o o IN X u o X u 〇 <s X o o 5! 〇 r o 〇 r o 〇 X 〇 n 工 u iN 工 a ό u 〇 X o Ρ» 工 CJ 工 CJ o u o X 〇 t請先閱讀背面之：;i意事項再填寫本頁) -裝 訂 -線 —170 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS.丨甲4規格（210X297公坌}~ 410228 A6 B6 五、發明説明（169 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ό u η rt X ο ο ο ΞΓ τ U ο χ" ο ο Z； CX： 工 % LL 0： r> X ο X ο υ ο /f. Λ. ./...............................................................{...............裝---------------------訂丨…...............線{ (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS)甲4規格（210x 297公釐）

Claims (1)

  1. AB,CD
    第 82110985 號 中文申讅専利範圍修正本（89年7月) 六、申請專利範圍 L 一種如下式之化合物
    (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) 其中 為羥基，-0CH2(0CH2)*0P(0)(0H)z，-0C(0)R«或 -0C (0)OR* ; R2 ’為氳，而R2為氫，羥基， -OCHdOCHd-OPiOHOlOj-OCiinOR**; R3為氫，羥基，乙醢氧基， -〇CHz (0CHz) „0P (0) (0H) 2或-0C (0)0R>* ; ”與！{7共同生成一個氧基；其限制條件為R1，R2或 R3 中之至少一者為- 0CH2(0CH2)»0P(0)(0H)2; m為0或1 ; R4為苯基或Ct-e烷基； R5為苯基、呋喃基或噻吩基； P為0或1 ;及 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 (^為Ct-β烷基 或其B藥可接受鹽。 ϋ 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2·為氯，而 R2為-0CH20P(0)(0H)2;或其Β藥可接受鹽。 a 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中Ri為羥基或 -0C(0)0Rx.;而R**定義如申請專利範圍第1項中所定義 本紙張尺度適用中S國家標準（CNS ) A4規格（2丨ΟΧ297公釐） AB,CD
    第 82110985 號 中文申讅専利範圍修正本（89年7月) 六、申請專利範圍 L 一種如下式之化合物
    (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) 其中 為羥基，-0CH2(0CH2)*0P(0)(0H)z，-0C(0)R«或 -0C (0)OR* ; R2 ’為氳，而R2為氫，羥基， -OCHdOCHd-OPiOHOlOj-OCiinOR**; R3為氫，羥基，乙醢氧基， -〇CHz (0CHz) „0P (0) (0H) 2或-0C (0)0R>* ; ”與！{7共同生成一個氧基；其限制條件為R1，R2或 R3 中之至少一者為- 0CH2(0CH2)»0P(0)(0H)2; m為0或1 ; R4為苯基或Ct-e烷基； R5為苯基、呋喃基或噻吩基； P為0或1 ;及 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 (^為Ct-β烷基 或其B藥可接受鹽。 ϋ 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2·為氯，而 R2為-0CH20P(0)(0H)2;或其Β藥可接受鹽。 a 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中Ri為羥基或 -0C(0)0Rx.;而R**定義如申請專利範圍第1項中所定義 本紙張尺度適用中S國家標準（CNS ) A4規格（2丨ΟΧ297公釐） ABCD 410228 々、申請專利範圍 者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物*其中P為“-β烷基 Ο & 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R3為氫*羥基 或乙醯氧基。 a 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R4(0)P為笨基 或第三丁氧基。 7. 根據申請專利範圍第3項之化合物•其中R5為笨基· 2 一呋喃基或2 -噻吩基。 a 根據申請專利範圍第1項之化合物•其係2’一 0_—(乙 氧羰基）_7 (膝酸氧基甲基）紫杉索（ paclitaxel)或其路藥可接受鹽β a 一種如申請專利範圍第8項之化合物之納鹽。 m 一棰如申請專利範圍第8項之化合物之三乙醇胺鹽。 ϋ —種如申請專利範圍第8項之化合物之三乙胺鹽。 12 —種如申請專利範圍第8項之化合物之精胺酸鹽。 13- 一棰如申請專利範圍第8項之化合物之離胺酸鹽。 u. —種如申請專利範圍第8項之化合物之乙醇胺鹽。 1& —種如申請專刹範圍第8項之化合物之N —甲基葡萄糖 經濟部中央標车局员工消費合作社印製 胺鹽。 1& 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係7 —(膦 酸氧基甲基）紫杉索，或其醫藥可接受鹽。 17. 根據申請專利範圍第16項之化合物之納盏。 ia 根據申謓専利範圍第1項之化合物*其係3’一 N —去苯 甲醯_3’一去笨基一 3’一 N _ (第三丁氧羰基）_3，_ 本紙浪尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ABCD 410226 々、申請專利範圍 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) (2 -呋喃基）一2'— Q_ —乙氧羰基一7 — 0 —膦酸氧 基甲基紫杉索，或其K藥可接受鹽。 ia 一種如申請專利範圍第18項之化合物之三乙酵胺翹。 2Q 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係3’一 N —去笨 甲醢_3’_去笨基一3,一 N—(第三丁氧羰基）一 3,一 (2 —噻吩基）一2’一 乙氧羰基_7 — 0 —膦酸氧 基甲基紫杉索或其路藥可接受Μ。 21. —種如申請專利範圍第20項之化合物之三乙醇胺鹽。 22 根據申諳專利範圍第1項之化合物*其中R1為 -0CH20P(0)(0H)2 ·或其S藥可接受鹽。 23. 根據申請專利範圍第22項之化合物，其中R2’為氫* R2為氫·羥基或-0C(0)0Rx >而Rx定義如申請専利範圍 第6項。 24. 根據申請専利範圍第23項之化合物，其中R3為氫，羥基 或乙醢氧基。 2& 根據申請專利範圍第2 3項之化合物，其中R4(0)P為苯基 或第三丁氧基。 2G. 根據申請專利範圍第23項之化合物•其中R5為苯基。 經濟部中央榡準局肩工消費合作社印製 27. 根據申請專利範匾第1項之化合物•其係y-£L —(膦 酸氧基甲基）紫杉索，或其S藥可接受鹽。 2& 根據申請專利範圍第1項之化合物•其中R1和R2皆為 -0CH20P(0)(0H)2 ，或其B藥可接受鹽。 2a 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係2',7_d —贰 (膦酸氧基甲基）紫杉索，或其輅藥可接受Μ。 30. —種如申請専利範圍第29項之化合物之納Μ。 本紙張尺度適用中國囷家梂準（CNS ) Α4说格（2丨ΟΧ297公釐） 4102££ ab B8 C8 D8 申請專利範圍 31 根據申請専利範圍第1項之化合物•其中R1為 -0CH20CH20P(0)(0H)2 ，或其 B 槩可接受發。 32 根據申請専利範圍第1項之化合物•其係2’_CL 一膝酸 氧基甲氧基甲基紫杉索•或其B槩可接受鹽。 33. 一種如申請專利範圍第32項之化合物之三乙酵胺鹽。 34. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為 -0CH20P(0)(0H)2 ，或其翳藥可接受鹽。 3& 根據申請専利範圍第1項之化合物，其係10 —去乙醢- 3·— N —去苯甲醸一3'— N — （第三丁氧羰基）一 10 — 0__ (膦酸氧基甲基）紫杉索，或其路槩可接受發。 3& 一種如申請專利範圍第35項之化合物之三乙醇胺鹽。 37. —種如下式之化合物 ---- (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
    0 經濟部中央標準局負工消費合作社印策 或其C13金屬烷氧化物•其中π為0, 1或2。 3& —種如下式之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（2丨0X297公釐）
    六、申請專利範圍
    經濟部中央標隼局負工消費合作杜印策 其中 R 1 b 為控基 * - 0 C Η 2 S C Η 3 ，- 0 C (0) R x 或-0 C (0) 0 R x ; R2_為氫，而R2b為氫，羥基* -OCH2SCH3或 -OCiOJOR"； R3b為氫•羥基，乙醢氧基* -〇CH2SCH3或 -0C(0)0Rx ； iTb與R7b共同生成一個氧基； 其限制條件為Rlb ，R2b或R3b中之至少一者為 -0CH2SCH3 ; p ，IT* RMnRx定義如申請專利範圍第1 項中所定義者。 aa 根據申謫專利範圍第38項之化合物，其係7 -（I -甲硫 基甲基紫杉索。 40. 根據申請專利範圍第38項之化合物|其係2’一 0_—(节 基氧羰基）一7 — CL 一甲硫基甲基紫杉索。 41 根據申請專利範圃第38項之化合物，其係2’一 0_ — （乙 氧羰基）一7 — 甲硫基甲基紫杉索。 42 根據申請専利範圍第38項之化合物，其係2’一 0_ —(甲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210Χ297公釐） ^10228 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 硫基甲基）一 7 — 〇_— （三乙基矽烷基）紫杉索。 4a 根據申請専利範圍第38項之化合物，其係2’一（L -(甲 硫基甲基）紫杉索。 44. 根據申請專利範圍第38項之化合物，其係2’，7 — 〇_ —武 (甲硫基甲基）紫杉索。 4& 根據申謓專利範圍第38項之化合物•其係3·_Ν —去苯 甲醯一3'—去笨基一 3’_Κ —(第三丁氧羰基）_3’一 (2 —呋喃基）一7 —α —甲硫基甲基紫杉索。 4& 根據申請専利範圍第38項之化合物•其係3’一Ν _去笨 甲醯一3*—去苯基一 3^-Ν —(第三丁氧羰基）一3·-(2 —呋喃基）一 2* — £1 一乙氧羰基一 7 —〇_ —甲硫基 甲基紫杉索。 47. 根據申請專利範圍第38項之化合物，其係3’- Ν —去苯 甲醯—3'—去笨基一 3’_Ν —(第三丁氧羰基）一 3'-(2 —噻吩基）一7 ——甲硫基甲基紫杉索。 4& 根撺申請專利範圍第38項之化合物，其係3’一 Ν -去笨 甲醯一 3’一去笨基一 3*_Ν — （第三丁氧羰基）一 3'— (2 —噻吩基）一 2’_〇__乙氧羰基一 7 —〇_ —甲硫基 甲基紫杉索。 經濟部中央標率局貝工消費合作社印袋 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 49L 一種如下式之化合物
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） 410228 aS B8 C8 D8 申請專利範圍 5a 52 b 項 3 δ R 3 ，第 b 圍 2 R 賴 -利 専 R2請 中 Φ 其如 義 5 R b ο 定 P P Ϊ b 7 甲 /\ ο 1 索 〇!杉 I 紫 2'基 係烷 其矽 , 基 物乙 合三 化 I 之0_ 項- 9 4 7 第| 圍Ϊ 範基 利甲 專基 請氧 Φ 甲 據基 根硫 0索 1 杉 2 紫 係基 其羰 ’氧 物基 合苄 化| 之0. 項 I 9 4 7 第一 圍} 範基化 利甲之 専基式 請氧下 申甲如 據基棰 根疏一 物 合
    甲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟却t央樣隼局負工消费合作社印製 其中 Rle 為羥基 * -0ί：Η20Ρ(0)(0(；Η21^)2 或 -0C(0)0RK ; R2‘為篦 * R2° 為氫·羥基， -0CH20P(0)(0CH2Ry)2 或^以⑴。!?31 ; R3e 為氫，羥基 ，乙醯氧基，-0CH2QP(0)(0CH2Ry)2 或-0C(0)0Rx ; Ree與R7。共同生成一個氧基； 其限制條件為Rlb ，R2b或1131·中之至少一者為 -0CH20P(0)(0CH2Ry)2 Rr為膦酸保趙基；p ，R4，RMn R1*定義如申請專利牦圍第1項中所定義者。 5a —種如下式之化合物 本紙張尺度速用中國®家梯準（CNS >如说格（21OX207公釐） 41022c ^ " c& D8 六、申請專利範圍
    其中 R2, · R2c * R3c R4 * RB » Re° ,R7c * Ry f 0 P定義如申請專利範圍第52項。 54v —種供抑制哺乳類寄主之腫瘤生長用之S藥姐合物•其 係包括抗腫痼有效最之如申請專利範圍第1項之化合物 和轚蔡可接受載劑者。 55. 一種供抑制哺乳類寄主之腫瘤生長用之轚藥姐合物，其 係包括腥瘤生長抑制用量之如申請專利範圍第1項之化 合物者。 5& 一種供經口眼途徑抑制哺乳類寄主之腫溷生長用之路藥 组合物•其係包括腫瘤生長抑制用量之如申請專利範圍 第1項之化合物者。 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 *M濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4规格（210X297公釐）
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