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Description
η 6 五、發明説明’(/ 發明說明: EP-A 399, 731, EP-A 399, 732, EP-A 400, 835 及 EP-A 434, 038中傜掲示作為血管擴張素II受體之對抗 物的味唑並-融合芳族化合物。然而,這些文獻來源中 無有一者曾提及同時具有一環取代之苯基環作為眯唑環 之氮上的取代基及一融合至咪唑環之雜環的化合物;僅 有掲示撝有一同素芳族化合物融合至眯唑上及同時在咪 唑之氮原子上具有一聯苯基之少數化合物;同樣地,亦 無掲示在聯苯基上擄有一磺醛脲或磺醯胺基甲酸乙酯基 之化合物。 如今發現味唑衍生物無論是在試管内或生體内,為令 人驚奇之血管擴張素II受體之高活性對抗物。 本發明偽閧於下列化合物 (I) 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 R(2)
A (請先閲讀背面之注意事項再项窩本頁) 其中,各符號具有下列定義: X 為具有3, 4或5値環原子之單環基或具8-10傾 -3 - 各紙張尺度边用中Η國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 3〇〇2l9 Λ 6 1)6 五、發明説明(〆) 環原子之二環基,該基團可完全或部份氫化且其中, 經濟部中央楳準局员工渭费合作社印製 —或多個CH 或CH2基可被Η, NH或0所取代; R⑴ 為 1. (C2 - C 10 )-烧基, 2. (匸3 - C 10 )-插基, 3. (C3 - C 10 )-蜂;基, 4. OR (6), 5 . (C3 - Ce ) _環院基, 6. (- C 10) -環院基院基, 7 . (c5 -c10)-環烷基烯基, 8 . (Cs-Cio) -環院基炔基, 9 . (CHa )m -B-(CH2 )n -R(7), 10. 苄基, 11. 如1., 2., 3.或9.中所定義之基,其被 C02R(6)所單取代, 12. 如1., 2., 3.或9中所定義之基,其中, 一至所有.氫原子被氟所取代,或 13. 如10.中所定義之基,其在苯基上被1或 2痼相同或不同選自包含鹵素,(Q -C4 ) 烷氣基及硝基之基園所取代; R(2), R(3), R(4)及R(5)偽相同或不同且為: 1. 氫,鹵素,羥基,氣基,硝基,磺基, 甲醯基,苯甲醯基,(Ci-Ce)-截基,(Ct-Cs)-醛氣基 , 氫硫基 ,羧基 , (Ci-U)- -4 - 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)TM規格(210x297公¢) (請先閲讀背面之注意事項再碭寫木頁) 五、發明説明(>) 烷氧羰基, 2. —综形或分支,含有多至6値磺原子之 經選擇取代的烷基,烯基,烷氧基或烯 丙硫基, 3. —芳基,芳基烷基或芳基烯基,其中, 該未分支或分支形式之烷基或烯基取代 基具有多至6傾磺原子且芳基取代基為 一具有5或6痼環原子之單璟基或具有 8至14値環原子之稠合環,其中,含 有一或多個雜原子,例如,Ο, N或S且 其可經選擇取代, R (8) (10) (請先閲讀背面之注意事項再堝寫木頁) -C0 或 R (9) R (11) 經濟部中央櫺準局貝工渭费合作社印51 R (6)為 1 .氫,_ 2. (Ci -Ca )-烷基, 3 . (C3 -C8 )-環烷基, 4. 苯基, 5 . 苄基,或 6. 如2.中所定義之基,其中,一至所有氫 原子被氣所取代; 5 本紙張尺度边用中S Η家榣準(CNS)T4規格(210x297公龙) 五、發明説明(+) R (7)為 1. Μ > 2. (Cl -Cg ) 基, 3. (C3 -Ce ) -環 烷基, 4. (C2 -C4 ) -烯 基,或 5. (C2 -C4 )-炔 基, 經濟部中央楳準局貝工消費合作社印製 R (8)及(9)或R (10)及R (11)係相同或不同且為 1. 氫, 2. (C! -C6 )-烷基或(C! -C6 )-烯基,未經取 代或被鹵素,羥基或(Ci-Ce)-烷氣基所 取代, 3. 芳基或(C! -C6)_烷基芳基,其中,芳基 為具有5或6痼琿原子之單環或具有8-.10値環原子之二環,其可S擇地含有 一或多値雜原子,例如,0, N及S且被 1或2値相同或不同苗自包含鹵素,羥 基,硝基,,(G-C6)-烷基,(Ci-Ce)-烯 基,(Ci-C4)-烷鹤基,(G-C4)-烷醛氣 基及C02 R6所取代; 或 R(8)及R(9)或R(10)及R(ll),與播其之氮原子一起,形 成一4-至8-元環,其可為飽和或未飽和,可另含有一 選自包含N, 0及S之雜原子且為未經取代或被齒素,羥 基,(C1-C4)-院基,(Ci-CU)-播基,(Ci-CU)-院氧基及 6 (請先閲讀背面之注意事項存艰寫木頁) 本紙張尺度边》1中B 8家樣準(CNS)甲4規格(210X297公龙) Λ 6η 6 經濟部中央楳準局κχ工消费合作社印製 五、發明説明(<) C02R(6)所取代, 或 R(10)及R(ll)偽相同或不同且為一具有多至6傾硪原子 4 之醯基或一 m -Ce )-烷基或(c6 -c12 )-芳基,其可選擇地 被鹵素或(Ci -Cs )-烷基所取代; L 為(Cl )-院二基; R(12)及R(13)傜相同或不同且為 1. 氫, 2. 鹵素, 3. 硝基, 4 · (Ci )-院基,或 5. (G -C2 )-烷氣基; q 為0或1 ; A 為 1. 具有5 - 1 0値環原子之雜環基,其可為 單-或二環,且其中多至9値環原子為磺 原子,.該基可未經取代或至多被6痼, 較好_為至多被3痼相同或不同之R(1 4)及 R(15)基所取代,或 2. 一聯苯基,其可未經取代或被多至4値 ,較好為多至2値相同或不同之R(14) 及R (15)基所取代,然而,其中,A必需 被至少一艏如R (15)之18. , 19. , 28., 40.或42.之基所取代,且0, -7 - 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)v4規格(2101^29^^^) (請先閲讀背面之注意事項再填寫木頁) 裝- 訂_ 線· Λ 6 Β 6 五、發明説明(卜) R (14)為 1 . 鹵素, 2. 氣代, 3. 亞硝基, 4. 硝基, 5. 胺基, 6. 氰基, 7. 羥基, 8 . (Ci - C6 ) _ 院基, 9. (Ci -C4 )-烷醛基, 10. (h-C;)-烷醛氣基, 11. C 〇2 R (6), 12. 甲烷磺醛胺基, 13..三氣甲烷磺醛胺基, 14. -C0-NH-0R (16), 15. -S02 -NR (17) R (18), 16. -CH2-0R(18),
經濟部中央梂準局貝工消費合作社印M (請先閲讀背面之注意事項再堝窩本頁) 17. 雜芳基較好為 1-四唑基, 18. (C7 -C13 )-芳唑基, /~\
19. - CH2 - N Q -8 - 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS) T4規格(210x297公龙) 3〇〇219 Λ 6η 6 經濟部中央標準局cx工«#合作社印製 五、發明説明(γ) ο II Γ\ 2 0 . - (C Η2 C )0 - Ν Q 或 W ι 21. (Cs -C12 )-芳基; R(15)為 1 .氫, 2. (Ci-Ce) -院基, 3. (〔3_〔8)_環院基, 4. (Cs-Cu)-芳基, 5. (C7 -C13 )-芳醯基, 6. (G -C4 )-烷氣基, 7. (Ct -C4 )-烷截氣基, 8. (Ci -C9 )-雜芳基, 9. C02 R (6), 10. 鹵素, 11. 氡基, 12. 硝基,, 13. NR (17U (18), 14. 羥基, 15. -CO-NH-CHR(19)-C02 R (6), 16. 磺基, 17 . - S 〇3 R (6), 18. -S02-NR(18)-C0-NR(17)R(16), -S〇2-NR(18)-C〇-〇-R(17), -9 — (請先閲讀背面之注意事項再填ftT木页) 丁 本紙張尺度边用中國B家標準(CNS) 規格(210 X 297公龙) 五、發明説明(令) Λ 6 Β6 -S02N(C0-0-R(17))2 或 -S02 -NR (18)-CS-NR (17)R(16), 19. -NR(18)-.C0-HR(17)-S02-CH2-R(18), 20. -C(CF3)2OH, 21. 亞磷羧氧基, 22. -P03 H2 , 23. -NH-P0 (0H)2 , 24. -S(0)^ R (17), 25. -C0-R(20), 26. -C0-NR(17)R (16), 0 II 门 27. · -(CH2C)d-N Q \_t
29. -NH-CO C02H, * X=/ (請先閲讀背面之注意事項再填窩本頁) 裝. 訂- 線- 經濟部中央檁準局只工>«费合作杜印製 /~^ 30. -〇~(CH2)d-N Q, N_/ 31 . 5-四唑基-NH-CO-, 32 . -CO-NH-NH-SO2 -CF3 , -10 - 本紙5it尺度边用中國Η家榀準(CNS) T4規格(210x297公泄) 五、發明説明(1) 33. -CO-N (L)
C〇2H Λ 6 η 6 34 H〇2C、 / R(18) B y— R(18) 35. n-n ’ 3- CF. (請先閲讀背面之注意事項再填莴木頁) 36 37
N H
R (2 3) R(22) R(24) 裝- 線- 經濟部屮央楳準局κχ工消费合作社印製 39 . -C0-NH-S02-R(6), 4〇 -S02-NH-C0-R(17),41.如4.中所定義之基,其被1或2値相同 或不同選自包含鹵素,氰基,硝基, 11 本紙5fc尺度边用中國B家檁準(CNS) T4規格(210x297公*) η 6 五、發明説明(\0) N R (17) R (18)及羥基之基所取代, 42. R(15)與 R(14)—起為-C0-NH-S02-; R(16)及R(17)偽相同或不同且為 1. 氫, 2 . (Ci - Ce ) _ 院基, 3. (C3 -C8 )-環烷基, 4. (C6 -C12 )-芳基,較好為苯基, 5. ((^-(^。卜芳基-…-匕卜烷基, 6. (G -C3 )-雜芳基,其可部份地或完全地 氫化,較好為2-嘧啶基,1 一哌啶基, 或喹嚀基, 7. (C3 -C6 )-烯醛基, 8. ·如 4·,5·, 6.,9., 14., 15., 16., 18· , 19.,或20.中所定義之基,其被 1或2艏相同或不同選自包含羥基,甲 氣基,硝基,氰基,C02R(6),三氣甲基, -NR (2§) R (26)及』 (CH2)q、D 之基 所取代, N / 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再璜寫本頁) 9. (G -C3 )-雜芳基-(G -C3 )-烷基,其中, 雜芳基部份可被部份或完全氫化, 10. 如2.中所定義之基,其中,一至所有氫 原子被氣所取代, 11 . (c2 -cs)-烯基, -12 - 本紙尺度边用中國a家標準(CNS) 規格(210X297公徒) Λ 6 η 6 五、發明説明(V ) 12. (C3 -C8 )-環烯基, 13. (C3_C8)_ 環缔基- (Ci-C3)_ 院基, 14. ([6_〇1〇)-芳基-(〇1-(!4)_院基, 15· (Ce-Cio) -芳基- (C3_C6)_播基, 16. (G-Cs)-雜芳基-(C3-C6)-烯基, 17 · (C3 _ C6 )-炔基, 18. (C6 -C10 )-芳基-(C3 -C6 )-炔基, 19. (Q-Cs)-雜芳基-(C3-C6)-炔基, (請先閲讀背面之注意事頊再堝ftT木頁)
其中,R(16)不可為20.中之定義, R-或S-構型中可具有立證中心, 21. R(16)R(17)與擄其之氮原子一起,形成 —雜芳棊,其亦可被部份氫化或完全氫 化;_ R(18)為 1 .氫, 2 . (Ci - C6 ) _ 院基, 3. (〇3_〔8)-環院基, 4. (C6 -C12 )-芳基-(C! -Cs )-烷基,較好為 苄基, 5. 苯基,或 -13 - 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公;¢) 線· 經濟部中央榣準局β工消#合作社印¾ 五、發明説明(\7) Λ 6 Π6 R(19)為 R(20)為 6. (G -C3 )-雜芳基 1. 氣, 2. (Cl - C6 )-院基, 3. (C3 _ Ce ) _環院基, 4. 苯基,或 5. 苄基; 1 . 氫, 2 . (Cl Cs ) _ 院基, 3. (〇3 _ Ce ) _環院基, 4 . 苯基-(CH2、 5 . 0R (19), 6 . NR (25)R (26),或 (CHJ,
D (請先閲讀背面之注意事項再堝寫本頁) 裝. 線- 經濟部屮央榣準局β工>'«#合作社印製 R(21)為 氡基,碕基或C02 R (18); R(22)為 C02 R (6)或]:H2 C02 R (6); R(23)為 氫,鹵素,(C! -C4 )-烷基或(Ct -C4 )-烷氣基 R (24)為氫,(^ -C4 )-烷基或苯基; R(25)及R(26)偽相同或不同且為 1. 氫, 2 . (Ci-CU) -院基, 3. 苯基, 14 本紙張尺度边用中Η Η家榣準(CNS)T4規格(210x297公龙) 經濟部中央楳準局貝工消费合作社印製 Λ 6 _Π_6 五、發明説明(\^) 4 . 苄基,或 5. α -甲基苄基; D 為 NR (23) , 0或 CH2 ; B 為 0, HR (18)或 S ; T 為 1 .—單鍵,2 . - C 0 -, 3. -CH2-, 4. -0-, 5. -S-, 6. -NR(28)-, 7. -CO-NR(28)-, 8. -NR(28)_CO_, 9 · —〇—CH2— t 10 · —CH2—〇— / 11. -s-ch2-, 12 . -CH2-S-, 13· -NH-CR(27)R(29), 14· -NR(28)-S〇2-, 15. -S〇2-NR(28)r, 16. -CR(27)R(29)-NH-/ 17. -CH=CH-,- 18. -CF=CF-, 19. -CH=CF-, 20. -CF-CH-, 21. -CH2-CH2-, 22 · -CF2-CF2-, 23· -CH(OR)(6))-, (請先閲讀背面之注意事項再埙寫本页) 裝· 訂_ 線- —15 - 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*)
Λ 6 H G 經濟部中央標準局ex工消费合作社印製 五、發明説明(、ν|) 24. -CH(OCOR(19))-, J 25. -C-II NR(30) 26 . R(31)0 OR(32) 或 R(27j及R(29)偽相同或不同且為氫,(Ct-Cs)-烷基,苯 基,烯丙基或τ基; R(28)為氫,(Ci-Ce)-烷基,苄基或烯丙基; R(30)為 1. NR (27)R (28), 2. 脲基, 3. 硫代脲基, 4. 甲苯-4-磺醛基,或 5. 苯磺醛胺基; R(31)及R(32)係相同或不同且為((^-(:4)-烷基或一起為 -(CH2 )<,-; Q 為 CH2,NH , 0或 S ; η 為由1至5之整數; m 為由0至3之整數; 〇 為由1至1 0之整數; -16 -
(請先閲讀背面之注意事項再堝寫本頁) 裝. 訂 線. 本紙5fc尺度逍用中國Η家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 五、發明説明(G) . Γ 為0, 1或2, 及其生理上可容忍之鹽類。 院基,播基及快基可為直鍵或分支。此亦適用於由這 些衍生之基,例如,烷醯基或烷氣基。 J 環烷基亦偽指烷基-取代之環。 (ce-c12)-芳基傜指,例如,苯基,萘基或聯苯基,較 好為苯基。此亦適用於由這些衍生之基,例如,芳醯基 芳院基。 (Ct-Cs)-雜芳基待別偽指由苯基或萘基衍生之基,其 中,一或多値CH基傜被N所取代及/或其中,至少,兩個 相鄰之CH基(當形成一五元芳族環時)被S, 或0所取代。 再者,二環基(例如,吲呤谋基中者)中缩合位置上之一 或兩值原子亦可為氘原子。 這些基為,例如,呋喃基,噻咱基,Bit咯基,眯唑基, nit唑基,***基,四唑基,噁唑基,異噁唑基,噻唑基, 異《唑基,吡啶基,Bit哚基,嘧啶基,噠哦基,吲哚基, 吲唑基,喹唑基,異_唑基,酞唼基,喹噁啉基,喹唑 啉基,噌啉基。 經濟部中央標準局β工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再项寫本頁) 該融合之雜二環AH (即A基所從出者)特別係指具有βίο 個環原子之二環条 ,其中 ,至多 9 値環原子為 磺原 子,其中,兩個鄰接之原子一起構成二環Q這些環之中 —或兩者通常由苯所衍生,其中,一或多傾CH基被N, 〇+及S'*所取代及/或其中,兩値鄰接之CH基(當形成五 -17 - 本紙張尺度遑用中Η國家榣準(CNS)甲4規格(210X297公址) 3〇〇219
Λ 6 It G 經濟部中央標準局β工消费合作社印¾ 五、發明説明(\Jc7) •元芳族環時)被S, NH或0所取代。 A ,例如,為苯並噻吩,苯並呋喃,吲晬,異吲哚, 吲唑,苯並昧唑,喹啉,異喹啉,酞唼,睫噁啉,喹唑 啉,噌啉,苯並噻唑,苯並噻唑-1, 1-二氣化物,香豆 * 素,卩I,苯並噁唑,苯並異噻唑,苯並二唼,苯並***, 苯並三嗪,苯並噁唼,咪唑並吡啶,咪唑並嘧啶,咪唑 並吡唼,眯唑並噠唼,咪唑並噻唑,吡唑並吡啶,噻嗯 並吡啶及吡咯並嘧啶之基。該雜二環AH亦可為部份或完 金氫化。然而,較好為,AH之一環仍為芳族,以苯並融 合之雜二環AH為較佳。 當含有S及/或部份飽和之基時,該二環亦可為,例如, 於苯並-1, 2, 3-三唼酮基中之氣-取代。 A之連接偽藉異環或雜環部份而發生,當q=〇時,偽 经由烷二基橋L,而當q=l時.則傜經由單鍵,以得到 夺I基, 異-或雜環XH2 (即單-或二環基X所從出者)偽指,例如, 環戊烷,環己烷,環庚烷,環戊烯,環己烯,環庚场, 苯,萘,呋喃,噻盼,吡咯,吡啶,噠嗪,嘧啶,脈! 脈嗪,嗎咐,吲呜,吲唑,噁唑,異噁唑,_琳,異_ 啉,苯並噻吩,苯並呋喃,苯並噻唑,苯並噁唑,味_ 並吡皖,眯唑並嘧啶,及呋喃並吡啶。 鹵素為氣,氣,溴或碘。 —18 — 本紙張尺度逍用中Η國家樣準(CNS)T4規格(210X297公釐) ' (請先閱讀背面之注意事項再埙寫本頁) 裝< 訂* 線_ 6 6 ____________ —29-1頁-附件三 upplemented Pages 19, 29 and 29-1 A/, 一 … ' KncA . III_A6 B6 五、發明説明(/7 ) 28 DM專〇呵申謓栗第,81191731铖 ^ IE BJ i' ^ 19^29¾
Amended/Supplemented Pages 19. of ) i^unm l f;t, pH η η .T n η o 1 弍I化会物之生理上可容忍之鹽類傜指其有機及無镔 留類,例如,於 Remington’s Pharmaceutical Sciences 第17版,第1418頁(1 985)中所掲示者。基於物理及化學 穩定性及溶解性,較佳之酸基為,恃別是,鈉,鉀,鈐 及玆鹽類,且飴基為,恃別是,與氫氛酸,硫酸,磷詰, 羧园或磺酸,例如,醋酸,擰稼酸,苯甲酸(順式丁烯 二酸,反式丁烯二酸,酒石酸及對甲笨磺酸之龉類。 較佳之化合物為具式(11)之化合物: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R(1) ΑΧ 2(1) Λ
L R(2) Z(2) Z (3) R(3) (II) Z (4
A 絰 濟 部 中 央 標 準 Μ Ά 工 消 費 合 作 社 印 製 其中.各符號具有下列定義: Z(l), Z(2), Z(3)及 Z(4)為: 1 . - C H2 -, 2. -CH=, R (1)為 定孩如2 .中之基,其中,1或2傾甲川 基披釘所取代;較好Z (4 ) = Η · (匚2 - C 10 )-院基, -1 9 - 82.1. 20,000 本纸張尺度通用中國园家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐〉 五、發明説明(0) Μ 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印製 2. (C3 -C1〇 )-烯基, 3 . (C3 - C ι〇 )-快基, 4 . (C3 - Ce )-環院基, 5. 苄基,或 6. 苄基,其如前述之被取代; R (2)及R (3)為相同或不同且為: 1. 氫, 2. 羥基, 3. 豳素, 4. —直鏈或分支之(C! -C6 )-烷基,未經取 代或被一或多値相同或不同苗自齒素, 羥基,(Ci-C*)-烷«基,(G-U)-烷硫 基及氫硫基所取代, 5. -C〇2 R (6); T 為一單鍵,-0-, -C0-, -NHC0-或-〇CH2 -且 其他基及變數定義如前。 持別佳之式σ iKt:合物為那些,其中, R (1)為(C2 -C7 )-烷基,(c3 -c7 )-烯基或(C3 -Ο卜块基; R (6)為氫或(Ci -C4 )-烷基; q為0或1 ; R (12)及R (13)相同或不同且為氫或(ct -C4 )-烷基; R (14)為 1 . (Ci -C4 )-烷基,. 2- ((^-(:4)-烷氣基, 20 本紙張尺度边用中an家標準(CHS)甲4規格(210X297公;Mr) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· Λ 6 13 6 五、發明説明(\^) \ 3.氡基, 4. 胺基, 5. 硝基, 6 . 氣,氣或溴, ‘ 7. (Ci -C4)-雜芳基-CH2 , 8 . (Ci -C4 )-院醛氣基, 9. ((^-(^卜烷醯基, 10. 苯甲醛基,或 11. 四唑基; R (15)為 1. (G -C4 )-烷基, 2. (Ce-k)-芳基, 3. (C! -C3 )-烷醢氣基, 4. (G-U)-烷氣基, 5. (G -C3 )-雜芳基,較好為5-四唑基, 6. 氰基, 7. 硝基, 8. 羥基, 9. S03 R (6), (請先閲讀背面之注意事項再填寫木頁) 裝· 訂- 線· 溴 氣 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 五、發明説明(*y〇) Λ 6 Η 6 R(17) 11. C02R(6), 12. C0-NH-R(19), 13. CO-R(20), 14. S02-NR (18) -CO-NR (17 ) R (16 ) 15. S02NR (18) -CO-O-R (17 ), 16. C0-CHR(19)-C02H, 17. (C^C, )-alkyl-C02H/ 18. NH-CO-NH-S02-CH2-R( 19 ), Θ/ 20 . -S02NH-S0 R(20) (請先閲讀背面之注意事项再塡寫木頁)
R(22) 22
T 或 丁 泉
經濟部中央標準局貝工消费合作社印M 23. R(14)及 R(15)— 起為-C0-NH-S02; L為 -CH2 -; R (18)為 g ; R(25)及R(26)各自獨立,為氫或(Q-C4)-烷基, 及其生理上可容忍之鹽類。 本發明亦係開於一種製備式(I)化合物的方法,其包 括將式(III)化合物 22 本紙張尺度边用中Η國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 五、發明説明 (乂) Ν- Η(2)Λ^Κ(3) R(4) R(5) Λ 6 13 6 (III) 其中,R(l), R(2), R(3), R(4), R(5)及 X 定義如前, 用式(IV)化合物予以烷基化,
U - L
R(13) (IV) (請先閲讀背面之注意事項再项寫本頁) 經濟部中央楳準局β工消費合作社印製 其中,L, q, R(12), R(13)及A定義如前且U為一釋離基, 選擇地再次將暫時引入之保護基移除且選擇地将所得的 式I化合物轉化為其生理上可容忍之鹽類。 適合之釋離基較好為疏核性基(參見.Angew. Chem. 72 (1960)),例如,囱素,對甲苯磺酸鹽,甲磺醛S或三氣 磺酸鹽。 裂備式(III)先質之製法偽掲示於,待別是,US 4, 880, 23 本紙張尺度边用中Β國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) Λ 6 H6 3〇〇2lg 五、發明説明(22) •Π 先 間 in 背 ,¾ 之 注 意 事 項 % Ιέ 804, DE 3, 911, 603, ΕΡ-Α-399, 731, ΕΡ-Α-399, 732, ΕΡ-Α-400, 835, ΕΡ-Α-400, 974, ΕΡ-Α-415, 886, ΕΡ-Α-420, 237, ΕΡ-Α-425, 921及ΕΡ-Α-434, 038〇 於式(III)化合物之烷基化時,例如,可用適當的苄基 之鹵化物,甲苯磺酸鹽類,甲磺醯鹽類或三氣磺酸鹽, 或適當的烷基之鹵化物,甲苯磺酸鹽類,甲磺醯鹽類或 三氟磺酸豔。 這些化合物係依已知之方式製備,例如,將相關之甲 基先質鹵化。為此目的,較好使用Ν-溴琥珀醯亞胺,參 見,例如,J. 〇rg. Chem. 44,4733 (1979)及 Helv.
Chin. Acta 62, 2661 (1979)。 於環上具有一 CH3基之苯並咪唑,苯並噻盼,咪唑並吡 啶及咪唑並嘧啶衍生物的合成係依,尤其是,R.P.Dickson 等在 J.Med. Chem.29, 1637 (1986), E.Abignente 等在 J.Heterocyc 1 ic Chem. 26f 1875 (1989), A. Koubsack 等在 J. Org. Chem. 41, 3399 (1976)及依 F. Santer 等在 Mh. Chem. 99, 715 (1968)中者進行。 經济部屮央榀準局A工消奸合作杜印製 该聯苯基衍生物可藉例如,由芳基«酸衍生»起始而 典經取代之芳基《化物用過渡金屬催化剤,待拥是把進 行ft合而合成》適當的反應换為R. B. Miller等 (Organoietallics 1 9 8 4 , 3 , 1 2 6 1 )或 A. Zuzuki等 (Synthetic Couun. 11/7), 513 <1981))掲示者。 24 本紙法尺度逍用中S Η家標iMCNS) Τ4規格(210x297公:《:) 81. 2. 20,000
15 G 五、發明説明(23) 磺醯醪衍生物可由缠酋的磺e胺藉替與異氛酸酯進行 反«而得到,或替代地藉著輿氮磺酸_藉著一適笛胺之 作用於惟性之离沸黏溶《(中,例如,甲苯,在大約100 eC或適當溶劑之沸點溫度時之反鏖而製得。 磺醯胺基甲酸酯衍生物可由適當的磺醯胺類藉著輿適 當的氯碩酸酯進行反慝而製得。 如果需要,該磺醯按基可藉箸,例如,由胺基起始, 依米爾溫重排法而製得。為此目的,首先将胺之氫氛化 物予以重氮化且然後舆二《化硫於冰麵酸中在一艉催化 劑存在之下進行反應。随後氨之作用導至磺g胺基β 烷基化反鼴係依類似於原理上已知之方法製備。 經濟部屮央標準·知A工消"合作社印奴 式(亚)之味畦並稠合衍生物偽在,例如一籲存在之 下金靥化。較佳之齡為式ΜΗ之金鼷氫化物,例如,氫化 鋰,氫化納或氳化鉀,於,例如,DMF或DMS0之溶_中 ,或式M0R之金颶烷氣化物,其中,R為甲基,乙基或待 丁基,且反《傈在一遍當醇,DHF或DMS0中進行。如此 形成之咪唑應衍生物的鹽類傜溶解於一對質子為情性之 溶琍中,例如,DMF或DMS0,並用一適當量之烷基化劑 處理》 另一去除咪唑衍生物之質子的可行方法為,例如,舆 碌酸押於DMF或DMS0中進行反應。 該反應係在低於室溫而高至反鼸混合物之沸黏租度間 ,較好在+2 Q°C及反«混合物之彿黏間,進行.大約1至10 -25- δΐ. 2. 20,000 (請先間-背而之注*事項再艰艿^」 本紙55:尺度边用中國 Λ ίί _Π_6 五、發明説明(2 4) 小時。 根據本發明之式(I)化合物對於血賣鑛張素II受艚 具有頡抗作用且因此可用來治療血.看鑛張素II -依賴之 高血壓。其他可能用之用途存在於心臓功能不足,心 臟保護,心肌梗塞/心HI肥大,動脈硬化,腎病,腎衰 竭及大腯之心JT管疾病,例如,暫時的缺血休克及大Μ 中A » 鴒血壓朊原酶為一種門冬胺醒朊醻屬之解朊酶,由於 各種剌檄(體積耗竭,缺銷:受臞剌檄)所造成之 由腎的近甭絲球細胞分泌至血掖循琛糸中。在該處,其 將由肝分泌之高壓素原中裂離出十胜血管緊張素I β其 傜藉”血管緊張素轉換酶(ACE)”而轉換為血管緊張素U 。血管緊張素II由於直接藉血管收缩而增加血壓,葆在 血S讕節上扮滇一主要角色。再者,其可剌激由醫上膝 分泌醛類脂醇且因此藉著抑制銷之***而提高細胞外掖 體鼸稹,進而迪成血壓上昇》 後受體效慝特別為儀肌酵轉換之剌激作用(釋出 (請先閲¾背而之注意事項再艰寫4 裝· 訂 線, 經濟部屮央標準而A工消f»·'合作杜印5i 索 可腎之 檄 性牛備 «合在製 依 親 Ε 將 Ρ-之索,寧 AM讎張此替 及 受緊為麗 用 Π 管。普 作 素血定眄 化 張H-確入 活 緊3 而加 之 管或位 。 C 血 Π _ 中 酶 於素之掖 化 對張醱銜 催 的緊受播 質 C 物管由之 白用合血上.4 蛋作化I-B ? feeaί Η ,通} a Φ ρ }促 I 定小於 + 的i 拥之浮 2 黼式着朦慝 ca受 藉上膜 本紙汰尺度边用中囷阁家彳PMCNWTOil岱(210X297公殳) 81. 2. 20,000 Λ (i Π (} 五、發明説明(2 5) (aprotinin), —種肽_抑制_,以避免培育期两之放 射S合基之降解β B外再使用大約14〇〇〇cp·之具有74 TBq/毫其耳特殊活性之迫》物(Aiersha· Buchler有 售)及接合50¾迫齪物之受體蛋白質量❶該反應傈藉添 加50#1膜懸浮液到1〇〇#1緩衡掖+眄普羅替寧· 缓衝液含或不含血管緊張索II或受麵頡抗_及50# 1迫 蹤物之混合物中而起動。於25*0培育60分鏟期«後,藉 箸使用Whatiann® GFIC濾罌於一 Skatron®细胞收集器 而依一遇濾法將接合及游離之放射配合基分離出來· 藉著用 0.3% 聚乙烯亞按 pfl = 10 (Sigaa, No. 3143)« 理»濾器而避免非特定之¥合》藉著在y-閃爍計數器 中澍《放射活性而澜定出受體之放射配合基的置換強度 。根據 Che·· et al. J. Theor. Biol. 59 253 (1970} 而澜定ICW值,其供指可置換50%配合基之抑__的必 須濃度β式(I)化合物者在1X10· 4 — 1X10 - β Μ 之間。 為了澜董式(I)化合物之頡抗作用,可澜定其在麻 醉之Sprague-Dawleyjg中對血管緊張索Π -誘導之血壓 上升的效應·你用納硫代巴比妥(Trapanal® , Byk Gulden)作為麻醉劑以100毫克/公斤之_量經由黷膜 給藥〇靜脈注射給藥供在頸靜脈道行Φ愈腰像在S動脲 拥量。首先,動物供用pentoliniui酒石酸_ (10毫克 /公斤,肌肉注射)預*理以連成一相當低的A壓程度 -27- 81. 2. 20,000 裝. 訂 線. 經濟部屮央標準而^工消作合作社印^ 五、發明説明(26) (袢經阻斷)。ANG 以0 . 1*升/ 100克之 量為0 . 5 >u g/公斤之 式(I )化合物在 活性。 本發明傈鼷於包含 ,例如利尿爾或非類 组成ft β式(I >化 条之診斷则》 »_配方中可含有 能之其他活性化合物 Λ (ί Π () Π (血管緊張索<CIBA)>羲經靜鼸 黼稹於10分鏟期冊内注射給藥· _ ϋ量經靜脈或經十二指鼷給藥· 0.1-100毫克/公斤之範麵内具有 式(I)化合物及其他活性化合杨 騰酵之抗發炎活性化合物,之製藥 合物亦可用作為高血壓朊應_頷抗 有效最之式(I)活性化合物及可 以及無機或有檐裂蕖可用之賦形爾 裝· 經 濟 屮 央 準 局 1\ X w'i 合 社 印 31 給藥可經#,經靜脈,皮下注射或口脤進行。活性化 合物之阐量供根擔瀛血動物種類,體重及年龄以及绐麵 方式而定。 根鑪本發明之製藥配方供依已知之溶Μ,讕和,製粒 或包理方法裂镛β 為口服給藥之型式時,活性化合样像輿習用於此目的 之添加»,例如,赋形_,種定贿或惰性豨__一超謂 和並藉一習知方式而裂成鏟當的給_形式,例如,錠爾 ,包埋,硬膠醪囊,水性,酵性或油性驗浮液或水 性,酵性或油性溶掖。可使用之惰性載讎為,例如,R 拉伯驩,氧化Μ,磺醆Μ,磷酸押,乳耱,葡萄耱,嫌 28 線- 本紙張尺度边用中国Η家榀準(CNS广Μ規格⑵0X297公及) ^1. 2. 20,000 A6 ^ B6 |補充 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· 五、發明説明(27 ) 脂S*馬酸«或澱粉,特 可為乾粒或®粒。疲合之 植物或動物油,例如,向 為了绖皮下或绖靜脈给 可容忍之鹽類,如果想要 如,助溶剤,乳化剤或其 掖或乳化掖。可能之溶劑 液或酵類,例如,乙醇, 例如,葡萄糖或甘萏掮酵 例如下列實例化合物之ICs 別為玉米澱粉β於此處,製《 油性Κ形《或溶W為,例如, 曰癸油及»魚肝油。 蕖時,活性化合物或其製蕖上 ,及為此目的之習用物質,m 他_助琍,偽裂成溶掖,懸浮 為,例如:水,生理食麴水浓 丙二酵或甘油,以及耱溶液, 或所提各溶劑之混合物。 烴濟部中央標準局WC工消費合作社印製 實例 1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 52 ic50 [nM] 8650ο·7·77··9·5·5·45064129 7718630°·11°·0·11122·2- ο 3倌傜栴墟h诚方沽油丨宙: 實例 IC50 [nM] 實例 IC50 [nM] 2 65 3 149 5 71 6 67 8 3.2 9 餐 11 21 1.5 14 0.8 15 0.8 17 2.6 18 0.62 20 1.4 21 1.4 23 1.8 24 1.2 26 5.5 27 1.1 29 3.4 30 0.52 32 0.43 33 3.3 35 0.55 36 餺 38 1.8 -39 0.38 41 « 42 0.59 44 Μ 45 15 47 50 1.4 1.7 48 51 0.92 1.8 53 0.08 ※)貢例 9, 36, 41,44: IC5。 値係介於 1 χ1 0·β 至 1 x1 (V。Μ. 之範圍內 -2 9 訂. :線一 82.3. 40,000 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公坌) A6 B6 五、發明説明(27-/) 缩寫表: DCI 解析化學霣離 DHP N , N-二甲基甲醯按 EA 酷酸乙酯 FAB 快速原子撞擊 h 小時
Hep 正-己烷 H i η 分銳 本年ί月邛! (請先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 裝- 訂. ...εή^^ 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 -29-1 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 82.3. 40,000 Η 6 五、發明説明(28) BBS 正-溴瓛珀釀亞胺 RT 室漘 實例1 2-正丁基-卜〔(2-羧基-3-氰苯並[b]lt吩-6-基)-甲 基〕-1H-苯並昧睡-7-羧酸 a) 2-羧基-6-硝基苯睡胺 將30克(0.155其耳)3-硝基酞黻gf逐份地加至180毫 升濃銨溶掖中並將産生之溶掖於100 *C時攪拌加熱45分 鐘。將混合物於一旋轉蒸發器中蒸發並輿甲苯共籣兩次 ,並將殘質於高度真空中乾輿EA—起攪拌,並将 beige沉澱物用空吸法遇濾出來並於真空中P2 〇s上乾 嫌,得到31.8克檬的化合物。
熔點:188°C
Rf (SiO 2 , Cfl 2 Cl 2 /MeOH 1:1)=0.3 MS (DCI): 211 (M+B) b) 2-胺基-3-硝基苯甲酸 經濟部屮央榀準杓乃工消价合作杜印(*,'|4 將31克(0.147其耳)實例la)化合物溶解於50毫升之 4N氫《化«溶«及100«升水中,並加入150«升次《酸 銷溶液(於KI-澱粉紙上過量)且將所得到之溶液於100 •C時加熱60分鑣。當反應完全時,将之冷卻,用250毫 升鉋和之Na2 C03溶液及400毫升飽和KH2 P〇4溶《處 理,將溶液之PH用4H之BC1/濃HC1溶液調整為3金將産 物毎次用5 0 0毫开之取3次β & HgS04上乾嫌,濃缠並 -3 0 - bl. 2. 20,000 本紙張尺度边用中围S家你毕(CNSMM規格(210X2(J7公及) Λ f; Π 6 五、發明説明(29) 用二異丙基醚*拌後,得到18克禳的化合物。
熔黏:188-194°C R f (SiO 2 , CH 2 C1 2 /HeOH 1:1)=0.7 MS (DC I ) : 183 (M + H) c) 2-胺基- 3-¾基苯甲_甲_ 將18克(99毫莫耳)實例lb)化合物於200毫升之亞硫 醯(二)氰中邐流攪拌48小時。將反應溶掖於一 ft轉蒸發 器中蒸發,將殘質置於400毫升之飽和Na2C03溶液中 ,將溶掖用EA萃取3次,並將合併之有機相用釋釋之 Na2C03溶掖及鉋和之NaCl溶液淸洗,於Na2S04上乾 燥兹濃縮。於Si02上用EA/Hep 9: 1及7: 3予以色層分 離,得到11.5克之標的化合物《» 熔點:8 6- 88Ό
Rf (S i0 2 , EA/Bep 1:1) = 0.5 MS ( D C I ) : 197 (M + H) d) 2-〔N-(正戊醯)胺基〕-3-¾基-苯甲酸甲酯 將7克(35.5毫契耳)實例lc)化合物於ll〇«C時在50 «升之戊醻《中攪拌1小時。將混合物濃總至乾,将蕷 霣用活性磺於***中處理30分鐘並邂濾,將濾出物濃縮 並將殘質於Si02上藉色層分離法用EA/Hep 2: 8作為洗 提液予以純化。得到5.8克之極的化合物。
熔貼:6 6 - 6 9°C E ^ (SiO 2 , EA/Bep 1:1)=0.4 -3 1 - 裝· X ,-¾ 線. 經濟部屮央#準局A工消·ί'ί·合作杜印5i 本紙尺度边用中S Θ家抆準(CNS) MM規W (210 X 2ΰ7公及) 81. 2. 20,000 Λ fi II 6 300219 五、發明説明(30) 請 間 ifi If 而 之 it :¾ 項 才一 MS (DCI): 281 (M+B) e)6-溴甲基-3-氛-2-甲*靉基苯並丨H畔粉 将2.5克(10.4*契耳)之3-氩-2-甲《«基-6-甲基-苯並[b] If 盼(依 J. Org. Che·· 41· 3399 (1976)裂備
)於遍流時在150毫升《苯中輿1·87克HBS及4 2 0毫克之 二MS氣化苯S —起沸騰5小畤•於一慶轉蒸發器中蒸鼸 出*苯之後,將得到之殘資置於EA中,並將EA港液用鮑 和NaHC03溶液,10%強Na2S03溶液及飽和NaCl溶液 予以淸洗,於Na2S〇4上乾嫌並鸛繡。於以〇2上用BA/ Hep 1: 20予以色層分離,得到2.28克之禳的化合教。 熔點:1 4 3 - 1 4 5 eC (SiO 2 , EA/Hep 1:20)=0.3 MS (DCI): 319, 321 (M+H) f ) 2 -〔 N -(正-戊S ) - ( ( 3 -氰-2 -甲氣竅基苯並[b I It 經濟部屮央標準X;A工消作合作杜印5i 吩-6-基)甲基)〕胺基-3-¾基苯甲酸甲酯 將800毫克(2.86毫莫耳)實例Id)化合物瀋解於5毫 升绝對DMF中,将溶液用395蠹克之Κ2〇〇3處理並將翯 合物於室a時攪拌ίο分鐘❶將一含有913毫克實携1e)t 合物於20毫升绝對DHF之溶液逐滴加入並将反匾iR合物 於室S畤攪拌《夜·然後將DMF於真空中除去,將ΜΛ 置於EA中,並將EA相用B2〇,稀釋,銪和BaBC03及皰 和NaCl溶液淸洗,於Na2S〇4上乾嫌並濃纗•於SiOjs 上用EA/Hep 1: 2予以色層分離,得到》ββ毫克之標的化 -32-81. 2. 20.000 五、發明説明(31) 合物。 R f (S i Ο 2,EA/Hep 1:2)=0.3 MS (FAB): 519 (M+H) g) 2-正-丁基-1-〔 ( 3-氰-2-甲氣蒙基-苯益丨b]lt粉- 6-基)甲基〕-1H-苯並昧畦-7-羧釀甲* 將4 5 0毫克(0.85毫莫耳)實例If)化合物於50毫升乙 酵中,阮來錁存在之下氬化1小時。將催化_濾出,將 濾出物濃縮至乾尨將産生之殘質於5Q*C之10毫升EA/興 丙酵(1: 1)及10毫升HC1-餹和之EA溶液中攪拌30分鏟。 於《縮及由甲酵中结晶析出後,得到190毫克之禳的化 合物。 熔 ft : 1 6 7 - 1 7 0 °C (分解 > 。 K f (SiO 2 , CH 2 C1 2 /HeOB/NH 4 〇H 4 9/1/0.1)=0.3 MS (DCI): 471 (M+fi) h) 2-正-丁基-卜〔(2-羧基-3-氨苯並[b】瞎吩-6-基) 甲基〕-1H-苯並昧唑-7-羧酸
将185*克(0.39毫契耳)實例lg)化合物播解於10 毫升之乙酵中,將1毫升H20及1毫升蠹丨aOH加入並 将所得之溶液於室《I時攪拌3小時β將EtOH於真空中 移除,將水相溶掖用冰醋酸_整為3並將沉毈用空趿 法過濾出來*於离度真空中乾嫌後,得_100毫克白 色结晶形式之標的化合物β 熔黏:>260°C -3 3- 本紙汝尺度边用中03 S家標準(CNS)IM規格(210X297公及) 81. 2. 20,000 裝· Γ .\.° 線- Λ (] HJi_ 五、發明説明(32) 8 ^ (SiO 2 , KA/MeOB 2/1) = 0. 18 MS (FAB) : 4 4 3 (M + H) 實例2 2-正-丁基-l-〔 (3-羶基-2-苯基咪醴並[1, 2-a]吡啶- 7-基)甲基]-1H-苯並味畦-7-羧酸 a) 2-苯甲醯-2-溴醑酸乙_ 裝 将25«升(0.144其耳)苯甲B醑酸乙曲瀋解於50毫 升(:(:14中,將8.5毫升之溴於5〇0時逐滴加入並將褐色 溶掖於5 *C時攪拌1小時,於室瞿時攪拌3小時且於60 °C時攪拌2小時。將之*纗至乾,將殘霣置於EA中,将 EA溶掖用1096強度之Na2 S03溶液及鉋和NaCl溶液淸洗 ,於HgS04上乾燥並濃縮,且將殘質於高度真空中乾嫌 。得到38克红色油狀之檷的化合物β R f (SiO 2 , EA/Hep 1/6) = 0.28 HS (DCI) : 2 7 1 , 2 7 3 (M + H) b) 7 -甲基-2-苯基昧畦並[l,2-a]lft«-3 -羧醸乙酯 經濟部屮央榀準杓nx"f1''^作杜印κ 將38克(0.14莫耳)實例2a)化合物及15.2克2-胺基-4 -甲基吡啶於乙酵中瀝流攪拌8小時•将混合物囊纗至 乾,將殘質用飽和Na2 COa溶液處理並用EA荦取數次, 並於Na2 S04上乾燥並囊缠於8102上用BA/Hep 2:1 予以色層分期,得到12.2克樣的化合物β R ^ (SiO 2 , EA/Hep 2:1) = 0.3 MS (DCI): 281 (M+H) -3 4 - 81. 2. 20,000 本紙法尺度边用中a S家详毕公及) Λ (J Π β 五、發明説明(33) c) 7-溴甲基-2-苯基WE疃盏[l,2-a]ift«-3-羧酸乙曲 将3克(10.7毫莫耳)實例2b)化合物用1.27克NBS及 150毫克苯画邐《化籌藉資例1 e>中掲示之方法予以溴 化。得到1.2克禳的化合 (S i0 a,EA/Hep 1/2) = 0.2 MS (DCI) : 3 5 9 , 3 6 1 (M + H) d) 2-〔N-(正戊S) - (3-乙氣*基-2-苯基昧畹並[1,2 -a]吡啶-7-基)甲基〕胺基-3-¾基苯甲酸甲醱 裝. 將8 0 0毫克(2.85毫契耳)實例Id)化合物,1.03克實 例2c)化合物及400毫克K2 C03藉著實例If冲提及之方 法進行β得到520«克標的化合物β Rf (SiO 2 , EA/Hep 1:1)=0.2 MS (FAB) : 5 5 9 (M + H) 線· e) 2-正丁基-l-〔 (3-乙氣羰基-2-苯基味醯基[1,2-a 〕毗啶-7-基)甲基〕-1H -苯並牌畦-7-羧酸甲醱 » 4 0 0 «克(0.71毫莫耳)實例2d)化合物藉着實例 lg)中提及之方法進行反應。用二***由甲酵中沉澱出 後來,得到2 5 0毫克之標的化合物。 經濟部屮央標準劝Η工消价合作社印51 熔貼:2 1 7 - 2 2 0 *C (分解). R f (S iO 2 , EA/Hep 9/1)=0.5 MS (DCI) : 511 (M + H) f) 2-正丁基-l-〔3-羧基-2-苯基畔唑並〔1, 2-a〕-毗 啶-7-基)甲基〕-1H-苯並味唑-7-羧酸 -35- 81. 2. 20,000 AG H fi 五、發明説明(34) 將230毫克實例le>化合物藉實例1M所逑之方法予以 水解。得到117毫克白色结晶之樣的化合物β 熔黏:202-204 °C Rf (SiO 2 , EA/MeOH 2/1) = 0.1 MS (FAB): 469 (M+B) 實例3 2-正丁基-l-〔 (3-羧基-2-苯基味畦並〔1, 2-a〕唯啶 -7-基)甲基〕-1H-苯並眯唑-7-羧酸 a) 7-甲基-2-苯基味唑並〔1, 2-a〕喃綻-3-羧酸乙酸標 的化合物傈藉實例2 b冲掲示之方法由實例2a)化合物 及2-胺基-4-甲基嘧啶製得。 R f (S i 0 2 , EA/Bep 2:1)=0.2 MS (DCI ) : 2 8 2 (H + H) b) 7 -溴甲基-2-苯基咪唑並[1, 2-a] -嘧啶-3-羧酸乙酯 此化合物偽藉實例2c)提及之方法製備。由2克( 7.11*莫耳)實例3a)化合物製得510毫克標的化合物。 R f (SiO 2 , EA/Bep 1:2)=0.2 MS (FAB) : 3 6 0 , 3 6 2 (M + H) 經濟部屮央榣準,^Α工消价合作社印51 c) 2-〔N-(正戊β基> -(3-乙氧«基-2-苯基味《並〔 1, 2-a〕喃啶-7-基)甲基〕-胺基-3-磺基苯甲酸甲 酯 此化合物樣藉實例1 之方法製備。由4 3 5 «克(1 . 5 5 毫莫耳)實例Id)化合物及5 5 8毫克資例3b)化合物,製 -36- 81. 2. 20,000 (請先閲-背而之注意事項孙项艿^. j 本紙泣尺度边用中围國家標準(CNS)IM規格(2】0Χ297公及) A7 B7 五、發明説明() 條正 補充 得550毫克檫的化合物。 1 .........」 ε f (S i Ο 2,EA/Hep 2:1)=0.2 HS ( D C I ) : 5 6 0 (M + H) d) 2-正丁基-l-〔 (3-乙氣羰基-2-苯基昧畦並〔1, 2-a 〕哺啶-7-基)甲基]-1H-苯並味唑-7-羧酸甲酯 此化合物偽藉賁例lg)之方法製備。由38 0毫克(G.68 毫莫耳)實例3 c )化合物,製得1 0 2毫克灰棕色结晶質之 標的化合物。_ 熔點:185- 187°C R f (S i Ο 2 , EA/丑ep 1:1)=0.2 HS ( FAB) : 512 (H + H) e) 2-正丁基-l-〔 (3-羧酸-2-苯基味哇並〔1, 2-a〕- 嘧啶-7-基)甲基]-IB-苯並昧唑-7-羧酸 此化合物傺藉實例lh)提及之方法製備。由45毫克' ( 0.09¾莫耳)實例3d)化合物,得到31毫克榡的化合物 〇
熔點:> 2 6 0 °C
Rf (S i Ο 2 , EA/HeOH) =0 . 1 HS ( P A B) : 470 (M + H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例4 2-正丁基-3-〔 (2-羧酸-3-氛苯並[b]噻吩-6-基)- 甲基〕-3 Η -昧唑竝〔4 , 5 - b〕吡啶 a)2 -正丁基- 3H-晬畦益 〔4,5-b〕吡啶 , -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) Λ β Π 6 五、發明説明(36) 将ίο克(91.β毫莫耳)2, 3-二R基丨ft «及27.4克戊 酸於170X3時*沣8小畤。反窳完全後•将灞合籌用100 毫升CH2C12稀釋,用鉋和NftBCOa溶液,水及餡和 DaCl溶液清洗,於Ha2S04上乾燥Μ鸛繡•於Si〇2上 用EA/Hep 20: 1予以色層分離,得_9.7克櫬的化合_ 〇
熔》: 1 0 3 eC R f (SiO 2 , EA/NeOH 20:1) = 0.3 MS (DCI) : 176 (M + H) b) 2-正丁基- 3-〔 (3-氯-2-甲氟數基苯笼[bl碗代苯- e-基)甲基〕-3H-眯畦並〔4, 5-b〕Ift啶 将300*克(0.94毫莫耳 > 實例le)化合供及175«克 寶«4a)化合物於室觀畤典552毫克K2 C03於1〇毫升之 DMF中攪拌8小時》将混合物囊編至乾,将蕷 中,並將EA溶液用H20,稀KHS04溶掖,鎗和HaBC03 溶液及鮑和HaCl溶掖淸洗,於Ha2S04上箱嫌金钃繡· 於Si02上用EA/Bep 1: 1予以色層分離,得到13 0亳克 淡黄色粉末之標的化合物。 熔黏:1 2 7- 1 29*0 Bf (S i 0 2 · EA/Hep 1:1)=0.2 MS (DCI): 414 (M+H) c) 2-正丁基- 3-〔 (2-羧基-3-氧苯並[b】毓代鼙基〕 -3 Η -味疃並(4 , 5 - b〕Ift 啶 -3 8 - 本紙張尺度边用中SH家標規岱(210><29/公犮) 81. 2. 20,000 裝· 訂 線- 經?^部屮'^^^^Α工消"八:作社印5i Λ (> ____Π ()___ 五、發明説明(37) 将U7毫克(β.2β毫荑耳)寅供4b>化合ttJiiiiiih} 提及之方法反應•得到107毫克白色粉末之樣的化合杨 «黏:>260*0 (SiO a , EA/MeOH 2:1) = 0.3 HS (FAB): 400 (M+H) 實例5 2-正丁基-3-〔 (3-羧基-2-苯基_睡並〔1, 2-a〕毗晚 -7-基)甲基〕-38-__並[4, 5-b〕毗啶 a) 2-正丁基-3-〔 (3-乙氣蒙基-2-苯基鏵鵰蘧丨1, 2-a】 吡«-7-基)甲基〕-3H-味睡金〔4, 5-1)〕吡啶 槺的化合物供藉實例4b)中缇及之方法,由實例2c}及 4a)化合物製得β MS (DCI) : 4 5 4 (M + H) b) 2-正丁基-3-〔 (3-羧基-2-苯基_»並[1· 2-a〕峨 啶-7_基)甲基〕-3Η-ϋϋ並〔4· 5-b〕毗啶 欏的化合物像藉實例lh)中所述之方法,由實Λ 5a> 經濟部+央標準XJC3:工消奸八:作社印51 化合製得β MS (FAB): 426 (Μ+Η) 實例6 2-正丁基-3-〔 (3-羧基-2-笨基《醺並〔1, 2-a〕醺啶 -7-基)甲基〕-3B-ME疃並〔4, 5-b〕毗啶 a)2-正丁基-3-〔 (3-乙氣蒙基-2-苯基嚤疃鮝[1, 2-a] S1. 2. 20,000 本紙汝尺度边用中85S家烊準(CNS)mjUM210x2[J7公没) 五、發明説明(38) A fi Π β 醺啶-7-基)甲基〕-3B-_醴並C4· 5-b〕 此化合》像藉實《I 4 b )之方法,由實例3 b )及4 a >化合 物製得· MS (DCI) : 455 (H«H) b)2-正丁基-3-[ (3-嫌基-2-苯基罅_並〔1,2-a〕衊ί 啶-7-基)甲基〕-3Η-昧唑並M,5-b〕毗« 橛的化合物供藉實Λ 1 h)中掲示之方法•由實#1 β a) 化合«製樗β MS (FAB) : 4 2 7 (M + H) 實例7 2-正丁基-3-〔2- (4-甲基苯基)-3- (1B-四銼-5-基) 嚤鼈Μ [4, 5-b〕啶基〕-3H-味麴£ [4, 5-b〕毗啶 a}2-(4-甲基苯基)味曦並〔4, 5-b〕毗啶 將8.6克(91.4毫萬耳)2-蕨基毗《及7.7克(45.7毫 莫耳)氨甲基對甲笨缠酮(根據Che·. Lett·, 1990, 1 1 2 5 - 1 1 28製備)於13〇τ;畤攪拌45分鐘,然後将反應溶 液用CB2C12__,用水及鎌和NaCl溶液清洗,於 MgSO 4 上乾嫌並《縮•於 SiO 2 上用 BA/Bep 4 : 1-» 1 : 1 予以色層分難,得到6.8克之禳的化合_· 熔貼:丨42- 144*C R € (SiO 2 , EA/Hep 1:1)=0.2 MS (DCI): 209 (H+H) b)3-甲酿基-2-(4-甲基苯基> 嚤醺金 -a〕-吡啶 ih it 間 in 背 而 之 /ί :& 事 項 寫 裝 訂 線 -4 0 * 本紙ίί:尺度边用中函S家樣毕(CNS)IM垛IM210X297公没) 81. 2. 20,000 五、發明説明(39) 将21*升(0.27荑耳)BMF用3.β毫升P〇Cl3於βΟ毫升 CH2C12中於D *0時處理,轉反鼴溶液於室驅畤攪拌30 分鏞Μ將一含有6.8克(32.7*莫耳)實拥78)化合#之 液液於βΌ畤逐滴加入❶於&〇*〇時攪拌2小時後,将《合 供濃纗,將襞資用一含有20克NaOΗ於200«升Η 2 0之溶 液處理並於遍流中攪拌1小時•並將在冰浴中冷期而沉 積之沉澱物用空吸法遇濾出來•由乙酵中再鑌晶出來· 得到5. 5克漂的化合物。 熔 Κ : 168-171*0 if (S iO 2 , BA/Hep 8:2)=0.4 MS (DCI): 237 (M+H) c)3-理基亞胺基-2-(4-甲基苯基)峰〔4, 5-a〕 毗啶 将2克(8.47毫莫耳)實拥7b)化合物於130毫升申_ 中用一含38 3«克理基銨氫氨化物及1.04克於65 毫升水之溶液處理〇将反應溶液於室瀛檯拌5小時且於 «淹中攪拌1小畤•於》_蒸發器中除去甲然後Λ 残質用水禱釋Μ將於冷餌後沉積之沉澱»用空《法飆濾 出來•於离度真空畤於Ρ20&1乾燦後,得112.04克標 的化合物。
熔黏:2 0 2 - 2 0 β *C
Rf (S iO 2 · EA/Hep 1:1)=0.3 MS (DCI): 252 (M+H) in 先 (V.I ifi 背 而 之 注 ;a 項 r, 裝 η 經濟部屮央桴準灼β工消作合作社印^ 尺度边用中S S家ii孕(CNS)1丨MAR岱(210x297公没) 81. 2. 20,000 Λ (ί I? (5 經濟部t央榀準杓A工消设合作杜印¾ 五、發明説明(40) (1)3-«基-2-(4-甲基苯基)_.鮝[4,5-11〕峨« 轉2.1克(9.0毫莫耳)實H7C)化合»逐份地於冰冷 0及摄拌醣加到4 5毫升亞碱_ (二)《(中益将反應溶液於 室鑼攪拌4 5分鏞。將亞碥醯(二)氨由甲苯中蒸籣出來兩 次,將残質置於〇中,兹將8Α溶液用齙和Na2C03及鉋 和NaCl瘠掖清洗,於MgS04上乾嫌金濃缠❶由二興丙基 醚/EA中再结晶出來,得麴1.9克標的化合供· 熔貼:138- 144*0 S f (S iO 2,EA/Bep 1:1)=0.2 MS (DCI) : 2 3 4 (M + H) e) 2-(3-溴甲基苯基> -3-氛基縴《並〔4· 5-a〕Ift啶 此化合样羲藉實例16)中提及之方法製得•由1·7克 例7d>化合ft,可得麵1.7 3克槺的化合物· 熔》: 182 - 186*0 Rf (SiO 2 , EA/Hep 1:1)=0.2 MS (DCI): 312/314 (H+H) f) 2-正丁基-3-〔3-« 基-2-(4-甲基苯基 >-««!* 〔 l 5-a〕Ift «基〕-3B-味鷗鮝〔4· 5-a〕«綻 禳的化合物樣由寅拥4a)及7e)化合·藉實獼410提及 之方法製備。 MS (DCI): 407 (M+H) g) 2-正丁基-3-〔 2- (4-甲基苯基)-3- ( 1B-H 醴-5-基 )嚤睡並〔4, 5-b〕毗啶基〕-3B-崞醺盖〔4· 5-b〕 -42- (請先閲讀背而之注;&事項洱项艿-4 裝· 訂 線. 本紙法尺度边用中围S家详準(CNS广丨Μ規格(210x297公:¢) 81. 2. 20,000 Λ 6n a 五、發明説明(41) 將21β毫克(0.51毫II耳)實侧7 0化合«在5毫升甲 苯中典308 *克三V基钃蠱氰化# 一起邇庚攪捧3天❶ 将反應溶疲用4毫升乙_轘譯且,於加入7毫升供和1^ *液及0.2毫升HBF4溶液<50Χ強度 > 後,於室覼蟹拌 2天❶將漏合供用8Α稀釋Μ»濾,且將濉出«之有機相 分離出來,用Η 2 0及齙和N a c 1路液清洗,於N a * S 0 4上 乾嫌Μ «I總•於s i 0 2上用E A / M e 0 B 3 : 1予以色層分_ · 得ϋΙΙΟ毫克標的化合物· MS (FAB) : 4 5 0 (H + H) 實例8 2-正丁基-1-〔 2- <4-甲基苯基 > -3- ( 1B-B 麴-5-基) -«麴金[4, 5-a〕毗《«塞〕-1H-苯鍾昧β-7-羶覼 a)2-[N-(正戊醯基)-(3-氱基-2-<卜¥基苯基 > 嚤 鴯金〔4, 5-a〕毗啶基〕較基-3-0基苯甲醸中鼸 此化合tt镍由資例Id)及7e)化合供藉實侧ιΠ之方法 襞備•於此方法中•由730毫克<2.34*輿耳)實供7e> 化合物及β55毫克(2.34毫典耳)實例id)化合》•可製 得988毫克槺的化合物· 箱黏:1 2 8 - 1 3 1 *C .
Rf (S iO 2 · EA/Bep 8 : 2 ) *0 . 3 MS (DCI): 512 (M+B> 1>}2-正丁基-1-〔3-氣基-2-(4-甲基笨基)-嫌饞並〔 本紙张尺度边用中S國家ii準(CNS)IMW格(210x297»犮) 裝- Γ -,5 _ 經濟部屮央標準而A工;vieN'·作杜印匁 81. 2. 20,000 A7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此化合相由寅例8a)化合掬藉實例lg)之方法製得β R f (S iO 2,CH 2 C1 2 /HeOH 9 5:6)=0.2 MS (DC I ) : 4 6 4 (H + H) c) 2-正丁基M -〔 2- ( 4-甲基苯基)-3- ( IB-四畦-5-基 )味畦並[4, 5-a〕毗啶基〕-1H-苯金昧挂-7-羧酸 甲酷 將157奄克」β.34毫莫耳)實例8b)化合杨藉#筲例7g) 提及之方法反磨,可製得88毫克標的化合物。
熔黏:1 2 0 - 1 5 5 °C R f (S i 0 2 , CH 2 Cl 2 /HeOB 8:2)=0.3 MS (FAB):507 (H+H) d) 2 -正丁基-1-〔 2- ( 4 -曱基苯基)-3- ( 1H -四睦-5-基 )昧哇並〔4 , 5 - a〕吡啶基]-1II -苯並味哇-7 -羧指 樣的化合栴偽由簧例8b)化合物藉箸簧例lh)提及之方 法裂得。 E f (S i 0 2 , C B 2 C1 2 /HeOH / AcOfi/H 2 〇 2 0:15:2:4) 二 0 . 8 MS (FAB):493 (M+旦) 實例9 5, 7-二甲基-2-乙基-3-'( 2-羧基-3-氛苯並[b]-噻吩 -6-基)-甲基〕-3H-昧矬竝 〔4, 5-b〕枇啶 a)5, 7-二甲基-2-乙基-3-[ (3-氛-2-甲氣羰基苯菠[b] -A4~ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T Λ ί; η 6 經沭部屮央樣#^只工;71-""作社印51 五、發明説明(43) 硫代苯-β-基)甲基〕-3Η-ΜΕ «金〔4, 5-b〕峨衊 将500*克(2.8毫莫耳)5,7-二甲基-2-乙基-38-鏵 «並〔4, 5-b〕吡«(掲示於BP-A 400,974)於氫氣中 於100毫升絶對DMF中用165毫克H&H ( 50X兼度)《理, 於30分鏟後将900毫克(2.8毫奠耳)實例4b)化含物加 到反應鼷液中Μ將翯合《於室租攪拌2小時•將反醮溶 液用水處理並用水及鲍和HaCl溶液淸洗.於MgSCU上乾 嫌並濃缩》於Si02上用EA/MeOH 15: 1予以色層分難, 得到7 0 0毫克標的化合物· Rf (SiO 2 , EA/MeOfl 15:1)=0.3 MS (DCI): 414 (M+H) b)5, 7-二甲基-2-乙基-3-〔 (2-羧基-3-氰-苯並丨M硫 代苯-6 -基)甲基〕-3 Η -味畦並C 4 · 5 - b〕毗 將680毫克(1·β4毫莫耳)寶例9a>化合物藉實例11〇 掲示之方法進行反應•得到57 0*克標的Λ合ft· NS (DCI):400 (M+B) IT 例 10 5· 7-二甲基-2-乙基-3-〔 (3-羧*-2-苯基畔麴皴〔1 ,2-a〕毗啶-7-基)甲基〕-3Η-««ίέ 〔4· 5-b〕Ift# a}5, 7-二甲基-2-乙基-3-〔 ( 3-乙儀蒙基_2 -苯基轉哇 金[1, 2-a〕毗啶-7-基)甲基〕-3B-味麴金〔4· 5- b]毗啶 此化合由5, 7-二甲基-2-乙基[4,5-b -45- 本紙张尺度边用中S阐孓说毕(CNS) ΊΜ規格(21(1X297公及) 81. 2. 20..0Q0 (請先閉1?背而之:/-^.:¾事叻孙项寫·^ 裝- 訂- 線· Λ (i Η fj 五、發明説明(44) 〕毗《(依EP-A 400 , 974»備)及*供2(〇化合ft依類 似於實例9a)所述之方法《!«·由280毫克<0.78毫莫耳 )實拥2c)化合物,得到160«克鏢的化合供,
Rf (S i0 2 , BA) = 0.2 MS (FAB): 454 (M+H) b)5, 7-二甲基-2-乙基-3-[ (3-羧基-2-苯基_麴並[ 1, 2-a〕Ift 啶-7-基)甲基〕-3H-_ 唑並〔4, 5-b〕 吡聢 欏的化合物僳由實例l〇b)化合物藉實例lb)提及之方 法製備》 MS (FAB) : 4 2 6 {§ + Η) 實例11 5,7-二甲基-2-乙基-3-[ (2-(4-甲基苯基)-3-(1Η -四鼈-5-基)_躔並〔4, 5-a〕毗«基)-3Η-_β金〔 4, 5-b〕-毗啶 a>5, 7-二甲基-2-乙基-3-〔3-氱基-2- (4-甲基苯基) 味醯並[4. 5-a〕吡啶基)-3Η-_β金〔4, 5-b〕毗 啶 橛的化合物供由5 , 7 -二甲基-2 -乙基-3 B - _醴兹[4 ,5-1〇毗锭(根據£{>-4 4 0 0 , 97 4製備)及實例78)化合 相製備β MS (DCI ) : 4 0 7 (M + B) b)5, 7-二甲基-2-乙基-3-[ (2-(4-甲基苯基)-3-( -46- 81. 2. 20,000 ...............•二 (請先閲-背而之注意事項再项寫"- 裝· 經濟部屮央標準而Π工消作合作杜印¾ Λ f; Π fi 3〇〇219 五、發明説明(45) (請先間-背而之注念事項孙坫'754''- 1B-四醺-5-基 > 眯_ 並〔4, 5-a〕Ift 啶基)-3Η-«β 关〔4, 5-b〕I比箱 禳的化合《你由實飼lla>{b合物_實例7g)提及之方法 製備* MS (FAI) : 4 5 0 (M + H) 實例12 、 3-〔 (2·-較基乙基苯基 > 蒙基跤基磺醯馨二苯-4-基) 甲基〕-5, 7-二甲基_2_乙基-3H-昧_ 〔4, 5-b〕吡啶 a}磺釀銨溴苯 經濟部屮央榀準作杜卬% 將5ΐ·β克(0.3荑耳)鄴溴苯胺於氫氣氛_中加麴一 含有100毫升囊HC1及3〇毫升冰_酸之溶掖中,將一含有 22.4克亞硝酸納於30毫升水之溶液於-10*0時逐滴加入 ,並將反塞溶液於- 5*0時《拌βΟ分鐘•將所得溶液逐滴 加到一含有7克CuCl2 . 2fl2 〇及〇.5克CuCl於300*升冰 _酸之S02-ft和之溶液中·於室滬攪拌β0分鐘後,将篇 合ft例到一冰/水混合物中並用***荦取,金將***萃 出物用飽和NaHC03溶掖及水淸洗,於HgS04上乾烽並 濃缩。將67.8克所得之職*氦化合粉用30 0«升濃《* 理並於500*升丙钃中冷钿•除去丙謂後,将得到之戀 浮液用水稀釋,並将沉澱之白色结晶用空級法遍濾出來 ,用Η20淸洗並於一高度典空中乾嫌·鏢的化合物未再 經純化W使用於下列反應* b)2-N, Ν-二甲基胺基甲醣基磺醯胺基澳苯 -4 7 - 本紙5良尺度边用中H國家樣毕(CNS) ΤΊ规格(21 〇X2lJ'/公及) S1. 2. 20,000 五、發明説明(“) 例 實 耳 莫 於0 缩 乙 基 甲 二 胺0 甲 基 甲 Λ (; Π fi 與對 時絶 溫升 室毫 於50 物I 合 化 升 毫 拌 Μ 中 升 毫 出 〇 HS過合 Na法化 之吸的 度空標 強藉克 70物 6 纟澱到 沉得 之 。 20積燥 至沉乾 倒將中 液並空 溶,真 應中於 反1)並 將:洗 0(1清 時冰水 小 \ 用 液 溶 來 基 苯 聯 基 甲 0 磺 胺 基0 甲 基 胺 基 甲 二 克 毫 ο 2 4 將 先 首 後 然 且 克 耳 莫 毫 醇物 4 乙合及 升化苯 毫 b 甲 012升 10例毫 於實 C3 酸丨15 硼耳於 基莫 m 苯毫C0 9 甲 · 2 者 毫 沉 ί 克之 克 〇〇 生 11及産 至,將 加瞵 。 中基中 氣苯20 氬三 Η 於克升 將 上 2 量 物 Ο 産 合S1總 化於 ; 的。物 標縮合 如濃化 性並的 定燥標 並乾份 來上一 出 4 到 濾so得 咼 2 再 Ja 物 ==, 澱於離 用 上 裝· 訂 來 出 it 0 分 相 分 層 色 以 。 予克 線. 基 苯 聯 基 甲 溴 0 磺 胺 I 基0 甲 基 胺 基 甲 經濟部屮央標準局β工消奸合作杜印¾ 克 8 3 自 製 俗 物 合 化 的 標 C - J 0 2 克 ,—, 1 2 C 例 1 1 實,物 由中合 俱法化 物方} 合此耳 化於莫 的。毫 標備5 製13 法 方 之 \—/ Θ 例 實 著0 物 合 化 81. 2. 20,000 A (i n 6 五、發明説明(47) e)5,7-二甲基-3-〔 (2·-Ν,N-二甲基R基甲B基-胺 磺II基-韉苯基-4-基)甲基〕-2-乙*-3H-味唑並〔 4, 5-b〕吡啶 «的化合物像由實例1 2 (Π化合物及5 · 7 -二甲基-2 -乙 基嚤醺並[4, 5-b〕毗啶_實例98)之方法裂得· 1.1克檩的化合物僳《自3.2克實侧12d)化合物·
Rf (SiO 2 , BA/HeOH 10:1) = 0.2 MS (FAB): 476 (M+H) f}5, 7-二甲基-2-乙基-3-〔 (2·-裹醸胺基聯苯基-4- 基)甲基〕-3H-昧麴並〔4, 5-b〕毗啶 将0.6克(1.26毫興耳)實例12e)化合物於20毫升乙 酵中與10毫升* HC1溶掖一起遛流沸騰45分鐮**將乙酵 於真空中移除,並將殘質用飽和NaHCOa済液中和,用 HaHS〇4溶液調整為PH〜5-6並用EA萃取· 相乾嫌 (Na2 S04 )並囊餹,得到380毫克禳的化合 R f- ( S i 0 2 . EA/Hep 5:1) = 0.6 MS (FAB): 421 (M+H) g)5, 7-二甲基-2-乙基-3-〔 (2,-乙《蒙*按基磺 苯基-4-基〕-3H-昧畦並〔4, 5-b〕毗啶 将0.52克實例12f)化合物及340*克K2 C〇3舆286毫 克(2.4毫其耳)氯甲酸乙醱於10*升乾DMF中,於氪氣 中遍流加熱3小時》冷钿至室粗後,将痗合物用10% HaHS04處理,並用EA萃取,且将有櫬相於Mg8〇4上乾 -49- 本紙5S·尺度边用屮Μ Η家详毕(CNS),lM規格I210〆29'/公及) 裝. 訂 經濟部屮央桔準而A工消汾合作社印5i 81-2. 20,000 Λ fi Π 6 五、發明説明(48) 燥。於3102上用ΕΑ作為洗提液予以色層分_並濃缩, 得到2 5 0毫克禳的化合物。 R f (S i 0 2 , EA) = 0 . 2 MS (FAB): 4 9 3 (M + H) h)3-〔 (2·-(胺基乙基苯基)羰基胺基磺醯篇苯基-4- 基)甲基〕-5, 7-二甲基-2-乙基-3H-味唑並〔4, 5- b]吡啶 將80毫克(0.16¾契耳)實例12g)化合物及50/il苯 基乙基胺於5毫升绝對甲苯中在氬氣中垣流沸騰1.5小 時。於Si02上用EA/MeOH 10: 1予以色層分離並濃缠後 ,於凍乾後得到70毫克不定形扮末狀之禳的化合物。 R f (S i 0 2 , EA/MeOH 10:1)=0.4 MS ( FAB) : 5 6 8 (H + H) 實例13 3-〔 (2’-胺基甲基環己基)羰基胺基磺酵聯苯基-4-基 )甲基〕-5, 7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑並〔4, 5-b〕 €啶 經濟部屮央標準而A工消"合作社印5i 標的化合物係藉實例12h)之方法由資例12g)化合物及 環己基-甲基胺製得;由80毫克(0.16*契耳)實例12g) 化合物,可於凍乾後得到90毫克不定形固讎之樺的化合 物。 R f ( S i 0 2 ,E A ) = 0 . 3 MS ( FAB) : 5 6 0 (M + H) -5 0 - 81. 2. 20,000 ' 本紙汝尺度边用中S圉家搽iMCNSMM规tft(21〇X2D7公犮) Α (ί Π 6 3〇Q2l9 五、發明説明(49) 實例14 3-〔 (2’-二烯丙基胺基)羰基胺*磺醣聯苯基-4-基) 甲基〕-5,7 -二甲基2 -乙基-3 Η -眯唑並〔4 , 5 - b〕吡 淀 , 標的Λ合物你藉實例12h)之方法由實例12g)化合物及 二烯丙基胺製備。60毫克標的化合物傈以不定形固體製 自80毫克(0.1 6毫莫耳)實例12g)化合物》 R € (S i 0 2 , EA/MeOH 10:1)=0.2 MS (FAB) : 5 4 4 (M + H) 實例1 5 3 -〔 ( 2 ’ - N , N -二烯丙氣基羰基)胺基磺醯基職苯基-4 -基)甲基〕-5, 7-二甲基-2-乙基-3H-眯唑並〔4, 5-b 〕吼啶 將100«克(0.23毫莫耳)實例12f)化合物於氬氣中 舆6 6毫克(0 . 4 6毫其耳)K 2 C 0 3及5 7毫克(0 . 4 6毫莫 耳)氛甲酸烯丙酯於10毫升绝對DMF中加熱至沸騰逹45 分鐘。濃缠後,置於EA中,予以乾燥(HgS04)並於Si02 上用EA予以色層分離,於凍乾後得到70毫克標的化合物 0 R f ( S i 0 2 , E A ) = 0 . 6 MS (FAB) : 5 8 9 (M + H) 實例16 3_〔 (2’- (N, N-二苄氧玻基)胺基磺醣基聯苯基-4- 本紙汰尺度ii用中S S家ii平(CNS广ίΜΑΚ格(2]0x2(JY公及) 裝. 訂 經濟部屮央桴準::ΓΠ工消t'i-合作杜'f3i 81. 2. 20,000
Λ (; 15 G 五、發明説明(5 0) 基)甲基〕-5,7-二甲基-2-乙基-3H-咪畦並〔4, 5-b ]吡啶 此化合物俱«實例15之方法由實例12£)化合物及氨甲 酸苄酯製得。由1〇〇毫克(0.23¾莫耳)化合物12f), 得到70毫克標的化合物β
Rf (S i0 2 , EA) = 0 . 2 MS (FAB) : 68 9 (M + B) 實例17 3-〔 (2’-(琛己基甲氣蒙基)按基磺醯基聯苯基-4-基 )甲基〕-5, 7-二甲基-2-乙基畔畦並〔4, 5-b〕毗啶 標的化合物傜由實例12f)化合物及氨甲酸環己基甲酯 藉實例15之方法,使用等分子比例之g胺及酯製備。
Rf (Si02 ,甲基特丁基醚)=0.2 NS (FAB) : 56 1 (M + H) 實例18 基 -S基 -2甲 基} 甲基 二4- 經濟部屮央榀準/..Jcx工:
公作杜印K 例 實 由 係 〇 物備 合製 化法 的方 ?基標之 5,苯17 基 漾 氣 乙 並 唑 眯 甲 氨 及 物 合 化 聯 例 B 實 磺藉 基定酯 胺 }%酸 本紙汝尺度边用中阐8家標準(〇Ν5)Τ4規格(210x297公及) 81. 2. 20,000
經濟部中央桴準局β工消費合作社印纪 五、發明說明(51) 專利申請案第81101731號 ROC Patent Appln. Ho. 81101731 補充之實例中文本-附件二 —Supplemental Examples in Chinese - Enel. I (民國82年6月4日送呈) (Suba i tted on June ,1993) 實例19 2-正丁基-l-[ (2’-乙氧羰基胺磺醯聯苯-4-基)甲基]-1H-苯並味唑-7-羧睃 a) 2-[N-(正-戊醢基)-((2二甲胺基甲醯磺醯胺聯苯 -4-基)甲基)]胺基-3-硝基苯甲酸甲醋 令7.9克(28.2毫莫耳)實例Id)化合物於室溫下與10.7 克(28.2毫莫耳)實例12d)化合物及11.7克(§4.6毫舆耳) K2C〇3於200毫升絕對DMF中攪拌24小時,然後濃缩該混合 物至乾,將殘餘物溶取於EA中,並以3X水、1 xKHS〇4溶 液(25%強度)、1X飽和之NaHC〇3溶液及IX飽和之NaCl 溶液洗滌該EA溶液· MMgS(U乾燥之並予濃縮,該油狀殘 餘物經由EA/二異丙_中再结晶出來後•生成7.9克檫題 化合物。於Si〇2上利用正庚烷/EA (2 : 3)層析該經濃 缩之母液後,再生成2.54克榛題化合物。
熔點:148-152 1C
Rf (Si〇2,正庚烷/EA 2 : 8) = 0.33 MS(FAB) : 581 (M+H) -53 _
93-9hoeag·633-L (請先《讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝. .π. 本纸张又度通用中國园家標準(CNS〉甲.1規烙(MU X 2J7 H ) 82.3. 40,000 五、發明説明(52)
經濟部中央桴準局0C:工消費"作社印K b) 2-[N-(正戊醢基)-((2’-H,N-二甲胺基甲醢磺醯胺聯苯 -4-基)甲基]胺基-3-胺基苯甲酸甲酯 令10.4克(17.9毫冥耳)實例19aMb合物於800毫升甲 醇中於阮來錁之存在下氫化3小時。濾出催化劑,濃缩該 濾液至乾並於高度真空中乾燥其殘餘物,獲得9.9克不定 形泡沫狀之檫題化合物。 R* (Si〇2, CH2Cl=/HeOH 95 : 5) = 0.3 HS(FAB) : 551 (H+H) c) 2-正丁基-l-[(2’-磺醢胺騄苯-4-基)甲基]-1H-苯並眯 唑-7-羧酸甲酯 令9.8克(17.8毫其耳〉實例19h)化合物於迺滾下與 90毫升濃鹽酸於180毫升甲醇中攪拌3小時。蒸除其溶劑 ,以6N NaOH溶液將_餘之溶液調至pH約5-6,KCfUCU萃 取其水溶掖三次,並以飽和之NaC丨溶液洗滌其/合併之有機 相,且以1^5〇4乾燥之。由£/\中再結晶後,生成8.16克白 色結晶型式之榡題化合物。 熔點:192-195 Ό Rf (Si〇2, EA/正庚烷 8 : 2) = 0.38 MS(FAB) : 478 (M+H) 選擇地*該檷題化合物亦可藉此法由實例19a)化合物製得 ,於此種情況下,60毫克所需之化合物係由100毫克(0.19 毫其耳)19a)之化合物製得。 d) 2-正丁基-1-[ (2’-二甲胺基甲醯磺醣胺聪苯-4-基)甲基] -1H-苯並眯唑-7-羧酸甲酯 (請先叼讀背面之;±意事項再場寫本頁) 丨裝_ *IT. 本紙張&度边用中因S家桴準(CNS)甲.1規烙(κ) X ) 82.3. 40,00(1 五、發明説明(5 3) 經濟部中央«準局!K工消費合作社印¾ 令150克(0.18毫冥耳)實例19b)化合物於室溫下與 10毫升HC卜飽和之EA溶液一起於10毫升異丙醇/EA (1:1) 中在氬氣下靜置過夜。濃缩該混合物,將殘餘物溶取於 CH2CU中,並K飽和之Ha2C〇3溶液、水及飽和之NaCl溶液 洗滌其CH2C12相,並MMgSCU乾燥之。於真空中濃编及乾 燥後•生成138毫克不定形泡沫狀檫題化合物。 (Si0 = , CH^CU/MeOH 95 : 5) = 0.5 HS(FAB) : 533 (H+H) e) 2-正丁基-1-[(2·-乙氧羰胺基磺醯聯苯-4-基)甲基]-1H-笨並昧唑-7-羧酸甲酯 以1.53克(13.6毫冥耳)第三丁醇鉀於氬氣及下 在12毫升絕對毗啶中處理3.25克(6.81毫莫耳)實例19c) 化合物及170毫克(1.36毫冥耳)DMAP,在相同溫度下攪 拌10分鐘後* M0.65毫升(6.81毫冥耳)氣甲酸乙酯處理 之。於室溫下攪拌該混合物過夜後,於冰浴冷卻下以25 % KHS〇4溶液調節該溶液,直至產生酸性反應,並MEA萃取 數次。以飽和之HaCl溶液洗滌其合併之有機相,MMgSCU 乾燥之並予濃縮,於Si〇2上利用CH2CU/Me0H/NH3(9:l:0,l) 層析,生成1.8克不定形泡沫狀橒題化合物。 1U (Si〇2,CH2CU/MeOH/_c 9:1:0.2) = 0.71 MS(FAB) : 550 (M+H) f) 2-正丁基-l-[ (2’-乙氧羰胺磺醯聯苯-4-基)甲基]-1H-苯並眯唑-7-羧酸 此橒題化合物之製備係藉實例lh)之製程由實例I9e) (請先¾¾背面之;±意事項再塡寫本頁) 丨裝. 訂. 木紙張厂、度这用中闽®家饽準(CNS)甲‘1规格du X :彳.)了 n 82.3. 40,000 經濟部中央抒準局β工消費合作钍印" 五、發明説明(54) 化合物製得。 (Si〇2, CH^CU/MeOH/HOAc 9:1:0.2) = 0.64 MS(FAB) : 536 (M+H) 實例20 2-正丁基-l-[ (2’-正丙胺羰胺磺醯聯苯-4-基)甲基]-1H-苯並眯唑-7-羧酸 a) 2-正丁基-1-[ (2’-正丙胺羰胺磺醯聯苯-4-基)甲基]-1H-苯並眯唑-7-羧酸甲酯 令100毫克(0.21毫冥耳)實例19c)化合物於迴溁下於 8毫升绝對丙81中與90毫克(0.6毫其耳)1(2(:〇3於24毫升 (0.25毫冥耳)異氰睃正丙酯中一起沸騰2小時;經冷卻 後,藉由2N HC1之添加將溶液調至約pH 1,並以CH2CU萃 取數次•分別以水及飽和之HaCl溶液洗滌其合併之有機相 各一次,MMgSiU乾燥之並予濃縮•由EA中再/结晶後生成 107毫克棲題化合物。 熔點:150-152 10 IU (Si〇2, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.2) = 0.24 MS(FAB) : 563 (M+H) b) 2-正丁基-l-[ (2’-正丙胺羰胺磺醯聯苯-4-基)甲基]-1 Η-苯並昧唑-7-羧酸 此檫題化合物係由實例20a)化合物藉實例lh)所提方 法製得;30毫克所需化合物係由38毫克(0.07毫其耳)20a) 以不定形泡沫狀捎得。 (Si〇2, CH2CU/MeOH/AcOH 9:1:0.2) = 0.2 -56 - (請先叼讀背面之::31意事項再項寫本頁) 丨裝· •?τ. 本紙張尺度通叫中國S家浮準(CNS)甲.1規格(.Jiu X ) 82.:;. 40,000 _Hil__ 五、發明説明(55) MS(FAB) : 549 (H+H) 實例21 2-正丁基-1-[(2·-異丙胺羰胺磺醯聯苯-4-基)甲基]-1H-苯並味唑-7-羧酸 令206毫克(0.38毫莫耳)實例19e)化合物於80C下 於壓熱器中與5毫升異丙胺一起於50毫升甲苯中反應8小 時,將反應溶液濃缩並於Si〇2上利用CH2Cl = /Me0H(95:5) 層析其殘餘物,獲得38毫克不定形泡沫狀之檫題化合物。 R* (Si〇2, CH^CU/HeOH/AcOH 9:1:0.2) = 0.35 MS(FAB) : 549 (M+H) 實例22 2-正丁基-1-[(2’-烯丙胺羰胺磺醯聯苯-4-基)甲基]-1H-苯並眯唑-7-羧酸 a) 2-正丁基-1-[(2’-烯丙胺羰胺磺醯聯苯-4'基)甲基]-1H-苯並味唑-7-羧酸甲酯 此棲題化合物係由實例19c)化合物藉實例20a)之方法 ,利用異氰酸烯丙酯取代異氰酸正丙酯而製得。136毫克 榱題化合物係由150毫克(0.31毫其耳)19c)製得。 熔點:142-145 t: (Si〇2, CHaCU/HeOH/NHa 9:1:0.2) = 0.19 MS (FAB) : 561 (M + H) 經濟·部中央桴準局8工消費合作社印发 (請先《讀背面之泫意事頊再填寫本茛) b) 2-正丁基-l-[(2’-烯丙胺羰胺磺醯聯苯-4-基)甲基]-1H-苯並眯矬-7-羧酸 此化合物係藉實例lh)之方法裂得,且由123毫克(0.22 本纸張&;!边m中拽西孓饽準(CNS〉甲規烙(2ίυ X H ) 82.3. 40,000 ..V; ..V; 绶濟.部中央桴準局ΜΤ工消費合作社印纪 _Hfl_ 五、發明説明(56) 毫其耳實例22a)化合物製出73毫克此播·題化合物。
熔點:220 1C (Si〇2, CH2Cl2/HeOH/AcOH 9:1:0.2) = 0.35 MS(FAB) : 547 (M+H) 實例23 2-正丁基-1-[(2·-乙胺羰胺磺醢梅苯-4-基)甲基]-1H-苯 並味唑-7-羧酸 a) 2-正丁基-1-[(2’-乙胺羰胺磺醯聯苯-4-基)甲基]-1H-苯並眯唑-7-羧酸甲酯 此棲題化合物係由實例19c)化合物藉實例20a)之方法 與異氰酸乙酯反應而製得。 熔點:182υ R* (Si〇2, CH^CU/MeOH/NHa 9:1:0.2) = 0.22 MS(FAB) : 549 (H+H) ^ b) 2-正丁基-l-[(2’-乙胺羰胺磺醢聯苯-4-基)甲基]-1H-苯並味唑-7-羧酸 此化合物係由實例23a)化合物藉實例lh)之方法製得 Ο 熔點:> 220 Ό R* (Si〇2, CfUCU/MeOH/HOAc 9:1:0.2) = 0.35 HS(FAB) : 535 (M+H) 實例24 2-正丁基基f胺羰胺磺醯聯苯-4-基)甲基] -1H-苯並咪唑-7-羧酸 本紙张尺度通用中因a家徉準(CNS)甲.ί规格(π; X %'竑) 82.3. 40.000 {請先兄讀背面之注意事項再項寫木頁) 丨裝· ,1T. 經濟郎中央桴準局3工消費合作社印货 .-V; ί·Κ; 五、發明説明(57) a) 2-正丁基-l-[ (2匕環丙基甲胺羰胺磺醯皸苯-4-基)甲 基]-1H-苯並眯唑-7-羧酸甲酯 令139毫克(0.29毫莫耳)實例19c)化合物於80T下 舆35毫克(0,88¾其耳)粉末狀NaOH及67毫克(0.32毫其 耳)2,2,2-三氣-N-環丙基甲基乙醯胺(由環丙基甲胺及三 氮乙醢氯製得)於2毫艽絕對DMS0中在氬氣下«拌30分鐘 。將反應溶液倒至冰上並以2H HC1酸化之,以吸引法濾出 沈積之沈澱物。由EA中再结晶後•生成69毫克檫題化合物 Ο 熔點:158-1611 (U (Si〇2,正庚烷/EA 2 : 8) = 0.23 MS(FAB) : 575 (M+H) b) 2-正丁基-1-[ (2’-環丙基甲胺锇胺磺醯聯苯-4-基)甲 棊]-1H-苯並眯唑-7-羧酸 / 此橒題化合物係由實例24a)化合物藉實例lh)之方法 裂得。 熔點·· 234-236Ό (Si〇2, CH^CU/HeOH/HOAc 9:1:0.2) = 0.28 MS(FAB) : 561 (M+H) 實例25 2-正丁基-3-[(2’-乙氧羰胺磺醯聪苯-4-基)甲基]-3H-眯 唑並-[4,5-b]/[5,4-b]-吡啶 a)2-正丁基-3-[(2’-N,N-二甲胺甲醯磺醯胺聯苯-4-基)甲 基]-3H-眯唑並-[4,5-b]/[5,4-b]-毗啶 木呔張厂、度边用中ara家揉準(cns)甲.1悅烙(m.; X ur父兑) 8^.3. 40,000 (請先聞讀背面之注意事項再填寫木頁) 丨裝· .-° 經濟·那中央找準局S工消費合作社印纪 ,ν; ΗΓ> 五、發明説明(58) 此檟題化合物係由實例4a)及12d)之化合物藉實例4b) 之方法製得,純化作用係藉層析法於Si〇2上利用EA/MeOH 20:1作為滾洗劑,及由EA/二異丙醚中結晶出來而進行。 熔點:205-211 Ό Rf (Si〇2,EA/MeOH 20 : 1) = 0.15 MS(FAB) : 476 (M+H) b>2-正丁基-3-[(2’-磺醯胺聯苯-4-基)甲基]-3H-眯唑並 [4,5-b]/[5,4-b]毗啶 此化合物係由25a)之化合物藉實例19c)之方法及於Si〇2 上利用EA/MeOH 20:1作為滢洗劑層析而裂得。 Ri (SiOa, EA/HeOH 20 : 1) = 0.39 MS(FAB) : 421 (M+H) c)2-正丁基-3-[(2’_乙氧羰胺磺醢聯苯-4-基)甲基]-3H-眯唑並[4,5-b]/[5,4-b]吡啶 , 令1克(2.38毫莫耳)實例25b)之化合物與1克經活 化(於150Ό下高度真空乾燥3小時)之分子篩4〗、0.66 克1(2(:〇3及232撤升氣甲酸乙酯於25毫升绝對二甲氧乙烷中 在氬氣下迺滾加熱6小時。經冷卻後,以100毫升10% KH2P〇4溶液(pH约4)處理該混合物,並KNadtU乾燥該 合併之EA萃出物•且加以濃缩。於Si〇2上層析(EA/MeOH 20:1),生成0.5克檫題化合物。 熔點:172它 R* (Si〇2, EA/Me0H 20 : 1) = 0.3 MS(FAB) : 493 (M+H) -60 - {請先父讀背面之注意事項再塡寫本頁) -丨裝· 本紙怅&度远用中因围家標準(CNS)甲.1规烙(U; X H ) 40,00() 烴濟郎中央抒準局8工消費合作社印_" 3〇〇2t9 五、發明説明(59) 實例26 2-正丁基異丙胺羰胺磺醯聯苯-4-基)甲基]-3H-味唑並[4,5-b]/[5,4-b]毗啶 此檫題化合物係由100毫克(0.2毫冥耳)實例25c)化 合物與209撤升(2.44毫其耳)異丙胺於5毫升甲苯中迺 滾沸騰3小時後,濃縮且於Si〇2上層析(EA),而以45毫克 之產量裂得。 熔點:113-1141 R* (Si0 = , EA/MeOH 20 : 1) = 0.36 HS(FAB) : 506 (M+H) 實例27 2-正丁基-3-[(2烯丙胺羰胺磺醯聯苯-4-基)甲基]-3H-眯唑並[4,5-b]/[5,4-b]毗啶 此檷題化合物係由實例25b)化合物與異g酸烯丙酯Μ 類似實例20a)之方法進行反應而製得。
熔點:1211C IU (Si〇2, EA/MeOH 20 : 1) = 0.26 HS(FAB) : 504 (M+H) 實例28 2-正丁基-3-[(2·-正丙胺羰胺磺酿聯苯-4-基)甲基]-3H-昧唑並[4,5-b]/[5,4-b]砒啶 令150毫克(0.3毫莫耳)實例25cMb合物與295撤升 (3.6毫莫耳)正丙胺於5毫升甲苯中迴滾沸騰3小時, 濃缩該混合物並於Si〇2上層析(EA)其殘餘物,獲得90毫克 -61 — 表纸张尺度適用中因Η夂桴準(CNS)甲‘丨規烙〔川j X u 8V.3. 40.00Ο (請先W54背面之注意事項再蜞寫本頁) 丨裝. •-b ____ 五、發明説明(60 ) (請先閾讀背面之注意事項再填寫本頁) 檷題化合物。 熔點:137-138 t: (Si〇2, EA) = 0.2 HS(FAB) : 506 (M+H) 實例29 2-正丁基-3-[(2’_苄氧羰胺磺醯聯苯-4-基)甲基]-3H-眯 唑並[4,5-b]/[5,4-b]吡啶 此檫題化合物係由實例25b)化合物及氯甲酸苄酯藉實 例25c)之方法裂得。
熔點:85C (Si〇2, EA/HeOH 20 : 1) = 0.29 MS(FAB) : 555 (M+H) 實例30 2-乙基-7-甲基-3-[(2正丙胺羰胺磺醢聯苯:4-基)甲基] -眯唑並[4,5-b]毗啶 a)2-乙基-7-甲基-3H-眯唑並[4,5-b]毗啶 經濟部中央找準局8工消費合作社印炎 於40¾升四氫呋喃及40毫升甲醇中,在阮來錁之存在 下氫化10克(65·3毫莫耳)2-胺基-4-甲基-3-硝基Dtt啶, 濾出催化劑•移除溶劑,以HC1乙醇溶液處理其殘餘物, 並以吸引法濾出沈澱之2,3-二胺基-4-甲基毗啶鹽酸鹽。 将7克此鹽酸鹽溶於57克聚磷酸(獲自28.5克1>2〇5及28.5 *Η3Ρ〇4(85ίί強度))中並以1.26毫升丙酸處理之,令此溶 液於1001:下攪拌2小時。冷卻後,將其倒入冰-水中,利 用Na2C〇3之添加齡化之並以EA萃取數次;Μ飽和之NaCl溶 82.3. 40,000 本呔张&度通ill中SS家抒準(CNS)甲.1規格(以,)X 二'分) 經濟郎中央抒準局8工消費合作社印$ ___Η(ϊ_ 五、發明説明(61) 液洗滌該合併之ΕΑ相,K Ha2S〇4乾燥之並予濃缩,且於 51〇2上層析其殘餘物^&以6〇115:1),獲得4.2克榑題化 合物。 IU (Si〇2,EA/MeOH 5 : 1) = 0.4 MS(DCl) : 162 (M+H) b) 3-[(2’-H,M-二甲胺甲醯磺醯胺聯苯-4-基)甲基]-2-乙 基-7-甲基-眯唑並[4,5-b]毗啶 令3.1克(19.26毫莫耳)實例30aHb合物及9.15克( 19.26毫其耳)實例12d)化合物(75%強)於室溫下在200 毫升絕對DMF中在2.6克(19.6毫莫耳)K2C03之存在下攪 拌過夜。然後去除溶劑,將殘餘物溶取於CH2CU中,以水 洗雔該CH2C12溶液,KNa2S(U乾燥之並予濃编,於5丨〇2上 層析(£6/»^01120:1)生成2.8克檫題化合物。 熔點:168-17〇υ , R* (EA/MeOH 20 : 1) = 0.13 MS(FAB) : 462 (M+H) c) 2-乙基-7-甲基-3-[ (2’-磺醯胺聯苯-4-基)甲基]眯唑並 [4,5-b]毗啶 藉實例19c)之方法將2.8克(6.06毫冥耳)實例30b) 化合物轉化為檷題化合物(2.2克)。 熔點:211-212*0 L (Si〇2, EA/MeOH 20 : 1) = 0.35 MS(FAB) : 407 (M+H) d) 2-乙基-7-甲基-3-[ (2’-正丙胺羰胺磺醯除苯-4·基)甲 -63 - (請先閡請背面之;±意事項再塡寫本頁) -裝_
*IT 本紙张尺度边m中國®家桴準(CNS)甲丨悅恪(MU X :。7 H ) 8Π 40,000 ΑΓ, !·;(; 經濟郎中央準局αχ工消費合作社印" 五、發明説明(62) 基]-眯唑並[4,5-b]毗啶 此檫題化合物係由實例30c)化合物及異氪酸正丙酯藉 實例20a)之方法製得。43毫克之所需產物係由70毫克(0.172 毫其耳)化合物30c)生成。 熔點:215-220Ϊ: Rf (Si〇2, EA/MeOH 20 : 1) = 0.36 MS(FAB) : 492 (M+H) 實例31 2- 乙基-3-[(2’_乙胺羰胺磺醯聯苯-4-基)甲基]-7-甲基-眯唑並[4,5-b]毗聢 此檷題化合物係由實例30c)化合物及異氰酸乙酯藉實 例20a)之方法裂得。 熔點:240-245 Ό (Si〇2, EA) = 0.14 , MS (FAB) : 478 (M + H) 實例32 3- [(2’_烯丙胺羰胺磺醢聯苯-4-基)甲基]-2-乙基-7-甲基 -味唑並[4,5-b]毗啶 此檫題化合物之製備係藉實例30c)之化合物與異氰酸 烯丙酯以*例20a)之方法反應而進行者。 熔點:216-219C R* (Si〇2, EA) = 0.13 MS(FAB) : 490 (M+H) -64 - 本紙張尸、度適用中家揉準(CNS)甲·1规恪(川」X :·、·贷) 82.3. 40,000 (請先聞讀背面之·;i意事項再塡寫本頁) •裝· .1T. A·; !;(; 五、發明説明(63) 實例33 2-乙基-3-[(2’-甲氧羰胺磺醯篇苯-4-基)甲基]-7-甲基-味矬並[4,5-b]毗啶 令100毫克(0.245毫其耳)實例30c)化合物與171毫克 (1.24毫其耳)K2C〇3 · 62撤升(0.62毫冥耳)二碩酸二甲醋 及25毫克DMAP於10毫升二乙二醇二甲醚中在迺滾下攪拌2 小畤•然後蒸除溶_ * MEA/KH2P(U溶液處理其殘餘物, 並將有機相分離且KKH2P(U溶液洗滌兩次;以Ha2S(U乾燥 之,濃编之且於Si〇2上層析之(EA),生成44毫克檫題化合 物。 R£ (Si〇2, EA) = 0.15 MS(FAB) : 465 (M+H) 列於下表之式V實例係以類似實例1-33所逑步驟之架 構製得: . {請先父沐背面之注意事項再埃寫本頁) —裝 ,ϊτ.
經濟那中央標準局的工消費合作社印κ -65 - 40.000 9 J02 ο3 五、發明説明(64.) 經濟部中央桴準局员工消費合作社印¾ «例 ra Ra Rc 熔點. [°C] R,.. Si〇2 MS(FAB) [M + H] 34 -ch3 -H \〇 0,15 (ΕΛ) 447 35 -ch3 -H 0.17 (EA) 461 36 -ch3 H 0.15 (EA) 445 37 -ch3 -H . 0.3 (EA/MeOH 20:1) 509 38 -ch3 -H 、NH/CH3 0.2 (EA) 432 39 -ch3 -H 、NH A0 0,22 (EA) 508 40 -ch3 -H 、NH 0.2 (EA) 500 -66.- (請先間;*背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙张又度適用中國國家桴準(CNS)甲規烙(21U X 乂竑) 82.3. 40,000 Λ(; Β6 經濟部中*5£準局8工消費合作社印纪 五、發明説明(65.) 實例 Γ'Λ r3 nc 熔點 P, MS(FAc^ [°C] • si〇2 [M + H] 41 -ch3 -H —N 0.2B 474 \ (EA/MeOH 20:1) 42 -ch3 H 、NH·^ v 0,16 472 (EA) 43 -ch3 H 0,18 486 -o (ea); 44 -ch3 H ',— ch·3 0.3 446 —N〆 \ (EA/MeOH 20:1) ch3 • 45 -ch3 -ch3 、 ch7 120 0,15 479 (ea) 46 -ch3 -ch3 0,29 555 (EA) 47 -ch3 -ch3 0.3 519 (EA) 48 -ch3 -ch3 142 0.28 507 (EA) 49 -CH, -ch3 217 0.2 488 、 ch7 ~NH / 3 (EA) 50 -ch3 -ch3 205 0.2 492 (EA) 51 -ch3 -ch3 —NH 204 0.2 506 (EA) -67.- (請先¾讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝 *-°, 本紙張尺度適用中因國家桴準(CNS)甲.}規恪(2丨ϋ X 公竑) 82.3. 40,000 H6 五、發明説明(6d ) 實例 1 Rb Rc 熔點 [°C] R, Si〇2 . MS(FA 巳) [M + H] 52 -ch3 -ch3 189- 191 0.3 (ea) 518 53 -ch3. -ch3 、NH 198 0.2 (ΕΛ); 504 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟祁中央桴準局β工消費合作社印·" -68.- 本紙張尺度d用中國國家標準(CN、S〉甲规恪(LMU X) 82.:ί. 40,000 (由本局) 承辦人代碼 大 類 I PC分類 A6 B6 補充 本案已向: 德國(地區)申請專利,申請日期: 案號: ,□有 1991牟 9 月 Η.日 Ρ 41 30 659.7 1991年9月Ζϋ.日 j無主張優先權 P 41 31 325.9 有關微生物已寄存於: 寄存日期: 寄存號碼: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各欄) .裝· 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-4 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4規格(210X297公釐)
Claims (1)
- / ^=rm a> d88 六、申請專利範圍 」S.才J — 十 專利申請案第81101731號 patent Appln. No.81101731 修正之申請專利範圍中文本-附件二 Amended Claims in Chinese - Enel. II (民國84 '年10月曰送呈)~~ (Submitted on October^ , 1995) 1.具式(II)之化合物其中,各符號具有下列定義: R(l)爲(C2-C7)_烷基, R(2)及R(3)係各自獨立地爲氫或(Ci-C6)-烷基, X 爲N或CR(4), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R(4)爲氫或-C〇2R(6), R(6)爲氫或(C1-C4)-垸基, cj爲0或1 , A爲苯並嘧吩基、咪唑並毗。定基、咪唑並嘧啶基或聯 苯基,其皆可被相同或不同之RU4)和R(15)基團取 代至多達2次,但若A爲聯苯基時,q爲0 , 69 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 R(14)爲鹵素、四唑基或氰基, R(15)爲鹵素、(C6-C12)-芳基、(^〇2以6)、5〇2-·-CO-NR(17)R(16) 、 S〇2-NH-C〇-〇-R(17) 、 S〇2N- (C00R(17))2、-S0N=CHN(CH3)2或SO2NH2,且 R(16)及R(f7)係各自獨立地爲氫、(CrC6)-烷基、(C3 -C8)-環烷基、(C3-C8)-環烷基-(C1-C4)-烷基 、(C6-C.io)-芳基-(Ci-C4)_垸基、(C2-C6)-烯基 或者R(16)及R(17)與承接它們的氮原子一起形 成六氫咬基, 以及其生理上可容忍之鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之式(Π )化合物,其係式(Ila) 之化合物: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 Η (3)其中,各符號具有下列定義: R(l)爲(C2-C7)-烷基, R(2)及R(3)係各自獨立地爲氫或(Ci-U)-垸基, R(15)爲-S〇2MCONR(17)R(16)、-S〇2NIICCK)R(17)、 70 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ^0021^ ιι D8、申請專利範圍 -S〇2N(COOR(17))2、-S0N=CHN(CH3)2或SO2NH2, 且 R(16)及R(17)係各自獨立地爲氫、(CrCe)-烷基、(C3 -C8)-環燒基、(C3-C8)-環燒基-(Cl-C4)-燒基 、(C6_ClO)-芳基-(Cl-C4)_ 燒基、(C2_C6)_ 婦基 或者R(16)及R(17)與承接它們的氮原子一起形 成六氫她咬基, 以及其生理上可容忍之鹽類。 3.—種製備如申請專利範圍第1項之式(Π)化合物的方 法,其包括將式(III)化合物(III) 其中, R(l)、R(2)、R(3)及X如申請專利範圍第1項所定義者 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 用式(Π)化合物予以烷基化 U — CHg ·(IV) 71 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ^00219六、申請專利範圍 ABCD 其中,q及A如申請專利範圍第1項所定義者,且U 爲一釋離基,選擇地再次將暫時引入之保護基移除且 選擇地將所得的式(II)化合物轉化爲其生理上可容忍 之鹽類。 4. 一種用於治療與血管緊張素II有關之高血壓之藥學組 成物,其含有如申請專利範圍第1項之式(II)化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
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