TW401416B - 3-indolylpiperidine - Google Patents

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條舉Ε :第84103916號專利申請案終丫。/中文說明書修正_頁 民國86年ίο月修. 經濟部中央梂準局負工消費合作社印策 18 五、發明説明（） 0. 0 0 5mg/kg體重）特別適合作爲'抗偏頭痛製劑 :介於1 0至5 Otng /劑量單位之劑量較好用於其他指 示時。但是各病患之特定劑量視各種不同變因而變化，例 如，所用特定化合物之活性，年齡，體重，健康一般狀況 ，性別，食物，投服時間與方法，***速率，藥物併用情 形與欲治療特定疾病之嚴重性。較好爲口服。 在下述實例中，「習用方式單離純化」指：若需要， 加入水，以二氯甲烷萃取，分離出有機相，以硫酸鈉乾燥 ，過濾後蒸乾，然後將殘留物以矽膠層析及/或結晶來純 化。所示溫度皆指攝氏。 竇例1 令1. 2g 3 —（4 一氣丁基）一 5 —甲氧基吲跺 〔可由5~甲氧基吲跺4 一氯丁醯氯反應得到3 —（4 — 氯丁醢基）-5 —甲氧基巧丨跺後再與二硼烷反應而製得〕 與1· 4 —（吲跺一3-基丨六氫吡啶〔可由N - . ϊ BOC — 4 —六氫吡啶酮與吲跺反應，i水後再使所成雙 鍵氫化，最後移去保護基而製得〕溶於2 0 OmL乙腈中 ，令此混合物於室溫下搅拌8小時。習用方式單離純化後 得出3 -〔 1- ( 4 - ( 5 -甲氧基吲跺- 3-·基）丁基 )一 4 —六氫吡啶基〕吲跺，鹽酸鹽，m p 13 8-141° (分解）。 同法可得下列： 由3 - (4 -氯丁基）4丨跺—5一羧酸甲酯與4_ ( I In I 装 訂 I 線 (請先聞讀背面之注意事項再填Ϊ頁) 本纸佚尺度通用中國國家棣率（CNS) Μ洗格（210X297公釐）01 -ύί 4〇14ίβ a? Β7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關於式I之3 -蚓跺基六氫吡啶類化合物

經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 其中 R 1，R 2 f R 3與R 4 各 爲 Η 9 A ，OH ，0 A，F ， C Si ，B Γ 1 I 9 C N，C F 3，C 0 0 Η } C 0 N Η 2 > C0NHA * C0NA2 或 C 0 0 A > 或 是 R 1與R 2 9 R 3與R 4 合併各 爲 伸 甲二氧 基， R ! 3 爲 Η 或 0 Η > R · 3 爲 Η 9 或 是 R ! 3與R 6 合併 爲 —- 鍵 結 9 A 爲 C 1 - * C 6 烷 基， η 爲 2 f 3 > 4 ，5或 6， 以: 及其生 理 上 可接受 鹽 類 0 本發 明 的 目的在 於 發 現 新 穎 化合物 ，其可用於製 成 藥 物 0 今發 現 式 I化合 物 及 其 生 理 上可接 受酸加成鹽具 備 有 價1 直之醫 藥 特 性。特 別 地 » 其 對 中樞神 經系統有活性 9 特 別: 是作爲 5 一 羥色胺 催 動 劑 與 拮 抗劑。 此化合物抑制 氣 化 5 -羥色 胺 配 子結合 至 海 馬 受 體 上（Cossery等人， Eu: r opean J. Pharmaco 1. 1 40 (1987)， 143-155)。 其 亦 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 4 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 訂 广 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 A7 _ _B7_ 五、發明説明（2 ) 調節多巴（dopa )於紋狀體之堆積以及5-HTP於核縫 之堆積（Sey f r i ed等人，Eu ropean J. Phar maco 1. 160 ( 1989), 3卜41)。其亦具有鎮痛與降血壓之功效；所以於 麻醉，有知覺，自發性髙血壓大鼠（種SHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kisslegg;方法：參考 Weeks 與 Jones _，Proc. Soc • Exptl. Biol· Med. iiUL ( 1 9 6 0 ),646- 648 )中，口服這 些化合物後，直接測得之血壓會降低。其亦可用於預防與 控制腦梗塞（腦中風）之續發，例如中風與腦絕血，以及 用於治療由致類神經病症狀劑（neuroleptics)引起之錐 體外運動副作用，以及用於治療帕金森氏（Parkinson) 病。 所以式I化合物及其生理上可接受酸加成鹽可用作爲 抗焦慮劑，抗抑鬱劑及/或抗高血壓藥之活性成份，亦可 作爲其他醫藥活性成份製備時之中間體。 本發明係有關於式I 丨跺衍生物以及其生理上可接受 酸加成鹽。 A爲具有1，2，3，4，5或6個碳原子之烷基， 特別是1或2個碳原子者。較好爲甲基，亦可爲乙基，正 丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第二丁基或第三丁基。 〇A較好爲甲氧基，亦可爲乙氧基，正丙氧基，異丙氧基 ，正丁氧基，異丁氧基，第二丁氧基或第三丁氧基》 NHA較好爲甲胺基，亦可爲乙胺基，正丙胺基，異丙胺 基’正丁胺基，異丁胺基，第二丁胺基或第三胺基。 NA2較好爲二甲胺基，亦可爲N —乙基一 N —甲基胺基 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 5 — (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 401416 at ___ B7 五、發明説明（3 ) ，二乙胺基，二正丙胺基，二異丙胺基或二正丁胺基。 由上述，CO — NHA特好爲N_甲基胺甲醯基或1^ —乙基胺甲醯基，CO — NA2較好爲N，N —二甲基胺 甲醯基或N，N —二乙基胺甲醯基。 該蚓跺基係未經取代或單取代或二取代。較好爲單取 代，取代基較好位於5 —位置，但亦可位於2 & 一， 6 -或7 —位置。若二個吲跺-3 —基均經取代，各取代 基可爲相同或不同。二個吲p杂基上的取代基數目亦可不同 吲跺基上較佳取代基R 1，R 2，R 3與R 4爲，例如， C02H ’ CO2CH3’ 〇CH3，OH，0 — CH2— 〇 ，F，CN，或 C0NH2。 若此吲跺系統爲2 -位置經取代，以a取代基爲最佳 〇 參數η可爲2，3 ’ 4，5或6，較好爲3或4。 尺5與110較好各爲氫，但亦可合併示一鍵結。 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印笨 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 本發明特別有關於那些具式I且其上基團至少一者具 有上述較佳意義之化合物。某些較佳化合物群可由下示式 la至Hh表之，這些式子對應於式I ，且其中未詳述之 基團則如式I中定義， I a中 R 2與R 4爲Η，R 1與R 3相同且位於吲跺基之5 一位置；

I b 中 R2與 R4爲 Η，R1 與 R3各爲 COOH，C00 A ，CONH2，CONHA ，CONAdCN 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 4〇1416 i、發明説明（4 ) ，且位於巧丨跺基之5 —位置者： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ϊ c 中 R2與 R4爲 Η，Ri 與 r3 各爲 〇H，OA , F， c芡’ Br ’ I或CF3，且位於吲跺基之5 — 位置上； I d中 R1與R2，R3與r *各合併爲伸甲二氧基；

Ie中 尺2，尺4，尺5與110各爲11; I f·中 R2與R4爲Η，尺5與116合併爲—鍵結； I g中 R2’ R4，尺5與116各爲Η，R1與R3相同地爲 I h中 R2，R4，尺5與116各爲Η ,尺1與113互異地各 爲 Η，C〇OH，C〇〇a，〇CH3，OH， CN，CONH2，CONAJCONHA ; 1 i中 Ri及/或R3爲A，特別是甲基，且位於d引跺基 之2 —位置上。 Γ 然而，特佳之化合物爲具式I k以及I a k至I h k 者’其中式Ik對應於式I ，式iak至Ihk對應於式 I a至I h，但其η爲2，3或4。 經濟部中央橾準局®c工消費合作社印製 本發明另有關於製備式I六氫吡啶衍生物及其鹽之方 法，其特徵爲令式Π化合物

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^〇14ίβ a? Β7 五、發明説明（5 ) 其中 X 1爲 X 或 Ν Η 2， X爲，B r ，I ，OH或OH官能改質所成反應性基 團， R1，R2與η如上定義， 與式ΙΠ化合物反應

其中 X2與X3相同或互異地各爲X (當χι=ΝΗ2)或合併爲 Ν Η (其他狀況時）， R 3與R 4如上定義， 或是令式IV化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

其中R1，R 2與η如上定義， 與式V蚓跺反應 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 一 8 — 4〇Ul6 A7 _ _ B7

五、發明説明（6 ) R3- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R 3與R 4如上定義， 或是令式I化合物，其中R5爲〇H，尺8爲11，藉由 脫水轉化成另一式I化合物， 或是令具式I但其中一或多個氫原子已換爲—或多個 可還原基團及/或一或多個額外之C 一 C鍵及/或C 一 N 鍵之化合物經還原劑處理， 或是令具式I但其中一或多個氫原子已換爲一或多個 可被溶劑分解基團之化合物經溶劑分解劑處理， 及/或令R1，R2，R3及/或R4藉由酯化，水解， 醚化，醚斷裂，完全或部分水解或是烷化轉化成另一 R1 ，R2，R3及/或R4，及/或令所得式I鹸或酸藉由酸 或鹼的處理而轉化成其鹽。 經濟部中央橾準局負工消费合作杜印製 式I化合物另可由此技藝已知方法製得，例如文獻中 所述方法（例如，標準著作Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Vrlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc.， New York; J. March, Adv_ 0 r g. Chem. , 3rd Ed. J. Wiley & Sons (1985))，即於 該反應已知且適宜反應條件下進行。亦可應用此技藝公知 變數，此處不再詳述》 若需要，所示方法之起始物亦可同位置（in situ) 地生成，使其不必自反應混合物單離出便立刻進一步反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） «01416 B7 經濟部中央樣準扃貝工消費合作社印製 五、發明説明（ 7 ) 1 贅 以 得出 式 I化合 物 〇 1 1 式Π 吲跺衍生 物 中 t X 1較好爲X •且式Π化合物中 1 1 X 2與X 3 較好合併 爲 N Η 〇 X較好爲C 9. 或Β r ，但亦可 1 | 爲 I ，0 Η 或〇Η 官 能 改 質 所成反應性 基 團， 特別是C α 請- 先 閲 1 I — C 6烷磺醯氧基 (如 •甲磺醯氧基）或Ce — c 1()芳磺醯 讀 背 1 1 1 氧 基 (如 苯磺醯 氧 基 對 甲苯磺醯氧 基 ，某 一 1 _磺醯 盡 1 1 I 氧 基 ，某 — 2 -擴 醯 氧 基 ) 0 事 項 1 I 再 1 I 因此 式 I蚓跺衍 生 物 特 別可由下述 製 得： 令3 -（氯 寫 本 ί 烷 基 )- 或 3 -( 溴烷 基 ) 一吲跺與3 — 六氫 β比陡—4 一 頁 1 1 基 — 吲跺 反 應，所 以 其 中 X 2與X 3合併 爲 Ν Η (下文中表 1 1 爲 式 in a ) 0 1 J 某些 式 Π化合物 以 及 特別是，式 II 化合 物爲已知； 1 訂 I 未 知 之式 Π 與式m 化 合 物 可 類似已知化 合 物輕 易地製得。 1 1 I 具有 式 I n d — C nH 2 η— 〇 Η 之- -級醇 其中 1 1 I η d爲 經 R 1與 R 2 或 是 R 3與R 4取代 之 D引口朵 —3 _ 基’ 1 1 可 由 ，例 如 ，還原 適 宜 之 羧 酸或其酯而 得 到。 以硫醯氯， r ί 溴 化 氫， 三 溴化磷 或 類 似 鹵 素化合物處 理 可製 得對應鹵化 1 1 物 其具 有 式I η d — C nH2n~H a Si (H a 又：B r 1 > C 9.) 〇 對應磺 醯 氧 化 合 物係由醇I η d - c ηΗ 2η- 1 0 Η 與適 宜 磺醯氯 反 應 而 製 得》 1 1 I 式I 之 碘化合 物 I η d - C ηΗ 2 η — -I可由，例如 1 1 I > nfii 俱 化鉀 與 適宜對 甲 苯 礎 酸 酯反應而製 得 。具 有式I n d 1 1 一 C nH 2 η -Ν Η 2 之 胺 可 由 ，例如，鹵 化 物與 酞醯亞胺鉀 1 1 反 應 或是 適 宜睛類 還 原 而 製 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10 - A7 B7 五、發明説明（8 ) 大部分的式m a六氫吡啶衍生物爲已知且可由，例如 ’ 4 一六氫吡啶酮（1 一位置已用此技藝已知之慣用胺基 保護基保護）與蚓晬（任意經R 3及/或R 4取代）反應而 製得》較好令這些反應在催化劑作用下進行，例如，酸存 在時。然後，所得產物於移除保護基後可直接與式Π化合 物反應，或先脫水成1，2，5，6_四氫吡啶衍生物， 然後再氫化。 式π與式m化合物之反應係根據文獻已知吲跺之親電 性取代方法進行。各成份可於無溶劑存在時一起反應，且 若需要，可於密封管中或高壓釜中進行。然而較好令化合 物於惰性溶劑中反應。適宜溶劑的例子有：烴類，如苯， 甲苯，二甲苯；酮類，如丙酮，丁酮；醇類，如甲醇，乙 醇，異丙醇或正丁醇；醚類，如四氫呋喃（THF)，二 噁烷；醯胺類，如二甲基甲醯胺（DMF )或N —甲基吡 咯啶酮；或腈類，如乙腈，等等，若需要亦可用這些溶劑 之混合物或是其與水之混合物。 經濟部中央標準扃W*：工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應時間現所用條件爲數分鐘至1 4天，反應溫度爲 約0至150° ，通常爲20至130° 。 在某些例子中，添加酸結合劑或有機鹼對反應有利， 酸結合劑的例子有鹼金靥或鹼土金屬之氫氧化物，碳酸鹽 或碳酸氫鹽，或是弱酸與鹼金屬或鹼土金屬所成鹽類（較 好爲鉀鹽，鈉鹽或鈣鹽），或者是添加有機鹼亦有利於反 應，例如添加三乙胺，二甲苯胺，吡啶或喹啉。在其他例 子中，可添加催化量的酸，較好爲無機酸》 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） 11 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 亦可令式I V化合物與式V叫丨晬衍生物反應而得到式 I化合物。 某些式I V化合物，特別是式V化合物，爲已知；未 知者可輕易地依已知化合物類似地製得。所以式I V化合 物可由 Ind — CnH2n— \112與1 ，5 —二鹵戊一 3 — 酮（鹵素較好爲氯或溴）反應而輕易地製得。亦可由 I nd — CnH2n— Cj^ » I nd — CnH2ll—Br 或 I n d — CnH2n- I與4 -六氫吡啶酮反應而得到式 I V化合物。 由此藝已知各種製備蚓跺之方法可製得式v巧丨跺，例 如Fischer蚓躲合成法。 式I V與V化合物之反應係依文獻中已知之烯胺與親 電子性反應成份進行反應的方法來進行。這些成份可直接 反應’無需溶劑，若適當，在一閉密管中或高壓釜中，於 常壓或高壓下，惰性溶劑（如，N2)可加入其中以提高 壓力。但是亦可令其於惰性溶劑中反應，適宜的溶劑爲前 述式Π與式瓜反應中適用者。 視所選用的反應條件，最佳反應時間爲數分鐘至1 4 天，反應溫度爲約0°至150° ，通常爲20°至 1 3 0 0 » 式.1化合物亦可如下得到：令一先驅物（precursor )，且其氫原子已被換成一個或多個可還原基團及/或一 或多個額外C — C鍵及/或C — N鍵，經還原劑處理，較 好在—8 0至+ 2 5 0°溫度中及至少一種惰性溶劑存在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -s r -12 - A7 ΚΙ___ 五、發明説明（10 ) 時進行。 可還原基團（即，可爲氫置換之基團）有’特別是’ 羥基，羥基，芳磺醯氧基（例如，對甲苯磺醯氧基），N 一苯磺醯基，N -笮基或0 -笮基上之氧。 原則上，僅含有一個上述基團或額外鍵結之化合物， 或者是含有二個或多個上述基團或額外鍵結（相鄰）之化 合物可藉由還原而轉化爲式I化合物，亦可同時將吲跺基 上取代基（存在於起始化合物中）予以還原。較好使用初 生態氫或是錯合金屬氫化物來進行，或是使用Wo Iff-Kishner還原法或是以過渡金屬催化之氫氣來還原。 還原反應所用之較佳起始物爲具有式VI者： 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁

V 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 只了與尺8 爲η或，例如，芳磺醯基及/或笮基， L 爲CnH2„或相當於CnH2„之鏈但其中一或多 個—CH2 —換成一 C0 -， R1，R2，R3，R4，尺5與116如上定義， 但其中R7與R8不可同時爲Η，且L爲CnH2n" 式V I化合物中，L較好爲一CO — (CHn) n_2 — CO — 〔特別是一 COCO -，一 COCH2CO —，一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（11 ) C 0 — ( C Η 2 ) 2 — CO — ’ _ C 0 — ( C Η 2 ) 3 一 C 0 -〕，一（CH2) nyCO-〔特別是一CH2— C0 —，—CH2CH2— CO - ’ — (CH2) 3—C0 —或― (CH2) 4— C0 —〕，另外亦可爲一CO —

C Η 2 C Η 2 -，-CO- (CH2) 3- . - CH2-CO -ch2ch2-，- ch2ch2-co-ch2-， -GO- ( c H 2 ) 4 -，- CH2-CO — ( C H 2 ) 3 -，- CH2CH2-CO-CH2CH2 -或-(ch2)3-C 0 - C H 2 0 式V I化合物可如下製得：例如，令式HI化合物（其 已於1 —位置任意經取代）與式νπ化合物反應： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

其中 R1，R2，R7，L與X1如上定義， 且反應係於上述式π與式m反應相同條件下進行。 若使用初生態氫作爲還原劑，其可由，例如，用弱酸 或是鹸處理金靥而得。所以可使用，例如鋅與鹸金屬氫氧 化物溶液之混合物或是鐵與乙酸之混合物。亦可使用於醇 (如，乙醇，異丙醇，丁醇，戊醇，異戊醇或酚）中之鈉 或他種鹼金屬，或是於鹼水溶液（若需要可加有乙醇）中 之鋁-鎳合金。於含水醇溶液或是水溶液中之鈉齊或鋁齊 本紙張尺度適用中國因家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） Γ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -14 - ^03416 A7 B7 五、發明説明（12 ) 亦很適合用來生產初生態氫。反應亦可於非勻相中進行， 此例中可方便地使用水相與苯或甲苯相。 其他具特定優點之還原劑爲錯合金屬氫化物，例如， L iAj?H4，NaBH4，氫化二異丁基鋰或 NaAj?( 〇CH2CH2〇CH3) 2H2，且若需要可加入二硼烷、 催化劑，如BF3，AJ2C)23或L i B r 。適合此用之溶 劑有，特別是，醚類，如***，二正丁基醚，THF，二 噁烷，二乙二醇二甲醚或1 ，2 —二甲氧基乙烷，以及烴 類，如苯。1^38114還原時適用之溶劑主要爲醇類，如 甲醇或乙醇，以及水與含水醇類。以這些方法進行還原較 好於—80至+150°之溫度，更好是約0至100° ，中實施。 將羧醯胺中之_CO基團（例如，式V I中L爲一（ CH2) n—i-CO —者）還原成CH2基團時，以 L i A5H4，THF中，約0至6 6°來進行爲特佳。 位於D引跺環1 -位置上之芳磺醯保護基可由此還原同時去 除。N_笮基可用溶於液態氨中之鈉來還原去除。 亦可用Wolf f-Kishner法將一或多個羰基還原成 CH2，例如，於壓力下約150至250°的溫度，在 絕對酒精中以無水肼處理。使用醇鈉作爲催化劑爲有利的 。亦可根據Huang-Minlon法將上述還原法加以變化，即令 反應於高沸點，水可互溶溶劑（如二乙二醇或三乙二醇） 中，鹸（例如，氫氧化鈉）存在時與肼水合物一同進行。 通常令反應混合物沸騰約3至4小時。然後蒸掉水，令形 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 401416 _^_ 五、發明説明（13 ) 成之腙於最高約2 0 0 °的溫度分解。亦可令Wolff-Kishner還原於室溫下二甲亞碉中與肼一同進行。 再者，亦可用氫氣於過渡金靥（如，Raney Ni或Pd) 之催化作用下進行某些還原。在此法中，如Cj ，Br ， I ，SH或是，在某些例中子甚至是OH，可被置換成氫 。以P d/H2在甲醇中之催化氫化亦可將硝基轉化成 N Η 2。 具式I但其中一或多個氫原子已換成一或多個可被溶 劑分解之基團的化合物可被溶劑分解（特別是水解）而得 出式I化合物。 水解所用起始物可如下製得：例如，令式ΠΙ a與具式 π (X1=X)但其中一或多個氫原子已被換成可被溶劑 分解之基團的化合物反應。所以，特別是，1 -醯基吲晬 衍生物（其具式I但蚓跺基之1 —位置含有醯基，特別是 至多有1 0個碳原子之烷醯基，烷磺醯基或芳磺醯基，例 如甲磺醯基，苯磺醯基或對甲苯磺醯基）可於，例如，酸 性或較好，中性或鹸性介質中，0至2 0 0。溫度內，水 解得出對應之蚓跺環1 -位置上未經取代之蚓跺衍生物。 一般係使用氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鈣，碳酸鈉或碳 酸鉀’或是氨作爲鹸。選用之溶劑較好爲水；低級醇，如 甲醇或乙醇：醚類，如THF或二噁烷；砚類，如四甲碩 ;或其混合物，特別是含水之混合物。亦可僅用水處理（ 特別是沸點時）來簡易地進行水解。 式I化合物可用此技藝已知方法再轉化成另一式I化 本紙張尺度適财關家辟（CNS ) A4規格（210X297公釐) — -16 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •---- 訂. VS. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 401416 at ________B7_ 五、發明説明（14 ) 合物。 式I化合物中吲躲系統爲經取代者，例如經C OOA ’ C〇NH2’ CONHA，CONA2取代，可由衍生適 宜之羧4丨躲一3 -基化合物而得到。亦可，例如，將酸或 其反應性衍生物（如醯鹵或酸酐）經由此技藝已知方法或 各種變化方法之一以適宜醇類或醇鹽予以酯化。亦可用一 級或二級，脂族或環狀胺類將酸，醯鹵或酯予以醯胺化。 較好令游離羧酸與胺於胜肽合成條件下進行反應。此反應 較好於脫水劑（例如，碳化二亞胺，如二環己基碳化二亞 胺或N— ( 3 —二甲胺丙基）一N —乙基碳化二亞胺，或 是丙隣酸酐（參考 Angew. Chem. 3_2_, 129 (1980))，二 苯基磷醯基叠氮化物或2 —乙氧基- N —乙氧基一羰基-1 ，2-二氫瞎啉）存在時，在惰性溶劑中（例如，鹵化 烴，如氯甲烷：醚類，如TH F或二噁烷：醯胺類，如 DMF或二甲基乙醯胺；或腈類，如乙腈），約_ 1 〇。 至40°的溫度，較好爲約〇至30° ，進行。於此反應 中亦可用酸或醯胺之反應性衍生物（例如，在中間步驟中 其反應性基團被保護了）來代替酸或醯胺。酸亦可以其活 化酯形式來應用，該活化酯可輕易地同位置形成，例如， 藉由添加1 -羥基苯並***或N -羥基琥珀醯亞胺。 又氰基取代之蚓晬-3 -基可被水解成羧基-蚓跺— 3 -基或羧醯胺基一蚓跺—3 —基。 式I中蚓晚基爲0 -烷基單取代或二取代之化合物可 進行醚切斷反應，形成對應羥基衍生物。亦可，例如，用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -17 - 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（15 ) 二甲基硫-三溴化硼錯合物將醚基切斷，例如，於甲苯， 醚類（如THF )或二甲亞硕中進行，或是藉由與卩比啶或 苯胺之鹵化氫（較好爲吡啶鹽酸鹽）於約1 5 0 — 2 5 0 °共熔而將醚基切斷。 式I化合物可任意具有一個或兩個不對稱中心《因此 它們可在製備當中以消旋物獲得，或者如果使用光學活性 起始物時，也可以光學活性形式獲得。如有需要，可以此 藝已知的方法以機械或化學方式將所得消旋物解析成其光 學對映物（antipode)。較宜使消旋物和具光學活性的解 析劑作用形成非對映異構物。 適用的解析劑有具光學活性的酸- D —和L 一形式的 酒石酸，二苯甲醯基酒石酸，二乙醯基酒石酸，樟腦磺酸 ，杏仁酸，蘋果酸，或乳酸。非對映異構物的各種形式可 以此藝已知的方式分離出來-如以部份結晶法，而式I的 光學活性化合物也可以此藝已知方式從非對映異構物中釋 出。 所得式I的鹸可使用酸來轉換成對應的酸加成鹽類。 適用於反應的酸爲些可生成生理可接受鹽類者》於是可使 用無機酸，如硫酸，氫鹵酸一如氫氯酸或氫溴酸，磷酸-如正磷酸，硝酸，胺基磺酸，以及還有有機酸，明確言之 ，有脂族，脂環族，芳脂族，芳族或雜環單價或多價羧酸 ，磺酸或硫酸，，如甲酸，乙酸，丙酸，第三戊酸，二乙 基醋酸，丙二酸，丁二酸，庚二酸，反丁烯二酸，順丁烯 二酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，苯甲酸，水楊酸，2 -苯 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 18 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • 、τ

V A7 ____B7_ 五、發明説明（16 ) 基-丙酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，菸鹼酸，異菸鹼 酸，甲磺酸或乙磺酸，乙二磺酸，2 —羥基一乙磺酸，苯 磺酸，對甲苯磺酸，某單磺酸，某二磺酸和月桂硫酸。 如有需要，且在分子中沒有另外的酸基存在時，式I 的自由鹸可經像氫氧化鈉或氫氧化鉀，碳酸鈉或碳酸鉀的 強鹼處理自其鹽類中釋出。在那些式I化合物中有自由酸 基的情形，鹽的形成同樣也可經鹼處理後來達到。適用的 驗爲驗金屬氮氧化物 '驗土族金屬氨氧化物或一級，二級 ，三級胺的有機鹸。 本發明還另外有關於式I化合物及其生理上可接受鹽 類在藥物製劑生產上，尤其是以非化學藥品方式，的用途 。爲此目的，它們可和至少一種賦形或助劑，以及如有需 要和一個或以上其他的活性化合物結合，形成適當的劑形 〇 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明還另外有關於其中含有至少一個式I化合物和 /或一種其生理可接受鹽類的組成物，尤其是藥物製劑。 這些製劑可用作人體及動物用藥。適用的賦形劑爲適用於 經腸（比如口服）或非經腸或局部應用且不會和本案新穎 化合物作用的有機或無機物質，如水，植物油，苯甲醇， 聚乙二醇，明膠，像乳糖或澱粉的碳水化合物，硬脂酸鎂 ，滑石，凡士林。錠片，包衣錠，膠囊，糖漿，原汁，點 滴’栓劑係特別用於經腸的服用；溶液，較宜爲油狀或含 水溶液，以及懸浮液，乳液或植入劑則用於非經腸使用； 而油育，霜劑或粉末則被用於局部應用上。本案新穎化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 ____B7_ 五、發明説明（17 ) 物也可經冷凍乾燥，所得冷凍乾燥物可使用來生產注射製 劑。 上述製劑可經過滅菌，和/或含有像潤滑劑，防腐劑 ’安定劑和/或潤濕劑，乳化劑，用以影響滲透壓的鹽類 ’緩衝物質，著色劑（colorant)，香料（flavoring) 和芳香劑（aromatizer)的助劑。如有需要，它們可含有 —個或以上的其他活性物質，比如一個或以上的維生素。 式I化合物及其生理上可接受鹽類可用在人體或動物 體的治療上’以及用在疾病的控制下。它們特別適用來治 療由致類神經病症狀劑引起之錐體外運動副作用，中樞神 經系統之失調病症，如緊張，抑鬱及/或精神病，以及高 血壓療程中所生之副作用（例如使用α _甲基多巴引起者 )^此化合物亦可用於內分泌與婦科中，例如，治療肢端 肥大病，生殖腺官能不足，續發性停經，經前症候群以及 不預期之產後泌乳，亦可用於預防與治療腦之失調病症（ 例如，偏頭痛），特別是以類似某些麥角生物鹼之用法用 於老化病科中，以及用於控制腦梗塞（腦中風）之續發， 例如中風與腦絕血。 在這些治療中，本發明物質通常以類似於已知，市售 可得製劑（例如，溴克立停（bromocriptine)，二氫麥 角考寧）的方式來投服，較好其劑量爲每單位劑量中有約 0· 2至500mg，更好爲約0. 2至50mg。每天 之劑量較好爲0. 001至10mg/kg體重。低劑量 (約0. 2至lmg/劑量單位，約0. 001至 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -20 - 條舉Ε :第84103916號專利申請案終丫。/中文說明書修正_頁 民國86年ίο月修. 經濟部中央梂準局負工消費合作社印策 18 五、發明説明（） 0. 0 0 5mg/kg體重）特別適合作爲'抗偏頭痛製劑 :介於1 0至5 Otng /劑量單位之劑量較好用於其他指 示時。但是各病患之特定劑量視各種不同變因而變化，例 如，所用特定化合物之活性，年齡，體重，健康一般狀況 ，性別，食物，投服時間與方法，***速率，藥物併用情 形與欲治療特定疾病之嚴重性。較好爲口服。 在下述實例中，「習用方式單離純化」指：若需要， 加入水，以二氯甲烷萃取，分離出有機相，以硫酸鈉乾燥 ，過濾後蒸乾，然後將殘留物以矽膠層析及/或結晶來純 化。所示溫度皆指攝氏。 竇例1 令1. 2g 3 —（4 一氣丁基）一 5 —甲氧基吲跺 〔可由5~甲氧基吲跺4 一氯丁醯氯反應得到3 —（4 — 氯丁醢基）-5 —甲氧基巧丨跺後再與二硼烷反應而製得〕 與1· 4 —（吲跺一3-基丨六氫吡啶〔可由N - . ϊ BOC — 4 —六氫吡啶酮與吲跺反應，i水後再使所成雙 鍵氫化，最後移去保護基而製得〕溶於2 0 OmL乙腈中 ，令此混合物於室溫下搅拌8小時。習用方式單離純化後 得出3 -〔 1- ( 4 - ( 5 -甲氧基吲跺- 3-·基）丁基 )一 4 —六氫吡啶基〕吲跺，鹽酸鹽，m p 13 8-141° (分解）。 同法可得下列： 由3 - (4 -氯丁基）4丨跺—5一羧酸甲酯與4_ ( I In I 装 訂 I 線 (請先聞讀背面之注意事項再填Ϊ頁) 本纸佚尺度通用中國國家棣率（CNS) Μ洗格（210X297公釐）01 -ύί A7 B7 ' 五、發明説明（19 ) 5 —甲氧基丨晚—3 _基）六氫Dtt n定反應： 3 —〔1 一（4 - (5 —甲氧羰基口引跺一3 —基）丁 基）—4_六氫吡啶基〕—5 —甲氧基吲跺，鹽酸鹽，m .p . 2 2 2 - 2 2 4° ; 由3 — ( 4 —氯丁基）蚓跺與4 — ( 5 —甲氧基吲口朵 _3_基）六氫吡啶反應： 3 -〔1— (4 — (D引卩朵 _3 - 基）丁基）—4 一六 氫吡啶基〕—5 —甲氧基吲跺，鹽酸鹽，m. ρ· 213 — 216° ; 由3 — (4 —氯丁基）一 5 —甲氧棊13引跺與4 — (5 ，6 _伸甲二氧基吲P朵_ 3 —基）六氫吡啶反應： 3 —〔1— (4 — (5 —甲氧基口3丨口朵一3 -基）丁基 )—4 —六氫吡啶基〕—5，6 —伸甲二氧基蚓跺，鹽酸 鹽，m. p . 144-146° ; 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由3 — (4_氯丁基）一5 —甲氧基0引[1朵與4 — (5 一甲氧基D3丨P朵一3 —基）六氫卩比B定反應： 3 —〔1— (4— (5 —甲氧基D引晚—3—基）丁基 )—4_六氫吡啶基〕一5_甲氧基D引跺； 由3_ (4_氣丁基）D引晚與4 — (3-〇引0朵基）六 氫吡啶反應： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22 - A7 B7 五、發明説明（20 ) 3 —〔 1 一（4 — (D3丨晚一 3 —基）丁基）—4 一六 * 氫吡啶基〕蚓P呆； 由3 — (4 —氯丁基）—5 —甲氧基蚓跺與4 — (5 —羥基蚓跺—3 -基）六氫吡啶反應： 3 —〔1— (4 一（5 —甲氧基吲跺—3 —基）丁基 )—4_六氫吡啶基〕—5 —羥基吲P呆，m. p. 203 —2 0 4 0 ; 由3— (4 -氯丁基）—5-氰基嘈P朵與4 — (5 — 胺甲醯基蚓P荣-3 _基）六氫吡啶反應： 3 —〔1- (4 一（5-氰基吲跺一 3-基）丁基） -4 —六氫吡啶基〕一蚓跺—5 —羧醯胺，半水合物，m .p . 2 2 7 - 2 2 8° ； 由3— (4-氯丁基）—5 —氰基吲P朵與4 — (5 — 氰基D引晚—3 —基）六氫Dtt陡反應： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —〔1— (4— (5 —氰基口引跺一 3 —基）丁基） —4 —六氫吡啶基〕一 5_氰基蚓跺，二水合物，m. p .9 5-101° ； 由3 — (4 —氯丁基）一 5 —甲氧羰基口引跺與4 —( 5 _胺甲醯基°引跺一3 —基）六氫妣啶反應： 3 -〔1— (4 — (5 —甲氧羰基口引跺一3 —基）丁 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） -23 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7___ 五、發明説明（21 ) 基）—4 一六氫吡啶基〕一吲躲一 5 —羧醯胺，水合物， m . p . 228-231° ; 由3 — (4 —氯丁基）吲跺—5 —羧醯胺與4— (5 _胺甲醯基0引跺- 3 -基）六氫吡啶反應： 3 -〔1— (4 一（5 —胺甲酸基口引晚_3 -基）丁 基）‘ 一 4 一六氫吡啶基〕—蚓跺—5 -羧醯胺，三鹽酸鹽 * m . p . 202 — 203° ; 由3 —（4 一氯丁基）一 5-氟基蚓跺與4 一（5 — 氟基吲跺—3 —基）六氫吡啶反應： 3 -〔 1 一（ 4 — ( 5 —氟基吲P呆—3 —基）丁基） —4 —六氫(卩比n定基〕—5 —氣基D3I P朵； 4 由3_ (4 —氯丁基）口引跺一 5 —羧酸甲酯與4—( 5 —甲氧羰基吲跺一3_基）六氫吡啶反應： 3 -〔1— (4— (5 -甲氧羰基蚓晬—3〜基）丁 基）—4—六氣Dth陡基〕—B引口朵—5~竣酸甲醋： 由3 -（4 一氯丁基）口引跺—5 —羧醯胺與4_ v 0 —氣基蚓跺一 3 —基）六氫吡啶反應： 3 -〔1- (4 — (5-胺甲醯基吲跺-3—基）丁 基）一 4 一六氫吡啶基〕—5 —氮基吲跺。 ------------------^-訂------广 '1 (t先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央梂準局員工消费合作社印製 4014# A7 ._B7___ 五、發明説明（22 ) 實例2 令0. 8g 3 —〔1—(4— (5 —甲氧羰基喵跺 _ 3 -基）丁基）—4 —六氨Dtt淀基〕p引晚—5 _竣酸甲 酯〔如實例1製得〕與lOOmL 2 N KOH乙醇溶 液一同沸騰0. 5小時，習用方式單離純化後得出3 —〔 1 一（4 — (5 —羧基吲跺—3 —基）丁基）—4 —六氫 吡啶基〕—吲跺—5 -羧酸。 同法水解對應酯類可得下列： 由3 -〔1— (4 — (5 —甲氧羰基口引跺一3 —基） 丁基）一 4 —六氫吡啶基〕一5 —甲氧基吲躲： 3~〔1— (4_ (5 —羧基吲 P^— 3 —基）丁基） 一 4 一六氫吡啶基〕—5 —甲氧基蚓跺，鹽酸鹽水合物， m . p. 248° (分解）; 由3 —〔1 一（4 — (5 —甲氧羰基吲跺一3 —基） 丁基）—4 —六氫吡啶基〕吲跺—5 —羧醯胺： 3 -（1— (4- (5 —羧基口引跺一 3-基）丁基） —4 一六氫吡啶基〕蚓躲一 5 —羧醯胺，鹽酸鹽，m. p . 282-285° 。 窗例3 類似實例1 ，由3 —（3—氯苯基）一5_甲氧基口引 跺〔可由5 —甲氧基°引跺與3_氯丙醯氯反應得出3 -( 3 —氯丙醯基）- 5 -甲氧基吲晬後再以二硼烷還原而製 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 疒 -25 - 經濟部中央橾準局另工消费合作社印製 40i41^ a? __B7 五、發明説明（23 ) 得〕與1_ 〇g 4 —（¾丨躲一 3 -基）六氫吡啶〔可由 N — B 〇 C — 4 —六氫吡啶酮與嘲哞反應，脫水後再使所 成雙鍵氫化後，移去保護基而製得〕反應，習用方式單離 純化後得出3 —〔 1一（3_ (5 -甲氧羰基口3丨跺一 3 — 基）丙基）一 4 一六氫吡啶基〕D3丨跺。 •同法可得下列： 由3 —（3 —氯丙基）D引跺一 5 —羧酸甲酯與4 一（ 5 —甲氧基吲跺—3 _基）六氫吡啶反應： 3 —〔1— (3 — (5 -甲氧羰基吲跺一3 -基）丙 基）一4 —六氫吡啶基〕—5 -甲氧基口3丨跺； 由3 — (3 —氯丙基）D3丨跺與4 — (5_甲氧基口3丨跺 —3 —基）六氫吡啶反應： 3 —〔1— (3 -丨跺一 3 -基）丙基）一 4 —六 氫吡啶基〕一 5 —甲氧基吲跺，鹽酸鹽； 由3 — (3 —氯丙基）—5-甲氧基蚓跺與4 — (5 ’ 6 —伸甲二氧基吲跺—3 —基）六氫吡啶反應： 3 —〔1- (3 — (5 —甲氧基口引哚一3 —基）丙基 )—4 一六氫吡啶基〕一 5，6 —伸甲二氧基吲P呆： 由3 —（3-氯丙基）-5 —甲氧基吲跺與4 一（5 一甲氧基吲跺一3 —基）六氫吡啶反應： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -Γ! A7 B7 五、發明説明（24 ) 3 —〔1— (3 - (5 —甲氧基蚓卩朵一3 —基）丙基 )一 4 一六氫吡啶基〕—5 —甲氧基D引跺； 由3 _ ( 3 —氯丙基）丨跺與4 一（ 3 -蚓跺基）六 氫吡啶反應： 3 —〔 1— (3 — (0引晚_3_基）丙基）—4—六 氫吡啶基〕喵跺； 由3 — (3 —氯丙基）一5-甲氧基吲P呆與4 — (5 一經基丨晚一 3 —基）六氫社陡反應： 3 —〔1— (3_ (5 —甲氧基口引口呆一3_基）丙基 )一 4 一六氫吡啶基〕—5 —羥基吲跺； 由3_ (3 —氯丙基）5 —氣基朵與4 — (5 —胺 甲醯基D引晚一 3 -基）六氫D比陡反應： 3 —〔1一（3 — (5 —氰基 D3lP朵一3 —基）丙基） —4 —六氫吡啶基〕—蚓跺一5 -羧醯胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 由3_ (3 -氯丙基）—5_氰基D3|P朵與4 —(氰基 口3丨P朵_ 3 _基）六氣.社陡反應： 3 —〔 1— (3 — (5 —氛基丨P朵—3 —基）丙基） 一 4 —六氫妣β定基〕一 5 —氣基Ρ朵； 由3 — (3 —氯丙基）一5 —甲氧羰基蚓跺與4—( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -27 - 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 401^1® A7 v B7 —----------- 五、發明説明（25 ) 5 —胺甲醃基蚓跺一 3 —基）六氫吡啶反應： 3 —〔1 — 3- (5 —甲氧羰基吲跺一 3 —基）丙基 )—4 —六氫妣陡基〕—D3丨晚—5 —殘酿胺，m. p. 1 9 5 - 1 9 6 ° ; 由3 —（3_氯丙基）D3丨跺—5 —羧醯胺與4 — (5 —胺甲醯基蚓跺一 3 —基）六氫吡啶反應： 3 -〔1— (3 — (5 —胺甲醯基蚓跺-3 —基）丙 基）一 4 一六氫吡啶基〕—吲跺—5_羧醯胺，1. 5鹽 酸鹽，異丙醇化物，m. p . 102-105° (分解） » 由3 —（3 -氯丙基）-5 —氟基吲晬與4 一（5 — 氟基吲跺—3 —基）六氫吡啶反應： 3 —〔 1一（3 — (5 -氟基口引跺―3 -基）丙基） 一 4 —六氫吡啶基〕一5 —氟基吲跺，鹽酸鹽半水合物， m . p . 1 6 4 - 1 6 5 ° ; 由3 —（3 -氯丙基）一 5 -氟基邛跺與4 - (6-氟基吲跺—3 -基）六氫吡啶反應： 3 —〔1— (3 — (5 —氟基D5丨晚_3 —基）丙基） 一 4 一六氫吡啶基〕一 6 —氟基邛跺，鹽酸鹽半水合物， m . p . 274-278° ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T Γ -28 - A7 B7 40141« 五、發明説明（26 ) 由3 — (3 —氯丙基）一5 —氟基嗍跺與4 - (4 — 氟基吲跺一 3 —基）六氫吡啶反應： 3 —〔1- (3 —（5 —氟基吲跺—3 —基）丙基） 一 4 -六氫吡啶基〕—4 一氟基Μ丨跺，鹽酸鹽，m_ p. 2 6 9 - 2 7 0° ； ‘由3 — (3 —氯丙基）口3丨口朵一5 -羧酸甲酯與4 —( 5 —甲氧羰基蚓躲—3 _基）六氫吡啶反應： 3 —〔1 一（3 -（5 —甲氧羰基嘈跺—3-基）丙 基）—4 —六氫吡啶基〕蚓P采一 5 —羧酸甲酯； 由3 — (3_氯丙基）D3丨除一 5 —竣酸胺與4 — (5 一氰基吲哚一3—基）六氫吡啶： 3 —〔1— (3_ (5-胺甲醯基吲跺—3 —基）丙 基）一_ 4 —六氫妣陡基〕一 5 —氣基D3丨梅，水合物，m P 10 2-104 實例4 類似實例2將3 -〔 1 一（ 3 -（ 5 -甲氧羰基0引@ —3 —基）丙基）—4 一六氫吡啶基〕口引哚—幾酸甲 酯水解得出3 —〔1— (3 -（5 —羧基呼晚 丙基）一 4_六氫吡啶基〕蚓跺一 5 —羧酸。 同法水解對應酯類可得下列： 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T (分解） 經濟部中央橾準局負工消費合作社印裝 -29 - A7 B7 五、發明説明（27 ) 由3 —〔1— (3— (5 —甲氧羰基°引跺一 3 -基） 丙基）—4 —六氫吡啶基〕—5 —甲氧基呆： 3 —〔1— (3 - (5 —羧基吲跺—3 —基）丙基） —4 —六氫吡啶基〕一 5 —甲氧基D引躲； 由3 —〔1— (3 — (5 —甲氧碳基°3丨晚_3_ —基） 丙基）—4_六氫吡啶基〕吲P朵一5_羧酸甲酯： 3_〔1— (3 -（5 -狻基D引除—3 —基）丙基） —4. _六氫妣陡基〕D?丨卩朵_ 5 —殘酸； 由3 —〔1- (3 — (6 -甲氧基蚓卩朵一3 —基）丙 基）—4 —六氫卩比陡基〕口引除—5 -竣酸甲酯： 3 —〔1— (3 — (6 —甲氧基口3丨口采一3 —基）丙基 )—4 _六氫D比陡基〕D3丨卩朵—5 -羧酸； 由3 —〔 1— (3— (4 —甲氧基D引晚一3 —基）丙 基）—4 一六氫吡啶基〕D引跺_ 5 -羧酸甲酯： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —〔1— (3_ (4 —甲氧基邛跺一3 —基）丙基 )—4 一六氫卩比陡基.〕丨卩$ — 5 —竣酸； 由3 —〔1— (3 — (5 —甲氧激基口3丨卩朵一3 —基） 丙基）—4 —六氫吡啶基〕邛跺一 5_羧醯胺； 3 —〔 1_ (3 — (5 -竣基口引？呆一 3 —基）丙基） —4 —六氫吡啶基〕蚓跺—5 —羧醯胺，鹽酸鹽，m. p 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -30 - A7 ______B7_ 五、發明説明（28) • 2 7 8 ― 2 8 0 0 。 實例5 含2. 1 g 3 —〔1— (4-(5 —甲氧基口3丨跺— 3 —基）丁基）—4 一六氫吡啶基丨跺—5 —羧酸懸浮 於lOOmL N —甲基吡咯烷酮中。然後加入3_ 2g 甲磺酸2 —氯- 1 -甲基吡錠，並令此混合物於室溫下攪 拌1 2小時。將乾燥之N Η 3氣體通入所成溶液中直到飽 和，再令此溶液攪拌1 0小時。習用方式單離純化後得出 3 —〔1— (4-(5 —甲氧基口3丨跺一 3 —基）丁基）一 4 —六氫吡啶基〕蚓跺—5-羧醯胺。 同法令所示羧酸以甲磺酸2 _氯一 2 —甲基吡啶醯胺 化可得下列： 由3 —〔1— (4— (6 —甲氧基吲跺一 3-基）丁 基）一 4——六氫吡啶基〕吲跺-5 _羧酸： 經濟部中央梂準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —〔1— (4 一（6 —甲氧基邛跺_3 -基）丁基 )—4 一六氫吡啶基〕蚓跺_ 5 _羧醯胺； *由3-〔1— (4 — (4 —甲氧基吲跺一3-基）丁 基）一 4 一六氫吡啶基〕蚓跺—5_羧酸： 3 —〔1— (4 - (4 —甲氧基吲跺一 3 -基）丁基 )—4 一六氫吡啶基〕吲跺—5 -羧醯胺： 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -31 - 40141© A7 B7 五、發明説明（29 ) 由3 -〔1— (3 — (5_竣基口引晚一3 —基）丙基 )—4 —六氫吡啶基〕蚓跺—5 —羧酸： 3 —〔1— (3 — (5 -胺甲醯基口3丨跺一3 —基）丙 基）一 4 —六氫吡啶基〕邛跺-5 —羧醯胺； 由3 —〔1_ (3 — (5_殘基D引晚一3—基）丙基 )一4 一六氫B比陡基〕—5 —甲氧基口引口朵： 3 —〔1— (3 — (5 —胺甲醯基吲跺—3 —基）丙 基）_4 一六氫D比陡基〕一 5 —甲氧基°引晚； 由3 -〔1— (3 —（5-甲氧基吲跺一3 -基）丙 基）_ 4 _六氫吡啶基〕吲跺—5 —羧酸： 3 —〔1— (3 —（5 —甲氧基吲跺一3 —基）丙基 )_ 4 一六氫吡啶基〕吲跺一 5 _羧醯胺； 由3 —〔1- (3 - (6-甲氧基吲P呆一3 —基）丙 基）—4 _六氫卩比陡基〕°3丨晚—5 _竣酸： 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —〔1— (3 — (6 —甲氧基口引口呆一 3 —基）丙基 )—4 —六氫吡啶基〕吲晬—5 —羧醯胺； 由3 —〔1— (3 - (4 —甲氧基吲跺—3-基）丙 基）一4 —六氫卩比陡基〕,除一5 -竣酸： 3 —〔1— (3 -（4 -甲氧基吲跺一 3 —基）丙基 )_ 4 —六氫卩比淀基〕D?丨晚_ 5 —竣酿胺。 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32 - 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 A7 __B7___ 五、發明説明（30 ) 實例6 令 3. 9g 3_〔1— (4 — (5 —幾基 D3 丨除—3 一基）丁基）—4 —六氫吡啶基〕蚓跺一 5 —羧酸於 2 5 0 m L DMF中之溶液以lg N —甲基嗎啉處理 。攪拌中再添加2當量第三丁胺於5mL DMF之溶液 ，1. . 3 g 1-羥基苯***與1. 9g N— (3 —二 甲胺丙基）一 N / —乙基碳化二亞胺鹽酸鹽於2 0 mL DMF之溶液。令此混合物於室溫下攪拌1 6小時。習用 方式單離純化後得出3 —〔1— (4 一（5 — N—第三丁 胺甲醯基蚓哞—3 —基）丁基）一 4 一六氫吡啶基〕丨跺 一 5 - N -第三丁基羧醯胺。 同法與第三丁胺反應可得下列： 由3 -〔1 一（4 — (5 -羧基吲跺一 3 -基）丁基 )—4 —六氫吡啶基〕_ 5 ~甲氧基口引跺： 3 —〔 1— (4 — (5 — N —第三丁胺甲醯基吲卩朵一 3 —基）丁基）一4 一六氫吡啶基〕一 5 —甲氧基吲跺； 由3 —〔1 一（4 — (5 —羧基口3丨晚一 3 —基）丁基 )一4一六氫吡啶基〕吲跺一5-羧醯胺： 3 —〔 1 一（4 — (5 - N —第三丁胺甲醯基吲跺一 3 —基）丁基）一 4 —六氫吡啶基〕吲晬一 5 —羧醯胺； 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 〆，'. -33 - A7 B7 五 發明説明（31 3 由3 -〔1 一（3 — (5 —羧基蚓卩朵一 3 —基）丙基 4 一六氫U比陡基〕—5 _甲氧基σ引晚： 3 -〔1— (3 — (5 — Ν —第三丁胺甲醯基吲哚_ 基）丙基）—4 —六氫吡啶基〕—5 —甲氧基吲晚。 令 1 . 6 g 〔1 — ( 4 - ( 口引 p朵一 3 -基） 丁基）—4 —六氫卩比陡基〕—5 —甲氧基1¾丨晚〔可根據實 例1製得〕’ 1 · 8 g 0比淀鹽酸鹽與5 〇 m L吡啶所成混 合物沸騰3小時。將此混合物冷卻後蒸去溶劑，殘留物以 習用方式單離純化後得出3-〔1 一（4~ (巧丨晚_3_ 基）丁基）一4一六氫吡啶基〕一 5~羥基吲跺，m p• 1 7 8 - 1 8 0。。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\-e Γ 經濟部中夬橾準局員工消費合作社印製 一基）丁基） 基）丁基） 同法可得下列： 由3——〔1- (4_ (5-甲氧基D引哚—3-基）丁 基）—4 一六氫吡啶基〕蚓跺： 3 —〔 1— (4_ (5 —羥基 D3 丨晚 —4 —六氫吡啶基〕吲跺； 由3 —〔1— (4- (5 —甲氧基吲跺—3_基）丁 基）-4 一六氫吡啶基〕一 5 -甲氧基口引跺： 3 —〔1— (4 — (5 -經基D引卩呆一3 —4 —六氫吡啶基〕-5 —羥基吲跺； 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40141* " A7 _'_B7___ 五、發明説明（32 ) 由 3 —〔1— (4 一（6 —基口引卩$—3 —基）丁基） —4_六氫吡啶基〕-5 —羥基蚓跺： 3 -〔1— (4 — (6 —甲氧基p3丨口呆—3—基）丁基 )一 4 —六氫耻陡基〕一 5 —經基σ引除： •由3 —〔1 一（3 — 〇引卩朵—3 —基）丙基）-4 — 六氫吡啶基〕—5 _甲氧基吲跺·· 3 -〔 1 — ( 3 -（蚓跺一 3 —基）丙基）一 4 —六 氫吡啶基〕—5 -羥基蚓跺； 由3 —〔1一（3 —（5-甲氧基D引跺一3-基）丙 基）—4 -六氫吡啶基〕一 5 -甲氧基吲跺： 3 -〔1— (3 — (5 —羥基D引除一 3_基）丙基） 一 4 一六氫卩比陡基〕—5 —經基丨晚。 窗例8 將3. 6 g 3 —〔 1-(4一（5 —甲氧羰基口引跺 -3 -基）丁基）—4 一六氫吡啶基〕吲跺於40mL· THF中所成溶液逐滴加入攪拌中之0· 6g鋁氫化鋰於 2 0 m L THF的懸浮液中。然後令此混合物於2 5。 再攪拌1小時，添加2 OmL稀氫氧化鈉溶液’過濾此混 合物，以習用方式單離純化濾液，得到3 —〔1一（4 一 (5 —羥甲基口引跺一3 —基）丁基）—4 一六氫吡啶基〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製

C -35 - 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（33 ) 蚓跺。 類似地進行還原反應可得下列·’ 由3 -〔 1— (4 — (5 —甲氧羰基口引卩朵—3 —基） 丁基）—4 —六氫吡啶基〕—5 —甲氧基口引跺： 3 —〔1— (4 — (5 —羥甲基吲跺—3 —基）丁基 )一 4 —六氫Dttu定基〕—5_甲氧基口3丨除； 由3 —〔1— (4 — (5 —甲氧羰基吲跺一3 —基） 丁基）—4 -六氫吡啶基〕呼P朵—5—羧酸甲酯； 3_〔1_ (4 — (5 —羥甲基D3丨P呆一3 —基）丁基 )一 4 —六氫B比u定基〕_ 5 _經甲基口引P呆； 由3 —〔1— (3 — (5 —甲氧羰基蚓躲一3-基） 丙基）—4 —六氫D比陡基〕_5_甲氧基D3丨晚： 3 -〔1_ (3 — (5_羥甲基D3[P朵—3 -基）丙基 )—4 —六氫Π比陡基〕—5 _甲氧基D3丨晚； 由3 —〔1— (3 - (5_甲氧羰基吲3 —基） 丙基）—4 _六氫吡啶基〕蚓跺_ 5 —羧醯胺： 3 -〔 1— (3 - (5 —羥甲基口引跺―3 —基）丙基 )一 4 —六氫吡啶基〕吲哞-羧醯胺。 啻例9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -36 - 經濟部中央樣準局另工消費合作社印製 A7 ____B7_ 五、發明説明（34 ) 將HCj?氣體通入沸騰中之2. 5g 3 - C 1 -( 4 一（5 -羧基吲跺—3 —基）丁基）一 4 —六氫吡啶基 〕一 5 —氟基D引跺於5 OmL絕對甲醇中所成溶液，歷時 2小時。然後令此混合物再沸騰1小時，習用方式單離純 化後得出3 —〔1— (4 一（5 —甲氧羰基吲跺一 3 -基 )丁基）—4 —六氫妣淀基〕-5—氣基丨除。 窗例1 0 類似實例1，令3 —（ 4 一氯丁基）吲跺〔可由蚓跺 與4 —氯丁醯氯反應得出3 — (4 —氯丁醯基）D?丨跺後再 以二硼烷還原而製得〕與4 —(蚓跺—3_基）一 1，2 ’ 5 ’ 6 —四氫吡啶〔可由N-BOC — 4 一六氫吡啶酮 與吲跺反應，脫水後移去保護基而製得〕於2 0 OmL乙 睛中反應，習用方式單離純化後得出3 —〔1— (4 —( 口3丨跺—3 —基）丁基）—1，2，5，6 -四氫吡啶一 4 -基〕吲跺，鹽酸鹽，m. ρ· 190—192。。 同法可得下列： 由3 — (4 -氯丁基）蚓p采一5 —羧酸甲酯與4_ ( 5 —甲氧基□引跺—3 —基），2，5 ，6—四氫吡啶 反應： 3 —〔 1一（4 — (5 —甲氧羰基吲跺-3 —基）丁 基）—1 ，2 ，5 ，6 —四氫吡啶—4-基〕—5—甲氧 基吲跺； 本紙張从適用中國國家橾準（CNS) M規格（21〇Χ297公釐） (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -37 - A7 B7 五、發明説明（35 ) 由3 — ( 4 _氯丁基）吲跺與4 — ( 5 _甲氧基吲跺 —3 —基）—1 ，2，5，6 —四氫吡啶反應： 3 —〔1— (4 一（D引卩朵—3—基）丁基）—1，2 ，5，6 —四氫吡啶一4 —基〕一 5 —甲氧基吲跺； -由3 — (4 —氯丁基）一5 —甲氧基吲跺與4 - (5 ，6 —伸甲二氧基丨卩呆一3 —基）一1 ，2 ’ 5 ’ 6—四 氫吡啶反應： 3 -〔1— (4 一（5 -甲氧基口引卩朵一 3 —基）丁基 )—1 ，2，5 ，6 —四氨D比陡一4—基〕一5 —伸甲二 氧基吲跺； 由3 — (4 —氯丁基）—5_甲氧基呆與4_ (5 一甲氧基口3丨晚一 3—基）—1 ’ 2 ’ 5 ’ 6 —六氧Dttn定反 應： 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —〔1_ (4_ (5 —甲氧基D引口朵一3 —基）丁基 )~1 ，2 ，5 ，6—四氫吡啶一4 —基〕—5 -甲氧基 咄跺； 由3_ (4_氛丁基）°引晚與4 — (3_D引晚基）_ 1 ，2，5 ，6 _四氫吡啶反應： 3 —〔1— (4 — (D引卩朵—3—基）丁基）—1，2 ，5 ，6 -四氫吡啶—4 —基〕—D引卩呆； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 38 _ 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（36 ) 由3 —（4 一氯丁基）一 5-甲氧基吲跺與4 — (5 —羥基蚓跺—3 —基）一 1 ，2，5，6 _四氫吡啶反應 3 —〔1— (4 — (5 -甲氧基D引卩朵一3 -基）丁基 )—1，2，5，6 —四氫吡啶-4 —基〕-5—羥基嘈 卩朵；· 由3 -（4 —氯丁基）—5 —氰基D3丨晚與4 — (5 — 胺甲醯蚓跺一3_基）一1 ，2，5，6 —四氫吡啶反應 3 —〔1- (4 — (5 -氰基咄跺一3 —基）丁基） 一 1 ，2，5，6 —四氫吡啶—4 —基〕D引卩朵—5 —羧醯 胺； 由3 —（4 —氯丁基）_5_氛基口引卩呆與4 一（5 — 氰基蚓跺一 3 —基）—1 ，2，5，6_六氫吡啶反應： 3 —〔1— (4 - (5 —氰基蚓跺一3 —基）丁基） 一 1 ，2，5，6 —四氫吡啶—4 —基〕一5 —氰基蚓口朵 * 由3 -（4 —氯丁基）一 5 —甲氧羰基D引跺與4 —( 5 —胺甲醯基吲跺一3 —基）一1 ，2，5，6 —四氫吡 啶反應： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -39 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40!41β ^ ^_ 五、發明説日Λ 37 ) 3 —〔1— (4 — (5 —甲氧餓基°3丨晚_3_基）丁 基）—1 ，2，5，6 —四氫D比陡—4~基〕0引11 朵—5 — 羧醯胺； 由3 — (4 —氯丁基）D引跺—5-羧醯胺與4— (5 —胺甲醯基口引？朵一3_基）一1 ，2，5 ，6 —四氫吡啶 反應： 3-〔1- (4 - (5-胺甲醯基蚓跺—3 -基）丁 基）一1 ，2，5，6_四氫卩比陡—4 —基〕D3丨除_5_ 羧醯胺； 由3 — (4 -氯丁基）-5 —氰基吲跺與與4 — (5 一氣基p引P朵一3 —基）一 1 ’ 2，5，6 —四氨Hit淀反應 3 —〔1一（4 — (5 -氟基蚓跺—3 -基）丁基） —1 ，2，5，6 -四氫B比陡—4—基〕—5—氣基口引除 t 由3 — (4 —氯丁基）吲跺一5 —羧酸甲酯與4_ ( 5 —甲氧羰基口3丨卩朵一3 -基）-1 ，2 ，5 ，6 —四氫吡 啶反應： 3 —〔1— (4 - (5-甲氧羰基吲跺一3_基）丁 基）一（1，2，5，6 —四氫B比陡—4—基）〕D引晚— 5 —羧酸甲酯； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -40 - 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（38 ) 由3 —（4 —氯丁基）吲P呆—5—竣醯胺與4 一（5 —氰基吲跺一 3—基）—1，2，5，6 —四氫吡啶反應 3 —〔1 一（4 — (5 —胺甲醯基吲跺一 3 —基）丁 基）一1，2，5，6 -四氫吡啶—4 一基〕一 5 —氰基 蚓口朵。 眚例1 1 類似實例1 ，自3 — (2 —氯乙基）一2 —甲基一5 —甲氧基°引跺〔可由2_甲基一 5 —甲氧基口引跺與2 —氯 乙醯基氯反應得到3 -（2 —氯乙醯基）一2 —甲基一5 一甲氧基吲晬後再用二硼烷還原而製得〕與1. 〇g 4 —(5 —氟基蚓跺_3 —基）六氫吡啶〔可由N — BOC - 4 ~六氫吡啶酮與5 -氟基蚓跺反應脫水後，氫化所得 雙鍵，移除保護基而製得〕，以習用方式單離純化後得到 3 —〔1— (2 - (2 —甲基一 5 —甲氧基口引跺一3 —基 )乙基）_4 一六氫吡啶基〕—5-氟基蚓跺，鹽酸鹽 R f = 0 . 3 1。 同法可得下列： 由3 - (2 —氯乙基）D引跺與4 一（5 —氟基吲跺-3 —基）六氫吡啶反應： 3 -〔1 一（2 — (D3丨跺一 3 —基）乙基）-4—六 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 综 -41 - 經濟部中央樣準局貞工消費合作社印裝 A7 _B7_五、發明説明（39 ) 氫吡啶基〕—5 —氟基邛躲，鹽酸鹽，Rf=0. 20; 由3 -（ 2 —氯乙基）蚓哚與4 — ( 4 —氟基吲跺一 3 -基）六氮D比陡反應· 3 -〔1— (2 -（B3 丨跺一 3 - 基）乙基）一 4 —六 氫吡啶基〕一4一氟基吲躲，鹽酸鹽，m. p. 297。 » * 由3 —（2 —氯乙基）一2 —甲基一5 —甲氧基吲跺 與4 一（4 —氟基吲跺_3 -基）六氫吡啶反應： 3_〔1- (2 - (2 —甲基一 5 —甲氧基口引哚一3 —基）乙基）—4 —六氫吡啶基〕一 4 -氟基巧丨晬，鹽酸 鹽，m . ρ 2 1 5 ° ; 由3 —（2 —氯乙基）口引跺與4 — (5 —甲氧基吲跺 —3 -基）六氫吡啶反應： 3 —〔1- (2 —(吲跺-3 —基）乙基）—4 —六 氫吡啶基〕—5 —甲氧基口引跺； 由3— (2 —氯乙基）一2 —甲基一 5-甲氧基吲躲 與4 — (4 —甲氧基蚓跺一 3_基）六氫吡啶反應： 3 —〔 1— (2 - (2 -甲基一5 —甲氧基蚓跺一 3 一基）乙基）—4 一六氫吡啶基〕一 4 一甲氧基吲跺。 窗例1 2 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -42 - A7 B7 五、發明説明（40 ) 將0_ 4g 3 —〔1一（（5-氟基蚓跺一 3 -基 )甲基羰基）一 4 一六氫吡啶基〕·~5 —氟基吲時〔可由 5 —氟基吲跺與2 -氯乙醯氯反應得出3一（2-氯乙醯 基）—5 -甲氧基0引(1朵’接著再與4 一（ 5 —氟基D引除— 3—基）六氫吡啶反應而製得〕溶於30mL THF中 ，於室溫下逐滴添加1. 3當量 N a A i (〇CH2CH2〇CH3)2H2(已溶於 1 OmL甲苯中）處理此溶液。令此混合物於室溫攪拌2 小時，以習用方式單離純化後得出3 —〔 1 一（ 2 _( 5 一氟基跺一 3 -基）乙基）—4 —六氫吡啶基〕_5 — 氟基蚓跺，鹽酸鹽，Rf=0.27。 同法以 N a A 芡（0 CH2CH2〇CH3) 2H2還原 可得下列： 由3 —〔 1- (2 — (5 -氟基口引跺一3 —基）乙基 羰基）-4 —六氫吡啶基〕4 一氟基蚓哚： 經濟部中央梯準局負工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 -〔1— (3 - (5 -氟基吲跺-3-基）丙基） —4 一六氫吡啶基〕-4 一氟基蚓晬； 由3 —〔 1 一（（5 —氟基口引晬-3 —基）甲基羰基 )—4 —六氫吡啶基〕4-氟基D引跺： 3 -〔1— (2 — (5 —氟基吲跺一3_基）丙基） —4 一六氫吡啶基〕一 4 —氟基丨晬，鹽酸鹽，m. p. 2 6 0° 。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -43 - 妒，. 401416 a7 —_ 屮 _B7_ 五、發明説明（41 ) 下述實例係有關於醫藥製劑： 實施例A :注射用小瓶 使用2N的氫氯酸將3升含有100克式I的活性化 合物和5克磷酸氫二鈉的注射用水（double-distilled water)溶液的PH值調整至6 · 5，經滅菌過濾，充填 進注射用小瓶中，在滅菌條件下進行冷凍乾燥和滅菌密封 。每個注射用小瓶含有5 m g的活性化合物· 實施例B :栓劑 將2 0克式I之活性化合物，1 0 0克大豆卵磷脂及 1 4 0 0克可可脂熔融所成混合物倒入模子中，並使冷卻 。各個栓劑含有2 0m g的活性化合物。 實施例C :溶液 由1克式I的活性化合物，9. 38克 N a Η 2 P 〇 4 * 2 Η 2 〇，28. 48 克 Na2HP04· 12Η2〇和0· 1克氯化〔（苯甲基）二甲基烷銨〕（ 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) benzalkonium)在9 4 0 m 1注射用水中形成溶液*使混 合物的pH值調整至6. 8，補充水成1升，以照輻射來 滅菌•該溶液是以眼藥水形式使用。 實施例D :油育 在無菌條件下使5 0 Omg的式I活性化合物和 99. 5克的凡士林混合》 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） ' -44 - A7 B7 五、發明説明（42 ) 實施例E :錠片 以一般方式將含有1公升式I活性化合物，4公升乳 糖，1. 2公斤馬鈴薯澱粉，0. 2公升滑石和0.1公 斤硬脂酸鎂的混合物壓製成錠片，以使每粒錠片含有1 0 m g活性化合物。 實施例F :包衣錠 .以類似實施例E來打錠，然後以一般方式塗覆上蔗糖 ，馬鈴薯澱粉，滑石，黃蓍膠（tragacanth)和著色劑的 包衣。 實施例G :膠嚢 以一般方式將2公斤的式I化合物充填進硬明膠囊中 ，使每顆膠囊含有20mg活性化合物。 實施例Η :安瓿 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 0升含有1公斤式I活性化合物的針劑用水在經滅 菌過濾，充填進安瓿中，在滅菌條件下進行冷凍乾燥和滅 菌密封。每個安瓿含有1 〇mg的活性化合物β 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -45 -

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 、附申#利範圍 公 衣 ϊί| S" 第841 039 16號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國8 6年1〇月呈 種如式I所示之吲跺基六氫吡啶化合物，

   ,R 3R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 中 其 κ ’尺2，尺3與1^4各爲^1，八，011，0八，？，（：芡 ，Br，I，CN，CF3，COOH， CONH2，或 COOA，或是 R1與R2，R3與R4合併各爲伸甲二氧基， A 爲Ci 一 C6燒基’ n 爲2，3或4， 以及其生理上可接受鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲 (a) 3 — ( 1 —（3 — (5 —胺甲酿基一3 — α3ί 梅 基）丙基）一六氫吡啶一4一基）吲跺_5_羧醯胺： (b) 3 — (1— (3 — (5 —胺甲醯碁一 3 —D3 丨除 基）丙基）一六氫耻陡一 4 一基）D引晚-5 —甲睛： (c) 3 - (1- (4 —（5 — 甲氣羰基-3 —口31 跺 基）丁基）一六氫吡啶一 4 -基.）-5-甲氧基吲晬； 本紙張ϋ逋用中國國家標率（CNS )M规格（210X297公釐）· j _ 線！ 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 、附申#利範圍 公 衣 ϊί| S" 第841 039 16號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國8 6年1〇月呈 種如式I所示之吲跺基六氫吡啶化合物，

   ,R 3R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 中 其 κ ’尺2，尺3與1^4各爲^1，八，011，0八，？，（：芡 ，Br，I，CN，CF3，COOH， CONH2，或 COOA，或是 R1與R2，R3與R4合併各爲伸甲二氧基， A 爲Ci 一 C6燒基’ n 爲2，3或4， 以及其生理上可接受鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲 (a) 3 — ( 1 —（3 — (5 —胺甲酿基一3 — α3ί 梅 基）丙基）一六氫吡啶一4一基）吲跺_5_羧醯胺： (b) 3 — (1— (3 — (5 —胺甲醯碁一 3 —D3 丨除 基）丙基）一六氫耻陡一 4 一基）D引晚-5 —甲睛： (c) 3 - (1- (4 —（5 — 甲氣羰基-3 —口31 跺 基）丁基）一六氫吡啶一 4 -基.）-5-甲氧基吲晬； 本紙張ϋ逋用中國國家標率（CNS )M规格（210X297公釐）· j _ 線！ 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製

   六、申請專利範圍 (d) 3 — (1 —（3 —（5 —乙氧幾基一 3 — 丨晚 基）丙基）一六氫吡啶一4 一基）巧丨跺一 5一羧醯胺； (e) 3-(1-(4—(5-氰基-3—吲跺基） 丁基）~六氫吡啶一 4_基）吲跺一 5 —甲腈： 及其生理上可接受鹽類。 3. ~種製備如申請專利範圍第1項之化合物及其鹽 類的方法，其特徵爲令式II化合物

   其中 X 1爲 X 或 N Η 2， X爲Cj?，Br，I，OH或OH官能改質所成反應性基 團， R 1，R 2與η如申請專利範圍第1項定義， 與式ΙΠ化合物反應 X3 III 其中 X2與X3相同或互異地各爲X (當Χ1=ΝΗ2)或合併爲 本紙張尺度遢用中國國家揉率（CNS > Α4洗格（2丨0X297公釐) ~ ---------1----^--------年 — (诗先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   401416 六、+請專利範園 Ν Η (其他狀況時）， R 3與R 4如申請專利範困第1項定義， 及/或令R1，R2，R3及/或R4藉由水解轉化成另 —R1，R2，R3及 / 或 R4。 4 種用作爲多巴胺（dopamine)拮抗劑與催動劑 之醫藥組成物，其特徵爲包含至少一個如申請專利範圍第 1項之化合物及/或其生理上可接受鹽類。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，或其生理上可 接受鹽類，係用於產製藥品，該薬品爲致類神經病症狀劑 ，抗焦慮劑，抗抑鬱劑，治療帕金森氏（Parkinson )病 製劑中之活性成分。 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，或其生理上可 接受鹽類，係用來控制選自下列之疾病：焦慮，抑鬱，帕 金森氏病，以及致類神經病症狀劑引起之錐體外運動副作 用0 ---------%-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線i 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）