TW400328B - N-benzyl dioxothiazolidiyl benzamide derivatives and the process for preparing thereof - Google Patents

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TW400328B TW085106555A TW85106555A TW400328B TW 400328 B TW400328 B TW 400328B TW 085106555 A TW085106555 A TW 085106555A TW 85106555 A TW85106555 A TW 85106555A TW 400328 B TW400328 B TW 400328B
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Toshio Maeda
Masahiro Nomura
Katsuya Kurino
Susumu Kinoshita
Hiroya Sato
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Kyorin Seiyaku Kk
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A7 B7 …f £ 年泌·5·24補克i
五、發明説明U ) 〔式中，R1, R 2 , R3同前〕 (U) 〔式中，R 1 , R 2 , R3同前〕 反應可在有機溶劑，如乙醇，乙酸乙酯，Ν,Ν -二甲基 甲酵胺等，或這些之混液中，於室溫〜加熱下有Pd-C等 «媒之常壓〜4 kg/c· 2加氫來進行。或在有機溶劑， 如乙醇等醇中，或與水之混液中，於室溫〜加熱下以納 汞齊處理來進行。 下式（Id)化合物可將式（Ic)化合物舆劉易士酸反應來 製造》 R3 = 0H之化合物（d)之製法 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂
(Id) λ 經濟部中央橾率局貝工消費合作社印製
〔式中，R1 , R2,虚線同前〕 (Ic) 〔式中，Ιί1,!^2,虚線同前〕
反應可在有機溶劑，如二氣甲烷，氯仿等中，於-78eC 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（，） 技術領域 本發明為有關新改善糖尿病及高脂血症之新類N-苄基 二氣瞎畦ώ基苄醯胺衍生物及其製法》 背景技術 以往口服糖尿病治療藥採用雙胍酵胺及磺醛屏糸化合 物。但前者引起乳酸之血症或低血糖，後者引起重篤且 遷延性低血糖，其副作用成問題，殷望無此缺黏之新糖 尿病治療劑。又知瞎唑啶-2 ,4 -二酮衍生物有降血耱及 血中脂質之作用（J· Med· Che·., Vol.35, Ρ.1853 (1992),待開平1-272573) ,這些化合物其連結喀唑啶 -2, 4-二酮璟與芳環之中間之苯環之取代位置均為對位 ，中間苯環上無取代基，又前案芳環為垮唑琿，後案之 鍵結為磺醯胺等而與本案構造不同》 (请先閲讀背面之注$項再填寫本頁) --• 病 尿 糖 型 賴 依 非 素 島 胰 之 數 多 大 佔 者 患3 -病®藥 尿),糖 糖DN血 在ID降 (N之 效 有 而 高 性 全 安 性 抗 抵 素 島 胰 菩 改 能 望 有 S 具式 ，下 性如 抗現 抵發 素果 島結 胰 ， 善物 改藥 能之 究高 研性 力全 致安 複而 反用 們作 者糖 明血 發降 本力 強 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 血 降 之 異 優 有 具 物 生 〇 衍明 胺發 醯本 苄成 基完 啶於 畦終 哮 , 氣用 二作 基質示 苄脂掲 N-及之 穎作明 新糖發 及 物 生 衍 胺 0 苄 基 啶 唑 咩 氣二 基 苄- N 式 下 如鹽 為許 明容 kwc I 發理 本藥 其 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) M規格（2丨〇χ297公釐}
經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 B7五、發明説明（〆） 實施例4S N - ( 4 -三氟甲苄基）-5 - ( 2 , 4 -二氣1$唑啶-5 -基）甲 基-干醯胺 將H - ( 4 -三氟甲苄基）-5 - ( 2 , 4 -二氧喀唑啶-5 -基） 甲基-2-甲氣苄醛胺80〇Bg懸浮於無水二氣甲烷30nl,在 氫大氣，乾冰-丙酮冷卻抿拌下，徐徐滴加1.ON三溴化 硼-二氮甲烷2.20ι1β在室溫搜拌6小時後，放置3日 。加水而撗拌30分後，減壓濃縮，加乙酸乙酯，水洗而 以無水硫酸納乾燥，減壓濃缩，在矽膠柱層析（二氛甲 烷：甲醇= 40: 1),得結晶之目的物618Bg (80X),此 由乙醇-水再結晶，得淡褐色粉狀結晶之目的物，融點 146·0〜148.0。。〇 元素分析值U ) : C Η 15 F 3 H 2 0 4 C Η Ν 計算值 53.77 3.56 6.60 實潮值 53.92 3.88 6.49 實施例50 (-)-H- (4-三氟甲苄基）-5- (2,4-二氣Ϊ?唑啶-5-基 )甲基-2-甲氣基苄醛胺 將實施例39所得之（±)-N-(4-三氟甲苄基）-5-( 2,4-二氣瞎唑啶-5-基）甲基-2-甲氣基苄醯胺1.00克加 熱溶在乙酸乙酯2〇Ble冷卻後，加L(-)苯乙胺0.276克 ，在室溫放置一週。濾集結晶，用乙酸乙酯洗淨而乾燥 ，得Q.753克白色鱗晶狀L-(-) -苯乙胺鹽。更以乙酸乙 -2 2 - -I—. I- -I -- 1 · - - -I 1 I - ! - i H ^ - - - - - _ ! !—! —^^1 ' - (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS > A4说格（2丨0X297公釐） 五、發明説明（> )
A7 B7
(I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〔式中R1 , R2相同或相異，各為H, Cl - 4低烷基， Ci - 3低烷氣基，Ci - 3低鹵烷基，Ci - 3低鹵烷 氧基，鹵素，羥基，硝基，可有Ci - 3低烷基取代之 胺基，及雜瓌，或R1舆R2結成亞甲二氣基，R3為 Ci - 3低烷氣基，羥基，鹵素，虛線與實線合為雙鍵 或單鍵]。 本發明之式⑴化合物之鹽類為習用之金靥鹽，如齡金 屬（如納，鉀等），齡土金羼（如鈣，鎂等），及鋁等 之藥理容許鹽β 本發明之式⑴中包括基於雙鍵之立體異構物及基於瞎 唑啶部分之光學異構物，這些異構物及其混合物均包括 在本發明。 在本發明之式⑴中，「低烷基」乃指甲基，乙基，丙 基，丁基等直或分枝之Ci - 4烷基。 「低烷氣基J乃指甲氣基，乙氣基，丙氣基等直或分 枝之C i - 3烷氣基。 「低鹵烷基J可為三氟甲基等直或分枝之Ci - 3者。 「低腐烷氣基j可為三氟甲氣基等直或分枝之（^ - Ξ 者。 「鹵素J可為氟，氣，溴，碘。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7
五、發明説明〇〇 振採血而測定血糖值。血糖值無偏差地分群，將實施例 3 6, 3 9 , 4 6及48之化合物按10ng/kg之用量口服5日。 附糖試驗^斷食一夜後，口服葡萄糖2克/ kg,測定0 ,30及60分之血糖值。血糖下降率由下式求出： 血糖下降率（％ )= ο分 6 0 及與 分投 30糖}、萄Ξ分Λ ο之结 與J之 投值 各 糖-4糖 萄)-血 ®和之 之緦分 群之CO 照值及 對糖分 液血30 媒之' /V rt
X 用 作 糖 血 降 力 強 有 V具 ί和物 與结合 投之化 糖值明 萄糖發 葡血本 之之見 群分可 照60, 對及8 液分表 g30如 3 ί 果 8 結表 化合物 用 量 (ag/kg) 血糖下降率 (% ) 實施例3 6 10 43 實施例39 10 47 實施例4 4 10 31 實施例46 10 37 實施例48 10 4 5 -25- -------------'./------訂------HV (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210X297公釐） ho2c
A7 B7 五、發明説明（i ) 「可有低烷基取代之胺基」可為胺基，或有甲基，乙 基，丙基等直或分枝之Cjl - 3低烷基一或二掴取代之 甲胺基，乙胺基，二甲胺基，二乙胺基等。 依本發明，上式⑴化合物可由如下方法製造。 式⑴化合物可由式⑺化合物與式（I I )化合.物反應來製 造β (7) 〔式中、R3、處線同前〕 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R2 (Μ) 訂 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印装
R
Ο 0 〔式中R 1 , R 2同前〕 反應可在有機溶剤，如二甲亞W, Ν,Ν -二甲基甲酵胺 等中以縮合薄I,如1-乙基-3- (3' -二甲胺丙基）碩化二 亞胺，氛磷酸二乙酯等處理來進行，必要時可加有機齡 ,如三乙胺等。 反惠溫度可為冰冷〜室溫β 式（lb)化合物可將式（la)化合物還原來製造。
R (lb) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 火 法」專利案 圍基 範苄 利N-專種 請一鹽 申1. 六、 Α8 Β8 C8 D8 修正
YI
•A 苄基二氧噬唑啶基苄醯胺衍生物及其製 (89年3月27日修正） 氧《唑啶基苄SS胺衍生物及其藥理容許 Π1
經濟部中央摞準局工消費合作社印裝 〔式中R1 , R2相同或相異，各為H, Ci - 4低烷基 ,Ci - 3低烷氣基，Ci - 3低鹵烷基，Ci - 3低 鹵烷氧基，鹵素或可有C i - 3低烷基 取代之胺基，或R1與R2結成亞甲二氧基， RSgCi _ 3低烷氧基，羥基，鹵素，虛線與實線合 為雙鍵或單鍵〕。 2. 如申請專利範圍第1項之N -苄基二氧喀唑啶基苄醯胺 衍生物及其藥理容許鹽，其中化合物為N- ( 4-三氟甲 苄基）-5-(2,4-二氧瞎唑啶-5-基）甲基-2-甲氣基 苄醛胺β 3. 如申請專利範圍第1項之Ν -苄基二氣瞎哩啶基苄醛胺 衍生物及其藥理容許鹽，其中化合物為Ν-( 4-三氟甲 苄基）-5-(2,4-二氣喀唑啶-5-基）甲基-2-異丙氣 基苄醯胺。 4. 如申請專利範圍第1項之N-苄基二氣瞎唑啶基苄醯胺 衍生物及其藥理容許鹽，其中化合物為N- (4-三氟甲 苄基）-5 - ( 2 , 4 -二氧喀唑啶-5 -基）甲基-2 -乙氧基 苄醯胺。 -1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 本紙張尺度適用中國國家楯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 …f £ 年泌·5·24補克i
五、發明説明U ) 〔式中，R1, R 2 , R3同前〕 (U) 〔式中，R 1 , R 2 , R3同前〕 反應可在有機溶劑，如乙醇，乙酸乙酯，Ν,Ν -二甲基 甲酵胺等，或這些之混液中，於室溫〜加熱下有Pd-C等 «媒之常壓〜4 kg/c· 2加氫來進行。或在有機溶劑， 如乙醇等醇中，或與水之混液中，於室溫〜加熱下以納 汞齊處理來進行。 下式（Id)化合物可將式（Ic)化合物舆劉易士酸反應來 製造》 R3 = 0H之化合物（d)之製法 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂
(Id) λ 經濟部中央橾率局貝工消費合作社印製
〔式中，R1 , R2,虚線同前〕 (Ic) 〔式中，Ιί1,!^2,虚線同前〕
反應可在有機溶劑，如二氣甲烷，氯仿等中，於-78eC 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 五、發明説明（r ) 酸 士 易 劉 以 溫 室 行 A7 B7 施 來 理 處 等 。 硼 造 化 製 氯 來 三 解 . 水 硼 化 溴 三 如 物 :合 化 S 式
⑹ 前 同 線 虛 及 卻 C 冷 為於 5 下 R件 丨條 性 齡 或 性 酸 3 β 來 中應 式反 基 烷 低 行 進 度 溫 流 回 劑 溶 得 而 應 反 物 。 合 流化 回⑶ 熱式 加舆 中物 液合 混化 之② 酸式 鹽下 濃將 與可 酸物 乙合 在化 如 S 宜式
ο (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 中 式 前 同
A
Η, ο i 刖CH 基 烷 低 經濟部中央樣隼局貝工消費合作社印製 中 式 前 同
⑶ 溫 室 於 中 等 苯 甲 二 苯 甲 苯 如 9 劑 溶 機 有 在 可 0 反 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明〇 ) 〜溶劑回流溫度施行，宜溶劑回流溫度。宜加觸媒，如 二级胺（哌啶等）或乙酸鹽類（乙酸銨等）與乙酸。 也可無^劑下，舆鹼（乙酸鈉，哌啶等）一起加熱來 進行。 式（5)化合物可由式⑷化合物還原來製造：
反應可在有機溶劑，如乙醇，乙酸乙酯，Ν,Ν -二甲基 甲醢胺等或其混液中，於室溫〜加熱下有Pd-C等觸媒之 存在之常壓〜4 kg/cm2下加氫來進行。 或在有機溶劑加乙醇等醇或與水之混液中，於室溫〜 加熱下以納汞齊處理來進行。 式（7a)化合物可於如下式⑽化合物與硫脲反應後，水 解來製造。 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 r(° X ^NH (7n) Ο :3同前〕 Rh X co2r6 (10) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 五、發明説明（r ) A7 B7 〔式中，R3, R5同前，RegCi - 3低烷基，X為鹵 素〕。 式⑽化i物舆硫酾之反應可在有機溶劑，如乙醇等醇 ,於室溫〜溶劑回流溫度進行，以溶劑回流溫度較佳。 必要時可添加齡（乙酸納等）。其次之水解之水解可在 酸性條件下進行，宜如鹽酸，或鹽酸與有機溶劑（聃茂 烷等）之混液中加熱回流。 式⑽化合物可將式⑻化合物作成重氮錨鹽後，與式（9) 化合物進行Meerwein芳基化來製造。
R502C
(K) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔式中，R3, Rs同前〕 COaR® ⑼ 訂 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 〔式中，R 6同前〕 反應可在有機溶劑，如甲醇，乙醇等醇，如丙酮，丁 酮等酮，水及這些之混液中有鹽酸，氳溴酸等鹵化氫之 存在下，式⑻化合物由亞硝酸納等亞硝酸鹽來重氮化後 ，在式（9)化合物之存在下，舆觸媒量氣化亞銅，氛化亞 錮等亞銅鹽作用來進行。 實施發明之最佳形態 次舉實例說明本發明，但並不限於此，實施例中所用 簡寫如下： -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（及） 1 B NMR 質子核磁共振譜 MS 質譜 CDC1 3 Λ 重氫氨仿 DMF Ν，Ν-二甲基甲酵胺 DMSO 二甲亞聃 THF 四氫呋喃 d e -DHSO 重氫二甲亞硪 實施例1 5-(2,4-二氣瞎唑啶-5-叉）甲基-2-甲氧苯甲酸甲酯 混合5-甲醛基-2-甲氣苯甲酸甲酯4 9 0 mg,瞎唑啶-2,4 -二酮3 58ng,乙酸銨401ag,乙酸0.8b1,苯10·1,在狄 恩史達克脱水裝置加熱回流4小時。冷後，濾集結晶， 以苯及2(U丙酮水洗淨而乾燥，得目的物之結晶634«g (86%) 〇 IH NMR (d6 - DMSO)、5 : 3. 83 (3H, s) , 3. 90 (3 H, s ) , 7. 34 ( 1 H, cl, J =9. 3llz), 1. 79 ( .1 H, s ), 7. Η-7. 83 ( i Η, m) , 7. 8 7 - 7. 9 2 〇 Η, m) , 12. 59 (1 Η s ) 實施例2〜3 仿實施例1得表1之化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（？） 〔表1〕
〇 實施例 R 3 R 4 性 狀 MS U/z) : M + 1 Mr:、 2 EtO Et 結 晶 一 3 i-PrO H 結 晶 307 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 實施例4 5- (2,4 -二氣喀唑啶-5-甚> 甲基-2-甲氣苯甲酸甲酯 — '、〆 將5- (2,4 -二氣哮唑啶-5 甲基-2-甲氣苯甲酸甲 酯9.52克懸浮於01^ 2 5 0贏1,在室溫，3.51^/(^2氫加 1E下用10X Pd/C 10.0克氫化後，過濾而濃縮，加水， 以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸納乾 燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（二氣甲烷二丙酮=5 0 : 1 ) ，得目的物之非晶質5.88克（6U)。 質譜 U/z) : 2 9 5 (M+ ) 實施例5 5 - ( 2 , 4 -二氣ίί唑啶-5 -叉）甲基-2 -甲氣苯甲酸 将5- (2,4 -二氣喀唑啶-5-叉）甲基-2-甲氧苯甲酸甩 酯629· g懸浮在乙酸濃鹽酸（1:1), 18.0·1,加熱回流6 -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（π ) 小時。冷卻後，加水36· 1。濾集结晶而洗淨，乾燥而得 結晶目的物5 9 9 « g ( 1 0 )。 1 H NMR ( d fi - DM S 0) N fT ： 3. 89 ( 3 H, s ) , 7. 31 (I H, cl, J -8. 8 Hz) , 7. 76 ( I H, d d, J =1. li, 8. 8Hz), 7. 79 ( 1 H , s ) , 7. 89 ( I H, cl, .1 ~ 2. Hz), 12. 58 ( 1 H, « ) , 12. 91 ( I H, bi ) 實施例6〜7 仿實施例5得表2之化合物。 〔表 2〕 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 實施例 R 3 虚線部分 性 狀 M S(b/z ) : M + 6 MeO 單鍵 結 晶 — 7 EtO 雙鍵 結 晶 293 實施例8 2-溴-3-(3-甲氣羰基-4-氟笨基）丙酸甲酯 將5 -胺基-2-氟苯甲酸甲酯4.12克溶在47X氫溴酸11.4 1,甲醇20·1及丙酮50ml混液，在食鹽冰冷卻携1拌下徐 徐滴加亞硝酸納1.8 8克與水3nl之溶液並保持内溫為-5 -12- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（"） °c以下。就此攪拌3 0分後，拆除冰浴，加丙烯酸甲酯 13.3·1,激烈攪拌下逐量添加氣化亞銅225«ge俟不冒 氮氣後，減壓濃縮，溶在乙酸乙依序以水，飽和重 硪酸納水及水洗淨，以無水硫酸納乾燥，減壓濃缩，在 矽膠柱層析（正己烷：乙酸乙酯=10: 1)，得油狀目 的物 3 . 48克（45X)。 1 H . N M R ( C Ϊ〕C 1 3 )、5 ： 3. 25 ( I Ϊ4, cl cl, J = 7. 3, M.6Hz), 3.46(1 H, del, J - Ϊ. 8, H.2Hz), 3.75 (3H, s ) , 3. 93 ( 3 Η , s )，[ 38 ( ί H, t , J - 7. 8Hz), I. 09 (I Η , cl (1, J = 8. 8, 10. 8H7.), ?. 38 ( I Η , cl d d , J = 2. 4, 4. 8. 8llz), 7. 80 ( I H, d cl, .1 =2. 1 6. 3Hz) M S (m / z ) ： 3 1 8, 3 2 0 (Mf ) 實施例9〜10 仿實施例8得表3之化合物。 [表3〕 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
<1T 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印11
CO2R0 -13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（ο ) 實施例 R 3 R 5 R 6 性狀 MS(*/z) : M + 9 6-MeO Et Me 油狀物 344 10 2-MeO He Me 油狀物 330,332 實施例11 厂、、 5- (2,4 -二氣咩唑啶-5-基）甲基氟^)苯甲酸 «ST〆 將2-溴-3-(3-甲氣羰基-4-氟苯基）丙酸甲酯1.22克 溶在乙醇40b1,加硫脲356ng,加熱回流11小時β冷卻 後，減壓濃縮，加水50·1,攪拌下以飽和重碩酸納水諝 為ΡΗ 8左右，加***20β1及正己烷10·1而攪拌10分。濾 集結晶，水洗而乾燥《所得固體溶在61茂烷l〇Bl,加6Ν 鹽酸20*1,加熱回流8小時。冷後，注入冰水中，濾集 結晶，水洗而乾燥，得結晶目的物403*g (39%)。 1 Η N M R ( d g - 1) Μ S Ο) Λ ： 3. 22 ( I Η, cl d , J - 8. 3· Η. 2H7,), 3. 51 ( 1 Η , d d f .1 =Μ· 4, Η. 2Hz), 1 !)5 ( I. Η del, .1=14, 8. 3Ηζ) , 7. 27 ( 1 Η , (1 ci, J = 8. 3, 10. 8Ηζ), 7. 51 ( 1 Η, d d d, J -2. 5, L 9, 8. 3Hz), 7. 74 ( I H, d cl, J -2. 5, 6. 8Hz) , 12. 05 ( I H, s ) , 13. 28 ( 1 H, s ) M vS (m/z ) ： 269 (M+ ) 實施例12〜13 仿實施例11得表4之化合物。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明丨〇 ) [表4〕
實施例 R 3 性 狀 MS (b/z) : M + 12 4-MeO 結 晶 281 13 2-MeO 結 晶 2 8 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央樣準局負工消費合作社印東 N - ( 4 -三(氟> 苄基）i 5 - ( 2 , 4 -二氣瞎唑啶-5 -叉）甲 基-2·/甲氣〉节〉海胺— 將5- (2,4-二氣瞎唑啶-5-叉）甲基-2-甲氣苯$酸 1.00克及4-三氟甲基苄胺6 2 7 ng溶在DMF 10·1,在氬大 氣，室溫攪拌下加氰磷酸二乙酷615eg及三乙胺3 7 0 ig, 就此攪拌5小時後，注入冰水中。濾集結晶，水洗而乾 燥，得結晶目的物1.31克（8U)。將此從艺醇再結晶， 得黃色稜晶之目的物。融點2 1 0 . 0〜2 1 1 . 5 °C。 元素分析值（X): C2〇HlsF3 N2 04 C Η Ν 計算值 5 5.04 3.46 6.42 實測值 55.30 3.36 6.48 -1 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 A7 B7 五、發明説明（β ) 實施例15〜38 仿實施例14得表5及表6之化合物。 〔表 5〕' (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾率局貝工消費合作社印装 -16-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） // 明説 明發 JEL' zalo ss£««/sim±: <*<>«« 农蔴ιβ t.t> tn ΙΓ» ΓΟ ?v .«— U 7 卜 e*> c* 重 f£> «Ο
n net -i -< to fO 9> O C*9 «*9 CO «e 86 xeolo.H 16.C6.L .n uriooi ·ζ« iiritDeodln (r>«»or»(o-r>r> ur>'(ni ,ttn olf».v U .s «sacow·!ΓϊηΊ»ο 01 ·5-ί·σ»Ίιο 0<T*,t τίοΊΙΟ S ίκ-Ι一 BJ= milrJ3 s，0=ctIrJ= A7 B7 tc* ce to cn ¢-. in <n <*» ·λ «I CO «4 CO «Ο V»
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ara—τ^ E»«-;lv s-s -£ s-s urYCJ 0«2—>·ε oaa—^ tc4 ττ u Ged ο»—! σβτ 卜一 «I •01 7 li 本纸張尺度適用中«ϋ家揉率（CNS ) A4说格（210X297公釐） 83. 3.1〇,〇00 五、發明説明（ L·表 6] rr> cd 卜co
*〇 ^ O CSJ cn ir> co to co in卜 co co A7 B7 0¾ m * eo ca οσ ·—^ C— «3 to t— CO CM o o 卜CSJ in to
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VhVo <*·0 ΐο" I— nn m· m tru ^^^1 ^ I '4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (匿班OS垅lit:) (p)a* RBS我(sKliHso .m f ο .Bn (胜*2) D.ulf ο .0η (ftigIBiK)) 0 ·807 0 .E 0 .9Η i .ST I (5)m f D ΊΕΖ (胜-2-iHa) «rJlOJf 0 ·Ε 1 的 {eKJ-i} E ? 0 .5 iKJ) 6 61 i.m (KKJ) ^ ~ 0 ,S«T> (歧GEhKn)s f ο ·ηι -{隹2)m ~ o .m 訂 雄fi «»< Η» 雄»( s »t< «« 00 00 雄》 雄蹐 0m « 0«f ® i i-tcl OJau-J-S 0r3-9 OU-9 i-cs> 09s-t i 09w-«o 經濟部中央揉率局負工消費合作社印«. ,οί'ϊ 1Μ X s -s-l&li · ε urx ω mMf nfrlffl-re 爾«f Ml-lai il 9w--<r
coc :ε 9ε •οε η cc u oc s t-c-J 8 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（π ) 氺 丨Η Ν MR ( d6 一 D Μ so)、 δ ：2. 86 (6 H, s ), 3. 94 (3 Η, s ), 38 (2 Η f (1, .1 = 5. 9Hz), 6. 69 (2 Η ,d, J =8. 8H 7.), 7. 18 (2 Η, (1 $ J =8. 8Hz) $ 7. 28 ( 1 Η, ,d, J = 7. 9Hj !), 7. Ή ( 1 Η, > d ( d, J — 2. 2, l 9Hz) .l n ( 1 H, s ), 7. 9S (1 Η, (1 , .1 = 2. 2IU) 丨， 8. 59 (1 Η f t , J — 5. 9H;.), 12. 30 ( 1 Η, b 丨r ) 實 施 例39 N- (4-三 氟甲苄 基 ) -5 - (2 ,4 -二氣 唑啶- 5- 基 )甲 基 -2 -甲氣苄醯胺 將 N * ( 4 - 三氟甲 苄 基 ) -5 - (2 ,4 -二 氣 瞎唑啶- 5- 叉） 甲 基 -2-甲氧苄醛胺500 丨ng懸 浮 於 乙醇70ml ,在 室 溫 t 3 . 0 η g/CB 2 氫加壓 下 以 10% Pd/C 5 0 0 a g氳化後 » 過 濾而 濃 縮 ，在矽 _柱靥 析 ( 二 氯 甲 烷 :甲醇= = 50: 1) ， 得 結 晶 之目的 物 4 0 3 B g (80¾) 〇 此從 :乙酸 酯再結晶， 得 無 色 粉狀結 晶之目 的 物 〇 融 點 ： 176.0 177 . 5°C 〇 元 素 分析值 (!!!) : C 20 H I? F 3 N 2 〇 4 C Η N 計 算 值 54.79 3 . 9 1 6.39 實 測 值 54.75 3 . 84 6.40 寅 施 例4 0〜 48 仿 實施例 39得表 7 之 化 合 物 〇 -19- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • I 《· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（d ) 7 表 A7 B7
--------------------T ▲-------訂------^ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ， ， 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五 發明説明（β
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co <ry cn <〇 〇〇 ς〇 co <0 <0 CO <0 «〇 CO CO 10 CM M r-4 l〇 f— CO •<J· ^1* to toο«!£||/费鱗4|«« ®? (x)is«农蘇旧 〇> <〇 « cr> 00 〇〇 c? cr> cd ^r %〇 siwo t—« co r—ί C5 00 <r> <0 f^· cnj 〇〇 c〇 c〇 to co cm c〇 to 10 r-4 CO «>3cri cn 10 to co o CO *—« • ♦ ¢- t— 10 co ce cn寸
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SVNVO 0 tlrr/I · s Vn icr s VNVnrs5-::-¾ — .1 n ii n ϋ n n Ί I(請先M讀背面之注f項再填寫本頁) it濟部中央棣率為貝工消費合作社印«.
訂 -良. V ϋ— 1^1 ^1· m · 本纸張尺度迪用中國困家樑準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000
經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 B7五、發明説明（〆） 實施例4S N - ( 4 -三氟甲苄基）-5 - ( 2 , 4 -二氣1$唑啶-5 -基）甲 基-干醯胺 將H - ( 4 -三氟甲苄基）-5 - ( 2 , 4 -二氧喀唑啶-5 -基） 甲基-2-甲氣苄醛胺80〇Bg懸浮於無水二氣甲烷30nl,在 氫大氣，乾冰-丙酮冷卻抿拌下，徐徐滴加1.ON三溴化 硼-二氮甲烷2.20ι1β在室溫搜拌6小時後，放置3日 。加水而撗拌30分後，減壓濃縮，加乙酸乙酯，水洗而 以無水硫酸納乾燥，減壓濃缩，在矽膠柱層析（二氛甲 烷：甲醇= 40: 1),得結晶之目的物618Bg (80X),此 由乙醇-水再結晶，得淡褐色粉狀結晶之目的物，融點 146·0〜148.0。。〇 元素分析值U ) : C Η 15 F 3 H 2 0 4 C Η Ν 計算值 53.77 3.56 6.60 實潮值 53.92 3.88 6.49 實施例50 (-)-H- (4-三氟甲苄基）-5- (2,4-二氣Ϊ?唑啶-5-基 )甲基-2-甲氣基苄醛胺 將實施例39所得之（±)-N-(4-三氟甲苄基）-5-( 2,4-二氣瞎唑啶-5-基）甲基-2-甲氣基苄醯胺1.00克加 熱溶在乙酸乙酯2〇Ble冷卻後，加L(-)苯乙胺0.276克 ，在室溫放置一週。濾集結晶，用乙酸乙酯洗淨而乾燥 ，得Q.753克白色鱗晶狀L-(-) -苯乙胺鹽。更以乙酸乙 -2 2 - -I—. I- -I -- 1 · - - -I 1 I - ! - i H ^ - - - - - _ ! !—! —^^1 ' - (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS > A4说格（2丨0X297公釐） 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 酯 再 結 晶 9 得二次結 晶 0.142克及三次結晶0. 0908克 〇 融 黏 19 1 193eC、旋光度[or]D = - 87 〇 (C = 0 . 24 , THF) 元 素 分 析 Λ 值 (% ) ： C28 Η 2B F 3 N 3 0 ^ C Η N 計 算 值 60.10 5.04 7 .5 1 實 m 值 60.24 5.05 7 .4 3 將 以 一 次 結晶所得 之 0 . 7 5 3克在冰冷下加IN鹽酸2 0 臟1 » 攙 拌 5 分 後，濾集 结 晶而水洗， 加 熱 乾 燥，從乙醇再 結 晶 t 得 白 色粉末結 晶 之目的物〇 . 5 3 2克 〇 融點194〜195 °c 、 旋 光 度 [« 1 d =- 1 0 0。 （C = 0 . 24 9 THF) 元 素 分 析 值 (X) ： C2〇 Hl7Fs N2 〇4 C Η Ν 計 算 值 54.79 3.91 6 .3 9 實 ΣΙ1Ι> 測 值 54.72 3.90 6 .3 5 為 咖 測 定 光 學純度， 所 得結晶取除 部 分 (約leg),溶 在 甲 醇 3·1， 在冰冷下加重氮甲烷-乙 m 溶 液 0 . 2 M L ,在 室 溫 携 拌 5 分 後，減壓 蒸 除溶劑，以 減 壓 蒸 蹓泵蒸除溶劑 1 小 時 0 殘 渣溶在甲 醇 ，予以液體 層 析 ( 柱：Chiralcel A D ( D a i c e 1 ),溶剤： :己烷：異丙醇=7 0 : :30 ,流速 • 1 . 〇·1/ 分， 測定波長： λ = 2 3 0 η 通 9 留 存 時間：2 2 . 3 1 分 ) 來 m 定 光學純度 為 9 9.2% e e 〇 實 施 例 5 1 (- 卜） -N - (4-三氟甲苄基）-5-( 2 , 4 - 二 氣咩睡啶- 5- 基 ) 甲 基 -2 甲氣基苄醯胺 -23- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局属工消费合作社印製 A7 B7___五、發明説明（>v ) 将實施例39所得之（±)-N-(4-三氟甲苄基）-5-(2, 4-二氡咩唑啶-5-基）甲基-2-甲《基苄醛按1·〇〇克以 D( + )-苯/胺仿實施例5U予以光學分割，以D( + )苯乙胺 鹽得一次结晶0 . 7 4 2克，二次結晶〇 . 1 4 3克，三次結晶 0.0587克，白色鱗晶·融黏191〜193 °C·旋光度[«]D =87* (C=0.24, THF) 元素分析值: Cas F 3 N 3 0 4 C Η Ν 計算值 6 0 . 1 0 5 . 0 4 7 . 5 1 實澜值 59.95 5.19 7.49 將實施例50之一次結晶0.742克以IN鹽酸處理，從乙 酵再結晶，得白色粉末結晶之目的物〇.510克，融黏 194 〜195eC,旋光度[«】。=1〇〇° (C = 〇.24, THF) 元素分析值U): C2〇Hr?F3 N2 〇4 C Η N 計算值 54.79 3.91 6.39 實澜值 54.88 4.03 6.42 為測定光學純度•仿實施例50以重氰甲烷予以卜甲基 化後，以液體層析（柱：Chiracel AD (Daicel),溶劑 :己烷：異丙酵= 70: 30,流速：1.〇·1/分，測定波 長：九=23〇11鼸，留存畤間：30.64分>來澜定光學飩度 為 99.2X ee。 試驗例1 用遣傳性肥胖小白鼠（C57BL ob/ob),試驗前從尾靜 -2 4 _ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > Μ規格（210x297公釐） A7 B7
五、發明説明〇〇 振採血而測定血糖值。血糖值無偏差地分群，將實施例 3 6, 3 9 , 4 6及48之化合物按10ng/kg之用量口服5日。 附糖試驗^斷食一夜後，口服葡萄糖2克/ kg,測定0 ,30及60分之血糖值。血糖下降率由下式求出： 血糖下降率（％ )= ο分 6 0 及與 分投 30糖}、萄Ξ分Λ ο之结 與J之 投值 各 糖-4糖 萄)-血 ®和之 之緦分 群之CO 照值及 對糖分 液血30 媒之' /V rt
X 用 作 糖 血 降 力 強 有 V具 ί和物 與结合 投之化 糖值明 萄糖發 葡血本 之之見 群分可 照60, 對及8 液分表 g30如 3 ί 果 8 結表 化合物 用 量 (ag/kg) 血糖下降率 (% ) 實施例3 6 10 43 實施例39 10 47 實施例4 4 10 31 實施例46 10 37 實施例48 10 4 5 -25- -------------'./------訂------HV (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（4 ) 試驗例2 用遣傳性肥胖小白鼠（C57BL, ob/ob),試驗前從尾靜 脈採血而&定血中三甘油酯值及血中游離脂肪酸值來分 群。將實施例3 9之化合物按下述用量口服2遇後，拥定 血中三甘油酯值及血中自由脂肪酸值。各參數之下降率 由下式求出。 {(媒液對照群之測定值）- (各化合物投與群之測定值）} 下降率（X ) = -X 100 (媒液對照群之測定值） 結果如表9,可見本發明化合物具有強力降脂質作用。 〔表9〕 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 化合物 用 量 (*g/kg) 血中三等油酯 下降率 U) 血中自由脂肪 酸下降率（χ) 實施例 39 1 28 2 6 3 42 29 -26- 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） A7 B7 五、發明説明（V ) 産業上之利用可能性 如上所述，本發明N-苄基二氣瞎唑啶基苄酵胺衍生物 能改普胰i素非依賴型糖尿病中胰島素抵抗性，得具有 強力降血糖作用而安全性高之_剤。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 2 7 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 火 法」專利案 圍基 範苄 利N-專種 請一鹽 申1. 六、 Α8 Β8 C8 D8 修正
YI
•A 苄基二氧噬唑啶基苄醯胺衍生物及其製 (89年3月27日修正） 氧《唑啶基苄SS胺衍生物及其藥理容許 Π1
經濟部中央摞準局工消費合作社印裝 〔式中R1 , R2相同或相異，各為H, Ci - 4低烷基 ,Ci - 3低烷氣基，Ci - 3低鹵烷基，Ci - 3低 鹵烷氧基，鹵素或可有C i - 3低烷基 取代之胺基，或R1與R2結成亞甲二氧基， RSgCi _ 3低烷氧基，羥基，鹵素，虛線與實線合 為雙鍵或單鍵〕。 2. 如申請專利範圍第1項之N -苄基二氧喀唑啶基苄醯胺 衍生物及其藥理容許鹽，其中化合物為N- ( 4-三氟甲 苄基）-5-(2,4-二氧瞎唑啶-5-基）甲基-2-甲氣基 苄醛胺β 3. 如申請專利範圍第1項之Ν -苄基二氣瞎哩啶基苄醛胺 衍生物及其藥理容許鹽，其中化合物為Ν-( 4-三氟甲 苄基）-5-(2,4-二氣喀唑啶-5-基）甲基-2-異丙氣 基苄醯胺。 4. 如申請專利範圍第1項之N-苄基二氣瞎唑啶基苄醯胺 衍生物及其藥理容許鹽，其中化合物為N- (4-三氟甲 苄基）-5 - ( 2 , 4 -二氧喀唑啶-5 -基）甲基-2 -乙氧基 苄醯胺。 -1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 本紙張尺度適用中國國家楯準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 申請專利範圍 ABCD 如申請專利範圍第1項之N -苄基二氣喀唑啶基苄醯胺 衍生物及其藥理容許鹽，其中化合物為N- (4 -三氟甲 苄基）二5- (2,4 -二氧瞎唑啶-5-基）甲基-2-氟苄醯 胺。 一種如下式⑷化合物之製法，其持擞為令如下式（2)化 合物 R402C
    CHO (2) 〔式中R3為Ci-3低烷氣基，鹵素，R4 為 ,Ci _ 3低烷基〕與如下式（3)化合物反應
    =〇 (3) (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 、11 得如下式⑷化合物 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 h4o2c
    (4) 〔式中R3及R4同前〕。 一種如下式（5)化合物之製法，其特撖為將如下式⑷化 合物還原 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 申請專利範圍 n4o2c ABCD
    〔式中R 3為c i - 3低烷氣基，齒素，R 4 為11 ,C i - 3低烷基〕得如下式（5)化合物
    〇 V NH (5) 〔式中R3及R4同前〕。 一種如下式⑺化合物之製法，其特擻為將如下式（6)化合 物水解
    ⑹ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -、1T 經濟部令央標準局員工消費合作社印袋 〔式中^為^- 3低烷氣基，鹵素，R5 為 Ci - 3低烷基，虛線與實線合為雙鍵或單鍵〕，得如 下式W化合物 ho2c
    3- (7) -後 ! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4规格（210Χ297公釐）
    R502c/^^NH 400328 B8 C8 D8 申請專利範圍 〔式中r3及虛線同前〕。 一種如下式⑽化合物之製法，其特擞為令如下式⑻化 合物 ⑻ 〔式中R3為（：1-3低烷氣基，鹵素，R5 為 Ci - 3低烷基〕在鹵化氫之存在下作成重氮錨鹽後 ，與如下式（9)化合物反應 <^co2n6 ⑼ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔式中R 6為C 低烷基〕，得如下式⑽化合物 訂 Rr,0.,C
    C02Re (ΙΟ) 線 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 〔式中R3，R5，R6同前〕β 10. —種如下式（7a)化合物之製法，其待激為令如下式 ⑽化合物 Rr,02C
    CO?R6 (ΙΟ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 400326 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 〔式中R 3為C i - 3低烷氣基，鹵素，R δ 為 Ci - 3低烷基，R6為Ci - 3低烷基，X為鹵素〕 與硫脲反應後，水解而得如下式（7 a )化合物 H〇2C
    (7a) 〔式中R 3同前〕。 11. 一種如下式Ο)化合物之製法，其待擻為令如下式（7) 化合物 ho2c
    (7) 〔式中R 3為C i _ 3低烷氧基，_素,虛線與 實線合為雙鍵或單鍵〕，與如下式（11)化合物反應 R1 (II) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R2 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 〔式中R1，R2相同或相異，各為H, Ci - 4低烷基 > Cl - 3低院氣基，Cl - 3低齒院基，Cl - 3低 鹵烷氧基，鹵素，及可有C i - 3 低烷基 取代之胺基，或R 1 與R 2 結成亞甲二氣基] ，得如下式⑴N-苄基二氣喀唑啶基苄醯胺衍生物 ~5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 400326 申請專利範圍
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8
    400328 申請專利範圍 (lc) 〔式中R1 , R2相同或相異，各為H，C ! — 4低烷基 ,Ci - 3低烷氧基，Ci - 3低鹵烷基，Ci - 3低 鹵烷氧基，鹵素，及可有C i - 3低烷基 取代之胺基，’或R 1與R 2結成亞甲二氣基] ，虛線與賁線合為雙鍵或單鍵〕，與劉易士酸反應， 得如下式（ld)N -苄基二氣喀唑啶基苄醯胺衍生物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    (1(1) 、1T 〔式中R1 , R2同前〕。 14 . 一種降血糖藥學組成物，其中有效成分為至少一種以上如下 式⑴N -苄基二氣喀唑啶基苄醯胺衍生物及其藥理容許 鹽 線！ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
    〔式中R1 , R2相同或相異，各為Η，C ! ,Ci - 3低烷氣基，Ci - 3低鹵烷基, -7- (!) 低烷基 -3低 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 400328 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 甲 -亞 C1成 有結 可2 R 及 與 素R'1 鹵或 t t 基基 胺 氣之 烷代 鹵取 基 烷 低 基 氣 3 R 1 C 為 合 線 實 與 線 虛 素 鹵 基 羥 基 氧 烷。 低3 3 鍵 - 單. 或 鍵 雙 為 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 气 ！ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 δ ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐）
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