TW399053B - Acrylamide derivatives and process for the preparation - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 ___________-________---—--- 五·、發明第明（I ) [發明之詳細說明] [發明所麕之技術領域] 本發明係關於具有抗腫瘤活性之新穎丙烯醸胺衍生物 ’其光學活性，體及其藥理上容許鹽。 [先前之技術]' ' 具有抗菌活性、抗腫瘤活性之抗生素cc_1065為掲示於 「抗生素期刊（J. Antibiotics)」31 卷，1211 頁（1978年） 、同34卷，1119頁（1981年）、USP 4169888號中，又具有 類似構造之杜歐卡如徽素A(du〇caimycin A)及其類似體為 掲示於W0 87/06255號、EP 0318 05 6號、「抗生素期刊（ J.Antibiotics)」42卷，1229頁（1989年）、特_平4-99774 號中。 更且CC-1065之衍生物為揭示於EP 0359454號、特開昭 60-193989號、特表平2-502005號中’又杜歐卡如徽素類 之衍生物為揭示於特開平3-7287號、特開平3-128379號、 EP 0354583號、EP 0406749號中。此些均Μ天然物之基本 骨架原樣供使用，或由天然物之化學修飾所誘發者。 一種化合物中具有2個四氫吡咯並吲哚骨架之化合物雖 包含在特開昭6〇 — 193989號（ΕΡ 0154445號）及特表平2一 502005號（W08804659號）之專利申請範圍中’但並未具體 記載且未揭示其實施例。又’架橋部分為—Rs_T_RV5(R5’ R's為經锻基所取代之苯基、雜環基、苯掘雜環基等’ T為 胺鑛基、截胺基、鑛氧基、氧鑛基等）所^之化合物為被 含己載於特表平卜50066^1^”0 90027 46號）’且架橋部分為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝！-----訂------汰-- A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明綁明 ( 1 ' ；- 0 1 ! | 羰 基 雙 (亞胺基- 1H -Π引口朵一 2- 羰 基 ) 5 ，5 ί 一 [(1， 2-- 氧 基 -1 ,2 1 1 1 -乙烷二基） 二 胺 基 ]雙- 1H -Π弓丨Π朵一 2- 羰 基 之 化 合 物 等 為 Μ 實 X--Ν 1 施 例 揭 示 0 請 閲 1 I | 2個具有7 Ξ：氟甲基- 8 ~ 甲 氧 羰 基 -1 ,2 ,3 ,6 -四氫吡咯並[ 讀 背 1 I I 3 , 2- e]吲 環 且 架 部 分 為 羰 基 雙 (亞胺基- 1H 一 π弓|碟- 2- 之 注 J I 意 1 I 羰 基 )之化合物已為本申請人所揭示（特 開 平 6- 116269 號 )° 事 項 1 I 再 1 | 然 而 如 本 發 明 化 合 物 之 丙 烯 醯 胺 衍 生 物 則 為 先 前 未 知。 填 寫 本 k [發明所欲解決之問題] 頁 、〆 I 癌 之 治 療 法 於 臨 床 上 已 使 用 外 科 切 除 法 Μ X 射 線 等 之 1 1 1 放 射 線 療 法 及 Μ 化 學 療 法 劑 之 藥 物 療 法 等 〇 其 中 以 化 學 1 1 療 法 劑 之 藥 物 療 法 為 對 身 體 各 部 位 廣 泛 癌 和 末 期 癌 之 唯 1 訂 —- 治 療 法 0 本 來 Μ m 認 為 患 者 負 擔 最 少 之 此 種 藥 物 療 法 9 1 | 由 於 實 際 上 具 有 強 的 副 作 用 給 予 患 者 嚴 簠 的 苦 痛 〇 又 > 1 I 現 在 的 化 學 療 法 劑 多 數 對 於 细 胞 增 殖 快 的 白 血 病 顯 示 有 效 1 1 1 性 而 對 增 殖 慢 的 固 體 腫 瘤 有 效 性 低 〇 Κ 此 理 由 依 化 學 1 汰 療 法 劑 之 癌 治 療 並 非 —. 定 要 第 __. 選 擇 性 地 實 施 〇 1 本 發 明 為 根 據 此 類 化 學 療 法 的 規. 狀 Μ 提 供 對 癌 细 胞 選 1 擇 性 高 且 對 固 體 腫 瘤 亦 有 效 而 且 為 低 毒 性 之 化 合 物 為 目 的。 1 1 [解決問題之手段] 1 1 本 發 明 者 等 人 為 解 決 上 述 問 題 致 力 研 究 結 果 發 現 新 1 1 穎 之 本 發 明 化 合 物 為 對 癌 细 胞 選 擇 性 髙 1 且 Μ 低 毒 性 對 1 1 固 體 腫 瘤 亦 具 有 強 的 活 性 而 完 成 發 明 〇 I I 即 本 發 明 為 提 供 下 式 (1)所示之丙烯醯胺衍生物 其 1 1 | 光 學 活 性 體 和 其 藥 理 容 許 鹽 及 其 製 造 方 法 0 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 五、發明就明（：」 〇 X1 X2 0 (1) A7 B7 (式中，X1及X2為彼此獨立為氫原子、鹵原子、胺基、 烷胺基、胺烷基、羥基、OR3 (R3為直鏈或分支狀“-% 烷基，或可經取代之芳基），OCOR3 (R3為同前述），或直 鐽或分支狀Ci-Ce低烷基。X1及X2亦可彼此結合。環A為 咁咯環、咲喃環、噻吩瑣、笨環、咁啶環、嗒畊環、嘧啶 瑁、六氫吡畊瑁、聯苯基環、二吡啶瓖、二嘧啶環、萘環 、憩環、或唇醌環。R1及R2彼此獨立為

----------裝 -------訂-------"線------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (R4為氫原子，羥基之保護基，或在生體内可分解之取代 基，Y為鹵原子、芳硪醃氧基、低烷硪醢氧基、鹵烷硪醯 氧基、或叠氮基，

：B 為稠環，或 H. H- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公犛） )或 6 A7 B7 五、發明説明（.})

此處，於X1 ，X2所定義之取代基中，所謂的鹵原子為 意指氟原子、氛原子、溴原子、碘原子，且所謂的烷胺基 為意指直鐽或分支狀（^-Cb烷基取代胺基，例如可列舉甲 胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、異丙胺基、二異丙 胺基等。所謂的胺烷基為意指於胺基上结合匚：-%直鐽或 分支狀烷基之胺烷基，且可例示胺甲基，1-胺乙基、2-胺 乙基、1-胺異丙基、2 -胺丙基、3 -胺丙基等。所謂的可經 取代之芳基為意指可經鹵原子、烷基、胺基、烷胺基、胺 烷基、羥基等所取代之芳基，例如可列舉氛笨基、甲笨基 、胺苯基、甲胺笨基、胺甲苯基、羥笨基等 又，所謂的X1及X2為彼此结合倩形為意指，於環A上 為結合K含有縮合伸烷基鏈或1個至2個氧原子，胺基、酯 基、胺甲醯基之伸烷基環的情形，例如可列舉 1-1 - v^n ^^^^1 ml —HI— ml «i mu n nn V~r —m In— mu n^i· t^n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 7 A7 B7 五、發明説明（：)）

HN: 〇 等 所謂（.·Β•几及所示之稿瑁為意指芳香族或非芳番 族之烴類或雜稠環，例如 Μθνλ V-?1" Μθ〇2〇\7，

xs H

F3Cw、

H

H 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 等之稠環。 又，此處所謂的在生體內可分解之取代基為意指在生體 内分解產生羥基之取代基，例如可列舉烷醢基、烯丙醃基 、低烷氧羰基，取代或未取代之芳氧羰基，可經取代之胺 甲醢基、α-胺基酸醢基殘基等。 低烷醢基之具體例可列舉甲醯基、乙豳基、丙醢基、丁 醃基、三甲基乙醢基、戊醢基、己醢基等，芳醢基之具體 例可列舉午醯基、苯乙醢基、萘醚基等。低垸氧羰基之具 體例可列擧甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、 己氧羰基等，所謂的取代或未取代之芳氧羰基可列舉苯氧 羰基、對-氯苯氧羰基、對-甲氧苯氧羰基、對-胺苯氧羰 m^i —^n m· ^^^^1 ^^^^1 «HI —^—vh ^^^^1 In n·^ ^^^^1 f—^ϋ \ y ml n 1^^1- fn nn at*—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國阀家標準（（'NS ) Λ4規格U10X 297公漦） 8 - 五、發明説明（) 基等 羰基 氧羰 苄氧 、 苄 基胺 基 醢 甲 胺 烷 基基 羰 擬 烷烷 或 Λ7 Β7 對 、 基 羰 氧 氮 - 低 對 Η 、 舉 基列 羰可 氣，例 ; 體 氧具 甲的 -基 醯 甲 胺 之 代 取 經 對可 咯 咁 經满部中央標準局貝工消費合作社印製 ----------裝-------訂------成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 咯 、 的 基代 醯取 甲經 胺可 芳之 Ν-等， 、 基基 基羰簾 醃烷啶 甲咯咐 胺 吡氣 烷：：六 低 二 基 胺 甲 基 胺 ra, 二 基 啶 氫 六 - 4 /1, 或 六氫吡啶基）羰基等之可經取代的六氫吡啶羰基、（4-甲基 -1-六氫》比叻基）羰基、[4-[2-(二甲胺基）乙基]-1-六氫啪 哺基]羰基、[4-(2-(羥乙凑）-1-六氫呲哺基]羰基，或 [4-[2-[2-(二甲胺基）乙氧基]乙基]-l-六氫吡畊基]羰基 等之可經取代的卜六氫吡岍羰基，或可經取代之卜嗎福啭 羰基、吡咯烷羰基，或經烷基取代之甲矽烷基等。α-胺 基酸醯基殘基可列舉胺基為經芊氧羰基、芴甲氧羰基或第 三丁氣羰基等保護之甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、 異白胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、蛋胺酸、天冬胺 酸、麩胺酸、天冬醯胺、麩胺藤胺、雔胺酸、精胺酸、笨 丙胺酸、胳胺酸、組胺酸、色胺酸、脯胺酸及羥基脯胺酸 等之胺基酸醢基殘基。 又，芳磺醯氧基可具體例示苯磺釀氧基、甲笨磺豳氧基 等，低烷磺醯氧基可例示甲烷磺醣氧基、乙烷磺釀氧基、 丙烷磺醯氧基，更且鹵烷硪醯氣基可具體例示三氟甲烷硪 醯氧基、三氯甲烷磺醯氧基等。 [發明之實施型態] 本發明為依Μ下所述之製造方法|提供上式（1)所示之 化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Λ4規格（210><297公篼） -9 — 五、發明锐明（V) A7 B7 即·令下式（2α )所示之羧酸

(式中，R5為0Η。環A，X1及X2為同前述。） 與下式（4)或（5)所示之化合物或其鹽

經濟部中央標华局員工消費合作社印製 (式中 （·日.([、（C’( 、R4及Υ為同前述。） 使用二瓖己基碳化二亞胺（DCC)或3 -乙基-1-(3 -二甲胺丙 基）碳化二亞胺鹽酸鹽等縮合劑予以縮合，或與（2b)所示 之羧酸的鹵化物，羧酸的眯唑烷基、羧酸的活性酯、羧 酸的混合或對稱酸酐反應 (2b)〇 χ1 V ο (式中，V為鹵原子，1-咪唑基、4-硝苯氧基、琥珀酸亞胺 基氧基等之反應性殘基。） -10 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210Χ297公漦） ----------裝------、1T------^-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標隼扃員工消費合作社印製 五、發明説明（Η) 可製造下式（la〉或（lb)所示之化合物

(1a) (1b) (式中，環A、 （B反 、：:C双 、R4 λ χΐ 、Χ2及Υ為同前 述0 ) 此縮合反應可在三乙胺、二異丙基乙胺、咁啶、二甲胺 基咁啶等之有機鹼、碳酸氫納、碳酸鉀、氫氧化納、氫氧 化鉀等之無機鹼存在下，或非存在下，於二氣甲烷、甲苯 、乙腈、Ν,Ν-二甲基甲醢胺、二甲基亞碼I、四氫呋喃等之 溶劑中，於-20〜50TC下處理30分鐘至48小時而可容易實 胞。 又，下式（lc)所示之化合物

(1c) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公犛） I-----------裝-------訂------妹--一---. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ί)) (式中，瓖A、ί曰j[ ' X1 、X2及Y為同前述。） 經由Μ低烷醢基氯、烯丙醯基氣、低烷氧羰基氣、取代或 未取代之芳氧羰基氛、α-胺基酸氛，可經取代之胺甲醯 基氯，或其活性酯處理，可引導至下式（Id)所示之化合物

(1d) 此反應可在三乙胺、二異丙基乙胺、咁啶、二甲胺基吡 啶等之有機鹼、碳酸氫納、碳酸鉀等之無機鹼存在下，或 非存在下於惰性溶劑中，M-20〜1001C，較佳為0〜50Ϊ： 實施。 更且，若上式（lc)所示之化合物於鹼存在下進行閉環， 則可引導至上式（1 b )所示之化合物。此反應為將上式（1 c ) 之化合物於1〜10當量奠耳，較佳為1〜5當量其耳之二吖 雙環鹼、三乙胺等之有機鹼，或氳氧化納、氫化納、碳酸 鉀等之無機鹼存在下，於二氯甲烷、甲苯、乙腈、Ν,Ν-二 甲基甲醢胺、二甲基亞颯、四氫呋喃等之惰性溶劑中，或 其混合溶劑中，於-78〜100t：，較佳為0〜50C下經10分 鐘至24小時，較佳為20分鐘至5小時處理而實施。又，上 式（1 b)所示化合物經由在氯化氫、溴化氫、鹽酸、氫漠酸 、甲苯磺酸、苯磺酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、叠氮酸 本纸汴尺度適用中阀内家疗个（CNS ) Λ4规格（210X 297公势） ^1^1 1^1^1 mV 1 —JJ m v^m tl^^i 一aJ— ml Hit - - -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -12 - 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 η) 等酸存在下、醋酸乙酯、二氛甲烷、乙腈、Ν,Ν-二甲基甲 醢胺、四氫呋喃等惰性溶劑中，以-20<〇至溶劑沸點之溫 度，較佳為0〜50TC之溫度下處理，可變換成上式（lc)所 示之化合物。於此反應中使用過量酸為使反應時間縮短而 為較佳。 又*下式U) OHC-Vy-CH0 V=< (9) 闩11 (式中，R 11為直鏈或分支狀“-％低烷基。） 及下式（7)所示之二醛衍生物 r12oc-^)-cor,2 0 0, (7) R14 (式中，R 12為OR 13 (R 13為直鐽^?支狀Ci-Ce低烷基），二烷 胺基，R 14為直鏈或分支狀匕-%低烷基，或R14彼此為形 成環之亞甲基、伸乙基、伸丙基。） 可例如依下述方法製造。 本紙張尺度適用个阀罔家樣尊（CNS ) Λ4規格（210X 297公修) ----------E-----1ΪΤ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -13 - 五、發明説明（丨1 ) A7 B7

第二製程 A'i-n10 Rl，z，^ i三製程 MeO OMe (4)

第四製程 R10 卩1 V)· (Zz)〇 ,ΆΝ+ rr\ 'N七,〇

〇- 第五製程^ 0HC CH0 R^Rn ⑼ (R9為羥基或反應性殘基，Rle為氫原子，直鏈或分支狀 (^-Cb低烷基，R 15為甲基、乙基、苄基、和R11為同前述 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (第一製程） 本製程為，將式（10)所示化合物，Μ式（11)所示化合物 縮合，而製造式（12)所示化合物。 本反應在，R9為0Η之情形中，使用二環己基碳化二亞 胺（DCC)或3-乙基-卜（3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽等 縮合劑予以縮合，或R9為鹵原子等之反應性殘基之情形 中，於吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺等鹼存在下，或非存 在下反應而可容易地實施。 (第二製程） 本製程為，式（1 2 )所示化合物經由閉環，而製造下式 (4)所示化合物。本閉環反應為藉由與聚磷酸、聚磷酸酯 -----------裝-------訂------線------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國阀家標率（CNS ) Λ4規格（2丨0Χ297公犛） 14 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（丨？） 、硫酸、亞硫酿氛等在0〜100¾下經30分鐘至24小時處理 而可容易地實施。 (第三製程） 本製程為，將式（4)所示化合物經以下式（13)所示之有 機金臑試劑反應 R11 Z1 (13) (式中，Z1 為 Li，MgCil ，MgBr，Ru 為同前述。） 而製造式（5)所示化合物。本反應為藉由在四氫呋喃、乙 醚、二甲氧基乙烷、甲笨、己烷等，或其混合溶劑中進行 ，於-20〜50t：下經30分鐘至24小時處理而可容易地實施。 (第四製程） 本製程為，將式（5)所示化合物經K下式（14)所示化合 物反應 R 15 Z2 (14) (式中，Z 2 為 C 义、B r、I、0 S 0 2 C Η 3， 0S02Me R 15為同前述。） 而製造式（15)所示化合物。本反應為在硝基甲烷、二甲基 甲醚胺、二喟烷等熔劑中，或不使用溶劑而進行，於0〜 1001C下經30分鐘至24小時處理而可容易地實施。 (第五製程） 本製程為藉由將式（15)所示化合物堪原•而製造式（9) 所示之二醛衍生物。本反應中所使用之遒原劑可列舉氫化 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公犛) 裝 , 訂 .^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -15 - 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中阀國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） Λ7 B7 五、發明説明（！ :j) 二異丁基鋁、氫化鋁鋰、氫化雙（甲氧乙氧基）鋁納，硼氫 化納、氰硼氫化納、硼氫化鋰等。本反應為在甲苯、醚、 四氫呋喃、甲醇、乙酵等，或其混合溶劑中進 行，於-78t：至50TC下圓滑地進行。

r^〇c^\.c〇ri2 R^Z3 (16) ^OC-^-CO^_^OHC-^-CHO HO OH 第六製程 第七製程 $4 (6) (7) (8) (第六製程） 本製程為，將式（6)所示之酚衍生物於碳酸絶存在下， 將下式（丨6 )所示化合物烷基化， R 14 Z3 (16) (式中 * Z3 為 Cl 、Br、I、0S02CH3， 〇S02-<^)~Me R 14為同前述。） 而製造式（7)所示之化合物。本反應為藉由在二甲基甲醢 胺、二甲基乙醜胺、N -甲基吡咯烷睛、二甲基亞礙等之溶 劑中，使用1〜5當量，較佳為2當量之碳酸絶進行，於0〜 100Ό下經30分鐘至24小時處理而可容易地實施。 (第七製程） 本製程為，藉由將式（7)所示化合物堪原而製造式(8 )所 -16 - 1. 111 11¾^ . I 訂 I I I 汰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明（M ) 示之二醛衍生物。本反應中所使用之遒原劑可列舉氫化二 異丁基鋁、氫化鋁鋰、氫化雙（甲氧乙氧基）鋁鋰、氫化雙 (2-甲氧乙氧基）鋁納/ N-甲基六氫吡哺等。本反應為在甲 苯、醚、IVf私)¾、四氫呋喃等，或其混合溶劑中進行， 於-7 8t：至50¾下圓_地進行。 此處，Rie之直鐽或分支狀（^-(：6低烷基之具體例可列舉 甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基等。 R11之直鏈或分支狀（^-(^低烷基之具體例可列舉甲基、 乙基、丙基、丁基、異丙基等。 R13之直鏈或分支狀（：1-(：6低烷基之具體例可列舉甲基、 乙基、丙基、丁基、異丙基等。 二烷胺基之具體例可列舉二甲胺基、二乙胺基、二丁胺 基、二異丙胺基、咁咯烷基、六氫吡啶基等。 R14之直鏈或分支狀（^-(：6低烷基之具體例可列舉甲基、 乙基、丙基、丁基、異丙基等。 本發明之起始物質下式（2a)所示之化合物

(式中，X1 、X2 ，環A及R5為同前述。） 亦為本發明之重要中間產物，可例如依Μ下所述方法製造。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） 批水 1 、一舌^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -17 - A7 B7 經濟部中央標率局員工消f合作社印製 五、發明説明（li>)

Y

(2〇) (2a) (第八製程） 本製程為，將式（17)所示化合物（式中，Y1為Br、I、 0S02CF3、X1 、X2及瑁A為同前述。）與式（18)所示之丙 烯酸衍生物（式中，R 16為甲氧基、乙氧基、苄氧基、Y2 為氫原子、三甲基甲錫烷基、三丁基甲錫烷基。）於鈀觸 媒下進行緊偶合反應，而製造式（19)所示之二丙烯酸酯衍 生物。本反應可依公知方法（例如「實驗化學講座第4版， 396〜427頁，（1991年），九善」）進行。 (第九製程） 本製程為，將式（19)所示之二丙烯酸酯衍生，物之酯除去 ，而製造式（2a)所示之二丙烯酸衍生物。本反應可依公知 方法（「Protective Groups in Organic Synthese」 ，231 〜2 6 5 頁，（1 9 9 1 年），J 〇 h n W i 1 e y & S u n s )進行。 (第十製程） _本製程為，將式（20)所示之二醛衍生物與丙二酸縮合， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） I 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 18 — A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 ——! 五、發明就明 (Η;) 1 1 1 而 製 造 式 (2 a)所 示之 二 丙烯酸 衍生 物 〇 本 反 懕 可 依 公 知 方 1 1 法 進 行 〇 1 [ 性 體 請 i 上 述 式 (4)及（5)所 示 化合物 之消 旋 體 » 及 其 光 學 活 先 閱 1 | 可 依 公 知 方 法（例如 "T e t r a h e d r ο η L e 11 · J 27卷 4103 頁 a 背 ιέ 1 I 9 (1 986 年） ,厂 睜藥 ib 學期刊 (j. He d . Che m . ) J 37卷 之 注 意 1 1 I 2 32 頁（ 1 994 年） r生物有機及》藥化學ώ(Βί〇Μβ<1 • Ch e η * 事 項 1 I 再 I L e tt .) J 2卷，755頁 * (1992年）， 厂 美 國 化 學 協 會 期 刊 ( 填 寫 本 1 裝 j. A m . Ch e m « S 〇 c . )J 115卷 9025 頁 (1993年） t 厂 有 櫬 化 頁 I 學 期 刊 (J * 0 r g . Che m . )j 57卷 2873頁（1992年 ) 特開平 1 1 3- 128379 * 特開 平6- 116269)= 1 1 式 (I )所示之化合物可簞獨 或與- -種以上習知的％繭容 1 訂 許 輔 肋 劑 共 同做 為抗 菌 、抗腫 瘤組 成 物 且 可 Μ 錠 劑 > 膠 1 1 囊 劑 散 劑 、顆 粒劑 安瓿劑 等經 口 或 非 經 0 劑 供 應 〇 1 1 I 於 非 經 口 使用 之情 形 ，亦可 以靜 脈 内 投 予 Λ 動 脈 内 投 予 1 1 腹 腔 内 投 予、 皮下 投 予、肌 肉内 投 予 胸 腔 內 投 予 或 局 1 線 部 投 予 等 〇 1 例 如 將 式 (1)所示之化合物 或其鹽於生理食鹽水和葡 1 萄 糖 > 甘 露 酵、 乳糖 等 水溶液 中溶 解 作 成 適 當 的 Β 藥 組 成 1 1 1 物 Ο 又 式 (1)所示化合物之鹽亦可依常法冷凍乾煉 ，並 1 1 於 其 中 加 入 氣化 納等 作 成粉末 注射 劑 0 更 且 » 本 m 組 成 1 1 物 視 爾 要 可 含有 製劑 領 域習知 之添 加 劑 > 例 如 製 劑 容 許 鹽 1 I 等 〇 1 I 投 予 量 雖 依患 者年 舲 、症狀 而異 9 但 對 於 包 含 人 之 哺 乳 1 1 | 動 物 Μ 0 · 00001〜100 毫 克/公斤/日 0 投 予 為 例 如 以 1曰1 回 1 1 - 1 η _ 本紙张尺度適用中國阈家標苹（ΓΝ5 ) Λ4規格（210X 297公釐） 19 五、發明説明u 週 A7 B7 回 性 用 有 之 明 Μ 發 地本 欺出 間示 或例 , 胞 。 回實例 數列施 成下實 分依於 或限 2 週 4 侷 〇 被 予不 投並 回明 ί發 本 但 例 腌 實 例 施 實 ~ -3

F3 三 第 基 甲 氟 三- 7- 基 羥- 5 I 基 甲 氯 I- 基 羰 氧 並 咯 咁 氫 四 /|\ 60 5 3 1X 酯 甲 酸 羧- 8 I 哚 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 u 义 拌 酸 烯 丙 與 渣 殘 得 氫所 化。 氯劑 Μ ? 3 溶 入除 加餾(1 中，mg 丨後3 ij. 時 小 及 \1/ A ο In w 基 溫Η基 室Ξ叾 八、/ 彳 - i 一 3 迨 4 - I V)/ 殳(1基m - 芍 6 ο 3’胺 glM 甲叾2二 査 酸 醋 授 下 二 化 碳 線 經满部中央標準局員工消费合作社印裝 鹽 酸 鹽 胺. 亞 胺 醢 甲 基 甲 二 水 無 於 \lr 1 ο w W所 並劑 水溶 加除 中皤 液。 應燥 反乾 於納 。 酸 晚硫 一 水 拌無 撹 Μ 下且 溫取 室萃 下1) 流 ： 氣(5 氤酵 ， 甲 ϋ仿 m 氯 渣 殘 之 得 得 取 製 03 晶 結 色 析黃 層之 柱¾) 膠25 砂g( 仿 氯 0 丙 酵 甲

精 \)/ 1A 苯 雙 U A—/ 基 醢 烯 丙 二 並 咯 氫 四 基 甲 氟 三 ο 一 _—_ -7酷 基甲 羥酸 5-後 基-8 甲哚 氮°3| 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2lOX297公釐） 20 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 [a ] 24D= — 2 1。 （ c = 0 . 2 0、四氫呋喃 ） NMR (DMSO dg) δ : 3. 48 (2H. t. J = 8Hz), 3. 8 3 (2H. d, J = 8Hz). 3. 88 (611, s), 4 .28(2H, br), 4. 40-4. 4 9 (4H, m). 7. 30(2H, d. J = 15IIz). 7. 70(211. d. J =1 6Hz), 7. 8 7 (4It ,s), 8. 11 (2H. brs). 10. 52(211, br) . 13. 02 (ZIl.br). 實施例2

(S)-3-第三丁氧羰基-卜氛甲基-5-羥基-7-三氟甲基 -1，2,3,6-四氫咁咯並[3,21]吲哚-8-羧酸甲酯13.511^(30 w m〇A )中加入3M氯化氫-醋酸乙酯0.43mA並於室湛下放 置2小時後，餾除溶劑。所得殘渣與3,3’-(9,10 -憩二基） 二丙烯酸4.8mg(15W m〇A )及1-(3-二甲胺丙基）-3-乙基碳 化二亞胺鹽酸iiU.SmgOOw moil )於無水二甲基甲酿胺 0 . 3 m Λ中氩氣流下室溫下攪拌一晩。於反應液中加水，漶 取析出之沈澱，並以矽膠柱層析（四氫呋喃：氯仿=2: 1) 精製，取得 3.7mg(25：U 之黃色結晶（S,S)-3,3’-[3,3’-(9, 10-蔥二基）二丙烯醢基]雙-[1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲 基-1,2,3,6 -四氫η比咯並[3,2-e]吲哚-8 -羧酸甲酯]。 本紙張尺度適用中阀國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) I---------裝一------訂------線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 21 經濟部中央標準局KK工消費合作社印製 A7 B7 五、發明锐明（jJ) 2 9 C a ] D =-144°(c = 〇-〇5' 四氫呋喃 ） N M R ( DM S O d g) δ : 3. 56 (2H, t. J = 10l!z), 3. 7 9-3. 8 5 (2H. m), 3. 87 (6H, s ),4. 22-4. 2 9 (2H. m). 4. 33-4. 47 (411. m). 7. 0 5 (211. d, J = 16Hz), 7. 66 (411, dd. J = 4 ^ 7Ilz). 8. 22(211, s). 8. 3 7(d!i. dd. J = 7 yj 4Hz), 8. 5 5 (2H, d, J = 16Ilz), 10. 6 4(2H. s) .13. 11(2H. s). 實施例3

依同樣之方法，由（S)-3-第三丁氧羰基-卜氯甲基-5-羥 基-7-三氟甲基-1,2,3,6-四氫吡咯並[3,2-e]吲哚-8-羧酸 甲酯13.51^(30/«111〇]1)與3,3’-(5,8-二甲氧基-1,4-萘二 基）二丙烯酸 4.9mgi(15w m〇A)，取得 2.2mg(15S!)之（S.S) -3,3’- [3,3·-( 5,8 -二甲氧基-1,4 -禁二基）二丙烯釀基]雙 -[卜氯甲基-5-羥基-7 -三氟甲基-1,2,3,6-四氫吡咯並 [3 , 2 - e )吲哚-8 -羧酸甲酯。 [a]D3()=-56。 （c = 0. 05、四氫呋喃 ） NMR (DMSO d g) δ : 3. 5 2 (2Η, dd. J = 9 and llllz). 3. 80-3. 87 (211, m), 3. 88(6H,s),3.89(6H.s).4.23 — 4.31(2H.m),4.4〇-4.47Ull,m),6.77(2H,d,J = 15Hz),7· 10(2H.s).7.75(2H.s).8.16(2II,s),8.77(2II.d,J = lSHz).10.54(211.s),13.06(2Il,s) 實施例 ----------t-丨-----IT------A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇X 297公犛） 22 O O - Μ Β7 經濟郎中央標_局員工消費合作社印製 五、發明説明（;j(丨）

依同樣之方法，由（S)-3-第三丁氧羰基-1-氯甲基-5-羥 基-7-三氟甲基-1,2,3,6-四氫》比咯並[3,2-e]吲哚-8-羧酸 甲酯26.911^(60/^111〇]1)與3,3’-(2,3-(乙二氧撐）-1,4-伸 苯基]二丙烯酸8.31!^(30/^111〇]1)，取得4.111^(15：1!)之（5,5) -3,3’-[3,3’- (2,3-(乙二氧撐）-1,4-伸苯基）二丙稀醢基] 雙-[1-氛甲基-5-羥基-7 -三氟甲基-1,2 ,3,6 -四氫叫：咯並[ 3 , 2 - e ]吲哚-8 -羧酸甲酯]。 [α ] 〇3° =-12° ( c = Ο . Ο 5.四氫呋哺 ） Ν Μ R ( D Μ S Ο d g) δ : 3. 5 1 (2H, t. J-1 ΟΗζ), 3. 7 9-3. 8 5 ( 2Η. in), 3. 88 (611, s), 4. 2 3-4. 3 2 (ΖΗ, m), 4. 38-4. 4 4 ( 4 Η, m). 4. 46(4 Η. s). 7. 25(2Η,d, J = 16Hz), 7. 5 2(2H,s). 7. 8 9 (2H.d. J = 16!Iz), 8. 10(211. s). 10. 56(211, s). 13. 07(211. s). 實施例5

_依同樣之方法，由（S)-3-第三丁氧羰基-1-氯甲基-5-羥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公婕） -----------裝l·-----訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -23 - 經濟部中央標卒局負工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明Ul) 基-7-三氟甲基-1,2,3,6-四氫η比咯並[3,2-e]吲哚-8-羧酸 甲酷 13.5mg(3〇w moil )與 3,3’-[2,3-（甲二氧樓）-1,4 -伸 苯基]二丙烯酸 3.9mg(15w m〇A )，取得（S，S)-3,3’-[3,3’ -(2,3-(甲二氧撐）-1,4 -伸苯基）二丙烯醢基]雙-[1-氯甲 基-5 -羥基-7 -三氟甲基-1,2,3,6 -四氫喀並[3,2-e]吲哚 -8-羧酸甲基]。 「 1 30 。 — L a J D =— 12 ( c = 〇 . 05、四氫呋喃 ） NMR(DMSO d g) δ : 3. 52 (2H, dd. J = 9 /¾ 11Hz), 3. 78-3. 85 (ZH, m). 3 88 (6H. s). 4. 2 4-4. 3 2 ( 211. m). 32H.i5(4H, ,).6. 38 (211. s), 7. 28(211. d.； = 16Hz). 737(2H.s),7.65(2II.d. J = 16HZ).8. 10(21!, s), 10.58(2H,s), 13. 17(211. s). 實胞例6

依同樣之方法，由（S)-3-第三丁氧羰基-1-氛甲基-5-羥 基-7-三氟甲基-1,2,3,6-四氫咁咯並[3,2-6]吲哚-8-羧酸 甲酯 26.9mg(60w moil )與 3,3’-(2,3-二乙基-1,4-伸苯基） 二丙烯酸 8.2mg(3〇w moil )，取得 5.5mg(20!U)之（S，S)-3,3 ’-[3,3 ’-(2,3-二乙基-1,4-伸苯基）二丙烯醣基]雙-[1-氛 甲基-5 -羥基-7 -三氟甲基-1,2,3,6 -四氫》比咯並[3,2-e]吲 哚-8-羧酸甲酯]。 本紙張尺度適用中國國家標準·（ CNS ) Λ4規格（210X297公漦） -----------裝—------訂------絲--1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -24 - Μ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（㈡) [a]D31=-16e (c = 0.05、四氫呋喃 ）

NMR (DMSO d .) δ : 1. 18 (G H. t. J = 8 Hz). 2. 8 5 (4 H, q, J = 8Ηζ), 3. 51 (2Η, t. J 6

= 10Hz). 3 . 7 2-3. 8 5 ( 2H. m). 3. 88(6H, s). 4. 2 2-4. 32 (211. m), 4. 38-4. 48 (4H. m). 7. 12(2 H.d.J = 16Hz).7.78(2H.s),7.99(211,d,J = 16Hz).8.11(2H,s).10.54(2H,s),13.06(2H ,s). 實施例7

依同樣之方法，由（S)-3 -第三丁氧羰基-1-氯甲基-5-羥 基-7-三氟甲基-1,2,3,6-四氫吡咯並[3,21]吲哚-8-羧酸 甲酯13.511^(30«1!1〇]1)與3,3’-(2,3-二甲氧基-1,4-伸 苯基）二丙烯酸 4.2mg(15« moil )，取得 2.1fflg(15!〇 之（S.S) -3,3’- [3,3·-(2,5-二甲氧基-1,4 -伸笨基）二丙烯醢基] 雙-[1-氛甲基-5 -羥基-7-三氟甲基-1,2,3,6-四氫叫：咯並 [3 , 2 - e ]吲°朵-8 -羧酸甲酯]。 Ί η C a ] D = 一 56。 （c = 0.05、四氬咲喃 ） NMR (DMSO d 6) 5:3. 52 (2H, dd. J = 8 孩 11Hz), 3. 78-3. 90 (211, m), 3. 88 (G!I. s). 3. 98 (6H, s). 4. 2 3 -4. 3 3 ( 211. m). -1. 38-4. 48 (4H. m). 7. 30(2H, d, J = 16Hz), 7. 53 (2H. s). 7. 96(211, d. J = 16Hz), 8. 10(211. s), 10. 56 (2H, s). 13. 07(211, s). 實施例8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公t ) I 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 25 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明锐明d)

依同樣之方法，由（S)-3 -第三丁氧羰基-1-氛甲基-5 -羥 基-7-三氟甲基-1,2,3,6-四氫》比咯並[3,21]吲哚-8-羧酸 甲醋 13.5mg(3〇w m〇A )與 3,3'-(2,5-二甲氧基-1，4-伸苯 基）二丙烯酸 4.2mg(15w moil)，取得 l.lmg(8S!) 2(S,S)-3,3’- [3,3'-(2, 3-二甲氧基-1,4 -伸苯基）二丙烯醢基]雙 -[1-氯甲基-5-羥基-7 -三氟甲基-1,2,3,6-四氫》it咯並 [3 , 2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]。 [a]D32=— 26。 （c = 0.05、四氫呋哺 ） NMR (DMSO d J δ :3.51 (2H, del, J = 9 /1 10Hz). 3. 7 9-3. 94 (2H, in), 3. 6 88 (6H. s), 3. 90 (6H, s), 4. 24-4. 3 3 ( 2H.ni). 4. 3 9-4. 4 9 (411, m), 7. 31(2H,d, J = 16Hz), 7. 78(2H,s),7.88(2H,d.J = 16IIz),8.11(2H.s).10.57(2H,s),13.08(2H.s). 實施例9

依囘樣之方法，由（S)-3 -第三丁氧羰基-卜氛甲基-5 -羥 基-7-三氟甲基-1，2,3,6-四氫咁咯並[3,2-6]吲哚-8-羧酸 甲酯13.511^(30/1(111〇]1)與3,3'-(1,1’-二苯基-4,4'-二基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公嬸） 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 26 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明 二丙烯酸 4.4mg(15u m〇A )，取得 1.7mg(12!U 之（S,S)-3,3’ -[3,3'-(1,1·-二苯基-4.4’-二基）二丙烯醯基]雙-[卜氯 甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1,2,3,6-四氫％咯並[3, 2-e]吲 哚-8 -羧酸甲酯]。 [(^/2=-36° (c = 0. 05、四氫呋喃 ） N M R ( D M S 0 d ,) δ : 3. 50(211. dd. J = 9 /¾ 11Hz). 3. 78-3. 90 (2H. m). 3. 0 88(611, s), 4. Z3-4. 32(211. m), 4. 3 8-4 . 5 2 ( 4 11, in), 7. 29(2H, d, J = 15Hz), 7. 71(2H. d, J = 1 5Hz). 7. 84(4H, d, J = 8Hz), 7. 9 3 (4H, d, J = 8IIz), 8. 11 (2H, s), 10. 5 8 (2H, s), 13. 07 (ZH, s ). 實施例10

依同樣之方法，由（S)-3 -第三丁氧羰基-卜氛甲基-5 -羥 基-7-三氟甲基-1,2,3.6-四氫咁咯並[3,2-e]吲哚-8-羧酸 甲酯13.511^(30//111〇]1)與3,3’-(1,4-萘二基）二丙燔酸 LOnigdSii m〇A )，取得 3.0mg(22S!)之（S,S)-3,3，-[3,3' — (1,4-萘二基）二丙烯醯基]雙-[1-氯甲基-5-羥基-7-三氟 甲基-1,2,3,6-四氫咁咯並[3,2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]。 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4規格（210X297公康） ----------^-丨-----，訂------.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 27 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（⑸） [« ] = - 4 1 ° ( c = 0 · 0 5、四氫呋喃 ） N M R (D M S Ο d ,) δ : 3. 53 (2Η. t, J = 1 〇Ηζ), 3. 78-3. 9 2 (2Η.m).3.88(6Η.s), Ο 4. 2 5-4. 34 (2H.in). 4. 4 5-4. 54 (iH.m). 7. 3 6(2H,d. J = 15IIz). 7. 7 4(ZII.dd, J = 3 jk 6

Hz). 8. 16 (2H. s). 8. 20(211. s). 8. 36 (2il. dd. J = 6 /5 31!z). 8. 51(211.d, J = 15Hz). 10 .60(2H, s).13.09(2H, s). 實施例1 1

依同樣之方法，由（S)-3-第三丁氧羰基-1-氮甲基-5-羥 基-7 -三氟甲基-1,2,3,6-四氫吡咯並[3,2-e]吲«-8 -羧酸 甲酯13.511^(30；1<111〇又）與3,3’-(1,4-憩二基）二丙烯酸4.8 mg(15y m〇A )，取得 2.3mg(16!U 之（S，S)-3,3'-[3,3’-(l,4 -葱二基）二丙烯醯基]雙-[1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1,2 ,3,6 -四氫0H：咯並[3,2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]。 — 36。 （c = 0. 05、四氣咲喃 ） NMR (DMSO d J δ : 3. 5 4 (2II. t, J = 1 ΟΙΙζ), 3. 7 8-3. 9 3 ( 211. πι), 3. 8 9 (611. s), 6 4. 27-4. 36(211, m), 4 . 4 6 -4. 5 7 (4Η. m). 7. 43(2H, d. J = 15Hz), 7. 62(211. dd, J = 3 }l 6 Hz). 8. 19(411, s), 8. 30(2H, dd. J = 6 3 Hz), 8. 6 7 (211, d, J = 15 Hz), 9. 0 4 (ZH, s), 1 〇 .60(211, s), 13. 07(2H, s). 實施洌1 2 木紙張尺度適用中阈國家標準（CRS ) Λ4規格（210X297公漦） _ 2 8 - I 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央榡準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（:％)

依同樣之方法，由（S)-3 -第三丁氧羰基-1-氛甲基，5 -羥 基-7 -三氟甲基-1,2,3,6 -四氫项：咯並[3,2-e]吲哚-8-羧酸 甲酯40.4|118(90</111〇]1)與3，3’-(9，10-二氫_9.10-二氧基_ 1,4-憩二基）二丙烯酸 15.7mg(45w moil )，取得 1.6mg(4n 之（S,S)-3, 3'-[3,3’-(9,10 -二氫-9,10-二氧基-1,4 -葱二 基）二丙烯醯基]雙-[1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1,2,3 ,6 -四氫咁咯並[3,2-e]吲哚-8 -羧酸甲酯]。 3 7 [a]D=-48°(c = 〇. 〇5、四氫呋哺 ） N M R ( D M S Ο d g) δ : 3. 53 (2Η. dd. J-9 茂 10Hz), 3. 79-3. 91 (2H, m). 3. 88(6H, s). 4. 2 4-4. 3 4 ( 211. m), 4. 41-4. 51 (4H. m), 7. 11 (211, d, J = 16ilz), 7. 95(211. dd. J = 3 Jl 6Hz). 8. 10-8. 19(411, m). 8. 21(21!, s), 8. 5 3 (211. d, J = 16IIz), 10. 61(211, s), 13 .10(2H, s). 實施例13

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） I--------1 —-----IT------g (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 29 經濟部十央標苹局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（:Γ/) 依同樣之方法，由（S)-3-第三丁氧羰基-卜氛甲基-5-羥 基-7 -三氟甲基-1,2, 3,6 -四氫吡咯並[3,2-e]吲哚-8 -羧酸 甲酯13.511^(3(^111〇1)與3,3’-(2,2’-二（1比啶基-5,5'-二 基）二丙烯酸 4.4mg(15；u moil )，取得 2.4mg(17!«)之（S.S)-3,3'-[3,3’-(2,2'-二咁啶基-5,5'-二基）二丙烯醚基]雙-[1-氯甲基-5 -羥基-7 -三氟甲基-1,2,3,6 -四氫咁咯並[3,2 -e]吲哚-8-羧酸甲酯]。 〇]n32=-35° (c = 0.05、四氫咲喃 ）

D N M R ( D M S Ο d J δ:3. 51(211, dd, J = 9 /¾ 10Hz), 3. 7 7-3. 9 2 ( 2H. m). 3.

D 88(61i.s)，4.25-4_33(211.m),4.39-4_55UH，m),7.47(2il，d,J = 15Hz).7.78(2H，d.J = l 5Hz), 8. 13(211. s). 8. 51(4H, s). 9. 08(2H, s), 10. 60(2H, s), 13. 09(2H. s). 實施例14

依同樣之方法，由（S)-3 -第三丁氧羰基-卜氯甲基-5 -羥 基-7-三氟甲基-1,2,3,6-四氫咁咯並[3,2-6]吲哚-8-羧酸 甲酯13.51^(30"111〇]1)與3,3'-(1,3-伸苯基）二丙烯酸3.3 tng(15/i moil )，取得 3.5ing(27：i：)之（S，S)-3,3，-[3,3’-(l，3 -伸苯基）二丙烯醢基]雙-[1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公势） . 抑衣 訂^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -30 - 五、發明诜明（;3) A7 B7 1,2,3,6-四氫啦：咯並[3,2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]。 [a]D27=— 28。 （c = 0. 05、四氫呋喃 ） N M R ( D M S Ο d.) δ : 3.51(2H.dd,J = 9 及 10 Hz), 3. 75-3. 93(2 II,η), 3. Ο 88 (6Η,s),4. 2 4-4. 3 3 ( 2 Η. m), 4. 38-4. 5 3 (4H, m).7. 3 3(2H.d, J = 16Hz), 7. 52 (1H, t. J = 8 Hz), 7. 7 3(2H,d. J = 16Hz), 7. 88 (2H. d. J = 8Hz). 8. 1 2 (2H, s), 8. 25 (1II. s), 10. 56 (2H, s) ,13. 06(2H,s). 實施例1 5

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依同樣之方法，由（S)-3 -第三丁氧羰基-1-氛甲基-5 -羥 基-7-三氟甲基-1,2,3,6-四氫》比咯並[3,2-6]吲哚-8-羧酸 甲_13.51^(30“ moil )與 3,3’-(1,2-伸苯基）二丙烯酸3.3 mg(15w moil )，取得 3,9mg(30S；)之（S，S)-3,3’-[3,3'-(l，2 -伸苯基）二丙烯醯基]雙-[1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1,2,3,6-四氫咁咯並[3,2-6]吲哚-8-羧酸甲酯]。 28 10 7 〇 . 0 5、四氫呋喃 NMR(DMSO d6)6: 3. 51 (2Ii. t. J = 9!Iz). 3. 7 5-3. 9 2 (2H. >n). 3. 87 (6H. s). 4 .2 2-4. 3 2 (2H. m). 4. 38-4. 50(411. m), 7. 16(211. d. J = 15Ilz), 7. 5 2(ZH, dd. J = 4 fk 6H z), 7. 97 (2H.ro). 8. 0 5(211. d, J = 15Hz). 8. 11 (ZH. s). 10. 57 (2H. s), 13. 0 6 (2H, s). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公漦） ----------^1:-----ir------M--------- (請先閱讀背面之注意事項再填朽本頁) -〇 1 31 A7 B7 經濟部中央橾導灼員工消费合作社印袋 五、發明説明 實施例16

依同樣之方法，由（S)-3 -第三丁氧羰基-1-氛甲基-5 -羥 基-7-三氟甲基-1,2,3,6-四氫吡咯並[3,2-6]吲哚-8-羧酸 甲酯27.〇11^(60//111〇艾）與3,3’-(4,4’-(1，1’：4，，1，'-聯三 苯））二丙烯酸 11.2mg(30w moil )，取得 3.1ng(10iU)之（S，S) -3,3，-[3,3’-(3,3”-(1,1，： 4’，1” -聯三苯））二丙烯釀基] 雙-[1-氯甲基-5 -羥基-7-三氟甲基-1,2,3,6 -四氫》比咯並 [3 , 2 - e ]吲°朵-8 -羧酸甲酯]。 28 C * ] D = 一 19。 （c = 〇· 0 5、四氫呋喃 ） NMR(DMSO d g) δ ： 3. 51 (2(1, dd. J = 9 ^ 10Hz), 3. 78-3. 94 (211. m). 3. 8 8(611. s). 4. 2 4-4. 3 4 ( 2H, m). 4. 3 9-4. 54 (4H.m). 7. 37(2H,d, J = 15Hz), 7. 58(211. t, J = 8 Hz). 7. 78 (2H, d. J = 15Hz). 7. 81(211, d. J = 8Hz). 7. 8 3(2H. d. J = 8Hz). 7. 9 2(411. s). 8. 13( 2H. s). 8. 18 (2H, s). 10. 5 6(2(1. s). 1 3. 07 (2H, s). 實施例1 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） I —^ 裝 ，一吞 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 32 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（:川）

依同樣之方法，由（S)-3-第三丁氧羰基-卜氮甲基-5-羥 基-7-三氟甲基-1,2,3,6-四氫吡咯並[3,2-e]吲«-8-羧酸 甲酯 40.5π^(180« moil )與 3,3’-(4,4’-(1,1’ ： 4··1”-聯 三苯））二丙阔酸 5.6mg(15w moil)，取得 4.9mg(32X)之 (S，S)-3，3 ’ - [3，3 ’ -（4，4”-（1，1 ’ ： 4 ’，1 聯三苯））二丙烯 醯基]雙-[1-氯甲基-5-羥基-7 -三氟甲基-1,2,3,6 -四氫咁 咯並[3 , 2 - e ]吲哚-8 -羧酸甲祁]。 [α]/8=-17° (c = 0. 05、四氫咲喃 i ') N M R ( D M S 0 d J δ : 3. 50 (211, t, J = 1 〇Hz), 3. 7 9-3. 9 3 (2H, m), 3. 88 (6H. s), 0 4. 2 3 -4. 3 3 ( 2H, m). 4. 3 8 -4. 5 3 (4H, m), 7. 29(211, d. J = 16ilz). 7. 72(2H, d, J = 16Hz). 7. 83 (4H, d. J = 8IIz), 7. 88(4H, s). 7. 9 3(411, d. J = 8Hz), 8. 13(211, s), 10. 56(211, s). 13. 06(ZH ,s). 實施例18

本紙張尺度適用中國罔家標準（CNS ) Λ4規格（21〇X 297公釐） ---------裝—-----訂------線—Γ (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 33 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 A7 B7 五、發明説明（：u ) 依同樣之方法，由（S)-3-第三丁氧羰基-1-氮甲基-5-羥 基-7- 甲基-1,2,3.6-四氫》比咯並[3,2-e]吲哚-8-羧酸 甲酯31.611^(8(^111〇]1)與3,3'-(1,4-伸笨基）二丙烯酸8.7 mg(40iu moil )，取得 8.8mg(29!U 之（S,S)-3,3，-[3,3，-(l，4 -1中I基）二丙烯醯基]雙-Π-氯甲基-5-羥基-7-甲基-1,2,3, 6 -四氫吡喀並[3,2-e]蚓嶸-8 -羧酸甲酯]。 [a]D28= - 15。 （c = 0.05、四氫呋喃 ’） N M R ( D M S Ο ¢1,) δ : 2. 61 (611, s), 3. 41-3. 47 (2Η. m). 3. 80(6H, s). 3. 77-3. 6 90(2H, m), 4 . 2 9 -4. 5 0 ( 611. m), 7. 30 (211, d. J = 15Hz), 7. 66 (ZII, d, J = 15Hz), 7. 87 (4H, s), 7. 93(211. s). 10. 11(211, s), 11. 88(211, s). 實施例19

依同樣之方法，由（S)-3 -第三丁氧羰基-1-氱甲基-5 -羥 基-8-甲基-1,2,3,6-四氫咁咯並[3,2-6]吲哚27,〇1^(80 M moil )與 3,3'-(1,4 -伸苯基）二丙烯酸 8.7mg(40w moil ) ，取得13.〇1^(50%)之（5，$)-3,3’-[3,3'-(1,4-伸笨基）二 丙烯醯基]雙-[1-氯甲基-5 -羥基-8 -甲基-1,2,3,6-四氫吡 略並[3，2 - e ] Π3Ι π朵]。 本紙張尺度適用中國罔家標率（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公修） 0 , -34- I i 裝 —訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（：丨2) α ] -42。 c=0. 05、四氮肤喃 經濟部中央標準局負工消费合作杜印製 N M R ( D M S Ο d e) δ : 2. 3 5 (6 H. s), 3. 5 4 - 3. 6 3 (2 H. m). 3. 8 4 - 3. 9 1 (2!!. m), 4. 6 00-4. 10(2Η, m), 4. 3 4-4. 5 4(4Η. m). 7. 03(211. s), 7. Ζ9(2Η, d, J = 16Hz), 7. 6 5 (2H, d, J = 1 6Hz), 7. 78(2H. s), 7. 86(4H, s), 9. 7 5(211, s). 10. 68(2H. s). 實施例20

依同樣之方法，由（S)-3-第三丁氧羰基-1-氛甲基-5-羥 基-1，2-二氫吡咯並[3,2-3]叶唑14.91^(40«1〇〇义）與3,3· -（1,4 -伸笨基）二丙鋪酸 4.4mg(20w m〇A)，取得 1.5mg( 10!〇之（3,3)-3,3’-[3,3’-(1,4-伸苯基）二丙烯醢基]雙-Π-氮甲基-5 -羥基-1,2 -二氫吡。各並[3,2-a]4唑]。 [« ] D28 = - 4 Γ e ( c = 0 . 05' 四氫呋喃 ）

N M R ( D M S O d g) δ : 3. 83(21!. dd, J = 8 肩 11Hz), 3. 98-4. 05 (211, m). 4. 34-4. 4 2 (2H,tn), 4. 53-4. 64 (4H.m), 7. 18(ZH, t. J = TH2), 7. 34(ZH,d. J = 15Hz), 7. 39(2H .t. J = 7Hz). 7. 51 (2H. d, J = 7Hz). 7. 6 9(2H. d, J = 15IIz), 7. 90 (4H. s), 7. 91(211, d, J = 7!lz) ,8. 11(2H. s). 10. 08(2H, s). 11. 20(211, s). 實施例21 木紙悵尺度適用中罔同家標卒（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公漦） _ΒΙ^1· m^i ^mf tm« i /f / m^i Huff n^i n^i· —^ϋ J US. Ί 矣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 35 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（：丨:3)

依同樣之方法，由（S)-3 -第三丁氧羰基-1-氛甲基-5-羥 基-1,2,3,6 -四氫-比咯並[3,2-e]吲哚-8 -羧酸甲酯9.5mg (25w m〇A )與 3,3’-(1,4-伸苯基）二丙烯酸2.71^(12.5 w m〇A )，取得 2.8mg(30：C)之（5,5)-3,3'-[3,3’-(1,4-伸 苯基）二丙烯醚基]雙-[1-氛甲基-5 -羥基-1,2,3,6-四氫吡 咯並[3,2-e]吲哚-8-羧酸甲酯]。 Γ α 1 26=-8。 （c = 0.20、四氫呋哺 ）

L D NMR(DMS〇 d 6) δ : 3. 4 5-3. 5 8 ( 2 11, m), 3. 80(611. s), 3. 7 2-3. 88 ( 211, m). 3. 94(211, d, J = 8. 8Hz), -1. 31-4. 44 (211. m). 4. Ί8 (2H, d. J = 8. 8Hz). 7. 31 (2H. d, J = 15Hz), 7. 67(211. d, J = 15Hz), 7. 88(411, s), 7. 9 3(211. d, J = 2. 9Hz). 7. 9 7 (2H, brs). 10. Zl(2il. s). 1 2.03(2H. s). 實施例22

Me〇2〇

木紙張尺度適用中阈罔家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公f ) 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -36 - 經濟部中央標準局員工消费合作社印聚 A7 B7 五、發明説明（：l·}) 依同樣之方法，由（S)-3-第三丁氧羰基-1-氛甲基-5-羥 基-1,2,3,6-四氫》比咯並[3,2-6]吲哚-7-羧酸甲酯38.11〇8( ΙΟΟμ m〇A )與 3,3’-(1,4-伸笨基）二丙烯酸10.911^(50 « moil )，取得 2.2mg(6a；)之（5,$)-3,3'-[3,3'-(1，4-伸苯 基）二丙烯醃基]雙-[1-氛甲基-5-羥基-1,2,3,6 -四氫咁咯 並[3,2-e]吲哚-7 -羧酸甲酯]。 [a]D28=+21。 （c = 0. 05、四氫呋喃 ） N M R ( D M S Ο d J δ ： 3. 87(611. s), 3. 90-3. 99 (2H. m), 4. 02-4. 16(4H. m), 4. 6 28-4. 37(2H, m). 4. 5 2-4. 6 3 ( 2H. m). 7. 26(211. d. J = 15Hz). 7. 22-7. 30 (2H. m)7. G6(2H, d .J = 15Hz). 7. 85(411, s). 7. 9 2(211, s). 9. 79(211. s), 11. 61(211. s). 參考例1

Tf〇-/~V〇Tf o 於萘醌 100mg(0.62mm〇il )中加人 10!«Pd/c lO.Omg與無水 四氫呋喃2ml ，於氫氣流下，室溫下攪拌2小時。冰冷下 ，加人2,4,6-三甲基咁啶0.4〇!!1义（3.03111111〇]1)與無水三氟 甲烷磺酸0.261^(1.55«1111〇又），於氤氣流下室溫下拽拌2小 時。將反應液過瀘，並餾除溶劑後，加人二氣甲烷，Μ水 、1Ν鹽酸、飽和食鹽水順次清洗並於無水硫酸納上乾燥。 餾除溶劑，Μ矽膠柱層析（己烷：醋酸乙醃= 10: 1)精製 ，可得78.7mg(30S；)之.無色油1,4 -雙- (((三氟甲基）磺釀） 氧基）萘。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公犛) — 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -37 - 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（:丨5) 高分解能質譜 M C i 2 H e H e 0 e S z 計算值：423. 95 1 0 實測值：423 . 95 1 2 參考例

TfO

OTf 依同樣之方法，由1,4-憩醌300mg(1.44mm〇A)，取得 450mg(66!l!)l,4-雙- (((三氟甲基）磺酸）氧基）憩。 熔點 1 52.5-153. 元素分析 以C, 計算值：C， 40.51; Η， 1.70 實測值：C， 40.31; Η， 1.54 質譜 （m/z) : 474 (Μ + ) 參考例3

依同樣之方法，由5,8-二甲氧基禁醌50〇11^(2.29111111〇义） ，取得163mg(15：n之1,4-雙- (((三氟甲基）磺醢）氧基）-5 , 8 -二甲氧基禁。 本纸張尺庹適用中阀阀家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公蛴） I I I 、-^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 38 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（36) 熔點 1 45. 5-1 46. 5 TC 元素分析 MC14H1DFG〇BS2 計算值：C， 34.72; Η， 2.08 實測值：C， 34.88; Η， 1.82 質譜 （m/z) : 484 (Μ + ) 參考例2

Tf〇-^OT, MeO OMe 依同樣之方法，由2,3-二甲氧基苯醌10〇1^(0.59111111〇殳） ，取得218mg(84!n之1,4 -雙-((三氟甲基）硪醢）氧基）-2,3 -二甲氧基苯。 高分解能質譜 W C , Q H B F s 0 B S 2 計算值：433.9565 實測值：433.9564 參考例5

TfO

依同樣之方法，由5,5 -二羥基-2,2'-二吡啶基280mg (l,49mm〇jl )，取得 567mg(84：n 之 5,5·-雙- (((三氟甲基） 硪醢）氧基）-2,2二吡啶基。 熔點 158.0-162.0Ό 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公簸） ----------裝—一-----訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 39 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（:丨7) 元素分析 MClzHeFeN20BS2 計算值：C， 31.87 ； Η > 1.34; Ν， 6.19 實測值·· C，31.72 : Η，1.14； Ν - 6.40 質譜 （m/z) : 452 (Μ + ) 參考例6

Et02C—^ CO,Et

將1,4-雙-（（（三氟甲基）磺醢）氧基）禁30.0mg(71/z moil )與三乙胺〇.〇41mil (0.29mm〇il )與丙烯酸乙酷0.16mA )與 1,3-二苯滕基丙烧 2.9mg(7.0w moil )與醋酸 鋇1.6mg(7.1«ni〇il)於無水二甲基甲醸胺5mA中懸浮並於 氬氛圍氣下80t：下攪拌一晚。加入二氯甲烷，K535鹽酸、 水、飽和食鹽水順次清洗，並於無水硫酸納上乾燥。餾除 溶劑，將所得之殘渣Μ矽膠柱層析（二氛甲烷：己烷=1: 1)精製*取得19.5mg(85；U)之黃色結晶3,3'-(1,4_萘二基） 二丙烯酸乙酯。

熔點 84 . 0-87 . 0 1C

元素分析 M C 0 計算值：C， 74.06; Η， 6.21 實測值：C， 73.89; Η， 6.21 參考例7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公簸） ----------------ΪΤ------.^ (請先閱讀背面之注意事項再填艿本頁) 40 A7 B7

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五、發明説明（38)

EtQ2C 依同樣之方法，由1,4 -雙-(((三氟甲基）硪醢）氧基）葱 300mg(0.63min〇il)，取得 169mg(7U)之 3,3·-(1,4-憩二基 )二丙烯酸乙酯。 熔點 98 . 5-99.5 υ 元素分析 M CZ4H2Z0« 計算值：C， 76.99; Η， 5.92 實測值：C， 76.76; Η， 6.04 質譜 （m / z ) : 3 7 4 ( Μ + ) 參考例8

Et02C 依同樣之方法，由1,4 -雙- (((三氟甲基）硪醢）氧基 -9，10-二氫-9，1〇-二氧基愚10〇1118(0.2〇1111〇〇^{1)，取得49.0 1^(61%)之3,3’-(9,10-二氫-9,10-二氧基-1,4-憩二基）二 丙烯酸乙酯。 熔點 222.5-224.5t 元素分析 M C2«H2()0b 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨OX 297公釐） 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -41 - 五、發明説明（：⑼ A7 B7 計算值：C， 71.28; H， 4.98 實測值：C ， 71·09 ; Η ， 4.93 質譜 （m/z) : 404 (Μ + ) 參考例9 sto2c

MeO OMe co2et 依同樣之方法，由1,4 -雙-（（（三氟甲基）磺豳）氧基）-5,8 -二甲氧基萘 300mg(0.62mni〇il) * 取得 219ng(92S!)之 3,3'-(5,8-二甲氧基-1,4-M二基）二丙烯酸乙酯。 熔點 1 19 . 0-122 . 0¾ 元素分析 K C22H240b 計算值：C， 68.74; Η， 6.29 實測值：C， 68.50: Η， 6.29 質譜 （m/z) : 384 (Μ + ) 參考例10 -------------裝—------訂------線--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Et02C

CO2B 依同樣之方法，由5,5 ’-(1,4-雙- (((三氟甲基）磺豳）氧 基））-2,2'-二 捉基 83.2mg(0.18mm〇A )，.取得 54.3mg (8430之3,3|-(2,2’-二吡啶基-5, 5’-二基）二丙烯酸乙酯。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -42 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（:! 0) , 熔點 1 7 3 . 5- 1 7 5 . OTC 元素分析 W C 2 n H 2 D H z 0 4 計算值：C* 68.17; Η， 5.72; N， 7.95 實測值：C， 67,89; Η， 5.64; N， 7.93 質譜 U/z) : 35 2 (Μ + ) 參考例11 ε,〇2〇ά_^~^γ C〇zEt

MeO 〇Me 將1,4-雙- (((三氟甲基）磺醯）氧基）-2,3-二甲氧基苯 200rag(0.46mmojl )與氯化鍾 58.5mg(1.38mmoJl )懸浮於無 水二甲基甲醯胺2.3mA中，於吹入氬氣脫氣後，加入二f 化雙（三苯膦）鈀16.1mg(23^〇il )並於lOOt：下攪拌30分鐘 。續加人3-(三丁基甲錫烷基）丙烯酸乙酯537mg(1.38mm〇il )之無水二甲基醢胺0.5mA溶液，於100t：下攪拌30分鐘。 加入二氯甲烷，Μ水、5%氟化鉀順次清洗，並K無水硫酸 納乾燥。餾除溶劑，將所得之殘渣Μ矽膠柱層析（醋酸乙 酯：己烷=1:6)精製，取得18.61^(145〇之無色稜晶3,3’ -(2,3 -二甲氧基-1,4 -伸笨基）二丙烯酸乙酯。 熔點 88 . 5 -8 9 . 5 1C 元素分析 MC10H22Ob 計算值：C， 64.66; Η， 6.63 實測值：C， 64.45; Η， 6.66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐) 一 4 3 一 I 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明UJL) 質譜 U/Z) : 334 (M + ) 參考例12

H02C 將 3,3’_(1,4-M 二基）二丙烯酸乙酯 115mg(0.35mmoil ) 與氫氧化鉀196mg(3.49mm〇il)溶解於乙酵2mA中並迴流2 小時。加入1 N鹽酸使p Η = 1，析出之结晶Μ水、乙酵順次 清洗，乾燥可得90.2mg(95!U)之3,3’-(1,4-萘二基）二丙烯 酸。 熔點 350 . 0 -3 5 5 . 0 1C 高分解能質譜 M C i β H i 2 0 4 計算值：268.0736 實測值：268.0743 參考例13 厂 co2h 依同樣之方法，由3,3 ’- (1,4 -憩二基）二丙烯酸乙酯200 1^(0.53111111〇]1)，取得15211^(89：«)之3,3’-(1，4-憩二基）二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ----------裝—-----ΐτ------.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 44 - 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明#明（42) 丙烯酸。 熔點 328.5-338.Ot： Θ 韧〉 高分解能質譜 M C 2 D H i « 0 < 計算值：3 1 8 . 0 8 9 2 實測值：318.0894 參考例14

依同樣之方法，由3,3’-（9,10 -二氫-9,10 -二氧基-1,4-憩二基）二丙烯酸乙酯250〇^(0.621!1111〇义），取得2151118：(100 %)之 3, 3’-(9,10-二氣-9，10-二氧基-1,4-爵二基）二丙稀 酸。 熔點 323.0-338.Ot： 岵） 元素分析 M C2aH120s 計算值：C， 68.97; Η， 3.47 實測值：C， 68.71; Η， 3.31 參考例15 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適闵中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 45 _ >1 I； _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（U) 依同樣之方法，由3,3'-(5,8-二甲氧基-1,4-荼二基）二 丙烯酸甲酿 100mg(0.26mm〇il )，取得 79.5mg(93!K)之 3,3·-(5,8 -二甲氧基_1，4 -禁二基）二丙稀酸。 熔點 290 . 0-299 . 5 υ (分解） 高分解能質譜 MC1BH1S0B 計算值：327.0864 實測值：327.0934 參考例1 6

h〇2Cav_^v^-/ac〇2H 依同樣之方法*由3,3'-(2,2'-二咁啶基-5,5 -二基）二 丙烯酸乙酯 100mg(0.28mm〇A )，取得 73.8ms(88S：)之 3,3'-(2, 2’-二吡啶基-5,5’-二基）二丙烯酸。 熔點 447.0-454. 0 ICC々高翠） 髙分解能質譜 M C , s H i 2 N 2 計算值：2 9 7 . 0 8 7 5 實測值：297.0875 參考例17

MeO OMe 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） _ — 裝 —訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 46 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 A7 B7 五、發明説明（个j) 依同樣之方法，由3,3 ’- (2,3 -二甲氧基-1,4 -伸笨基）二 丙烯酸乙酿 44.5mg(0.13mm〇il )，取得 36.3mg：(98!l：)之 3,3’ -(2,3 -二甲氧基-1,4 -伸苯基）二丙烯酸。 熔點 304.0-315. 5 ¾ (分解） 高分解能質譜 MC^HhOb 計算值：278.0790 實測值：278.0802 參考例18 ho2c

co2h 依同樣之方法，由3,3 ’- (9, 10 -憩二基）二丙烯酸乙酯 200mg(0.53mm〇il )，取得 161mg(963〇 之 3,3'-(9，1〇 -葱二 基）二丙烯酸。 熔點 310. 5-31? . OTC (分解） 高分解能質譜 M C 2 D Η , 4 計算值：318.0892 實測值：3 1 8 . 0 9 1 5 參考例19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公资） ----------^ ------ir---------- (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -47 - A7 B7 經濟郎中央標準局負工消资合作社印聚 五、發明説明（4 5) OHC-^ ^-CHO MeO OMe 於氫化雙（2-甲氧乙氧基）鋁納（70¾甲笨溶液）13.6g( 47.1111111〇义）中加人^-甲基六氫吡啩5,20克（51.9111111〇义） 之無水甲苯23mA溶液，調製試劑。將2,3-二甲氧基-1,4-苯二羧酸甲酯3.00克（11.8mm〇A )溶解於無水甲苯120mA 中，並將上述試劑於一邊保持於-20〜-171下一邊加入後 ，攪拌10分鐘。於反應液中加水除去不溶物後，以1N鹽酸 、水、飽和食鹽水順次清洗，並於無水硫酸納上乾燥。將 溶劑餾除，以矽膠柱層析（二氯甲烷）精製，取得1.84克 (80¾)之無色結晶2,3 -二甲氧基-1,4 -苯二羧基醛。 熔點 99.5-1 00.5 Ό 元素分析 以C : DH i。0< 計算值：C， 61.85; Η， 5.19 實測值：C， 61.74; Η， 5.18 質譜 （m/z) : 194(Μ + ) 參考例20 OHC-^^-CHO Ο Ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） _ —I 訂 . 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 48 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明（·Η;) 依同樣之方法，由2, 3-(乙二氧基）-1, 4-笨二羧酸甲酯 3.00克（11.9|11111〇；1)，取得371|118(16»：)之2,3-(乙二氣基 )-1 , 4-笨二羧基醛。 熔點 139.0-140.5t： 元素分析 M C i aH B0« 計算值：C， 62.50; Η， 4.20 實測值：C， 62.47; Η， 4.26 質譜 （m/z) : 192(Μ + ) 參考例21

OHC-H^^-CHO 依同樣之方法，由2, 3-(甲二氧基）-1,4 -苯二羧酸甲酯 3.00g(12.6mm〇il)，取得 1.52g(683：)之 2,3-(甲二氧基 )-1 , 4-苯二羧基醛。

熔點 151.5-152.0°C 元素分析 W C s H s (U 計算值：C， 60.68; Η， 3.39 實測值：C， 60.59; Η， 3.40 質譜 （π/ζ) : 178 (Μ + ) 參考例2 2 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ2<Π公犛） I ' ~.. 訂 I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 49 五、發明祝明（47) Η〇2〇—

MeO OMe Λ7 B7 co2h 將2,3-二甲氧基-1,4-笨二羧基醛1.0(^(5.15111111〇]1)與 丙二酸2.37以22.8|11111〇]1)與六氳咁啶0.1111]1與|1比啶7.〇111艾 之懸浮液迴流16小時。將反應液冰冷，並加入IN鹽酸使圼 PH=2。滹取析出之結晶，以水、乙醇、二氛甲烷順次清 洗。取得1.348(943!)無色結晶之3,3’-(2,3-二甲氧基-1,4 -伸苯基）二丙烯酸。 參考例2 3 ho2c

厂 co2h I 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 依同樣之方法，由2,3-(乙二氧基）-1,4-苯二羧基醛 1.018(5.26111111〇义），取得1.398(96!〇之3,3’-(2,3-(乙 氧基）-1,4-伸苯基）二丙烯酸。 熔點 344.5-348.5 °C 高分解能質譜 C i 4 H i z 0 6 計算值：276.0634 實測值：276.0634 參考例24_ _ C Λ _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 50 A7 B7

co2h Ο. .0 ho2c

Et Et 五、發明説明（‘1S) ho2c 依同樣之方法，由2,3-(甲二氧基）-1,4-笨二羧基醛 1.0〇8(5.61111111〇]1)，取得1.398(94»：)之3,3’-(2,3-(甲二氧 基）-1 , 4 -伸苯基）二丙烯酸。 熔點 334. 0-338. 0 T： 高分解能質體 C13H1D0B 計算值：262.0477 實測值：2 6 2 . 0 4 6 2 參考例25 co2h 依同樣之方法*由2,3 -二乙基-1,4 -苯二羧基醛59.8rag (0.31mm〇il )，取得 62.6g(74；n 之 3,3'-(2,3-二乙基-1,4 伸苯基）二丙烯酸。 熔點 26 4 . 0-268 . 0 ¾ (分解） 高分解能質譜 計算值：274.1205 本紙張尺度適用中國國家標苹（CNS ) Λ4規格（210X297公梦） --------------裝------訂------線—- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 51 Λ7 B7 五、發明説明（1!« 實測值：274.1160 參考例26

H〇2C

co2h

依同樣之方法，由（1,1’； 4,4”-聯三苯）-4,4”-二羧基 醛 80.0mg(0.28mm〇il)，取得 96.4g(93S!)之3,3’-(4,4”-(1,1’ ： 4·,4” -聯三苯））二丙烯酸。 熔點 340.0-345.0 °C 元素分析 W C 2 4 H t B 0 4 計算值：C，7 7 . 8 2 ; Η .39 實測值：C， 77.72; Η， 5,10 參考例27 ---------裝-------訂------線_” (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

H02C

οο2η> 依同樣之方法，由（1，1 ’ ： 4 ’，4”-聯三苯）-3, 3”-二羧基 醛 859!^(3.00«1111〇1)，取得1.068(95!1：)之3,3'-(3,3”-(1 , 1 ’ ： 4 ’，4”-聯三笨））二丙烯酸。 熔點 337 . 0-343 . 0 Ό 高分解能質譜 以C ^ 4 H t 7 0 4 本纸張尺度適用中阀阀家標卒（CNS ) Λ4規格（210XM7公犛） -52 - A7 B7 五、發明説明（5()) 計算值：3 6 9 . 1 1 2 7 實測值：369 . 1 2 1 4 參考例28

Me〇2〇—(( '^~C〇2Mr MeO OMe 將2,3-二羥基-1,4-苯二羧酸甲酯5.〇(^(22.110111〇；1)溶 解於無水二甲基甲醢胺50mil中，加入碳酸筢17.3g(53.1 mnioil)，於氬氛圍氣下室溫下攪拌30分鐘。加入甲基碘 3.31mA (53.2^01 )，並於室溫下撹拌2小時。將反應液 減壓濃縮，加入二氯甲烷，以水、飽和食鹽水順次清洗， 於無水硫酸納上乾燥。將溶劑餾除取得5.55g(99Si)茶色油 之2 , 3 甲氧基-1,4 -苯二羧酸甲酯 質譜 （m / z ) : 2 5 4 ( Μ + ) 參考例29 ----------------裝------訂------線I 一. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

MeO?Cc〇2Me 0 Ο 依同樣之方法，由2,3 -二羥基-1,4 -苯二羧酸甲酯5.00g (22.1mnioJl )，取得 5.548(99¾)之 2,3-(乙二氧基）-1,4 -苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS-) Λ4規格（210X 297公釐） 53 - 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（51) 二羧酸甲酯。 熔點 107, 5-110. ου 質譜 （m/z) : 25 2 (Μ + ) 參考例30

MeQ2C—CQ2Me °v/° 依同樣之方法，由2,3 -二羥基-1,4 -苯二羧酸甲酯5.00 g(22.1nm〇jl)，取得 5.14g(98!U 之 2,3-(甲二氧基）1，4-笨 二羧酸甲酯。 熔點 208 . 0-2 1 0 . 0 1C 質譜’（m/z):238(M+) 參考例3 1

將2-胺基-2-甲基-1-丙醇6.06g(68.0mm〇il )溶解於無水 二氛甲烷8mil中，將2,3-二甲氧基-1,4-苯二羧酸氛4.47g (17.0ιππι〇Α)之無水二氯甲烷8mil溶液一邊保持於内溫 5-10TC —邊加入後，於室溫下攪拌2小時。將反應液過濾 ，以水清洗後，將滹液與洗液合併並減壓澹縮。於所得殘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210Χ297公绛) ' -54 - -------------^------1Τ------^1' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（5.?) 渣中加入二氯甲烷，並於無水硫酸納上乾燥。將溶劑豳除 並經苯再结晶，取得6.27g(10〇m無色稜晶之Ν,Ν'-雙-(2-羥基-1,1-二甲基乙基）-2,3 -二甲氧基-1,4 -伸苯二羧基醢 胺。 熔點 151 . 0-153 . Ot 元素分析 K C, BH2BN20e 計算值：C， 58.68; Η， 7.66; N， 7.60 實測值：C， 58.65 ； Η * 7.79； Ν， 7.44 質譜 （m/z) : 36 8 (Μ + ) 參考例32

MeO OMe 於Ν’-雙- (2-羥基-1,1-二甲基乙基）-2,3-二甲氧基 -1,4-伸苯二羧基醢胺6.00g(16.3mnI〇il )中加人亞硫醢氯 7.0mA (96. OmmoA )，並於室溫下搜伴3小時後*再加入亞 碲醜氣7.0mA (96.0mm〇il)，於室溫下攪拌1小時。將反應 液注入醚50mil中，上澄液Μ傾析除去，於殘渣中加入水 、10¾氫氧化納水溶液使ρΗ=8後| Κ醚萃取，於無水硫酸 納上乾煉。將溶劑餾除，殘渣Μ矽膠柱層析（二氛甲烷： 乙酵= 20: 1)精製，取得2.52g(47!«)無色結晶之2,2'-(2, 3-二甲氧基-1,4 -伸苯基）雙- (4,4-二甲基-2 -啤唑啉）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2I0X297公釐） ---------^ -裝-------訂------Μ--„---1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -55 - 經濟郎中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 :j) 熔點 84 . 5-85 . 5 t： 元素分析 MC1BH24N2〇4 計算值：C， 65.04; Η， 7.28; N， 8.43 實測值：C， 64.96 ； Η · 7.16； Ν， 8.41 質譜 （m/Z) : 3 32 (Μ + ) 參考例33

將2,2'-(2,3-二甲氧基-1,4-伸苯基）雙- (4, 4-二甲基 -2-嗶唑啭）2.00g(6.02mm〇il )溶解於無水四氫呋喃20mA 中，一邊於冰冷下一邊歷3 0分鐘滴入溴化乙基鎂，0 . 9 2 Μ 四氫呋喃溶液16. 4mil (15. lmm〇Α )後，於室溫下授拌2小 時。於反應液中順次加入飽和氯化銨水溶液1 0 m Λ、水3 0 mil，並Μ醚萃取，Μ飽和食鹽水清洗後，於無水硫酸納 上乾燥。將溶劑餾除後，Μ矽膠柱層析（醋酸乙酯：己烷 =2:1)精製，取得1.988(100!«)無色梭晶之2,2’-(2,3-二 乙基-1,4-伸苯基）雙- (4,4-二甲基-2-喟唑啭>。 熔點 49 . 0-50 . OTC 元素分析 MC2DH2BN20z 計算值：C， 73.14 ； Η * 8.59； Ν - 8.53 ----------裝------訂------嫁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實測值：C， 72.97; Η .56 ； Ν .46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公婕） 56 - A7 B7 五、發明説明（54) 質譜 （m/ 2 ) : 3 2 8 (M + 參考例34

Me Me

Me Me Γ Me Me ^

Et Et 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 於2,2 ’-(2,3-二乙基-1,4-伸苯基）雙- (4, 4-二甲基-2-喟唑啭）1.86g(5.66min〇il )中加入硝基甲烷5.0mA與甲基 碘7.0mil (122mm〇il)，並於801C下攪拌4小時。將反應液 注入醚30mA中，滤取析出之結晶，並經乙醇再結晶，取 得2.62g(763!)無色稜晶之2,2’-(2,3-二乙基-1,4-伸苯基） 雙- (3,4,4-三甲基-2 -噚唑啉鎰碘化物） 熔點 28 1 . 0-285 . Ot： 元素分析 MC22H34I2H20z 計算值：C， 43.15; Η， 5.60; N， 4.57 實測值：C，43.05; Η · 5.41 ； Ν，4.72 質譜 （m/Z):329(M++l-2MeI) 參考例35 令 OHC-Λν />- CHO Et El 本紙張疋度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2IOX297公釐） ----------"-裝-------訂------派--i---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 57 經濟部中央標率局員工消资合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（5:J) 將2,2'-(2,3-二乙基-1,4-伸笨基）雙-(3,4,4-三甲基 -2-喟唑啭鎰碘化物）2,45g(4.00mm〇il )懸浮於乙酵50mA 中，一邊於冰冷下一邊歷1小時滴下硼氫化納7 7 0 m s ( 2 0 . 4 in m 〇 A )後，於5它下攪拌3小時。於反應液中加入2 N鹽酸後 ，以醚萃取，並以飽和食鹽水清洗後於無水硫酸納上乾燥 。加人活性碳，並過滹，將溶劑餾除，取得102mg(13!U無 色稜晶之2,3 -二乙基-1,4 -苯羧基醛。 熔點 32.0-34.5 Ό 高分解能質譜 MC12H1402 計算值：190.0994 實測值：190.0990 實驗例1 H e L a細胞增殖抑制活性：

HeLa S3细胞為在含有2mM麩胺酸、100ug/mil硫酸康納 徽素、105K非活化胎牛血清之依格耳最小培養基（Eagle's Minimal Medium，日水製藥（株），東京）中做為單層培着 基並於二氧化碳培養器內，維持在37t：。將1.8X103個 细胞播種至96孔口平板，並由次日開始令與受試化合物接 觸72小時。依Mosmann等人之方法（Mosmann, T., J. Imunol. Meth., 6f, 55-63, 1983)，W 堪原 3-U,5 -二甲 基噻唑-2 -基]-2,5 -二苯基四唑溴化物（MTT)能力，測定化 合物處理培養後之活细胞數。相對於未處理细生長之化合 物處理细胞生長之比洌與化合物濃度之關係所算出之Μ 5 0 !>；抑制濃度的细胞增殖抑制活性示於表1。_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) -5 8 _ ----------装！ (请先閱讀背面之注意事項蒋填寫本頁) 、va 五、發明説明（ίΚ;) A7 B7 實驗例2 對Colon26小鼠结腸癌之效果： 將IX 106個C〇l〇n26细胞移植至8通龄之CDFt小母鼠（日 本艾魯士（株），濱松）腋窩部之皮下，且腫瘤為Μ指觸而 確認之移植6日後由尾靜脈投予化合物1次。測定化合物投 予1週所摘出之腫癌重量，並由化合物投予群之平均腫瘤 重量（Τ)與對照群之平均腫瘤重量（C)之比（T/C)所得之腫 瘤增殖抑制率（TGI% = (1— T/C)x 100)做為抗腫瘤效果示 於表1。 尚，對於小鼠最大耐受量（Μ T D，m g / k g )與C ο 1 ο η 2 6小鼠 结腸癌之腫瘤增殖抑制率（TGI)為50¾之投予量（TGI5D， m g / k g )之比做為化學療法係數（Μ T D / T G 15。），並示於表1。 裝 - 、\''卩 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公麓） 59 39-905S a? B7 五、發明説明（57) [表1 ] 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 莨胞例編號 細胞增殖抑制 HeLaSa ICW (ng/ml) 抗腫瘤活性 Colon26 TGI% (μ g/kg) 化學療法係數 MTD/TGIbo 1 0.0031 , 92 (7.81) 21.9 3 '0.00934 ― 4 0.00276 91 (0.488) 9 5 . 0.00595 90 (1.95) — 6 0.0318 - ― 8 0.00158 89 (0.977) 4.6 10 0.011 85 (0.977) 7.4 13 0.0198 88 (3.91) 3.6 18 0.000459 丨 一 — 19 0.0134 — 20 0.0716 ― - 21 0.00035 ― — 22 0.0227 ― 由Μ上之結果，本發明化合物為顯示出優異的抗腫瘤活性。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） I- In HI m I 1^1 - ί— — Vi I V..--1 n (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 60 Λ7 B7五、發明説明（「θ) [發明之效果] 本發明化合物為具有優異的抗菌活性及抗腫瘤活性，且 對癌细胞選擇k高且為低毒性。本發明化合物由於被確認 有強的殺細胞活性及在廣泛的安全區下之抗腫瘤活性，故 不僅對於抗癌劑感受性低之腫癌亦為有效，且可期待減輕 癌患者化學療法之負擔。 I. I I I I !^衣 n I . I 1 訂 ' 1 I I !r', (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（_ Λ侧训謂公绩） —

Claims (1)

1. 399053 A8 B8 C8 D8 89. 4. 修正本 六、申請專利範圍 1. 一種如下式（1)所示之丙烯醯胺衍生物，其光學活性 體及其藥理容許鹽： ——-----------

   ⑴ (式中，X1及X2彼此獨立為氫原子、OR3 (R3為直鍵，或 分支狀Cj-Cs低烷基），或直鐽或分支低烷基；X1 及X2亦可彼此結合，而形成亞甲二氧基或者伸乙二氧基 ;環A為苯環、聯二笨環、聯吡啶環、萘環、憩環、藤醌 環或聯三苯環；R1及R2為彼此獨立為 R4。

   (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝---- · I I I I 線， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (R4為氫原子，Y為鹵原子 2x 為 Ηί〇Γ 或 (可Κ藉由1〜2個直鏈或分支狀Ci-C3低烷基•直踺或分支 狀（^-(：3低烷氧羰基、三鹵甲基，K進行取代）））。 2.—種如下式（3)所示之化合物的製造方法 i B \ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 399053 A8 B8 C8 D8 89. 4. 修正本 六、申請專利範圍 1. 一種如下式（1)所示之丙烯醯胺衍生物，其光學活性 體及其藥理容許鹽： ——-----------

   ⑴ (式中，X1及X2彼此獨立為氫原子、OR3 (R3為直鍵，或 分支狀Cj-Cs低烷基），或直鐽或分支低烷基；X1 及X2亦可彼此結合，而形成亞甲二氧基或者伸乙二氧基 ;環A為苯環、聯二笨環、聯吡啶環、萘環、憩環、藤醌 環或聯三苯環；R1及R2為彼此獨立為 R4。

   (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝---- · I I I I 線， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (R4為氫原子，Y為鹵原子 2x 為 Ηί〇Γ 或 (可Κ藉由1〜2個直鏈或分支狀Ci-C3低烷基•直踺或分支 狀（^-(：3低烷氧羰基、三鹵甲基，K進行取代）））。 2.—種如下式（3)所示之化合物的製造方法 i B \ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 S99053六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 (3) (式中 為

   (R4 ，Υ及（·?.![為同下述） 其特徵為將下式（2)所示之二羧酸衍生物 (2) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，X1及X2為彼此獨立為氫原子、OR3 (R3為直鏈 或分支狀Ci-Ca低烷基），或直鏈或分支狀“-^^低烷基； X1及X2亦可彼此結合，而形成亞甲二氧基或伸乙二氧基 ;環A為苯環、聯二苯環、聯吡啶環、萘環、蒽環、葱酿 環或聯三苯環；R5為0H，或反應性殘基） K下式所示之化合物或其鹽：

   (R4為氫原子、Y為鹵原子； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^------------ ^--------訂---------線. (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁) 389053 g D8 六、申請專利範圍

   (可Μ藉由1〜2個直鰱或分支狀（^-(： 3低烷基、直鏈或分支 狀（^-(：3低烷氧羰基、三鹵甲基，Μ進行取代））予Μ醯化）。 .--I I--訂--I--- --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）