JPH02288845A - ナフタレン誘導体の製法及びその合成中間体 - Google Patents
ナフタレン誘導体の製法及びその合成中間体Info
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、抗脂血剤として有用なナフタレン誘導体の製
法及びその合成中間体に関する。
法及びその合成中間体に関する。
(従来の技術)
1−(3−及び/又は4−低級アルコキシフェニル)−
2,3−ビス(低級アルコキシカルボニル)−4−ヒド
ロキシナフタレン類化合物及び1(3−及び/又は4−
低級アルコキシフェニル)−3−ヒドロキシメチル−4
−ヒドロキシ−2ナフト工酸ラクトン類化合物は優れた
抗脂血作用を有する有用な医薬化合物である。
2,3−ビス(低級アルコキシカルボニル)−4−ヒド
ロキシナフタレン類化合物及び1(3−及び/又は4−
低級アルコキシフェニル)−3−ヒドロキシメチル−4
−ヒドロキシ−2ナフト工酸ラクトン類化合物は優れた
抗脂血作用を有する有用な医薬化合物である。
従来、これら化合物は、2−(α−ヒドロキシ3−及び
/又は4−低級アルコキシベンジル)ベンズアルデヒド
化合物又はそのジ低級アルキルアセタールとアセチレン
ジカルボン酸ジ低級アルキルエステルとを反応さ−U、
必要に応じて生成物を還元的ラクトン化反応に付すこと
により、製造しうろことが知られている(特開昭61−
267541号)。
/又は4−低級アルコキシベンジル)ベンズアルデヒド
化合物又はそのジ低級アルキルアセタールとアセチレン
ジカルボン酸ジ低級アルキルエステルとを反応さ−U、
必要に応じて生成物を還元的ラクトン化反応に付すこと
により、製造しうろことが知られている(特開昭61−
267541号)。
(発明の構成及び効果)
本発明の発明者らは、鋭意研究の結果、既知の製法と全
く反応経路の異なる、ナフタレン誘導体の新規製法を確
立した。
く反応経路の異なる、ナフタレン誘導体の新規製法を確
立した。
即ち、本発明によれば、−形式
ル基であるか、又は互いに結合して式:ぐ?Oで示され
る基を形成していることを表し、R″及びR4は一方が
水素原子又は低級アルコキシ基、他方が低級アルコキシ
基であることを表し、環Aは置換又は非置換ベンゼン環
を表す。) で示されるナフタレン誘導体は、−形式(但し、R5は
水酸基の保護基を表し、RI 、 R4及び環Aは前記
と同一意味を有する。)で示される3化合物を反応させ
、生成物を酸処理して一般式 (但シ、R1及びR′は低級アルコキシ力ルボニ(但し
、R1−R5及び環Aは前記と同一意味を有する。) で示される保護されたオキシ−テトラヒドロナフタレン
化合物を製し、該化合物又はその塩をフッ素イオン供与
体で処理して生成する一般式(但し、R1−R4及び環
Aは前記と同一意味を有する。) で示されるオキソ−テトラヒドロナフタレン化合物又は
そのエノール型互変異性体を酸化して製造することがで
きる。
る基を形成していることを表し、R″及びR4は一方が
水素原子又は低級アルコキシ基、他方が低級アルコキシ
基であることを表し、環Aは置換又は非置換ベンゼン環
を表す。) で示されるナフタレン誘導体は、−形式(但し、R5は
水酸基の保護基を表し、RI 、 R4及び環Aは前記
と同一意味を有する。)で示される3化合物を反応させ
、生成物を酸処理して一般式 (但シ、R1及びR′は低級アルコキシ力ルボニ(但し
、R1−R5及び環Aは前記と同一意味を有する。) で示される保護されたオキシ−テトラヒドロナフタレン
化合物を製し、該化合物又はその塩をフッ素イオン供与
体で処理して生成する一般式(但し、R1−R4及び環
Aは前記と同一意味を有する。) で示されるオキソ−テトラヒドロナフタレン化合物又は
そのエノール型互変異性体を酸化して製造することがで
きる。
原料化合物(n)〜(IV)の反応は、脱酸剤の存在下
で実施することができる。脱酸剤としては、慣用の脱酸
剤をいずれも用いることができ、とりわけ、リチウムア
ミド(例えば、リチウムジイソプロピルアミド)、アリ
ールリチウム(例えば、フェニルリチウム)、アルキル
リチウム(例えば、n−ブチルリチウム)を用いるのが
好適である。保護されたオキシ−アセトニトリル化合物
(+1 )におC)ろ水酸基の保護基(R5)としては
、慣用の水酸基の保護基をいずれも用いることができ、
例えば、モノ−、ジー又はトリ低級アルキルシリル基(
例えば、メチルシリル基、ジメチルシリル基、トリメチ
ルシリル基、Lert、−ブチルジメチルシリル基)、
低級アルコキシ低級アルキル基(例えば、メトキシメチ
ル基)、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキ
ル基(例えば、メトキシエトキシメチル基)、フェニル
低級アルキル基(例えば、ベンジル基)をとりわけ好適
に用いることができる。また、置換エチレン化合物(■
)においてR1及びR2が低級アルコキシカルボニル基
である場合、これらが二重結合にシス型又はトランス型
に置換した化合物をいずれも用いることができる。反応
は冷却下、例えば、−78〜−40°Cで実施するのが
好適である。当該反応は適当な溶媒中で実施することが
できる。溶媒としては慣用の有機溶媒、例えば、テトラ
ヒドロフラン、エーテル、ジグライ、ム、ヘキサン、ト
ルエン、キシレンを用いることができる。また、当該器 反応に際しては、保護されたオキシ−アセトニトリル化
合物(II)と置換エチレン化合物(II[)とを反応
させた後、アルデヒド化合物(IV)を反応系に加える
のが好ましい。
で実施することができる。脱酸剤としては、慣用の脱酸
剤をいずれも用いることができ、とりわけ、リチウムア
ミド(例えば、リチウムジイソプロピルアミド)、アリ
ールリチウム(例えば、フェニルリチウム)、アルキル
リチウム(例えば、n−ブチルリチウム)を用いるのが
好適である。保護されたオキシ−アセトニトリル化合物
(+1 )におC)ろ水酸基の保護基(R5)としては
、慣用の水酸基の保護基をいずれも用いることができ、
例えば、モノ−、ジー又はトリ低級アルキルシリル基(
例えば、メチルシリル基、ジメチルシリル基、トリメチ
ルシリル基、Lert、−ブチルジメチルシリル基)、
低級アルコキシ低級アルキル基(例えば、メトキシメチ
ル基)、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキ
ル基(例えば、メトキシエトキシメチル基)、フェニル
低級アルキル基(例えば、ベンジル基)をとりわけ好適
に用いることができる。また、置換エチレン化合物(■
)においてR1及びR2が低級アルコキシカルボニル基
である場合、これらが二重結合にシス型又はトランス型
に置換した化合物をいずれも用いることができる。反応
は冷却下、例えば、−78〜−40°Cで実施するのが
好適である。当該反応は適当な溶媒中で実施することが
できる。溶媒としては慣用の有機溶媒、例えば、テトラ
ヒドロフラン、エーテル、ジグライ、ム、ヘキサン、ト
ルエン、キシレンを用いることができる。また、当該器 反応に際しては、保護されたオキシ−アセトニトリル化
合物(II)と置換エチレン化合物(II[)とを反応
させた後、アルデヒド化合物(IV)を反応系に加える
のが好ましい。
生成物の酸処理は、常法により実施することができる。
酸としては、有機酸及び無機酸をいずれも用いることが
できるが、とりわけ、有機酸(例えば、トリフルオロ酢
酸、メタンスルホン酸、トルエンスルボン酸)を用いる
のが好適である。酸処理は室温〜加温下、例えば、10
〜50℃で実施することができる。当該反応は適当な溶
媒中で実施することができ、溶媒としては、上記3化合
物の反応と同一の溶媒を用いるのが好ましい。
できるが、とりわけ、有機酸(例えば、トリフルオロ酢
酸、メタンスルホン酸、トルエンスルボン酸)を用いる
のが好適である。酸処理は室温〜加温下、例えば、10
〜50℃で実施することができる。当該反応は適当な溶
媒中で実施することができ、溶媒としては、上記3化合
物の反応と同一の溶媒を用いるのが好ましい。
続く保護されたオキシーテトラヒドロナフタレン化合物
(V)又はその塩のフッ素イオン供与体による処理は、
常法により実施することができる。
(V)又はその塩のフッ素イオン供与体による処理は、
常法により実施することができる。
フッ素イオン供与体としては、慣用のものをいずれも用
いることができ、とりわけフッ化アルカリ金属(例えば
、フッ化カリウム)、フン化アンモニウム、フッ化テト
ラ低級アルキルアンモニウム(例えば、フッ化テトラメ
チルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム)
の如きフッ素化合物と酸(例えば、酢酸、トリフルオロ
酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸)との混
合物、フッ化水素等を使用するのが好ましい。当該反応
は適当な溶媒中、室温付近で充分実施することができ、
溶媒としては慣用の有機溶媒、例えば、塩化メチレン、
クロロホルムを用いることができる。
いることができ、とりわけフッ化アルカリ金属(例えば
、フッ化カリウム)、フン化アンモニウム、フッ化テト
ラ低級アルキルアンモニウム(例えば、フッ化テトラメ
チルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム)
の如きフッ素化合物と酸(例えば、酢酸、トリフルオロ
酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸)との混
合物、フッ化水素等を使用するのが好ましい。当該反応
は適当な溶媒中、室温付近で充分実施することができ、
溶媒としては慣用の有機溶媒、例えば、塩化メチレン、
クロロホルムを用いることができる。
こうして得られるオキソ−テトラヒドロナフタレン化合
物(Vl)又はそのエノール型互変異性体の酸化反応は
常法に従って実施することができる。
物(Vl)又はそのエノール型互変異性体の酸化反応は
常法に従って実施することができる。
当該酸化反応は化合物(Vl)又はその互変異性体を酸
化剤で処理するか、又はハロゲン化剤で処理した後、塩
基で処理して行うことができる。酸化剤としては、慣用
のものをいずれも使用することができるが、例えば、二
酸化セレン、2,3−ジクロロ−4,5−ジシアノベン
ゾキノン、酸素ガスを用いるのが好ましく、また空気酸
化も可能である。一方、ハロゲン化剤としては、慣用の
ハロゲン化剤をいずれも使用することができ、とりわけ
臭化アルカリ金属(例えば、臭化リチウム、臭化すトリ
ウム)の存在下、遷移金属臭化物(例えば、臭化銅(■
)〕を使用するのが好ましい。また、塩基としては有機
塩基及び無機塩基をいずれも使用することができ、とり
わけトリエチルアミン、トリブチルアミン、18−ジア
ザビシクロ(5,4,0)ウンデク−7−エン、水酸化
アルカリ金属、炭酸アルカリ金属を用いるのが好適であ
る。上記化合物(Vl)の酸化反応は、酸化の方法に応
じ、氷冷〜加熱下で実施することができる。
化剤で処理するか、又はハロゲン化剤で処理した後、塩
基で処理して行うことができる。酸化剤としては、慣用
のものをいずれも使用することができるが、例えば、二
酸化セレン、2,3−ジクロロ−4,5−ジシアノベン
ゾキノン、酸素ガスを用いるのが好ましく、また空気酸
化も可能である。一方、ハロゲン化剤としては、慣用の
ハロゲン化剤をいずれも使用することができ、とりわけ
臭化アルカリ金属(例えば、臭化リチウム、臭化すトリ
ウム)の存在下、遷移金属臭化物(例えば、臭化銅(■
)〕を使用するのが好ましい。また、塩基としては有機
塩基及び無機塩基をいずれも使用することができ、とり
わけトリエチルアミン、トリブチルアミン、18−ジア
ザビシクロ(5,4,0)ウンデク−7−エン、水酸化
アルカリ金属、炭酸アルカリ金属を用いるのが好適であ
る。上記化合物(Vl)の酸化反応は、酸化の方法に応
じ、氷冷〜加熱下で実施することができる。
ハロゲン化剤との反応は加熱下、とりわけ50〜80°
Cで、続く塩基処理は室温伺近、例えば、0〜25°C
で実施することができる。いずれの反応も、適当な溶媒
中で実施するのが好ましく、溶媒としては慣用の有機溶
媒、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、クロロ
ボルムを用いることできる。
Cで、続く塩基処理は室温伺近、例えば、0〜25°C
で実施することができる。いずれの反応も、適当な溶媒
中で実施するのが好ましく、溶媒としては慣用の有機溶
媒、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、クロロ
ボルムを用いることできる。
上記反応において、1菫Aが水酸基で置換されたベンゼ
ン環である原料化合物(■)、及び中間体(V)〜(V
l)の塩、並びに中間体(Vl)のエノール型互変異性
体の塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩
等をあげることができ、遊離の化合物と同様、反応に供
することができる。
ン環である原料化合物(■)、及び中間体(V)〜(V
l)の塩、並びに中間体(Vl)のエノール型互変異性
体の塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩
等をあげることができ、遊離の化合物と同様、反応に供
することができる。
また、中間体(V)及び(Vl)には、その3〜4個の
不斉炭素原子に基づぐ1、異性体が存在するが、いずれ
の異性体及びその混合物も本発明の方法に使用すること
ができる。
不斉炭素原子に基づぐ1、異性体が存在するが、いずれ
の異性体及びその混合物も本発明の方法に使用すること
ができる。
上記本発明の方法によれば、環への種類に関わりなく、
特開昭第61−267541号記載の各ナフタレン誘導
体を工業的有利に製造することができ、例えば、環Aが
非置換ベンゼン環又は低級アルキレンジオキシ基で置換
されたベンゼン環であるか、又は低級アルコキシ基、低
級アルキル基、フェニル−低級アルコキシ基、水酸基及
びハロゲン原子から選ばれる1〜3個で置換されたベン
ゼン環である化合物(■)、或いはR1及びR2が低級
アルコキシカルボニル基、R3及びR4が低級アルコキ
シ基、環へが式: (但し、Rd 、、、 Rfは低級アルキル基を表す。
特開昭第61−267541号記載の各ナフタレン誘導
体を工業的有利に製造することができ、例えば、環Aが
非置換ベンゼン環又は低級アルキレンジオキシ基で置換
されたベンゼン環であるか、又は低級アルコキシ基、低
級アルキル基、フェニル−低級アルコキシ基、水酸基及
びハロゲン原子から選ばれる1〜3個で置換されたベン
ゼン環である化合物(■)、或いはR1及びR2が低級
アルコキシカルボニル基、R3及びR4が低級アルコキ
シ基、環へが式: (但し、Rd 、、、 Rfは低級アルキル基を表す。
)で示される置換ベンゼン環であるナフタレン誘導体(
1)をいずれも好適に製造することができる。
1)をいずれも好適に製造することができる。
また、こうして得られるナフタレン誘導体(1)は、所
望により、水素化アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、
水酸化アルカリ土類金属、水酸化第4級アンモニウム等
で、適宜処理することにより薬理的に許容しうる塩とす
ることができる。
望により、水素化アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、
水酸化アルカリ土類金属、水酸化第4級アンモニウム等
で、適宜処理することにより薬理的に許容しうる塩とす
ることができる。
本発明の製法は、従来既知の方法とは合成経路が全く異
なる新規反応であり、また、3種の原料化合物(II)
〜(IV)を−気に反応させて、中間体であるオキシ−
テトラヒドロナフタレン化合物(V)を得ることができ
るため、簡便な反応操作で抗脂血剤として有用なナフタ
レン誘導体を製造しうるという工業上の利点を得ること
もできる。
なる新規反応であり、また、3種の原料化合物(II)
〜(IV)を−気に反応させて、中間体であるオキシ−
テトラヒドロナフタレン化合物(V)を得ることができ
るため、簡便な反応操作で抗脂血剤として有用なナフタ
レン誘導体を製造しうるという工業上の利点を得ること
もできる。
尚、本発明の方法において、中間体として得られるオキ
ソ−テトラヒドロナフタレン化合物(■)は溶媒中では
、次式で示す通り、そのエノール型互変異性体との平1
鼾状態にあるが、いずれも本発明の方法に使用すること
ができる。
ソ−テトラヒドロナフタレン化合物(■)は溶媒中では
、次式で示す通り、そのエノール型互変異性体との平1
鼾状態にあるが、いずれも本発明の方法に使用すること
ができる。
(但し、R1−R4及び環Aは前記と同一意味を有する
。) また、当該中間体(Vl)のうち、環Aが低級アルキレ
ンジオキシ基で置換されたベンゼン環であり、R1及び
R2が互いに結合して式:/?0で示される基を形成し
ており、R″及びR4が低級アルコキシ基である化合物
以外は全て新規化合物である。
。) また、当該中間体(Vl)のうち、環Aが低級アルキレ
ンジオキシ基で置換されたベンゼン環であり、R1及び
R2が互いに結合して式:/?0で示される基を形成し
ており、R″及びR4が低級アルコキシ基である化合物
以外は全て新規化合物である。
本発明の原料化合物(Il)は−形式
(但し、環へは前記と同一意味を有する。)で示される
ヘンズアルデヒド化合物をルイス酸〔例えば、ヨウ化亜
鉛(■)〕の存在下、シアン化アルカリ金属及び−形式 %式%() (但し、Xはハロゲン原子を表し、RSは前記と同一意
味を有する。) で示される化合物とを反応させて製することができる。
ヘンズアルデヒド化合物をルイス酸〔例えば、ヨウ化亜
鉛(■)〕の存在下、シアン化アルカリ金属及び−形式 %式%() (但し、Xはハロゲン原子を表し、RSは前記と同一意
味を有する。) で示される化合物とを反応させて製することができる。
実施例 1
(1−a) 3. 4. 5−)ジメトキシベンズア
ルデヒド50gをアセトニトリル(五酸化リンと蒸留し
て調製)250dに溶解する。該溶液にシアン化カリウ
ム24.9g、ヨウ化亜鉛(II) 8. 1g及びt
ert、−ブチルジメチルシリルクロリド46.1gを
加え、室温で一夜攪拌する。反応液よりアセトニトリル
を留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて不溶物をろ
去する。ろ液を水洗、乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラム〔溶媒:n−ヘキサン−酢酸エチル(3:
1))で精製後、n−ヘキサン及びイソプロピルエーテ
ルの混液から再結晶することにより、(3,4,5−ト
リメトキシフェニル) (tert、−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)アセトニトリル67gを無色結晶とし
て得る。収率ニア8% M、p、43”C (1−b)3,4.5−)ジメトキシベンズアルデヒド
、アセトニトリル、シアン化カリウム、ヨウ化亜鉛(I
I)及びトリメデルシリルクロリドを上記(1−a)と
同様に処理することにより、(3,4,5−1−ジメト
キシフェニル)(トリメチルシリルオキシ)アセトニト
リルを油状物として得る。
ルデヒド50gをアセトニトリル(五酸化リンと蒸留し
て調製)250dに溶解する。該溶液にシアン化カリウ
ム24.9g、ヨウ化亜鉛(II) 8. 1g及びt
ert、−ブチルジメチルシリルクロリド46.1gを
加え、室温で一夜攪拌する。反応液よりアセトニトリル
を留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて不溶物をろ
去する。ろ液を水洗、乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラム〔溶媒:n−ヘキサン−酢酸エチル(3:
1))で精製後、n−ヘキサン及びイソプロピルエーテ
ルの混液から再結晶することにより、(3,4,5−ト
リメトキシフェニル) (tert、−ブチルジメチ
ルシリルオキシ)アセトニトリル67gを無色結晶とし
て得る。収率ニア8% M、p、43”C (1−b)3,4.5−)ジメトキシベンズアルデヒド
、アセトニトリル、シアン化カリウム、ヨウ化亜鉛(I
I)及びトリメデルシリルクロリドを上記(1−a)と
同様に処理することにより、(3,4,5−1−ジメト
キシフェニル)(トリメチルシリルオキシ)アセトニト
リルを油状物として得る。
B、p、145〜147°C(1mml1g)(mm1
l リチウムジイソプロピルアミド溶液(ジイソプロ
ピルアミン3.0gのテトラヒドロフラン50m1溶液
及び1.6Mn−ブチルリチウムnヘキサン溶液20.
4mlからドライアイス冷却下で調製)′に、上記(1
−a)の生成物10gのテトラヒドロフラン20m!溶
液を一70°Cで滴下し、同温で約5分間攪拌後、マレ
イン酸ジメチルエステル4.27gのテトラヒドロフラ
ン50m1溶液を約20分間かけて滴下する。更に、3
.4−ジメトキシベンズアルデヒド4.93gのテトラ
ヒドロフラン20ra溶液を滴下した後、反応液に酢酸
3.1ml及び水50111J!の混液を加え、室温で
酢酸エチル抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラム〔溶媒:n−ヘキサン−酢
酸エチル(2:1.))で精製する。溶出液を濃縮し、
残渣を無水酢酸20m2に溶解して室温で2時間攪拌す
る。更にトリフルオロ酢酸lOml、を加え、−夜装置
する〜。反応液を濃縮後、残渣をクロロホルムで抽出し
、抽出液を洗浄、乾燥後溶媒を留去する。残渣にイソプ
ロピルエーテルを加えて結晶化し、不溶物をろ取するこ
とにより、r−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−
12−メトキシカルボニル−c−3−メトキシカルボニ
ル−4−シアノ−4−(tert、−ブチルジメチルシ
リルオキシ)−6,7,8−)ジメトキシ−1,2,3
,4−テトラヒドロナフタレン129gを無色結晶とし
て得る。収率:69%M、p、162〜163°C (2−b)上記(1−b)の生成物、マレイン酸ジメチ
ルエステル及び3.4−ジメトキシベンズアルデヒドを
上記(2−a)と同様に処理することにより、r−1−
(3,4−ジメトキシフェニル) −12−メトキシカ
ルボニル−c−3−メトキシカルボニル−4−シアノ−
4−(トリメチルシリルオキシ)−6,7,8−)リフ
トキシ−1,2,34−テトラヒドロナフタレンを油状
物として得る。
l リチウムジイソプロピルアミド溶液(ジイソプロ
ピルアミン3.0gのテトラヒドロフラン50m1溶液
及び1.6Mn−ブチルリチウムnヘキサン溶液20.
4mlからドライアイス冷却下で調製)′に、上記(1
−a)の生成物10gのテトラヒドロフラン20m!溶
液を一70°Cで滴下し、同温で約5分間攪拌後、マレ
イン酸ジメチルエステル4.27gのテトラヒドロフラ
ン50m1溶液を約20分間かけて滴下する。更に、3
.4−ジメトキシベンズアルデヒド4.93gのテトラ
ヒドロフラン20ra溶液を滴下した後、反応液に酢酸
3.1ml及び水50111J!の混液を加え、室温で
酢酸エチル抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラム〔溶媒:n−ヘキサン−酢
酸エチル(2:1.))で精製する。溶出液を濃縮し、
残渣を無水酢酸20m2に溶解して室温で2時間攪拌す
る。更にトリフルオロ酢酸lOml、を加え、−夜装置
する〜。反応液を濃縮後、残渣をクロロホルムで抽出し
、抽出液を洗浄、乾燥後溶媒を留去する。残渣にイソプ
ロピルエーテルを加えて結晶化し、不溶物をろ取するこ
とにより、r−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−
12−メトキシカルボニル−c−3−メトキシカルボニ
ル−4−シアノ−4−(tert、−ブチルジメチルシ
リルオキシ)−6,7,8−)ジメトキシ−1,2,3
,4−テトラヒドロナフタレン129gを無色結晶とし
て得る。収率:69%M、p、162〜163°C (2−b)上記(1−b)の生成物、マレイン酸ジメチ
ルエステル及び3.4−ジメトキシベンズアルデヒドを
上記(2−a)と同様に処理することにより、r−1−
(3,4−ジメトキシフェニル) −12−メトキシカ
ルボニル−c−3−メトキシカルボニル−4−シアノ−
4−(トリメチルシリルオキシ)−6,7,8−)リフ
トキシ−1,2,34−テトラヒドロナフタレンを油状
物として得る。
(3−a)上記(2−a)の生成物10.1gをメチレ
ンクロリド100mj!に溶解する。該溶液にIMフッ
化テトラn−ブチルアンモニウム溶液17d及び酢酸1
. 2dを加え、室温で2時間攪拌する。
ンクロリド100mj!に溶解する。該溶液にIMフッ
化テトラn−ブチルアンモニウム溶液17d及び酢酸1
. 2dを加え、室温で2時間攪拌する。
反応液を水洗、乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラム〔溶媒:n−ヘキサン−酢酸エチル(2:1)’
)で精製する。溶出液を濃縮し、残渣ニジエチルエーテ
ルを加えて結晶化することにより、r−1−(3,4−
ジメトキシフェニル)−t−2−メトキシカルボニル−
3−メトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−6,7,8
−トリメトキシ−1,2−ジヒドロナフタレン2.1g
を無色結晶として得る。収率:27% M、P、132〜134°C NMR(CDC13,δ): 3.4〜4.0 (m、
2311)、 4.5(d、 III、 J=211
z)、 6.5−7.0 (m、 411)本島は溶媒
中で、r−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−t−
2−メトキシカルボニル−03−メトキシカルボニル−
4−オキソ−6,78−トリメトキシ−123,4−テ
トラヒドロナフタレンとの平衡混合物である。
カラム〔溶媒:n−ヘキサン−酢酸エチル(2:1)’
)で精製する。溶出液を濃縮し、残渣ニジエチルエーテ
ルを加えて結晶化することにより、r−1−(3,4−
ジメトキシフェニル)−t−2−メトキシカルボニル−
3−メトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−6,7,8
−トリメトキシ−1,2−ジヒドロナフタレン2.1g
を無色結晶として得る。収率:27% M、P、132〜134°C NMR(CDC13,δ): 3.4〜4.0 (m、
2311)、 4.5(d、 III、 J=211
z)、 6.5−7.0 (m、 411)本島は溶媒
中で、r−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−t−
2−メトキシカルボニル−03−メトキシカルボニル−
4−オキソ−6,78−トリメトキシ−123,4−テ
トラヒドロナフタレンとの平衡混合物である。
更に、母液を濃縮することにより、r−1−(3,4−
ジメトキシフェニル)−む−2−メ1−キシカルボニル
ーc−3−メトキシカルボニル−4オキソ−6,78−
1−ジメトキシ−123,4−テトラヒドロナフタレン
4.8gをシラツブとして得る。収率:61% (3−b)上記(2−b)の生成物を上記(3−a)と
同様に処理することにより、r−1−(3,4−ヅメ1
−キシフェニル)−t−2−メトキシカルボニルc−3
−メトキシカルボニル−4−オキソ−67,8−1−リ
メトキシ−1,2,3,4〜テトラヒドロナフタレンを
得る。
ジメトキシフェニル)−む−2−メ1−キシカルボニル
ーc−3−メトキシカルボニル−4オキソ−6,78−
1−ジメトキシ−123,4−テトラヒドロナフタレン
4.8gをシラツブとして得る。収率:61% (3−b)上記(2−b)の生成物を上記(3−a)と
同様に処理することにより、r−1−(3,4−ヅメ1
−キシフェニル)−t−2−メトキシカルボニルc−3
−メトキシカルボニル−4−オキソ−67,8−1−リ
メトキシ−1,2,3,4〜テトラヒドロナフタレンを
得る。
本島の物理化学的性質は上記(3−a)の生成物のもの
と同一である。
と同一である。
(4)上記(3−a )又は(3−b)の生成物(4−
オキソ体)2.0g、臭化銅(II) 1. 83g、
臭化リチウム356mg及びアセトニトリル50mff
1の混合物を4時間加熱還流する。反応液よりアセトニ
トリルを留去し、残渣にクロロボルムを加えてシリカゲ
ルカラム[溶媒:クロロホルムー酢酸エチル(1: 1
) ]で精製する。溶出液を濃縮し、残渣をクロロホル
ムに溶解し、更にトリエチルアミン10m2を加えて室
温に1時間放置する。該溶液を濃塩酸で酸性とし、クロ
ロボルム層を分取し、水洗、乾燥後溶媒を留去する。残
渣にメタノールを加えて析出晶をろ取することにより、
1−(34−ジメトキシフェニル)−2,3−ビス(メ
トキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−6,7,8トリ
メトキシナフタレン1.1gを無色プリズム晶として得
る。収率:55% M、p、178〜179°C (5)62.5%水素化ナトリウム0.387gのテト
ラヒドロフラン10m!懸濁液に撹拌下、上記(4)の
生成物4.86gのテトラヒドロフラン100 ml溶
液を室温で加え、同温で1時間撹拌する。
オキソ体)2.0g、臭化銅(II) 1. 83g、
臭化リチウム356mg及びアセトニトリル50mff
1の混合物を4時間加熱還流する。反応液よりアセトニ
トリルを留去し、残渣にクロロボルムを加えてシリカゲ
ルカラム[溶媒:クロロホルムー酢酸エチル(1: 1
) ]で精製する。溶出液を濃縮し、残渣をクロロホル
ムに溶解し、更にトリエチルアミン10m2を加えて室
温に1時間放置する。該溶液を濃塩酸で酸性とし、クロ
ロボルム層を分取し、水洗、乾燥後溶媒を留去する。残
渣にメタノールを加えて析出晶をろ取することにより、
1−(34−ジメトキシフェニル)−2,3−ビス(メ
トキシカルボニル)−4−ヒドロキシ−6,7,8トリ
メトキシナフタレン1.1gを無色プリズム晶として得
る。収率:55% M、p、178〜179°C (5)62.5%水素化ナトリウム0.387gのテト
ラヒドロフラン10m!懸濁液に撹拌下、上記(4)の
生成物4.86gのテトラヒドロフラン100 ml溶
液を室温で加え、同温で1時間撹拌する。
反応後、30°C以下で溶媒を減圧留去し、残渣を石油
エーテルで粉末にすることにより、1−(34−ジメト
キシフェニル)−2,3−ビス(メトキシカルボニル)
−4−ヒドロキシ−6,7゜8−トリメトキシナフタレ
ン・ナトリウム塩4゜8gを粉末として得る。
エーテルで粉末にすることにより、1−(34−ジメト
キシフェニル)−2,3−ビス(メトキシカルボニル)
−4−ヒドロキシ−6,7゜8−トリメトキシナフタレ
ン・ナトリウム塩4゜8gを粉末として得る。
IRν ’ (cm−’) : 1710
. 1680. 1600実施例 2 (1)リチウムジイソプロピルアミド溶液(ジイソプロ
ピルアミン3.0gのテトラヒドロフラン50m!溶液
及び1.6Mn−ブチルリチウム溶液20.4mQから
ドライアイス冷却下で調製)に、(3,4,5−トリメ
トキシフェニル) (tert、−ブチルジメチルシ
リルオキシ)アセ1、ニトリル10gのテトラヒドロフ
ラン20m!溶液を一70°Cで滴下し、同温で約5分
間攪拌後、2−オキソ−25−ジヒドロフラン2.49
gのテトラヒドロフラン50雌熔液を約20分間かりて
滴下する。
. 1680. 1600実施例 2 (1)リチウムジイソプロピルアミド溶液(ジイソプロ
ピルアミン3.0gのテトラヒドロフラン50m!溶液
及び1.6Mn−ブチルリチウム溶液20.4mQから
ドライアイス冷却下で調製)に、(3,4,5−トリメ
トキシフェニル) (tert、−ブチルジメチルシ
リルオキシ)アセ1、ニトリル10gのテトラヒドロフ
ラン20m!溶液を一70°Cで滴下し、同温で約5分
間攪拌後、2−オキソ−25−ジヒドロフラン2.49
gのテトラヒドロフラン50雌熔液を約20分間かりて
滴下する。
更に、3.4−ジメトキシベンズアルデヒド4゜93g
のテトラヒドロフラン20m!溶液を加える。反応液に
酢酸3.7戒及び水50m1の混液を加え、室温で酢酸
エチル抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去し、
残渣をメチレンクロリド20rdに溶解し、トリフルオ
ロ酢酸を加えて室温に一夜放置する。反応液をメチレン
クロリドで希釈し、水洗後、溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラム〔溶媒;クロロホルム〕で精製し、溶出
液から得られるシラツブをイソプロピルエーテルで結晶
化することにより、r−1−(34−ヅメ1−キシフェ
ニル)−c−3−ヒドロキシメチル4−シアノ−4〜(
tert、−ブチルジメチルシリルオキシ)−67,8
−1−ジメトキシ−123,4−テトラヒドロナフタレ
ン−t−2−カルボン酸ラクトン12.7gを無色結晶
として得る。
のテトラヒドロフラン20m!溶液を加える。反応液に
酢酸3.7戒及び水50m1の混液を加え、室温で酢酸
エチル抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去し、
残渣をメチレンクロリド20rdに溶解し、トリフルオ
ロ酢酸を加えて室温に一夜放置する。反応液をメチレン
クロリドで希釈し、水洗後、溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラム〔溶媒;クロロホルム〕で精製し、溶出
液から得られるシラツブをイソプロピルエーテルで結晶
化することにより、r−1−(34−ヅメ1−キシフェ
ニル)−c−3−ヒドロキシメチル4−シアノ−4〜(
tert、−ブチルジメチルシリルオキシ)−67,8
−1−ジメトキシ−123,4−テトラヒドロナフタレ
ン−t−2−カルボン酸ラクトン12.7gを無色結晶
として得る。
収率ニア5%
M、p、、132〜135 ”C
(2)上記(1)の生成物5.0gをメチレンクロリド
50m1に溶解する。該溶液にIMフッ化テトラn−ブ
チルアンモニウム溶液10.5d及び酢酸791mgを
加え、室温で5分間攪拌する。反応液を水洗、乾燥後溶
媒を留去し、残渣をジエチルエーテルに溶解する。該溶
液を氷冷して析出晶をろ取することにより、r−1−(
3,4−ジメトキシフェニル)−、c−3−ヒドロキシ
メチル−4−オキソ−6,7,8−)ジメトキシ−1,
2,3゜4−テトラヒトUナフタレンーt−2−カルボ
ン酸ラクトン2’、33gを無色結晶として得る。収率
:62% (3)上記(2)の生成物1.0g、臭化銅(II)’
1゜04g1臭化リチウム203rr1g及びアセトニ
トリル25m1の混合物を8時間加熱還流する。反応液
よりアセトニトリルを留去し、残液にクロロボルムを加
えてシリカゲルカラム〔溶媒:クロロホルムー酢酸エチ
ル(1:1))で精製する。溶出液を濃縮し、残渣をク
ロロボルムに溶解し、水冷下でトリエチルアミン5 m
lを加えて室温に1時間放置する。該溶液を濃塩酸で酸
性とし、クロロホルム層を分取し、水洗、乾燥後溶媒を
留去し、残渣にメタノールを加えて一旦溶解後、氷冷し
、析出品をろ取することにより、1−(3,4−ジメト
キシフェニル)−3−ヒドロキシメチル−4−ヒドロキ
シ−6,7,8−)リメトキシー2−ナフトエ酸ラクト
ン520mgを無色結晶として得る。
50m1に溶解する。該溶液にIMフッ化テトラn−ブ
チルアンモニウム溶液10.5d及び酢酸791mgを
加え、室温で5分間攪拌する。反応液を水洗、乾燥後溶
媒を留去し、残渣をジエチルエーテルに溶解する。該溶
液を氷冷して析出晶をろ取することにより、r−1−(
3,4−ジメトキシフェニル)−、c−3−ヒドロキシ
メチル−4−オキソ−6,7,8−)ジメトキシ−1,
2,3゜4−テトラヒトUナフタレンーt−2−カルボ
ン酸ラクトン2’、33gを無色結晶として得る。収率
:62% (3)上記(2)の生成物1.0g、臭化銅(II)’
1゜04g1臭化リチウム203rr1g及びアセトニ
トリル25m1の混合物を8時間加熱還流する。反応液
よりアセトニトリルを留去し、残液にクロロボルムを加
えてシリカゲルカラム〔溶媒:クロロホルムー酢酸エチ
ル(1:1))で精製する。溶出液を濃縮し、残渣をク
ロロボルムに溶解し、水冷下でトリエチルアミン5 m
lを加えて室温に1時間放置する。該溶液を濃塩酸で酸
性とし、クロロホルム層を分取し、水洗、乾燥後溶媒を
留去し、残渣にメタノールを加えて一旦溶解後、氷冷し
、析出品をろ取することにより、1−(3,4−ジメト
キシフェニル)−3−ヒドロキシメチル−4−ヒドロキ
シ−6,7,8−)リメトキシー2−ナフトエ酸ラクト
ン520mgを無色結晶として得る。
収率;54%
M、P、261°C(分解)
実施例 3及び4
(1)対応原料化合物を実施例1−(1−a)と同様に
処理して下記第1表記載の化合物を得る。
処理して下記第1表記載の化合物を得る。
注1!r−1−(3,4−ジメトキシフェニル)t−2
−メトキシカルボニル−c−3 メトキシ力ルボニル体である(以下、同様)。
−メトキシカルボニル−c−3 メトキシ力ルボニル体である(以下、同様)。
(3)上記(2)の生成物を実施例1−(3−a)と同
様に処理して下記第3表記載の化合物を得る。
様に処理して下記第3表記載の化合物を得る。
(2)上記(1)の生成物を実施例1−(2−a)と同
様に処理して下記第2表記載の化合物を得る。
様に処理して下記第2表記載の化合物を得る。
(4)上記(3)の生成物を実施例1−(4)と同様に
処理して下記第4表記載の化合物を得る。
処理して下記第4表記載の化合物を得る。
第
表
第
表
実施例 5及び0
(1)対応原料化合物を実施例2−(11と同様に処理
して下記第5表記載の化合物を得る。
して下記第5表記載の化合物を得る。
注2:r−1−(3,4−ジメトキシフェニル)c−3
−ヒドロジメチル−L−2−カルボン酸ラクトン体であ
る(以下、同様。)(2)上記(1)の生成物を実施例
2−(21と同様に処理して下記第6表記載の化合物を
得る。
−ヒドロジメチル−L−2−カルボン酸ラクトン体であ
る(以下、同様。)(2)上記(1)の生成物を実施例
2−(21と同様に処理して下記第6表記載の化合物を
得る。
第
表
(3)上記(2)の生成物を実施例2−(3)と同様に
処理して下記第7表記載の化合物を得る。
処理して下記第7表記載の化合物を得る。
実施例 7〜23
対応原料化合物を実施例1と同様に処理することにより
、下記第8表及び9表記載の化合物を得る。
、下記第8表及び9表記載の化合物を得る。
第
表
実施例 24〜36
対応原料化合物を実施例2と同様に処理することにより
、下記第10表記載の化合物を得る。
、下記第10表記載の化合物を得る。
*+Bz
1はベンジル基を表す(以下同様)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (但し、R^1及びR^2は低級アルコキシカルボニル
基であるか、又は互いに結合して式:▲数式、化学式、
表等があります▼で示される基を形成していることを表
し、R^3及びR^4は一方が水素原子又は低級アルコ
キシ基、他方が低級アルコキシ基であることを表し、環
Aは置換又は非置換ベンゼン環を表す。) で示されるオキソ−テトラヒドロナフタレン化合物、そ
のエノール型互変異性体又はその塩を酸化し、所望によ
り、生成物をその薬理的に許容しうる塩とすることを特
徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (但し、R^1〜R^4及び環Aは前記と同一意味を有
する。) で示されるナフタレン誘導体又はその薬理的に許容し得
る塩の製法。 2、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (但し、R^1及びR^2は低級アルコキシカルボニル
基であるか、又は互いに結合して式:▲数式、化学式、
表等があります▼で示される基を形成していることを表
し、R^3及びR^4は一方が水素原子又は低級アルコ
キシ基、他方が低級アルコキシ基であることを表し、R
^5は水酸基の保護基、環Aは置換又は非置換ベンゼン
環を表す。) で示される保護されたオキシ−テトラヒドロナフタレン
化合物又はその塩をフッ素イオン供与体で処理し、生成
する一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (但し、R^1〜R^4及び環Aは前記と同一意味を有
する。) で示されるオキソ−テトラヒドロナフタレン化合物、そ
のエノール型互変異性体又はその塩を酸化し、所望によ
り、生成物をその薬理的に許容しうる塩とすることを特
徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (但し、R^1〜R^4及び環Aは前記と同一意味を有
する。) で示されるナフタレン誘導体又はその薬理的に許容し得
る塩の製法。 3、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
、表等があります▼ 又はその塩、 (但し、R^1及びR^2は低級アルコキシカルボニル
基であるか、又は互いに結合して式:▲数式、化学式、
表等があります▼で示される基を形成していることを表
し、R^3及びR^4は一方が水素原子又は低級アルコ
キシ基、他方が低級アルコキシ基であることを表し、R
^5は水酸基の保護基、環Aは置換又は非置換ベンゼン
環を表す。) で示される3化合物を反応させ、生成物を酸処理して一
般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (但し、R^1〜R^5及び環Aは前記と同一意味を有
する。) で示される保護されたオキシ−テトラヒドロナフタレン
化合物を製し、該化合物又はその塩をフッ素イオン供与
体で処理し、生成する一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (但し、R^1〜R^4及び環Aは前記と同一意味を有
する。) で示されるオキソ−テトラヒドロナフタレン化合物、そ
のエノール型互変異性体又はその塩を酸化し、所望によ
り、生成物をその薬理的に許容しうる塩とすることを特
徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (但し、R^1−R^4及び環Aは前記と同一意味を有
する。) で示されるナフタレン誘導体又はその薬理的に許容し得
る塩の製法。 4、環Aが非置換ベンゼン環;低級アルキレンジオキシ
基で置換されたベンゼン環;又は低級アルコキシ基、低
級アルキル基、フェニル−低級アルコキシ基、水酸基、
ハロゲン原子から選ばれる1〜3個で置換されたベンゼ
ン環である請求項1〜3記載の製法。 5、R^1及びR^2が低級アルコキシカルボニル基、
R^3及びR^4が低級アルコキシ基、環Aが式:▲数
式、化学式、表等があります▼ (但し、R^d〜R^fは低級アルキル基を表す。)で
示される置換ベンゼン環である請求項4記載の製法。 6、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (但し、R^1及びR^2は低級アルコキシカルボニル
基であるか、又は互いに結合して式:▲数式、化学式、
表等があります▼で示される基を形成していることを表
し、R^3及びR^4は一方が水素原子又は低級アルコ
キシ基、他方が低級アルコキシ基であることを表し、環
Aは置換又は非置換ベンゼン環を表す。 但し、環Aが低級アルキレンジオキシ基で置換されたベ
ンゼン環であり、R^1とR^2とが互いに結合して式
:▲数式、化学式、表等があります▼で示される基を形
成している場合、R^3及びR^4は一方が水素原子、
他方が低級アルコキシ基である。) で示されるオキソ−テトラヒドロナフタレン化合物、そ
のエノール型互変異性体又はその塩。 7、環Aが非置換ベンゼン環;又は低級アルコキシ基、
低級アルキル基、フェニル−低級アルコ3個で置換され
たベンゼン環である請求項6記載の化合物。 8、R^1及びR^2が低級アルコキシカルボニル基、
R^3及びR^4が低級アルコキシ基、環Aが式:▲数
式、化学式、表等があります▼ (但し、R^d〜R^fは低級アルキル基を表す。)で
示される置換ベンゼン環である請求項7記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2641689 | 1989-02-03 | ||
JP1-26416 | 1989-02-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02288845A true JPH02288845A (ja) | 1990-11-28 |
Family
ID=12192938
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023444A Pending JPH02288845A (ja) | 1989-02-03 | 1990-01-31 | ナフタレン誘導体の製法及びその合成中間体 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5003087A (ja) |
EP (1) | EP0380982A3 (ja) |
JP (1) | JPH02288845A (ja) |
CN (1) | CN1044649A (ja) |
AU (1) | AU625546B2 (ja) |
BG (1) | BG51155A3 (ja) |
CA (1) | CA2007580A1 (ja) |
FI (1) | FI900529A0 (ja) |
HU (1) | HU207279B (ja) |
IL (1) | IL93070A0 (ja) |
NO (1) | NO171974C (ja) |
PH (1) | PH27104A (ja) |
PT (1) | PT92834A (ja) |
ZA (1) | ZA9076B (ja) |
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---|---|---|---|---|
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EP0501579A1 (en) * | 1991-02-28 | 1992-09-02 | Merck Frosst Canada Inc. | Naphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
EP0501578A1 (en) * | 1991-02-28 | 1992-09-02 | Merck Frosst Canada Inc. | Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5227399A (en) * | 1991-02-28 | 1993-07-13 | Merck Frosst Canada, Inc. | Pyranylphenyl naphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5281720A (en) * | 1991-02-28 | 1994-01-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5308852A (en) * | 1992-06-29 | 1994-05-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heteroarylnaphthalenes as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5252599A (en) * | 1992-08-27 | 1993-10-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heteroarylnaphthalene hydroxy acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5428060A (en) * | 1992-08-27 | 1995-06-27 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heteroarylnaphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
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