TW304941B - - Google Patents

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3^941 at B7 五、發明説明（1 ) 發明背骨 本發明係關於新穎的苯並吡喃和他種苯並稠合的白三 烯84( L TB4)對抗劑，該化合物於藥用上可被接受之 鹽類，含有此類化合物的藥用組成物及使用此類化合物作 爲LTB4對抗劑的方法9 本發明之化合物抑制L T B 4的作用，因此可用以處 理由LTB 4引發的疾病，如：發炎性疾病，包括風濕性 關節炎，骨關節炎，腸炎，乾癬和他種皮庸病（如：濕疹 ，紅斑，搔癢病和粉刺），猝發和他種類型的再次灌流損 傷，移植排斥，自體免疫疾病，氣喘及他種明顯由嗜中性 細胞浸潤所引發的徴狀。

European patent publications 276 364和292 977 曾提出白三烯B4對抗劑，它們所提出的對抗劑分別是二 苯醚，苯二甲酮和他種含有兩個苯基的化合物，及7 -( 3 -烷氧基-4 -烷醯基-苯氧基）烷氧基苯並吡喃衍生 物。 發明概述 本發明係針對新穎之其式如下的苯並吡喃和他種苯並 稠合的白三烯b4(ltb4)對抗劑化合物及其於藥用上 可被接受之鹽類 。2 .R3 <1) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •髮· 、-=* r -4 - 經濟部中央樣準局員工消費合作社印聚 A7 — _B7 五、發明説明（2 ) 其中，A1是 〇，CH2，S ，NH 或 N (Cl— Ce)烷基

R 4是氫或羥基； R5選自—（CH2)mCHX9X10， —(CH2)nX10和—CH (OH) X10; 其中的n是0，1，2或3; X9是氫，（Ci—Ce)烷基或視情況所須而被取代 的苯基； 其中，視情況所須而被取代的苯基視情況所須地被一 或二個取代基所取代，此一或二個取代基分別選自氟，氯 ，（C!— Ce)烷基，（Cl 一 Ce)烷氧基，（Cl — c4)全氟烷基，（Ci-Ci)全氟烷氧基，（Ci— ce )烷基硫代，（Cl— ce)烷亞磺醯基，苯亞磺醯基，（ C 1— C β)烷磺醢基和苯磺醢基； X1。是氫，（Cx— ce)烷基，（c3— ce)環烷基 或下列視情況所須而被取代的環之一；苯基，皤嗯基，吡 啶基，呋喃基，蒹基，喹啉基，異喹啉基，嘧啶基或吡嗪 基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\st

T ^04941 A7 B7 五、發明説明（3 ) 其中，視情況所須而被取代的環被一或二個取代基所 取代’此一或二個取代基分別選自氟，氯，（Ci—Ce) 烷基，（Ci—Ce)烷氧基，全氟烷基，（ Cl-c4)全氟烷氧基，（Cl— Ce)烷基硫代，（Cl _ce)烷亞磺醯基，苯亞磺醯基，（Cl— ce)烷磺醯 基和苯磺醯基及視情況所須而被取代的苯基； 其中，視情況所須而被取代的苯基視情況所須地被一 或兩個取代基所取代，此一或二個取代基分別選自氟，氯 ，（Ci— Ce)烷基，（Ci— Ce)烷氧基，（Ci — C4)全氟烷基，（Ci— C4)全氟烷氧基，（Ci—Ce )烷基硫代，（Cl - ce)烷亞磺醯基，苯亞磺醯基，（ Ci — ce)烷磺醯碁和苯磺醯基； 尺6和117分別是氫或（Cl— C4)烷基，或者，Re 和R7與它們所連接的碳併成爲一個（c4- C7)環烷基 f R1選自四唑基，羧基，順或反 一 (CH2) m-CX1=CX2-C02H， 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (C Η 2 ) m C X 3 X 4 X 5 * — CO — NG^G2， -(CH2).+1-YHf^X , 及視情況所須地具一或兩個雜原子（視情況所須地選自o ，5和1^)之經取代的五或六員芳族環： 本紙張尺度適用中國國家橾牟（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -6 一 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 A7 ^_B7_ 五'發明説明（4) 其中，m是0，1或2 ; Y 是 0，CH2，S，NH 或 N (Ci~Ce)院基； X1和X2分別是氫或（Ci- ce)烷基； X3和X4是氫或（Ci-Ce)烷基，或者，X3和 χ4與它們所連接的碳併成爲一個（c3~ c7)環院基； X5是氫’羧基，四唑基或_co — ng3G4; χβ是羧基，四唑基，ch2oh或 ~C〇-NG5Ge； 〇1，02，63，〇4，65和<36分別選自氫，（Cl —Ce)烷基，（Ci— C4)全氟烷基，（（：「（：6)烷 亞磺醢基，苯亞磺醯基，（ce)烷磺醯基，苯磺醯 基’羥基，苯基和（Q1) β —經取代的苯基； 其中，a是1或2 ; Q1 選自氟，氯，（Ci-Ce)烷基，（Cl—Ce) 烷氧基，（C C 4)全氟烷基，（C c 4)全氟烷氧 基，（Cl 一 Ce)烷基硫代，（Cl— ce)烷亞磺醯基， 苯35擴酿基’ （Ci_ Ce)院礦酿基和苯礦酸基； 經取代的五或六員芳族環被一個取代基（選自羧基， 四唑基，一 CO — N(H) (S〇2— X7)， -N ( Η ) ( S Ο 2 - X 7 ) ’-Ν(Η) ( C Ο - X 7 ) 和一 Ν (Η) (C0-0X7))及一或二個取代基（分 別選自氟，氯，（Ci— Ce)烷基，（Ci— Ce)烷氧基 ,(Ci—C*)全氟烷基，（C!— C4)全氟烷氧基，（ Ci-Ce)烷基硫代’ （Ca— Ce)烷亞磺醯基，苯亞擴 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） ---------^—裝-- (請先閱绩背面之注意事項再填寫本頁) -、-°

T S04941 A7 B7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（ 5 ) 1 | 醯 基 ' (C -C β )焼 礎 醯基 和 苯 礎 醯基 ) 所 取 代 1 1 1 其中，X 7是氫，- -C Η 2 F — C Η F 2 » — -C F 3 » 1 1 ( C 1 — C β ) 焼基 ，( C 3 — C 8 ) 環 烷基 或 下 列 視 情況 所 ^—v 1 I 須 而 被取代的 環之 —.; 苯 基， m 嗯 基 ，吡 啶 基 呋 喃基 > 請 先 閱 1 I 某 基 ，晻啉基 ，異 晻啉 基 ，喃 啶 基 或吡嗪 基 ; 讀 背 1 I 其中，視 情況 所須 而 被取 代 的 環 被一 或 二 個 取 代基 所 之 注 意 1 • 1 1 取 代 ，此一或 二個 取代 基 分別 選 白 氟 ，氯 ( C 1 - -C 6 ) 事 項 再 1 ，丨 院 基 ，（C 1 - -C 6 )烷 氧 基， ( C 1 - -C 4 ) 全 氟 烷 基， ( 填 寫 本 1 A | C 1 一 -C 4)全 氟烷 氧基 (c 1 " -C β )烷 基 硫 代 (C 1 頁 n^ 1 1 — C β)烷亞磺醯基，苯亞磺醯基 〔Cl — C β ) 院礎酿 1 | 基 和 苯磺醯基 及視 情況 所 須而 被 取 代 的苯 基 1 I 其中，視 情況 所須 而 被取 代 的 苯 基視 情 況 所 須 地被 — 訂 I 或 二 個取代基 所取 代， 此 一或 二 個 取 代基 分 別 選 白 氟， 氣 1 1 1 ( C 1 - C β )院 基， ( C 1 - -C β ) 烷氧 基 ( C 1 — 1 1 C 4) 全氣焼基， (C α 一 C 4 ) 全氟烷氧基 (C ! 一 C Θ 1 叫 ) 焼 基硫代， (c 1 — C β )院 亞 礎 醯 基， 苯 磺 醯 基 ，( 、線 I C 1 * -C 6 )院 磺醯 基和 苯 磺醯 基 • I R 2是氫， 氟 氯 (C X — C β) 烷基 (C ! -C 6 1 1 ) 院 氧基，（ C ,- -C 4 ) 全氟 院 基 (c 1 一 -C 4 ) 全氟 烷 1 氧 基 ，（C 1 - -c β )烷 基 硫代 ( C 1 - C β ) 烷 亞 礙醯 基 1 1 t 苯 亞磺醯基 ，( C 1 - C β ) 院 礎 醯 基或 苯磺 醯 基 » 1 1 但是， 1 I G 1和 G 2 不能 同時 爲 羥基 1 I G 3和 G 4 不能 同時 爲 羥基 1 1 用 適 度 尺 張 紙 本 率 標 家 國 國 祕 釐 公 A7 _ _B7_五、發明説明（6) G 5和G β不能同時爲羥基；且 若R 3是羥基且R 4是氫，則R 5是 ~ C Η ( Ο Η ) X 1 0。 較佳的一類化合物是式I化合物或其於藥用上可被接 受之鹽類，其中，Re是羥基；Α2是

Η ;而R 1，R 2，A 1，R 4和R 5如式I所定義者。 較佳的化合物是其R3爲羥基；A1是0或CH2 A 2是 :而 R 1，R 2，R 4和 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -3 R 5如式I所定義者的化合物或其於藥用上可被接受之鹽 類。 更佳的化合物是其R3爲羥基；A1是〇或CH2; A 2是 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Η 而R1是（CH2) mCX3X4X5或經取代的五或六員芳族 環（此經取代的五或六員芳族環被一個取代基（選自羧基 ，四唑基，一CO — N(H) ( S Ο 2 - X 7 ) ’ -N ( H ) ( S Ο 2- X 7 ) ，- Ν(Η) ( C Ο - X 7 ) 和一Ν (Η) (CO — ΟΧ7))及一或二個取代基（分 別選自氟，氯，（C^— Ce)烷基，（Ci-Ce)烷氧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -9 - A7 __ B7 五、發明説明（7 ) ，（Ci— C4)全氟烷基，（Cl— C4)全氟烷氧基，（ Ci— Ce)烷基硫代，（Ca—Ce)烷亞磺醯基，苯亞磺 醢基，（Ci—Ce)烷磺醯基和苯磺醯基）所取代）；且 m，X3，χ5，χτ，R2，114和115如前文中所定 義者的式I化合物或其於藥用上可被接受之鹽類。 更佳的化合物是其R3爲羥基；A1是0或CH2; A 2是

丨丨7丨裝I— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 而R1是經取代的苯基（此經取代苯基被一個取代基（選 自羧基，—N(H) (S〇2— X7) —，N(H) (CO —X7)和一 N (Η) ( CO — OX?)及—或二個取代基 (分別選自氟，氯，（Ci 一 C6)烷基，（Ci— Ce)焼 氧基，（Ci—C4)全氟烷基，（Ci— C4)全氟烷氧基 ，（Ci— Ce)烷基硫代，（Ci— C6)烷亞磺醢基，苯 亞磺醯基，（Ci— Ce)烷磺醯基和苯磺醯基）所取代） •，且X 7，R 2，R 4和R 5如前文中所定義者的式I化合物 或其於藥用上可被接受之鹽類。 最佳的化合物是其R3爲羥基；A1是0或CH2; A 2是

Η 而R1是經取代的苯基（此經取代苯基被一個取代基（選 自羧基

N ( H ) (SO X 7 )

N ( Η ) (CO

T 線· 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐） -10 - A7 ____ B7 五、發明説明（8 ) 一 X7)和一N (H) (C0 — 0X7)及一或二個取代基 (分別選自氟，氯，（Ci—Ce)烷基，（C^—Ce)烷 氧基，（Ci—C4)全氟烷基，（Ci_C4)全氟烷氧基 ’ （Ci— Ce)烷基硫代，（Ci— Ce)烷亞磺醯基，苯 亞磺醯基，（Ci-Ce)烷磺醢基和苯磺醯基）所取代） ;R4是羥基，R3羥基與R4羥基呈順位（C i S)或反 位（t r a n s ) ; X 7，R 2和R 5如前文中所定義者的 式I化合物或其於薬用上可被接受之鹽類。此最佳的化合 物中，又以R3和R4羥基互呈順位者爲佳。 另一最佳的化合物是其R 3爲羥基；R 4爲羥基；A1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝·

訂 而R1是經取代的苯基（此經取代苯基被一個取代基（選 自羧基，—N(H) (S02— X7))及一或二個取代基 (分別選自氟，氯，（Ci— Ce)烷基，（Ca-Ce)烷 氧基，（Ci-C4)全氟烷基，（Ci—C*)全氟烷氧基 ，（Cx— Ce)烷基硫代，（Ci— Ce)烷亞磺醯基，苯 亞磺醯基，（Ci — Ce)烷磺醯基和苯磺醯基）所取代） ;R3羥基與R4羥基互呈順位；R5是—（CH2) nCH —XeX1D(其中的Χβ是氫，X1Q是前面式I所定義之視 情況所須而取代的環之一）之式I化合物或其於藥用上可 被接受之鹽類。在剛提到的化合物中，最佳者是η爲1 ; X1Q是其對位被苯基所取代的苯基者。下列化合物是最佳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐_) 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7__ 五、發明説明（9 ) 的化合物，其中，R1是被一個取代基（選自羧基和 -N ( H ) ( S Ο 2- X 7 ))及一或兩個取代基（分別選 自氟，氯和（Ci 一 C4)全氟烷基）所取代的苯基。 本發明亦係關於用以處理由L TB 4所引發的疾病的 藥用組成物，此組成物包含有效量之前面所定義的式I化 合物或其於藥用上可被接受之鹽類及藥用上可接受的載體 或稀釋劑。本發明另係關於用以處理濕疹，紅斑，搔癢病 ，粉刺，猝發，移植排斥，自體免疫疾病和氣喘的藥用組 成物，此組成物包含其量足以處理該病症之前面所定義的 式I化合物或其於藥用上可被接受之鹽類及薬用上可接受 的載體或稀釋劑。較佳的組成物是其式I化合物爲較佳化 合物者。 本發明另包含用以抑制受體結合，抑制功能活性及在 活體內抑制L T B4的方法，所用的方法是將前面所定義 的式I化合物或其於藥用上可被接受之鹽類施用在須要這 些抑制作用的個體上。本發明包括一種用以處理發炎病症 ，濕疹，紅斑，搔癢病，粉刺，猝發，移植排斥，自體免 疫疾病和氣喘的方法，所用的方法是將前面所定義的式I 化合物或其於藥用上可被接受之鹽類施用在有必要進行這 些處理的個體上》根據本發明之較佳的方法是施用較佳的 式I化合物或其於藥用上可被接受之鹽類。 本發明亦係關於式1A的中間體化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） II I-'裝— — I I ^線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇〇494i a? __Β7 五、發明説明（10)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 4是氫或羥基； R5選自—（CH2) nCHX9X10， -(CH2)„X10 和-CH (OH) X10; 其中的n是0，1，2或3; X9是氫，（Ci — Ce)烷基或視情況所須而被取代 的苯基； 其中，視情況所須而被取代的苯基視情況所須地被一 或二個取代基所取代，此一或二個取代基分別選自氟，氯 ，（Cl— Ce)烷基，（Ci-Ce)烷氧基，（Cl — C4)全氟烷基，（Cl— C4)全氟烷氧基，（Ci— c6 )烷基硫代，（Cl— ce)烷亞磺醃基，苯亞磺醃基，（ Ci — ce)烷磺醣基和苯磺醢基； X1。是氫，（Ci — ce)院基，（c3— c8)環院基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 、-=β 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 13 - A7 B7 五、發明説明（η) &下列視情況所須而被取代的環之一： 苯基，睡嗯基，吡啶基，呋喃基，菓基， _啉基，嘧啶基或吡嗪基； 其中，視情況所須而被取代的環被一或二 取代，此一或二個取代基分別選自氟，氯，（ 烷基，（Ca— Ce)烷氧基，（Cl— C4)全 Ci— C4)全氟烷氧基，（C^—Ce)烷基硫 晻啉基，異 個取代基所 C 1 — C β ) 氣焼基1 ( 代，（C 1 β)烷磺醯 一 Ce)烷亞磺醯基，苯亞磺醯基，（Ca—C 基和苯磺醯基及視情況所須而被取代的苯基； 其中，視情況所須而被取代的苯基視情況所須地被一 或二個取代基所取代，此一或二個取代基分別

(Cl— Ce)烷基，（C C β )烷氧基 c4)全氟烷基，（Ci— c4)全氟烷氧基， )烷基硫代，（Ci— c6)烷亞磺醯基，苯亞 Cl — ce)烷磺酿基和苯磺醯基； R 6和R 7分別是氫或（C 1— C 4)烷基，

和R7與它們所連接的碳併成爲一個（C

C 選自氟，氛 (Cl — ：C a - C β 磺醯基，（ 或者，R β 7 )環烷基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -s 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R1選自四唑基，羧基，順或反—（CH2)m — CX1=CX2-C02H ，— ( C Hz) mC X3X4X

C 0 - N G 1 G (CH2〉》+r~

本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 14 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12) 及視情況所須地具一或兩個雜原子（視情況所須地選自0 * s和N)之經取代的五或六員芳族環： 其中，m是0，1或2 ; Y 是 0，CH2，S，NH 或 N (Ci-Ce)烷基； X1和X2分別是氫或（Ci 一 Ce)烷基； X3和X4是氫或（Ci-Ce)烷基，或者，X3和 X 4與它們所連接的碳併成爲一個（C3 — C7)環烷基； X5是羥基，羧基，四唑基或一CO — NG3G4; χβ是羧基，四唑基，CH20H或 —C〇-NG5Ge; 〇1，02，03，04，05和06分別選自氫，（c: —Ce)烷基’ （Ci_C4)全氟烷基，（Ci— Ce)烷 亞礦酿基，苯亞礎酿基’ （Ci — Ce)院磺酿基，苯礎醴 基，羥基，苯基和（Q M a —經取代 其中，a是1或2 ; Q1 選自氟，氯，（Ca-Ce)烷基，（Ci— C4) 全氟烷基，（Ci— C4)全氟烷氧基，（Cl—Ce)烷基 硫代，（Ci— Ce)烷亞磺醯基’苯亞磺醯基，（Cl — Ce)院擴醯基和苯礦醯基； 經取代的五或六員芳族環被一個取代基（選自羧基， 四哇基，一CO — N(H) ( S 〇2— χ-7)， -Ν ( Η ) ( S Ο 2- X 7 ) * - Ν ( η ) (CO-X” 和一 Ν(Η) (co — οχ7))及一或二個取代基（分 別選自氟，氯，（ci_Ce)烷基’ （Ci— Ce)烷氧基 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS ) A4規格（210x297公釐） '" ：~|"fit—I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

,1T Η 線 ' 15 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（13 ) ，（Ci— c4)全氟烷基，（Ci_C4)全氟烷氧基，（ Ca— Ce)烷基硫代，（Cl 一 Ce)烷亞磺醯基，苯亞磺 醯基，（Ci— Ce)烷磺醯基和苯磺醯基）所取代； 其中，X7是氫，一ch2f，一chf2，一cf3, (Cx-Ce)烷基，（c3— c8)環烷基或下列視情況所 須而被取代的環之一：苯基，瞎嗯基，吡啶基，呋喃基， 棻基，晻啉基，異睡啉基，嘧啶基或吡嗪基； 其中，視情況所須而被取代的環被一或二個取代基所 取代，此一或二個取代基分別選自氟，氯， 院基，（Ci— Ce)院氧基，（Ci— c4)全氟院基，（ Ci— C4)全氟烷氧基，（Cl— Ce)烷基硫代，（Cl — Ce)烷亞磺醯基，苯亞磺醯基，（Ci— ce)烷磺醯 基和苯磺醯基及視情況所須而被取代的苯基； 其中，視情況所須而被取代的苯基視情況所須地被一 或二個取代基所取代，此一或二個取代基分別選自氟，氯 ’ （Cx— Ce)烷基，（Ci-Ce)烷氧基，（Cl— c4 )全氟烷基，（Ci— C4)全氟烷氧基，（Ci_Ce)烷 基硫代，（Ci— Ce)烷亞磺醯基，苯磺醯基，（Ci — Ce)烷磺醯基和苯磺醯基； R2 是氫，氟，氯，（Cl 一 ce)烷基，（Cl— ce )烷氧基，（Ci— c4)全氟烷基，（C^-Cd全氟烷 氧基’ （Cl— Ce)烷基硫代，（Cl— ce)烷亞磺醢基 ’苯亞磺醯基，（Ci—Ce)烷磺醯基和苯磺醯基： 但是， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ~ 丨—71裝！ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Η 線

A7 __B7 五、發明説明（14) G1和G2不能同時爲羥基； G3和G4不能同時爲羥基；且 65和06不能同時爲羥基。 發明詳沭 本說明書中所謂的一 Ce烷基*是指飽和的單價 直鏈或帶有支鏈之具1至6個碳原子的脂族烴基，如：甲 基，乙基，丙基，特丁基，己基.........等。類似地，所謂 的C3~ C7環烷基和0：3_ C8環烷基分別是指具3至7或 8個碳原子的環烷基，如：環丙基，環己基，環辛基...... …等。 當式I化合物中的A1是氧且A 2是 時，此化合物可以是3，4 -二氫苯並吡喃或色滿。 本發明之化合物的R 3是以下面的式子表示之〇 Η有 兩個不對稱碳原子（以*表示）的基團時， /0Η

I 根據標準命名法，其立體異構物可以用R和S來區分 。此處所標示的S，R或R，S是指單一種純粹的對掌異 構化合物，而S*，R*和R*，S*則表示消旋混合物。本 發明包括消旋混合物和式I的光學異構物》 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） —7—裝丨- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Τ 線· 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 R2

17 S〇494l A7 B7 五、發明説明（l5) R2 R (ID (III)

TMSO 、x4 (IV) 根據本發明之特定方法，式I I化合物（此化合物是 式I化合物的中間體化合物，其中的R1是 —(CH2) mX3X4X5，m是0，X5是羧基或酯基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 的製法 化合物 化 的溶劑 和1， 甲醯胺 基磷醯 劑（如 氯甲烷 乙二醇 範圍視 通常約 此 化錫和 其量約 此 基）膦 鈀，醋 是：使上述式III和IV (未示），繼而將它還原成 合物III和IV之反應通 是醚溶劑（如：四氫呋喃， 二噁烷），偶極性的非 4 -二 ，N， 胺，N ••二甲 ，氣仿 二*** 所用之 8 0 °C 反應可 氯化鈦 0 . 0 反應通 化鈀， 酸鈀， N -二甲 ，N -二 苯，苯， 和二氯乙 Cta —* r-i-r -frjK 與__甲朁 溶劑的沸 至約1 5 以在有路 )存在的 5至約2 常以鈀觸 雙苯臃氮 載於碳上 基乙醯胺， 甲基伸丙基 氣苯和甲苯 烷）。特別 甲醯胺之等 黏而定*爲 0 °C。 易士酸（如 情況下進行 當纛/莫耳 媒實施。適 化鈀，烯丙 的钯和雙乙 化合物反應而 式I化合物· 常於溶劑中進 二***，乙二 質子溶劑（如 乙睛，二甲亞 尿素），非極 )及鹵化溶劑 適用的溶劑是 體稹混合物。 -7 8 〇C 至 2 形成式V 行。適當 酵二甲醚 :二甲替 猫，六甲 性芳族溶 (如··二 二甲苯或 反應溫度 0 0 0C ， :氯化鋅，溴化鎂，氣 。有路易士酸存在時， 化合物I I I 。 當的鈀觸媒是肆（三苯 基氯化鈀二聚物，氣化 瞒氣化鈀。特定的觸媒 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -59 Γ線 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS } A4规格（210X297公釐） -18 - Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、 發明説明 ( 16) 1 中 包 含 5 重 量 % 的 烯 丙基 氯化鈀二聚物 或 5重 量％的 雙 苯 I 1 睛氯 化 鈀 0 通 常 每使用 一莫耳基質， Mm 觸 媒的 用量爲 約 1 1 0 0 0 1 當 量 至 1 當量 〇 1 請 1 I 此 反 frig 應 通 常 在 有 膦配 位子（如：三 苯 基膦 ， '—* - 鄰 _ 先 閱 1 I 甲 苯 基 膦 或 三 — 2 一 呋喃 基膦）存在的 情 況下 進行， 每 使 讀 背 1 1 I 用 ™ 莫 耳 基 質 此 膦 配位 子的用量爲約 0 .1 至約5 當 量 意 1 1 以 1 至 2 當 量 爲 佳 0 事 項 1 再 1 式 V 化 合 物 之 還 原係 藉習用的方式 以 氫硼 化鈉在 醇 溶 填 寫 本 1 威 劑 中 於 室 溫 進 行 經 過唐 化反應之後， 形 成式 I化合 物 〇 頁 1 1 可 依 照 下 列 方 式 製得 其R 5爲 1 1 _ ( C Η 2 ) η C Η X 0 X 1 0或一（C Η 2 ) nX 1 °的式 1 I I I 化 合 物 0 R2 \ 0 // 1 訂 I 式 V I 化 合 物 於在 -- ~T Qfir 二乙胺 存 在 I 1 I Η0> 1 I (VI) I 1 的 情 況 下 與 二 氟 甲 擴 酸酐 在適當溶劑（ 如 • —* 氯甲烷 ) 中 反 應 而 形 成 相 對 應 的 三氟 甲磺酸酯同系 物 0 線 1 可 以 藉 由 二 步 驟 程序將R 5是 • J • | — ( C Η 2 ) η C Η X 9Χ 1 0或—（c Η 2 ) nX 1(1且其中的 1 η X 9和X 1 °如式] [所定義者轉變成三氟甲磺酸酯同系 1 1 I 物 此 二 步 驟 程 序 包 含： 使其與式 1 1 I X 0Χ 1 ° C Η (C Η 2) i C Η 0 或 1 1 X 1 0 C Η ( C Η 2) Q -1 C Η 0的醛反應 而 形成 相對應 的 鏈 1 1 稀 同 系 物 ( 其 中 R 5是=c H ( C Η 2 ) q-i C Η X 0 X 1 〇 1 1 或 = C Η ( C Η 2) α -1 X i。，其中的q 是 1， 2，3 或 4 1 1 本紙張尺度適用中國國家橾準·（ CNS ) A4規格（210X297公釐） 19 - 〇〇4941 A7 B7 五、發明説明（Η) )，然夠予以鹵化。與醛之反應於吡咯烷觸媒存在的情況 下或使用鹽酸觸媒於醋酸中進行。_化反應以氫及鈀觸媒 以習用的方式進行。 通常可由市面上購得式I V化合物。果未如此，可藉 嫻於此技藝之人士習知的方法製得。舉例言之，其Α1是 氧，A 2是 的式V I化合物可 得自R 2經取代的2 4 二羥基—3 —氯—1—苯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 基一 1 一丙酮（下文中稱爲化合物1 )以氫氧化鈉進行的 環化反應。可以在有酸（以三氟甲磺酸爲佳）存在的情況 下，由R2經取代的間苯二酚和3 -氯丙酸製得化合物1 類似地，其A1是硫’ A 2是 可得自R2經取代的4 或5 " -羥基一 2 —疏基—3 —氯—1 一苯基一 1 一丙酮（此起始物可得自R2經取代 的3 —羥基硫酚）。 類似地，其A 2是 且A1是0或S的式I V化合物可以分別得自R 2經取代的 間苯二酚或3-羥基硫酚和4-氯丁酸（及其衍生物）及 後續之以氫氧化鈉進行的環化反應。 其中 R1 是一（CH2)m —。又：一匸又2— C02i 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4规格（210 X 297公釐） 、1T' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或

-20 - 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 Λ7 B7 五、發明説明（IS) 式I化合物可合成自如前面所述之用於式I I I和IV化 合物之反應：於鈀觸媒（如：肆（三苯基）膦化鈀（

Pd (PPh3)4))及膦配位子存在的情況下，使式 I I I化合物與（CH3)2SnSn (CH3)3反應，而 形成相對應的三甲基錫同系物。此三甲基錫同系物被轉變 成酯受到保護之其式爲Z X2C = CX1— ( CH2) „>22(其中，Z1是烷基或環烷基， Z2是碘，溴或CF3S03)的化合物。如前述者，此偶 合反應於鈀觸媒（如：雙（三苯基）膦氯化鈀）存在的情 況下進行。適用的溶劑是具1至6個碳原子的低碳醇類， 低碳醇類與有機溶劑（如：四氫呋喃或二噁烷）之混合物 ，及可與水互溶的低碳醇類或他種可與水互溶的有機溶劑 與水之混合物。此溶劑以低碳醇類（如：甲醇或乙醇）爲 佳。反應溫度一般是約—78 t：至約1 00 °C，但通常約 0 °C 至約 2 5 °C。 還原步驟之後，形成式I酯類化合物之構造如下的立 體異構物之混合物：

OH 0H 办5及办5 反式 順式 可藉習用的管柱分離法來分離這些順式和反式異構物。 分離順式和反式異構物之後，可藉此技藝中習知的方 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） |丨7丨裝I— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

T 線 -21 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（19) 法解析出對掌異構混合物。其中的一個方法是：使其R1 含有羧基（COOH)的式I化合物與旋光鹼（如：d -麻黃素）在極性溶劑（如：醚）中反應’形成非對映異構 鹽類，這些鹽經分離之後，以酸（如：氯化氫的水或甲醇 溶液）處理而轉化成具有光學純度的酸。另一方法中，其 R1含有羧酸酯基的式I化合物與具有光學活性的酸（如 :R -扁桃酸或N —特丁氧羰基一 D -色氨酸）反應而形 成帶有羥基的非對映異構酯類，這些酯類經過分離之後， 以鹼（如：氫氧化鈉的甲醇或乙醇溶液）處理而轉化成具 有光學純度的酸。所形成的酯基和R1中的羧酸酯基之水 解可以簡便地以鹼（如：鹸金靥氫氧化鈉，如：氫氧化鈉 )的水溶液於所用的溶劑或溶劑混合物中實施。此反應可 以於輔助溶劑（如：甲醇，乙醇或四氫呋喃）存在的情況 下進行。 以甲氧基鐵基取代式III中間體化合物的 C F 3S 〇3基，然後加以水解，可以製得其R1是竣基， R2是氫的式I化合物。此置換反應於醋酸鈀，1 ，1-—雙（一苯基膦）二茂鐵（D P P F )，甲醇和三乙胺存 在的情況下’以一氧化碳進行。水解反應如前述者。 下文中，將其R1是—（CH2) (其中 的m，X3, χ4，*χ5如式丨所定義者）的式丨化合物 稱爲式XX I化合物（未示）。雖然下面的化學描述式 VX Ϊ化合物（其R1是 (C H2) mC X3X4C 〇2C2Hs)之製備，但是相同 本紙張尺度適财準（CNS) Λ4規格（21GX 297公楚) --—- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T 線 A7 B7 五、發明説明（2〇) 的化學原理可用於具有不同R1 (如式I所定義者’在下 列特定的反應狀況下不具反應性）的式XVI化合物上。 其X 5是四唑基的式XX I化合物可製自式XV I化合物

COgCgHg — ——... — —— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據本發明，式XV I化合物先於咪唑和二甲替甲醯 胺存在的情況下與特丁基二甲基甲矽烷基氣反應而達到保 護羥基的目的。受到保護的化合物與氣及三乙基鋁在二甲 苯中反應，以氰基取代一 c 02C2H5。藉由與三甲基甲 錫烷基叠氮在甲苯中反應，使此氰基被三甲基甲錫烷基-四唑基所置換。藉由與四丁基氟化銨在四氫呋喃中反應， 可以達到轉化成四唑基及將甲矽烷基移走的目的。 式XV I起始物與其R1是 —(CH2) „^Χ3Χ4Χ5(其中的X5是羧酸乙酯，m是 0)的上述式II化合物相同。此起始物之製法如下。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -9 -23 - ^4241 五、發明説明（21) A7 B7 圖表 X3

<CH2)eC-C〇2CaH5II X4 XVII (1) <2) (3)

χ3 <CH2>_C-C〇eC2H5II v— Ο

<CH2)bCX3X4C02C2H5 -► XXI 化合物藉由後績（1)與丙烯晡反應，（ 2 )以濃鹽酸加以水解及（3 )以多元磷酸進行環化反應 ’而形成式XVI I I化合物。利用如用於式VI化合物 的方法，引進R 5基團而形成式X I X化合物。式X I X 化合物之氫化反應及水解反應如前述者。 利用已知的方法將基團X 3和X 4引入，則可由3 —羥 基苯基醋酸製得式XVII化合物。 4 , 其m是0，1或2，A2是 或

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R6或

R1 ，A1是Ο，S，NH或N (Ci-Ce)烷基的起始物可 製自：在圈表I的步班（1 )中使式XV I I化合物與 B r CH2CN 或 B r CH2CH2CH2CN 反應，並參考 圖表I所述者進行進一步的轉化。 其A1是CH2，m是〇，1或2且A2是 ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X 297公釐） -24 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 _B7五、發明説明（22) (其中的R4，R5，尺8和尺7如式I中所定義者）的起始 物XVI可藉下述方式製得。 經一(CH2)ra— CX3X4C02C2H5取代的苯與 丙二酸，丁二酸或戊二酸的一元醯基氯一元酯於Friedel Crafts觸媒（如：氯化鋁）存在的情況下反應。以丙二硫 醇和三氟化硼觸媒將所得的酮轉化成相對應的丙二硫醇》 所形成的化合物以Raney鎳還原後加以皂化。以多元磷酸 形成環，製得二環化合物X I X。R5基團之引進如前述 者。 將其 R1 爲—（CH2)m— CX3X4C02CH3 的式 I化合物（其製備如前述者）予以皂化可製得其X 5是 C 02H的式XX I化合物。 以習用的氫化鋁鋰使其R1是 —(CH2)mC02CH3(其中的m是〇 ，1或2)的式 I化合物進行氫化反應可製得其X5是OH，m是0，1 或2，X3和X4都是氫的式XX I化合物》 其X5是OH，m是〇，1或2，X3和X4都是烷基 的式XX I化合物可製自：使其X 3和X 4是氫的相對應化 合物與一當量之含有X3基團的Grignard物劑（如： X3Mg C 1 )反應，繼而與一當董含有X4基團的 Grignard物劑（如：X4Mg C 1 )反應。 類似地，其X5是OH，m是0，1或2，X3和X4 一併形成C3_C 7環烷基的式XX I化合物製自：其 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 _B7 五、發明説明（23) X 3和X 4是氫的相對應化合物與衍生物自C3— C 7二鹵院 的 Gr ignard物劑（如：c 1 M g ( C 3- C 7烷基） M g C 1 )之反應。 _ ^6 其 R1是 _(CH2)e+1 — (其中，Χβ是羧基，四唑基，一C0NG5Gβ或 CH2OH，Υ 是 0，S，ΝΗ 或 NH (Ci— Ce 烷基） ，111是0，1或2)的式I化合物可製自：使其式爲 I J— 裝 __ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

的化合物與式I的三氟甲磺酸酯化合物（其中，R1是 cf3so3ch2(ch2) m—)於鹼（如：氫化鈉）存 在的情況下於惰性溶劑中反應。 使三氟甲磺酚酐與其m是0，1或2，X 3和X 4是氫 ，X 5是羥基的式XX I化合物反應，可以製得三氟甲磺 酸酯，此合成方式如前述者》 藉由與其式爲NHGiG2的胺反應，可由相對應之 R1爲羧基的化合物製得R1是—C ON G1G2的式I化合 物。 -*

T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據本發明之特定方法，使上述式III化合物與式

Zn

本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2丨0'〆297公嫠） -26 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 (24) 1 1 ( 其 中 R 2如式I所定義者）反應可製得上述式 I [ 1 1 表 示 之 其 R 1是 c F 3 — S 〇 2 — 〇 - -的中間體化合物 ，此 1 1 反 應 通 常 在 溶劑（如 醚 溶 劑， 如 :四氫呋 喃，二 乙 醚 » 1 I 以四氫呋 請 1 I 乙 - 醇 二 甲 醚，1， 4 — 二 噁焼 喃爲佳 ) 中 進 先 閱 1 I 讀 1 行 〇 此 反 應 係於催化 量 的 觸 媒（ 特 別是鈀觸 媒，它 可 以 是 背 1 之 1 任 何 能 夠 在 反應狀況 下 提 供 鈀（ P d ° )者 ，如： 肆 苯 基 意 I 膦 化鈀 ) 存 在的情況 下 進 行 。此 反 應一般於 約所用 之 溶 劑 事 項 再 1 的 迴 m 溫 度 (以約7 8 X 爲 佳） 下 進行。反 應時間 通 常 約 填 寫 本 1 裝 1 至 約 2 4 小時，如 約 3 小時 〇 頁 1 1 1 可 於 原 處由式 t —R2 1 1 1 (1C〉 .....-...................— 訂 I ( 其 中 的 R 2如式I中所定義者） 化合物與正丁基鋰或第 1 1 1 二 丁 基 鋰 在 己烷中於 低 溫 ( 約一 7 8 0C )反 應，然 後 與 1 1 1 Z η C 1 2或 Ζ η B r 2 ( 通 常約 0 °C至約7 8 X ) 中 反 應 1 線 1 約 1 至 4 小 時而製得 式 I B 化合 物 P 藉 由 與 氫硼化鈉 之 間 的 反應 可將式I I的酮 ( 其 A 1 A 2 R 1和 R 2 如 式 I 中所 定 義者）還 原成相 對 應 之 1 式 I 的 羥 基 化合物。 適 用 的 溶劑 是 具1至6 個碳原 子 的 低 1 I 碳 醇 類 或 低碳醇類 與 有機 溶劑 ( 如：四氫 呋喃或 二 噁 院 1 1 I ) 之 混 合 物 ，及可與 水 互 溶 的低碳 酵類或他 種可與 水 互 溶 1 1 的 有 機 溶 劑 與水之混 合 物 0 此溶 劑 以低碳醇 類（如 甲 醇 1 1 或 乙 醇 ) 爲 佳。反應 溫 度 — j&Oi Ά 約 -7 8 °C 至約1 0 0 °c 1 1 > 但 通 常 約 0 °C至約 2 5 °C 0 1 1 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27 - A7 B7 圖表 R2

〇〇4〇4χ 五、發明説明（25) 0

式X (C Η 3 ) 3 s n S n (CH3)3及鈀觸媒（肆（三苯基） 膦化鈀或雙苯睛氯化鈀）於膦配位子（如：三苯基膦，其 量約0. 1至約5莫耳當量/莫耳基質）存在的情況下進 行之反應。式X I V化合物藉由與其式如下之酯受到保護 的化合物之反應而轉化成式X V化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Z 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中，X是C，CH，N，0或S，K1是羧基受到 保護成酯，四唑基，—CO — N(H) ( S Ο 2- X 7 )， —N(H) ( S Ο 2- X 7 ) ，- N(H) (CO — X7) 或_N(H) (CO _OX7)者（此基圈是在未被轉化 成酯之間以酸形式製得），K2分別是F，C 1 ，（Ci-

Ce)烷基，（Ci_Ce)烷氧基，（Ci— C4)全氟烷 基，（Ci— C4)全氰烷氧基，（Ci—Ce)烷基硫代， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -28 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明説明（26) (Ci_Ce)烷亞磺醯基，苯亞磺醯基，（Ci— Ce)烷 磺醯基和苯磺醢基，1是1或2，Z是碘，溴或 C F3S 03。此偶合反應於鈀觸媒（肆（三苯基）膦化鈀 或雙苯睛氯化鈀）存在的情況下進行。 式XV表示的酮酯先還原成相對應的羥基，然後水解 成相對應之式I的酸。此還原反應以氫硼化鈉進行，可參 考前述之式II的酮類之還原反應。水解成酸的程序可於 視情況所須而使用輔助溶劑（如：甲醇或乙醇）的情況下 ，以鹼（如：鹼金屬氫氧化物，如：氫氧化鈉）之水溶液 於約室溫至所用溶劑之沸點的溫度下進行。 藉由消除羥基而形成鏈烯烴的方式，可以將式I之酯 類轉化成其R 3和R 4是羥基的式I化合物。此可藉此技藝 中習知的方法來完成，以酸（如：鹽酸，硫酸，三氟甲磺 酸或甲苯磺酸，以甲苯磺酸爲佳）於溶劑（如：苯，醋酸 ，二噁烷或最好是甲苯）中於約2 5 °C的溫度下迴餾約 0 . 5至5小時。 可以使用具有催化性的四氧化餓和氧化劑（如：嗎啡 啉一N -氧化物或類似物）於溶劑（如：醚，THF或最 好是丙酮與水之混合物）將所製得的鏈烯烴予以羥基化。 此提供了順式二羥基化合物。於相同的反應條件下， 延長氧化時間（約1 〇至2 4小時）’繼而使用氫化物作 爲還原劑（如：L i A 1 114或1^ i 8114或最好是 NaBH4)於溶劑（如：THF ’但以甲醇爲佳）使3 —經基- 4 -酮基產物發生還原反應，可製得反式二羥基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0'乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 -29 - A7 B7 304941 五、發明説明（27 ) 化合物。 經羥基化的酯類以鹸金屬鹸及輔助溶劑（如：低沸點 醇類，以乙醇爲佳）加以皂化，形成酸產物。 此鏈烯亦可用過氧酸（以間-氯過苯酸）於溶劑（如 :T H F ，但以二氯乙烷爲佳）中於約〇 °C至室溫（以 0°C爲佳）的溫度下處理1至5小時，以形成過氧化物。 此過氧化物以^12和1 〇%P d/C於惰性溶劑（如：乙 酸乙酯）中水解而形成3 —羥基酯（R3=〇H，R4 = OH)» 其R 1是 (其中，R1。選自氟，氦，Ce)烷基，（Ci — Ce)烷氧基，（Ci—C*)全氟烷基，（Ci— (：4)全 氟烷氧基，（Ci—Ce)烷基硫代，（Ca— Ce)烷亞磺 醯基，苯亞磺醯基，（Ci— Ce)烷磺醯基和苯磺醯基， r是1或2)的式I化合物可得自其R1爲

(其中，R1Q和r如上面所定義者）的式I化合物與其式 爲X7S02NH2的磺醣胺於偶合劑（如：1 ，3 —二環 己基碳化二亞胺或1 一〔3 (二甲胺基）丙基〕—3 —乙 基碳化二亞胺）及有機鹹（如：吡啶，二甲胺基吡啶，三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝.

-δ 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -30 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（28) 乙胺，二異丙基乙胺或二偶氮二環〔5. 4. 0〕十一碳 —7~烯）存在的情況下之反應。此反應於溶劑（如：四 氫呋喃，二***，甲苯和氯苯）中於約室溫至約所用溶劑 之沸點的溫度範圔內進行。 其R1中的Χβ或芳基取代基是NH C Ο — X7， NHS02— X7或NHCO — OX7的式I化合物可得自 其R1上的X5或又6是羧基或經取代的芳族酸或雜環芳族 酸的式I化合物與二苯基磷醯基叠氮在溶劑（如：甲苯， DME，THF或二氯乙烷）中於苯甲醇和胺鹼（如：吡 啶，二異丙基乙胺，吡咯啉酮或最好是三乙基醯胺）存在 的情況下，於所用之溶劑之沸點下爲時5 - 4 8小時（以 16小時爲佳）之反應。 鈀觸媒（以P d (OH) 2/C爲佳）存在的情況下 ，此反應產物於低碳醇溶劑中進行_化反應，繼而以適當 的醯基氯（胺基甲醯基氯或磺醯氯）加以醯化。 前面所述的合成方法及下面的例子所述的方法可用以 製備本發明之化合物。 嫻於此技藝之人士藉由所揭示者必然能夠瞭解本發明 之化合物之藥用上可被接受的陽離子鹽類不限定爲鈉，鉀 ，鈣’鎂，敍，N，N — —二苄基乙二胺，N —甲基葡糖 胺，乙醇胺和二乙醇胺。使式I化合物與一當童的胺鹼或 鹼金靥鹼混合，可製得式I化合物於藥用上可被接受之陽 離子鹽類。 本發明之化合物可以施用在包括人類的哺乳動物上用 本紙張尺度適用中國國家標準_( CNS )八4規格（210X297公釐） . ί^ι丨裝！ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Τ -31 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7__ 五、發明説明（29 ) 以藉各種途徑（包括口服，非經腸和局部施用及使用栓劑 和灌腸劑）處理由L TB4引發的疾病。在口服施用上， 劑量約0. 5至1000毫克/天，以約5 - 500毫克 /天爲佳。靜脈施用可以包括連續滴液，嫻於此技藝之人 士藉由這些說明，知道如何視處理的個體的年齡，體重和 狀況及所選用之特定的施用方式而作改變。 本發明之化合物可以單獨使用，但通常是與嫻於此技 藝之人士習知之視所選用的施用方式及標準施用方式而選 用的藥用載體或稀釋劑併用。例如：可以含有賦形劑（如 :澱粉或乳糖）的錠劑形式，或者單獨或與賦形劑併用之 膠嚢形式，或者是含有調味劑或著色劑的甘香酒劑或懸浮 液形式口服。它們可以非經腸方式注入，如：肌肉內，靜 脈或皮下注射。就非經腸施用而言，最好是以無菌水溶液 形式施用，此無菌水溶液可以含有他種溶質，如，足量的 鹽或葡萄糖而使溶液呈等滲透壓。 本發明之化合物的L T B 4活性可以藉由比較本發明 之化合物與以射線作過標記的L T B4對於天竺鼠脾膜上 之特定的L T B4受體位址之活性而得知。天竺鼠脾膜以 Cheng 等人(J . Pharmacology and experimental Therapeutics, 2 3 2 ( 80 ). 1 9 8 5 )所述的方式製得》3 H — L Τ Β 4分析於含有 5〇mM Tris ρ Η 7 . 3 * 10mM MgCl3，9% 甲醇，0.7ηΜ 3Η -LTB4(NEN，約200Ci/毫莫耳）和〇. 33 毫克/毫莫耳天竺鼠脾膜的1 5 0微升溶液中進行。未作 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ~ 32 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -a 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3〇) 標記的LTB4W〇. 5#M濃度添入其中，以測定非特 定的結合。添加不同濃度的化合物以評估它們對於3H — L TB4結合之影響。反應物於4°C下培養3 0分鐘。以 濾經玻璃纖維濾器的方式收集膜結合的3H — L T B4，以 閃爍記數器測定結合量。此化合物的I C 5。值是能夠抑制 5 0%特定的:^_1^丁84的化合物濃度》 本發明之化合物的官能活性可藉生物分析而以多種方 法測定。對於L T B4受體的親和力高或低對於白血球向 化性及黏連分子規則性偶合能力造成不同的影響（

St e rman , J.W. ; Groetz1, E.J.等人'J. I mmun. , 1 9 8 8, 140,3990-3904)。人類的白血球向化性之測定述於 Horvath, L.等人 * J. Immunol. 1 987.1 39，3055 ° 人類 嗜中性CD 1 1 b規則性之測定述於Mar der，P.等人， Prostaglandins, Leukotriene Essent. Fatty Acids, 1991， 46,265-278° 此外，亦根據與Pettipler，E.R.等人，Brit.J. Pharmacology, 1993，423-427所述之類似的方法，藉由 將ltb4注入天竺鼠的真皮中，並測定因口服式I化合 物而阻斷嗜中性細胞遷移至皮虜的情況，藉此於活體中測 試式I化合物。 下面的實例用以說明本發明之化合物之製法，但不欲 用以限制本發明。 眚例] 本紙張尺度適用中國國家搮隼（CNS ) A4規格（210X297公釐）

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T A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 ( 31) 1 | ( 5 vS 木 5 * ) 2 — ( 6 — 苄 羞 — 5 9 6 — 二 羥 華 一 5 1 I » 6 > 7 f 8 四 氧 菜 2 華 ) 4 氣 苯 甲 酸 1 1 I A C 4 __ 氟 苹 棊 ) — 4 4 _ 甲 蓋 ___ 4 5 — 1 1 請 1 1 氣 一 噪 哗 - 先 閱 1 | 以 長 達 約 0 5 小 時 以 上 的 時 間 > 在 溫 度 約 0 °c 之 2 漬 背 ιέ 1 I — 胺 基 — 甲 基 丙 醇 ( 0 3 7 8 莫 耳 3 3 • 6 4 克 ) 的 之 注 意 1 3 0 0 毫 升 二 氯 甲 烷 溶 液 中 添 加 4 一 氟 笮 醯 氯 ( 事 項 1 再 | 0 1 8 9 莫 耳 2 2 3 5 毫 升 ) 的 1 0 0 毫 升 二 氯 甲 填 寫 本 院 溶 液 〇 使 此 混 合 物 溫 熱 至 室 溫 並 攪 拌 約 3 小 時 〇 然 後 將 頁 1 1 此 混 合 物 倒 入 水 中 使 其 層 離 〇 有 機 相 以 兩 份 1 0 % 1 1 Η C 1 一 份 飽 和 氯 化 鈉 溶 液 清 洗 並 以 4fTt m 水 Μ g S 0 4L 1 1 乾 燥 0 在 真 空 中 將 溶 劑 移 走 得 到 無 7Ττν 色 固 體 於 攪 拌 此 固 訂 I 體 的 同 時 以 長 達 約 3 0 分 鍾 以 上 的 時 間 將 S 0 C 1 2 1 I ( 0 5 6 7 莫 耳 4 1 毫 升 ) 逐 滴 加 入 其 中 〇 所 得 的 溶 1 1 I 液 攪 拌 約 0 5 小 時 於 快 速 攪 拌 此 溶 液 的 同 時 添 加 二 1 —s| 旅 乙 醚 〇 此 程 序 形 成 /rrr m 色 沈 澱 物 0 過 濾 此 糊 狀 物 固 體 以 二 1 份 2 5 0 毫 升 —. 乙 醚 清 洗 0 然 後 使 固 體 肢 溶 解 於 3 0 0 毫 升 I 3 Ν Κ 0 Η 中 所 得 的 溶 液 以 乙 酸 乙 酯 萃 取 0 有 機 萃 出 1 物 以 N a C 1 飽 和 水 溶 液 清 洗 並 以 Μ g S 0 4乾燥 ，在真 1 I 空 中 將 溶 劑 移 走 得 到 3 2 克 實 例 1 A 的 化 合 物 1 1 1 Η - -N M R (2 5 ( )Μ Η 2 C D C ] 1 3) δ 1 I 8 0 0 — 7 9 1 ( m 2 Η ) 1 1 7 1 0 — 7 0 2 ( m 2 Η ) 1 1 I 4 1 1 ( S > 2 Η ) 1 3 9 ( S > 6 Η ) 〇 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -34 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（32) ~ ~ B · 2.~_苯亞甲基一 6 —甲氧某）_3 ，4 —二氤一9_ Η —篓一 1 —酮 在6 —甲氧基一1 一棻滿酮（〇· 227莫耳，40 克）和苯甲醛（0_ 272莫耳，27. 5毫升）的 4 5 0毫升甲醇的攪拌溶液中添加吡唑啉酮（〇 2 7 2 莫耳，23. 6毫升）。此混合物於室溫下攪拌約4天， 直到T L C顯示不再有某滿酮存在爲止。此混合物於真空 中濃縮，繼而溶解於乙酸乙酯中，以四份1 〇%HC 1 , 兩份飽和的N a H C 0 3溶液和一份鹽水清洗。在真空中 將溶劑移走，粗油以二***研製，形成3 8克此實例1 Β 的化合物’熔點1 0 0 — 1 〇 2°C" C18Hle02的計算 值爲264. 1146，實驗值爲264. 1149。 C . 2 —笮基一6 —甲氧基一3，4 —二氫一2H-荽一 1 —酮

Parr ®氫化瓶中添加氧某酮（15克），乙酸乙酯（ 1 5 0毫升）和1克1 〇%載於碳上的鈀。此混合物在氫 氣壓爲2 0 p s i的Parr ®振盪器中氫化約1 5分鐘。所 得的混合物濾經塞里塑料並於真空中濃縮，繼而以加壓餍 析法（3:1己烷/二***）加以純化，得到14. 1克 此實例1 C的化合物，熔點5 0_5 1°C。 C18Hle02的計算值爲2 6 6 . 1 3 0 2，實驗值爲 2 6 6. 1 3 0 8 ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） |丨7丨裝丨— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂-

T 線 -35 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（33 ) D _ 2 —书基—6 —羥基—3，4 —二氣—2H—荽-1 3BC3 一 __ 在溫度約-7 8 °C之實例1 C的化合物（苄基某滿酮 )(5克，19毫莫耳）的二氯甲烷（40毫升）溶液添 加三溴化硼（1. 95毫升，21毫莫耳）。將冷卻用的 浸液移開，反應混合物於室溫下攪拌一夜，然後再添加 1. 5毫升的三溴化硼。再於室溫下連續攪拌約4小時， 然後將混合物倒入冰水中再攪拌約0. 5小時。使此含水 混合物被氯化鈉所飽和，並以四份二氯甲烷萃取》分離各 層，有機相以水清洗並以無水硫酸鎂加以乾燥》過濾並於 真空中將溶劑移走，得到棕色固體，此固體以加壓層析法 (3 : 2己烷/***）加以純化，得到3克此實例1 D的 化合物，熔點1 6 0 — 1 6 2 °C。 C17Hie02 的計算值爲 252. 1 146， 實驗值爲252. 1 144。 E .三氟甲碏醅 6 —苌某一5 —氣一5，6，7，ft_：-四氤一篓一2 —某酯 於約一7 8°C的溫度下，於實例1 D的化合物（ 2. 75克，11毫莫耳），三乙胺（4. 56毫升， 3 3毫莫耳）和DMAP (0. 0 5克）之攪拌的二氯甲 院（1 0 0毫升）溶液中添加三氟甲礎酸酐（2毫升， 1 2毫莫耳）。將冷卻用的浸液移開’反應混合物溫熱至 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 、*! 線 -36 - 3u4S41 A7 B7 五、發明説明（34 ) 室溫並攪拌一夜。將混合物倒入冰水中並以乙酸乙酯萃取 。所得的有機層以水清洗，以無水硫酸鈉加以乾燥。過濾 並於真空中將溶劑移走。粗產物以加壓層析法加以純化， 得到3. 9克此實例1E的化合物，熔點52_ 5 3. 7 °C。

Ci8H15〇4SF3 的計算值爲 3 8 4. 0 6 3 8， 實驗值爲384. 0602。 F · 2 -爷基—6_ C 2 ~ 4，4 —二甲基—4，5 —二 氤—囉哩_2 —基）一5 —氟苯某Ί — 3，4_二氤一 2 Η —签一 1 —酮 於約一 40 °C的溫度下，於正丁基鋰（3. 6毫升， 於己烷中之2. 5M溶液，9毫莫耳）的甲苯（1 0毫升 )溶液中經由套管逐滴添加芳基噁唑啉（1 . 7 6克，9 毫莫耳）的甲苯（5毫升）溶液。此混合物於約40 °C攪 拌約0. 5小時，然後溫熱至約—25 °C並且再攪拌1小 時。在此混合物中添加氯化鋅（9毫升於二***中之濃度 爲1M的溶液，0. 009莫耳）。將冷卻用的浸液移開 ，混合物溫熱至室溫並攪拌約1小時。所得的混合物經由 套管加至菓滿酮三氟甲磺酸酯（3 . 5克，9毫莫耳）和 肆（三苯基）膦（〇. 5毫莫耳，0. 63克）的四氫呋 喃（1 5毫升）溶液中。此反應混合物熱至迴餾約2小時 ，冷卻至室溫，並倒入飽和的氯化銨水溶液中。此含水混 合物以三份乙酸乙酯萃取。有機相以三份1M HC 1 ， 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.

、1T .線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -37 - A7 __ B7 五、發明説明（35 ) 飽和的碳酸氫鈉和鹽水清洗。然後此有機相以無水硫酸鈉 乾燥，過濾並於真空中將溶劑移走》粗產物以加壓層析法 (2 : 1二***/己烷）加以純化，得到2 . 0 7克此實 例1F的化合物，熔點1 14 一 1 1 5°C。 C2eH2eN02F 的計算值爲 427. 1 948， 實驗值爲427. 1956。 G . 2 —书基 ~~6 — ί 2 ~ (4，4~~ 二甲基—4 ’ 5 — 二氤—瞒啤—2_某）—FS —氩苯某Ί _1 ，2，3，4 —四氤—奚—1 —醇 在實例1F的化合物（1. 5克，3. 5毫莫耳）在 甲醇（3 5毫升）之攪拌溶液中添加氫硼化鈉（0. 20 克，5. 25毫莫耳）。所得的棕色混合物於室溫下攪拌 約1小時，然後倒入鹽水中並以三份乙酸乙酯萃取。有機 相以無水硫酸鈉乾燥，在真空中將溶劑移走，得到 1. 20克1:1順式和反式醇之混合物》熔點88— 8 9 V。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C28H28N〇2F 的計算值爲 4 2 9 . 2 0 8 7， 實驗值爲429. 2067。 Η . 2 - (6-¾某—镩基—5 ，fi ，7，8 -四氤 —芨―2 -某）-4-氩苯甲酸 將實例1G的化合物（1. 0克，2. 34毫莫耳） 溶解於5毫升碘化鉀中，並於室溫下攪拌約2天，然後在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 38 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（36) 真空中移除碘化鉀。以二氯甲烷將殘渣洗出，並濃縮以移 走殘存的碘化鉀。黑紅色的殘渣溶解於甲醇（5毫升）中 ，並添加2N NaOH (5毫升）。於攪拌的情況下， 所得的混合物加熱至迴餾約5小時。此混合物冷卻至室溫 並以3 N H C 1加以酸化。所得的糊狀物以三份乙酸乙 酯萃取，合併的有機相以鹽水清洗。有機相以無水硫酸鈉 乾燥，在真空中移除溶劑，得到0. 80克此實例1Η的 化合物。 ^-NMR (250MHz * CD3〇D) δ ： 7. 83(dd，lH，J=7. 0，7. 5)， 7 . 50(d，lH，J=7. 0)， 7. 3 0 - 7. 0 0 ( m « 9 Η χ 2 )， 4 . 50(d，lH，J=2. 0)， 4 . 41(d，lH，J=8. 0)， 3. 15(dd，lH，J = 5. 4，13. 9)， 3. 0 0 - 2. 5 7 ( m » 4 H )， 2. 42(dd，lH，J = ll. 4，13. 5)， 2. 0 9 - 1. 35 (m，5Hx2)。 1 · 2 — (fi -芏某—5 -羥某—5，，7，8 —四氤 一莢~ 2 -某）一4 —氩苯申酸乙酯 在實例1H的化合物（0. 80克，2. 13毫莫耳 )和乙基碘（〇· 34毫升，4. 26毫莫耳）於乙腈（ 2 0毫升）之攪拌溶液中添加碳酸鉀（1. 〇3克， 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 丨丨7丨裝i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

T 線 -39 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 ( 37 ) 1 1 4 5 毫 莫 耳） ο 所 得 的 糊 狀 物 加 熱 至 約 6 0 V 達 約 1 1 2 4 小 時 〇 將 此混 合 物 冷 卻 至 室 溫 * 以 異 丙 醚 稀 釋 ， 濾 經 1 1 塞 里 塑 料 0 在 真空 中 濃 縮 得 到 0 7 2 克 此 實 例 1 I 的 1 I 請 1 1 化 合 物 它 是 1 : 1 的 順 / 反 混 合 物 〇 此 非 對 映 異 稱 物 混 先 閱 1 I 合 物 之 數 據 如 下： 讀 背 ίϊ 1 1 I 1 Η - -N M R ( 2 5 0 MHz -C D C 1 3 ) δ 之 注 1 意 玄 I 7 8 8 ( d d > 1 Η j = 7 0 9 7 5 ) Ψ 項 1 再 I 7 5 3 ( d ， 1 Η 3 = 7 0 ) » 填 寫 本 裝 I 7 3 9 — 7 . 7 0 ( m 9 Η X 2 ) 頁 1 1 4 5 8 — 4 . 5 2 ( m 1 Η X 2 ) 1 1 4 1 2 ( q ， 2 Η j = 7 0 ) > 1 I 4 1 1 ( q ， 2 Η j — 7 0 ) > 訂 I 3 1 3 ( d d > 1 Η j = 6 1 1 4 2 ) » 1 1 I 3 0 0 ( 8 H X 1 1 4 Η X 2 ) ) 1 1 2 9 2 — 2 . 7 0 ( m 2 Η ) 1 2 5 5 ( d d » 1 Η J 9 4 * 1 4 2 ) » 線 1 2 1 1 — 1 . 4 0 ( m 5 Η X 2 ) * j 1 0 8 ( t ， 3 Η j == 7 0 ) 1 Τ 1 1 0 7 ( t ， 3 Η j = 7 0 ) 〇 \ 1 1 1 J 2 ( 6 —苄 華 7 8 . 氣 菜 2 棊 ) 4 1 1 I — 氣 苯 甲 酸 乙 酯 1 1 1 在 含 有 /TrT. 頁 例1 L 化 合 物 ( 0 7 0 克 ) 之 苯 ( 5 0 毫 1 1 升 ) 溶 液 的 圓 底瓶 中 添 加 對 甲 苯 礙 酸 ( 0 0 9 克 ) 〇 此 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -40 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 (38) 1 I 瓶 配 備 有 De an -S t a rk收 集 器 用 以 於 反 應 期 間 將 水 移 走 0 此 1 1 混 合 物 熱 至 迴 餾約 16 小 時 t 冷 卻 至 室 溫 並 於 減 壓 下 濃 1 1 縮 〇 渣 質 以 氯 仿洗 出， 並 以 碳 酸 虱 鈉 飽 和 水 溶 液 清 洗 0 氯 1 I 請 1 1 仿 萃 出 物 以 doc. 挑 水硫 酸鈉 加 以 乾 燥 > 於 真 空 中 將 溶 劑 移 走 〇 A 閱 1 | 所 讀 1 得 到 的 黃 色 油狀 物以 加 壓 層 析 法 ( 6 : 1 己 院 / 乙 酸 乙 背 面 1 I 之 1 酯 ) 加 以 純 化 ，得 到0 5 6 克 此 實 例 1 J 的 化 合 物 〇 注 意 I C 2 β Η 2 3 0 2 f 的計算值爲3 8 6 . ] L 6 7 6 事 項 再 1 1 實 驗 值 爲 3 8 6 . 17 1 3 〇 填 寫 太 1 i. 个 頁 1 | K 順 ( 5 S * 6 S * ) 2 ( 6 _ 苄 華 5 (7 1 一 羥 棊 5 j 6， 7， 8 四 氧 菜 2 棊 ) 4 氟 1 1 苯 甲 酸 乙 酯 1 訂 I 在 實 例 1 J化 合物 ( 0 5 0 克 1 3 毫 莫 耳 ) 於 1 1 I 3 1 丙 酮 / 水（ 6毫 升 ) 之 攪 拌 溶 液 中 添 加 Ν 一 甲 基 嗎 1 1 1 啡 啉 — Ν — 氧 化物 (0 1 6 8 毫 升 1 4 毫 莫 耳 ) > 1 繼 而 添 加 四 氧 化餓 (於 水 中 之 澳 度 爲 的 4 % 的 溶 液 線 1 0 7 9 毫 升 ，0 .1 毫 莫 耳 ) 9 此 反 應 混 合 物 於 室 溫 下 攪 拌 並 以 T L C 偵測 直 到 起 始 物 耗 盡 爲 止 0 然 後 以 氯 仿 1 r 1 稀 釋 此 混 合 物 ，並 以濃 度 爲 1 0 % 的 Ν a Η S 0 3溶液清 1 I 洗 0 氣 仿 萃 出 液以 無水 硫 酸 鈉 加 以 乾 燥 > 於 低 壓 下 將 溶 劑 1 1 移 走 〇 殘 渣 以 加壓 層析 法 ( 1 1 己 院 / 乙 酸 乙 酯 ) 加 以 1 1 純 化 得 到 0 .3 4克 此 實 例 1 Κ 的 化 合 物 熔 點 5 9 — 1 1 6 0 °C 〇 1 1 C 2 Θ Η 2 5 0 4f 的計算值爲4 2 0 . 17 3 6 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（21〇><297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 304S41 A7 ------B7五、發明説明（39 ) 實驗值爲420. 1722。 L 丄 5S*，6S*) — (fi —苄基—5，ft —二筠某一 ，7，8 —四氣荽—2 —基）—4~氬苯甲酸 在實例1K化合物（〇. 30克，0. 71毫莫耳） 於3 : 1甲醇/水（1 2毫升）之攪拌溶液中添加氫氧化 鋰—水合物（0 15克，3. 6毫莫耳）。所得的混合 物加熱至迴餾約4小時。此混合物冷卻至室溫並以1 n HC 1加以酸化。所得的含水糊狀物以乙酸乙酯萃取。有 機相以鹽水清洗’以無水硫酸鈉乾燥，在真空中移除溶劑 ’得到0. 24克此實例1L的化合物（標題產物），熔 點 127 — 130 °C。 〇2<^21〇4卩的計算值爲3 9 2.1 4 2 3， 實驗值爲392. 1948。 實例2 X-Z-X__2 —羧基一5 —三氟甲某苯某）一 3 —茏某甲某一 3 —羥某苯並吡喃 A 2__’4 _二經基—3 —氯—1 —苯某_ 1 —丙网 在間苯二酚（200克，1_ 82莫耳）和3 —氯丙 酸（200克，1. 84毫莫耳）的攪拌混合物中添加一 份三氟甲磺酸（1公斤）》此溶液緩緩加熱超過約4 5分 鐘到達約8 0°C，然後以長達約15分鐘以上的時間冷卻 至室溫，並倒入氯仿（4 . 0升）中。有機相緩緩倒入水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） 丨丨7丨裝—I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

T 線- -42 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4〇) (4. 0升）中，進行相分離。水層以氯仿（2x2. 0 升）萃取。合併的有機相以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥及過 濾。於真空中濃縮，得到橙色的半固體（244. 1克） ，此物爲下一步驟的起始物。 ^-NMR (300MHz > CDC 13) δ : 12. 5 6 ( 1 Η ' s )， 7 . 63(lH，d，J=7. 6)， 6. 37 — 6. 4 6 ( 2 H * m )， 3 . 92(2H，t，J=6. 3)， 3 . 41(2H，t，J = 6. 3)。 B . 7 —羥某苯並吡喃—4 _酮 在2N氫氧化鈉（10. 0升）的冷（約5°C)溶液 中一次添加實例2A化合物（244. 1克）。使用溫水 浴使此溶液以長達約2小時以上的時間溫熱至室溫，然後 冷卻至約5°C，以6M硫酸（1 . 2升）將pH調整至2 。混合物以3x3. 0升乙酸乙酯萃取，以鹽水（lx 2. 0升）清洗，以硫酸鈉乾燥及過濾。於真空中澳度， 得到褐色固體（244. 1克）。以己烷沖洗，過濾之後 得到173_ 7克（產率58%)此實例2B之化合物， 熔點 136-137 °C。 C . 7 — ί三氰甲某碏醯氩某]—苯並吡喃—4 —酾 實例2Β的化合物（173. 7克，1. 05莫耳） 的二氯甲烷（3. 0升）攪拌溶液於約一 7 8 °C的溫度下 添加三乙胺（320克，3. 16莫耳）和二甲胺基吡啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 丨丨7丨裝丨— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

T 線 -43 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 ( 41; 1 I ( 2 5 克 ) 〇 完 全 溶 解 之 後 二 氟 甲 擴 酸 酐 ( 3 2 7 克 1 1 ， 1 1 6 莫 耳 ) 以 長 達 約 2 0 分 鐘 以 上 的 時 間 逐 滴 加 至 1 1 其 中 這 些 物 質 於 約 — 7 8 °C 的 溫 度 下 攪 拌 約 3 0 分 鐘 > /—V 1 I 然 後 以 長 達 約 2 小 時 以 上 的 時 間 溫 熱 至 室 溫 〇 然 後 將 此 反 請 先 閲 1 I 應 混 合 物 倒 入 飽 和 氯 化 敍 溶 液 ( 2 5 升 ) 中 繼 而 將 各 讀 背 1 1 ιέ I 靥 分 離 〇 水 相 以 2 X 2 0 升 二 氯 甲 院 萃 取 〇 合 併 的 有 機 之 注 1 k 1 意 I 相 以 水 ( 1 X 1 0 升 ) 清 洗 以 硫 酸 Μ 銕 加 以 乾 燥 並 過 濾 Ψ 項 1 再 | 〇 於 真 空 中 濃 縮 得 到 紅 色 油 〇 以 矽 膠 ( 1 公 斤 ) 進 行 層 填 寫 本 1 裝 析 沖 提 液 爲 8 1 己 焼 乙 酸 乙 酯 將 溶 劑 移 走 之 後 9 頁 1 1 得 到 2 1 1 1 克 ( 產 率 6 9 % ) 此 實 例 2 C 的 "fTTl 榻 題 產 物 1 | 熔 點 4 3 — 4 4 °c 〇 1 I 1 訂 I D 7 一 ( ( 二 氣 甲 華 猜 鳙 棊 ) 氧 棊 ) 一 3 苹 華 _ 仲 甲 1 | 基 一 蓋 JL 吡 喃 — 4 — 酮 1 1 在 實 例 2 C 產 物 ( 2 7 克 9 1 2 莫 耳 ) 的 甲 醇 ( 1 ，丨 1 8 3 毫 升 ) 攪 拌 溶 液 中 下 添 加 苯 甲 醛 ( 1 1 1 毫 升 線 | 1 0 9 莫 耳 ) 和吡咯烷 ( 9 1 毫 升 1 0 9 毫 莫 耳 ) > 此 混 合 物 於 室 溫 下 攪 拌 —. 夜 冷 卻 至 約 0 °c 並 過 壚 〇 固 體 I3S. 1 1 以 5 0 毫 升 冰 冷 的 甲 醇 清 洗 一 次 然 後 於 真 空 中 濃 縮 得 1 1 1 到 3 5 2 克 ( 產 率 7 5 % ) 此 實 例 2 D 的 標 題 產 物 〇 熔 1 1 點 1 3 3 — 1 3 5 °c 〇 1 1 1 Η - -N M R (3 ( )( )Μ Η ζ C D C ] 3) δ 1 1 8 1 1 ( 1 Η d J = 8 7 ) » 1 1 7 9 1 ( 1 Η b S ) 1 1 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） ， -44 - A7 A7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 _ B7 五、發明説明（42) 7. 4 0-7. 51 ( 2 Η - m )， 7. 2 4 - 7. 3 8 ( 3 Η - m )， 6. 97(lH，dd，J=8. 7，2. 4 )， 6. 91(lH，d，J=2. 4)， 5 . 4 0 ( 1 H > b s )。 E . 7 — i (三氟甲某碏醯基）氧某]—3 —苯某甲某一 苯並吡喃-4 —酮 在位於Parr ®振盪瓶之實例2D產物（26. 6克， 69. 2毫莫耳）於250毫升乙酸乙酯之溶液中添加 10%載於碳上的鈀觸媒（1. 3克）。此混合物於約 4 0 p s i下進行氫化反應，直到約3小時之後不再吸收 氫氣爲止。此混合物濾經塞里塑料（一種矽藻土的註冊名 稱）將鈀觸媒移走，以矽膠層析（己烷-***），得到 25. 1克此實例1E的標題產物，熔點56 — 58 °C。 ^-NMR (300MHz · CDC 13) δ 8. 01(lH，d，J=8. 5)， 7. 2 0 - 7. 35(5H，m)， 6 . 81 — 6. 9 6 ( 2 H > m )， 4. 42(lH，dd，J = ll. 6，4. 4 )， 4 . 22(lH，dd，J = ll. 6，8. 7)， 3. 26(lH，dd，J = 14. 0，4. 4)， 2. 9 0 - 3. 0 5 ( 1 H > m )， 2. 70(lH，dd，J = 14. 0，8. 7)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 』 -45 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- -'° 線 3ϋ4341 a? B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 ( 43 ) 1 1 F 7 ( m 華 7, 氧 華 5 =氟 甲 華 苯 棊 ) 3 1 1 苯 華 甲 華 3 ♦ 4 氣 苹 Μ 吡 喃 I 1 使 用 實 例 1 F — 1 J 所 述 的 步 驟， 但 使 用 2 — ( 4 — 請 先 閣 1 1 ifewf m 甲 基 苯 基 ) _ 4 > 4 一 一 甲 基 _ 4， 5 一 __. 氫 — 噁 唑 作 讀 背 1 | Φ I 爲 反 應 物 得 到 實 例 2 F 所 欲 產 物 〇 '意 1 • I 1 Η - -N M R ( 3〔 )0 Μ Η Z C D C ] 3 ) δ 事 項 再 1 | 7 8 7 ( 1 Η d J = 8 0 ) 填 寫 1 裝 7 6 8 — 7 6 1 ( 2 Η > m )， 頁 、_·户 1 I 7 4 1 — 7 2 2 ( 5 Η m )， 1 | 6 9 7 ( 1 Η d J = 7 8 ) 1 1 I 6 8 5 — 6 7 3 ( 2 Η m )， 1 訂 I 6 2 1 ( 1 Η s ) 4 7 1 ( 2 Η S ) * 1 1 4 2 0 ( 2 Η q J = 7 2 ) 9 1 1 3 4 8 ( 2 Η s ) 1 叫 1 1 5 ( 4 Η t J = 7 2 ) 0 線 1 G 7 ( m 莘 7、 氧 華 5 二氟 呈 Μ. 苯 華 ) 3 1 I 苹 華 甲 華 3 > 4 環 氧 院 棊 苯 #吡喃 » 1 I 在 實 例 2 F 所 得 的 烯 烴 ( 2 3 0毫 升 * 0 • 5 3 毫 莫 1 1 1 耳 ) 之 溫 度 約 0 °c 的 二 氯 甲 院 溶 液 中添 加 m — C Ρ Β A ( 1 1 8 9 毫 克 9 0 5 3 毫 莫 耳 ) 〇 1 小時 之 後 > 此 混 合 物 以 1 1 乙 醚 稀 释 並 以 1 Ν N a 0 Η 和 鹽水 清 洗 0 有 機 層 以 硫 1 1 酸 鎂 乾 燥 > im. 週 滴 及 濃 縮 0 以 加 壓 層 析法 ( 3 ·· 1 己 院 / 乙 1 1 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X 2Q7公犛） -46 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（44 ) 酸 乙 酯 ) 加 以 純 化 得 到 此 實 例 2 G 之 相 對 nte 應 的 環 氧 化物 ( 2 0 9 毫 升 » 8 7 % ) 〇 此 產 物 立 即 用 於 下 —* 步 驟 〇 Η 7 ( ? m 基 氧 羞 5 — 氣 甲 華 苹 華 ) 3 - 苯 蓋 甲 棊 3 — 羥棊. — 苯 M. 吡 喃 在 實 例 2 G 所 得 的 環 氧 化 物 ( 1 5 0 毫 克 9 0 3 3 毫 莫 耳 ) 的 乙 酸 乙 醋 四 氫 呋 喃 中 添 加 1 0 % 載 於 碳 上 的鈀 觸 媒 ( 1 0 0 毫 克 ) 〇 此 系 統 配 備 有 含 有 Η 2的氣球! ，並 數 度 將 氣 體 通 入 此 瓶 中 〇 攬 拌 1 6 小 時 之 後 t m 濾 此 溶液 並 加 以 濃 縮 0 以 5 ； 1 己 烷 — 乙 酸 乙 酯 沖 提 f 進 行 加 壓層 析 I 得 到 此 實 例 2 Η 所 欲 的 醇 ( 8 0 毫 克 9 5 3 % ) 0 1 Η - -N M R (： 3 ( )( 〕Μ Η ζ ， 'c D c ] 1 3 ) δ ; 7 8 9 ( 1 Η > d 9 J = 8 0 ) > 7 7 0 — 7 6 2 ( 2 Η » m ) > 7 4 2 — 7 2 5 ( 5 Η > m ) > 7 0 7 ( 1 Η > d J = 7 8 ) 6 9 0 — 6 8 0 ( 2 Η t m ) ， 3 • 9 5 ( 2 Η > s ) > 4 1 9 ( 2 Η > q > J = 7 1 ) » 3 • 0 4 — 2 7 2 ( 4 Η > m ) 〇 I 7 ( 2 m 棊 5 —· 氟 甲 苹 芣 某 ) 苯 棊甲 苹 一 3 一 枰 棊 苹 吡 喃 實 例 2 Η 化 合 物 之 皂 化 程 序 da 與 實 例 1 L 所 述 的 步 驟類 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本f ) -裝· -9 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 ( 45 ) 1 I 似 形 成 實 例 2 所欲 產 物 〇 匿 1 1 1 Η - -N M R (2 I 〇 0 Μ Η . τ C D C 3 ) δ 1 1 7 8 9 ( 1 Η， d 9 J = 7 8 ) ---Ν 1 I 請 1 I 7 6 7 — 7 .6 4 ( 2 Η > m ) 先 閱 1 I 讀 1 7 3 8 — 7 .2 6 ( 5 Η m ) 背 面 1 | 7 8 之 1 7 0 6 ( 1 Η， d » J 二 ) 意 I 6 8 8 一 6 .8 5 ( 2 Η m ) 事 項 再 1 一丨 I 2 . 9 9 — 2 .7 2 ( 4 Η m ) 0 填 寫 1 裝 頁 1 1 复 例 3 1 1 ( 3 S 氺 4 S * i_jn 7 — ( 2 — 羧 華 一 5 — 三 氟 甲 華 — 3 1 9 4 一 辨 華 -3 _ 苹 棊 甲 華 _ 苹 並 吡 喃 1 訂 A 7 ( m 華 Γι氧 華 _ _ 三 氟1 甲 棊 苯 蓋 丄 3 苯 某 1 1 Μ. 棊 3 羥 盖 苹並 吡 喃 — 4 一 酮 1 1 在 得 白 實 例 2 F 的 烯 烴 ( 3 7 克 8 4 4 毫 莫 耳 1 叫 ) 的 丙 酮 — 水 ( 3 ·· 1 ) 溶 液 中 添 加 N — 甲 基 嗎 啡 啉 一 Ν 線 1 — 氧 化 物 ( 3 • 0克 » 2 5 3 毫 莫 耳 ) 繼 而 添 加 四 氧 • 1 化 >νη·> 餓 〇 攪 拌 一 夜 之後 9 此 溶 液 以 水 稀 釋 並 以 乙 酸 乙 酯 萃 取 1 • 1 » 合 併 的 萃 取 液 經乾 燥 後 瀵 縮 〇 殘 渣 以 加 壓 層 析 法 加 以 純 1 1 | 化 得 到 此 實 例 3 A 相 對 應 的 羥 基 酮 ( 3 0 克 7 6 % 1 1 ) 熔 點 8 5 — 8 7 °c 〇 1 1 1 B ( 3 S 氺 ，4 R * ) 7 ( 2 m 基 乙 氧 基 5 _____ 1 1 氟甲基苯某 ) 3 ， 4 二羥基 3 苯基甲基苯並吡喃 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -48 - A7 B7 五、發明説明（46 ) 在實例3A的酮（3. 0克，6. 4毫莫耳）之溫度 爲 室 溫的 甲 醇（ 5 0 毫 升 ) 溶 液中添加NaBH4( 2 5 0毫 克 ，6 4 毫 莫 耳 ) 。3 〇分鐘之後，以 N Η 2 C 1溶液迅速降低反應物的溫度，以乙酸乙酿 以 流酸 鎂 加以 乾 燥 過 濾 並 加以濃縮。加壓層析（沖提 液 爲 2 : 1 己烷 — 乙 酸 乙 酯 ) ，得到此實例3 B所欲的反 式 二 醇（ 2 .9 克 9 7 % ) 〇 1 Η - N M R ( 3 C )0 Μ Η ζ ， C D C 1 3) <5 : 7 8 9 (1 Η 9 d J = 8.0)， 7 6 9 —7 5 5 ( 2 Η > m )， 7 4 2 -7 2 0 ( 5 Η ，m )， 6 9 0 _ 6 8 2 ( 2 Η ，m )， 4 4 3 (1 Η ♦ s ) 4 1 5 (1 Η > d J 12.1)1 3 9 0 (1 Η » d J = 12.1)， 3 7 9 (3 Η 9 s ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 3. l3(lH，d’J = 13. 5) ’ 2 85 (lH*d>J = 13. 5)。 C f.SS*，4F?*) — 7 — (2 —擬基一5 —二-^-^類1·.·.甲基 , 4—-勉其）一 3 —苯基甲基苯並吡喃_ 實例3 B的化合物之皂化程序與實例1 L所述的步驟 類似，形成實例3所欲的酸’溶點：1 〇 〇 — 1 〇 2 c 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210'〆297公釐） -49 -

費#二A 修王 > 84110874 號專利中請案中文说明書修A If 37 威* β 8 6年 hi 五、發明説明（47 眚例4r 3 s 45*) — 7 —（2 —三鈑甲碏醯胺某一 5 —氣 )_.?，4 —二羥某一 3 -苯某甲某一2H -苯並吡晡 A 7 —〔（..5 —氰一（2— (1，4 —二甲基—2 —瞒 邮瞅某）苯某]一 3 -苯某伸甲某一 1 —苯並吡喃—4 — 於氮氣氛下，在2— (4 —氟苯基）一 基一 2 -噁唑啉（1. 0當置於四氫呋喃中 0. 5M)之溫度約一 78 °C的攪拌溶液中 的己烷溶液（1. 1當i，2. 5M溶液） 約—78°C攪拌1小時，然後添加ZnC 1 之1M溶液，1. 1當；ft)。此混合物以長 上的時間溫熱至約10 °C，形成2 — (4 — 氯鋅）一 4，4 一二乙基一2 —噁唑啉（未 4，4 -二甲 ，澳度爲 添加正丁基鋰 。此混合物於 2 (於***中 達約1小時以 氟苯基_ 2 — 分離）。在此 溶液中添加7 -〔（三氟甲基）磺醯基）氧〕一 3 -苯基 伸甲基一1—苯並吡喃—4 —酮（1· 0當重）和 請 先 閲 讀 背 意 事 項 再 填 裝 頁 訂 經濟部中央梂準局負工消費合作社印袋

Pd (PPh3)4(〇. 02 當置）。此混 6 8°C)約3小時，冷卻至室溫並倒入NH 此溶液以二***萃取三次，合併的有機層以 過濾後，於臏空中移除溶劑，管柱層析（矽膠- 2 : 1己 烷：***）得到實例4A的標題化合物，此物爲黃色固體 合物迴餾（約 4C 1溶液。 硫酸鎂乾燥。 ，熔點 110-112 °C。 "H-NMR (300MHz * CDC 13) δ : 本紙張尺度適用中國困家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -50 - 〇i>4941 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 (48) 1 8 0 4 (1 Η ，d )， 7 . 9 1(1 Η，s ) » 1 1 7 7 8 (1 Η ，d d ) 1 1 7 4 1 -7 . 5 2(3 Η， m )， /、 1 I 7 3 1 (2 Η ，d )， 請 先 1 閱 I 7 0 6 -7 . 18(3 Η， m )， 讀 背 1 面 I 7 0 2 (1 Η ，s )， 5 . 4 0(2 Η，s ) > 之 注 匿 意 I 3 8 6 (2 Η ，s )， 1 . 3 1(6 Η，s ) 〇 拳 項 1 再 填 1 寫 本 Λ | B ( 3 S *， 4 R * ) - 7 —( 5 - (0 - ( 4 ，Λ 頁 1 1 —. 甲 棊 __ 2 —蝶 哗啉基） 苹華 ) 二__4 ~~ 邂苴— 3 苯甚 1 1 甲 華 — 2 Η —1 — 苯並吡喃 1 1 | 在 實 例 4 Α化 合物之溫 度約 0 °C的丁 Η F搅 拌 溶 液（ 1 訂 I 0 1 Μ ) 中以長 達約1 0 分鐘 以 上的時 間逐滴 添 加 1 1 I L 1 A 1 Η 4 (於***中的： L Μ溶液，2 . 2當量） < 將 1 1 此 混 合 物 溫 熱至室 溫並搅拌 約1 2 小時。 將此混 合 物 冷卻 1 叫 至 約 0 °c 以 Roche 1 les鹽迅速冷卻， 濾經矽藻土 水層以 線 1 乙 酸 乙 酯 萃 取兩次 ，合併的 有機 層 以鹽水 清洗及 以 硫 酸鎂 乾 燥 〇 CJH. 過 濾 且移除 溶劑後， 得到 黃 色油。 以矽膠 層 析 (乙 1 酸 乙 酯 — 己 烷）， 得到白色 固體 狀 之實例 4 B的 標 題 產物 1 1 I ( 產 率 6 0 % )， 熔點6 5 -7 0 。。（分 解）。 1 1 I C 2 7 Η 2 β Ν 〇3F的計算值爲C \ . 1 1 5，Η 6 . 0 1 1 7 Ν 3 . 2 3。 1 1 實 驗 值 爲 C 7 4 • 75, Η 6 . 0 2 , 1 1 Ν 3 . 0 9 » 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -51 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7__ 五、發明説明（49) 1H — nmR (300MHz · CDC Is) δ ' 7. 7 Ο ( 1 Η * d d )， 7 . 0 2 - 7. 3 7 ( 8 Η * m ) ’ 6 9 6 ( 1 Η - d d ) ，7. 9 1 ( 1 H > d ) > 4 51 ( 1 H 1 d ) > 4 . 2 3 ( 1 H - d d ) ’ 4 3 9 ( 1 H > d d ) ，3. 87(2H，dd) ’ 2 7 4 ( 1 H * d d ) ’2. 5 5 ( 1 H > d d ) ’ 2 . 18-2. 2 8 ( 1 H * m ) ’ 1 _ 3 1 ( 6 H，d )。 c (RS*，— 7- 2_ 竣某一5 —氟甲基一3 ，4 — 一氣）一 3 —苯某甲某苯並趾喃 於室溫下將實例4 B的化合物溶解於甲基碘（〇 · 5 M)中並攪拌約2 4小時。在真空中將甲基碘移走’油狀 固體溶解於二氯甲烷中，並在真空中將真空中移走。重覆 此步驟以便將殘存的甲基碘移走。將此固體溶解於甲醇（ 0.5M)中，添加2M NaOH(〇.5M)。此混 合物迴餾約5小時’冷卻至室溫並以1M HC1酸化至 P Η 2。此混合物以乙酸乙酯萃取兩次，以鹽水清洗，以 硫酸鎂乾燥。過濾，於真空中移除溶劑，繼而進行層析（ 矽膠，10:1二氯甲烷：甲醇），得到此實例4C所欲 的酸，產率9 3 %。 ^-NMR (300MHz · CD3C〇CD3) δ 7 . 8 Ο ( 1 Η > d d )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ~~ 丨—刈—裝！ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 _ 、-=一°

T 五、發明説明（50) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 4 8 ( 1 Η ，d ) 7 1 8 ( 7 Η ，m ) 7 1 3 ( 1 Η » d d ) 6 9 1 ( 1 Η ，d d ) 6 8 0 ( 1 Η » d ) 4 5 2 ( 1 Η ，d ) 4 2 3 ( 1 Η > d d ) 3 9 6 ( 1 Η 5 d d ) 2 8 9 ( 1 Η j d d ) 9 2 5 4 ( 1 Η ，d d ) 2 1 9 — 2 3 0 ( 1 Η m ) 0 D C 3 S 本 4 S * ) 7 ( 2 η 華 5 氟 甲 華 3 4 二 羥 棊 3 - 苹 華 甲 棊 2 Η 1 苹 ψ. 喃 使 用 ψτψ, 頁 例 1 I至1 的 步 驟 由 貝 例 4 C 化 合 物 製 得 實 例 4 D 化 合 物 0 E ( 3 S 木 4 S *) 7 ( 2 羰 棊 苄 氧 華 胺 棊 5 氟1 ) 3 4 二羥 華 3 苹 棊 甲 棊 2 Η 1 苹 並 吡 喃 在 貝 例 4 D 製 得的 化 合 物 ( 1 毫 莫 耳 ) 之 1 0 毫 升 9 1 4 — —· 噁 院 之 溶液 中 添 加 1 0 5 當 tad. 量 的 二 苯 基 磷 醯 基 疊 氮 1 1 當 量苯 甲 醇 和 2 2 當 量 三 乙 胺 〇 此 混 合 物 迴 餾 約 1 6 小 時 ，於 真 空 中 移 除 溶 劑 1 渣 質 以 矽 膠 進 行 層 析 ( 1 1 己 烷 :乙 酸 乙 酯 ) 得 到 此 實 例 4 Ε 的 N — C Β Ζ 產 物 〇 1 Η - -N M R ( 3 0 0 Μ Η ζ C D C ] 3) δ 8 0 2 ( 1 Η » S ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐） 丨丨-7丨裝！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 τ -53 - A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（51) 7 3 9 - 7. 2 2 ( 1 Η » m )， 7 〇3(lH,dt，J = 7. 2) > 6. 95-6. 8 7 ( 2 Η * m )， 6. 83(lH，s) ’5. ll(lH，s)， 4 . 4 8 ( 1 H，s ) ’ 3. 98(lH，d，J==l〇. 1)， 3. 80(lH，d，J = l〇. 1)， 2 · 8 9 ( 2 H，s ) ° F Γ 3 S *，4 S * )一7 — (2 —三氬甲確醯胺某一5 -氩），4-二羥& — -3—二羥基—-3 -苯基甲基-2 Η — 1 —苯並社喃 於實例4 Ε化合物的1 〇毫升乙醇溶液中添加以重量 計爲0_ 05當量的Pd(〇H)2’此糊狀物在 1 a t m下在Parr®振盪器中氫化約3小時。此混合物濾 經塞里塑料並蒸發濾液。黃色油溶解於二氯甲烷（1 0毫 升）中，冷卻至約0°C並先後添加三乙胺（2. 2當量） 及三氟甲磺酸酐（1. 1當量）。攪拌約2小時之後，添 加2當量的N a OMe固體，反應物攪拌約1 5分鐘，添 加1 0毫升水。此混合物以1M HC 1酸化至pH2， 然後以三份1 0毫升乙酸乙酯萃取》合併的有機層以鹽水 清洗，以硫酸鎂乾燥，過漉，於真空中將溶劑移走，得到 黃色半固體。以矽膠進行層析（1 : 1 一 10 : 1乙酸乙 酯-己烷），得到此實例4F所欲的磺醯胺。熔點55_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 -54 - ---------^丨批衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-°

T 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ _B7 五、發明説明（52) 5 7 。(：。 丄(3S，4S) — (3 - (4 —苯某-苯某甲某）一 某）—4~羥某）_色滿—7 —某）環戊羧酸 A · J— (3 — (4_苯某一苯某甲某）一4 —色滿酮一 L·二基）環戊羧酸7.酯） 使用實例2 D和2 E的步驟*由實例2 C的產物及二 苯醛製得之3 — (4_苯基—笮基）_7_三氟甲基磺醯 氧基—4 一色滿酮（35. 0克，9 1. 0毫莫耳）溶解 於二甲替甲醯胺（2 3 0毫升）和二甲氧基乙烷（2 3 0 毫升）之混合物中。依次將下列物種加至此溶液中：參（ 2 —甲基苯基）膦（7. 48克24. 6毫莫耳），雙（ 苯並睛）氣化鈀（II) (2. 44克，6. 37毫莫耳 )，環戊羧酸乙酯的三甲基甲矽烷基乙烯酮縮醛（

29. 26克，136. 5毫莫耳）和氯化鋅的1. 0M 醚溶液（25毫升，25毫莫耳）。所得的黃色透明溶液 迴餾約1小時。此時再添加三甲基甲矽烷基乙烯酮縮醛（ 9. 75克，45. 5毫莫耳），再持績迴餾約1小時。 冷卻的混合物以1升水稀釋並以***萃取。合併的醚萃取 液以1升水清洗，以硫酸鎂乾燥。萃取液經過濾和乾燥， 得到黃色油狀物，此油狀物以矽膠進行層析（8 : 9 2乙 酸乙酯：己烷）。得到22. 13克（64%)白色固體 之此實例5A的標題化合物：熔點50 — 56 °C : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） I I I I I I I I I I I I 訂 I I ^線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 55 - A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 ( 53 ) 1 "H - N M R (C D C 3 ) δ 1 1 1 . 2 3 ( 3 Η * t J = 7 0 ) » 1 1 1 . 7 5 ( 4 Η > m ) 1 . 9 ( 2 Η m ) 1 I 2 . 請 1 I 6 ( 2 Η m ) 先 閱 1 I 2 . 讀 1 7 0 ( 1 Η d d J = 1 0 5 > 1 3 8 ) » 背 1 1 2 . 之 1 9 ( 1 Η » m ) 注 意 畫 I 3 . 2 6 ( 1 Η d d J 4 3 1 3 8 ) 爭 項 1 再 1 | 4 . 0 8 ( 2 Η d J = 7 0 ) 填 寫 本 1 裝 1 4 . 1 5 ( 1 Η d d J = 8 2 » 1 1 5 ) 頁 '—^ 1 1 4 . 3 5 ( d d J = 4 3 1 1 5 ) 1 1 6 . 9 5 ( 1 Η d J = 1 7 ) > 1 I 7 . 0 2 ( 1 Η d d J = 1 7 8 3 ) 訂 | 7 . 2 — 7 4 c 5 H m ) 1 1 1 7 . 8 4 ( 1 Η d J = 8 3 ) 0 1 1 I 1 B 2 — ( 4 一 羥 棊 — 3 — ( 4 — 苹 棊 一 苹 棊 甲 華 ) p丨 1 旅 | — 7 - ) 環 戊 羧 酸 乙 酯 1 » 1 將實 例 5 A 的 化 合 物 ( 1 1 1 9 9 克 2 9 5 9 1 毫 莫耳） 溶 解 於 乙 醇 ( 2 5 升 ) 中 並 於 室 溫 下 小 心 地 1 1 | 以 氫硼化 鈉 ( 1 2 3 克 3 2 5 5 毫 莫 耳 ) 處 理 〇 約 1 1 I 3 小時之 後 將 反 應 混 合 物 濃 縮 至 小 體 積 以 乙 醚 稀 釋 〇 1 1 此 ***以 飽 和 碳 酸 氫 鈉 溶 液 清 洗 並 以 硫 酸 鎂 乾 燥 〇 過 濾 萃 1 1 取 液 ，濃 縮 成 油 狀 物 此 油 狀 物 以 矽 膠 進 行 層 析 ( 2 0 1 1 8 0乙酸 乙 酯 — 己 院 ) 〇 此 得 到 6 3 4 克 ( 5 6 % ) 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（54 )

Rf值較高的產物（即，油狀的3R*，4尺$， ^-NMR (CDC 13) δ 1 . 1 5 ( t J = 7 1 » 3 H ) 1 . 7 ( m 4 H ) 1 . 8 — 1 9 ( m 2 H ) ，2 3 ( m 1 H ) 2 . 5 — 2 6 ( m 2 H ) 2 . 6 6 ( d d J 7 2 ，1 3 6 1 H )， 2 . 8 6 ( d d J = 8 4 ，1 3 6 1 H )， 4 . 0 — 4 1 ( m 4 H ) > 4 . 4 7 ( b r t 1 H ) > 6 . 8 5 ( d J = 1 8 j 1 H ) » 6 . 8 8 ( d d J == 1 8 ，7 9 1 H ) j 7 . 1 2 ( d J = 7 9 1 H ) 1 7 . 1 - 7 . 35(m，5H)及 43. 3 克（38% )R f值較低的產物（即，油狀的3 S *，4 R *， ^-NMR (CDC 13) δ 1. 17(t，J=7. Ο > 3 Η )， 1 . 7 ( m > 4 Η )， 1. 8 — 1. 9(m，2H)， 2 . 2 ( m，1 Η )， 2. 5 2 ( d d > J = 9 . 3，13· 7，1H)， 2 . 6 ( m，2 H )， 2. 7 0 ( d d - J - 6 . 3，13. 7，1H)， 3 . 95(dd，J = 3. 7，11. 2，1H) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公犛） ^ 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -57 - ‘年月 ί南充 S6. 1. 3 Α7 Β7 五、發明説明（55 ) 4 . 0 7 ( q， 4 . 1 8 ( d d 4 . 4 7 ( b r 6 . 8 8 ( d， 6 . 9 4 ( d d

=7 . 0 - 2 H J = 2 . 6，1 t · 1 H )， =1 . 8 ， 1 H 2

1 H

J 1 8 ， 8 0

1 H 7 -7 . (m ，6 H ) C . 1- (3S，4S) - ( (3— (4-苯某一苯某甲 某）一 3 -羥某）-4-•翔某）—色滿—7 —某）環戊羧 I 以與實例1 J 一 1 L所述之類似的步驟，使實例5 B 之化合物的順式和反式混合物反應，製得實例5的標題化 合物。熔點185 — 187 °C» 請 先 閱 讀 背 & 意 事 項 再 填 裝 Ά 訂 眚例6 (3S，4S) — 7— (2-羧基—5-三氟甲基苯基） —3，4 —二羥某—3 —苯某甲某一苯並吡喃 A . 7— (2 —羰某甲氧某一5 —三氟甲某苯某）—4 — L — t — B 〇 c —色胺酸酯—3 —羥基一 3 —苯基甲基） 苯並吡喃 在（3S，4S) -7— (2 —羰基甲氧基一5 —三 氟甲基苯基）-3，4 —二羥基一3 —苯基甲基苯並吡喃 (22 5毫克，0. 49毫莫耳）的二氮甲烷（6毫升） 溶液中添加t -BOC — L—色胺酸（2 2 3亳克 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -58 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 W4841 A7 B7 五、發明説明（56 ) 0. 74毫莫耳），DMAP(120毫克，0. 98毫 莫耳）和EDCI (165毫克，0. 86毫莫耳）。攪 拌約1 6小時之後，此溶液以乙酸乙酯稀釋並以1 N HC1和鹽水清洗，乾燥（MgS04)，過濾並濃縮。 渣質以加壓層析法（沖提液是己烷：***：二氯甲烷=3 :1 : 6 )而加以純化，先後得到實例6 A的1 3 7毫克 (3 8%) Rf較大的非對映異構物及1 3 5毫克（3 7 % ) R f較小的非對映異構物。 iH-NMR (300MHz - CDC 13) : LP 異構物 δ 8 . 9 8 ( 1 Η，s )， 8. 00 (ΙΗ-d· J=8. 0)， 7. 76-7. 6 7 ( 2 H > m )， 7. 68(lH，d，J=7. 5)， 7 . 40(lH，d，J = 7. 6)， 7. 37 — 7. 09(9H，m)， 6. 9 2 - 6. 86 (2H，m)， 6. 6 1 ( 1 H « s ) ，5. 80(lH，s)， 4. 93(lH，d，J=6. 3)， 4. 57(lH，dd，J=6. 5，3. 0)， 3 . 9 1 ( 2 H，s )， 3. 82(lH，d，J = 10. 2)， 3. 72(lH，d，J = 10. 2) ’ 3. 50(lH，dd，J = 15. 7 ’5. 0) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_A4規格（210X 297公釐） I __-1^ —— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 . -s

T 旅 -59 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（57) 3. 25(lH，dd，J = 15. 0，6. 1)， 2. 8 4 ( 2 Η > s ) ，1. 39(9H，s)。 MP 異構物：8. 72(lH，s)， 8. 03(lH-d-J=7. 9)， 7. 7 8-7. 71 ( 2 Η - m )， 7. 59(lH*d'J=8. 0)， 7. 3 2 - 7. 05(9H，m)， 6. 9 3 - 6. 80(2H，m)， 6. 4 1 ( 1 H - m ) ，5. 6 0 ( 1 H > s )， 5. 17(lH，d，J=6. 0)， 4. 5 8 - 4. 58(lH，m)， 3 . 9 5 ( 2 H，s )， 3 . 65(lH，d，J = 10. 3)， 3. 43(lH，d，J = l〇. 2)， 3. 30(lH，dd，J = 15. 1，5. 3)， 3. 13(lH，dd，J = 15. 0 > 7 . 9)， 2. 72(2H，s) ，1. 49(9H，s)。 B . (3S ，4S) _7 —(羧基甲氣基一5 —三氟甲基 苯某）—3 ，4一二羥基—3 —苯某甲某一苯並吡喃 在實例6A之Rf較高的t —BOC色胺酸酯（ 130毫克，0. 17毫莫耳）的甲醇一 THF (7毫升

，約5 : 2)溶液中添加IN NaOH (175毫升’ 1 N )。約1小時之後，此溶液以乙酸乙酯稀釋，以1N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ^ 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -60 -

A7 B7 經濟部中央樣準局男工消费合作社印製 五 、發明説明 (58 ) 1 | Η C 1 和 鹽 水 清 洗 • 乾 燥 ( Μ S S 0 4) * 過濾及濃縮 1 1 〇 渣 質 以 加 m 層 析 法 ( 沖 提 液 是 己 院 ·· 乙 醚 • — 氯甲烷= 1 1 2 ·· 1 ; 6 ) 而 加 以 純 化 > 得 到 此 實 例 6 Β 之相 對應的醇 請 先 閱 1 I ( 6 3 毫 克 » 8 0 % ) 〇 1 I 1 Η - -N M R ( 3 ( )0 Μ Η ζ C D C 1 3) δ ： ft 背 ft 1 1 I 7 9 4 ( 1 Η > d 9 J = 7 8 ) 之 注 1 | 意 玄 1 7 7 2 一 7 6 0 ( 2 Η m ) 争 項 1 I 再 1 I 7 4 6 ( 1 Η d » J = 8 * 0 ) 填 馬一 '裝 I 7 4 0 一 7 2 2 ( 4 Η m ) 頁 1 1 6 9 7 一 6 8 5 ( 3 Η m ) 1 I 4 5 2 ( 1 Η s ) » 1 I 4 0 2 ( 1 Η d J = 1 2 - 1 ) > 1 訂 I 3 • 8 6 ( 1 Η d J = 1 0 * 1 ) 9 1 1 1 3 7 2 ( 3 Η s ) 2 9 3 ( 2 Η ,S )， 1 1 2 4 8 ( 1 Η b S ) ο 1 1 線 ' 1 C ( 3 S 4 S ) 7 ( 2 羧 華 一三 氣甲某苯 1 棊 ) 3 4 二 羥 棊 3 苹 華 甲 棊 苯 並毗 喃 1 1 在 資 例 6 B 的 酯 ( 6 0 毫 克 0 1 3 毫莫 耳）之甲 1 1 I 醇 ( 3 毫 升 ) 溶 液 中 添 加 N a 0 Η ( 3 毫 升 -3 Ν )。於 * 1 1 | 約 6 0 °c 加 熱 約 1 小 時 之 後 « 冷 卻 此 混 合 物 並以 1 Ν I 1 I Η C 1 酸 化 〇 此 溶 液 以 乙 酸 乙 酯 萃 取 ♦ 合 併 的萃 取液以鹽 1 1 水 清 洗 乾 燥 ( Μ S S 0 4) » 過濾及濃縮’ 得到基本上 1 純 淨 之 此 實 例 6 的 酸 ( 4 6 奄 克 8 0 % ) ，此 酸以己烷 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -61 - ^04941 A7 ____B7 五、發明説明（59)

—乙酸乙酯再結晶而達到純化的目的。熔點9 0 — 9 2 °C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例7 7 — ( 2 — m 苹 乙 氧 華 — 5 — 氟 苹 華 ) — 4 — 拜 華 — 3 — ( 4 苯 華 苹 華 甲 華 ) 苹 ψ 毗 喃 A 7 ( 三 甲 棊 甲 錫 院 棊 ) λ ( 4 苹 棊 苯 華 甲 棊 ) — 苹 吡 喃 — 4 — 酮 在 實 例 2 E 所 製 得 的 化 合 物 ( 1 0 9 5 克 2 5 0 毫 莫 耳 ) 的 2 0 0 毫 升 二 噁 焼 攪 拌 溶 液 中 添 加 氯 化 鋰 ( 3 2 0 克 9 7 5 0 毫 莫 耳 ) 9 P d ( Ρ Ρ h 3 ) 4 ( 1 1 5 克 1 0 毫 莫 耳 ) > 個 丁 基 化 的 羥 基 甲 苯 晶 體 和 .六· 甲 基 錫 ( 9 0 克 2 7 5 毫 莫 耳 ) 0 此 混 合 物 加 熱 至 迴 腦 約 1 5 小 時 > 冷 卻 至 室 溫 倒 入 1 5 0 毫 升 氯 化 殿 飽 和 水 溶 液 中 0 此 混 合 物 以 3 份 1 5 0 毫 升 的 二 乙 醚 萃 取 » 合 併 的 有 機 部 份 以 鹽 水 清 洗 * 乾 燥 ( Μ S S 0 4 ) 5 ，過澈 。於真真中蒸發， 得到黃色 半 固 體 ， 此 半 固 體 ns. 以 矽 膠 ( 5 ： 1 己 焼 乙 醚 ) 進 行 層 析 > 得 到 9 * 8 克 ( 產 率 爲 8 9 % ) 實 例 7 A 的 4sst 榻 題 化 合 物 1 Η - -N M R 丨 (2 t C )C )Μ Η z ，C D C 1 3 ) δ ： 7 • 8 5 ( 1 Η f d J = 8 7 ) 9 7 1 8 — 7 3 7 ( 9 Η * m ) > 7 1 4 ( 1 Η t d 9 J = 8 7 ) > 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨οX 297公釐） I II ^ 裝 I j I ^ 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -62 - A7 五、發明説明（60) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 __B7 7 1 1 ( 1 Η s ) » 4 3 8 ( 1 Η d d 9 J = 1 1 6 9 4 5 ) » 4 1 7 ( 1 Η > d d 9 J = 1 1 6 » 8 4 ) » 3 2 8 ( 1 Η ， d d 9 J = 1 4 0 9 4 * 4 ) 2 8 4 ― 2 9 5 ( 1 Η > m ) > 2 7 1 ( 1 Η 9 d d » J = 1 4 > 1 1 ) > 0 3 1 ( 9 Η y s ) 〇 Β 7 ( 2 >/ιι» m 棊 乙 氧 華 5 讓 苹 華 ) 3 ( 4 苹 棊 苹 華 甲 棊 ) 苹 並 吡 喃 4 酮 在 實 例 7 A 中 所 製 得 的 化 合 物 ( 8 2 8 克 » 1 7 5 毫 莫 耳 ) 的 二 甲 替 甲 醯 胺 ( D Μ F ) ( 3 5 毫 升 ) 攪 拌 溶 液 中 添 加 P d ( P Ρ h 3 ) 2 C 1 2 (4 9 ( )毫升 « 0 7 毫 莫 耳 ) » --- 個 B Η T 晶 體 和 2 rjft ― 5 ― 氯 苯 甲 酸 乙 酯 ( 5 4 克 » 1 9 1 毫 莫 耳 ) 〇 此 混 合 物 於 迴 餾 溫 度 下 攪 拌 約 1 5 小 時 ， 冷 卻 至 室 溫 » 倒 入 1 5 0 毫 升 氯 化 銨 飽 和 水 溶 液 中 〇 此 混 合 物 以 3 份 1 5 0 升 的 二 乙 醚 萃 取 9 合 併 的 萃 出 液 先 後 以 兩 份 1 0 0 毫 升 的 水 及 鹽 水 清 洗 〇 此 溶 液 以 硫 酸 鎂 加 以 乾 燥 » Μ 濾 > 於 真 空 中 蒸 發 9 得 到 黃 色 油 狀 物 0 此 油 狀 物 以 矽 膠 ( 4 1 己 焼 ： 乙 醚 ) 進 行 層 析 » 得 到 6 5 1 克 實 例 7 Β 的 標 題 化 合 物 » 此 物 呈 黏 稠 狀 物 0 1 Η - -N M R (3 C )0 Μ Η 5 ζ 1 'C D C ] ^ 3 ) δ 7 9 5 ( 2 Η ♦ m ) » 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CMS ) Μ規格（210/29?公釐〉 丨—71裝！ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1 旅

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（61) 7 2 8-7 65 ( 9 Η > m )， 6 9 2 - 7- 2 2 ( 4 Η > m )， 4 49 (lH’dd，J = ll. 6 ’4. 5)， 4 29 (lH，dd，J = ll. 6，8. 5)， 4 . 1 5 ( 2 H，q ) ’ 3. 31 (lH’dd，J = 14. 0’4. 4) ’ 2. 9 1 - 2 99 (lH，m) ’ 2 73 (1H> dd > J = 14 - 0 1 1 1 . 1) ’ 1 . 2 0 ( 3 H，t )。 C 7 — f 9 -羰某乙氩某一氩笨某）-4 —羥某一 3 - (4 —苹某一苯基甲某）一苯並吡喃 將氫硼化鈉（940毫克’26. 0毫莫耳）一次加 入實例7B所製得的化合物（6. 60克’17. 5毫莫 耳）之溫度爲室溫的3 5毫升甲醇攪拌溶液中。此混合物 於室溫下攪拌約2小時’然後倒入7 5毫升氣化銨飽和水 溶液中並以3份7 5毫升的二***萃取。合併的萃出液以 鹽水清洗，以硫酸鎂加以乾燥，過減，於真空中蒸發，得 到黃色油狀物。此油狀物以矽膠（4 : 1己烷：乙酸）進 行層析，先得到3_ 26克實例7的標題化合物的順式環 異構物，後得到1. 98克實例7的標題化合物的反式環 異構物，產物呈黏稠油狀，總產率8 1 % ° fflU環異構物 ^H-NMR (300MHz * CDC13) <5 : 7 . 95 (lH»dt)， 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（2〗0'Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -* A7 __B7 五、發明説明（62 ) 6 . 8 — 7 6 1 ( 1 4 H ，m ) 4 . 5 8 ( 1 Η t J — 7 . 2 ) t 4 . 2 8 ( 1 Η d d J =9 1 ，2 . 5 4 . 0 3 ( 1 Η d d J =9 1 ，5 . 4 4 . 1 5 ( 2 Η q ) 2 .7 8 ( 1 H ) 2 2 Η H 11 /IV /IX 7 8 7 5 d d d d 3 1± 3 7 7 6 9

\Jy 1S mH 1± /IV 9 2 2 Io 2 2

d N 1—_ /IV 3 8 IX \1/ 2 7

H 3 /fv IX IX 物 構 異 式 反 CD C ZΗ Μοο 3 /(VR Μ Ν 1Η 5 9 7 6 8 7 m， Η ) 4 t 1 d ( ， οΗ 6 6 5 Η 2 1±

ο IX 4 2

3 7 )m 4 ，Η J 2 » /V t 9 ， IX \ly 8 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 ο 9 2 1 /Vο 7 2 Η Η Η ) d Q d 3 1± d d

3 IX 6 6 8 4 mΗ IX /{ν 9 3 2 I 6 3 2 /ν' 5 7

3 /V 2 IX Η Η d 4 ， ) ) 7 7 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 65 A7 B7 五、發明説明（63) 窗例8 — 1 6

使用適當的相對起始物，以與所示之類似的合成方法 合成出實例8—16的化合物。 ,{券 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -66 _ A 7 B7 五、發明説明（64) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 U\. tm A R1 R3 R4 R5 R8 R7 mi 8 1L Ο C0〇H cf3 OH OH Bn H H M.P.: 95-96 °C 9 1L 0 COoH cf3 OH OH 4二冬羞，Bn H H M.P.: 189-191 eC 10 1L 0 COoH OH OH Bn H H M.P.: 90-92 °C 11 1L 0 OH OH H H M.P.: 160 °C 12 細J丨 0 COoH OH OH Bn H H 'HNMR (250 MH2.( CDCh )6:7.91 (d, 1H, J=8.0), 7.47-7.22 (m, 8H), 6.91 (dd, 1H, J=1.0, 7.0), 6-81 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.98 (d, 1H, J=11.5), 3.81 (d, 1H, J=11.5)( 2.91 (s, 2H). m.p. = 102.9-104.5eC. -----丨—7111(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-°

T 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210X 297公釐） 67 - A7 __B7 五、發明説明（65 ) β 13 細I 0 C02H OH OH 4-考赛w Bn H H u ΉΝΜΗ (300 MHz., DMSO-de)<J: 7.76-7.27 (m, 13H), 6.92 (d, 1H, J=9.3), 678 {s. 1H). 5.68 (brs, 1H), 4.71 (brs( 1H), 4.35 (s, 1H), 3,90 (d, 1H, J=13.1), 373 (d, 1H, J=13.1), 2.79 (AB quartet, 2H, J=14.6). m.p.== 178.5-179.9°C. 14 4Ε 0 HNS02Cr3 OH OH 4-轉~阶 H H M.P.: 70-72 °C 15 1L 0 COpH cf3 OH OH Bn Me Me M.P.: 153-154 eC 16 * 0 COoH tF3 OH OH -CH(OH)Bn H H 谢顧220°c I ^ 丨抑衣------II------(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 •此化合物先後藉由與實例7B、實例7C和實例1K類似的步驟合成而得·:、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -68 -

Claims (1)

1. A、申請專利範圍

   附件三A 第84110874號專利申請案 中文申請專利範園修正本 民國86年1月修正 種其式如下的化合物或其於薬用上可被接受之 鹽類 其中 ’ A1是 〇，CH2，S，NH 或 N (Ci-Ce)烷基 R 3是氫或羥基； (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) A 2是 A:，

   6 或

   經濟部中央標準局男工消费合作社印製 R 4是氫或羥基： R5 選自-(CH2)mCHXeX10， 一（CH2) nX10和-CH (OH) X10; 其中的η是〇，1，2或3: X9是氫，（（：，-(:3)烷基或視情況所須而被取代 的苯基； 其中，視情況所須而被取代的苯基視情況所須地被- 本紙張尺度逋用中國國家捸準（CNS )·Α4規格（210X297公釐） A8 B8 經濟部中央揉準局負工消費合作社印笨 ί’ Hi:.· —a Di 1 I % 、申請專利範圍 月 f i , 1 或 二 個取代基所取代，此一 或 個取代基分 別選 白 氣 > 氯 1 1 1 9 ( C X— C 3)烷基，（C 1 * -c 3 )院氧基 ，( C 1 1 I C 4: >全氟烷基， (c 1 - c 4. j >全氟烷氧基 > (C α C 3 --—V 請 1 先 1 ) 烷 基硫代，（C 1 — C 3 ) 院 亞磺醯基，苯 亞磺 醯 基 * ( 閱 if 1 背 1 C 1 _ C 3 )院擴酸 基和苯磺 醯 基 » 之 1 注 1 X 1Q是氫，（ C 1 — C 3 ) 院基，（C 3 - ~ C 8 ) 環 院 基 意 事 1 項 I 或 下 列視情況所須 而被取代 的 環之一；苯基 -ni 嗯 基 吡 再 填 I 啶 基 ，呋喃基，某 基，喹啉 基 ，異睡啉基， 嘧啶 基 或 吡 嗪 寫 一 頁 '裝 1 基 1 1 其中，視情況 所須而被 取 代的環被一或 二個 取 代 基 所 1 | 取 代 ，此一或二個 取代基分 別 選自氟，氯， (c 1 " -C '3 ) 1 訂 焼 基 ’ (C ! — C S ·)烷氧基 ( C 1 — C 4 ) 全氟 院 基 » ( 1 I C α " -C 4)全氟烷 氧基，（ C 1 — C 3 )烷基 硫代 » ( C X 1 1 — C 3)烷亞磺醯基，苯亞磺醯基 ，（Ci — C 3 ) 烷磺醯 1 1 基 和 苯苯磺醯基及 視情況所 須 而被取代的苯 基； 1 線 其中，視情況 所須而被 取 代的苯基視情 況所 須 地 被 — I 或 二 個取代基所取 代，此一 或 二個取代基分 別選 白 氟 > 氯 1 I ( C ! — C 3 )院 基，（C 1 ~ -C 3 )烷氧基 ，( C 1 — 1 1 | C 4) 全氟烷基， (C X - C 4) 全 氟燒氧基^ (c α — C 3 1 1 ) 院 基硫代，（C 1 一 C 3 ) 院 亞磺醯基，苯 亞磺 醯 基 » ( 1 1 C X — -C 3 )烷磺醯 基和苯磺 醯 基 1 1 1 R β和R 7分別 是氫或（ C 1 — C 3 )焼基 ，或 者 » R Θ 1 1 和 t R 7與它們所連接的碳併成爲一 個（C 4 一 C 7 ) 環烷基 1 1 本紙張尺度逋用中國國家揲準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2 /1?! 六、申請專利範圍 選自四唑基，羧基，順或反 —(CH2) m-CX^CX^CO^ · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (CH2) mCX3X4X5，- c ο - N G 1 G ~(CH2)e+1·

   及視情況所須地具一或兩個雜原子（視情況所須地選自〇 ’ S和N)之經取代的五或六員芳族環： 其中，m是〇 ，1或2; Y 是 0，CH2’ S ’ NH 或 N (C^— c3)烷基； X1和X2分別是氫或（C i — C3)烷基； X3和X4是氫或（Ci— C3)烷基，或者，χ3和 X 4與它們所連接的碳併成爲一個（c3 — c7)環烷基； X5是氫，羧基，四唑基或—CO — NG3G4; Χβ是羧基，四唑基，CH2〇H或 -CO-NG5Ge； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇1，02，〇3，〇4，〇5和〇8 分別選自氫，（Ci 一 C3)烷基，（Ci-Cd全氟烷基，（CrCa)烷 亞磺醯基，苯亞磺醢基，（Ci 一 C3)烷磺醯基，苯磺酸 基，羥基，苯基和（Qi) a—經取代的苯基； 其中，a是1或2 ; Q1 是氟，氯，（Ca— C3)烷基，（Ci-Ca)烷 氧基，（Ci-C*)全氟烷基，(Ci— C4)全氟烷氧基 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 3 A8 \ ,χ si ( 六、申請專利範圍 ^— /J— L *86. 1. 3 1 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 ，（Ci— C3)烷基硫代’ （Cl— c3)烷亞磺酿基，苯 亞磺醯基，（Ci—Ca)烷磺醯基和苯磺醯基： 經取代的五或六員芳族環被一個取代基（選自羧基， 四唑基，一 C0 — N(H) ( S Ο 2- X 7)， -N ( H ) ( S 0 2- X 7) ，- Ν(Η) ( C Ο - χ τ) 和一 Ν(Η) (CO — OX7))及一或二個取代基（分 別選自氟，氣，（Ci—Ca)烷基，（Ci— C3)烷氧基 ，（Ci-C4)全氟烷基，（Ci— C4)全氟烷氧基，（ Ci—Ca)烷基硫代，（Ca— C3)烷亞磺醯基，苯亞磺 醯基，（Ci-Ca)烷亞磺醯基和苯磺醯基）所取代； 其中，X7 是氫，_ch2f，一chf2，一 CF3, (Ci— c3)烷基，（c3— ce)環烷基或下列視情況所 須而被取代的環之一：苯基，睡嗯基，吡啶基，.呋喃基， 菓基，喹啉基，異睡啉基，嘧啶基或吡嗪基； 其中，視情況所須而被取代的環被一或二個取代基所 取代，此一或二個取代基分別選自氟，氯，（c,— c3) 烷基，（Cl — C3)烷氧基，（Cl— c4)全氟烷基，（ Cx—Ci)全氟烷氧基，（Ci_C3)烷基硫化，（Ci 一〇3)烷亞磺醯基，苯亞磺醯基，（Cl — c3)烷磺醯 基和苯磺醯基及視情況所須而被取代的苯基； 其中，視情況所須而被取代的苯基視情況所須地被一 或二個取代基所取代，此一或二個取代基分.別選自氟，氯 ，（Cl 一 C3)烷基，（Cl 一 c3)烷氧基，（c^-c4)全氟烷基，（Ci-C4)全氟烷氧基，（Ci-C3 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4说格（210X297公釐） ： -4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· ,ιτ 線 ./ -----——» •V ^ D +· * ； t ί 申請專利範圍 —；~~rr 桃充f η )院基硫代，（Cl— c3)烷亞磺醯基，苯磺醯基，（ Cl — c3)烷磺醯基和苯磺醢基； R 2是氫，氟，氯，（Cx-Ca)烷基，（C1— c3 )院氧基’ （Cl 一 C4)全氟烷基，（Ci— c4)全氟烷 氧基’ （Cl— C3)烷基硫代，（Cx—Ca)烷亞磺醯基 ’苯亞磺醯基，（Ci-Ca)烷磺醯基或苯磺醯基； 但是， G1和G 2不能同時爲羥基； G 3和G 1不能同時爲羥基； G ^和G β不能同時爲 羥基；且 若R 2是羥基且R 1是氫，則R 3 4是 -C Η ( Ο Η ) X 5 。 2.如申請專利範圔第1項之化合物或其於藥用上可 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 被接受之鹽類，其中，Α2是 墙· 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 -5 - 1 如申請專利範圍第3項之化合物或其於藥用上可 2 如申請專利範圍第2項之化合物或其於藥用上可 被接受之鹽類，其中，Α1是0或CH2。 3 被接受之鹽類，其中，R1是-(CH2)mCX2X1X3或 4 經取代的五或六員芳族環（此經取代的五或六員芳族環） 5 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) A1规格（2丨OX297公釐） 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印策 304841 六、申請專利ea ~ 個取代基（分別選自氟，氯，（Ci— C3)烷基，（Ci —c3)院氧基，（C1_C4)全氟烷基’ （Cl—vc4) 全氣焼氧基，（Ci_C3)烷基硫代，（Cl— c3)烷亞 確醯基’苯亞磺醯基，（Cl 一 ce)烷磺醢基和苯磺醢基 )所取代）^ 5·如申請專利範圏第4項之化合物或其於薬用上可 被接受之鹽類，其中，ri是經取代的苯基（此經取代苯 基被一個取代基（選自羧基，_N (H) ( S02— X7) -’N(H) (CO-X7)和-N(H) (CO-OX7 ))及一或二個取代基（分別選自氟，氣，(c X- C 3) 焼基’ （Cl— c3)烷氧基，（Ci-C*)全氟烷基，（ C1—匸4)全_氟焼氧基，（Ci — C3)院基硫代，（Ci -C3)烷亞磺醯基，苯亞磺醯基，（Cl— c3)烷磺醯 基和苯磺醯基）所取代）^ 6. 如申請專利範園第5項之化合物或其於藥用上可 被接受之鹽類，其中，R4是羥基，R3是羥基與R4羥基 呈順位（cis)或反位（trans)。 7. 如申請專利範園第6項之化合物或其於藥用上可 被接受之鹽類’其中，R1是是經取代的苯基（此經取代 苯基被一個取代基（選自羧基，—N (H) ( S02-X7 ))及一或二個取代基（分別選自氟，氯，（Cl_c3) 院基，（Ci— C3)烷氧基，（Ci- C4)全氰烷基，（ c!— C4)全氟烷氧基，（Cl— C3)烷基硫代，（ct —c3)烷亞磺醢基，苯亞磺醯基，（Ci-Ca)烷磺醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4*H格（210X297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 髮； 、11 6 A8 —---- ( ，h - &年-β β ΒΒ C8 /. D8 ( 六'申請專利範g 桷乞孤j. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 $&苯磺醯基）所取代）：且 R3羥基與R4羥基呈順位（c i s )或反位（t r a n s 8. 如申請專利範圔第7項之化合物或其於藥用上可 被接受之鹽類，其中，R5是一（CH2) nCHX9X10, 其中的χβ是氫，χι。是視情況所須而取代的環之一。 9. 如申請專利範圔第8項之化合物或其於藥用上可 被接受之鹽類，其中，η是1 ; X10是其對位被苯基所取 代的苯基者。 10. 如申請專利範困第9項之化合物或其於藥用上 可被接受之鹽類，其中，R1是被一個取代基（選自羧基 和一 Ν(Η) (S02— X7))及一或兩個取代基（分別 選自氟.，氯和（Ci— C4)全氟烷基）所取代的苯基。 1 1 _ 一種用以對抗LTB4(白三烯B4)的轚藥組 成物，其特徵爲其包含作爲活性成分之有效量之如申請專 利範圍第1項之化合物，或其於藥用上可被接受之鹽類， 及藥用上可被接受的載體或稀釋劑。 12.—種用以治療發炎性障礙、濕疹、紅斑、搔癢 病、粉刺、猝發、移植排斥、自體免疫疾病或氣喘的醫藥 組成物，其特徴爲其包含有效量之如申請專利範圍第1項 之化合物，或其於薬用上可被接受之鹽類，及藥用上可接 受的載體或稀釋劑。 1 3 .—種其式如下的化合物， 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS) A4洗格（21〇X297公釐) ~~ _· I I n i n 裝^ I n 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) II 4 9 4 ΰ 3 8 888 ABCD 6. 8 £ f- 圍範利 專請 中

   中 其 C Ν 或 Η Ν S 2 Η c ο 是 3 C 基 烷 是 2 A

   或

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 ;Η 基 c 羥 c 或 I 氫自 是選 4 5 R 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 是 n C 2 的 Η 中 R C 其 和 ο X X X Θ X Η c X \Iy Η ; ο 3 C或 Η 2 C , 氫 是 Θ X 代 取 被 而 須 所 況 情 視 或 基 烷 3 C 一 氣 3 被 ’ C 地氟 1 I 須自 c 1 所選{(C 況別， ’ 情分基 視基氧 基代烷 苯取} 的個 代二 取或 被一 而此 須， 所代 況取 情所 視基 , 代 ;中取_1 基其個 C 苯 二C 4 的 或，C 基 氧 烷 3)氟 C 全 1 \ly 1 4 c C ( I基(ca 烷， 3)基 C 烷 - 氟 全 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 六、申請專利範. / « ——X )烷基硫代，（C 1一 C 3)烷亞磺醯基，苯亞磺醯基，（ Ci-Cs)烷磺醯基和苯磺醯基； X1。是氫，（Cl— c3)烷基，（c3-c8)環烷基 或下列視情況所須而被取代的環之一： 苯基，睡嗯基，吡啶基，呋喃基，菓基，晻啉基，異 喹啉基，嘧啶基或吡嗪基； 其中，視情況所須而被取代的環被一或二個取代基所 取代，此一或二個取代基分別選自氟，氯，（Cl— c3) 烷基，（Ca— C3)烷氧基，全氟烷基，（ Ci— C4)全氟烷氧基，（Ci—Cs)烷基硫代，（Ci _c3)烷亞磺醯基，苯亞磺醯基，（c^—c3)烷磺醯 基和苯磺醯基及視情況所須而被取代的苯基； 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中，視情況所須而被取代的苯基視情況所須地被一 或兩個取代基所取代，此一或二個取代基分別選自氟，氯 ，（C:— C3)烷基，（C^— C3)烷氧基，（Ci-C4)全氟烷基，全氟烷氧基，（Ca— C3 )烷基硫代，（Ci_C3)烷亞磺醢基，苯亞磺醯基，（ Ci— c3)烷磺醯基和苯磺醯基； 尺6和11·7分別是氫或（C^— C3)烷基，或者，Re 和R 7與它們所連接的碳併成爲一個（c4— C7)環烷基 t R1選自四唑基，羧基，順或反一（CH2) m — CX1=CX2-C02H ，- ( C H2) mC X3X4XS* 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） r Q 4 Λ— ,·1 3 fr- ABCD 申請專利範if c Ο - N G 1 G -<ch2).+1--y

   及視情況所須地具一或兩個雜原子（視情況所須地選自O ，s和N)之經取代的五或六員芳族環； 其中，m是〇 ，1或2 ; Y 是 0，CH2，S，NH 或 N (Ci—Ca)烷基； X1和X2分別是氫或（Ci- C3)烷基； X3和X4是氫或（Ci-C3)烷基，或者，X3和 X4與它們所連接的碳併成爲一個（C3_C7)環烷基； X5是羥基，羧基，四唑基或一 CO - NG3G4; Χβ是羧基，四唑基，CH20H或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫t頁) .裝. 訂 經濟部中央梂隼局貝工消費合作社印製 C0-NG5G6； 〇1，〇2，〇3，〇4，〇5和〇0分別選自氫，（C! -C3)烷基’ （Ci— C4)全氟烷基’ （Ci— C3)烷 亞磺醯基，苯亞磺醯基，（Ci—Ca)烷磺醯基，苯磺醯 基，羥基，苯基和（Q 1) «—經取代的苯基， 其中，a是1或2 ; Q1 選自氟’氣’ （Ci— C3)院基，（Ci— C4) 全氟烷基，（Ci—C4)全氟烷氧基’ （Ci—Ca)烷基 硫代，（Ci— C3)烷亞磺醯基’苯亞磺醯基，（Ci — C3)烷磺醯基和苯磺醣基； 經取代的五或六員芳族環被一個取代基（選自羧基， 四唑基，- CO — N(H) ( S Ο 2 - X 7 ). 線 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） -10 - 304^41 B8 C8 D8 、申請專利fern -N(H) ( s 0 2 - X 7 )，- N(H) ( C 〇 - X 7 ) 和—n(H) (CO — OX7))及一或二個取代基（分 別選自氟，氯，（Ci— C3)烷基，（Ca—/C3)烷氧基 ’ （Ci— c4)全氟烷基，（Ci—C*)全氟烷氧基，（ Cl— c3)烷基硫代，（Ci_c3)烷亞磺醯基，苯亞磺 酿基’ （Ci_C3)烷磺醯基和苯磺醯基）所取代； 其中，X7是氫，一CH2F，_CHF C F 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (Ci—Cj)烷基，（c3 - Ce)環烷基或下列視情況所 須而被取代的環之一：苯基，瞎嗯基，吡啶基，映喃基， 棻基，晻啉基，異喹啉基，嘧啶基或吡嗪基； 其中’視情況所須而被取代的環被一或二個取代基所 取代’此一或二個取代基分別選自氟，氯，（C^—Cs) 院基’ （Cl— c3)烷氧基，（Cz—C*)全氟烷基，（ Ci-C4)全氟烷氧基，（Ci-Ca)烷基硫代，（Ci -C3)烷亞磺醯基，苯亞磺醣基，（Cl — c3)烷磺醯 基和苯磺醯基及視情況所須而被取代的苯基； 其中’視情況所須而被取代的苯基視情況所須地被一 或二個取代基所取代，此一或二個取代基分別選自氟，氯 ’ （Ci—Ca)院基，（Ci—C3)院氧基，（Ci—Cd )全氟烷基，（Ci_C4)全氟烷氧基，（Ci-C3)烷 基硫代，（Ci-Ca)烷亞磺醯基，苯磺醯基，（Ci — C 3)烷磺醯基和苯磺醢基； R2 是氫’氟，氯，（Ci—Ca)烷基，（Cl— c3 )烷氧基，（Ci— c4)全氟烷基，（Ci— c4)全氟烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) -裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） , A8 ^04941 : ί I 六、申請專利範圍，86.3.1 , 氧基，（Ci— C3)烷基硫代，（Ci_C3)烷亞磺醯基 ，苯亞磺醯基，（Ci— C3)烷磺醯基和苯磺醯基； 但是， G1和G 2不能同時爲羥基； G 3和G 4不能同時爲羥基；且 G 5和G β不能同時爲羥基》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫t頁) 装. 訂 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS > Α4说格（210X297公釐） 12 - it補充86.

   民國86年1弓呈 附件-^第84¾¾¾申請案 霣例编號 LTB4结合性之分析 （IC50 μΜ) 1 0.0209 2 0.0473 3 0.1798 4 0.0017 5 0,0208 6 0.0129 7 〜未測試 8 0.0308 9 0.0525 10 0·2744 11 0.0321 12 0,0152 13 0.0056 14 0.0653 15* *( 向化性之分析 ICs〇=0.008 μΜ) 16 未測試