CN1332962C - 一种合成甲磺酸帕珠沙星中间体的方法 - Google Patents

一种合成甲磺酸帕珠沙星中间体的方法 Download PDF

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一种合成甲磺酸帕珠沙星中间体的方法，涉及一种合成甲磺酸帕珠沙星中间体的方法。取(S)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯噁嗪-6-羧酸乙酯(二氟物)，向其中加入NaOH，用冰、盐混合物冷至0℃以下，搅拌下加入相转移催化剂PEG200、氰乙酸乙酯，搅拌后用稀硫酸调节溶液pH值，缓缓加热至25-60℃，反应4-10小时，气泡溢完后，冷至2-10℃，在0℃以下搅拌2-5小时，升温至20-25℃，保温反应3-8小时，冷冻，晶体析出，抽滤，烘干得产品。本发明只用一步合成反应，成本低、投资少、流程简单、容易操作、产品收率高、质量稳定，收率高达93.06%；没用有毒、有害、高危险性物质，环境污染小，采用最佳的非离子型相转移催化剂，反应效果明显。

Description

一种合成甲磺酸帕珠沙星中间体的方法
技术领域
本发明涉及一种合成甲磺酸帕珠沙星中间体的方法。
背景技术
文献报道，合成(S)-10-(氰基甲基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸采用两步法。第一步，制备(S)-10-(氰乙氧基羰甲基)-9-氟-3-甲基-7-氧2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯噁嗪-6-羰酸乙酯，用冰盐冷却搅拌下在-5-0℃的1250ml DMF中加入其重量60％的NaH 64g(1.6mol)，在-5℃向反应液中滴加浓度为99％的氰乙酸乙酯300ml，搅拌60分钟。向反应液中分批加入(S)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯噁嗪-6-羧酸乙酯124g(0.4mol)。徐徐加热至35℃反应16小时后，冷却至25℃，加入冰水5000ml。用6N的HCl调节PH＝4。用3000ml乙酸乙酯萃取。洗涤液层至PH＝7。减压蒸馏除去乙酸乙酯。得一红棕色油状化合物。再加150ml***，冷却，析出固体，抽滤，55℃烘干。具体反应式如下：
Figure C20051001908200031
第二步，制备(S)-10-(氰甲基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯噁嗪-6-羧酸，
取136.0g(0.33mol)(S)-10-(氰甲基)-9-氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯噁嗪-6-羧酸乙酯，在室温下加入1100ml二氧六环及200ml水，搅拌30分钟。向反应混合物中加入73.0g(0.38mol)对甲苯磺酸，搅拌60分钟，再加热回流搅拌48小时，冷却至室温析出结晶。结晶过滤，滤液加1100ml水，再搅拌析出结晶，过滤。合并滤饼，用二氯甲烷充分搅拌洗涤后过滤至干，用1000ml水洗涤，用***淋洗后再于55℃干燥得产品。具体反应式如下：
Figure C20051001908200041
其收率为75.68％。
该方法存在以下不足：
1、使用了应该限制使用的第二类溶剂：二噁烷、二氯甲烷；第三类溶剂：二甲基亚砜DMF、乙酸乙酯及有毒物质对甲苯磺酸、二噁烷和高危险性物质氢化钠。一方面给运输、工人操作带来困难；一方面给废水处理带来困难，对环境造成不可逆损害，对操作人员有极大的危险性；
2、所用的有机化学试剂价格昂贵，增加了成本；
3、使用乙酸乙酯萃取，虽然重蒸后可以重复使用，但是萃取过程损失较大，成本较高，其残留于水相或挥发，会降低原料的纯度，降低产率；
4、使用浓盐酸和浓硫酸来水解，反应时间长，对环境有一定污染。
发明内容
本发明的目的是提供一种只需一步合成反应，成本低、收率高、产量高、生产周期短，对环境污染小的一种合成甲磺酸帕珠沙星中间体的方法。
本发明的目的的实现方式为，一种合成甲磺酸帕珠沙星中间体的方法，取40-160g(S)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯噁嗪-6-羧酸乙酯，向其中加入浓度为20-60％的NaOH200-700ml，用冰、盐的混合物冷却至0℃以下，混合比例为5∶1-8∶1，搅拌下加入10-60g相转移催化剂PEG200、80-180g氰乙酸乙酯，搅拌后用浓度为6-18％的稀硫酸调节溶液pH值至6.0，再缓缓加热至25-60℃，反应4-10小时，气泡全部溢出后，冷却至2-10℃，再降温至0℃以下慢慢搅拌2-5小时，然后升温至20-25℃，保温反应3-8小时，冷冻至-10℃，可见晶体析出，抽滤，55℃烘干得产品，合成反应式如下：
本发明有以下优点：
1、一步合成反应，投资少、流程简单、容易操作、产品收率高，产品质量稳定收率高达93.06％；
2、没用二噁烷、二氯甲烷、DMF、对甲苯磺酸、二噁烷等有毒、有害、高危险性物质，减少了环境污染，保护了操作人员的身体；
3、没使用乙酸乙酯、氢化钠等，降低了成本；
4、采用最佳的非离子型相转移催化剂：如各种聚乙二醇PEG等，及其它水溶性聚合物PEG200-6000，吐温等，反应效果明显，对人体毒性小；
5、较少使用有机溶剂，减少环境污染；
6、用NaOH代替NaH，发生取代反应，反应的收率很高、耗时较短、危险系数低、环境污染小、成本低。
具体实施方式
本发明的方法是，取(S)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯噁嗪-6-羧酸乙酯(二氟物)，向其中加入NaOH，用冰、盐的混合物冷却至0℃以下，搅拌下加入相转移催化剂PEG200、氰乙酸乙酯，搅拌后用稀硫酸调节溶液pH值至6.0，再缓缓加热至25-60℃，反应4-10小时，气泡全部溢出后，冷却至2-10℃，再在0℃以下搅拌2-5小时，升温至20-25℃，保温反应3-8小时，冷冻，晶体析出，抽滤，烘干得产品。
本发明以高浓度的NaOH溶液代替NaH，氰基乙酸乙酯在相转移催化剂的催化下，与二氟物同样发生取代反应；该条件下生成的产物中的两个酯基在NaOH作用下，同时转变为羧酸盐；反应末了未经分离，直接以稀硫酸酸化，羧酸盐转变为羧酸，9位羧基也与原工艺一样发生了脱羧，得到目标产物。
下面举出本发明具体实施例：
例1、取140g(S)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯噁嗪-6-羧酸乙酯(二氟物)，50％NaOH500ml，用冰和盐的混合物，混合比例为5∶1，冷却至0℃以下，搅拌下加入20g相转移催化剂PEG200，100g氰乙酸乙酯，搅拌，小心地用6％的稀硫酸调节溶液pH值至6.0，并缓缓加热至50℃，反应4小时，待气泡全部溢出后冷至9℃，保持温度在0℃以下，慢慢搅拌2小时，然后渐渐升温至20℃，保温反应4小时，用TLC(薄层色谱法)控制反应完成。冷冻至-10℃，晶体析出，抽滤，于55℃烘干得115.4g产品，收率93.06％。
反应式如下：
Figure C20051001908200061
例2、方法和反应式同例1，不同的是，取80g(S)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯噁嗪-6-羧酸乙酯(二氟物)，700ml 20％NaOH，冰和盐的混合比例为6∶1，冷却加入30g相转移催化剂PEG200、80g氰乙酸乙酯，用12％的稀硫酸调节溶液pH值至6.0，在60℃反应6小时，20℃保温反应5小时，冷冻至-10℃，可见晶体析出，抽滤，55℃烘干得119.48g产品，收率93.87％。
例3、方法和反应式同例1，不同的是，160g(S)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯噁嗪-6-羧酸乙酯(二氟物)，200ml 60％NaOH，冰和盐的混合比例为7∶1，冷却加入60g相转移催化剂PEG2000，140g氰乙酸乙酯，用8％的稀硫酸调节溶液pH值至6.0，于25℃反应8小时，24℃保温反应完全3小时，冷冻至-10℃，可见晶体析出，抽滤，55℃烘干得116.59g产品，收率：93.15％。
例4、方法和反应式同例1，不同的是，40g(S)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯噁嗪-6-羧酸乙酯(二氟物)，400ml 40％NaOH，冰和盐的混合比例为8∶1，冷却加入10g相转移催化剂PEG1000，175g氰乙酸乙酯，用18％的稀硫酸调节溶液pH值至6.0，于25℃反应10小时，24℃保温反应完全8小时，冷冻至-10℃，可见晶体析出，抽滤，55℃烘干得115.01g产品，收率：93.10％。

Claims (1)

1、一种合成甲磺酸帕珠沙星中间体的方法，其特征在于一种合成(S)-10-(氰基甲基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的方法，取40-160g(S)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯噁嗪-6-羧酸乙酯，向其中加入浓度为20-60％的NaOH200-700ml，用冰、盐的混合物冷却至0℃以下，混合比例为5∶1-8∶1，搅拌下加入10-60g相转移催化剂PEG200、80-180g氰乙酸乙酯，搅拌后用浓度为6-18％的稀硫酸调节溶液pH值至6.0，再缓缓加热至25-60℃，反应4-10小时，气泡全部溢出后，冷却至2-10℃，再降温至0℃以下慢慢搅拌2-5小时，然后升温至20-25℃，保温反应3-8小时，冷冻至-10℃，可见晶体析出，抽滤，55℃烘干得产品，合成反应式如下：
Figure C2005100190820002C1
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