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A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於新穎吡啶並[3,2,1-i,j] [3,1]苯並噁嗪衍 生物，其製法及包含彼等之抗細菌組合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 已揭示吡啶並苯並噁嗪羧酸具有抗細菌活性。其實例可 參閲歐洲專利ΕΡ-0 373 531。 目前已發現通式（I)化合物

其中 R1表示氫或(^-(：4-垸基，其係視情況被羥基或函素取代 9 R2係與R1無關地表示氫或甲基， R3表示意或Ci-C4-焼基， R3’係與R3無關地表示氫或甲基， R4 表示氫，具有1至4個碳原子之垸基，其係視情況被羥 基、甲氧基、胺基、甲胺基或二甲胺基取代，或 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表示（5-甲基-2-氧基-1,3-二氧伍圜-4-基）-甲基， X1表示氫或齒素， Z 表示以下結構之基團

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（2) 其中 R7 表示氣、經基、-NR1 OR11、幾甲基、-CH2-NR1 OR11、 羧基、曱氧羰基或乙氧羰基， 其中 表示氫，（：厂(：3-烷基，其係視情況被羥基取代， 或表示在烷氧基部份中具有1至4個C原子之垸氧 羰基，或(：厂(：3-醯基， R11表示氫或甲基， R8 表示氫、直鏈或分枝狀Ci-C3_燒基或環丙基， R9表示氫或曱基， R6 表示氫或曱基， R5表示氫、甲基，或以下結構之基團-CH=CH-C02R5’、 -CH2-CH2-C02R5,、-CH2-C0-CH3、-CH2-CH2-CN， R5’表示曱基或乙基，及 B 表示-CH2_、0或一直接鍵結。 式（I )化合物可以消旋物或對掌異構上純化合物之形式 ，以其藥學上可利用水合物與酸加成鹽之形式，及以其驗 金屬鹽、鹼土金屬鹽、銀鹽及胍鹽之形式存在。 式（I )化合物係在將式（II)化合物 〇

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 訂 |旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 319766 A7 B7 五、發明説明（3) 其中 R1、R2、R3、R3、R4及X1均具有上述意義，及 X2表示画素，特別是氟或氣， 與式（III)化合物反應時獲得 Z-H (III), 其中 Z 具有上述意義， 若適當則於酸清除劑存在下進行。 與此結構型式之已知代表物作比較，根據本發明之化合 物具有更強而有力之抗細菌作用，特別是在革蘭陽性部份 上。其因而適合作爲供人類與獸醫醫藥用之活性化合物， 獸醫醫藥亦包括魚之治療，以提供細菌感染之治療或預防 〇 較佳式（I)化合物係爲其中 R1表示氫或山-(：3-烷基，其係視情況被羥基取代， R2係與R1無關地表示氫或甲基， R3 表示氫、甲基或乙基， R3’係與R3無關地表示氫或曱基， R4 表示氫，具有1至4個碳原子之烷基，其係視情況被羥 基、曱氧基、胺基、甲胺基或二甲胺基取代，或 表示（5-曱基-2-氧基-1,3-二氧伍圜-4-基）甲基， X1表示氣、氟或氣， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I I 訂 ~旅 ; - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) Z 表示以下結構之基團

其中 V 表示氫、羥基、-NRHR11、羥曱基或-Cl-NRHR11， 其中 R1Q表示氫，Q-C2-烷基，其係視情況被羥基取代， 或表示在烷氧基部份中具有1至4個C原子之烷氧羰基 ，或Ci <3 _酿基， R11表示氫或曱基， R8 表示氫、直鏈或分枝狀Ci-C3_垸基或環丙基， R9表示氫或曱基， R5表示氫或甲基， R6 表示氫，及 B 表示-CH2-、0或一直接鍵結， 及其藥學上可利用之水合物與酸加成鹽，以及其鹼金屬鹽 、鹼土金屬鹽、銀鹽及胍鹽。 特佳式（I )化合物係爲其中 R1表示氫或甲基， R2氫， R3 表示曱基或乙基， R3’表示氫或曱基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 —裝 訂 I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 318766 A7 B7 五、發明説明（5 ) R4 表示氫、曱基或乙基， X1表示氟， Z 表示以下結構之基團

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 R7 表示氫、羥基、-NRBR11、羥甲基或-CH2-NRHR11， 其中 R10表示氫，曱基，在垸氧基部份中具有1至4個C原 子之烷氧羰基，或Q-C3-醯基， R11表示氳或曱基， R8表示敷、直鍵或分枝狀Ci-C3_垸基或環丙基， R6表示氫， R9表示氫或甲基， R5 表示氫或甲基，及 B 表示-CH2_、0或一直接鍵結， 及其藥學上可利用之水合物與酸加成鹽，及其鹼金屬鹽、 鹼土金屬鹽、銀鹽及胍鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（6 ) 可特別指出下列式（I)化合物： 〇

I I r3 (I), 0 \r3 -

R3' R3 R4 Z X Η Me H ?H3 Co- F Η Me H F Η * Me H ch3 1 0> F Η Me Et ；v UCN- F 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 319766 A7 B7 五、發明説明（7 ) 續：

〇 \r3. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R3' R3 R4 z X Η Et H F Me Me H do- F Me Me H F ch2oh Me H ；v kXN- F Η H H pCN- NH2 F I 裝 I訂 旅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 ) 續：

-10 - ----------^-----ί------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ2.97公釐） 31S766 A7 B7 五、發明説明（9 ) 續： 〇

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R3' R3 R4 z X Η Η -ch2-ch2-och3 I N— nh2 .F ch3 Η Η nh2 F ch3 CH, Η 〇Cn- ήη2 F Η ch3 乙基 〇cn~ nh2 F Η ch3 -ch2-ch2-nh2 ζχ>- nh2 F -11 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 319766 A7 A7 ____B7 五、發明説明（10) 續：

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R3' R3 R4 Z X Η ch3 -CH2-CH2-OCH3 pCN- nh2 F Η H 乙基 nh2 F ch3 H H ζΧ>- nh2 F ch3 ch3 H 〇Cn~ nh2 F I-----ίιτ^------.4- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 319766 A7 A7 ___B7 五、發明説明（11) 〇

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R3' R3 R4 Z X Η Me H nh2 F Η Me H ό > 二 N— F A Η Me H ch2nh2 0Cn- F Η Et H (5>- F Me Me H NH. Λ 〇- F -13 - ----------裝-----ί訂^------旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 319766 A7 B7 五、發明説明（12) 續：

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R3' R3 R4 Z X ch2oh Me H NH〇 1 F 〇Cn- Η Me H Γ F &N- Η Me H ，h3 F Η Me H nhc2h5 F n— Η Me H N(CH3)2 F UCn- -14 - I---------裝------ 訂^------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 319766 B7 五、發明説明（13) 續：

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R3' R3 R4 Z X Η Me H CH.NH. F Η Me H CH.NHCH, F Η Me H nh2 H3C加 F Η Me H nh2 Φ〇ν- ch3 F Η Me H nh2 0Cn- ch3 F -15 - ----------裝-----Γ訂^------旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 319766 A7 _ B7 五、發明説明（Μ) 續： 0

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R3' R3 R4 Z X Η Me H NHC〇2Et F Η Me H 〇Cn- F Η Me H ch2oh F Η Me H CH2NHC〇2Et ΛΡν- F Me Me H NHCH3 6cn— F -16 - I--------1-----ί、玎 -------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 319766 A7 B7 五、發明説明（15 ) 續：

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R3' R3 R4 Z X Me Me H CH?NH? F ch2oh Me H nh2 0CN- F ch2oh Me H NHCHo F ch2oh Me H CH?NH. N— F Η Et H nh2 F (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

A B 五、發明説明（16) 續：

R3. R3 R4 Z X Η Et H nhch3 N- F Η Me Et nh2 0CN~ F Η Me Et NHCH〇 F ----------裝-----—訂-------旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印敢 313766 A7 B7 五、發明説明（17 ) 若例如使用9,10-二氟-3-曱基-7-氧基-111,311,711-吡啶 並[1,2,3-d,e]-[3,1]-苯並噁嗪-6-羧酸與2,8-二氮雙環 並[4.3.0]壬烷，以製備式（I)化合物，則其反應過程可藉 下列反應式表示：

作爲起始化合物使用之式（II)化合物，係爲已知，或可 藉已知方法製備。若適當，則其可以消旋物、對掌異構物 或純非對映異構物之形式採用。 可提及之實例爲： 9,1〇-二氟-3-曱基-7-氧基-111,311,711-(>比攻並-[3,2，14，】 ][3，1]苯並噁嗪-6-羧酸 9,1〇-二氟-3-乙基-7-氧基-111,311，711-11比咬並-[3,2,1-1,』 ][3,1]苯並喔嘻-6-羧酸 9.10- 氣基-3-甲基-7-氧基-111,311,711-吡啶並-[3,2,1叫，】 ][3,1]苯並噁嗪-6-羧酸 9.10- 二氟-3-二甲基-7-氧基-111,311,711-吡啶並-[3,2,1-1 ,j][3,l]苯並噁嗪-6-羧酸 9，1〇-二敦-3-曱基-7-氧基-111,311,711-11比咬並-[3,2,1-1,』 ][3,1 ]苯並德嘻-6-羧酸乙酿 作爲起始化合物使用之式（III)胺類，係爲已知。對掌 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 裝 —訂 威 i - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18) 性胺類可以消旋物與對掌異構上或非對映異構上純化合物 之形式採用. 可提及之實例爲： 2.7- 二氮雙環並[3.3.0]辛烷 2-甲基-2,7-二氮雙環並[3.3.0]辛烷 2.8- 二氪雙環並[4.3.0]壬垸 2-曱基-2,8-二氮雙環並[4,3.0]壬烷 2-氧-5,8-二氮雙環並[4.3.0]壬烷 5-甲基-2-氧-5,8-二氮雙環並[4.3.0]壬烷 2-胺基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-3-烯 2-曱胺基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-3-烯 4- 曱基-2-甲胺基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-3-烯 5- 甲基-2-甲胺基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-3-烯 2-二曱胺基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-3-烯 2-乙胺基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-3-烯 2-甲胺基甲基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-3-烯 2-羥基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-3-缚 5-異丙基-2-曱胺基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-3-烯 2-胺基-5-異丙基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-3-烯 2_胺基-5 -甲基-8 -敗雙環並[4.3.0]妥-3-晞 2-羥甲基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-3-烯 胺基_5-環丙基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-3-缔 8-氮雙環並[4.3.0]壬-2-烯 8-氮雙環並[4.3.0]壬-4-晞-2-羧酸乙酯 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) 2-羥甲基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-4-烯 2-胺基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-4-烯 2-乙氧基羰基胺基-8-氮雙環並[4,3.0]壬-4-烯 2-第三-丁氧基羰基胺基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-4-晞 2-苄氧羰基胺基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-4-埽 2-埽丙氧基羰基胺基甲基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-4-烯 2-胺基曱基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-4-烯 2-乙氧基羰基胺基曱基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-4-烯 2-第三-丁氧羰基胺基曱基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-4-烯 2-甲胺基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-4-烯 2-乙胺基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-4-烯 2-環丙胺基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-4-烯 2-二甲胺基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-4-烯 2-[(2-經乙基）-胺基]-8-氮雙環並[4.3.0]壬-4-諦 2-胺基-1-曱基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-4-烯 2-胺基-2-曱基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-4-烯 2-胺基-3-曱基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-4-烯 2-乙氧羰基胺基-3-甲基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-4-晞 2-第三-丁氧羰基胺基-3-甲基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-4-烯 2-苄氧羰基胺基-3-曱基-8-氮雙環並[4,3.0]壬-4-烯 2-烯丙氧基羰基胺基曱基-3-甲基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-4-烯 2-胺基-4-甲基-8-氪雙環並[4.3.0]壬-4-烯 2-胺基-5-甲基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-4-烯 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝-----Γ訂.------旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 319766 A7 B7 五、發明説明（20) 2-胺基-6-甲基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-4-烯 2-胺基-7-曱基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-4-烯 2-胺基-9 -甲基-8 -說雙環並[4.3.0]妥-4-晞 經取代之8-氮雙環並[4.3.0]壬-4-烯與8-氮雙環並[4. 3.0]壬-2-烯，及其製法，係揭示於DE-0S (德國公告之專 利説明書）4 230 804中。 其係在Die Is - Alder反應中，經由適當二烯類與適當親 二埽物反應而得，其可以分子間或分子内方式進行，且若 適當則接著進行進一步化學反應，以建造吡咯啶環，若適 當則引進其生物學作用上所要之取代基，及自吡咯啶氮上 脱除保護基，作爲其最後一個步驟。 若此Diels-Alder反應係以分子内方式進行，則將式（1) 或（2)化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν-Ρ

R ,R z

R8, R9 ⑴， r8,r9

Ν-Ρ R8,R9 (2), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 R8 與 R9 P z 具有上述意義，及 表示保護基（例如晞丙基、醯基、胺曱醯基或三 苯曱基），及 表示氫、羧基、羧酸酯或羧醯胺基图、CN或N〇2 -22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21) 反應而獲得式（3)化合物[自（1)起始]或式（4)化合物[自（2 )起始] (3), 其中 R8、R9、P及Z均具有上述意義。 一些類似型式之分子内Diels - Alder反應，係爲已知： J.M. Mellor, Μ.M. Wagland, j. chem. Soc. Perkin I, 997-1005(1989) ； f.R. Roush, s.E. Hall, J. Am. Chem. Soc. l〇3, 5200(1980) , E. Ciganek, Organic Reactions Μ, 1- 374(1984)。但是，此等刊物均未指出不僅適合此 反應，而且亦可毫無問題地於随後脱除之保護基。 若此Diels-Alder反應係以分子間方式進行，則將式（5) 二烯類與式（6)親二烯物反應，而獲得式（7)化合物，及若 適當則於基團Z1與Z2改變後，例如一種環狀幾奸之轉化成 二酯，且脱除保護基P1或P1與P2之後，使其接受環化反應 ，而獲得式（8)内酿胺。 -23 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -------------^------^、訂丨-----"· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

(4), N-P

N-P 319766 五、發明説明（a ) A7 B7

P2 R8，R9 .Z1 (6) r8,r9

z1 orz2 z2〇rr P2-N* ⑺ Z1 〇rZ2

經濟部中央橾準局貞工消費合作社印裝 pi於式（5)、（6)、（7)及（8)中，R8與R9均具有上述意義， 2 表示随基或胺甲醯基保護基，若 P2 表示氳，或 p 冑p2—柄成酿亞胺， Z1與Z2 矣-& 衣不氫、羧基、羧酸酯或羧醯胺基團、CN或N〇2 ’其中該兩個基困Z1或Z2中至少一個必須是羧酸 嗓或幾醯胺基團或CN，或Z1與Z2 —起形成橋基， 以致形成一個環狀羧酐。 較佳保護基P、pi及P2係爲具有下述性質之保護基，其 中，係於其脱除反應所使用之條件下，環化成内醯胺，及 若適當則進行第二個域自*態之縣官能基與作爲溶劑 使用之婷之薛化作用，其方式是所有反應步驟均可在單銷 反應中進行，而且起始物質（若適當則爲非對映異構上與 對掌異耩上純起始物質）之未經控制地轉化成不能被分離 -24 - ----------^.-----------VI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) k紙張尺度適用中國圖家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 ’在作爲溶劑之含水或無水醇類中進 五、發明説明（23 ) 或難以分離之異構物 > 昆合物之情事不會發生 可提及之實例爲： 1. 第三-丁氧基叛基保護基 (使用水性或醇性酸脱除） 2. S太醯亞胺基保護基 (使用一級胺類 行胺解）。 式（II)化合物與式（III)化合物之反應，其中化合物（ΙΙΙ )亦可以其鹽類之开;#式採用，例如其鹽酸鹽，此反應較佳 係在稀釋劑中進行，例如二甲亞颯、Ν Ν-二甲基甲醯胺、 Ν-甲基四氫吡咯酮、六甲基磷醯三胺、環丁飆、乙腈、水 ，醇類例如曱醇、乙醇、正-丙醇、異丙醇，乙二醇單甲 鍵或吡岐。此等稀釋劑之混合物亦可使用。 可使用之酸黏合劑，係爲所有習用無機與有機酸結合劑 。其較佳係包括鹼金屬氳氧化物、鹼金屬碳酸鹽、有機胺 類及脒類。可明確指出而特別適合之物質係爲：三乙胺、 1，4_一乳雙環並[2.2.2]辛燒（DABCO)、1,8-二氮雙環並[5. 4.0]十一-7-烯（DBU)或過量胺（III)。 其反應溫度可在大圍内改變。一般而言，此方法係在 大约20與200°C之間，較佳係在80與180。(：之間進行。 此反應可在大氣壓下’但亦可在提高壓力下進行。一般 而言，此方法係在1巴與100巴間，較佳係在1巴與巴間 之壓力下進行。 當進行根據本發明之方法時，每莫耳化合物（丨I)係採用 -25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝------^訂------東 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明（24) 1至15莫耳，較佳爲1至6莫耳化合物（III)。 於反應期間，自由態胺基可藉適當胺基保護基保護，例 如藉由第三-丁氧基羰基，並於反應已結束後，藉由使用 適當酸處理，再一次釋放之，例如使用藍酸或三氟乙酸（ 參閲 Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie[ 有機化學之方法]，第E4卷，第144頁（1983); J.F.W. Me 〇mie，有機化學中之保護基（1973),第43頁）。 根據本發明之酯類係以下述方式獲得，基本羧酸之鹼金 屬鹽，其可視情況在N原子上被保護基保護，該保護基例 如第三-丁氧基羰基，將其與適當_垸基衍生物反應，於 溶劑中，例如二甲基甲醯胺、二曱基乙醯胺、N—甲基四氫 p比洛酮、二甲亞風或四甲基脲，於溫度從约，較 佳爲0至50°C下進行。 根據本發明化合物之酸加成藥，係以習用方式製成，例 如將此甜菜殮溶解於足量含水酸中，並使用一種可與水混 合之有機溶劑，使此鹽沉澱，該溶劑例如甲醇、乙醇、丙 嗣或乙持。亦可將等量甜菜鹼與酸，在水或醇例如二醇單 乙基醚中加熱，接著蒸發此溶液至乾燥，或藉抽氣過濾已 沉毅之鹽。藥學上可利用之鹽，應明瞭係意謂例如下述酸 類之鹽，鹽酸、硫酸、醋酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、檸 檬酸、酒石酸、曱垸績酸、4-甲苯續酸、半乳糖搭酸、葡 萄糖酸、安玻尼酸、麩胺酸或天門冬胺酸。根據本發明之 化合物，可進一步結合至酸性或鹼性離子交換劑。 根據本發明羧酸類之鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，係以下述 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 五、發明説明（25 ) ，例如將麟祕溶解絲於化學計量之驗金屬 :=並蒸纖至乾燥。藥學上合適者係=二 H盥。域銀隸藉㈣金Μ歧土金料與適當銀 鹽（例如硝酸銀）反應而得。 根據本發明之化合物具有強而有力之抗生素作用 ，且結 口氏性與寬廣抗菌譜，抵抗革蘭陽性與革蘭陰性微生物 ，特別是雜抗對於各種抗生素具有抗藥性者，該抗生素 例如青黴素、頭孢菌素 '齡㈣、祕胺及四環素。 此等有價値之性質，允許彼等在醫藥與獸醫醫藥上提供 化子^療作用’及作爲保存無機與有機材料之物質，特別 是廣範®之有機材料’例如聚合艘、潤滑劑、油漆、織維 、皮革、紙與木材、食品及水。 根據本發明之化合物對於極廣範圍之微生物均具有活性 °藉助於此等化合物，則革蘭陰性與革蘭陽性細菌及似細 菌微生物’均可以㈣，且因爲此等病原所造成之疾病均 可被防止、減輕及/或治癒。 根據本發明之化合物，其特徵是具有抵抗潛伏的與抗藥 性微生物之經改良活性。於潛伏細菌之情況中，意即該細 菌未顯不可測得之生長，此等化合物在低於類似物質之濃 度下具有活性。這不僅指所採用之量，而且指破壞速度。 此種結果係發現於革蘭陽性與革蘭陰性細菌上，特別是金 黃色葡萄球菌、藤黃微球菌及糞腸球菌屬。 根據本發明之化合物，對於下述細菌亦顯示令人驚訝之 -27 - 本紙張纽 it 财關 ^?ΤΒ^Τ^5ΓΓ210Χ297^ ----------裝-----訂------涞 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7________ 五、發明说明（26) 增加的活性，此細菌係被歸類爲對於可比擬物質較不具敏 感性，特別是抗藥性金黃色葡萄球菌及糞腸球菌。 根據本發明之化合物，對於細菌與似細菌微生物，特別 具有活性。其因此特別適合因爲此等病原所造成之人類與 獸醫學上之局部與系統感染之預防與化學療法。 此等化合物進一步適合用以控制原生動物與蠕蟲。 根據本發明之化合物，可使用於各種醫藥製劑中。矸指 出之較隹醫藥製劑，係爲片劑、塗層片劑、膠囊、丸劑、 顆粒、栓劑、可注射溶液、懸浮液及乳化液，供口服投藥 用之溶液、懸浮液、及乳化液，再者爲糊劑、軟膏、凝膠 、乳膏、洗劑、粉末及噴霧劑。 最低抑制濃度（MIC)係使用Iso-Sensitest瘦脂（Ox〇id) ，藉連續稀釋方法測定。對各待測物質，製備一系列瓊脂 板，其活性化合物濃度係隨著加倍稀釋而降低。瓊脂板係 使用多點接種器（Denley)接種。供接種使用之培養物，係 爲病原之過夜培養物，該病原已在先前稀釋至某種程度， 以致使各接種點含有大約104個菌落形成單位。將已接種 之瓊脂板，於37°C下培養，並於約20小時後，讀出微生物 之生長讀數。MIC値（微克/毫升）表示最低活性化合物濃 度，於此濃度下，使用肉眼未發現生長。 下表列出一些根據本發明化合物之MIC値，與作爲參考 化合物之9 -氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-六氫吡嗪基）-7-氧 基-111，311，7111比咬並[3,2,1-丨，1]]-[3,1]-苯並嗔嘻-6-羧 酸（ΕΡ-0 373 531)作比較。 -28 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------赛------r ------'^ C请先聞讀背面之注意事項存填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（27) 表：MIC値 物種 菌株 實 例編 號 參考物 1 4 5 大腸样菌 Z 431 Lit 0.015 0.06 <0.015 0.05 21 Bui 4 4 4 0.05 肺炎克雷伯氏菌 2363 Ge 0.06 0.12 0.12 0.5 沙門桿菌屬 1 Fr 0.06 0.25 0.12 1 腸样菌屬 0,4 Ge 02-33 0.25 0.12 0.12 1 金黃色葡萄球菌 Z 2 Lit 0.12 0.5 0.12 16 3781 Ge 0.12 8 0.12 128 假單胞菌屬 BS 698 TGD 4 8 16 64 實例1 I---------裝-----Γ訂------康 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 10 - (2-胺基-8 -氣雙環並『4,3.01壬-3-嫌-8-基）-9 -氟- 3-曱基氣基-1Η,3Η,7Η-ρ比峻並-『3,2,1-丨，』~|『3,1"|笨並喔 嘻-6-#酸 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3X9766 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（28) 將293毫克（1.04亳莫耳）9，1〇_二氣_3,甲基_ 3H，7H_㈣並[3,2，1_i，川3,!]苯並鱗i羧酸，㈣, 毫克（1】毫莫耳）2-胺基·8_氣雙環並[4 > 脱毫克（1.4毫莫耳）14-二敗雙環並[2,2，咐燒埽石 毫升二曱亞m:，於13(TC及氬氣下一起加獅分鐘。岁 冷卻後’㈣合物倒人水中，使用稀馕酸 ; ，並將產物制純_。將其財崎並㈣氣ί糾 。爲純化，故將產物自乙醇再結晶。 產量：150毫克（理論値之36%) 熔點：207°C (分解） 非對映異構物混合物 下述係以類似方式獲得： 實例2 〇 〇

〇H UAlI-氣A-1H.3H.7H-毗诂筇 熔點：230。(：（分解） 非對映異構物混合物 30 -

本紙張>^逋用中國國家;g^JCNS〉Α4^( 21()χ297公疫） --------- A7 B7

五、發明説明（29) 實例 0 〇

OH 10-(2-胺基-5-異丙基-8-氣雙環並『4,3.01壬-3-嫌_8-基）-9-氣-3 -甲基-7-氳基-1H. 3H.7H-口比岐並-f 3,2,l-i,.ilf3,ll 苯並噁皞-6-#酸 熔點：150°C(分解） 非對映異構物混合物 實例

10-(2.8_二氣雙環並『4,3,01壬_8_基氟-3 -甲基-7_氣 基-1Η,3Η,7Η_ρ比咬並-f3.2.1-i ,.ΠΙ~3,11 茉並嗤 _-6-# 酸 熔點；185°C (分解） 非對映異構物混合物 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------批衣------r ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 319766 五、發明説明（30) 實例5 〇 〇

9 -氟-3-甲基-10-(2 -甲胺基-8 -氣雙環並『4.3.01壬-3-燦-8-某）-7-氳基-111.311.711-吡啶並丨3.2.1-丨.丨1丨3.11苯並噁 蝽-6-#酸 熔點：200°C (分解） 非對映異構物混合物 實例6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η Ο 〇

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9-氣-3-甲基-10-(2-甲胺基-8-氪臀環並『4.3.01壬-4-烯-8-基）-7-氳基-111.311.711-吡啶並丨3.2.1-丨.丨1丨3.11苯並噁 嘻-6-轉酸 熔點：290°C(分解） 非對映異構物混合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） A7 B7 319766 五、發明説明（31) 中間物之劁備： 實例A : ^氣雙環並丨4.3.01壬蜂 A.l. (E)-l-溴-2.4-而,二蝉 於〇°C下，引進84克（1.0莫耳）1,4-戍二烯-3-醇。逐滴 添加150毫升（=1.3莫耳）48%濃度氫溴酸水溶液，並攪拌 ’其方式是使内部溫度不會上升高於5°C。當添加完成時 ’於室溫下持續攪拌1小時。將有機相分離，並進一步反 應無需純化。 產量：107-129克（理論值之73-88%) A.2. ί£1ι卜（2-丙烯甚胺某）-2.4-成二蜂

I Η 引進228克（4.0莫耳）1-胺基-2-丙埽。逐滴添加58.8克（ 〇.4莫耳）（E)-1-溴-2,4-戊二烯（實例4.1.之標題化合物） ，並攪掉。藉冷卻保持内部溫度在20 - 30°C之範圍内。於 室溫下攪拌5小時。於150毫巴下濃縮批料。添加已溶解於 200毫升水中之2〇克（0.5莫耳）氫氧化鈉，將混合物萃取兩 次，每次使用100毫升二氣曱烷，使用硫酸鈉乾燥，添加 0.1克4-巍基曱苯醚，於40毫巴下濃縮與蒸餾。添加10-20 -33 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210X297公釐） - — H ^^1 - nn - ί nn ^^1 i nn、jST n^i I— - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 319766 A7 B7五、發明説明（32 ) ppm 4-羥基甲苯醚，以使餾出物安定化。 產量：33-35克（理論値之67-72%)沸點：77-82°C，於40毫巴下 !H NMR(CDCls) ： d =6.07-6.48(m,2H) ； 5.64-6.07(m,2H) ；5.00-5.27(m,4H) ； 3.19-3.36ppm(m,4H). A.3. .「（£)-2.4-戍二烯某1-.(2-丙烯某）-乙醯胺 〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 引進24.6克（0.2莫耳）（£)-1-(2-丙埽基胺基）-2,4-戊二 烯（實例A.2.之標題化合物），逐滴添加22.4克醋酐，並於 室溫下攪拌過夜。濃縮並以粗產物之形式進一步反應。 A.4. 8-乙醯基-8-氤臀環並『4.3.01壬-2-烯 I Η 將33.1 克（0.2 莫耳）Ν-[(Ε)-2,4-戊二埽基]-Ν-(2-丙烯 基）-乙醯胺（實例Α.3.之標題化合物）溶解於200毫升二甲 苯中，通過激烈氮氣流，歷經15分鐘，添加0.1克4-羥基 甲苯醚，然後回流過夜。濃縮及在高眞空下蒸餾。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 319766 B7 五、發明説明（33 ) 產量：23.1克（理論値之70%，以實例A.2.之標題化合物 爲基準） 沸點：88-93°C，於0.05毫巴下 A.5. 8-氦雙環並『4.3.01壬-2-烯 0

將16.5克（0.1莫耳）8-乙醯基-8-氮雙環並[4.3.0]壬-2-烯（實例A.4.之標題化合物），於100毫升45%濃度氫氧化 鈉溶液、50毫升水及100毫升1,2-乙二醇之混合物中回流 3小時。於冷卻後，萃取四次，每次使用50毫升***。將 合併之有機相使用硫酸鈉乾燥，並於高眞空下蒸餾。 產量.6.6克（理論值之54%) 沸點：36-44°C，於0.35毫巴下 !H NMR(CDClg) ： d=5.79(m,lH) ； 5,74(m,lH) ； 3.02-3.17 (m,2H) ; 2.47-2.72(m,2H) ; 2.06-2.30(m,2H) ; 1.91-2.06 (m,2H) ； 1.68(m,lH) ； 1.45ppm(m,1H). ----------^------1.^1------¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. A8 B8

   I ,ίί. 319766 六、申請專利範_ 專利申請案第84106729號 ROC Patent Appln. No.84106729 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I ~~~(民國86年7月M日送呈) (Submitted on July /^, 1997) J. 一種具式（I)之化合物

   COOH (I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 其中 R3表示氫或Ci-C4_燒基 X1表示氫或鹵素， Z表示以下結構之基團 、1T

   線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 R7表示m基、m甲基、氨基或C1-C4-烷胺基 R8表示氳或直鏈或分枝狀Ci-C3_燒基，且 R9表示氫或甲基， 及其酸加成鹽類以及與鹼性鹽基形成之鹽類。 -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） W^yBSYEOZSFT 319766 *·Γ- -¾ ^ ^ A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2. —種製備根據申請專利範園第1項之式（1)化合物之 方法 〇

   COOH * 〇 (I). 其特徵在於將式（II)化合物 〇

   COOH (II). 其中 R3及X】均具有如申請專利範園第1項中所述之意義， 且 X2表示_素，特别是氟或氣， 與式（ΠΙ)化合物反應 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Z-H (III) 其中 z 具有如申請專利範圍第1項中所述之意義 若適當則於酸清除劑存在下進行。 37 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 319766 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 3.—種治療或預防細菌感染用之醫禁組合物，其包含根 據申請專利範圍第1項之式（I)化合物。 ；---------餐------1Τ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -38 - 本紙張適用中國國家標準（CNS ) Α4Μ ( 210X297公釐）