TW323278B - - Google Patents

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TW323278B TW085103420A TW85103420A TW323278B TW 323278 B TW323278 B TW 323278B TW 085103420 A TW085103420 A TW 085103420A TW 85103420 A TW85103420 A TW 85103420A TW 323278 B TW323278 B TW 323278B
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J Piwinski John
L Wolin Ronald
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Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 323S78 at ____B7 _ 五、發明説明（1 ) 背景 國際公告編號WO 92/1 1034，1992.7.9公告，揭示增加腫 瘤對其具抗性之抗腫瘤劑之敏感度之方法，藉由同時投予 抗腫瘤劑及下式之增強劑：
式中Y'爲氫、經取代之羧酸酯或經取代之磺醯基。例如Y · 在其他眾多當中，可爲UCOOR'，其中R·爲C1至C6烷基或 經取代烷基、苯基、經取代苯基、C 7至C 1 2芳烷基或經取 代芳烷基或-2，-3或-4六氫吡啶基或N-經取代六氫吡啶基 。Y’，於其他當中，亦可爲S02R，，其中R，爲C1至C6烷基 、苯基、經取代苯基、C 7至C 1 2芳烷基或經取代芳烷基。 此等增強劑之實例包括11-(4-亞六氫吡啶基）-5H-苯並[5,6] 雄庚[l，2-b]>»比淀如羅拉塔咬（Loratadine)。 爲獲得轉形之可能，Ras致癌基因必須進行位於羧基末端 之四肽之半胱胺酸殘基之法呢基化。催化此修·.飾作用之酵 素’法呢基蛋白質轉移酶之抑制劑，因此已被提議爲供其 中之Ras助成轉形之腫瘤用之抗癌劑。ras之突變、致癌形 式常發現於許多人類癌中，最顯著地於多於50〇/〇之結腸及 騰癌（Kohl等，Science，Vol. 260，1834 至 1837，1993)。 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I. I I 裝 —ιί 訂―J^ - . (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟.那中夬標準局員工消費合作社印製
五、發明説明（3 )
A7 B7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
此等化合物用於本發明方法。用於本發明之較佳化合物由 式 801.00，802.00，803.00，804.00 及 805.00 表示。 本發明亦提供藉由投予有效量之本文所述之三環化合物 於須此治療之哺乳類（例如人類）而抑制腫瘤生長之方法。 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 s^B278 Μ -------—__________一五、發明説明（4 ) - 特定言之，本發明提供藉由投予有效量之上述化合物而抑 制表現經活化之Ras致癌基因之腫瘤之生長之方法。可被 抑制之腫瘤之實例包括而不限於肺癌（例如肺腺癌）.、胰臟 癌（例如外分泌胰癌之胰臟癌）' 結腸癌（例如結腸直腸癌如 結腸腺癌及結腸腺瘤）、脊髓白血病（例如急性脊髓性白血 病（AML)、甲狀腺濾泡癌、膀胱癌及脊髓發育不良症候群 (MDS)。 ' 咸信本發明亦提供抑制增生性疾病，良性與惡性於其中 Ras蛋白質由於於其他基因中之致癌性突變而被畸變性，活 化...亦即Ras基因本身並非藉由突變成致癌性形式而被活 化…之方法，該抑制作用係藉由投予有效量之本文所述之 三環化合物於須此治療之哺乳類（例如人類）而達成。例如 ，良性增生性疾患纖維神經瘤病，或其中Ras由於酪胺酸 激酶致癌基因（例如neu，src，ab卜lck，lyn，fyn)之突變或 過度表現而被活化之腫瘤，可藉由本文所述之三環化合物 而抑制。 本發明化合物抑制致癌基因蛋白質Ras之法呢基蛋白質轉 移酶及法呢基化。本發明另提供抑制哺乳類尤其人類中之 ras法呢基蛋白質轉移酶之方法，藉由投予有效量之上述之 三環化合物。投予本發明化合物於患者，抑制法呢基蛋白 質轉移酶，用於治療上述之癌。 用於本發明方法之三環化合物抑制不正常之細胞生長。 不希望爲理論所束縛，但咸信此等化合物可透過抑制G _蛋 白質功能如ras P21，藉由阻斷G -蛋白質異戊二晞化而發择 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇 x 2们公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· '、*!. 線
、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 功能，因此使彼等用於治療 了i 臂生性疾祸如腫瘤生長及疬。 不希望爲理論所束缚，作戍/、 y玍长夂知 白質轉移酶，且二:成= 曼jg之詳細説明 曰土占| 本發明之某些化合物可以 不同I異構（例如對掌異構物及 非對掌異構物）形式存在。本 奉發明涵蓋所有此種異構物，以 純的形式及以混合形式句拓认、必> 人， 括外4旋此合物。亦包括烯醇形 式。 本發明化合物可以未媒合及媒合形式存在，包括水合形 式例如半水合物。一般’媒合形式，與醫藥上可接受之溶 媒如水、Et〇H之類，供本發明之目的用，相等於未媒合形 式。 某些鹼性三環化合物亦形成醫藥上可接受之鹽，例如酸 加成鹽。例如吡啶基-氮原予可與強酸形成鹽，而具鹼性取 代基如胺基之化合物亦與較弱之酸形成鹽。適宜之供形成 鹽之酸之實例爲鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸 、丙二酸、水楊酸、蘋果酸'富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸 、馬來酸、甲磺酸及已知於此道者之其他礦酸及叛酸。藉 由自由態驗形式與充分量之以習用方法製鹽所須之酸接觸 製備鹽。自由態鹼形式可藉由適宜之稀鹼水溶液如Na〇H、 K2C03、NH3及NaHC03稀水溶液處理鹽而再生。自由態驗 多少於某些物理性質如於極性溶媒中之溶解度，不同於其 各別之鹽形式，但酸及鹼鹽供本發明之目的用，相等於其 各別之自由態鹼形式。 -8 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
，1T 五 、發明説明（6 A7 B7 所有此等酸及鹼鹽爲於本發明之範圍内之醫藥上可接受 ^鹽，且所有酸及鹼鹽供本發明之目的用，被認爲相等於 對應化合物之自由態形式。 化合物 800.00 至 805 00 可藉 w〇 95/1〇515，1995 4 2〇 公告 ，所述之方法（例如參見對式400.〇〇所述之製備），及藉下面 實例中所述方法製備。 於實例中，MH+表質譜中之分予之分子離子加氫。而且 ’本.文提及之縮寫係指下面之溶媒及試劑；甲醇（Me〇H); 乙酸乙^(EtOAc);及N，N-二甲基甲醯胺（DMF)。 製備實例1 步驟A :
C1 經濟部令夬橾準局員工消費合作社印製
C1 ------举------1T------.^ (請先閲讀背面之注*·事f .填寫本頁) ) . < I. — I 1*—_1! ' ! ! 將50.0克（20.5毫莫耳）8-氯-5,6-二氫-11H-笨並[5,6]環庚 [l，2-b]吡啶_丨丨·酮冷卻至〇°c並於2〇分内慢慢加75毫升一 氣化疏。於15分内加25毫升（48.59毫莫耳）Βγ2，再於95»c 加熱2 0小時。於1 5分内加Βι*2並再加熱2 4小時。冷卻混合 -9 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ωχ297公釐） A7 B7
五、發明説明（7 物並慢慢加至〇 °c之CH2 Cl2與1 N NaOH(水溶液）之混合物 。以水洗有機相，於MgS04上乾燥並眞空濃縮至殘留物。 層析（矽膠，500 毫升 CH2C12，再 〇.2%-5%(10%濃NH4OH( 於 MeOH 中））-CH2Cl2)，再層析（矽膠，3-8.5% EtOAc/己燒） 得8.66克產物化合物。質譜：河^1 + = 322。 步驟B :
° OH 合併6.84克（21.2¾莫耳）步驟A產物、160.5毫升MeOH， 再以1.1709克^8114如>^〇 95/10515之製備實例7，步驟八 所述處理，得5.93克產物化合物。MH+ 326 步驟C ： -
C1 合併5.93克（18.3毫莫耳）之步驟B產物及i 16毫升無水甲 苯，冷卻至0°C，於0.5小時冶慢慢加（滴加）2 465克（33,9哀 莫耳）SOC12於23毫升無水甲苯中之溶液。於攪拌 時並於〇 _25 c攪拌2小時，再如wo 95/10S15之製備實例7， 步驟B所述處理，得產物化合物。 ’ 步驟D ： 10- 木纸張尺度適财關家鮮（CNS ) A4規格（ I I— i I —j- 1 裝 I. ； 訂， ^~ 線 (請先軋讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I _____
Cl A7 B7 五、發明説明（
將18.3毫莫耳之步驟C產物與9.94克（91 ·5毫莫I)之/、氫 吡畊經由WO 95/1 05 15之製備實例7，步驟C中所述方法’ 得8.0克標題化合物。質譜：MH+=3 94 製備實例2
。〇 合併10克（31.9毫莫耳）之W0 95/1〇515之製備實例7，步 驟C之產物、100毫升無水<：%(：12並於〇.75小時内慢慢加（ 滴加）5.17克（3 1.9毫莫耳）羰基二咪唑於1 5 0毫升無水 CH2C12中之混合物。於0°C攪拌2小時，以水洗，於MgS04 上乾燥、眞空濃縮至’殘留物。層析（矽膠，2%(10%濃 NH4OH，於MeOH中）/CH2Cl2)得8.71克標題化合物.。質譜 :MH + = 408.2 ° 用製備實例1，步驟D之產物及實質上如同製備實例2所 述之方法，製備下面化合物： * 11 * 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公瘦） ----------赛------1T------.^ (f先閱讀背面之注意事'j ..填寫本頁) < 323278 A7 B7
五、發明説明（ 製備實例2-A 質譜：MH + = 488.2 复例3
H3G~N
COC1 合併1 0毫升無水CH2C12及914.6毫升（28.1毫莫耳）之光氣 於甲苯中之1.93M溶液’冷卻至〇。〇並於1 0分内慢慢加（滴 .加）0.6484克（5.62毫莫耳）3-羥基-1-N-甲基六氫吡啶、1.214 毫升（15毫莫耳）吡啶及10毫升無水CH2C12之溶液，再於〇。-X25°C攪拌2小時。以N2清除過量光氣，再眞空濃縮得標題 化合物。 實例1 髮ίτ線 (请先閱讀背面之注意事 > 填寫本育S' · ~ ._κ[_____ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
C1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨0 X 297公釐） A7 B7 —一__ - 丨· . ~~" "" 五、發明説明（10) 合併12毫升無水CH2C12及12.5 8毫升（23.9毫莫耳）之光氣 於甲苯中之28%溶液，冷卻至〇°C (於Ar大氣下），並於0.75 小時内慢慢加（滴加）〇. 5克（1.59毫莫耳）之WO 95/105 15之 製備實例7，步驟c之產物' 0.5丨5毫升（6.36毫莫耳）吡啶及 1 2毫升無水CH2 Cl2之溶液，再於0.5小時内將混合物溫至1 2 °C。以Ar清除過量光氣，再眞空濃縮至殘留物。加10毫升 DMF、0.515毫升吡啶及0.885克（7.95毫莫耳）3-羥基吡啶-1-N-化氧並於2 5 °C攪拌1 8小時。以CH2 Cl2稀釋，以飽和 NaHC03 j(水溶液）洗，於MgS04上乾燥。眞空濃縮至殘留物 ，層析（矽膠，1·5%(1〇% NH4OH，於 MeOH 中）/CH2Cl2) 得0.186克標題化合物。質譜：ΜΗ+ = 45 1.3。 實例2 請先閱讀背面之注意事^馮填寫本頁) 訂
線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合併0.1克（0.205毫莫耳）之製備實例2-Α產物、0.0463克 (0.205毫莫耳）ZnBr2、0.0913克（0.822毫莫耳）3-輕基吡啶_ 1-N-化氧及3毫升無水DMF，於90°C加熱51小時，再於25 °C攪拌I 9小時。眞空濃縮至殘留物並層析（矽膠，2 %(10% 1^^14011，於]^6〇11中）/(：112(：12)，得〇.〇812克標題化合物 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS‘）八4規格（21〇χ297公釐） 五、發明説明（11 ) A7 B7 。質譜：ΜΗ + = 531·1。用所指示之起始化合物及依實質上如同實例2所述之方法 ，得下面化合物：
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I 裝 訂 線 < I (請先閱讀背面之注意事項爿填寫本頁) 經濟部中央標準局員.H消費合作杜印製 A7 __B7 五、發明説明（12 ) 實例3
合併0.5克（1.6毫莫耳）之W0 95/10515之製備實例7，步驟 C之產物y 0.849克(4.8毫莫耳）之製備實例3之標題化合物 及1 0毫升之1 : 1吡啶/CH2C12，於25X：攪拌1 9小時。如 WO 95/105 15之實例4所述處理及層析（矽膠，3%(1〇0/〇 NH4OH，於MeOH中)/CH2Cl2)得0.5231克標題化合物。質 譜：MH+=455.25 用所指示之起始化合物及依實質上如同實例3所述之方法 — 別^"線 (身先閣讀滑面之注意事沒 >寫本頁) - 一 ，得下面化合物：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 323278 A7 B7 五、發明説明（13 ) 用W0 95/10515中所述方法測定FPT 1(：5〇(藉活體外之酵 素測足之法呢基蛋白質轉移酶之抑制作用）及c〇s iC5〆基 於細胞之測定）。結果提供於下表丨。細胞Mat測定及活體内 .抗腫瘤研究可藉WO 95/1 05 15所述方法爲之。 表1 4匕合物 FPT Ι〇5〇(μΜ) COS IC5 0 (μ Μ) (800_00)實例 1 0.01-10 (801.00)實例 2 0.01-10 (802.00)實例 3 10-100 (803.00)實例 3-A 0.01-10 10-100 (804.00)實例 2-A 0.01-10 (805.00)實例 2-B 0.01-10 · 此等數據證明本發明化合物藉由部分純化之大鼠及人類 腦法呢基蛋白質轉移酶（FPT)爲有效之Ras_cvLs&呢基化 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事^，^寫本頁吣 • - - I I I I I- S . · -裝· 抑制劑。此等數據亦顯示有本發明化合物藉由部分純化之 大鼠腦法呢基蛋白質轉移酶（FPT)可被認爲爲有效 (Η：50<10μΜ)之Ras_CVLw^呢基化抑制劑…參見表i。 爲自本發明所述之化合物製備醫藥組合物，惰性之醫藥 上可接受之載劑可爲固體或液體。固體形式製劑包括粉末 鍵劑、可分散之顆粒 '膠囊1囊劑及栓劑。粉末及錠劑 =5至約70百分比之活性成分。適宜之固體載劑已知 “支藝，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石 '糖、乳糖。錠劑 -16- 本紙張尺度適财）A4規格（21()ϋ^γ 五、發明説明（ 14 A7 B7 、粉末、爲囊劑及膠囊可用爲適宜口服之固體劑型。 爲製備栓劑，首先將低这化之墁如脂肪酸甘油醋或可3 月曰（/昆σ物溶化，並藉擾拌將活性成分均勾地分教其中。 再將溶化之均勾混合物倒人合宜大小之塑模，令冷卻且因 此固化。 液拉开/式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。作爲實例可舉 水或水-丙二醇溶液供腸外注射。 液體形式製劑亦可包括供鼻内给藥用之溶液。 適宜吸人用之氣溶膠製劑可包含溶液及以粉末形式之固 體’其可與醫藥上可接受之油域性壓㈣體併用。 =含者爲㈣形式㈣，其在臨床前轉變成液體形式 製劑供口服或腸外給藥。此等液體形式包括溶液液 及乳液。 “ 本發明化合物亦可爲經皮輸送。經皮组合物可採霜刊、 洗劑、氣溶劑及/或乳液之形式，且可包料如習用於;支藝 供此目的用之基質之經皮貼布或貯存型中。 較佳地，將化合物經口投藥。 較佳地，醫藥製劑以單位劑量形式。於此等形. 製劑亞分成含適當量之活性組份例如有效於\ ^ ， 之量之單位劑量。. 、lj所須目的 於製劑之單位劑量中之活性化合物之量可毫克至 1000¾克，更佳地由約i毫克至30〇毫克 化或調整。 ”疋應用而變 所用之眞正劑量可依患者之須要及待治療切況 -17 本紙張认適用中關家標準（CNS) M規格（別χ 297^ 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 五、發明説明（15 A7 B7 ί·生而異。對特（情況之適當劑量之決定爲技藝之技術範圍 内 般，以少於化合物之最適劑量之較少劑量開始治療 之後，以小疋增量增加劑量，至達在情況下最佳之作用 。爲方便，可將總每日劑量分割，若須要在一日當中分成 部分給藥。 、本發明化合物及其醫藥上可接受之鹽之投藥量及次數， 依王治醫師考量此等因素如患者之年齡、情況及大小以及 待治療之症候之嚴重性判斷而調節。典型之推薦劑量療法 爲口服由10毫克至2〇〇〇毫克/日，較佳1〇至1〇〇〇毫克/曰， 分成2至4個劑量來阻斷腫瘤生長。當在以劑範圍内給藥時 ’此等化合物爲無毒性的。 下面爲含本發明化合物之醫藥劑量形式之實例。本發明 於此.醫藥組合物方面之範圍並不受所提供之實例之限制。 醫藥劑量形式實例 實例A _____ 錠劑 編號 成分 活性化合物 100 毫克/錠
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 -5 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2
乳糖U S P 玉米澱粉，食物級 純水中之1 0 %糊劑 爲 122 30
4 一玉米殿粉，食物級 硬脂酸鎂 總共 -18- 私紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210 X 297公釐） 45 3 3 00
五、發明説明（16 )
將品目編號1及2於適宜混合器中混合10-15分。將混合物 與品目編號3製粒。研磨濕粒，若須要通過粗篩（例如1/4，, ’ 0.63公分）。乾燥濕粒。若須要將乾粒過篩再與品目编號 4化合’並混合1 〇_ 1 5分。加品目編號5並混合1 _ 3分。於適 瓦製錠機上壓縮混合物至適當大小及重量。 [------^ 實例B - 膠囊 _編號 成分 毫克/膠囊 毫克/膠囊 〜_____1 活性化合物 100 5 0 0 乳糖U S P 106 12 3 玉米澱粉，食物級 40 70 硬脂酸鎂NF 7 7. ------ 總共 253 700 (請先閱讀背珀之沭意事4-4填^本' .装· ΪΤ 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 皇造方法 將品目編號1、2及3於適宜摻合器中混合分。加品 目編號4並混合1-3分。於適宜包膠機上充填混合物於適宜 之兩片硬明膠膠囊中。 雖然將本發明連同上述之特殊具體實施例加以陳述，但 其终多替代法、修飾法及變化法顯然於精於此道者。所有 此等替代法，修飾法及變化法皆落在本發明之主旨及範圍 内。 -19- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公釐） 衣年月 -¾¾. , Z ~ 修正 痛充 第八五一〇三四二〇號專利_請案 中文補充説明書（八十六年八月） C-13NMR 數據： 式 800.00 δ〇 (CDCI3) 三環部份 CH2： CH: C: 30.0, 30.1 145.9, 138.9, 130.1, 122.9, 125.8, 132.2, 79.0 140.9, 133.7, 135.3, 134.6, 156.4 六氫吡畊 ch2： 43.7, 44.1, 50.4, 50.6 六氫ρ比啡 N-取代基 CH: C: 119.8, 133.9, 135.9, 124.7 \ 149.7, 151.2 式 801.00 5c (CDCI3) 三環部份 CH2： CH; C: 29.9, 29.8 - 146.8, 141.0, 132.0, 130.2, 126.0, 78.4 119.7, 140.6, 134.0, 134.8, T36.5, 155.1 六氫'^比"^ CH2： 43.6, 44.0, 50.4, 50.6 六氫》比命丨 N:取碰 CH： C: 119.7, 133.9, 136.0, 124.8 149.6, 151.2 式 804.00 δ〇 (CDCI3) 三環部扮 CH2： CH: C: 29.8, 30.0 145.8, 138.6, 130.0, 122.7, 125.6, 132.1, 79.3 140.8, 133.4, 135.7, 134.4, 156.9 六氫吡畊 ch2： 43.1,43.1, 50.7, 50.7 六氫吡啡1， Ν-取代基 ch3： CH2： CH: C： 45.6 59.0, 28.5, 22.0, 54.7 69.7 154.5 U: \ΤΥ?Σ\ϋ7Ύ\ΜΤΥ-228.DOC\31 1 式 805.00 5c (CDCI3) - CH2： 29.7, 29.8 三環部份 CH: 145.7, 140.9, 132.1, 125.8, 130.2, 78.6 C: 119.5, 140.5, 133.8, 135.2, 136.4, 155.7 六氫〃比_ CH2： 43.1, 43.1, 50.7, 50.7 ~ ' CH3： 45.7 六氫p比啡、.： CH2： 59.1,28.6, 22.1, 54,7 N-取代基 CH: 69.8 C: 154.5 式 802.00 6c (CDCI3) CH2： 29.9, 30.1 三環部份 CH: 145.9, 138.7, 130.1, 122.7, 125.6, 132.2. 79.3 . C： 140.9, 133.5, 135.7, 134.5, 156.9 六氫'^比51 井 CH2： 43.1, 43.1, 50.7, 52.2 CH3： 45.5 六負/比哨： CH2： 50.7, 50.7,30.4, 30.4 Ν-取代基 CH: 69.5 C: 154.5 式 803.00 δ〇 (CDCI3) 三環部份 CH2： CH: C: 29.7 29.8 145.7, U0.9, 132.1, 125.8, 130.2, 78.6 119.5, 140.5, 133.8, 135.2, 136.4, 155.7 六氫峨_ CH2: 43.1, 43.1, 50.7, 50.7 六氫吡畊 Ν-取代基 CH3; CH2： CH: C: 45.7 59.1,28.6, 22.1, 54.7 69.8 154.5 U:\TYPE\MTY\MFY-228.DOC\31 2

Claims (1)

  1. 丨補充 im $420號專利申請案 会88: :青專利範圍修正本(86年8月）g88 々、申請專利範圍 1. 一種抑制細胞之不正常生長之醫藥組合物，其包含醫藥 可接受載劑及有效量量之選自以下之化合物：
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中受抑制之 細胞爲表現經活化之R a s致癌基因之腫瘤細胞。 3. 根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中受抑制之 細胞爲跋腫瘤細胞、肺癌腫瘤細胞、上皮癌腫瘤細胞、 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
    、、申請專利範圍 脊Μ白血病腫瘤細胞、甲狀腺濾泡腫瘤细胞、脊髓發育 不良細胞' 膀胱癌腫瘤細胞或結腸腫瘤細胞。 根據申請專利範園第1項之醫藥組合物，其中細胞之不 疋常生長之抑制作用係藉由抑制法呢基蛋白質轉移酶。 ’根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該抑制作 用係屬於於其中之Ras蛋白質由於於除了 Ras基因以外之 基因中之致癌性突變而被活化之腫瘤細胞。 6· ~'種化合物，其係選自下式：
    -2- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裂 i J~·^ ί ' ( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8- B8 C8 D8 32327#^. ί 表年月a _!蝻 #. 86. 9 申請專利範圍 7. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其係用於製造用於 抑制不正常細胞生長之藥劑。 8. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其係用於抑制不正 常細胞之生長。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -3- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）
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