TW378208B - Pharmacologically active N-phenyl-4-(4-pyridyl)-2-pyrimidineamine derivatives - Google Patents

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五、發明説明（ A 7 B7

ίί 渺。A ----------f — (請先W讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 實施例4 :在110°下，將20毫克（0.063毫摩爾）N-(3-氯-苯氯斗B比啶>2-嘧啶胺與1毫升伸乙二胺攪拌26小 時。濃縮並層析（二氯甲烷：甲醇：濃氨水溶液= 80:20:1)，產生Ν<3-氯·苯>4«[2*(2-胺-乙-胺>4·吡啶]-2-嘧啶 胺，Rr= 0.15 (二氯甲院：甲醇：濃氣水溶液=80:20:1)， FAB-MS: 341 (M"+l)-> 實施例5 :利用類似於實施例4之方法，由50毫克 (0.157毫摩爾）Ν-(ί-三氟甲-苯Μ-(2-氯*4-1此啶淀胺及 1毫升伸乙二胺製得Ν·( 3-三氟甲-苯Μ-[ 2-( 2·胺-乙-胺>4^比 啶]嘧啶胺；Rr=0.15 (二氯甲烷：甲醇：濃氨水溶液= 80:20:1) » FAB-MS: 375 (ί^+Η) » 實施例6 :將8〇毫克（0·24毫摩爾）Ν-(3-氯-苯j_4»(2·竣冰 吡啶>·2·喷啶胺、7〇.8毫克（0.36毫摩爾）氫氯化队乙_N，_ (3-二甲胺丙)·羰二亞胺及42毫克（0·%毫摩爾）N_翔我 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X：297公釐） 訂 線 -51 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 本發明有關N-苯-4-( 4_吡啶>2-嘧啶胺衍生物、其製備 方法、含這些化合物之醫藥及其在製備治療溫血動物之 醫藥組成物上之用途。 本發明有關化學式I之N-苯-2-喃啶胺衍生物及其鹽

Ri 式（I)中之 R〇爲氫、鹵素、低級烷氧基或低級烷基，

Ri爲 a) N_(胺{远級烷>胺甲醯基， b) N·(羥-低級烷)·胺甲醯基， c) 肼基， d) 未被取代或被胺基取代之環己-胺基， e) 未被取代或被胺-低級烷基取代之六氫吡畊基， f) 嗎啉基，或 g) 低級烷胺基（被嗎啉基、經-低級烷胺基、氰基、咪唑 基、胍基、胺基、低級烷醯基胺基、低級烷胺·簾胺基、 甲咪基、二-低級烷胺-環己基、羧基、低級烷氧羰基、胺 甲醯基、N-羥-胺甲醯基、羥基、低級烷氧基、二羥磷醸 氧基、六氫吡畊基、低級烷醯-六氫吡畊基、甲醯六氫吡 畊基、脯胺醯基醯胺基取代或被一化學式H2N-CH(R)· C(=0)-NH-之自由基取代（式中R爲氫、Q-C4烷基、苄 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（2丨Ο X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 線

U -4- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 p正本ϊν'，曰 五、發明説明（） ——----j 珀醯亞胺溶於3毫升二甲基甲醯胺中，並在室溫下攪拌 2.5小時。然後在0°下，在30分鐘內，將反應混合物逐 滴加入一 〇·77毫升（11.8毫摩爾）伸乙二胺溶於2毫升 二甲基甲醯胺之溶液中。在室溫下攪拌14小時之後，將 反應混合物倒進50毫升醋酸乙酯中，並用30毫升水萃 取。將有機相乾燥（硫酸鈉）並濃縮。從異丙醇/鹽酸 乙醇溶液中結晶，產生氫氯化N-[3-氯-苯>4-{2-[Ν·(2-胺· 乙）·胺羰]冰吡啶}-2-嘧啶胺；熔點：161 - 163°，FAB-MS: 369 (IVf+H)» 起始原料係以下列方式製得： 階段6.1 ：在60°下，將50毫克（0.16毫摩爾）N-(3-氯-苯>4-(2-氰·4-Ι>比啶>2-喃啶胺在5毫升乙醇及5毫升2N氫 氧化鈉溶液中攪拌2小時。冷卻至室溫並過濾之後，將 留在濾紙上之物質用乙醇/水（少1)淸洗，並在50°及高 眞空下乾燥，產生Ν-(3-氯-苯)-4>(2魂>4·批啶>2·嘧啶胺之鈉 鹽；熔點：>250°，(二氯甲烷：甲醇=9:1) » 實施例7 ：利用類似於實施例6之方法，由100毫克（0.3 毫摩爾）Ν-[3·氯-苯]+(2-羧冰吡啶>2-嘧啶胺、88.5毫升 (0.46毫摩爾）氫氯化N-乙-NH3-二甲胺丙羯二亞胺、53 毫克（0.46毫摩爾）N-經琥珀醯亞胺及0.9毫升（14毫摩 爾）乙醇胺製得N-[ 3-氯-苯H-{ 2-[ N-( 2-羥-乙）·胺羰H-吡 啶}-2-嘧啶胺；熔點：206°，FAB-MS:370(M++H)。 HI m·· m ·1 m I^^^^1 - nn In nn ϋ ^SJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公廣） -52- 經濟部中夬樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 基、羥甲基、1-羥-乙基、锍甲基、2-甲硫-乙基、吲瞬-3-基-甲基、苯-甲基、4·羥-苯-甲基、胺甲酿-甲基、2-胺甲醋-乙 基、羧·甲基、2-殘-乙基、4·胺-丁基、3-胍-丙基或R爲1H-咪哗冰基-甲基），及R2爲CrC6烷基、CrC3烷氧基、氯、 溴、碘、三氟甲基、羥基、苯基、胺基、單（CrC3烷）胺 基、二（CrC^)胺基、C2C4焼醯基、丙烯氧基、羧基、殘_ 甲氧基、乙氧簾-甲氧基、對胺苯磺醯胺基、Ν，Ν·二（CrC3 烷）對胺苯磺醯胺基、N-甲-六氫吡畊基、六氫吡啶基、1H-咪哗.1·基、1H-三哩-1·基、1H-苯幷咪嗤-2-基、1·養基、環戊 基、3,4·二甲-节基或下列化學式中之一自由基： -C02R3 ' -NH-C(=0)-R3 ' -N(R3)-C(=0)-R4 ' -0-(CH2)n-N(R3>R4 ' -C(=0>NH-(CH2)n-R4a' -QO^NH-CCH^-NCRa^ ' -CH(CH3)-NH-CHO ' -C(CH3)=N-OH ' -C(CH3)=N-0-CH3' -C(CH3)-NH2' -NH-CH2-C(=0)-N(R3)-R4 '

(式中R3及R4各自獨立，爲Crc3烷基’ W爲羥基、 胺基或味哩基，X爲氧或硫，^^爲1、2或3，II爲2或 3，R5爲氫、CrC3烷基、CrC3烷氧基、氯、溴、碘或三氟 甲基，R«爲1H-咪哗-1·基或嗎啉基及R7爲CiA院基或爲 未被取代或被〇C3烷基、鹵素或三氟甲基單-取代之苯 基）。 鹵素R〇爲氟、溴、碘或最好爲氯。 低級烷氧基R〇宜爲甲氧基。 本紙浪尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公羡） C ——： ο I-— — 裝 —訂 I I I n ^ I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本瓦) 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印裝 A7 B7_ 五、發明説明（) 低級烷基R〇宜爲甲基。 自由基R中之胺-低級烷基宜爲〇>胺-C2-C3烷基。 自由基R,中之羥-低級烷基宜爲ω·經-CrC3烷基。 被胺基取代之環己-胺基宜爲4-胺·環己-胺基。二-低級 烷胺-環己基爲被取代之低級烷基自由基R,之一部份時， 宜爲4-二·低級烷胺-環己基，較適宜者爲4·二甲胺-環己 基。 六氫吡畊基K宜爲1-六氫吡阱基。被胺-低級烷基取 代之六氮H比哄基Ri宜爲4~( 2-胺-乙)-六氨B比讲小基。 嗎啉基Κ及自由基R!中之嗎啉基宜爲4-嗎啉基 (其中之自由價由氮延伸出）。被嗎啉基取代之低級烷 胺基札宜爲2·嗎啉·4·基-乙胺基。 在自由基R,中之羥-低級烷胺基宜爲2-羥-乙胺基。 被羥·低級烷胺基取代之低級烷胺基宜爲3<2遇-乙胺>丙-1-基胺基。 在自由基R2中之咪唑基R/宜爲1Η-咪唑I基。 在自由基&中之低級烷醯基胺基宜爲乙醯基胺基。 在自由基&中之低級烷胺-簾胺基宜爲甲胺屬胺基。 在自由基&中之二-低級烷胺基宜爲二甲胺基。 在自由基札中之甲醯-六氫吡畊基宜爲冬甲酿·六氫吡 畊基。 被氰基、咪唑基、胍基、胺基、低級烷醯基胺棊、 低級烷胺-幾胺基、甲脒基、二-低級烷胺-環己基、羧基、 低級烷氧羰基、胺甲醯基、N-羥-胺甲醯基、羥基、低級 烷氧基、二羥磷醯氧基、六氫吡畊基、低級烷醯·六氫吡 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 〇 . ο ! I —. I I I 1 I 裝 II —訂— I I I I I 線 I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -6- A7 B7 經濟部中央標隼局貝工消費合作杜印製 五、發明説明（） 畊基、甲醯六氫吡阱基、脯胺醯基醯胺基取代或被一化 學式H2N_CH(R)*C(=0)-NH-之自由基取代之低級烷胺基Rl 宜爲被這些取代基取代之二-或三-甲胺基（取代基宜在to· 位置）。被羥基取代之低級烷基&亦宜爲2-涇-丙基。 化學式h2n-ch(r)-c(=o>之自由基（式中之R如上述 之定義）宜爲下列任何一蛋白質中之胺基酸之醯基自由 基：甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、苯 丙胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、色胺 酸、酪胺酸、醯胺天門冬酸、醯胺麩胺酸、天門冬酸、 麩胺酸、離胺酸、精胺酸及組織胺酸，特別是天然之組 態者，較適宜者爲（L>組態者。 在本文之範圍內，'低級"一詞代表含高至（含）7 個，較適宜者爲高至（含）4個碳原子之自由基。 除非在相關內容中另外指定，低級烷基宜爲甲基或 乙基。 化學式I之化合物可與酸生成酸加成鹽，例如與無 機酸（像鹽酸、硫酸或磷酸），或與適合之有機羧酸或 磺酸，例如脂族單_或二·羧酸（像三氟醋酸、醋酸、丙 酸、羥乙酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、羥順 丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、草酸）、或胺基 酸（像精胺酸或離胺酸）、芳族羧酸（像苯甲酸、2-苯氧· 苯甲酸、2·乙醯氧-苯甲酸、柳酸、4_胺柳酸）、芳-脂族羧 酸（像苯乙醇酸或肉桂酸）、雜芳族羧酸（像菸雉酸或 異蘇蜍酸）、脂族磺酸（例如甲磺酸、乙磺酸或2_羥-乙 擴酸）或芳族磺酸（例如苯磺酸、對-甲苯磺酸或萘-2-磺 ----------^— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ,tr ο 線— 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -7- 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 酸）°可生成單-、二·酸加成鹽或，若在自由基Rl中有其 它鹼基，像胺基或胍基存在的話，生成多-酸加成鹽。 含酸基（例如自由基Rl中之一自由羧基）之化學式 I之化合物可形成金屬鹽或銨鹽，像鹸金屬鹽或鹸土金屬 鹽（例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽），或與氨或適合之 有機胺’像第三單胺（例如三乙胺或三（2-羥乙）胺），或 雜環鹸（例如N-乙-六氫吡啶或N,N，_二甲-六氫吡畊）形成 銨鹽。 擁有酸基及鹸基之化學式I之化合物可生成內鹽。 爲了單離或純化之目的，以及在化合物進一步用作 中間體之情況中，亦可使用不爲醫藥上接受之鹽類。然 而’祇有在醫藥上可接受之無毒性鹽類才可使用在醫療 上，因此那些爲適宜者》 鑑於自由形式與其鹽（亦包括，例如在新穎化合物 之純化或爲了確認那些化合物時可用作中間體之鹽）形 式之新穎化合物間之緊密關係，在適當及有利的情況 下’上文及下文中提到之任何自由化合物，當然亦包括 其相當之鹽。 化學式I之化合物展現有價値的藥理性質：例如， 它們以高度選擇性抑制酶蛋白質激酶C。靠燐脂-及鈣之 蛋白質激酶C以許多形式存在於細胞內，並參與各種基 本作用’像訊號傳遞、增殖及分化，以及激素及神經傳 遞素之釋放。該酶之活化係利用受質媒介之細胞膜燐脂 水解作用或直接與一些腫瘤促進活性物質作用而達成。 細胞對受質媒介之訊號傳遞之敏感性可因修飾蛋白質激 本紙伕尺度適用中國國家梂準（CMS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注$項再球寫本頁) •裝. 線 經濟部中央樣隼局員工消費合作杜印製 A7 _ _ B7五、發明説明（） 酶C (作爲一訊號傳遞素）之活性而受到實質地影響。 能影響蛋白質激酶C活性之化合物可用作抑制腫瘤、抗 炎、免疫調節及抗菌之有效成份，且甚至爲有價値之對 抗動脈硬化以及心臓血管系統及中樞神經系統病症之藥 劑。 從前，依照 T. Uchida 及 C. R. Filbum 在"J. Biol. Chem. 259,12311-4(1984)”中描述之方法純化之豬腦蛋白質激酶C 被用來測定蛋白質激酶C之抑制作用，且蛋白質激酶C 之抑制作用係依照D. Fabbro等人在"Arck Biochem. Biophys. 239,102- 111(1985)"中描述之方法測定。 從前使用之豬腦蛋白質激酶C係爲各種次型（同 型）蛋白質激酶C(PKC)之混合物。若在以上試驗中用 純重組基因之同型取代豬腦蛋白質激酶C，則發現化學 式I之化合物優先抑制％傳統之〃同型（X，而對其它 |傳統之〃同型β·1、β·2及γ及特別是 '非傳統之〃同 型δ、ε及η及，非典型之〃異構重整形ζ之抑制程度 較小，且在某些情況中幾乎不抑制。 重組基因之PKC同型已利用下列方法選殖、表現及 純化： 各種蛋白質之生產（藉助桿狀病毒），及其選殖及 從S®昆蟲綑胞中之單離係利用如M. D. Summers及G. E. Smith 在"A Manual method for baculovirus vectors and insect cell culture procedure”, Texas Agricul. Exptl. Station Bull. (1987)，1555 中描述之 方法進行。在Sf9細胞內表現PKC-α (牛的）、PKC-βΙ (人的）、ΡΚΟβ2(人的）及PKC-γ (人/牛的混種）之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝· 、1Τ ο 線— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -9- A7 B7 五、發明説明（） 重組基因病毒之建造及單離係利用Stabel等人在S.Stabel， M. Liyanage and D. Frith, "Expression of protein kinase C isozymes in insect cells and isolation of recombinant proteins", Meth. Neurosc. (1993)] 中描述之方法達成。PKC同型在Sf9細胞內之生產係利 用Stabel等人所描述之方法（參見上述）進行，及酶之純 化係依照 McGlynn 等人在刊物[E. McGlyrn^ Liebetanz^ S. Reutener, J. Wood, N. B. Lydon, H. Hofstetter, M. Vanek, T. Meyer and D. Fabbro, "Expression and partial characterization of rat protein kinase C-d and protein kinase C-i in insect cells using recombinant baculovirus", J. Cell. Biochem. 49, 239 - 250 (1992)]中描述之方法實施。重組基因 ΡΚΟδ (大老鼠的）、ΡΚ(%ε (大老鼠的）、ΡΚΟζ(大老鼠 的）及PKC-η (小老鼠的）之生產，及其表現及純化，分 別依照 Liyanage 等人["Protein kinase C group B members PKC-表-e， -i and PKC-1: Comparison of properties of recombinant proteins in vitro and in vivo”，Biochent J. 283, 781 - 787 (1992)】及 McGtynn 等人描述之 方法（參見上述）進行，額外之特點是用PAc360轉移載 體表現 PKC-η [V. Luckow and M. D. Summers, "Trends in the development of baculovirus expression"，Biotechnology 6，47 - 55 (1988)】。 利用上述方法得到之重組基因之PKC同型之活性測 定係在沒有脂體及鈣（輔因子）存在情況下進行。使用 在沒有輔因子存在下磷醯化之硫酸魚精蛋白作爲基質。 酶之活性反映32p從>[32p】-atp轉移至硫酸魚精蛋白之轉 移。硫酸魚精蛋白爲一各含四個c-端精胺酸殘基之多肽 混合物。磷酸鹽之倂入係在下列條件下測定：ΙΟΟμΙ反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 0 〇 -線— -10- 經濟部中央樣率局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（） 混合物含最後濃度之20mM TRIS-HC1 pH 7.4、10 mM Mg[N03]2、0.5毫克/毫升硫酸魚精蛋白、ΙΟμΜΑΤΡ (0.1 μΟϊ γ-[32Ρ]-ΑΤΡ ； 10 Ci/mol l Amersham, Little Chalfont, United

Kingdom)、各種濃度之抑制化合物及0.5 - 2.5單位之酶 (一單位爲，在一分鐘及每毫克蛋白質中，將一塵摩爾 32P從上述之γ-[32Ρ]-ΑΤΡ轉移至組織蛋白HI [Sigma^ V-S型] 之酶量）酶。反應於酶之加入起始並在32°C下轉移。反 應時間爲20分鐘。然後反應用50微升液體滴在P81層 析紙（Whatman» Maidstone, United Kingdom)上而終止。用 J. J. Witt 及 R. Roskoski 在"Rapid protein kinase assay using phospho-cellulose-paper absorption' Anal. Biochem. 66, 253 - 258 (1975)中描述 之淸洗操作法去除未結合之γ·[32ρ]·ΑΤΡ及核苷酸片段後， 基質磷醯化係利用閃爍測量法測定。在該試驗中，化學 式I之化合物能在一低至從0.1至0.5微摩爾/升，通常 大約從0.1至1.0微摩爾/升之ic5()値抑制《•同型之蛋 白質激酶C(PKC)。相對地，其它同型之PKC通常僅能在 顯然很高的濃度下（即在高至多於300倍之濃度下）被 抑制。 基於上述之蛋白質激酶C之抑制效果，化學式I之 化合物可預期地展現抗增殖性質，此性質可直接在下述 之另一試驗中加以證實（其中化學式I之化合物對人類 T24膀胱癌細胞生長之抑制效果被測定）。在一 37°C增 濕培養器及含5% C02之空氣（體積比）中，在加入5% (體積/體積）牛胚胎血淸之伊格（Eagle)氏最少必需培 養基中培養那些細胞。將癌細胞（1000- 1500)播種於96 本紙張尺度適用t國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------裝— (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁)

>1T 〇 線| -11 - 經齊邹中夬樣隼馬貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 洞微量滴定板中，並在上述條件下過夜培養。第一天， 將一連串稀釋之測試化合物加入。在上述條件下將滴定 板培養五天。在該期間內對照培養物進行至少四次細胞 ***。培養之後，將細胞與3·3%(重量/體積）戊二醛 水溶液混合，用水淸洗並用0.05% (重量/體積）甲基藍 水溶液染色。淸洗之後，將染料用3% (重量/體積）鹽 酸水溶液析流。然後使用一光度計（Titertek Multiskan)，在 665nm波長下測定每洞之光密度（〇D)，其與細胞數目成 正比。IC50値係用一電腦系統，利用以下公式計算， 〇〇紹（漏組）-0〜（起始値） -X 1〇〇 〇仏5 (對照組）-〇%5 (起始値） IC50値之定義爲有效成份之濃度（即在培養期終止 時，每洞之細胞數目僅爲對照培養物中細胞數目之50% 時之有效成份濃度）。在化學式I之化合物之情況中， 如此確定之IC5e値爲大約從0.01至10微摩爾/升，通 常爲大約從0.01至1微摩爾/升。 化學式I之化合物之抗腫瘤活性亦可在活體內證 實： 用皮下移植人類膀胱腫瘤T24之Balb/C無毛小雌鼠 來測定抗腫瘤活性。第零天，將動物經口麻醉後，將一 大約25毫克之固態腫瘤植入動物左腰皮膚下，並利甩縫 合夾將切開之小傷口縫合。移植後第六天，將老鼠隨機 分成六隻一組並開始治療。治療進行15天，每天以口或 由腹膜內給藥一次各種劑量之溶於二甲亞楓/Tween 80/ 氯化鈉水溶液之化學式I之化合物。腫瘤用游標尺一週 測量兩次並計算出腫瘤體積。在該試驗中，與未經治療 (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) -裝 、?τ

G 〇 線— 本紙張尺度適用中國圃家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -12- 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 A7 B7________ 五、發明説明（） 之對照組動物比較，結果顯示，經口或由腹膜內給藥一 化學式I之化合物使腫瘤平均體積顯著地減小。 基於上述之性質，化學式I之化合物可特別用作抑 制腫瘤之有效成份，例如治療膀胱及皮膚腫瘤。化學式I 之化合物與其它化學醫療藥物合用來治療癌症時，其可 預防抗藥性（複藥抗藥性）之發展或消除對其它化學治 療藥物已存在之抗藥性。它們亦適用於上述之蛋白質激 酶C調節劑之其它用途，並可特別用來治療對蛋白質激 酶C抑制有反應之病症。 一些化學式I之化合物亦抑制表皮生長因子（EPF)之 受質之酪胺酸激酶活性。該受質特異之酶活性在許多哺 乳動物細胞（包括人類細胞，特別是表皮細胞、免疫系 統細胞及中樞及末梢神經系統細胞）內之訊號傳遞上扮 演一關鍵角色。在各種類型細胞的情況中，受質關聯之 酪胺酸蛋白質激酶（EGF-R-TPK)之EGF-誘發之活化爲細胞 ***，進而細胞增殖之一必要條件。EGF-受質特異之酪胺 酸激酶抑制劑之加入能抑制那些細胞之複製。 EGF-受質特異之酪胺酸蛋白質激酶（EGF-R-TPK)之抑 制可，例如，利用E. McGtynn等人刊於"Europ. J. Biochem. 207,265-275(1992)”之方法證實。本發明之化合物，例如， 在一從0.1至ΙΟμΜ之濃度下抑制50%之酶活性（IC50)。 抑制表皮細胞生長因子（EGF)受質之酪胺酸激酶活 性之化學式I之化合物因此可用於，例如，治療良性或 惡性腫瘤。它們能使腫瘤退化並可預防轉移性蔓延及微 體轉移之成長。它們可特別用於表皮細胞過度增殖（牛 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（210><297公釐） (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 裝. 、1Τ 線 -13 - 哩齊印中矢*參苟員二消费合阼狂印說 A7 B7 五、發明説明（） 皮癬）之情況、上皮性質之贅瘤之治療（例如乳癌之治 療）之治療上及白血病之情況。若牽涉到蛋白質激酶 時，此化合物亦可用於治療免疫系統失調症及炎性病 症。再者，若牽涉到蛋白質激酶之訊號傳遞時，那些化 學式I之化合物可用於治療中樞或末梢神經系統失調病 症。 化學式I之化合物及其鹽類亦抑制酵素ρ34Λ2/環化物 BA^cyclineB04113)激酶。除了其它cdc2-關聯之激酶之外， 該激酶控制細胞***之特異期，特別是從Gr期至S·期之 轉變，且更特別的是從G2-期至M-期之轉變。 依照時間先後順序，一眞核細胞之周期包含間息期 及M-期。間息期伴隨有細胞之變大。依照時間先後順 序，間息期部份包含Gr期、S·期及G2.期。在Gr期（G = 隙）內，細胞內發生生物合成演變。在S-期（合成期） 內，DNA倍增。然後細胞進入Gr期，G2-期因有絲***之 開始而終止。 依照時間先後順序，M-期部份包含細胞核***（有 絲***）及胞體漿***（細胞漿移動）。 上述之酵素應化物B^ycycIineB0*13)激酶之抑制 可利用以下試驗證實： 使用1〇μΜ之1-甲-腺嘌呤誘發海盤車卵母細胞進入 Μ-期》然後將卵母細胞冷凍在液態氮中並存儲在-8〇°C。 必要時，將卵母細胞均質化並離心，如在”D. Arionetal.， Cell 55, 371 - 378 (1988)” 及"V· Rialet and L· Meijer，Anticancer Res· 11， 1581 · 1590 (1991)” 中所描述。爲了純化 P34〇dc2/cycline Bcdc13 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公羡） c ----------裝— (請先閏讀背面之注項再填寫本頁) 訂 〇 線— -14- 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印裝 A 7 B7 五、發明説明（） 激酶，將卵母細胞上淸液加入P9eKshs-Sephar〇Se樹脂顆粒中 (由重組基因之人類蛋白質p9eKShs製備），如在"L.Azzi et al., Eur. J. Biochem. 203, 353 360 (1992)"所描述。在 4°C 下恆 速旋轉30分鐘後，將顆粒徹底淸洗並用自由蛋白質 ρ9〇^ (3毫克/毫升）析流活性之p34〇de2/cycline Bcdcl3激 酶。將析流出之激酶用組織蛋白HI爲基質進行試驗，如 在 ”L. Meijer et al·，EMBO J· 8, 2275 - 2282 (1989)及 EMBO J. 10, 1545 - 1554 (1991)"中所描述。在該試驗中，化學式I之化 合物及其鹽類展現一大約從0.0005至2，在大多數情況 中，大約從0.001至0.4之抑制濃度ICso値〔微摩爾/ 升〕。 該發現亦預期化學式I之化合物及其鹽類可用來治 療高度增殖的病症，像腫瘤及牛皮癣。 化學式I之化合物亦抑制HIV病毒之生產（如以下 試驗所示），並因而可用作對抗免疫不全疾病AIDS之藥 劑。人體感染mv且出現最初病徵後，接著是可長達數 年之臨床潛伏期。潛伏期過後，進入熟知之AIDS階段且 通常導致死亡。潛伏期歸因於幾個因素：免疫之反應、 病毒在淋巴結或其它組織內之黏合及進入分子及病毒潛 伏期階段（在此期中感染細胞不能完成病毒細胞周期， 此即爲何感染病毒不能生產且感染無法蔓延的原因）》 該階段之分子潛伏期已用細胞模式加以硏究，像ACH-2 細胞系[K. Clouse et al., J. Immunol. 142, 431 (1989)]及 U1 細胞系 [T. Folks et al.，J. Immunol. 140, 117 (1988)]。那些細胞用 fflV-1 病 毒感染，但僅有少量的感染病毒。然而，若那些細胞用 本紙浪尺度適用中國國家棣準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） ------------裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 〇 線| A7 B7 五、發明説明（） 生理相關因子刺激（這些因子在AIDS患者身上是增多 的），像用腫瘤壞死因子、中間白血球素-6等刺激，或 受化學感應體，像佛伯醇（phorbol)二酯（例如13-0-乙醯-12-0-正十四醯·佛伯醇）刺激，即能產生大量的病毒。 ACH-2及U1細胞爲兩種不同細胞族之代表，爲HIV感染 目標，即淋巴細胞及巨噬細胞。 迄今，尙無法有效地防止由HIV感染進展到AIDS 發病。已做了許多嚐試以防止AIDS發病後之病毒複製 (即在病毒大量產生之階段）。相對地，化學式I之化 合物能干擾細胞之作用（導致被HIV潛伏感染之細胞活 化），而不傷害正常細胞演變，像細胞***。 若上述之U1或ACH_2細胞作爲病毒潛伏期之模 式，由13-0-乙醯-12-正十四醯-佛伯醇或由腫瘤壞死因子-ex 誘發之HIV病毒之生產，可有效地用化學式I之化合物 抑制（在一大約從0.001至1微摩爾/升，例如在0.03 微摩爾/升之濃度下）之事實可得到證明。 較適宜者爲化學式（la)之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 線 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製

XX (la) 式（la)中艮爲 a) N-(胺-低級烷>胺甲醯基 b) N·(羥-低級烷)·胺甲醯基 c) 肼基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16- 五、發明説明（） A7 B7 經濟部令夬揉準局員工消費合作社印敦

d) 環己·胺基（其未被取代或被胺基取代），或 e) 低級烷胺基（其被氰基、咪唑基、胍基、胺基、低級 烷醯基胺基、低級烷胺-羰胺基、甲咪基、二-低級烷胺-環 己基、羧基、低級烷氧羰基、胺甲醯基' N-羥-胺甲醯 基、羥基、低級烷氧基、二羥磷醯氧基、六氫吡畊基、 低級烷醯-六氫吡阱基、甲醯六氫吡阱基、脯胺醯基醯胺 基取代或被一化學式H2N-CH(R)_C(=0)-NH-之自由基（式中 R爲氫、CrC4院基、苄基、羥甲基、1_經-乙基、锍甲基、 2- 甲硫·乙基、吲餐3-基-甲基、苯-甲基、4>羥-苯-甲基、胺甲 醢-甲基、2-胺甲醯-乙基、羧·甲基、2-羧-乙基、冬胺-丁基、 3- 胍-丙基或R爲1H-咪唑基·甲基）取代），及 R2爲CrC6院基、CrC3烷氧基、氯、溴、碘、三氟甲基、 羥基、苯基、胺基、單（CrC3烷）胺基、二（CrC3垸）胺基、 C2-C4院醯基、丙烯氧基、羧基、殘-甲氧基、乙氧簾-甲氧 基、對胺苯磺醸胺基、N，N-二（CrC3院）對胺苯磺醯胺基、 N-甲-六氫吡阱基、六氫吡啶基、1H-咪唑-1-基、1H-***-1-基、1H-苯幷咪唑-2-基、1-萘基、環戊基、3,冬二甲-节基或 下列化學式中之一式的自由基： -C02R3' -NH-C(=0)-R3 ' -N(R3)-C(=0)-R4 ' -CKCH2)n-N(R3>R4 ' -0(=0)-^-(0¾^¾^ ' -CH(CH3)-NH-CHO > -C(CH3)=N-0H ' -C(CH3)=N-0-CH3 ' -C(CH3)-NH2 > 、\i—/~\ J

-N -m 及 -X-CH2-C(=〇)—N N—R7 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4说格（2丨Ο X 297公釐） (讀先閎讀背面之注^^項再填寫本頁) 裝

、1T 〇 線- -17- 經濟部中夬樣隼局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（） (式中R3及R4各自獨，爲CVC3院基，X爲氧或硫， 111爲1、2或3，11爲2或3，尺5爲氫、（：1-(^院基、€14 院氧基、氯、溴、碘或三氟甲基，Re爲ΙΗ-咪嗤-N基或嗎 啉基及R?爲CrC3烷基或爲未被取代或被CrC3烷基、鹵 素或三氟甲基單取代之苯基）； 及其鹽類。 一較適宜之族群包含化學式I之化合物及其鹽類， 其中之 R〇爲氫、鹵素、低級烷氧基或低級烷基， Ri爲 a) N-(胺-低級烷>胺甲醸基， b) N_(羥·低級烷>胺甲醯基， c) 肼基， d) 六氫吡畊基（其未被取代或被胺·低級烷基取代）， e) 嗎啉基，或 f) 低級烷胺基（其被嗎啉基、羥-低級烷胺基、咪唑基、 胍基、胺基、低級烷醯基胺基、低級烷胺-幾胺基、甲咪 基、羧基、低級烷氧羰基、胺甲醯基、N-羥-胺甲醯基、 羥基、二羥磷醯氧基取代或被一化學式h2nch(r>c(=〇v NH-之自由基（式中R爲氫）取代），及 R2爲氯、三氟甲基、羧基、一化學式-C02R3之自由基 (式中R3爲烷基）或一化學式-C(=0>NIMCH2)n-R4a 之自由基（式中η爲2或3及IV爲羥基、胺基或咪唑 基）。 (請先W讀背面之注$項再填寫本頁) -裝· 訂 〇 -線| 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4说格（210Χ297公釐〉 -18- 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 另一適宜之族群包含化學式I之化合物及其鹽類， 其中之 R〇爲氫， R,爲 a) N-(胺·低級烷)·胺甲酸基， b) lsK經-低級烷胺甲醯基， c) 肼基，或 d) 低級烷胺基（其被咪唑基、胍基、胺基、低級烷醯基 胺基、低級烷胺-羰胺基、甲咪基、羧基、低級烷氧羰 基、胺甲醯基、N-徑-胺甲醯基、羥基、二羥磷醯氧基取 代或被一化學式H2N-CH(R>C(=〇VNH-之自由基取代（式中 R爲氫）），及 r2爲氯或三氟甲基。 較適宜者爲化學式I之化合物及其鹽類，其中之 R〇爲氫、氯、低級烷基或低級烷氧基， R!爲Ν·( ω·胺忑2-(：3烷)-胺甲醯基、Ν-( ω·羥-C2-C3烷胺甲醯 基、肼基、2-羥-丙胺基或直鏈之QrC3烷胺基（其在ω·位 置被嗎啉基、〇>羥-低級烷胺基、咪唑基、胍基、胺基、 低級烷醯基胺基、甲咪基、羧基、低級烷氧羰基、胺甲 醯基、Ν-羥-胺甲醯基、羥基取代或被二羥磷醯氧基取 代），及 R2爲氯、三氟甲基、羧基、一化學式-C02R3之自由基 (式中R3爲CrC3烷基）或一化學式 之自由基（式中η爲2或3及R/爲羥基、胺基或咪唑 基）。 本紙張尺度適用中國國家梯準（〇奶）厶4規格（210父297公釐） (請先閱讀背面之注意ί項再填寫本頁) -裝· 訂 G •線| -19- 經殊部中央榡準局員工消費合作杜印衷 A7^__B2-五、發明説明（） 較適宜者特別爲化學式I之化合物及其鹽類’其中 之 氏）爲氫， R丨爲Ν·( ω·胺-c2-c3烷）-胺甲醯基、N-( 〇>羥七2-<：3烷 >胺甲醯 基、肼基、2-經-丙胺基或直鏈之C2-C3烷胺基（其在》·位 置被咪唑基、胍基、胺基、低級烷酿基胺基、甲咪基、 羧基、低級烷氧羰基、胺甲醸基、Ν-羥·胺甲醯基、羥基 取代或被二羥磷醸氧基取代），及 心爲氯或三氟甲基。 特別適宜者爲化學式I之化合物及其鹽類，其中之 &爲氫、氯、甲基或甲氧基， &爲Ν-( ω·胺-C2-C3烷)《胺甲醯基、N-( 羥-(：2-(：3烷 >胺甲醯 基、肼基、2-羥-丙胺基或直鏈之C2-C3烷胺基（其在ω·位 置被4·嗎啉基、ω>羥-乙胺基、1Η-咪唑·1·基、1Η-咪唑冰 基、胍基、胺基、乙醯基胺基、甲咪基、羧基、乙氧羰 基、胺甲醯基、Ν-羥-胺甲酿基、羥基或二羥磷醯氧基取 代），及 爲氯、三氟甲基、羧基、一化學式*C02R3之自由基 (式中R3爲甲基）或一化學式之自 由基（式中η爲2或3及R/爲羥基、胺基或1H-咪嗤-4-基）。 更特別適宜者爲在實施例中描述之化學式I之化合 物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意Ϋ項再瑱寫本頁) -裝- 訂 〇 線— -20- A7 B7 五、發明説明（） 化學式I之化合物及其鹽類係依照本質上已知方法 製備。本發明之製備化學式I之N-苯-2-嘧啶胺衍生物之 方法係實施如下： a)將一化學式II之化合物 ^ss.C(=0)-CH=CH-N(Rg)-R9 N^J (Π)

Ri (式Π中R«及心各自獨立，爲低級烷基及R,如上述 定義，除了參與反應之基以外，存在於化學式Π之化合 物中之官能基，必要時，爲被保護形式）或此化合物之 鹽與一化學式ΠΙ之化合物 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝.

訂 (式ffl中心及R2如上述定義，除了參與反應之胍基以 外，存在於化學式m之化合物中之官能基，必要時，爲 被保護形式）或其鹽反應，並去除任何存在之保護基， 或 b)爲了製備化學式I之化合物（其中之&具有上述c)、 d)或g)之意義，且R〇及R2各具有上述意義中任何一個 意義），將一化學式IV之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X：297公釐） 線 ^齊郎中夬樣隼局員工消費合作枉印聚 -21 - 五、發明説明（） A7 B7

經濟部中央標準局貝工消費合作杜印裝 (式IV中Y爲一離去基，且心及R2如上述定義，除 了參與反應之離去基以外，存在於化學式IV之化合物中 之官能基，必要時，爲被保護形式）或其鹽與一化學式 V之胺反應 H2N-R12 (V) (式V中R12爲胺基或未被取代或胺基-取代之環己基， 或爲低級烷基（其被嗎啉基、羥·低級烷胺基、氰基、咪 唑基、胍基、胺基、低級烷醯基胺基、低級烷胺-羰胺 基、甲脒基、二-低級烷胺-環己基、羧基、低級烷氧羰 基、胺甲醯基、N-羥-胺甲醯基、羥基、低級烷氧基、二 羥磷醯氧基、六氫吡阱基、低級烷酸-六氫毗阱基、甲醯 六氫吡阱基、脯胺醯基醴胺基取代或被一化學式h2n-CH(RK：(=〇>NH-之自由基取代（式中R爲氫、（VC4烷 基、苄基、羥甲基、1-羥-乙基、锍甲基、2-甲硫-乙基、吲 嗓·3·基-甲基、苯-甲基、4-羥-苯-甲基、胺甲醯-甲基、2_胺甲 醯·乙基、殘·甲基、2-殘-乙基、4-胺-丁基、3·胍·丙基或R爲 1Η-咪唑冰基·甲基），存在於R,2中之官能基，必要時， 爲被保護形式），並去除任何存在之保護基，或 C)爲了製備化學式I之化合物（其中之&爲N·(胺·低級 烷>胺甲醯基或N-(羥-低級烷)-胺甲醯基，且^及R2各 具有上述意義中任何一個意義），將一化學式IX之羧酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） -22- 五、發明説明（） A7 B7

(式IX中R〇及R2各具有上述意義中任何一個意義，存 在於R2中之官能基，必要時，爲被保護形式）或其一反 應性酸衍生物與一化學式X之胺 H2N-R13 (X) (式X中之r13爲胺-低級烷基或經-低級烷基、胺基或經 基，必要時，爲被保護形式）反應，並去除任何存在之 保護基，或 d)爲了製備化學式I之化合物（其中之&爲嗎啉基，或 爲六氫吡阱基（其未被取代或被胺-低級烷基取代），且 R〇及R2各具有上述意義中任何一個意義），將一化學式 IV之化合物 (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 訂 經奇邹中央樣隼局員工消費合作社印裝

(式IV中之Y爲一離去基，且R〇及R2如上述定義， 除了參與反應之離去基以外，存在於化學式IV之化合物 中之官能基，必要時，爲被保護形式）或其鹽與嗎啉反 應，或與六氫吡畊（其未被取代或被胺-低級烷基取代） 反應，並去除任何存在之保護基，或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 線 -23 - A7 B7 五、發明説明（） e)爲了製備化學式I之化合物（其中之心爲_C〇2r3、 或-C(=0)-NH-(CH2)n-N(R3)-R4,其中之符號 及取代基各如上述定義），將—化學式XI之羧酸

經濟部十央樣隼局貝工消费合作社印裂 (式XI中之R〇及&如上述定義，其存在之官能基，必 要時，爲被保護形式）或其一反應性羧酸衍生物利用適 當的方法酯化或醯胺化，並去除任何存在之保護基， 且，需要時，將依照方法a-e中任何一個方法得到之一 化學式I之化合物轉化成其鹽，或將所得之化學式I化 合物之鹽轉化成自由化合物。 上述製備方法變化類型之進行方式詳述於下： 一般性： 化學式I之最終產物可含取代基，該取代基亦可作 爲製備其它化學式I之最終產物之起始原料中之保護 基。所以，在本文範圍內，除非內容中另有指示，僅有 易於去除之基（其並非所要之特定化學式I之最終產物 之一組成）稱爲'^保護基' 保護基以及其引入及去除的方式描述於，例如， "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenmn Press, London, New York 1972 及”Methoden der organischen Chemie' Houben-Weyl, 4th edition» Vol. 15/1，Georg-Thieme-Verlag^ Stuttgart 1774 及 Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 線 c 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） -24- 經濟部中央標率局員工消費合作杜印製 A7 _B7_ 五、發明説明（） York 1981中。保護基之特徵爲其可易於去除，即，例如 以溶劑分解、還原、光解及在生理條件下去除，不會發 生不期望之次級反應。 羥基-保護基爲，例如，醯基自由基，像未被取代或 被取代之，例如鹵素-取代之低級烷醯基，像2,2·二氯乙醯 基或碳酸半酯之醯基自由基，特別是第三丁氧羰基、未 被取代或被取代之苄氧羰基，例如4-硝苄氧羰基或二苯 基甲氧羰基，或2-國-低級烷氧羰基，像2,2,2-三氯乙氧羰 基，及三苯甲基或甲醯基，或有機矽烷基或錫烷基自由 基，及易於去除之醚化基，像第三·低級烷基，例如第三 丁基、2-蹲-或2·噻-脂族或-環脂族烴自由基，特別是1-低級烷氧-低級烷基或1-低級烷硫·低級烷基，例如甲氧甲 基、1-甲氧-乙基、1-乙氧·乙基、甲硫甲基、1·甲硫乙基或 1-乙硫乙基，或含5或6環原子之2-〇f-或2-噻-環烷 基，例如四氫呋喃基或2-四氫哌喃基或相當之噻基相似 物，及未被取代或被取代之1-苯-低級烷基，像未被取代 或被取代之苄基或二苯基甲基，苯基自由基之適合的取 代基爲，例如，鹵素（像氯）、低級烷氧基（像甲氧 基）及/或硝基。 一被保護之胺基可爲，例如，一易於斷裂之醯基胺 基、芳甲胺基、醚化锍胺基、2-醯-低級稀-1-基-胺基、矽烷 胺基或錫烷胺基形式或一疊氮基形式。 在一相當之醯基胺基中，醯基爲，例如，一含，例 如，高至18個碳原子之有機羧酸之醯基自由基，特別是 一烷羧酸之醯基自由基（其未被取代或被，例如，鹵素 (請先W讀背面之_注項再填寫本頁) .裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0><297公釐） -25- 經濟部中夬樣隼局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（) 或芳基取代），或一苯甲酸（其未被取代或被，例如， 鹵素、低級烷氧基或硝基取代）或一碳酸半酯之醯基自 由基。這種醯基爲，例如，低級烷醯基（像甲醸基、乙 醸基或丙醯基）、_-低級烷醯基（像2-鹵-乙醯基，特別 是2-氯-、2·溴-、2-碘-、2,2,2-三氟或2,2,2-三氯·乙醯基）、 未被取代或被，例如，鹵素、低級烷氧基或硝基取代之 苄醯基（例如苄醯基、4-氯苄醯基、4-甲氧苄醯基或4·硝 苄醯基），或低級烷氧羰基（其在低級烷基自由基之1-位置分枝或宜在1-或2-位置被取代），特別是第三-低級 烷氧羰基（例如第三丁氧羰基）、含一或二個芳基自由 基之芳甲氧羰基（其芳基自由基宜爲未被取代或被，例 如，低級烷基（特別是第三-低級烷基像第三丁基）、低 級烷氧基（像甲氧基）、羥基、鹵素（例如氯）及/或 硝基單或多取代之苯基），像未被取代或被取代之苄氧 羰基（例如4·硝苄氧羰基）、或被取代之二苯基甲氧羰 基（例如二苯甲氧羰基或二（4-甲氧苯）甲氧羰基）、芳醯 甲氧羰基（其中之芳醯基宜爲苄醯基，爲未被取代或 被，例如，鹵素像溴取代之苄醯基），例如苄醯甲氧羰 基、2-_他級院氧親基（例如2,2,2-三氯乙氧幾基、2-溴乙 氧羰基或2-碘乙氧羰基）、或2-(三取代之矽烷）乙氧幾 基（其中之取代基各自獨立，爲一脂烴、芳脂烴、環脂 烴或芳烴自由基（其未被取代或被，例如，低級烷基、 低級烷氧基、芳基、鹵素或硝基取代，且包含高至15個 碳原子），像相當之未被取代或被取代之低級烷基、苯_ 低級烷基、環烷基或苯基），例如2_三-低級烷矽烷乙氧 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 C 線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26- 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 _B7_—_ 五、發明説明（） 羰基，像2-三甲矽烷乙氧羰基或2·(二-正丁-甲-抄烷>乙氧 羰基，或2-三芳矽烷乙氧羰基，像2-三苯矽烷乙氧羰 基。 其它適合作爲胺基-保護基之醯基自由基亦爲有機磷 酸、膦酸或亞膦酸之相當自由基，像二-低級烷磷醯基 (例如二甲磷醯基、二乙磷醯基、二正丙磷醯基或二異 丙磷醯基）、二環烷磷醯基（例如二環己磷醯基）、未 被取代或被取代之二苯磷醯基（例如二苯磷醯基）、未 被取代或被取代之，例如，被硝基取代之二（苯·低級烷) 磷醯基，例如二苄磷醯基或二（4·硝苄）磷醢基、未被取代 或被取代之苯氧苯膦醯基，例如苯氧苯膦醯基、二-低級 烷亞膦醢基’例如二乙亞膦醯基，或未被取代或被取代 之二苯亞膦醯基，例如二苯亞膦醯基。 在一芳甲胺基（其爲一單-、二-或，特別是，三-芳甲 胺基）中，芳基自由基特別爲未被取代或被取代之苯基 自由基。這種基爲，例如，节-、二苯基甲-及，特別是， 三苯甲-胺基。 胺基中之醚化锍基（其用以保護胺基）特別爲芳硫 基或芳-低級烷硫基（其中芳基特別爲未被取代或被取代 之苯基，例如，被低級烷基（像甲基或第三丁基）、低 級烷氧基（像甲氧基）、鹵素（像氯）及/或硝基取代 之苯基）。一相當之胺基護基爲，例如，4-硝苯硫基。 在一 2-醯-低級1-儲-1-基自由基（其可用作胺基·保護 基）中，醯基爲，例如，一低級烷羧酸之相當自由基、 一苯甲酸之相當自由基（其未被取代或被取代，例如， 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 . - * - ---------裝-------- 訂.--：---- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本I) -27- 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（） 被低級烷基（像甲基或第三丁基）、低級烷氧基（像甲 氧基）、鹵素（像氯）及/或硝基取代）、或特別是一 碳酸半酯（像一碳酸低級烷基半酯）之相當自由基。相 當之保護基特別爲Μ氏級烷醯-丙-1-烯-2-基，例如1_乙醯·丙 -1-儲-2~^或級院氧凝-丙-1-稀-2-基，例如1-乙氧簾-丙-1-嫌-2-¾。 偏愛之胺基-保護基爲碳酸半酯之醯基自由基，特別 是第三丁氧羰基、未被取代或被取代之苄氧羰基，例 如，如所示者，例如4-硝-节氧羰基或二苯基甲氧羰基、 或2-鹵級烷氧羰基，像2,2,2-三氯乙氧羰基，及三苯甲 基或甲醯基》保護基（其非所期望之化學式I之最終產 物之組成）之去除係利用本質上已知方法實施，例如利 用溶劑解（特別是水解、醇解或酸解），或利用還原 (特別是氫解或化學還原）逐步或同時完成。 一被保護之胺基係利用本質上已知方法釋放且，視 保護基之性質而定，可利用各種方法，最好是用溶劑解 或還原達成。2-鹵-低級烷氧羰胺基（適當時，在2-溴-低 級烷氧羰胺基轉化成2-碘-低級烷氧羰胺基之後）、芳醯 甲氧羰胺基或4·硝苄氧羰胺基可，例如，用一適合之化 學還原劑像鋅處理***（在一適合之羧酸，像醋酸水溶 液的存在下處理）。芳醣甲氧羰胺基亦可用一親核劑處 理而***（宜用成鹽劑，像硫酚鈉處理），及4·硝-苄氧 羰胺基亦可用一鹼金屬二亞硫磺酸鹽處理而***（例如 用二亞硫磺酸鈉處理）。未被取代或被取代之二苯基甲 氧羰胺基、第三-低級烷氧羰胺基或2-三-取代之矽烷乙氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 83. 3.10,000 ---------(、裝---_—tir---------《V (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -28- A7 _B7__ 五、發明说明（） 羰胺基可用一適合之酸處理而***，例如用甲酸或三氟 醋酸處理，未被取代或被取代之苄氧羰胺基係，例如， 利用氫解處理，即用氫在一適合之氫化觸媒，像鈀觸媒 的存在下處理，未被取代或被取代之三芳甲胺基或甲醯 基胺基係，例如，用一酸，像一礦物酸（例如鹽酸）或 一有機酸（例如甲酸、醋酸或三氟醋酸）處理，適當時 在水的存在下處理，及被一有機矽烷基保護之胺基可， 例如，利用水解或醇解而釋放。一被2-鹵乙醸基，例 如，2-氯乙醯基保護之胺基可用硫脲在一鹼的存在下處理 而釋放，或用一硫脲之硫羥酸鹽，像鹼金屬硫羥酸鹽處 理，接著將形成之縮合產物溶劑解，像醇解或水解。一 被2-取代之矽烷乙氧羰基保護之胺基亦可用一產生氟離 子之氫氟酸鹽處理而轉化成自由胺基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再埃寫本頁) 被適合之醯基、有機矽烷基或未被取代或被取代之 1-苯·®級烷基保護之羥基，係利用類似於釋放相當被保護 之胺基的方法釋放。被未取代或取代之1-苯-低級烷基 (例如苄基）保護之羥基宜利用觸媒氫化法釋放，例如 在一鈀/碳觸媒的存在下氫化。被2,2-二氯乙醯基保護之 羥基係，例如，利用鹼性水解釋放，及被第三·低級烷基 或2-喂-或2-噻·脂烴或-環脂烴自由基醚化之羥基係利用 酸解釋放，例如用一礦物酸或一強羧酸（例如三氟醋 酸）處理。被一有機矽烷基自由基（例如三甲矽烷基） 醚化之羥基亦可’例如，利用一產生氟離子之氫氟酸鹽 (例如氟化四丁銨）處理而釋放。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4说格（210X297公釐） -29- 經濟部中央櫺準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 方法a: Rs及R9最好各爲甲基。 化學式π化合物中之自由官能基（其最好是被易於 去除之保護基保護）特別爲自由基艮中之胺基及1H_吲 哚基之亞胺基。亞胺基可，例如，用苄基保護。 化學式m中之自由官能基（其最好是被易於去除之 保護基保護）特別爲胺基，但也爲羥基及羧基。 化學式Π或ΠΙ化合物之鹽宜爲一酸加成鹽，例如 一硝酸鹽或在化學式I之最終產物中述及之酸加成鹽中 之一。 反應係在一適合的溶劑或分散劑中進行，例如在一 適合的醇（像2-甲氧-乙醇）或一適合的低級烷醇（例如 異丙醇或異丁醇）中，在從室溫（大約20°c )至150°c之 溫度及迴流下進行。特別是，當一化學式Π或特別是ffl 之化合物用爲鹽時，該鹽宜在原處，利用一適合之鹼， 像一鹼金屬氫氧化物（例如氫氧化鈉）之加入轉化成自 由化合物。 化學式Π之起始原料，係用一化學式VI之化合物 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) •裝· 訂 線 〇

(式VI中之R,如上述定義，其存在之官能基，必要 時，爲被保護形式）或其鹽與一化學式ΥΠ之化合物 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -30- 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（） 〇RlO .¾ Η--Ν (VII) \ ORu (式νπ中之Ru)及R„各爲低級烷基，且其它取代基如 上述定義）反應製得，製備方法類似於歐洲專利申請案 (申請案號233 461)中描述之方法。化學式VII之化合 物之典型代表爲N，N-二甲基甲醯胺二甲醇縮乙醛及N，N-二甲基甲醯胺二乙醇縮乙醛。屄應係將化學式VI及νπ 之反應物在沒有溶劑或，必要時，在一溶劑的存在下， 在一大約從5(TC至150°C之溫度（例如110°C)下加熱1-24小時而完成。 另一方法，化學式Π之起始原料亦可用一化學式VI 之化合物與化學式H>C(=〇M>CH2-CH3之甲酸乙酯反應， 並將形成之產物與一化學式H-N(R*>R9 (式中之取代基如 上述定義）反應而製得。 化學式ΙΠ之起始原料係用一化學式Vffl之苯胺衍生 物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.

(式νπι中之11〇及R2如上述定義）與氰胺（NC-NH2)反 應以酸加成鹽形式製得。反應係在一適合的溶劑或分散 劑，例如一適合的醇（例如一低級烷醇，像乙醇）中完 成，例如 〇0在等摩爾量之成鹽酸（例如硝酸）之存在下， 或 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

\)y C -31 - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） β)在一澄淸，例如60%，過量之礦物酸，像鹽酸之存在 下，當反應完全時，加入一所要之成鹽酸之銨鹽，例如 硝酸銨， 在一從大約室溫至150°C之溫度下（例如在迴流下）。 方法b : 化學式IV化合物中之一離去基Y爲反應性酯化羥 基，例如用一強無機酸或有機酸酯化之羥基，像用一礦 物酸，例如一氫鹵酸（像鹽酸、氫溴酸或氫碘酸）及硫 酸或一硫醯齒（例如硫酸氟），或用一強有機磺酸，像 一低級烷磺酸（其未被取代或被，例如，鹵素像氟取 代）或一芳族磺酸，例如一苯磺酸（其未被取代或被低 級烷基像甲基、鹵素像溴及/或硝基取代），例如一甲 磺酸、三氟甲磺酸或對甲苯磺酸。Y宜爲鹵素，特別 是，氯。 反應宜在一過量之化學式V之胺（其，適當時，亦 可作爲溶劑），及，必要時，一惰性溶劑，像二甲亞砜 之存在下，在一從室溫至+150°c之溫度（例如在110°C) 下進行。 化學式IV之起始原料，可利用，例如，類似於方法 a之方法製備。例如，可先用間-氯··過苯甲酸在一適合之 溶劑，像二氯甲烷中，例如在迴流下，將4-乙醯·吡啶氧 化成N-氧化4-乙酿-吡啶。然後用***在一適合之惰 性溶劑’像甲苯中，例如在大約100 °C下，將N·氧化4-乙醯-吡啶轉化成4-乙醯-2-氯·吡啶。然後將得到之4-乙醯-2- (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 裝· 訂 9. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 -32- 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7___ 五、發明説明（) 氯-吡啶與一化學式II之化合物（方法a中所示者）反 應，產生一類似於化學式II (在以上方法a中所示，其 中艮爲氯者）之化合物。然後利用類似於方法a之方 法，將如此得到之化合物與一化學式ΙΠ之化合物反應生 成化學式IV之起姶原料 或者’化學式IV之起始原料可用化學式VII之二甲 基甲醯胺二乙醇縮乙醛（其，例如，同時作爲溶劑）’ 例如在大約ll〇°C下，將N•氧化4-乙醯·吡啶轉化成3-二 甲胺·ΗΝ·氧-吡啶>2-丙烯-，像3·二甲胺-KN·氧冰吡啶> 2-丙嫌-1-酮，然後將其與一化學式^之R2-苯-胍（其中之 R2如上述定義者），或最好與一適合之鹽（例如一硝酸 鹽，其在一適合之溶劑，像異丙醇中），且在一適合之 鹼，像氫氧化鈉的之存在下，例如在迴流下反應生成一 類似於化學式IV (其中之Y爲氧基者）之N-氧-吡啶基 化合物。然後將如此得到之N-氧-η比啶基化合物用氧氯化 磷轉化成一化學式IV之化合物（其中之Υ爲氯）。與 ***之反應可，例如，不用溶劑，在大約l〇〇°C下進 行。或者同時使用***與一適合之胺，像二異丙 胺，在一適合之溶劑（例如，一氯化烴，像氯仿）中， 在大約室溫下進行。另一個可能性爲，使用***在 一適合之溶劑，像氯仿、甲苯或二甲苯中，在高溫下 (例如在迴流下）進行。 方法c: (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) •裝. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠} -33- 83. 3.10,000 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明説明（） 化學式IX化合物之自由基私中之自由官能基（其 最好被易於去除之保護基保護），特別爲羧基，以及胺 基。 一化學式IX之化合物之反應性衍生物特別爲一反應 性（活化）酯、一反應性酐或一反應性環醸胺。 一化學式IX之酸之反應性（活化）酯特別爲在酯化 自由基之鍵聯碳原子上不飽和之酯，例如乙烯酯型，像 乙烯酯本身（其可，例如，用醋酸乙烯酯將一相當之酯 轉酯化而製得；活化乙烯酯法）、胺甲醯酯乙烯酯（其 可，例如，用一異Of唑離子試劑處理相當之酸而製得；1-2»0f唑離子或伍得瓦（Woodward)法）、或1-低級烷氧乙烯 酯（其可，例如，用一低級烷氧乙炔處理相當之酸而製 得；乙氧乙炔法）、或甲脒基類之醋，像N，N，-二-取代之 甲脒酯（其可，例如，用一適合之N，N’-二·取代之羰二亞 胺，例如Ν,Ν·-二環己羰二亞胺處理相當之酸而製得；羰 二亞胺法）、或Ν，Ν·二-取代之甲脒酯（其可，例如，用 一 Ν，Ν-二·取代之氰胺處理相當之酸而製得；氰胺法）、 適合之芳醋，特別是適合被電子吸引取代基取代之苯醋 (其可，例如，用一適合之取代之酚，例如冬硝酚、4_甲 磺酿-S&、2,4,5·三氯酚、2Λ4,5,6«五氯酚或4-苯重氮酚，在 一縮合劑，像N，NV二環己羰二亞胺之存在下處理相當之 酸而製得；活化芳酯法）、氰甲酯（其可，例如，用氯 乙膪在一鹸的存在下處理相當之酸而製得；氰甲酯 法）、硫酯，特別是未被取代或被取代（例如硝基_取 代）之本硫酯（其可，例如，用未被取代或被取代（例 本紙張纽逋用中國國家榡率（CNS )八4财_ (2 J 0 x 297公董） 83. 3.10,000 V,..-裝-----^—訂- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) * 34 *- 經濟部中央揉準局員工消费合作社印製 A7 _B7____ 五、發明説明（） 如硝基-取代）之硫酚處理相當之酸而製得，尤其是利用 酐或羰二亞胺法；活化硫酯法）、胺酯或醯胺酯（其 可，例如，用一 N-羥-胺基或N-羥-醯胺基化合物，例如 N-羥-琥珀醯亞胺、N-羥-六氫吡啶、N-羥撒醯亞胺或1-羥-苯幷***處理相當之酸而製得，例如利用酐或羰二亞胺 法；活化N-羥基酯法）或矽烷酯（其可，例如，用一矽 烷化劑，例如六甲二矽疊氮烷處理相當之酸而製得，且 其易與羥基反應，而不與胺基反應）。 一化學式IX之酸之酐可爲那些酸之對稱酐或宜爲混 合酐，例如用無機酸（像醯鹵，特別是醯氯）生成之酐 (其可，例如，用硫磺醯氯、五氯化磷或草醯氯處理相 當之酸而製得；醯氯法），用疊氮化合物生成之酐（其 可，例如，由一相當之酸酯，利用相當之醯肼且其用亞 硝酸處理而製得；疊氮化合物法），用碳酸半衍生物生 成之酐，像用相當之酯（例如碳酸低級烷半酯）生成之 酐（其可，例如，用鹵甲酸低級烷酯（像氯甲酸低級烷 酯）或1-低級烷氧幾_2·低級烷氧-1,2-二氫喹啉（例如1·低 級院氧幾-2-乙氧-1,2-二氫唾琳）處理相當之酸而製得；混 合〇·院碳酸酐法），或用二鹵化，特別是二氯化磷酸生 成之酐（其可，例如，用***處理相當之酸而製 得；***法），或用有機酸生成之酐，像用有機殘 酸生成之混合酐（其可，例如，用一未被取代或被取代 之低級院-或苯垸·殘醯齒，例如苯乙醯氯、三甲基乙醯氯 或三氟乙醯氯處理相當之酸而製得；混合羧酸酐法）， 或用有機磺酸生成之混合酐（其可，例如，用—適合之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 線 -35- 經濟部中央橾準局員工消費合作社印策 A7 B7 五、發明説明（） 有機醯氯，像一低級烷·或芳-磺醯氯（例如甲磺醯氯或對 甲苯磺醯氯）處理一相當之酸之鹽，像一鹸金屬鹽而製 得；混合磺酸酐法）及對稱酐（其可，例如，在一羰二 亞胺或1-二乙胺丙炔的存在下，縮合相當之酸而製得； 對稱酐法）。 適合之環醯胺特別爲含具芳族性質之5員重氮環之 醯胺，像用咪唑類生成之醯胺，例如咪唑（其可，例 如，用Ν,Ν’-羰二咪唑處理相當之酸而製得；咪唑化物 法），或用吡唑類生成之醯胺，例如3,5-二甲吡唑（其 可，例如，利用醯肼，用乙醯丙酮處理而製得；吡唑化 物法）。 化學式IX之酸之衍生物（其用作醯化劑）亦可在原 處生成。例如，Ν，Ν’-二-取代之甲脒酯可在一適合之Ν，Ν-二-取代之羰二亞胺（例如Ν，Ν’-二環己羰二亞胺）之存在 下，在化學式X之起始原料及作爲醯化劑之酸之混合物 反應中生成。除此之外，作爲醯化劑之酸之胺酯或醯胺 酯可在要被醯化之化學式X之起始原料存在下生成，即 在一 Ν,Ν’-二-取代之羰二亞胺（例如Ν,Ν*-二環己羰二亞 胺）之存在下，及一 Ν-羥-胺或Ν-羥-醯胺（例如Ν-羥琥 珀醯亞胺）之存在下，適當時在一適合之鹼（例如4-二 甲胺吡啶）之存在下，使一相當之酸及胺基起始原料之 混合物反應。 反應之實施係利用化學式IX化合物之反應性羧酸衍 生物與一化學式X之化合物反應，參與反應之胺基爲被 保護形式。在一較適宜形式之反應中，在室溫下，將一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） -36- 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 B7_ 五、發明説明（） 化學式IX之起始原料溶於二甲基甲醯胺之溶液與氫氯化 N_乙二甲胺丙二亞胺及N-羥琥珀醯亞胺一起攪拌 數小時，然後將如此得到之反應混合物逐滴加入一化學 式X之胺溶於二甲基甲醸胺之溶液中。 反應可利用一本質上已知方法進行，反應條件特別 視醯化劑之羧基是否已經活化及如何活化而定，通常在 一適合之溶劑或稀釋劑或其混合液之存在下，及，必要 時，在一縮合劑（例如當參與反應之羧基爲一酐形式 時，亦可爲一酸結合劑）之存在下，在冷卻或加熱下 (例如在一從大約_30°C至大約+150°C，特別是大約從 0°C至+100°C，最好是從室溫（大約+20°C )至+70°C之溫 度範圍內），在一開放或封閉的反應容器及/或在一惰 性氣體（例如氮氣）氣壓下進行。常用之縮合劑爲，例 如，羰二亞胺（例如N，N’-二乙-、Ν,Ν*-二丙-、N，N*-二環己-或N-乙-NH3-二甲胺丙>羰二亞胺）、適合之羰基化合物 (例如羰二咪唑）或1，2-喂唑離子化合物（例如2-乙-5-苯-1,2-巧嗤-3’-磺酸鹽及過氯酸2-第三丁-5-甲-異Of唑或一適合 之醯基胺基化合物（例如2-乙氧_1·乙氧羰-1，2-二氫喹 啉）。常用之酸結合縮合劑爲，例如，鹼金屬碳酸鹽或 碳酸氫鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀 (常與一硫酸鹽一起），或有機鹸，像常用之吡啶或空 間位阻三-低級烷胺，例如N，N-二異丙-N-乙胺。 化學式IX之起始原料係利用，例如，相當之3-氰-D比 啶基化合物之水解而製得。氰基水解成羧基係在一適合 之溶劑中進行，像在醇（像乙醇）中進行，例如在一適 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -37- 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 合之鹸中，像在氫氧化鈉水溶液中，在從室溫至+150°c (例如在60°c )之溫度下實施。3-氰-吡啶基化合物由相 當之N-氧-啦啶基化合物製得。爲了此目的，先將N-氧基 轉化成一離去基（例如用與一適合之反應性羧酸衍生物 或磺酸衍生物反應，例如與一適合之低級烷醯氯、低級 烷酸酐（像醋酸酐）、N，N-二甲·胺甲醯氯、甲苯磺醯氯、 甲磺醯氯或三氟甲磺醯氯反應之方法）。然後用一適合 之親核劑（其在相對於吡啶氮之鄰位上作用）將氰基引 進。引進氰基之親核劑爲，例如，一適合之氰矽烷像氰 三-低級院-砍烷（例如氰三甲矽烷）。氰基之引入係在一 適合之溶劑中，像在乙膊中進行，在大約從〇°C至150°C， 宜在大約從室溫至l〇〇°C之溫度下進行。 N-氧-吡啶基化合物係用一適合之氧化劑（像一適合 之過酸，例如適合之過苯甲酸，像特別是間-氯·過苯甲 酸）將一相當之吡啶基化合物氧化而製得，反應在一惰 性溶劑，像二氯甲烷中，在室溫下進行。 方法d: 方法d以類似於方法b之方法進行。 方法e: 方法e以類似於方法c之方法進行。例如，化學式 XI之化合物可在一強酸，像濃硫酸（其同時作爲一結合 水元素之試劑）之存在下，用所需之醇Rr〇H (其可同時 作爲溶劑）酯化。或者，一化學式XI化合物之反應性羧 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 線 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -38- 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 酸衍生物（例如一適合之酯，像甲酯）可用一化學式 H2N-(CH2)n-R4a 或 H2N-(CH2)n-N(R3)-R4 之胺予以醯胺化。 化學式I之化合物之酸加成鹽係利用常用之方法製 得，例如，用一酸或一適合之離子交換劑處理。 酸加成鹽可利用常用之方法轉化成自由化合物，例 如用一適合之鹼性試劑處理。 異構體混合物可利用本質上已知方法分離成各別異 構體，例如利用分段結晶法、層析法等。 上述之方法（包括去除保護基之方法及額外之方法 措施），除非另有說明，係利用一本質上已知方法進 行，例如在適宜之惰性溶劑或稀釋劑之存在或不存在 下，必要時，在縮合劑或觸媒之存在下，在降溫或升溫 下（例如在從大約-20 °C至大約150 °C，特別是從大約 〇°C至大約+70°C，最好是從大約+10°C至大約+50°C之一 溫度範圍內，主要在室溫下），在一適合之容器及，必 要時，在一惰性氣壓，例如一氮氣壓力下進行。 考慮分子中之所有取代基，必要時（例如若有易於 水解之自由基時），要使用特別溫和之反應條件，像反 應時間要短、使用低濃度之溫和酸性或鹼性試劑、化學 計量比率、選擇適合之觸媒、溶劑、溫度條件及/或壓 力條件。 本發明亦有關那些形式之製備方法，即在這些方法 中任何一階段得到之爲中間體之化合物用作起始原料並 進行其餘的步驟，或使步驟在任何階段中止或在反應條 件下生成起始原料或以反應性衍生物或鹽形式使用。依 ! I I I I I I I 裝— I —訂 I I I —線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -39- A7 _B7__ 五、發明説明（） 照本製備方法，使用之起始原料宜爲那些能生成上述之 特別有價値之化合物者。 本發明有關偏好之化學式la之化合物及其鹽之製備 方法

經濟部中央櫺隼局負工消费合作社印製 式la中之艮爲 a) 1SK胺-低級烷 >胺甲醯基， b) N-(羥-低級烷>胺甲醯基， c) 肼基， d) 環己_胺基（其未被取代或被胺基取代），或 e) 低級烷胺基（其被氰基、咪唑基、胍基、胺基、低級 烷醯基胺基、低級烷胺-羰胺基、甲脒基、二-低級烷胺·環 己基、羧基、低級烷氧羰基、胺甲醯基、N·羥-胺甲醯 基、羥基、低級烷氧基、二羥磷醯氧基、六氫吡阱基、 低級烷醯-六氫吡阱基、甲醯六氫吡畊基、脯胺醯基釀胺 基取代或被一化學式H2N-CH(R)-C(=0)~NH-之自由基取代 (式中R爲氫、CrC4烷基、苄基、羥甲基、1-經·乙基、 锍甲基、2-甲硫-乙基、吲瞭-3_基-甲基、苯-甲基、4-羥-苯-甲 基、胺甲酿-甲基、2-胺甲醯-乙基、殘-甲基、2-竣-乙基、4· 胺-丁基、3-胍-丙基或R爲1H4米唑-4-基-甲基），及 R2爲CrC6烷基、CrC3烷氧基、氯、溴、碘、三氟甲基、 羥基、苯基、胺基、單（CrC3院）胺基、二（(^<：3烷）胺基、 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本莧) -裝. ,*! 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） -40- A 7 B7 五、發明説明（） c2-c4烷醯基、丙烯氧基、羧基、羧-甲氧基、乙氧幾-甲氧 基、對胺苯磺醯胺基、N，N-二（crc3烷）對胺苯磺醯胺基、 N_甲-六氫吡畊基、六氫吡啶基、1H-咪唑-1-基、1H-***-1-基、1H-苯幷咪唑·2·基、1-萘基、環戊基、3,4>二甲-苄基或 下列化學式中之一式的自由基： -C02R3 ' -NH-C(=0)-R3 ' -N(R3)-C(=0)-R4 ' -0-(CH2)n-N(R3)-R4 ' -C^-NH^CHaVNCRa)^ ' -CH(CH3)-NH-CHO ' -C(CH3)=N-OH ' -C(CH3)=N-0-CH3' -C(CH3>NH2' -NH-CH2-C(=0)-N(R3>R4 ' 、仰丄火、-XKCH2)m-R6 及

-X~CH2-C(=0)—N N—R7 ---------裝— (請先閱讀背面之注項再填寫本页) 經濟部中央樣隼局員工消費合作杜印製 (式中之R3及R4各自獨立，爲c, -C3烷基，X爲氧或 硫，111爲1、2或3，11爲2或3，1^爲氫、（：1-(：3院基、 CrQ院氧基、氯、溴、碘或三氟甲基，1^爲1H-咪嗤-1-基 或嗎啉基及R7爲〇(：3烷基或爲未被取代或被（^心烷 基、鹵素或三氟甲基單取代之苯基），該方法包括 a)將一化學式Π之化合物 XC^-CH^H-NiRgh-Rg Ν (Π)

(式Π中1^及1各自獨立，爲低級烷基及Rl如上述 定義’除了參與反應之基以外，存在於化學式Π之化合 物中之官能基，必要時，爲被保護形式）或其鹽與一化 學式Ilia之化合物 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) A4洗格（210X；Z97公釐） 、tr 線 -41 - 五、發明説明（ NH V—]m2 Η A7 B7 (nia) (式Ilia中之R2如上述定義，除了參與反應之胍基以 外，存在於化學式ma之化合物中之官能基，必要時’ 爲被保護形式）或這其鹽反應，並去除任何存在之保護 基，或 b)爲了製備化學式I之化合物（其中之札具有上述c) 至e)之意義中任何一意義，且R2具有上述意義中任何 一意義），將一化學式IVa之化合物

(IVa) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 (式IVa中Y爲一離去基，且R2如上述定義，除了參 與反應之離去基以外，存在於化學式IVa之化合物中之 官能基，必要時，爲被保護形式）或其鹽與一化學式V 之胺反應 h2n-r12 (V) (式V中R12爲胺基或未被取代或胺基-取代之環己基， 或爲低級烷基（其被氰基、咪唑基、胍基、胺基、低級 烷酿基胺基、低級烷胺_羰胺基、甲脒基、二·低級烷胺-環 己基、羧基、低級烷氧羰基、胺甲釀基、N-羥-胺甲釀 基、羥基、低級烷氧基、二羥磷醯氧基、六氫吡阱基、 低級烷醯-六氫吡畊基、甲醯六氫吡阱基、脯胺醯基釀胺 ,t . G ----------^-------IT------^1 (请先閲讀背面之.注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210Χ：297公釐） -42- 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 基取代或被一化學式h2n-ch(r)-c(=o>nh-之自由基取代 (式中R爲氫、（VC4烷基、苄基、羥甲基、1-羥-乙基、 锍甲基、2-甲硫-乙基、吲瞬-3-基-甲基、苯-甲基、4-羥-苯-甲 基、胺甲酿-甲基、2-胺甲醯-乙基、殘-甲基、2-殘-乙基、4-胺-丁基、3-胍-丙基或R爲1H-咪唑4-基-甲基），存在於 R12中之官能基，必要時，爲被保護形式），並去除任何 存在之保護基，或 c)爲了製備化學式I之化合物（其中之R,爲N_(胺·•低級 烷)胺甲醯基或N-(羥-低級烷>胺甲醯基，且112具有上述 意義中任何一意義），將一化學式IXa之羧酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.

R2 (式IXa中之&具有上述意義中任何一個意義）或其一 反應性酸衍生物與一化學式X之胺反應 H2N-Rb (X) (式X中之R13爲胺-低級烷基或羥-低級烷基、胺基或羥 基，必要時，爲被保護形式），並去除任何存在之保護 基，且，需要時，將依照方法a-c中任何一個方法得到 之一化學式I之化合物轉化成其鹽，或將一得到之化學 式I之化合物之鹽轉化成自由化合物。 本發明亦有關新穎的起始原料及/或中間體及其製 備方法。所使用之起始原料及選擇之反應條件宜爲，能 得到本申請案中描述之偏好之化合物者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 線 -43 - 經濟部中央標隼局員工消費合作社印袋 A7 B7 五、發明説明（） 本發明亦有關一治療罹患腫瘤疾病之溫血動物之方 法，該方法包括對一需要這種治療之溫血動物施予一有 效抑制腫瘤劑量之化學式I之化合物或其在醫藥上可接 受之鹽。本發明亦有關化學式I之化合物或其一在醫藥 上可接受之鹽在抑制溫血動物中之蛋白質激酶C上或在 製備醫藥組成物（用於醫療人體或動物體）上之用途。 視物種、年齡、個別情況、給藥方式及個別臨床徵候而 定，對一大約70公斤體重之溫血動物施予一有效劑量， 例如每日劑量爲大約1 - 1000毫克，特別是50 - 500毫 克。 本發明亦有關醫藥組成物，其含一有效量，特別是 預防或治療上述病症中之一之有效量，的有效成份與在 醫藥上可接受之載體（適用於局部給藥、經腸給藥（例 如口服或經直腸給藥）或非經腸給藥者，且可爲無機物 或有機物，固體或液體）。口服用者特別爲錠劑或明膠 膠囊，其包含有效成份與稀釋劑（例如乳糖、葡萄糖、 蔗糖、甘露糖醇、葡萄糖醇、纖維素及/或甘油）及/ 或潤滑劑（例如矽石、滑石、硬脂酸或其鹽類，像硬脂 酸鎂或硬脂酸鈣）及/或聚乙二醇，錠劑亦可包含黏合 劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉（像玉米、小麥或米澱粉）、 明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯 啶酮，及，需要時，分解劑（例如澱粉、洋菜、海藻酸 或其一鹽像海藻酸鈉）及/或起泡混合物、或吸附劑、 染料、調味劑及增甜劑。本發明之藥理活性化合物也可 以非經腸形式或輸液方式使用。這種溶液宜爲等滲水溶 本纸張尺度速用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -'δ -44- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（） 液或懸浮液，例如在凍乾之組成物（僅含有效成份或有 效成份與一載體，例如與甘露糖醇一起使用）之情況 中，可在使用之前調製。醫藥組成物可經滅菌處理及/ 或可含輔藥（例如防腐劑、安定劑、增濕劑及/或乳化 劑、助溶劑、調節滲透壓之鹽類及/或緩衝液）。本醫 藥組成物（需要時，可含其它藥理活性物質，像抗生 素）係利用本質上已知方法製備，例如利用傳統之混 合、製粒、製糖劑、溶解或冷凍乾燥方法，且含大約從 1%至100%，特別是從大約〗％至大約20%之有效成 份。 下列實施例在無任何限制下說明本發明。Rr値係在 矽膠薄層板（莫克公司，Darmstadt，德國）上測定。所使 用之析流混合液中之析流液比率係以體積比（體積/體 積）表示，及溫度係以°C表示。 縮寫： cone.:濃的 HV :高眞空 RF:迴流 RT:室溫 h :小時 有關核磁共振光譜（NMRspectra)之縮寫具有下列意義： br:寬的 d:二重峰 Η :氫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. ，1Τ 線 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） -45- 經涛部中夬樣隼局員工消費合作社印製 A7 _B7____ 五、發明説明（） m :多重峰 s:單峰 實施例1 =在100°下，將50毫克（0.143毫摩爾）N-(3-三氟甲-苯)冬(2-氯+吡啶)-2·嘧啶胺在1毫升3-胺-1-丙醇中 攪拌44小時。利用蒸發濃縮且層析（二氯甲烷：甲醇= 9:1)，產生Ν-( 3-三氟甲-苯)斗[2>( 3-羥-丙-胺>4-吡啶]-2-嘧啶 胺；Rf=0.1 (二氯甲烷：甲醇=95:5) ，FAB^MS: 390，熔 點：158-163。。 起始原料係以下列方式製得： 階段1.1 :在氮氣下，將24.61克（177_62毫摩爾）2-氯+ 氰-吡啶置於1.25升***中，並加入120毫升（22%於四 氫呋喃中，353毫摩爾）氯化甲基鎂。在室溫下，將紅色 懸浮液攪拌40小時，倒入1.25升冰/水及250毫升6N HC1中，並在室溫下攪拌14小時。用***及二氯甲烷萃 取，用MgS04乾燥並濃縮，產生4-乙酸-2-氯啶；Rf=0.5 (二氯甲烷：甲醇=9:1)。 或者，4-乙酿-2-氯-此啶可利用下列方法製得： 在100。下，將5.0克（36·5毫摩爾）N-氧化4-乙醯· 吡啶及6·64毫升（73毫摩爾）***在5〇毫升甲苯 中攪拌2小時。在50°下，將反應混合物攪入500毫升 10Ν氫氧化鈉溶液中，用醋酸乙酯萃取並用唐矽爾（Tonsil) (富路卡公司：膨土一矽酸鋁膠體水溶液）處理《濃縮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） — II I 裝— I I 訂— I I 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -46- 唆齊印中夬樣隼苟員工消費合作社印敦 A7 B7___ 五、發明説明（） 並結晶（***/正己烷），產生4_乙醯-2·氯-吡陡；熔 點：35。，FAB-MS: 156 (λΤ+H) 〇 所使用之Ν·氧化4-乙醯-Π比陡係利用下方法製備： 將11.0毫升（100毫摩爾）乙醯-吡啶及31·3克 (100毫摩爾）55%間-氯·過苯甲酸在2〇〇毫升二氯甲烷中 迴流沸騰16小時。用2〇〇毫升***沉澱’產生Ν-氧化 4-乙酸-D比啶；熔點：132- 133°。 階段1.2 ：在110。下，將16.2克（104.2毫摩爾）‘乙醯-2-氯-吡啶與116毫升二甲基甲醸胺二乙醇縮乙醛攪拌1小 時。冷卻至〇°，過濾並在60°及高眞空下乾燥，產生3-二甲胺-1-( 2-氯-4·吡啶）-2·丙烯-1-酮；1H-NMR (二甲亞砜）： 階段1.3:將6.3克（15〇毫摩爾）氰胺（50%於水中）加 入一 16.1克（100毫摩爾）3-三氟甲·苯胺溶於35毫升乙 醇之懸浮液中。然後將7.0毫升硝酸（65%，0.1摩爾）加 入此棕色溶液中，並將反應混合物迴流加熱20小時。然 後冷卻至0°並過濾，並將留在濾紙上之物質用乙醇淸 洗，並在6〇°及高眞空下乾燥，產生硝酸3-三氟甲-苯-胍；1H-NMR (二甲亞砜）：7.6 (7H，m)，9.9 (lH^s)。 階段1.4:將150毫克（0.71毫摩爾）3-二甲胺2-氯4·此 啶>2-丙烯-1-酮懸浮在I·5毫升2-丙醇中。加入190毫克 (0.712毫摩爾）硝酸3-三氟甲-苯·胍及3〗毫克（0.783毫 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I I 1 11 訂-—I I I 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -47- 經齊部中夹*""員工消费合作社印裝 A7 _B7__ 五、發明説明（） 摩爾）氫氧化鈉，並在迴流下將反應混合物攪拌18小 時。然後冷卻至室溫並過濾，並將留在濾紙上之物質用 2-丙醇及水淸洗，並在50°及高眞空下乾燥，產生N-(3-三氟甲-苯>4·(2-氯·4-吡啶)-2-嘧啶胺；熔點：169-171% Rf = 0.67 (二氯甲烷：甲醇=95:5)，FAB^MS: 351 (Nf+H)。 實施例2 ·‘利用類似於實施例1之方法，由20毫克 ( 0.063毫摩爾）NK3-氯-苯)斗(2-氯冬B比啶>2-嘧啶胺及1毫 升3-胺-1·丙醇製得Μ3-氯-苯M^[2-(3-羥-丙-胺吡啶]-2-嘧 啶胺；熔點：144 - 147°，Rf = 0.12 (二氯甲烷：甲醇= 95:5)，FAB>MS: 356 (NT+H)。 起始原料係以下列方式製得： 階段2.1 ：利用類似於階段1.4之方法，由150毫克（0.7 毫摩爾）3-二甲胺2-氯冰吡啶>2-丙烯-1-釀及165毫克 (0.71毫摩爾）硝酸3-氯-苯-胍製得NK3-氯-苯>4*(2·氯冰吡 啶>2-嘧啶胺；熔點：196- 198°，Rf=0.7(二氯甲烷：甲醇 =95:5)。 或者，N-(3-氯-苯2-氯冰吡啶>2·喷啶胺可利用下列 方法製得： 在110°下，將10.0克（32毫摩爾）N-(3-氯·苯>4-(N-氧-4_1此啶>2-嘧啶胺在100毫升***中攪梓24小時。 在50°下，將反應混合物攪入2N氫氧化鈉溶液中，並 用四氫呋喃萃取。將剩留物濃縮並結晶（四氫呋喃/乙 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS > A4规格（210X297公釐） ——- 0 —.1 I I I I I I I I I —— I I 訂 I I I I —.線 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -48-

五、發明説明（） ls.^''pJ^.-x'i'iT^T9rrr-,i,t'*^,tli,1" 醇），產生N-(3-氯-苯Η-(2·氯~4-吡啶>2-嘧啶胺；熔點： 196- 198。，Rf=〇.7(二氯甲烷：甲醇=95:5)。 所使用之N-( 3-氯-苯>4-( N-氧冬吡啶)-2-嘧啶胺係利用 下列方法製備： 在室溫下，將10克（35.4毫摩爾）Ν-(3·氯-苯>4*(4·吡 啶>2-嘧啶胺及11.1克（35.4毫摩爾）間-氯過苯甲酸在 5〇0毫升二氯甲烷中攪拌5小時。將剰留物濃縮並結晶 (醋酸），產生Ν·(3-氯苯VKN-氧斗吡啶>2-嘧啶胺；熔 點：274 - 275°，Rf=0.6(二氯甲烷：甲醇=9:1)。 階段2.2 ：利用類似於階段1.3之方法，由4.1毫升（0.04 摩爾）3-氯-苯胺及3.3克（0.078摩爾）氰胺（50%於水 中）製得硝酸3·氯-苯-胍；1H-NMR(二甲亞碘）：7.2-7.7 (7H，m)，9.5(lH，br，s)。 實施例3 ：下列化合物係利用類似於上述之方法，及本質 上已知之單純轉化反應製備。

b) Ν·( 3-氯·苯>4-[ 2-( 2-羧-乙•胺吡啶]-2-嘧啶胺，熔點186 -188〇C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0><297公释） I---------多------ΐτ------0 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -49- 經濟部中央揉準局員工消費合作社印裝 A 7 B7 五、發明説明（） h) N-( 3-三氟甲-苯)-4-[ 2-( 2-乙氧幾-乙-胺>4-啦啶]-2-喃啶胺， i) N-( 3-氯-苯)冰[2·( 2-咪唑-1-基乙-胺比啶】-24^啶胺， j) N-( 3-氯-苯)·4·[ 2·( 2-乙醯胺-乙·胺 >4"% 啶]-2·1® 啶胺， k) Ν-( 3-氯-苯)》4·[ 2·肼·4-吡啶】-2-嘧啶胺， l) Ν-(3-氯-苯)斗[2»(2-胍-乙·胺>4»吡啶]-2-嘧啶胺， m) Ν-( 3-氯-苯>4-[ 2-{ 2-(甲胺-羰胺)-乙-胺Μ-吡啶]-2-嘧啶胺， η) Ν·< 3-氯-苯>4·[ 2·( 2-甲脒·乙-胺Μ·%啶】-2禮啶胺， 〇) Ν·< 3-氯-苯Η·[ 2Κ 2-甘胺醯胺-乙-胺啶]-2铺啶胺， ρ) Ν·( 3-氯-苯>4-[ 2-( N-{ 2-胺-乙}-胺羰吡啶]-2-嘧啶胺（亦 參見實施例6)， q) Ν·( 3-氯-苯>4-[ 2~( N-{ 2-羥-乙}-胺羰>4-吡啶]-2-嘧啶胺（亦 參見實施例7)， r) N-( 3_氯-苯>4·[ 2·( N-{ 3-胺-丙-l-基}-胺羰>4-吡啶>2-嘧啶胺 (亦參見實施例9)， s) N-( 3-氯·苯Η>[ 2·( N-{ 3-羥·丙}-胺羰M-吡啶]-2·喃啶胺（亦 參見實施例8)， t) N<3-氯-苯>4·[2-{ 2<N-羥-胺甲醯)-乙·胺}斗吡啶]-2-嘧啶 胺， u) Ν·(3-氯-苯>4>[2-{ 3-(Ν·羥-胺甲醯 >丙-胺}斗吡啶]-2-嘧啶 胺， ν) Ν·( 3-氯-苯>4·[ 2-{ 2·(二羥-磷醯氧)乙-胺}~4_吡啶]-2-嘧啶 胺， w) Ν-( 3-氯-苯>4·[ 2-{ 3-(二羥-磷醯氧)·丙-胺}-4-吡啶]-2-嘧啶 胺， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝— (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 線 -50- 五、發明説明（ A 7 B7

ίί 渺。A ----------f — (請先W讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 實施例4 :在110°下，將20毫克（0.063毫摩爾）N-(3-氯-苯氯斗B比啶>2-嘧啶胺與1毫升伸乙二胺攪拌26小 時。濃縮並層析（二氯甲烷：甲醇：濃氨水溶液= 80:20:1)，產生Ν<3-氯·苯>4«[2*(2-胺-乙-胺>4·吡啶]-2-嘧啶 胺，Rr= 0.15 (二氯甲院：甲醇：濃氣水溶液=80:20:1)， FAB-MS: 341 (M"+l)-> 實施例5 :利用類似於實施例4之方法，由50毫克 (0.157毫摩爾）Ν-(ί-三氟甲-苯Μ-(2-氯*4-1此啶淀胺及 1毫升伸乙二胺製得Ν·( 3-三氟甲-苯Μ-[ 2-( 2·胺-乙-胺>4^比 啶]嘧啶胺；Rr=0.15 (二氯甲烷：甲醇：濃氨水溶液= 80:20:1) » FAB-MS: 375 (ί^+Η) » 實施例6 :將8〇毫克（0·24毫摩爾）Ν-(3-氯-苯j_4»(2·竣冰 吡啶>·2·喷啶胺、7〇.8毫克（0.36毫摩爾）氫氯化队乙_N，_ (3-二甲胺丙)·羰二亞胺及42毫克（0·%毫摩爾）N_翔我 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X：297公釐） 訂 線 -51 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 p正本ϊν'，曰 五、發明説明（） ——----j 珀醯亞胺溶於3毫升二甲基甲醯胺中，並在室溫下攪拌 2.5小時。然後在0°下，在30分鐘內，將反應混合物逐 滴加入一 〇·77毫升（11.8毫摩爾）伸乙二胺溶於2毫升 二甲基甲醯胺之溶液中。在室溫下攪拌14小時之後，將 反應混合物倒進50毫升醋酸乙酯中，並用30毫升水萃 取。將有機相乾燥（硫酸鈉）並濃縮。從異丙醇/鹽酸 乙醇溶液中結晶，產生氫氯化N-[3-氯-苯>4-{2-[Ν·(2-胺· 乙）·胺羰]冰吡啶}-2-嘧啶胺；熔點：161 - 163°，FAB-MS: 369 (IVf+H)» 起始原料係以下列方式製得： 階段6.1 ：在60°下，將50毫克（0.16毫摩爾）N-(3-氯-苯>4-(2-氰·4-Ι>比啶>2-喃啶胺在5毫升乙醇及5毫升2N氫 氧化鈉溶液中攪拌2小時。冷卻至室溫並過濾之後，將 留在濾紙上之物質用乙醇/水（少1)淸洗，並在50°及高 眞空下乾燥，產生Ν-(3-氯-苯)-4>(2魂>4·批啶>2·嘧啶胺之鈉 鹽；熔點：>250°，(二氯甲烷：甲醇=9:1) » 實施例7 ：利用類似於實施例6之方法，由100毫克（0.3 毫摩爾）Ν-[3·氯-苯]+(2-羧冰吡啶>2-嘧啶胺、88.5毫升 (0.46毫摩爾）氫氯化N-乙-NH3-二甲胺丙羯二亞胺、53 毫克（0.46毫摩爾）N-經琥珀醯亞胺及0.9毫升（14毫摩 爾）乙醇胺製得N-[ 3-氯-苯H-{ 2-[ N-( 2-羥-乙）·胺羰H-吡 啶}-2-嘧啶胺；熔點：206°，FAB-MS:370(M++H)。 HI m·· m ·1 m I^^^^1 - nn In nn ϋ ^SJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公廣） -52- 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（） 實施例8 :利用類似於實施例6之方法，由80毫克（0.24 毫摩爾）N-[3-氯-苯]-4-(2-羧*4·吡啶>2·嘧啶胺、70毫克 (0.36毫摩爾）氫氯化N-乙-N，-( 3-二甲胺丙 > 羰二亞胺、42 毫克（0.36毫摩爾）N-羥琥珀醯亞胺及0.7毫升（11.8毫 摩爾）胺丙醇製得N-[ 3-氯-苯]冰[2气N-( 3-羥-丙)胺羰)·4-吡 啶]-2-嘧啶胺；熔點：152- 153°，FAB-MS: 384(1^+11)。 實施例9 ：利用類似於實施例6之方法，由50毫克（0.15 毫摩爾）Ν-[3·氯·苯]·4-(2·羧4·吡啶>2-嘧啶胺、44毫克 (0.22毫摩爾）氫氯化Ν-乙-ΝΗ3-二甲胺丙)羯二亞胺、26 毫克（0.22毫摩爾）Ν-羥琥珀醯亞胺及0.48 p升（7.3毫 摩爾）二胺丙烷製得氫氯化Ν-[ 3-氯-苯]冬[2< Ν-{ 3-胺-丙-1-基}-胺羰>4-吡啶]_2_嘧啶胺；熔點173 - 178°，FAB-MS:383 (1VT+H)。 實施例10 :利用類似於實施例1之方法，由500毫克 (1.5毫摩爾）N-[3-氯-苯>4-(2-氯-WI比啶>2-嘧啶胺及1毫 升（16.3毫摩爾）胺乙醇製得N-[3-氯-苯H-[2-(2-經-乙-胺> 比啶]-2-嘧啶胺；熔點：180 - 181。，FAB-MS: 342 (1VT+H)。 實施例11 :利用類似於實施例1之方法，由6.4克（丨9.6 毫摩爾）Ν_[ 3-羧-苯ΡΗ 2-氯+吡啶>2-嘧啶胺及12毫升 (160毫摩爾）3-胺丙醇，在從乙醇/1N鹽酸中結晶之 後，製得怵[3-羧_苯】斗[2-(3-羥-丙··胺)斗吡啶]-2-嘧啶胺，熔 點：258-259。，FAB-MS: 366 (\Γ+Η)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本X) -裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) Α4規格（2丨0 X 297公釐） -53- A 7 B7 經濟部中央標隼局負工消費合作社印裝 五、發明説明（) 起始原料係以下列方式製得： 階段11.1 :利用類似於階段1.3之方法，由24.4克（148 毫摩爾）胺苯甲酸乙酯、10.25毫升（150毫摩爾）65%硝 酸及9_66克（230毫摩爾）98%氰胺製得硝酸3-乙氧羰· 苯-胍；'H-NMR (DMSO, D20): 1.3 (t,3H), 4.3 (q,2H), 7.4 - 7.9 (ιΜΗ)。 mm 11.2：利用類似於階段1.4之方法，由14.5克（53.7 毫摩爾）硝酸3-乙氧裁-苯-胍、11.3克（517毫摩爾）3-二 甲胺-1-(2-氯~4-卩比陡)-2-丙嫌-1-醒及2.4克（60毫摩爾）氮氧 化鈉製得N-[3-乙氧羰-苯]-K2-氯-4-吡啶>2·嘧啶胺；熔點·’ 149 - 150°，FAB-MS: 355 (ΝΓ+Η)。 階段11.3:將9.4克（26.5毫摩爾）N-[3-乙氧簾·苯]“Κ2-氯 •4*此啶>2-喷啶胺及50毫升2Ν氫氧化鈉溶液在300毫升 乙醇中迴流沸騰1小時。冷卻至室溫之後，將反應混合 物酸化（4Ν鹽酸）並過濾。在50°及高眞空下乾燥之 後，得到檸檬黃色Ν-[3-羧-苯]~4-(2-氯冰吡啶>2-嘧啶胺晶 體；熔點：267 - 268°，FAB>MS: 327 (ΝΤ+Η)。 Λ mm 12：將 2.0 克（5·4 毫摩爾）N-[3-羧·苯ρΚ2-(3-羥-丙-胺>4·吡啶>2·嘧啶胺及0.28毫升（5.4毫摩爾）濃硫酸 在150毫升甲醇中迴流沸騰24小時。冷卻至室溫之後， 將反應混合物濃縮成一半體積，用1〇〇毫升醋酸乙酯稀 (讀先閱讀背面之注項再填寫本頁) 装---- 訂 線. 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公董） -54- 經濟部t央橾準局貝工消費合作社印氧 A7 _B7_五、發明説明（） 釋並用緩衝液（pH7)萃取兩次（每次50毫升）。將有機 相乾燥（Na2S04)並濃縮。結晶後產生N-[3-甲氧簾-苯]_4-[2-(3-羥-丙-胺 >4·®：啶】-2-嘧啶胺；熔點：162 - 163°，FAB-MS: 380 (NT+H)。 實施例13 :利用類似於實施例1之方法，由300毫克 (0.95毫摩爾）N-[3·氯-苯H-(2-氯冬吡啶>2-嘧啶胺及3毫 升（32.3毫摩爾）胺丁醇製得N-[3-氯-苯經-丁-胺 4·Β比陡】-2癌啶胺；熔點：136- 139°，FAB-MSJTOOVf+H)。 實施例14 :利用類似於實施例1之方法，由50毫克 (0.16毫摩爾）Ν-[3·氯-苯]_4_( 2-氯冬吡啶>2·嘧啶胺及350 毫克（3.15毫摩爾）組織胺（即2·(咪哗冰基)-乙-胺）製得 熔融態之N-[ 3-氯-苯H-{ 2-[ 2-(咪唑-4-基)*乙-胺H-Bfc啶}-2-嘧 啶胺；熔點：140 - 146°，FAB-MS: 392 (NT+H)。 實施例15 :利用類似於實施例1之方法，由1.16克 (3.91毫摩爾）N-[3-甲-苯H-(2-氯>4_吡啶>2-赌啶胺及23毫 升（304.9毫摩爾）3-胺丙醇製得N-[3-甲-苯]冰[2-(3·羥-丙-胺 >4-吡啶]-2-嘧啶胺；熔點：138 - 139°，FAB-MS.· 336 (IvT+H)- 起始原料係以下列方式製得： (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) -裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -55- 經濟郎中夬樣隼局員工消費合作社印聚 A7 _B7 __ 五、發明説明（） 階段15.1 :利用類似於階段1.3之方法，由2.02毫升 (18.7毫摩爾）間-甲苯胺、1.95毫升（29.9毫摩爾）濃鹽 酸及0.89克（37.3毫摩爾）98%氰胺，用0.47克（37.3 毫摩爾）硝酸銨沉澱之後，製得硝酸3-甲-苯·胍；W-NMR (DMSO): 2.3 (s,3H), 7.0 - 7.5 (m,8H), 9.5 (br,s,lH) ° 階段15·2:利用類似於階段1.4之方法，由1.09克（5.17 毫摩爾）硝酸3-甲-苯-胍、1.09克（5·17毫摩爾）3-二甲胺· 1~(2-氯冰吡啶>2-丙烯-1-酮及0.23克（5.68毫摩爾）氫氧化 鈉製得Ν-【3-甲-苯】冰(2-氯>4·吡啶)-2-嘧啶胺；1H-NMR(DMSO): 2.3 (s,3H), 6.8 (d,lH), 7.2(t,lH), 7.6 (m,2H), 7.7 (s,lH), 8.1 (m,lH), 8.2 (s,lH), 8.6 (d,lH), 8.7 (d,lH), 9.8 (s,lH) > 實施例16 :利用類似於實施例1之方法，由168.8毫 (0.53毫摩爾）N-[3-氯-苯>4<2-氯吡啶>2-嘧啶胺及113.2 毫克（1.06毫摩爾）5-胺戊醇製得N-[3-氯-苯H-[2-(5-羥-戊-胺)冰吡啶 1-24^ 啶胺；FAB-MS: 384 (NT+H)，298。 實施例17 :在140°下，將500毫克（1,4毫摩爾）N-[3-乙氧羰-苯>4·(2邊4·啦啶>2-嘧啶胺在1毫升3-胺丙醇中攪 拌15小時。層析（矽膠，二氯甲烷：甲醇=9:1 )之 後，產生Ν-[3·{Ν-(3-羥-丙 >胺-羰卜苯H-[2-(3-羥-丙-胺>4-11 比 啶]-2-嘧啶胺；熔點：153 - 154°，FAB-MS: 423 (λΓ+Η)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -U ----------1------1Τ------^1 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) -56- 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明说明（） 實施例18 :在90°下，將100毫克（0.26毫摩爾）N-[3-甲氧羰-苯H-[ 2K 3邊-丙-胺Μ-吡啶]-2-嘧啶胺及0.5毫升1.3-二胺-丙烷攪拌24小時’然後用20毫升醋酸乙酯稀釋並 用2X10毫升氯化鈉溶液萃取。將有機相乾燥，濃縮並從 二氯甲烷/***中結晶’得到Ν-[ΜΝ-(3-胺·丙 > 胺羰卜苯]-4-[2-(3-羥-丙·胺)斗吡啶]-2-嘧啶胺；熔點：169-170°，FAB-MS: 422(ΝΤ+Η)。 實施例19 :利用類似於實施例18之方法，由100毫克 (0.26毫摩爾）Ν·[3-甲氧羰-苯Η-[ 2>( 3-經-丙-胺>4-吡啶]-2-嘧 啶胺及150毫克（U5毫摩爾）組織胺（即2-(咪唑>4-基)· 乙-胺）製得Ν-[ 3·{ 2-咪唑冬基·乙)胺羰}-苯]·4_[ 3-羥- 丙·胺 >4·吡啶]-2-嘧啶胺；熔點：181 - 186°，FAB-MS: 459 (ΝΤ+Η)» 實施例20 :利用類似於實施例1之方法，由300毫克 (0.9毫摩爾）Ν-[ 3-氯-6·甲-苯]-K 2-氯吡啶>2-嘧啶胺及 5.3毫升（70.65毫摩爾）3-胺丙醇製得Ν·[ 3-氯-6·甲-苯]+ [2-(3-經-丙-胺)·4-吡啶]-2-嘧啶胺；熔點：117-119°，FAB-MS: 370 (ΝΤ+Η)。 起始原料係以下列方式製得： 階段20.1 ：利用類似於階段1.3之方法，由10.0克（60.62 毫摩爾）5-氯-2-甲-胺、9.45毫升（113毫摩爾）濃鹽酸及 U ----------裝------訂------線| (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國固家梂準（CNS )八4规格（210Χ297公釐） -57- A7 _B7___ 五、發明说明（） 5.94克（141.2毫摩爾）98%氰胺，用11.3克（141.2毫摩 爾）硝酸銨沉澱之後，製得硝酸5-氯-2-甲•苯·胍；lH_NMR (DMSO): 2.2 (s,3H), 7.2 - 7.4 (m,7H) ° 階段20.2 ：利用類似於階段1.4之方法，由1.75克（7.12 毫摩爾）硝酸3-氯·6·甲-苯-胍、1.5克（7.12毫摩爾）3·二 甲胺-M2·氯>4·卩比啶)·2-丙烯-1-酮及0.31克（7.83毫摩爾）氫 氧化鈉製得Ν-[3-氯各甲·苯】冰(2-氯冰吡啶）-2-嘧啶胺；1!!-NMR (DMSO): 2.2 (s,3H), .71 (d x d, 1H), 73 (d, 1H), 7.6 (d,lH), 7.8 (<UH)，8.05 (dx 屯 1H)，8.15 (s，1H)，8.6 ㈣ 2H), 9.2 (s，lH)。 實施例21 ：利用類似於實施例1之方法，由300毫克 (0.85毫摩爾）N-[ 3,6·二氯-苯]冰(2-氯-4-吡啶>2-嘧啶胺及 5.0毫升（66.55毫摩爾）3-胺丙醇製得N-[3,6-二氯-苯】冬[2-(3-經-丙胺比啶]-2-嘧啶胺；熔點：130- 132°，FAB-MS:390 (ivr+H) = 起始原料係以下列方式製得： 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 階段21.1 ：利用類似於階段1·3之方法，由1〇.〇克（61.72 毫摩爾）2,5-二氯-苯胺、8.25毫升（98.7毫摩爾）濃鹽酸 及5.19克（123.4毫摩爾）98%氰胺，用9.88克（123.4毫 摩爾）硝酸銨沉澱之後，製得硝酸2,5·二氯-苯-胍；1H-NMR (DMSO): 7.4 - 7.7 ㈣7Η)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 〇 X 297公釐） • 58- 趣濟部中央榡準局貝工消費合作、社印製 A7 B7 五、發明説明（） 階段21.2 :利用類似於階段1.4之方法，由1.9克（7.12 毫摩爾）硝酸3,6-二氯-苯-胍、1_5克（7.12毫摩爾）3-二甲 胺-H2-氯4-吡啶>2-丙烯-1-酮及0.31克（7.83毫摩爾）氫氧 化鈉製得Ν-[3,6·二氯-苯]>4-(2-氯4-吡啶>2-嘧啶胺；W-NMR (DMSO): 7.25 (d X d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.2 (s, 1H), 8_6 1H), 8.7 (山 1H)，9.25 (s，1H)。 實施例22 :利用類似於實施例1之方法，由300毫克 (0·86毫摩爾）N-[3-氯各甲氧-苯PK 2-氯4·吡啶>2-嘧啶胺 及5.1毫升（67.4毫摩爾）3-胺丙醇製得N-[ 3-氯-6-甲氧-苯Η-[2·(3-羥-丙-胺吡啶]-2-嘧啶胺；熔點：131-133°， FAB-MS: 386 (NT+H) ° 起始原料係以下列方式製得： 階段22.1 ：利用類似於階段1.3之方法，由10.0克（63,45 毫摩爾）5-氯-2-甲氧-苯胺、8.5毫升（101.5毫摩爾）濃鹽 酸及5.3克（126.9毫摩爾）98%氰胺，用10.2克（126.9 毫摩爾）硝酸銨沉澱之後，製得硝酸5·氯-2-甲氧-苯-胍； W-NMR (DMSO): 3.9 (¾ 3H)，7.2 _ 7.4 (取 7H)。 階段22.2 ：利用顙似於階段I.4之方法，由1.S7克（7.12 毫摩爾）硝酸3-氯·6·甲氧-苯-胍、1.5克（7·12毫摩爾）3-二甲胺-1-(2-氯冬啦啶>*2-丙烯-1-酮及0.31克（7·82毫摩爾） 氫氧化鈉製得Ν·[ 3-氯-6·甲氧-苯]-4-( 2-氯-4-吡啶>2-喃啶胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 II 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-59- 經濟部中央樣準局負工消費合作杜印裝 A7 B7_ _ 五、發明説明（） 'H-NMR (DMSO): 3.9 (s, 3H), 7.1 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.1 (d x d, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.3 (s, 1H)，8.5 (s, 1H), 8.6 (cUH)，8.75 (<UH>。 實施例23 :利用類似於實施例1之方法，由100毫克 ((U1毫摩爾）N-[3-氯-苯]冰(2-氯》4-吡啶)-2-嘧啶胺及500 毫克（5.63毫摩爾）六氫吡畊，在層析（二氯甲烷：甲醇 =95:5)之後從熔融物中製得义[3_氯_苯丨4-[2·(卜六氫吡 畊 M-吡啶]-2-嘧啶胺；熔點：175 - 1800，FAB^MS: 367 (M++H) 〇 實施例24 :利用類似於實施例1之方法，由100毫克 (0.31毫摩爾）N-[3-氯-苯]>4-( 2-氯吡啶>2-嘧啶胺及1.0 毫升（7.5毫摩爾）4-(2-胺·乙Η馬啉製得N-[3-氯-苯PK2-[2-{4-嗎啉}乙-胺]4-吡啶>2-嘧啶胺；熔點：176-186°，FAB-MS: 411 (M"+H)〇 實施例25 :利用類似於實施例1之方法，由100毫克 (0.32毫摩爾）N-[ 3-氯·苯]冬(2-氯吡啶>2-嘧啶胺及1.0 毫升（7,4毫摩爾）1-( 2-胺-乙)_六氫吡畊製得N-[ 3-氯-苯]>4-{2·[Μ2-胺-乙六氫吡畊-1-基）H-吡啶}-2-嘧啶胺；熔點： 250° > FAB-MS: 410 (IVT+H) ° 實施例26 :利用類似於實施例1之方法，由100毫克 (0.32毫摩爾）N-[ 3-氯-苯PK 2-氯冬吡啶>2·嘧啶胺及1.0 毫升（8.35毫摩爾）2<3-胺-丙胺)-乙醇製得N-[3-氯·苯]冰 (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) •裝- 訂 線 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -60- 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（） { 2-[3-(2-羥-乙-胺）·丙胺H-吡啶}_2_喃啶胺；熔點：143-150°，FAB-MS: 399 (M++H)。 實施例27 :利用類似於實施例1之方法，由1〇〇毫克 (0.315毫摩爾）N-[3-氯-苯Η-(2·氯-4-吡啶)-2-喷啶胺及ι·〇 毫升（9.97毫摩爾）4-胺-嗎啉意外地製得Ν-[3-氯-苯]_4-[2-(4-嗎啉 >4-吡啶]-2-嘧啶胺；熔點·· 163 - 169°，FAB-MS: 268 (Μ++Η) » 實施例28:錠劑（每一顆含20毫克之有效成份，例如實 施例1-27所述之化學式I化合物中之一化合物）係用下 列組成以常用之方式製備： 組成： 有效成份 20毫克 小麥澱粉 60毫克 乳糖 50毫克 矽膠 5毫克 滑石 9毫克 硬脂酸鎂 1毫克 145毫克 製備方法：將有效成份與一部份小麥澱粉、乳糖及矽膠 混合，並將混合物強制通過一篩網。在一水浴中，用5 倍量的水將另一部份小麥澱粉作成一糊，並將粉末混合 物與糊捏合直到形成一稍具塑性之塊體爲止。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 裝· 訂 -61 - A7 B7_ 五、發明説明（） 將塑性塊體壓過一大約3毫米網目大小之篩網並乾 燥，並再將形成之乾顆粒強制通過一篩網。摻合剩餘之 小麥澱粉、滑石及硬脂酸鎂，並將混合物壓擠成錠劑， 每顆重145毫克且製有一斷裂凹痕。 實施例29:膠囊（每顆含10毫克之有效成份，例如實施 例卜27所述之化學式I化合物中之一化合物）係以常用 之方式製備如下： 組成： 有效成份 2500毫克 滑石 200毫克 矽膠 50毫克 製備方法：將有效成份與滑石及矽膠緊密混合，並將混 合物強制通過一 0.5毫米網目大小之篩網，並以11毫克 之份量，裝入適當大小之硬明膠膠囊內。 I 裝 訂rr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 83. 3. 10,000 -62-

Claims (1)

1. 六、申ΊΤίίΙ面 輕濟_中夬榡準局員工消費合作衽印製 1. 一種式(I)之Ν-苯-2-嘧啶胺衍生物或其鹽

   式(I)中 R〇爲氫、鹵素、CrC4院氧基或Ci_C4院基， Ri爲· a) N-(胺-CrC4烷)-胺甲醯基’ b) N-(羥-CrC4烷)-胺甲醯基’ c) 未被取代之或被胺-CrC4^基取代之六氫吡明:基’ d) 嗎啉基，或 e) 被嗎啉基、羥-CVC4烷胺基、咪唑基、胺基、羧基或 羥基取代之CrC7垸胺基，及 &爲(：1-(：4院基、氯、三氟甲基' 羧基或下列式中之一 自由基： -C02R3 或-C(=0)-NH-(CH2VR4a (式中R3爲CrC3烷基，R/爲羥基、胺基或咪唑基及η 爲2或3)。 2-如申請專利範圍第1項式(I)之化合物或其醫藥上可接 受之鹽，式(I)中 R〇爲氬， Ri爲： a)N-(胺-〇(：4烷>胺甲醯基， 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-* - -63- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Ss8 C8 D8 丨 1 *........... 1 ........................... _丨__ — A、申請專利範圍 b) N-(羥-〇(：4烷 >胺甲醯基，或 c) 被咪唑基、胺基、羧基或羥基取代之CrC7院胺基， 及 爲氯或三氟甲基。 3. 如申請專利範圍第1項式(I)之化合物或其醫藥上可接 受之鹽，式(I)中 爲氫， R丨爲N-( ©胺-C2-C3烷>·胺甲醯基' N-( 羥-C2-C3烷 >胺甲 醯基、2-羥-丙胺基或直鏈CVC3烷胺基（其在位置被 咪唑基、胺基、羧基或羥基取代），及 R2爲氯或三氟甲基。 4. 如申請專利範圍第1項式①之化合物或其醫藥上可接 受之鹽，式(I)中 Ro爲氫、氯、甲基或甲氧基， R丨爲Ν-( ω·胺-QrC3烷 >胺甲醯基、N-( 〇>羥-C2-C3烷)·胺甲 醯基、2_羥-丙胺基或直鏈C2_C3烷胺基（其在ω_位置被 4-嗎啉基、〇>經-乙胺基、1Η-咪唑-1-基、1Η-咪唑斗基、 胺基、羧基或羥基取代），及 R2爲氯、三氟甲基、羧基、式-C02R3之自由基（式中 R3爲甲基）或式-C(=0)-NH-(CH2VR4a之自由基（式中η 爲2或3及R/爲羥基、胺基或1114沐哗冰基）^ 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4現格（210Χ297公婕） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本莧) 訂 -64- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 SVoSGo c88 D8 六、申請專利範圍 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲^(3_氯_苯>4_[2_ (3·經-丙-胺批啶]_2-嘧啶胺或其醫藥上可接受之鹽。 6. 如申請專利範圍第1項式⑴之化合物或其醫藥上可接 受之鹽，其係選自 N-(3-三氟甲-苯>4-[2-(3-羥-丙-胺M-吡啶]-2-嘧啶胺， N<3-氯-苯)-4~[2-(2-胺-乙-胺)冬吡啶]-2-嘧啶胺， Ν·(3-三氟甲-苯>4-[2-(2-胺-乙-胺>4-吡啶]-2-嘧啶胺， Ν-[3-氯-苯]斗{2-[ Ν-( 2-胺-乙>胺羰Η-吡啶卜2-嘧啶胺， Ν-[3-氯-苯]·4-{2-[Ν-(2-羥-乙)胺羰Η-吡啶}·2-嘧啶胺， Ν-[3_氯-苯]-4-{2.-[Ν-(3·經-丙)-胺幾]·4-ϋ比陡} -2·喃淀胺， Ν-[3·氯-苯]-4-{2-[Ν-(3-胺-丙-1-基>胺羰]-4-吡啶}-2-嘧啶胺， Ν-[3-氯-苯]冰[2-(2-羥-乙-胺)·4-吡啶]-2-嘧啶胺， 羥-丙-胺VW比啶]-2-嘧啶胺， N-P-审氧^羰-苯]冰[2-(3-羥-丙-胺>4-吡啶]-2-嘧啶胺， N-[3-氯-苯H-[2-(4-羥· 丁-胺)斗吡啶]-2確啶胺， N-[3-氯-苯(咪唑基)_乙-胺>4-吡啶}-2痛啶胺， * 一 N-[3-甲-苯H-[2-(3-羥-丙-胺M-吡啶]-2-嘧啶胺， N-[3-fe苯]-4-[2-(5-羥-戊·胺)斗吡啶]-2-嘧啶胺， N-{3-[N-(3-羥-丙)胺-羰]-苯}·4-[2-(3-羥-丙-胺M-吡啶]-2-嘧啶 胺， Ν-{3-[Ν-(3-胺·丙)胺羰]-苯}·4-[2·(3-羥-丙-胺>4-吡啶]-2-嘧啶 胺， Ν-{3-[Ν-(2-咪唑斗基-乙)-胺羰]-苯Η-[2-(3-羥-丙-胺Μ-吡啶]-2- 嘧啶胺， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -65- 队％3 s D8六、申請專利範圍 N-[3-氯-6-甲-苯>4-[2-(3-羥-丙-胺)-4-吡啶]-2-嘧啶胺， N-[3,6-二氯-苯]-4-[2-(3-經-丙-胺)-4-D比啶]-2-嚼啶胺， N-[3·氯-6·甲氧-本]~4-[2_(3-經-丙-胺)-4-11 比陡]·2·嚼陡胺， Ν-[3-氯-苯]·4-[2-(1-六氫吡畊>4-D比陡]-2-嘧啶胺， N-[3-氯-苯H-{2-[2-(4-嗎啉)乙-胺H-吡啶}-2-嘧啶胺， N-[3-氯-苯]-4-{2-[4-(2-胺-乙六氫吡哄-1-基]-4-吡啶}-2-嘧啶 胺， N-[3_氯-本]-4-{2·[3-(2·經-乙-胺)丙胺]~4-卩比陡} -2-喷淀胺及 Ν-[3-氯-苯]斗[2-(4-嗎啉>4-吡陡]-2-嘧啶胺.，及選自其醫藥 上可接受之鹽。 7. —種治療溫血動物（包括人類）腫瘤之醫藥組成物， 該組成物含一有效對抗腫瘤劑量之申請專利範圍第1 至6項中任一項式(I)之化合物或該化合物（至少含一 個成鹽基）之醫藥上可接受之鹽連同一醫藥載體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2丨0Χ297公席） -66 -