TW320634B

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Publication number: TW320634B
Application number: TW083101669A
Authority: TW
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1993-08-27
Filing date: 1994-02-28
Publication date: 1997-11-21
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Description

專利申請案第83101669號 (民躅83年10月||日送呈）-附件二 A7 B7 五、發明説明（/ ) 「一—一修正補充剛〜月心本發明係有關式I類皮質激素17-烷基碳酸酯21-羧酸酿與碳酸酯― 0 2 t CH2-0-C-(0)„-l ( C^CJ-A Ik y I )m-R( l )

(請先閲讀背面之注$項再填寫本頁裝經濟部中央棣率局貝工消費合作社印裝 C中 A為CHOH與CHQ，呈任意之立體排列，CH2，OO或9(H)雙 \ 鍵， Y為氫，氟或氯， Ζ為氫，氟或甲基， ^ R⑴為可視需要經取代'或稠合之芳基或雜芳基，烷基係飽和，一次或一次以上不飽和，帶有其他烷基而分 Λ，或經雜原子0 , S或Ν嵌插或取代， η為零或1， .-m為零或1， R(2)為線型或分支统基或-(CH2)2-OCH3， R(3)為氩或a -或冷甲基。較佳式I類皮質激素17-烷基碳酸酯21-羧酸酯與碳酸酯為式中：訂本紙張尺度逋用中國«家標準（CNS ) A4说格（210 X 297公釐） 320634 A6 B6 五、發明説明（ ¥ R(l)，A，Y，Z與R(3)如上述定義， R(2)為線型或分支-C5)-烷基或(CH2)2-OCH3。本發明亦有關一種製備化合物I之方法，該製法中： a)使式II化合物

21 CH2-R(5) ICO

經濟部中央標準局貞工消费合作社印製式中R(5)為OH，且其餘取代基如上述定義， 1)與式III活化羧酸，最好與自化物，酸酐或唑化物 (azolide)，反應 R(6)-CO- (〇)n- [ (C!-C4) -alkyl]m-R(l) 工工工式中 n為零， m為零或1，且烷基]與R⑴如上述定義，且 R(6)為 Cl ’ Br ’ 0[-C0- (0)n- [(CrCJ-fe 基]’ -0- ——4 — ...........................................................................裝：11ii-:ΤΓ;ί...............線 (請先閲讀背面之注意事項再墣寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)T4規格（210X297公釐）經濟部中央搮準局貞工消費合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（）3 c(o) cf3，或另一個活化酸自由基， 2)與式ΠΙ齒甲酸酯反應，式中 η為ί， m為零或1， [(q-CV烷基]與R(l)如上述定義，且 R(6)為 Cl，Br或 I，或 3)與式III羧酸本身反應，式中 R(6)為 0H，且 η為零，且其他取代基如式ΠΙ所示，該反應係於脱水劑(DCCI，等等)之存在下進行，或其中 b)使式Π化合物 ........................................... .......... 裝.....................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

21 CH2-R(5) CO

式中R(5)=Br，I或磺酸芳基或烷基酯基，其餘取代基之定義如式I所示， —5 — 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS)甲4規格（210X297公釐）經濟部中夬棣準局貝工消费合作杜印製 —---_J66 五、發明説明（4 ) 與式峨酸之鹽，以κ鹽或Na鹽較佳，或三、祕鹽反應， R(6) -CO- (〇)n- [ (Cl-C4) -aUyl3^R(1) IZI ; 其中 R(6)為(MeO)’，且 n為零，且其餘取代基之定義如式III所示i 其中Me為鹼金屬鹽或三烷銨鹽之陽離子較佳。具有游離21-輕基之類固醇-η-烷基碳酸酯收5)=〇印需作為起始物質’其可依US-A 4 242 334 (HOE 77/F 154)與ΕΡ_ A 470 617 (HOE 90/F 241)之方法製備。式II中R(5)為Br，I ’ -OS〇2_芳基或_〇s〇2_烷基之類固醇-基破酸酯係根據US-A-4 377 575 (HOE 78/F 082)及五卩-A-47〇 6Γ7 (HOE 90/F 241)製備。在此方面，以下列皮質類固醇之17-烷基碳酸酯較適合：普尼松隆（prednisolone) ’普尼松（prednisone)，6α -甲基普尼松隆’ 6α，1(5ύ：-二甲基普尼松隆，16CK-甲基普尼松隆，氫可體松(hydrocortisone)(可體索（cortisol))，可體松，6 <2 -甲基可體索，萊思坦之、、物質 S" (Reichstein’s ’Substance S") ，11-去氧-9(11)-去氫^普尼松隆，6α-氟普尼松隆，狄美松(dexamethason)，6α-氟狄美松，90：-氟普尼松隆，6α，9 <2-二氟普尼松隆，6α-甲基，9α-氟普尼松隆，貝他美松、（betamethasone)，克貝索（clobetasol)。用為反應夥伴之式ΠΙ羧酸[R⑹為〇H且η為零]’或其活一 6 一 f f i .................................................................................................-袭................、耵：…！- ^ (請先閲讀背面之注意事項再磷窝本頁) 本紙張尺度通用t國國家檫準（CNS)Y4規格（210X297公釐）五、發明说明（Γ ) A7 B7 :抝，丨丨 η 錢濟部中央#準局—工消費合作社印袈化衍生物如：鹵化物[R⑹=C1，Br或^酸‘，或其峻化物[R⑹為咪唑化物或***化物]，或其鹽[R(6)為（MeO)，以(KO)-或(NaO)-較佳]，係通常已知者，或若適當時，可由普通製備方法製備。根據本發明可使用之根據式III羧酸實例[(R⑹為ΟΗ且η為零]請參見本文末，附於申諳專利範圍之前之列表中。 - 所有-屬於此類之羧酸之酸自由基中所帶之芳基或雜芳基可视需要經#素，坑基，烷氧基，醯基，硫燒基或硫醯基’硝‘，胺基’胺烷基，醯胺基，氰.基，氧醯基，氧芳基’等等取代，且亦可視需要稠合。芳基與雜芳基為本發明之基本组成份。一如藥理部份所述，這類類皮質激素烷基碳酸酯2卜羧酸酯（=2〗-芳基酯類或21-雜芳基酯類）所展現效果之品質 S，特定言之，在有關局部與全身性消炎效果方面經常顯著優於結構類似，但21-酸自由基上未帶有任何芳基或雜芳基之類皮質激素17-虎基碳酸醋21-幾酸醋之消炎效果。根據本發明製備根據式I加工產物之各反應方法詳細 .説明如下： . _ 製-法a項：… ' «... 爲了製備上述2卜羧酸酿類，最好使用式吖羰基鹵化物或羧酸喳化物 R{6) -0C- [ (^-04) -alkyl]a-R(l) IV, (請先《讀背面之注$項再填寫本頁) k裝訂式中本紙張尺度逋用中獼國家棣率（CNS > A4规格（2丨0 X 297公釐） B6 B6

m為零或1，且 R⑴與(CrC4)-烷基之定義如<ΙΠ所示，或式V羧酸酐〇{-〇C- [ (C^C^) -alkyl]m-R(X) }2 V, 式中 m為零或1，且 R(l)與(CrC4)_烷基之定義如式πι所示。這二種情況下’均使用列表中所示之其所根據之羧酸，以其藏基氣化物與幾酸酐及咪唑化物或三峡化物較佳。式IV中之R(6)亦可包含其他可活化羧酸中羧基以進行酯化作用之基團，如’例如：-〇_CO_ CF3，或可由膦酸酐或次膦酸奸（例如：丙膦酸奸或聚碍酸奸(ppA))製備之活化羧酸。其他可完成有機羧酸與類皮質激素-17-烷基碳酸酯之21-醇基之溫和酯化反應之磷試劑列於或説明於參考文獻Synth, commun. 13，471 ff (1983)與 Synth. Commun. 14, 515 ff (1984) 中。為了使用羰基#化物或羧酸酐或1¾曱酸g旨進行酯化作用，使類固醇成餘溶於惰性溶劑中，例如：酸，如：二氧陸圜’四氫呋喃或二乙二醇二甲醚，或可視需要鹵化之烴 -8 - 本紙張尺度逍用中國國家棋準（CNS)甲4規格（210X297公釐） f f ............................... ,........................ 裝..............................訂............. 線 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁} 經濟部中夬搮準局貝工消费合作社印製 A6 _____B6 五、發明說明（7 ) 經濟部中央樣準扃負工消费合作社印製類，如：苯，甲苯’環己烷，二氯甲烷或氣仿，或丙酮或此等溶劑之混合物中。為了排除反應所產生之氫齒酸，添加1-1000莫耳當量三級驗，如：p比喊’查淋’三乙胺，一甲基苯胺，二甲胺基吡啶，等等。然而，亦可使用無機鹼 ’如：破酸氫鈉或碳酸萄排除酸，然後在—4〇 t至所採用溶劑之沸點之溫度T，以〇°C至25 °C之溫度較佳，滴加可視需要溶於上列一種溶劑中之1_2〇〇莫耳當量，以id莫耳當量較佳之上列一種醯化劑。隨後反應混合物於_4〇它至落劑沸‘之溫度下，以〇°C至25°C之溫度較佳，靜置1至12〇小時。當使用羧酸酐作為醯化劑時，這個步驟及接續步驟不添加溶劑較有利。通常，僅添加有機鹼（以吡啶較佳）至酸酐中即足夠，其用量可視需要過量。尤其當使用上述敏感（且有時候不安定）之瘦酸衍生物時，特定言之當使用對製法有利之苯乙醯氯或酸酐及雜芳基乙醯氯及酸酐時’反應之選擇性非常重要，若類皮質激素烷基瑗酸酯具有游離21-經基時，係於_1〇。至+6。（最高2〇°C)下，於氯化烴類中如：以二氣甲坑較佳，與卜4 莫耳當量氯化物或酸酐反應，及與丨„4莫耳當量吡啶鹼反應，以二甲胺基吡啶較佳。，在此等條件下，可得到高純度式〗反應產物，極少量副產物，特定言之11—醯化產物（&.TLC追縱反應過程），意即該反應在21-羥基之轉化作用上具高度特定選擇性。若與羰基氯化物反應時，經常宜添加無水二氧陸圜或 -9 一 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) f 丨裝 -訂線. 本紙張尺度通用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210X297公釐） A6 五、發明説明（8 )

經濟部中央捸準局貝工消#合作社印製四氫呋喃至反應混合物中，例如：若使甩苯甲醯氯時’二氧陸圜/吡哫之比例為U，此外，為了加速反應，尤其當使用立體上受遮蔽或反應性較低之羰基氣化物或羧酸酐時，反應混合物經常在約6〇°C下加熱(以TLC追縱反應過程）。可利用薄層層析法（TLC)鑑別反應產物，此時反應產物之RF値為約〇‘65_〇.8。通常反應產物係採用質 …(驗H) + (通常為FAB光譜庵別；分別記錄單同位素莫耳質量。分乳計算M+ H+値。亦列出IR光譜，1 h—NMR光譜及 UV光譜供鑑別用。操作時’將反應漏合物倒入水中，適當時，水中可先添加氣化鈉及碳酸氫鈉，若反應產物通常呈結晶形式析出時’經常在靜置一段時間後即出現。油狀或蠟狀反應產物則利用合適萃取劑振盪萃取濃縮，然後蒸發。若必要時，利用再結晶法或層析法分離或純化結晶產物，在不會溶解反應產物或溶解程度最小之有機溶劑，例如：***或環己烷，或此等成份之混合物中徹底煮解，經常足以進一步純化反應產物。當使用羧酸唑化物時，宜以同爐反應進行酯化作用。此時’例如··芳基乙酸或雜芳基乙酸，或另一種式III羧酸 [R(6)為OH，n為零]。係溶於無水吡啶中，且最好添加等莫耳量Ν，Ν-羰基二咪唑或Ν，Ν_羰基二-[m-1，2,4-***]，在〇° -2〇 C下形成相應之酸吐化物添加约等莫耳量式II類皮質激素-Π-烷基碳酸酯[R(5)=〇H]及觸媒量鹼，以氫化鈉或咪 °i^(Sodhim imidazolide)較佳，混合物於p比淀中 ’ 至40°C -10- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁〕 .装訂 _線· 本紙張尺度遑用中國國家棋準（CNS) f 4规格（210χ297公釐）鉍 0634 A6 B6 五、發明説明（9 經濟部中央標準局典工消費合作杜印製之間攪捽，然後依習知方式操作。然而，先於無水四氩呋喃中使用等莫耳量碳基唑化物與羧酸製備，而後單離之羧酸唑化物亦可加至溶於如：p比症，二甲基甲醯胺或四氫決喃等溶劑中之類固醇中，接績之反應則如上述[亦參見Chem. Ber. 95,第I284頁以後 (1962)]。當藉膦酸酐或次膦酸酐之助酯化時，最好添加等莫耳量羧酸與類皮質激素_21_醇之無水吡啶溶液至2〇至6〇°CT ，濃度之丙烷磷酸酐之二氯甲烷溶液中，同時添加4_ 二甲胺基吡啶作為酸吸收劑，依一般方式操作（倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取，以5% khso4洗滌，蒸餾排除，及結晶）。亦可使用聚磷酸酐(PPA)替代磷酸酐。適用於根據式III[R(6)為OH且η為零]或列表中所列羧酸之另一種有利之酯化法為式II類皮質激素-Π-烷基碳酸醋 [R(5)為ΟΗ]使用脱水劑如：碳化二亞胺，以Ν,Ν，二環己基碳化二亞胺(DCC I)較佳，進行之直接反應。有些情況下，亦可使用 ''分子篩〃替代DCC I作為脱水劑。可加酸催化加速酯化反應或使之達最佳狀態，例如：硫酸’磷酸’鹽酸，二苯基磷酸或對甲苯磺酸，或其吡啶鹽，或可添加有機鹼如，例如：二甲胺基吡啶（=特別有利於鹵化溶劑如，例如：二氯甲烷，或二甲基甲醯胺），尤其當使用敏感或者很難反應之羧酸，例如：吲哚基乙酸，吡啶羧酸，芳基乙酸及雜芳基乙酸，等等時，極為有利。因此驚人地發現，所採用之類皮質激素-17-烷基碳酸酯中 -11 - {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} .裝訂 .線. 本紙張尺歧財a a轉準（GMSm祕(210X297公》) 五、發明説明（10 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製之一級U -喪基通常未如同相應酸画化物之酯化作用上常見之同時進行酯化作用。在特疋製法中，添加觸媒量硫酸之P比違鹽至含一莫耳菖量類皮免激素—燒基碳酸酯2丨_醇[式n，R(5)為及卜4 莫耳當量，最好2當量，式m羧酸[R⑹為〇H，且n為零]之無比啶/容液中，約2〇分鐘後，添加丨_4莫耳當量’最好^2 莫耳當量二環己基碳化二亞胺。混合物隨後在0。_50°C下、’ 在2〇°C下攪拌’直到TLC檢視樣本發現已不含起始 (羧酸’且僅含所需式I羧酸41-類皮質激素酯時為止。濾出所形成之二環己基腺，濾液宜倒入水中；隨後過濾（若形成晶體時）或傾析（若出現油狀或蠟狀沉澱物時），以水洗條（若適當時亦可使用萃取劑，特定言之二氯甲烷萃取），依—般方式乾燥及再結晶，或者若需要時，利用習知之層析法，最好於矽膠上進行，純化反應產物。有時候亦可採用其他情性溶劑替代吡啶，如，例如：四氫唉喃，二氧陸園，二氣甲烷或二甲基甲醯胺，宜添加三級驗’例如：吡啶或4_二甲胺基吡啶。當採用分子篩作為脱水劑時，採用後項溶劑較佳。除此之外，下列製法已證實有利於與敏感之芳基乙酸及雜芳基乙酸之酯化作用；使丨當量羧酸溶於〇。(；之無水二氣甲烷中，隨後依序添加一當量0〇；： I，0.2當量4-N，N，-二 T胺基吡啶及含一當量皮質類固皡17_烷基碳酸酯2卜醇之兴水二氯甲燒溶液，混合物於2〇 °C下攪拌18至48小時。依一般方式操作後，得到所需之純式I酯。可使用分子篩替 -12- 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS)f4规格（21〇>;297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填窵本頁) .裝訂線· A6 ______ B6 五、發明説明（11 ) 經濟部中央棵準局貝工消f合作社印製代 DCC I。另一種酯化法中，添加一莫耳當量羧酸與三氟乙酸酐至含類皮質激素Π-烷基碳酸酯21-[三級丁基二甲碎燒基_ (〇)-醚)之無水四氫呋喃溶液中，於2〇。〇下揽拌約1-6小時後，依一般方式操作。然而，羧酸與類皮質激素Π-烷基碳酸酯21_醇(游離型）亦可直接與三氟乙酸酐反應，形成所需之21—羧酸酯（由羧酸與三氟乙酸形成混合酸酐，該酸酐再與21„醇反應，產生21-醋八製法b)項：產生根據本發明類皮質激素之另一種有利之製法包括 :使類皮質激素Π-烷基碳酸酯21-南化物，以21_碘化物或 2卜溴化物較佳，或21-績酸酯，以2I-對氯苯績酸酯或21_甲磺酸酯較佳’與表2中所列羧酸之金屬鹽，以鹼金屬鹽或三烷銨鹽較佳，於惰性有機溶劑中，以二甲亞砜，二甲基甲醯胺’ 2- 丁酮，丙酮或乙腈中較佳，於2〇°C至所採用溶劑之沸點下，在約50 °C下較佳，反應小時，以卜10小時較佳，並經一般操作後單離，最好倒入水中，過遽或傾析沉澱物，並依一般方式純化。在此親核性反應中，以2卜i化物或21-靖酸酯基團交換羧酸酯基時，驚人地發現，在較佳之鹼性反應條件下，共同影響活性型態之Π-烷基碳酸根在製得產物中未同時皀化。根據製程&)與b)製成之化合物I為U位置上含有一個參莖 -13- (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) .装訂線. 了紙張尺度適用中國願家棋準（CNS)T4规格（210X297公釐）

五、發明説明（12 ) 經濟部十央搮準局1工消费合作社印製基，適當時，可依一般方法氧化成酮基。此氧化作用最好使用三氧化鉻，於酸性介質中及於惰性有機溶劑中進行。出現在類皮質激素部份體中之9(11)雙鍵適當時可根據習知方法，添加氫由酸或氯，轉化成具有一個lly3_羥基，9α_ 南化物基團(9aF，⑶或^点，9α—二氣基之相應類皮質激素17-烷基碳酸酯21-酯。製得產物具有有價値之藥理性質。特定言之具有極強烈之局部-消災作用，且其中有些具有驚人之極佳之局部對全身消炎效果比例，由藥學標準試驗法（參見藥學試驗部份）推斷其比例經常顯著優於21-酯自由基上未帶有任何芳基或雜芳基之類似類皮質激素丨7—貌基碳酸醋2丨_醋，如，例如：具有2卜烷基之21-酯。因此，治療皮膚發炎及包含式I化合物之製劑亦為本發明之主題。製得產物可呈懸浮液，軟膏，乳霜，噴液，等等形式 ’用於獸醫及人類療法，供治療許多種皮膚炎^因此，由於其具有極佳之局部對全身性消炎效果比例，甚至在高劑量之長期療法下亦然，而特別有利於局部療法’製得產物在應用上僅誘發極微小之全身性副作用。若外用治療時，軟膏’乳霜’懸浮液，等等之使用濃度為謹至2重量％。特定言之’製得產物於藥學試驗中之局部/全身性消炎效果比例顯著優於酯部份中缺少一個如根據本發明所發現之 2 1 -酯基上之芳基或雜芳基部份體之相應製劑之該效果比例。此外，有些製得產物亦比上述類似製劑具有更強力之消炎作用。除此之外，根據本發明之類皮質激素烷基 -14 — 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)y4规格（2ΐ〇χ297公发)- (請先閒讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝訂 .線. < 物 634 A6--- ---?£ 五、發明説明（13 ) 經濟部中央檁準局貝工消费合作社印製碳酸齡卜_通常比上述類似之類皮質激素—1?_燒蒸竣酸酿何生物具有更低之皮膚萎縮仙，此點為其於皮膚病療法上之另一個優點。 ^類皮質激素烷基碳酸酯2卜肉桂酸酯，特定言之彼等於盂躉系部份體4_位置上經甲氧基，亞甲二氧基或乙氧 ^取代者，及類皮質激素丨7_烷基碳酸酯^ — (二甲胺基），甲酸酯]可利用其消炎效果，尚具有對抗日光照射，特定T之對jtUV-B與UV-A照射，具有遮陽效果，此外，21_ 醋中具有氣胺布希(chlorambucil)部份體之類皮質激素_ i 7—烷基碳酸酯，例如：普尼松隆Π—乙基碳酸酯21_氣胺布希酯如同已知之普尼母斯丁（prednimustine)，具有抗腫瘤形成效果(默克藥品指引(Merck Index) 11, 7718)。此外，根據本發明之製得產物可於醫藥調配物中併用各種具局部作用活性且皮膚耐受性佳之各種不同抗生素，例如’健大黴素（gentamycin)，新黴素（neomycin)，紅黴素 (erythromycin)或四環素類，或梭鏈孢酸類，及其他。製得產物與局部活性抗生素之組合可用於治療原發性細菌感染或細菌重覆感染，發炎性皮膚病。藥理實驗部份由下列藥理試驗所記錄之結果發現，例如：普尼松隆乙基碳酸酯21-苯基乙酸酯⑴或貝他美松Η-乙基碳酸酯21-苯基乙酸酯（Π)相對於微弱之全身性活性’具有強烈之局部消炎效果，此點非常有利（對照組製劑，普尼碳酸醋(prednicarbonate)，=普尼松隆丨7_乙基碳酸醋21-丙酸醋(US-A 一 1 5一 (請先閲讀背面之注意事項再填窠本頁) .裝 -訂線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)〒4規格（210χ297公釐） A6 B6 五、發明説明（14 ) 4 242顶)及(默克藥品指引U，mi7))]。 1.表皮施藥後對巴且油引起老鼠耳部水腫之局部消炎效果吾等採用妥尼里(Tonelli)等人之老鼠耳部試驗法：使用吾等自行培育純系之雄性威斯塔(Wistar)老鼠，體重約5〇克，以刺激物或含試驗物質之刺激物處理右耳表皮。左耳則保留未處理。使用TPA(12~0~十四烷醯基佛爾醇(_ph〇rb〇1)13_ 乙酸醋’ SIGMA P 8139)溶:於丙嗣中，〇·4毫克/毫升，（内侧與外側各使用2〇微升）誘發發炎。受試之類皮質激素依指定之終濃度溶於此溶液中。對照組僅接受了!^/溶劑混合物。經過表皮處理4小時後’使用（：02殺死動物。自右耳（處理組）及左耳（未處理組）打出直徑8毫米之圓塊，並立即稱重。將對照組此數値之差異（毫克，XIS)定為100，作為評估發炎程度之參數。發炎效果之特徵為產生約50%抑制 (請先閲讀脅面之注意事項蒋螇窝本貰) 裝訂處理毫克/毫升 χ 土 s(毫克）抑帝對照組 15±5 .2 化合物I 〇.〇3毫克/毫升 10±3 .0 33 化合物I 0.1毫克/毫升 5 ±1 . 1 67 化合物1 〇 . 3毫克/毫升 3 ±2,3 80 化合物II 0.1毫克/毫升 5.1±3.3 66 化合物ΪΙ 0.3毫克/毫升 4.5±3. 1 70 普尼碳酸酯1毫克/毫升 3 ±1.7 80 -線經濟部中央棋準局貝工消费合作社印製結果：化合物I之效果比普尼碳酸酯強約三倍，化合物II之效果相當於化合物I。 -16- 本柢張尺度適用中围躅家檩準（CNS)甲4規格（210X297公釐） ---— 五、發明说明（π ) A7 B7 叫在a皮下投藥對鹿角菜糖引發老鼠腳部水腫之消炎敖果 "試驗中探討全身性消炎效果根據溢特(Winter)等人，Proc. Soc* Exp. Biol(扭約）’第 in 卷，第544頁（I%2)利用老鼠進行之鹿角菜煻腳部水腫試驗 ’進行急性全身性消炎效果。經皮下（0.2毫升A00克）投與含受試物質之芝麻油溶液給體重约12〇克之雄性史普勞— 道利（Sprague-Dawley)老鼠*歷3〇分鐘後，在左後腳注射〇1 毫升0·5%鹿角菜糖溶液。6小時後，測量腫脹體積作為水腫程度/對照組僅投與芝麻油。腳部體積以毫克，X土S表示此時亦以達約5〇%抑制作用時所需之劑量毫克/公斤判斷消炎效果。 · 皮下劑量起始數値增加體積毫克/公斤 (毫升） (毫升） x±s (X 土S) 對照组芝麻油 1 .44±0.09 0·57±0.07 化合物I 0.3 3.0 1.42±0.04 0，3 4 ± 〇 . 12 1 .38±0.06 〇. 19±0.9* 化合物ΪΙ 0.3 '1·42±0.07 〇.33±〇，12 3.0 1_38±0.06 〇19 ± 〇 . 9 * (請先閑讀背面之注f項再铁窝本|β〇 L ； Γ 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印裝 -以抑制脚部水腫之效果決定時，這二種製劑均僅在投與3 毫克/公斤之劑量後出現顯著全身性效果（*Ρ<0·〇5，鄧尼特民試發(DunneH’s test))。此點相當於普尼碳酸酯之表現· 2b)全身性效果之探討：老鼠之糖生成作用檢測對碳水化合物代謝之全身性影馨之敏感方法為藏討切除腎上腺老鼠對皮質類固酵之糖生成作用之效果。實 -17- 本紙張又度適用中两國家揲率（CNS)A4规格（210X297公釐）五、發明説明（Μ A6 B6 驗前3天，使每組6隻老鼠在戊巴比妥麻醉下切除腎上腺，然後提供0.9%氣化鈉溶液作為飲水。二天後，即開始實驗前24小時，移走飼料，減少肝中肝糖儲存。實驗當天，以溶於芝麻油（2毫升/公斤）之受試製品經 ^下投與。6小時後’動物砍頭，分別取出肝臟丨取丨克置於5 鼋升0.6M過氯酸中。勻漿化後，測定離心上澄液中之游離葡萄糖，而離心沉澱物（離心物，肝糖）經過澱粉葡糖苷酶酵素水解’隨後亦測定此部份中葡萄糖含量（己糖激酶法，曼漢姆百靈公司（Boehringer Mannheim))。得到下列結果 k _ 處理皮下劑量 (毫克/公斤S.C. 對照組芝麻油普尼碳酸酯0.3 普尼碳酸酯3

化合物I 化合物I 0.3 對照組II芝麻油化合物II 0.3 化合物II 3 肝内肝糖肝糖+葡萄糖毫克/100克肝〇.5±〇,3 ί .0±1 .7 111 ±46* 8.9土1.2 19.3±4_3 170 ±46* 0.5 ±0 _ 7 2.4±2.4 1^^2.0 25.9±13 2.4±0.5 M.l±3,6 2.8±1 .4 7.4±1〇 33.6±6.8 37.9土3〇 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁} .装訂經濟部中央楳準局貝工消费合作杜印製由上列葡萄糖與肝糖新形成量之結果可見，化合物工與II在3毫克/公斤下仍無任何顯著效果’而龙 ^ 此濃度時已出現小但顯著(p 0.05，t試驗)之== 與η之醫療優點（全身性效果低）大於普尼碳酸醋之一 18- 本紙張尺度遙用中® 8家標哪m規格⑽X 297公1: 經濟部中夾棋率局員工消費合作杜印袈 A7 _B7 五、發明説明（Q ) Γ ' ' · ---------------

. 似《 J 如f。川） L :—— 1 實例 ! 下列一般指示係有關下文實例説明：熔點以妥特里儀器(TottoU apparatus)(布奇（B；i_chi)公司）或奥地利萊奇(Reichert)公司之7841型考弗勒(K〇fler)熱板測定 1未經過校正。：汉光譜(KBr)係採用柏金艾瑪(Perkin Elmer) 521光栅分光 ! 光度計測定。僅分別列出特徵之吸收線。UV光譜係使用貝克曼（Beckmann)DK 1 A分光光度計測定。質譜（MS)分析主要利用MS9儀器(AEI公司,)進行。MS光譜（分子量高峰）主要以MS=m/z=…(M+H*)表示（使用純同位素測定）〃意即分別記錄單同位素莫耳質量。FAf MS光譜依一般方式測定。採用矽膠F254現成平板（默克公司）進行薄層層析&(Tlq β 、除非另外説明，否則使用二氯甲烷：甲醇為溶離液（ .溶離距離7公分）。分別展開二次。利用UV燈於254. nm檢 .測:溶離點，或則喷灑10%硫酸之甲醇溶液或於100。〇下加熱· :’使之呈可見點。各心値僅為相對値《管柱層析法採用I5 矽膠(50，粒子大小0·〇63_ί),2毫米(默克公司）。 3 ' 當反應中採用羰基氣化物時’經常宜添加無水二氧陸 j 園至反應混合物中，例如：使用苯甲醯氯時 1 二氧陸園/ 1 吹啶之比例為約1:1，且為了加速反應，尤其當使用立體上受遮蔽或反應性較低之羰基氣化物或羧酸奸時，於約60eC 下加熱(利用TLC追蹤反應過程）。可利用薄層層析法（TLC)鑑定反應產物，此時，反應 ; -19- 本紙張X*度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2Η)Χ297公釐） (請先閱讀脅面之注$項再填寫本買) Κ裝訂五、發明説明（18 ). A6 B6 經濟部中夬標準局貞工消费合作社印製產物之Rp値為約0,65-〇_75。通常利用質譜，由MS=m/z=… (M+H+)鑑別反應產物(通常使用FAB光譜）；分別記錄單同位素莫耳質量。分別計算M+H+値。並列出IR，1—NMR與UV 光譜以供鑑定。實例1 普尼松隆17~乙基碳酸酯2卜苯甲酸酯 a)於0°C_下，攪拌滴加〇.23毫升苯甲醯氣至含〇.65克(0.0015莫耳）普尼松隆17-乙基碳酸酯之5毫升無水丙酮與2毫升無水吡啶之溶液中。混合物於室溫（2丨。〇下攪拌20小時，若薄層層析法仍可檢測到起始物質時，於40-50°C下加溫數小時（約5小時），使之冷卻，然後倒入6〇毫升半飽和之氯化鈉水溶液中；自已沉澱之油或蠟中傾析水相（若有結晶析出，則過濾），沉澱物溶於二氣曱烷中，之後以水洗滌有機相並脱水，例如：使用硫酸鈉脱水，蒸餾排除溶劑。殘留之殘質（0.8克）溶於乙醇與二氯甲烷中，添加***或二異丙醚使之沉澱，產生(U8克普尼松隆乙基碳酸酯苯甲酸酯，熔點133-i35°C(分解）。TLC中（溶離液_ CH2C12 : CH3〇H = i9:l)，此物質如同上述沉澱物，除了 RFa0.7處之主要溶離點外，主要在心値約Ο.5-〇.55及約〇.9處仍殘留副溶離點。為了純化（TLC)，使用二氯甲烷/甲醇=998:2 ，於矽膠上[粒子大小〇〇63_〇.2〇00毫米（默克公司Merck AG)，管柱2〇χ3公分】，進行分離層析法(5〇毫升溶離份）。於TLC上顯示rf値约α7之溶離份合併’蒸 —20 — (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝訂 .線. 本紙張尺度適用中困國家棋準（CNS)甲4冗格（210x297公爱·_ϊ_ 320634 A6 B6 五、發明説明（19 經濟部中夬棋準局員工消费合作杜印製餾排出溶離液，自***與/或乙醇，二氯甲烷與***（或二異丙醚）中得到2.4克(重覆批次中最佳收量3,8克)結晶之普尼松隆Π-乙基碳酸酯21-苯甲酸酯，熔點136ΐ。 NS:m/z=537- (Μ+Η+) TLC= Rp^0.7(SM=0.4) (SM=起始物質）上述蠟狀/油狀沉澱物乾燥後之數値亦為MS:m/z = 537 (Μ+η\ ο b) 於0°C下，攪拌滴加含0.45毫升苯甲醯氣之10毫升無水二氧陸圚至含I·3克普尼松隆Π-乙基碳酸酯之12毫升吡啶溶液中，混合物於21。(：下攪拌48小時。（且若必要時，於40 C -6〇 C下續揽拌4-6小時，直到TLC不再檢測到SM為止）。依實例la)進行類似操作，單離，及若適當時進行純化 ’自***中結晶後，得到1,1克普尼松隆Π-乙基碳酸酯21- 笨甲酸酯，其熔點，MS及TLC與根據實例⑷之反應產物相同。若上述反應混合物於OJ °C下攪拌時’通常需要比上文述及更長久之反應時間。 c) 若採用0·6毫升苯甲酸酐替代實例⑼之苯甲醯氣，且依實例lb)與ia)所述之相同方式進行反應’操作與純化時，得到與實例lb)及la)所述之相同產物，其數據亦相同。實例2 : 普尼松隆17-乙基碳酸酯21-苯基乙酸酯 a)依實例la)所述之相同方式’使用0_65克普尼松隆Π-乙基 -21 ~ (請先閱讀背面之注意事項再蜞窝本頁ΐ .装訂線準（CNS)甲 4規格（210 X 297公ίίΓ —___21 A6 五、發明説明（20) 經濟郜中夬襟準局貝工消费合作社印製碳酸酯進行反應，操作及層析純化。然而改用0.23克苯乙醯氣替代上一個實例所採用之苯甲醯氯。自三級丁醇/ 二異丙醚中再結晶後，得到〇.44克普尼松隆17-烷基碳酸酯2卜苯基乙酸酯，熔點約iso °C。除了 RF =0.8之主要溶離點外，仍出現數個副溶離點，大多數為低於及高於 RF=0.8之微弱點。 NS;m/z=551 (M+H+) TLC= Rf=0.80 (Rf(SM):0,45) • _ b)於2〇°C下，攪拌添加新鮮製備之含26毫克濃硫酸之2,5毫升無水吡啶(吡啶硫酸鹽懸浮液）至含1.1克(0_0〇25莫耳)普尼松隆Π-乙基碳酸酯與1.2克(0.0088莫耳)苯基乙酸(於約SOSO °C 之眞空下，經 P2〇5 脱水 5 小時）之 6 毫升無水吡啶溶液中。攪拌I5分鐘後，添加720毫克（0.0035莫耳)N，N’-二環己基竣化二亞胺。最初澄清之溶液很快就出現n，n，-二環己基脲之結晶沉澱。繼績攪拌，直到TLC不再檢測到起始物質’且檢測到rf=〇.8〇之反應產物（通常，反應· 時間小時；更長之反應時間.'例如：靜置或攪拌一個週末，仍不會減少反應結果）之後’添加0.3毫升乙酸，混合物再於2〇°C下靜置1小時，隨後於低溫冷凍下(約-15 °C)靜置24_48小時。濾出沉澱之n，N，-二環己基脲，以冷吹啶（約-15°C)洗滌’濾液攪拌加至約4〇0毫升1/4飽和之氣化鈉水溶液中；添加約5毫升乙醇’濾出油狀結晶沉殿’以水洗滌數次，然後溶於2〇毫升二氣甲烷中。以硫酸鈉脱水後’蒸餾排除溶劑，添加***或二異丙醚使殘 -22- 本紙張尺度逍用中® Η家標準⑽a)甲4规格（210X297公复） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝訂線· 經济部中夬檁準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明說明（21 ) 質結晶。得到1.1克普尼松隆17-乙基碳酸酯21-苯基乙酸酯，熔點179-183 °C，並自三級丁醇/***中再結晶，熔點：184-185°C 。 NS:m/z=551 (M+H+) TLO RF=0.80(SM之\値=0,45) 此實例不需要依實例2a)進行層析純化。 c) 類似實例2b)所述，再製備另一種混合物；然而省略不用酸性觸媒：濃硫酸之吡啶溶液。比實例2b)延長約5倍反 — 應時間後，TLC樣本仍未檢測到任何起始物質。類似實例2b)進行操作與純化後，得到0.9克普尼松隆17-乙基碳酸酯21-苯基乙酸酯，其參數與實例2b)相同。若改用無水二甲基甲醯胺替代吡啶作為溶劑時，同樣得到具有相同參數之標題化合物。 d) 續類似實例2b)製備混合物。然而，改加60毫克對甲苯磺酸替代硫酸。類似實例2b)進行操作與純化後，得到1.2 克普尼松隆Π-乙基碳酸酯2卜苯基乙酸酯，其參數與實例2b)相同。實例3 普尼松隆Π-乙基碳酸酯21-(3)-苯基丙酸酯於〇°C下攪拌滴加4.15克3-苯基丙醯氯至含10克普尼松隆17-乙基碳酸醋之84毫升無水丙嗣輿32毫升無水p比症之溶液中，混合物於回流下攪拌6小時。TLC樣本仍顯示反應未完全。因此，再滴加2.5克3-苯基丙醯氯及30毫升吡啶，混一 23- ........................................: .......... 裝......................訂.....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度遑用中國困家福準（CNS)甲4规格（210x 297公釐） A6 B6 經濟部中央搮準局貝工消費合作社印製五、發明説明（22 ) 合物於回流下再攪拌6小時。（TLC樣本顯示反應已完全）。混合物攪拌加至含氣化鈉之1升水中，沈殿之油溶於乙酸乙酯中，以水洗滌，脱水，蒸餾排除溶劑。純化時，於200 克矽膠（粒子大小70-200微米）上進行管柱層析法（溶離液：乙酸乙酯）。經TLC檢測為均一物質之溶離份合併，蒸餾排除溶離液，殘質自***中結晶。得到9.0克上述標題化合物〇

M.P. ： 146-147〇C MS ： m/z=565 (MIH+) TLC ： Rf=0.7 實例4 普尼松隆17-乙基碳酸酯21-苯氧乙酸酯依實例3之相同方式，使10克普尼松隆17-乙基碳酸酯反應，操作及層析純化。但分別改用共8.4克苯氧乙酿氣替代3-苯基丙醯氣。自***中得到6,8克上述標題化合物，熔點 128。0 MS ： m/z=：567 (M+H+) TLC ： Rf=0.7 實例5 普尼松隆Π-乙基碳酸酯21-肉桂酸酯於〇°C下攪拌滴加0.21克肉桂醯基氯至含0.6克普尼松隆 17-乙基碳酸酯之5毫升無水丙酮與1.9毫升無水吡啶溶液中 -24 — ........................................................................................裝 .........':訂—：…丨線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐）五發明説明（ 23 A6 B6 。混合物於2〇 °C下攪拌6至24小時（直到TLc未再檢測到任何起始物質為止）’然後倒入100毫升水(經NaCl半飽和）中；傾析或過濾收集沉搬物，溶於（無酸）二氣甲坑中，以水洗播，以NajC^脫水，蒸麵排除溶劑，殘質層析，於碎膠(粒子大小70-2〇〇毫米）上使用CH^Cl2/ CH3〇H=950:50為溶離液進行，溶離份1〇〇毫升(管柱27X：3公分）。取溶離份3〇_4〇(由TLC結果決定），自一異丙醚或乙醇中結晶，可單離出上述標題化合物。 — M.P.=138 C MS : m/z=563 (M+H1) TLC ·* Rc=〇-7 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} .裝經濟央棋準 h 負工消實例6 普尼松隆Π-乙基破酸醋2卜(對茴香酸)酉旨依實例5之相同方式，使0.6克普尼松隆17_乙基碳酸酯及改用0.21克對茴香醯基氣替代肉桂醯基氯反應；進行操作’經管柱層析法製得純產物。自***中得到54〇毫克上述標題化合物。 M.P=194〇C MS ： m/z=567 (M+H+) TLC ： Rf=〇.7 實例7 普尼松隆17_乙基碳酸酯21-(噻吩-2-乙酸)酯 —25 — 訂線作社印製本紙張尺度巩用^級家棋準（cns)甲4蜆&⑽乂297-公爱） 320634 A6 B6 經濟部中央棋準局Λ工消费合作社印製五、發明説明（24 ) •依實例5所述之相同方式，使〇,6克普尼松隆Π-乙基碳酸酯及改用0.2丨克噻吩乙醯氯替代肉桂醯基氣反應，然後進行操作及管柱層析製得純產物。自乙醇中得到34〇毫克上述標题化合物。 M.P=195-^198〇C MS ： m/z=557 (M+H+) TLC ： Rf，〇.7實例8 ~ 普尼松隆Π-乙基碳酸醋2卜(遂吩羧酸)酉旨依實例5所述之相同方式，使〇.6克普尼松隆Π-乙基碳酸酯及改用0.21克：噻吩羰基氣替代肉桂醯基氯反應’ 然後進行操作及管柱層析製得純產物。自乙醇中得到440 毫克上述標題化合物。MJP.=142°C MS ： m/z-543 (M+H+) TLC ： Rf=〇.7實例9 普尼松隆17-乙基碳酸酯21-[3-(2-噻吩基）两烯酸]酿依實例5所述之相同方式，使0.6克普尼松隆17—乙基破酸酯及改用0.21克噻吩基丙烯醯氣替代肉桂醯基氯反應’ 然後進行操作及管柱層析製得純產物。自乙醇中得到560 毫克上述標題化合物。MJP.= 177°C MS ： m/z=569 (M+H+) —26 — (請先閱讀背面之注意事項*填窝本頁) 「装訂 .線' 本紙張尺度適用中团國家樣準（CNS)甲4現格（210X297公釐） A6 B6 經濟部t央梯準局Hi工消费合作杜印製五、發明説明（25 ) TLC ： RF-0.7 實例10 普尼松隆17-乙基碳酸酯21-(呋喃-2-羧酸)酯依實例5所述之相同方式，使0.6克普尼松隆Π-乙基碳酸酯及改用0.21克呋喃-2-羰基氣替代肉桂醯基氣反應，然後進行操作及管柱層析製得純產物。自乙醇中得到540毫克上述標題化合物。M.P.= 170°C (另一批次十，Fp=214°C，雙熔點） MS ： m/z-527 (M+H+) TLC ： Rf-0.7 實例11 普尼松隆17-乙基碳酸酯21-[3-(2-呋喃丙烯酸)]酯依實例5所述之相同方式，使0.6克普尼松隆17-乙基碳酸酯及改用0.21克召-或3-(2-呋喃基）丙烯醯氯替代肉桂醯基氯反應，然後進行操作及管柱層析製得純產物。自乙醇中得到650毫克上述標題化合物。M.P.= 149°C或199°C (雙熔點？） MS ： m/z=553 (M+H+) TLC : Rf=0.7 實例12 普尼松隆Π-乙基碳酸酯2卜苯基乙酸酯 -27- 本紙张尺度逍用中國國家搮準（CNS)甲4規格（210X297公釐） ..............................................................................裝-----------------------ΤΓ---------------------線 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁〕五、發明説明（26) A6 B6 經濟部中央搮準局贝工消费合作杜印製使含4〇8毫克(0.003莫耳）無水苯基乙酸及492毫克(0 003 莫耳)N，N -羰基一(1H-1，2,4-三p坐)或等莫耳量羰基二咪也於2〇°C之毫升無水吡啶中攪拌丨小時。之後滴加含143 克(0.0〇33莫耳)無水普尼松隆乙基碳酸酯之1〇毫升無水吡哫。添加觸媒量(5毫克）氫化鈉後，混合物於2〇°c下攪拌一個週末’然後於2〇 C下靜置一夜。濾出所形成之沉殿物後 1濾液攪掉加至2〇0毫升水(含氣化鈉)+10毫升乙醇中。利用傾析法^離油狀沉澱物，溶於二氣甲烷中，類似實例la)，於矽膠上層析分離。自三級丁醇/***中得到之晶體具有與實例2a)反應產物相同之參數，因此代表普尼松隆17一乙基破酸酯21-苯基乙酸酯。實例13 普尼松隆Π-正丙基碳酸酯21-(3)-苯基两酸酯於(TC下攪拌滴加300毫克3_苯基丙醯氯之1毫克無水二氧陸園溶液至含34〇毫克普尼松隆Π-正丙基碳酸酯之3毫克無水p比淀溶液中，於〇°C下攪拌5至6小時後(TLC顯示己完全开》成所需反應產物），將混合物倒入100毫升半飽和之氣化鋼水溶液中，利用槽紋滤紙單離沉;殿物（油狀或蝶狀），以二氯甲烷（或乙酸乙酯）吸收此沉澱物，以水洗滌，以硫酸納脱水1眞空蒸餾排除溶劑。殘質利用二異丙醚或*** 或石油醚結晶後，過濾，適當時，自乙醇/醚中（可視需要添加石油醚)再結晶。得到4〇5毫克上述標題化合物，Mms-134〇C 一 28- (請先閱讀背面之注意事項再唭窝本頁) 裝訂線本紙紅度適財s 經濟部中央搮準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（27 ) MS : m/z=579 (M+H+) TLC ： Rf^0.7 實例14 普尼松隆17-異丙基碳酸酯21-苯氧乙酸酯 ‘ 依實例13之相同方式，使340毫克普尼松隆17-異丙基碳酸酯與改用300毫克苯氧乙醯氯替代3-苯丙醯氯反應，然後操作；製得標題化合物之純晶體。得到390毫克上述標 -一題化合物(不定形）。 MS ： m/z=581 (M4H+) TLC ： Rf^0.7 實例15 普尼松隆17-正丁基碳酸酯21-肉桂酸酯依實例13之相同方式，使350毫克普尼松隆17-正丁基碳酸酯與改用320毫克肉桂醯氯替代3-苯丙醯氯反應，然後操作及製備純結晶產物。得到410毫克上述標題化合物。 M.P.115-120°C MS : m/z=591 (M+H+) TLC ： Rf^0.7 實例16 普尼松隆17-正戊基碳酸酯21-肉桂酸酯若改用360毫克普尼松隆17-正戊基碳酸酯替代實例15 一 29 — ...............................................................................裝......................訂---------------------線 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度適用中國國家搮準[CNS)甲4规格（210x297公釐）經濟郜十央標準局灵工消費合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（28 ) 中所述類皮質激素，與肉桂醯基氣反應，得到390毫克上述標題化合物，不定形物。 MS ： m/z=605 (M+H+) TLC ： Rf^0.75 實例17 普尼松隆17-曱氧乙基碳酸酯21-肉桂酸酯若$用350毫克普尼松隆17-甲氧乙基碳酸酯替代實例15 中所述類皮質激素，與肉桂醯基氣反應，經過操作及自乙醇中結晶後，得到400毫克上述標題化合物，為蠟狀物。 MS ： m/z=593 (M|H+) TLC : R产0.7 實例18 普尼松隆17-正丙基碳酸酯21-苯基乙酸酯若依實例2b)所述，使1.1克普尼松隆17-正丙基碳酸酯與1.2克苯基.乙酸及720毫克N，N’-二環己基碳化二亞胺與吡啶硫酸鹽反應，得到.1.0克上述標題化合物(m.p. 178°C) MS ： m/z=565 (M+H+) TLC ： Rf^0.8 實例19 普尼松隆n-異丙基碳酸酯21-苯基乙酸酯若改用1.1克普尼松隆17-異丙基碳酸酯替代實例18所 -30- .............................. ..........................................裝......... 訂---------------------線 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度逋用中國國家楳準（CNS)甲4规格（210x297公釐） ^20634

6 6 A B 五、發明説明（29) 述之類皮質激素’與苯基乙酸反應’得到u克上述標題化合物。M.P.=200-202°C。 MS ' m/z=565 (M+H+) TLC : R产0·8 實例20 普尼松隆Π-正丁基碳酸酯Η-苯基乙酸酯若?冬用U5克普尼松隆Π-正丁基碳酸酯替代實例18中所述類皮質激素，與苯基乙酸反應，得到I,2克上述標題化，合物。M.P.= 198 C MS ： m/z=579 (M+H+) TLC ： Rf-0·8實例21 普尼忪隆i7-三級丁基甲基破酸酯21-對甲苯基乙酸酯若改用1.2克普尼松隆二級丁基甲基碳酸酯替代實例18中所述類皮質激素，與U克對甲苯基乙酸反應，產生U 克上述標題化合物；不定形物。 TLC : R，0·85 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝訂 -線. 經濟部中央楳準局貝工消费合作社印製實例22 写他美忪17-乙基破酸酯21_(3)~苯基丙酸酉g ’依實例13之相同方式’使34〇毫克貝他美松乙基碳酸酯與3〇〇毫克3_苯基丙醯氯反應。得到3S0毫克上述標題 -31- ----^5T?T0"NS)甲 4规格（210X297公釐) 本紙張尺度Μ8㈣經濟部中央棵準局典工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（3G) 化合物，M.P.〜167°C。 MS : m/z=597 (M+H+) TLC ： RF^0.8 實例23 貝他美松17-乙基碳酸酯21-苯氧乙酸酯依實例13之相同方式使340毫克貝他美松Π-乙基碳酸酯與改用300毫克苯氧乙醯氯替代3-苯基丙醯氣反應。得到 380毫克上述標題化合物，M.P. 185°C MS : m/z二599 (M+H+) TLC ： Rf^0.75 實例24 貝他美松Π-乙基碳酸酯2卜肉桂酸酯依實例13之相同方式，使340毫克貝他美松17-乙基碳酸酯與改用320毫克肉桂醯基氣替代該實例13所述之醯基氯反應。得到310毫克上述標題化合物，MJP. 17S°C。 MS : m/z二595 (M+H+) TLC ： Rf^0.7 實例25 貝他美松17-乙墓碳酸酯21-苯基乙酸酯 a)依實例13之相同方式，使340毫克貝他美松17-乙基碳酸酯與改用300毫克苯基乙醯氯替代3-苯基丙醯氣反應。得到 -32- 本紙張尺度適用中國困家樓準（CMS)吧4规格（210x297公釐） ...................... ......................................................裝......................訂.....................線 (請先閱讀背面之注意事嘀再填窵本頁) 經濟部中央棵準局貝Η消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（31) 230毫克上述標题化合物，M,P. 168°C。 MS : m/z:583 (M+H+) TLC : R产0.7 b)若依實例2b)所述，使1.1克貝他美美松17-乙基碳酸酯與1.2 克苯基乙酸及720毫克N，N’-二環己基碳化二亞胺與吡啶硫酸鹽反應，經過操作後，得到1.1克上述標题化合物，其物理參數及光譜數據與實例25a)所述相同。實例26 貝他美松Π-乙基碳酸酯21-噻吩基-2-乙酸)酯依實例5之相同方式，使0.3克貝他美松17-乙基碳酸酯與改用0.21克2-噻吩基乙醯氯替代肉桂醯基氣反應後，操作。自***中得到400毫克上述標題化合物。 M.P. 153-159°C (不明確） MS ： m/z-589 (M+H+)

TLC : Rf=〇J 實例27 貝他美松17-乙基碳酸酯21-(呋喃-2-羧酸)醋依實例5之相同方式，使0.3克貝他美松17-乙基碳酸酯改用0,21克呋喃-2-羰基氯替代肉桂醯基氯反應，然後操作 ϋ自***中得到540毫克上述標題化合物。 M.Pa170°C (不明確） MS ： m/z=559 (M+H+) —33 — .........................................-...........................................裝......................訂 ........線 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁〕本紙張尺度適用中國0家搮準（CNS)甲4規格（210X297公釐）五、發明説明（32 A6 B6 經濟部中夬棋準局貝工消资合作社印製 TLC : V〇.7 、實例28 貝他美松Π-乙基碳酸酯2丨~(吲哚_3_乙酸)酯依實例2a)之相同方式，使1.1克貝他美松乙基複酸酯與1_2克啕哚基乙酸及72〇毫克N，N，-二環己基碳化二亞胺與吡啶硫酸鹽反應，然後操作。得到0·95克上述標題化合物之蠛狀物，未經層析純化。 MS ： m/z=622 (M+H+) TLC : RF=〇,65(Ms主要溶離點）實例29 普尼松隆Π-乙基碳酸酯2卜(吲哚-3-乙酸)酯於2〇°C下，攪拌添加根據實例2b)之吡啶硫酸鹽(含56毫克濃硫酸之2.5毫升無水吡啶）至含2.2克普尼松隆π-乙基瑞酸酷及3.1克3~⑼p朶乙酸（無水）之I5毫升無水P比淀溶液中。攪拌(2〇°C)3〇分鐘後，添加I.55克Ν,Ν，-二環己基碳化二亞胺。於2〇°C下攪拌48小時後，質譜顯示m/z=590.4 (Μ+Η+)，且未出現m/z=433 (M+H+)之類固醇前體。類似實例2b)進行處理及操作，倒至約5〇0毫升半飽和氯化鈉溶液中後，所得到之油狀沉澱物會轉變成蠟狀物。傾析或過濾該蠟狀物，以水洗滌後’於眞空乾燥器中，以|>2〇5脱水。與石油醚磨製後’得到1.55克標题化合物之不定形產物。 MS(蠟狀物或不定形物）：m/z=59〇 (M+H+)，TL〇^a75(主 ~ 34 — {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) .装訂 .線 < 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐）五、發明説明（33 A6 B6 要溶離點=Ms+數個微弱之副溶離點）。純化時，於矽膠上使用二氯甲烷/甲醇進行層析法，(管柱：直徑=5公分 ;h=20公分）。合併RF=〇.75之溶離份’蒸餾排除溶劑。殘質自***中結晶。得到1.2克標題化合物’其m.p·為145 °C，其MS及TLC參數與蠟狀或不定形標題化合物相同。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁〕經濟部中央棋準局Λ工消费合作社印製實例30 狄美松17-乙基碳酸酯2卜苯基乙酸酯 a) 若依實~例29)所述，使0.55克狄美松Π-乙基碳酸酯於室溫下，與改用0.6克苯基乙酸替代3-吲哚乙酸及含Μ毫克濃硫酸之1.25毫升吡啶(=吡啶硫酸鹽）於共4.5毫升無水吡啶中反應，經過操作，單離成蠟狀物或不定形物，且（若適當時)層析製成純結晶，得到54〇毫克狄美松π-乙基碳酸酯21-苯基乙酸酯，m.p. 185_189°C MS : m/z=583 (M+H+) TLC : 」不定形物）依實例30a)之相同方式，為了替代狄美松17-乙基碳酸酯，改用起始物： b) 由氫可體松Π-乙基碳酸酯，製得氫可體松17-乙基碳酸酯21-苯基乙酸酯(MS : m/z=553 (M+H+)，TLC : Rj^O.8) c) 由可體松17-乙基碳酸酯，製得可體松Π-乙基碳酸酯21-苯基乙酸自旨（RpO.8) 句由6〇：-甲基普尼松17 一乙基碳酸酯，製得6α-甲基普尼松隆η-乙基碳酸酯21-苯基乙酸酯（Rpo.b) 一 35- (結晶，呈蠟狀物或本紙張尺及逯用中困國家棣準（CNS)1M規格（2l〇x2g7公釐） < 裝 .線 A6 B6 經濟部中央棋準局貝工消费合作社印製五、發明説明（34 ) (MS ： m/z=565 (M+H+)) e) 由普尼松Π-乙基碳酸酯，製得普尼松隆17-乙基碳酸酯21-苯基乙酸酯（Rf=0.7) f) 由6α-氟普尼松隆17-乙基碳酸酯，製得60：-氟普尼松隆17- 乙基碳酸酯21-苯基乙酸酯（Rf=0.8) (MS ： m/z=569 (M+H+) g) 由6 ί2 -氣狄基松17-乙基碳酸酿，6 CK -氣狄美松17-乙基端^ 酸酯21-苯基乙酸酯（R^0.8 ; MS : m/z 601( (M+H+))。 h) 由6α-氟貝他美松Π-乙基碳酸酯，製得6α-氟貝他美松17- 乙基碳酸酯21_苯基乙酸酯（Rf=〇.75) i) 由6α，16α-二甲基普尼松隆17-乙基碳酸酯，製得6α，16 α -二甲基普尼松隆17-乙基碳酸酯21-苯基乙酸酯（ 11产0.75)。 J)由、莱思坦之物質S"之17 α -乙基碳酸酯，製得A莱思坦之物質S 〃之17 α -乙基碳酸酯，21-苯基乙酸酯（ RF3〇.85 ; MS : m/z=537 (Μ+Η+))。 k) 由貝克美松(beclomthasone)17 0：-乙基碳酸醋，製得貝克美松Πα-乙基碳酸酯2卜苯基乙酸酯（R^O,8) l) 由6α-甲基-9α-氟普尼松隆π-乙基碳酸酯，製得6α-甲基-9 0：-氟普尼松隆17-乙基碳酸酯2卜苯基乙酸酯（ RF^0.85 ； MS ： m/z=583 (M + H+)) ° m) 由貝他美松17-正丙基凌酸醋，製得貝他美松17-正丙基碳酸酯21-苯基乙酸酯（RpO,8) η)由狄美松17-異丙基碳酸酯，製得狄美松17-異丙基碳酸 -36-

.......................................... ......... 装 ............訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填窠本頁J

本紙張尺度逋用中國國家搮準（CNS)甲4現格（210X297公釐J 經濟部中央樓準局貝工消费合作社印製 A6 _B6 五、發明説明（35 ) 酯2卜苯基乙酸酯（Rf^〇·75) 〇)由普尼松隆17-正丙基碳酸酯，製得普尼松隆17-正丙基碳酸酯21-苯基乙酸酯（Rf3〇.8) P)由普尼松隆17-異丙基碳酸酯，製得普尼松隆17-異丙基碳酸酯2卜苯基乙酸酯（Rf^0.8) g)由普尼松隆Π-正丁基碳酸酯，製得普尼松隆17-正丁基碳酸酯21-苯基乙酸酯（R产0.8) r) 由普尼松隆Π-異丁基碳酸酯，製得普尼松隆17-異丁基碳酸酯2丨-苯基乙酸酯（尺产0.8) s) 由普尼松隆17-曱氧乙基碳酸酯，製得普尼松隆17-甲氧乙基碳酸酯21_苯基乙酸酯（Rj^O.8) 呈油或蠟或不定形物或結晶。實例31 貝他美松Π-乙基碳酸酯21-苯基乙酸酯 a)於0°C下攪拌添加120毫克4-二甲胺基吡啶與1.75克二環己基碳化二亞胺至含Z10克普尼松隆17-乙基碳酸酯與1,20 克苯基乙酸之40毫升無水二氯甲娱:溶液中。最相澄清之反應溶液馬上變混濁。於室溫下攪拌36小時後，TLC樣本不再檢測到起始物質。混合物存放在-15°C下（低溫冷凍）2天，濾出已沉澱析出之二環己基脲，以少量冷（-15 °C )二氯甲烷洗滌；績眞空汽提有機溶劑。殘留之殘質自沸騰之***中結晶，自乙醇/***中結晶。得到1,9克上述標題化合物（光亮白色結晶），其參數與實例2b)相同 -37 — ............-...................................................................裝：訂.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度逋用中困困家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐）經濟部中央棋準局负工消费合作社印製 B20634 A6 ______B6 五、發明説明（36 ) 。熔點比實例2b)高約2。： m.p. 166-168°C。

b)類似實例3!a，但混合物中改用二甲基甲醯胺替代二氯甲烷。其他製程則與實例30a)完全相同。經過操作後，得到1.7克上述標题化合物，m.p. 165-167°C 實例32 普尼松隆Π-乙基碳酸酯21-苯基乙酸酯 a) 使含，毫克普尼松隆17_乙基碳酸酯或27〇毫克21_(三級丁基二#矽烷氧基）-普尼松隆Π-乙基碳酸酯’ 136毫克苯乙酸，210毫克三氟乙酸酐及6毫克無水對甲苯磺酸之混合物於4〇毫升無水甲苯或苯中’回流煮沸7小時。之後，將混合物倒入6%碳酸氫鈉水溶液中，均勻揽拌。以水洗滌後，脱水；汽提溶劑，於矽膠上層析（見實例刑。=TLC上Rf=〇.7之產物自***中結晶。其所有參數均與實例2之反應產物相同。 b) 另一份混合物，係使U克苯乙酸與ο”毫升三氟乙酸酐加至含7〇〇毫克普尼松隆I7-乙基碳酸酯之2〇毫升血水二氧陸圜中。於2〇。(：下攪拌3〇小時後，混合物攪拌加至含2 克碳酸氫納之40毫升水中。脱水後，所得纖狀產物依實例32a)或孔)所述層析’然後自***中結晶。得到上述標題化合物，其參數與實例2所述相同。實例33 普尼松隆Π〜乙基碳酸酯2丨-[5-(4-(N，N)—雙仏氣乙基卜胺苯基）一 38 — ......................................................................................裝—...........訂.....................線 (锖先閱讀背面之注意事項再填寫未頁> 張尺度相τ ® g家㈣（()NS)f4规格（21()5<297公^· A6

五、發明説明（37 ) 經濟部中央搮準局員工消费合作社印製丁酸酯] 於2〇°C下攪拌添加吡啶硫酸鹽（含110毫克濃硫酸之2.5 毫升無水吡啶，根據實例2b製備）至含4.32克普尼松隆17_ 乙基碳酸酯與3.5克5-(4-(N，N)-雙(2-氯乙基)胺苯基）丁酸（二氯胺布希)之3〇毫升無水吡啶溶液中。混合物於2〇。0下攪拌2〇刀鐘後’添加3克N，N - 一環己基破化二亞胺。混合物於2〇 c下攪拌48小時'之後添加1〇〇毫克乙酸乙酯與1〇〇毫升水+ 冰。以5N鹽酸(水溶液)調整pH至約2·5至3·〇，有機相依序以水，破酸鈉水溶液及水洗滌，脱水（Na2s〇4)後單離，殘質經石油醚煮解。適濾’不定形及蠟狀反應產物經匕〇5眞空乾燥。得到5.8克上述標題化合物，在了][^上Rj^〇.8處出現一個主要溶離點。實例34 普尼松隆乙基碳酸酯2丨_苯基乙酸酯於〇°C下’依序攪拌添加435毫克N，N’-二環己基碳化二亞胺’ 43毫克N，N，_二甲胺基吡啶及7〇〇毫克普尼松隆17_乙基竣酸醋至含286毫克苯乙酸之14毫升無水二氯甲烷溶液中。混合物於2〇°C下攪拌18小時後，以40毫升飽和碳酸氫鈉水溶液’ 3〇毫升鹽酸溶液(2 moI dm~i)及水洗滌。二氣甲烷相於旋轉蒸發器中眞空蒸發，殘質自***/二氯甲烷/*** 令結晶。得到52〇毫克上述標題化合物，其所有參數均與根據實例2a或b所得產物相同。 —39 — 本紙張尺歧訂a a家棋+:¾ f 4规格⑽幻97公爱） f枒先s讀背面之注意事項再填窝本頁} .裝 .訂線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（38 ) 實例35 普尼松隆17-乙基碳酸酯21-苯基乙酸酯使150毫克苯乙酸及432毫克普尼松隆17-乙基碳酸酯溶於3毫升無水二氣甲燒與5毫升無水p比喊中，並添加0.25毫升50%丙膦酸酐之無水二氯甲烷溶液及10毫克4-二甲胺基吡啶。於約40°C (油浴）中攪拌8小時後，混合物倒入冰水中，冰水中並含有碳酸氫鈉供中和用。以乙酸乙酯萃取後，以KHSC^X溶液及水洗滌。蒸餾後，殘質類似實例la)進行層析。溶離份中除了起始物質與普尼松隆外，亦包含所需之上述標題化合物，其參數與實例2b相同。實例36 普尼松隆17-乙基碳酸酯21-苯基乙酸酯於〇°C下攪拌滴加含400毫升苯乙酸酐之1毫升無水二氧陸圜至含226毫克普尼松隆Π-乙基碳酸酯之2毫升無水吡啶溶液中。於〇°C下攪拌5至6小時，及於20°C下攪拌16小時後，混合物倒至100毫升半飽和氯化鈉水溶液中，利用槽紋濾紙單離蠟狀沉澱物，溶於二氣甲烷（或乙酸乙酯）中；以水洗滌，以硫酸鈉脱水，然後眞空蒸餾排除溶劑。殘質自二異丙醚或***或石油醚中結晶，過濾，及自乙醇/醚（可視需要添加石油醚）中再結晶。得到145毫克上述標題化合物，m.p. 183°C MS : m/z=551 (M+H.) TLC ： Rf^0.7 -40- ........................................................裝......................訂 .............線 {請先閲讀背面之ii意事項再填窝本頁) 本紙張尺度適用中國困家橾準（CNS)甲4蜆格（210X297公釐） A6 B6 經濟部中央棋準局貝工消费合作社印製五、發明説明（39 ) 實例37 普尼松隆17-乙基碳酸酯21-(3,4-亞甲二氧苯甲酸)酯依實例36之相同方式使220毫克普尼松隆17-乙基碳酸酯與改用280毫克3,4-(亞甲二氧)苯甲醯氯或600毫克3,4-亞甲二氧苯甲酸酐替代苯乙酸酐反應，然後操作。得到180毫克上述標題化合物之蠟狀物(得自石油醚）。 MS ： m/z-581 (M+H+) TLC ： Rf^0.7 實例38 普尼松隆1-乙基碳酸酯21-苯基碳酸酯於〇°C下攪拌滴加4毫升氯曱酸苯酯之12毫升無水二氧陸圜溶液至含2.26克普尼松隆17-乙基碳酸酯之9毫升無水吡啶溶液中，出現油狀沉澱物。於〇°C下攪拌7小時後，混合物倒入200毫升半飽和氯化鈉水溶液中，利用槽紋濾紙過濾沉澱之油，並溶於二氯甲烷中；殘質於矽膠（35-70微米)上，使用二氯甲烷/甲醇=99.5:0.5層析。合併RpO.75之溶離份，自二異丙醚中結晶，得到1.1克上述標題化合物，m.p. 。 MS : m/z=553 (M+H+) TLC ： RF^0.7 實例39 -41 - ....................................................... 裝......................訂....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度適用t國國家樣準（CNS)甲4规格（210x297公釐）五、發明説明（40) A6 B6 經濟部中央搮準局貝工消費合作杜印製普尼松隆π-乙基碳酸酯21-(9-苐甲基硬酸醋依實例38之相同方式，使2,26克普尼松隆17_乙基碳酸酯與7.5克苐甲基氣甲酸酯反應，經過搡作與製備。得到L7 克上述標題化合物之不定型產物(得自石油酸中）。 MS : m/z=655 (M+H+) TLC ： Rf^0.7 實例40 说 — 普尼松隆Π-乙基碳酸酯2!-苯基乙酸酿 a) 使含MO宅克普尼松隆Π-乙基碳酸醋2卜甲續酸醋（或等莫耳量類似物2〗-對氯苯磺酸酯），us毫克苯乙酸及112毫克二乙胺(在此等條件下，形成中間物苯乙酸三乙按鹽）之25 毫升二甲基甲醯胺（或乙腈）溶液於純(油浴)下攪拌3 小時。之後，眞空蒸餾排除二甲基甲醯胺或乙腈，並以3〇毫升二氯甲院處理殘質。有機相依序以爪鹽酸水溶液及4 次水洗滌。根據實例2b層析後，自***中結晶，得到上述標題化合物’其參數與實例孔相同。 b) 若使用6〇〇毫克普尼松隆Π-乙基碳酸酯21-去氧21—碘化物，毫克苯乙酸與2.5毫升三乙胺之25毫升乙腈溶液於回流下沸騰45分鐘，然後依a)項所述操作及單離，得到相同化合物。 C)使6〇〇耄克普尼松隆Π-乙基碳酸酯2卜去氧2丨_碘化物於1〇〇 °C (油浴）中，與2〇〇毫升苯乙酸鉀（洛恩-包倫克（Rh〇ne_ Ponlenc)之25毫升無水二甲基甲醯胺溶液共同攪拌加熱4〇 —42 —

f請先閱讀背面之注意事项再填窝本XJ .裝訂· 線本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公费) 320634 A6 B6 五、發明説明（41 ) 分鐘。之後，溶液冷卻，倒入半飽和氣化鈉水溶液中，造成可過濾之油狀蠟沉澱，濾出後，以水洗滌，脱水（眞空下，P205)，於矽膠上層析，及結晶，產生上述標題化合物，其參數與實例2a及2b相同。下表1與2之實例，其中R(l)’為21 CH2〇基圑上整個侧鏈，係類似上述實例。僅採用分別分析（油或蠟或不定形物或結晶）質譜所得之分子量高峰(m/z=…(M+H+))鑑別合成產物，且此分析之後通常未進行結晶(再結晶)或層析之任何純化步騾。 (請先閲請背面之注意事項再填窝本頁) ，裝訂 .線. 經淨部中夬棋準局貝工消费合作社印製 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） B6 五、發明説明（42) 經濟却中央搮準局貝工消费合作社印製 Μ -編―號. ci~^O^coci 所耦用之羧酸，羧墓氣或 ‘ 羧酸酐 … F μ；根據實例之製法 · 1 -c2h5 ! R(2) ο φ ο ο 1 HD\ 572 i 1 1 ! (m/z) (M + H+)

A丨 C %R(3) Η Υ - Η Ζ - Η n CHJ-OIR (二· Γ 2-

.VA (請先閱讀背面之注意事項再埸窝本頁) 裝 '訂線 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） A6 B6 五、發明説明（43 經濟部中央棋準局男工消费合作社印製 Μ ♦ Lrt M 編號 Ο 04 〇〇 Ν» HZ <^~co2h OCOCHj CH3C0NH*-^^~C0C 1 o2nh^^-coc 1 1 所採用之羧酸，羧基氣或羧酸酐 ^b, 29, 30. 31 i 2b, 29, 30, 31 H1 P> M cr M 厂 cr 卜根據實例之製法 -c2h5 ‘C2H5 -czh5 -c2h5 1 1 RC2〉 CH3S-^)^C〇- O^c〇- OCOCHj CH3C0HH -^^-CO- o o o f R⑴， 583 595 J 594 s 582 MS (m/z) (Μ + H+) —45 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝訂 .線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐） B6 五、發明説明（44 ) 經I部f央棵準局角工消费合作社印製 Μ Μ οα Η ^4 Ι-* ΐΛ 編號 s is# Ο ο ο ηζ Ο Ο ΝΙ <Q>-(CH2)3C02H 9 tn ο □I Ο α μ 工所揉用之羧酸，羧基氯或羧酸酐 ' ΐΤ fo h* μ σ* ο - 5 Νϊ σ- 0 ff ε ^ ^ Νϊ <〇 Ρ〇 μ ‘ η% - * » - 私崎 ο u> ο ο H -1 U) Ο ο Οί Η ω I € 1 I ι F〇 J^L Μ t Ο Ο t/% P〇 Λ ο Ο X W J ο Η1 CX ο ο is» r* 工 3 ' m υ 1 <Μ Ο ΡΝ» Ο -τ ο 1 ο 1 ^£> \〇 Οι LO Lrt Ln 00 s〇 ->4 ΟΝ U1 α> τ ω + ^1¾ 二食丨w —46 — (請先Μ讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝 ΤΓ 線本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210x29*7公釐） B6 五、發明説明（45) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Η* Η Μ Μ Κ Μ Η Μ Ο 編號〇 X 04 〇〇 NI 工 ο 工 ο* Ο ο κ» 工 ο-isomer m ο ch3-^^>-c〇ci ''''^ ——-5PlLi-J· I..JP _· LL!=^ ί-------= 所採用之致_酸，羧基氯或羧酸酐 ΝΪ ΡΟ σ* isa F CTi CTs 根據實例1 之製法 n-C3H7 -czh3 ! -c2h3 -g2h5 R(2) 〇〇 1 ο ο ο 1 o-isomar o 工 04 o 0 1 —.iff- ' 丨 ·ί. *tt3Sgg== R(1V 565 551 551 551 MS (m/z) (M + H+) .......................................................... .........裝 ..........訂…線 (請先W讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度適用中國S家棋準（CNS)甲4规格（210X297公釐）經濟部中央搮準局员工消費合作社印製 32G634 A6 B6 五、發明説明（46 M M 編號 i ! i ! ch-ch-co2h • o 工 w o o _所—橾用互姦廠，趨_症‘或羧酸酐 1 - 5 1〇 Ό U3 Ο Η* •w LO o _ H1 根據實例之製法 -c2h5 1 i i -c2h5 R(2) __1 气 0 X 1 o 0 1 O 工 o 0 1 1 R(l)， ___1 LTt yjy υϊ r〇 m O/z) <M + H+) 48 (請先閲讀背面之注龙事項再填窝本頁) .裝訂.....................線. 本紙張尺度適用f圉國家樓準（CNS)甲4规格（210X297公釐） B6 五、發明説明（47 經濟部中央標準局員工消贫合作杜印製

V* : rw. mr

D> N. ^-軒缴m7 ^ 〇域 i瘅二命Φ；Γ {請先閲讀背面之注意事項再填窵本頁) .裝訂 49 本紙張尺度適用中0困家標準（CNS)甲4规狢（210X297公釐） \

S D> .線. B6 五、發明説明（48) 經濟部中央棵準局®： Η消費合作社印製 Ν3 ·> (S> ΟΙ to s> 鹑〇 (Λ 〇〇〇 C/1 η 3： κ> Ο 工 μ Ο Q Ο Cl Ο Ν» Ο ra 3：所採角之羧酸，羧基氯或羧酸酐 _ Μ Μ 〇> Η； Η* OJ 2b, 29, 30, 31 ；根據實例胃之製法 I ϊΡ JC I ΙΛ 1 ΓΟ ο ο ο 1 C/) η 1^» Ο X Ν Ο ο 1 /^Ί CO Ο P^J Ο ο ι Μ w Ln Ό 09 Un u\ η \η U1 -50- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} 裝 ΤΓ 線本紙張尺度逋用中國@家榇準（CNS)甲4规格（210X 297公釐）明説明發 r五

6 6 A B 經濟部中夬棋準局wc工消費合作社印製

(請先Μ讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝訂 -線 { 本紙張尺度遴用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 320634 五、發明説明（50) A6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 ho Η* N> h* r〇 N> S3 缚丨 =Z -i r 1 a O 9 O o o a O o 工2 〇〇 1 |_1J^=^=, Μ, .............. 所採用之羧酸羧基氣或羧酸酐 hJ 3： o <— >· :n 3= P ro ο ua Ο * LO 〇 LJ M w G 2b, 29. 30 ! σ* ΓΛ \〇 UJ O •m Η» 根據^^例_ 之製法 1 «g 1 n 1 1 n > 1 Ο t〇^ ν» q nr z M ) ) a O o o 工 ra 〇〇 Ο O o -p o o Μ 1 〇 0 1 1 〇 1 1 1 OS O Ul a\ U1 m i： U1 ίο —52 — (請先g讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝線本紙張尺度適用中困國家搮準（CNS)f4规格（210X297公釐) B6 五、發明説明（51 2.18 2.17

2.U 2.15

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2b, ,2«, 30- 31 2b. 29. 30, 31 2b, s, 30 2529, 30, 31 -裝

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60L 620 mu 590 經濟部中央棋準局舅工消费合作社印製 Μ (3 A) <H+H+) -53- 本紙張尺度適用中國圉家搮準（CNS)甲4规格（210X297公釐）五、發明説明（52 A6 B6 經濟部中央樣準局員Η消費合作社印製

-54- 本紙張尺度速用中画國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝訂線 320634 A6 B6 五、發明説明（53 ) 經濟部中央梯準局角工消費合作杜印製列表2 A)下列式IV羧酸，或其活化衍生物為合適之起始化合物實例： ’ 1. 苯曱酸類及衍生物苯甲酸；2-，3-或4-甲氧苯甲酸；2-，3-或4-氯苯甲酸，溴-或碘苯甲酸；氟苯曱酸；2,4-，3,4-或2,6-二氟-或二氯苯甲鬼；2_，3-或4-甲基苯甲酸；3,5-二甲基苯甲酸；3-或4-三氟苯甲酸；4-氰基苯甲酸，酞醛酸，對酞醛酸，酞酸，對酞酸，4-乙醯胺苯甲酸，4_乙醯胺甲基苯甲酸，2-，3-或4-硝基苯曱酸；2-甲氧基-4-硝基苯甲酸，乙醯基水楊酸；3,5-二乙醯氧苯甲酸，4-三級丁氧苯甲酸，4-三級丁基苯甲酸；3,4-亞甲二氧苯甲酸；2,3-，3,5-，或2,6-二甲氧苯甲酸；2,3,4-三甲氧苯曱酸；4-甲醛胺基苯甲酸；4-BOC-胺基苯曱酸；4-氫硫基甲基苯甲酸；4-苯基苯T酸，4-苄基苯甲酸，4-苯羰基苯甲酸；4-苯氧基苯曱酸；二苯甲酮_4_或3-或2_叛酸；tiaprofenic acid ; 5-三級丁基異敵酸；胺基苯甲酸，特定言之4-(二甲胺基)-苯甲酸； 2, 雜盂躉系羧酸 2-，3-或4-吡啶羧酸；菸酸；2-氫硫基甲基菸酸；2-氯菸酸，2〜氟菸酸；6-甲氧基菸酸；6-氯菸酸；6-乙醯胺基；吡啶-2,6-二羧酸；吡畊-2-羧酸；6,6’-二硫二菸酸；噻吩_2-或-3-羧酸；5-或4-T基噻吩-2-或-3-羧酸；5-或4-氯噻吩_2-或-3-羧酸；呋喃-2-或-3-羧酸；5-氯呋喃-2-羧酸 -55 — {請先E讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝訂線本紙張尺度適用t國國家梯準（CNS)肀4规格（210x297公釐）五、發明説明（54) A6 B6 經濟部中央揉準局WC工消費合作社印製 ;5-甲基呋喃-2-羧酸；5-硝基呋喃-2-羧酸，呋喃-2,5-二羧酸；吡咯-2-羧酸；咪唑-2-羧酸；3-異丙氧噻吩-5-羧酸；5-氯噻吩-2-羧酸； 2-，3-或4-甲氧菸酸； 3.芳基乙酸與雜芳基乙酸與類似物及/或同系物 a)非稠合酸苯乙酸；2-甲基-或3-甲基-或4-甲基苯乙酸，4-三級丁基苯乙酸；2_氣或3-氯或4-氯苯乙酸；2,6-二氯-或3,4-二氣苯乙酸；2_氟-或3-氟-或4-氟苯乙酸；2,6-二氟苯乙酸；2-硝基-或3~硝基-或4-硝基苯乙酸；2,4-二硝基苯乙酸；2-甲氧基或3-甲氧基或4-甲氧基苯乙酸；4-苄氧基苯乙酸；3-氯-4-甲氧基苯乙酸；3-溴-4-甲氧基苯乙酸；3-硝基-4-甲氧基苯乙酸；3,4-二〒氧基苯乙酸；2,3,4-三1f氧基苯乙酸 ;3,4_亞〒二氧基苯乙酸；3,4-二乙氧基苯乙酸；4-聯苯基乙酸；3-苯氧基苯乙酸；乙醯胺基-或3-乙醯胺基-或4_ 乙醯胺基苯乙酸；3-(N)-B0C-胺基苯乙酸；4-甲醯胺基苯乙酸；4-N，N-二甲胺基苯乙酸；苄氧基苯乙酸；4-(2-甲氧苄氧基)-笨乙酸；4-(4-氟节氧基）苯乙酸；2-(噻唑-4-基）乙酸；2-(噻唑-4-基)-2-甲氧亞胺基乙酸；3-苯丙酸；D,L-2-苯丙酸；3-[4-甲苯基]丙酸，3-[4-氯-或4-氟-或4-甲氧苯基]丙酸；（S)-(+)-2-苯丙酸 ;(R)-(-)-2-苯丙酸；4-苯丁酸；苯氧乙酸及衍生物（苯基部份體具有取代基）；順式或反式(較佳者)-肉桂酸；2-，3-或4- -56- (請先閲讀背面之注意事項再蜞窝本頁) 裝 .線本紙張尺度逍用中國鲴家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐) 發明説明（55) 〒氧基肉桂.酸，4'乙氧基肉桂酸；3,4-二曱氧基肉桂酸； 3,4’5-三甲氧基肉桂酸；4_氟肉桂酸；3_或4—氯肉桂酸；3— 溪肉桂酸；2-或3~硝基肉桂酸；4_氰基肉桂酸；4_異丙基肉桂酸；4—三級丁基肉桂酸，2_或4—三氟甲基肉桂酸；D，L_ 戍⑸或(R) 2 (4-異丁苯基）丙酸(伊布普芬ib叩r〇fen) ; 4_(異丁苯基）-乙酸（伊布芬克Ibufenac);苯基氫硫基乙酸；苯丙決酸；2_甲基-3~(4~十四烷氧苯基)_2_丙烯酸(MTDA) ; 3_(4_ 巴豆基氧苯基）-丙酸；4_十二烷苯甲醯基乙酸(DBAA);苯 - — 甲醯基丙烯酸；氣胺布希；3,4,5-三甲氧苯甲醯基丙烯酸 ;2-(4~(噻唑-2_基）苯基）丙酸；2-(氧雜蒽酮氧基）乙酸(2-(Xanthonoxy) aceticacid) ; 2-苯基環丙烷-叛酸（反式）；3-(苯基氫硫墓）兩烯酸；（4-苯基)丁酸；噻吩基乙酸；3-噻吩基乙酸；N-甲基吡咯-2-羧酸；呋喃基乙酸；2-，3-或4-吡啶基乙酸； 3-(2-吱喃基）丙烯酸；3-(2-噻吩基）丙烯酸；3-(3—噻吩基）丙烯酸；3-(4-或2-吡啶基）丙烯酸；3_(2-噻吩基）丙酸；3-(2-呋喃基)-丙酸；3-(4-咪唑基)-丙烯酸；（N-曱基吡咯基) 乙酸； b)稠合酸類經濟部t央搮準局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 吲哚-2-羧酸；㈣哚-3-羧酸；崎哚~4—羧酸；（N-甲基)-吲哚-2-羧酸；2-或卜萘羧酸；或 > 或4—啥淋羧酸；氧雜叛酸；1-第羧酸；9-苐酮-4-羧酸；吲哚乙酸；2-吲哚乙酸；（N-甲基)—2—或―3—吲哚乙酸 ;3-(3-吲11朶基)-丙酸；3_或2_吲哚基丙烯酸(亦包括(N—甲基)) -57- 本紙張尺度適用中國國家棋準（CNS)甲4规格（2L0X297公«) A6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製五、發明説明（56) ;(2-甲基_3_吲哚基）乙酸；3,4_(亞甲二氧基）苯乙酸；3,4-( 亞甲二氧基）肉桂酸；吲哚-3-丁酸；（5-曱氧吲哚-3-基）乙酸；萘基-1-或-2-乙酸；吡畊-2-羧酸；黃酮-8-乙酸；5,6-二甲基氧雜蒽酮-4-乙酸(L.L,湯姆森(Thomsom)等人：Cancer Chemothera，Pharmacol. 31，151 ff. (1992)證實由此物質製備之類皮質激素21-羧酸亦具有抗腫瘤形成效果）。 B)下列式III氯甲酸酯類（鹵甲酸酯）為合適之起始化合物實例：氯甲‘苯酯氯甲酸苄酯氯甲酸4-溴苯酯乳甲酸<2 -氣-2-氣节酿氯甲酸4-氣苯酯 ⑴或(十氯甲酸卜(a-苐基）乙酯氯甲酸9-苐甲酯氯曱酸4-苐苯酯氯甲酸4-甲氧苯酯氣甲酸2-硝基苯酯氯甲酸對甲苯酯 1) : 15-雙(輕甲基)唉喃與2) : 2.6-雙(經甲基)-吡啶之單-或雙-氯甲酸酯。 2-#甲基呋喃之氯甲酸酯。 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) ’裝訂 .線

Claims

Ψ4% A8 B8 C8 D8 修王補充專利申請案第8310669號 RX Patent Λρρίη. No.83101669 修正之申請專利範圍中文本-$件厂 Amended Claims in Chinese ^ Enel. 申請專利範圍 (民國⑵年閜·^日迖至J ' (Submitted tm August 巧，19%) 1-一種式I類皮質激素17-烷基碳酸酯21-羧酸酯或碳酸酯 2 i CHj-0-C-(〇)n-t(C,-Cj - lm-R( 1 ) ★,衣-- (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 訂 CO

經濟部中央揉準局員工消費合作社印裝式中 A爲 CHOH、CH2或 Y為氫Λ氟成氣1 ζ為氫'氟或甲基·. R(1)爲苯基、苯基-CH2-、苯基-CH=CH-、苯基-O-CHr、苯基-(CH2)2_、或苯基 _CH=CH-CH=CH-，其中之苯基係未經取代或經鹵素、硝基、鎮胺基、C1-G4-燒硫基、G1-C4-院氧基、Ci-CU~燒基、二-(C1-G4-境基）胺基、二洗基）胺基、苯疢基或Ci-C3-伸垸二氧基取代；或 R(1)爲苯硫基、被啶基、嘧唑基、嘧吩基-CH2_、嘧吩基 -CH=CH-、呋喃基，其可經C1-C4-烷基取代；或 -59 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 320634 六、申請專利範圍 R(1)爲呋喃基~CH=GH-、丨哚基，其係經C彳-C4-垸基或CrG4-烷氧基取代；或 R(1)爲W哚基-CH=CH-、弗基、荃基、4哼啉基或4啉基， η為零或I 1 tn為零或i ^ R(2)為線型或分支(C^Cg)-燒基或-(CH2)2~ 〇CH3， R(3)為氩或cr-或泠,甲基。 2. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中R(l)，A ，Y，Z，R(3)與R(4)如申請專利範圍第1項之定義，且其中R(2)爲線型或分支（Ci-C5)~垸基或-(CH2)2-〇CH3 〇 3. —種製備根據申請專利範園第1項之式I化合物之方法，其中 a)使式Π化合物 2 1 CH2-R(5) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 策訂經濟部中夬禕率局—工消費合作社印装 CO

式中，R(5)為OH，且其餘取代基如申請專利範圍第1項中之定義， -60 - 本紙張尺度逍用中國國家橾隼（CNS > A4规格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 320634 六、申請專利範圍 μ)與式m活化羧酸，最好與齒化物t酸酐或峻化物 (azoiide)，反應 (請先閲讀背面之注意ί項再填寫本I ) … I11 r(&) -CO- (〇}n-Kc^^-C^ -alkyl] m-R(l) 式中 ri為零， · ‘ . m為零或1 τ且 [(C「CJ-虎基]與R⑴如$請專利範图第!項十之定義’且 < R(6)為 Cl，Br，0[-C0- (0)n- [(CrCJ-烷基]m-R⑴][一0~ QO) CF3，或另一個活化酸自由基，或 a2>與式Illi T酸酯反應，式中 η為i 1 m為零或1 * [(CrC4-烷基]與R⑴如申請專利範固第1項中之定義，且 R⑹為α，Βι·或I，或 a3)與式III羧酸本身反應/式中 R⑹為〇H，且 η為零，經濟部中央梯隼局員工消費合作社印裝且其他取代基如申绮專利範圍第1項中之定義，該反應係於脱水劑(DCCI，等等)之存在下進行，或其中 b)使式II化合物 ^ -61 - 本紙張尺度逍用中國國家棵準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐）申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 21 CH2-R(5) CO

式中R(5)=Br，I或靖酸芳基或烷基酯基，其餘取代基之定義如申請專利範圍第1項中所述者， 1 與式ΠΙΜΜ 較佳f或三驗爱反應 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) :衣訂 III 其中 R⑹為（M/o—).，且 π為零>，且其餘取代基之定義如申請專利範圍第1項中所述者，經其中Me為鹼金屬鹽或三烷銨鹽之陽離子較佳。 # 4_ 一種用於治療皮膚發炎之醫藥组合物，其係含有根據申請專利範圍第1項之式I化合物。貝工合作社 -62 - 本紙浪认適用中囤國家橾準（CNS)A4胳⑺0Χ297公釐}