TW299231B - - Google Patents

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299231 A6 B6 -"部 t 央桴毕4u-'-^^•会作.：'·1-印" 五、發明説明（1 ) 本發明係關於神經保護性（激動性胺基酸受體阻斷） 6 -〔2 — (4 —羥基一 4 —苯基哌啶基）-1—羥基丙 基〕—3，4 一二氫—2 ( 1H) _喹諾酮化合物（以下 通式I定義）：通式I化合物之光學異構體：其藥學上可 接受之鹽類；包含通式I化合物之薬學組成物；以及使用 這些化合物治療中風，癱，疼痛，癲癎，精神病，外傷性 腦部傷害（其係由於諸如溺水，外傷性頭部受傷，心動停 止，心臟手術或神經外科手術或是CNS退行性疾病（諸 如，阿茲海默氏老年痴呆，多重梗塞性痴呆， Huntington’s疾病，A I D S痴呆，肌萎縮性側索硬化及 帕金森氏疾病）所引起）的方法。 麩胺酸鹽被當作在人類中樞神經系統中之主要激動性 神經傳導劑。亦經證明神經細胞曝於過量之麩胺酸鹽下是 神經毒性的。因此，可導致過量麩胺酸鹽釋出（外傷性腦 部傷害，癲癎，帕金森氏疾病，阿茲海默氏老年痴呆，局 部絕血，等）之症狀可導致神經性退化。因此，可阻斷麩 胺酸鹽受體之藥劑可供用以避免這些疾病和症狀。此一激 動毒性假說及激動性胺基酸受體拮抗劑之潛在實用性係爲 此藝中習知的且已揭示於文獻（見於，例如，Olney， Drug Dev. Res., 1 9 8 9 ， 1 7 ， 2 9 9 〇Meldrum, Clinical Sci.， 1985， 68， 113)中。 艾吩普第爾（Ifenprodil)是一種外消旋的所謂 —赤化合物，其具有以下相對立體化學通式 衣咮張又度適用中因围家痄準（CNS) τ .1(2丨0 X 297 X i ) (請先閱讀背'"之注意事項再填寫本頁)

A6 B6 經.！：¾部中央標"兮3 v-;,1"合作社卬" 五、發明説明（2 )

其係市面上出售之降血壓劑，多種近似同系物共有之實用 性；Carron et al·,美國專利 3 5 0 9 1 6 4 : Carron et al.， Drug Res·, V. 2 1 ， 1 9 9 2—1 9 9 9頁（ 1 9 7 1 )。艾吩普等爾亦經證明具有抗局部缺血及激動 性胺基酸受體阻斷活性；Gotti et al., J. Pharm. Exp. Therap. V.2 4 7 ， 1 2 1 1—2 1頁（1 98 8): Carter et al·, loc. cit.l 2 2 2— 3 2頁（1 9 8 8 )。亦見於已公告之歐洲專利申請案3 2 2 3 6 1號及法 國專利2 5 4 6 1 6 6號。本發明實際上相符合之標的業 經發現具有前述優異神經保護作用測定値而同時具有降低 或者無顯著降血壓作用之化合物。 某些結構相關之1—苯基一 3 — （4 一芳基一4 一醯 氧基哌啶基）一1 -丙醇亦經揭示可用爲止痛劑·，美國 專利3 2 9 4 8 0 4號：以及1—〔 4一（胺基一和羥基 —烷基）苯基〕一2- ( 4 —羥基—4-甲苯基哌嗪基） _ 1 -烷醇及烷酮業經揭示具有止痛抗高血壓，精神治療 或抗發炎活性，Japanese kokai 5 3 - 0 2 4 7 4 (

C A 8 9 ： 4 3 4 9. 8 y ；Derwent Abs.l 4 8 5 8A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

衣纸張心1適用中aa家楞準（CNS) f 4规恪（210 X 297 7¾ )

(請先閱讀背'5之注意事項再塡寫本頁) 1 .裝丨 式中，Ra和Rb各別示氫原子或（Ci-Cs)烷基， Rc示苄基，苯氧基，笮氧基或苯氧基甲基，而Za示 C Η 2 ，C(CH3)WCH2CH2。 PCT 申請案 91 — 101470 (1 9 91 年 11 月1 4日公告）揭示下式化合物： 訂丨 sl.;:t部中史標 ί;-·τ*4"πνΓ,·ν·ίϊ'合作杜卬.'}·: 式中

本纸張又度適用中园a家標準（CNS) >iM WJM210 X 29Τ公兑） 五、發明説明（4 ) R: R.

(Y\\ X〆 Α示 R] R〇i (Υ)η °=\ A6 B6 0- n示0或1 ; m示0或整數1 — 6 ; R，R1和R2各別示氫原子或（Ci—Cs)烷基； R 3和R 4分別示氫原子，或R 3和R 4 —起示伸乙基； X示氫原子，（Ci— C3)烷氧基或〔（Ca— C3)烷氧 基〕羰基； Y示CH2或氧原子；以及 Z和Z1分別示氫原子，（Ci— c3)烷基，（Ci— c3 )烷氧基，氟原子，氯原子或溴原子。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經.：;:ΐ部中夾桴準局.」“工';1'6·'合作·，仏印t 發明總論： 本發明係關於下式化合物之消旋混合物及對掌異構的 純化合物： 本纸張尺度適用中因S家橒準（CNS) τ 4(2丨0 X 297 Hi ) Αβ Αβ Β6 經濟部中央標啭勾9工泸"合作社印製 299231 五、發明説明（5 )

及其藥學上可接受之酸加成鹽，其中，R係選自F ’ -C F 3 ，一 0CH3 ，經1 — 3個氟原子取代之 -0 ( C 1 )烷基，經1 — 5個氟原子取代之一 0 (C2 )烷基以及經1一7個氟原子取代之一 0(C3 )丨完基。 本發明之較理想化合物係爲式中，R示F，—CF3 或_OCH3之通式I化合物。該分子之1 一羥基丙基中 心部份之較理想立體化學係示爲：

OH 〇H 或 ch3 ch3 且其命名爲（1 _§—·，2 f )或（1 ，2 [_ )。 本發明又關於包含通式I化合物之藥學組成物，以及 使用通式I化合物治療中風，癱，疼痛，癲癎，精神病， 外傷性腦部傷害（其係由諸如，溺水，外傷性頭部傷害， ί 心動停止，心臟手術或神經外科手術或CN S退行性疾病 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

衣紙張又度適用中因围家桴芈（CN'S)，Ρ 4规咚（210 X 297公泣） A6 B6_ 五、發明説明（6 ) (諸如，阿茲海默氏老年·痴呆，多重梗塞性痴呆， Huntington’s疾病，A I D S痴呆，肌萎縮性側索硬化及 帕金森氏疾病）所引起）之方法。本發明化合物及其薬學 上可接受之鹽類因爲它們在口服方面的非所預期效力，故 而在前述方法中最爲有用。 '藥學上可接受之酸加成鹽'用語意欲涵括，但不限 於諸如下列之鹽類：氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝 酸鹽，硫酸氫鹽，扁桃酸鹽，磷酸二氫鹽，甲烷磺酸鹽， 馬來酸鹽及琥珀酸鹽。前述鹽類傳統上係由解離鹼形態之 通式I化合物與適當之酸（通常是等莫耳當量），在溶劑 中製成。未直接沉澱之鹽類通常係由濃縮溶劑和/或加入 非溶劑而分離出。 吾人將知道通式I化合物具有不對稱之C 一 1碳原子 及在烷醇之C 一 2碳原子上的第二不對應中心。因此，热 悉有機化學技藝之士顯而易知所述化合物可經解析成具有 相等但相反旋轉方向之平面極化光的光學異構物。例如， 所有這些化合物可能使用如下例示之光學活性酸而由它們 的非對映立體異構加成鹽類之部份結晶而解析出。醇類亦 藉由與活性形態之光學活性酸或與光學活性異氣酸酯反應 而衍生之層析或部份結晶而解析出。因此，本發明必需不 限於消旋形態之本化合物而係包括其各別異構物。 本發明之詳細說明： 本發明之以上定義化合物業已製成。合成本發明化合 (請先間讀背*°之注意事項再填寫本頁)

---I i —---訂 I 本纸張尺度適用中园!3家浮準（CNS).1規丨M2I0 X 297 ) A6 __._B6_ 五、發明説明（7 ) 物所需之起始物及試劑易於由市面上，依文獻方法或由類 似以下製備中例示之方法取得。 如本文中所使用地， ' 反應惰性溶劑^用語係指不與 起始物，試劑，中間髏或產物以不利影響反應或所要產物 之產率的方式交互反應的任何溶劑。 先質酮類通常係由適當經取代之2 —鹵基，2 —烷磺 醯氧基-或2 -芳基磺醯氧基-1 -烷酮與適當經取代之 哌啶衍生物，例如， (請先閱讀背θ.-'注意事項再填寫本頁) 0

(式中，X通常示 磺醯氧基而R悉如 —反應通常在一般

應物之可用 :但當其中 應物以迫使 在至少1當 更通常的是 存在下：且 要的話，反 (例如，N 氯原子， 上定義） 親核性取 相等時， 易於供使 分子反應 其呢陡衍 ，其鹸之 惰性溶劑 加入多達 K I )而 裝----------，玎-------(： 經濟部中央標準^π Η;ν!φ<Γ*'作社印"

鹸 磺醯氧基 反應而製 下進行。 際上等莫 使用過量 完成。反 其易於使 核性哌啶 )中進行 以上之碘 度並不重 性約爲 一者較 此一雙 量鹼（ 三級胺 在反應 應係由 溴原子 之親核 代之典 通常可 用時， 在較短 生物本 强度至 (諸如 1莫耳 予以催 ，甲烷 性取代 型條件 使用實 通常宜 時間內 身，若 少和親 ，乙醇 當量或 化。溫 或甲苯 成。此 當二反 耳當量 之該反 應通常 用，但 相當） 。若必 化物鹽 要，但 衣紙張尺度適用中國國家漂準（CNS)甲-1規丨3· (210 X 297 >、'.& ) A6 __B6 _ 五、發明説明（8 ) 通常稍高以迫使反應在較短時間內完成，但不高至足以導 致不合宜之分解。在5 0 — 1 2 0 °C範圔內之溫度通常是 令人滿意的。便利上而言，溫度可爲反應混合物之回流溫 度。 所得酮中間體利於藉由使用NaBH4 (通常爲過量 )，在質子性溶劑（諸如，甲醇或乙醇）中，通常在約 1 5 — 4 5°C範圍內之溫度下的傳統還原反應而轉化成對 應之醇。 具有通式I之最後產物可利用此藝中已知之傅統方法 而由其解離鹼形態轉化成藥學上可接受之鹽類。例印，甲 烷磺酸鹽之形成是一種典型的方法且如下進行。通式I化 合物之解離鹼係與甲醇中之甲烷磺酸混合。移除溶劑且殘 留物用乙醇/***碾磨而產生甲烷磺酸鹽晶體或固體。 通式I化合物（如上所述地）可被分離成純對掌異構 物（其具有在光學活性中心上之1 S，2 S或1 R，2 R 的絕對立體化學。典型之解析技術利用以下方法說明，在 此方法中，通式I化合物（式中，R示F)經分離成它的 二種對掌異構物。解離鹸形態之對掌異構物之混合體係在 大量甲基•乙基酮中與（S) _ ( + ) _扁桃酸或（R) —(―)-扁桃酸混合。當使用（S) — ( + )—扁桃酸 時，分離出1R，2R異構物而當使用（R) _ (― > — 扁桃酸時，則分離出1 S，2 S異構物。回流混合物且過 濾以移除任何不可溶之顆粒。再煮沸混合物至原始體積之 4分之1 ，再使之冷卻至室溫。所得晶體利用過濾分離。 本纸張尺度適用十®國家標芈（CNS) Ψ .t規丨5· (210 X 297 W ^ ) (請先閱讀背戈之注意事項再塡寫本頁) -裝ί ---訂---- . Λ -10 - 經.I·'1部中央標準总U工消"合：!1--"印" A6 B6 _ 五、發明説明（9 ) 晶體可利用在甲基乙基酮中再結晶而進一步純化。4次以 上之再結晶產生對應之純粹對掌異構物。通式I化合物之 純粹對掌異構體利用在飽和重碳酸鈉溶液中搅拌它而轉化 成它的解離鹸形態。通式I化合物之純粹對掌異構體形態 解離鹸再利用如上所述之方法轉化成它的甲烷磺酸鹽形態 Ο 通式I所示之本化合物基於它們之阻斷激動性胺基酸 受體之能力而具有選擇性神經保護活性，同時，通常具有 較低或者無明顯的低血壓活性。本化合物之神經保護及激 動性胺基酸拮抗劑活性係根據已知之體外方法（例如， Shalaby, Chenard, Prochniak and Butler, J . P h a r in. Exp. Ther., 1 9 9 2，2 6 0，9 2 5 頁測定。1 7 天 之初生家鼠（CD, Charles River )海馬趾細胞在 PRIMARIA培養板（Falcon Co., Lincoln Park, New Jersey, USA )上，在包含培養介質（Minimum Essential Medium，具有非必要胺基酸，包含2 mM鞋胺 酸胺，2 ImM菊萄糖，青徽素/鏈徽素〔各5 0 0 0單 位〕，10%胎牛〔1 — 7天〕及馬血清〔1 — 21天〕 中培養2 — 3週。結胞原在9 6分格微量板上，以每分格-8 0 0 0 0細胞或在2 4分鐘培養板上，以每分格 2 5 0 0 0 0細胞之密度培養。培養係於3 7 °C下，在潮 濕的C〇2組織培養孵養器（包含5%C〇2及9 5%空 氣）中成長。無神經元細胞之增殖由在培養之6 - 8天加 入2 0 尿嘧啶核苷及2 0 "M5 —氟基—2 —脫氧基 本纸張又度通明中囤國家標準（CNS) Ψ .t規格（210 X 297公5立> (請先閱讀背·5之注意事項再塡寫本頁)

11 A6 B6 五、發明説明（10 ) 尿陆陡核替（S i g m a C h e m i c a 丨 C 〇 .，S t · L 〇 u i s， Missouri)而予以控制。培養介質每2 - 3天用新鮮備存 介質置換。

培養液之麩胺醯胺毒性係在開始培養後之2 _ 3週評 估。移除培養介質且培養液用經控制之鹽類溶液（C S S (請先閲讀背面‘注意事項再填窝本頁) ------裝------訂-------Ϋ.-- ) ( N a C 1 ( 1 2 0 ΠΊ Μ ) » K C 1 ( 5 4 m Μ ) • 贅 Μ g C 1 2 ( 0 8 m Μ ) > C a c 1 2 ( 1 8 m Μ ) • 葡 萄 糖 ( 1 5 m Μ ) 9 以 及 Η E Ρ E S ( 2 5 m Μ 、 Ρ Η 7 4 ) 清 洗 二 次 0 再 將 培 養 液 曝 於 不 同 濃 度 :之 麩 胺 醯 胺 中 1 5 分 鐘 ( 3 7 °c ) 0 孵 養 之 後 ， 培 養 液 用 Arrf. m 麩 胺 醯 胺 之 C S S 清 洗 3 次 及 用 不 含 血 清 之 新 鮮 培 養 介 ‘質 清 洗 二 次 0 培 養 液 再 於 yfm*. m 血 清 之 培 養 介 質中 孵 養 2 0 — 2 4 小 時 0 在 某 些 實 驗 中 在 麩 胺 醯 胺 na 曝 照 後 及 其 後 2 0 — 2 4 小 時 內 加 入 不 同 次 數 之 藥 物 0 細 胞 活 性 傳 統 上 係 在 激 發 性 毒 素 曝 照 之 後 的 2 0 — 2 4 小 時 9 利 用 測 定 細 胞 溶 質 酶 乳 酸 脫 氣 酶 ( L D Η ) 活 性 而 評 估 0 L D Η 活 性 係 由 測 定 9 6 分 格 微 量 板 之 各 分 格 的 培 養 介 質 而 得 〇 將 5 0 μ 9. 介 質 樣 品 加 至 包 含 1 3 2 m Μ 焦 葡 萄 酸 鈉 ， 及 2 9 m Μ Ν A D Η 之 等 體 積 磷 酸 鈉 緩 衝 液 ( 0 1 Μ > P Η 7 • 4 ) 中 〇 9 6 分 格 中 9 各 分 格 之 全 部 反 應 混 合 物 的 3 4 0 η m 吸 收 度 係 利 用 白 動 光 〇曰 計 之 微 量 板 讀 取 器 ( Mo 1 e c U la Γ De v i c e s ； Man 1 c )Ρ a r k , c a 1 if 〇 r n i a ) ， 每 隔 5 秒 鐘 讀 取 2 分 鐘 吸 收 速 率 係 利 用 負 動 力 分 析 9 依 照 W r 〇 b 1 e w s k i e t a 1 . ) Pr 0 C Sc | c . 衣紙張尺度適用中國园家桴準（CNS)屮4规烙（210 x 297 12 - A6 B6 五、發明説明（11 )

Exp. Biol. Med., vol. 9 0，2 1 0 頁，1 9 5 5 之方 法，使用 I BM SOFTmax 程序（version 1 . 0 1 ;Molecular Devices )自動計算出且用爲LDH活性之 指數。 神經元活力之形態學評估係使用相對比顯微術測定。 9 6分格培養板不能產生優異之相對比影像，所以，使用 在2 4分格板上培養之細胞於此一目的中。定量上而言， 二種培養液之培養均對麩胺醯胺毒性同樣敏感，且在曝於 0. 1 — 1. OmM麩胺醯胺之後2 4小時，其1^0«[活 性提高2 — 3倍。 鹵基呢陡醇係買自Research Biochemical Inc.( Natick, Massachusettes)。馬和胎牛血清買自 Hyclone (Logan, Utah )。培養介質，麩胺醯胺，及青黴素/鏈 黴素買自 Gibco Co. (Grand Island, New York) 〇 神經毒性係由測定在麩胺醯胺曝照2 0 - 2 4小時之 後，存在於培養介質中之LDH活性而定量。在培養介質 中之L D Η活性係和神經元之破壞及退化相關聯。因爲 LDH之實際數量因不同培養液而異，所以，數據傳統上 係以相同培養板之經緩衝液處理的同源化合物相對値表示 。爲了獲得來自麩胺醯胺及經化合物處理培養液之L D Η 活性指數，對照組培養液之LDH値從處理組之LDH値 扣除。藥物處理之數據係以每一實驗中，ImM麩胺醯胺 (或NMDA)誘起之LDH提高百分比表示。使用來自 3個獨立實驗之混合結果的丨〇g-pr〇bit分析法計算逆轉 衣紙張心度適用中因國家楞準（CNrS)甲4规6 (210 X的7 m ) (請先閱讀背'&之注意事項再塡寫本頁) 1訂- 丨^丨 13 A6 B6 299231 五、發明説明（12 ) 由激發性毒素誘起之5 0%LDH提高所需的NMDA濃 度。使用雙尾狀t -測試法比較不同處理組。 化合物中之口服活性效力値於許多理由而爲重要的， 其包括：允許較廣大範圍之處理形態：治療慢性疾病（諸 如，柏金森氏疾病，阿茲海默氏疾病，HuntingtoiTs疾病 ，等）之時間內所需連績劑量的便利性：以及避免可能由 於必需使用具低程度口服活性之較高劑量化合物而引起的 潛在副作用。通式（I )化合物之體內口服活性係依已知 方法（例如，Mehta, Ticku, Life Sciences,!· 9 9 0 ， 4 6 ，3 7 — 4 2 頁及 S c h m i d t，B u bs e r , P h a r ma c ο 1 o g y Biochemistry and Behavior, 1 9 8 9 » 3 2 »621 — 6 2 3頁）評估。 CD雄家鼠（到達時爲1 5 0 — 1 7 Og)經調適動物習 性約6天且於實驗前1 8 — 2 4小時不供以食物。在每一 箱中餵養3隻動物且放入測試室中。動物經投服以測試化 合物（s c或ρ 〇 )，隨之，立即投服鹵基呢啶醇（lmg /kg，s c )。通常，每一劑量化合物用6隻動物測試且 6隻動物各具一個對照組（僅接受鹵基哌啶醇）。3 0分 鐘之後，每一家鼠以前掌放在1 0公分高於平坦表面上之 1 cm棒上之方式放置於平坦表面上。家鼠由棒移動其前 掌的潛伏狀態是爲倔强症之量度。測試於任何動物於此時 無反應之3 0秒鐘時停止。實驗老對測試化合物之劑量是 不留意的。使用 Krushall-Wallis測試法以非對數方式分 析數據。使用 probit分析法計算EDs〇’s。 本紙張玟度適用中國因家幃準（CNS) ψ .丨W格（2丨0 X 2t)7 ) (請先閱請背面之注意事項再塡寫本頁)

T f 經：^部中央標隹局3工消"<-'作：；*.印" -14 - A6 B6 五、發明説明（13 ) 不合宜之低血壓活性係由已知方法（例如，根據 Carr on et a 1 .，亦引證於上文中）測定。 此等選擇性神經保護及激動性胺基酸阻斷活性反映出 本化合物在治療中風，外傷性腦部傷害及退行性CNS( 中樞神經系統）疾病（諸如，阿茲海默氏型老年痴呆，柏 金森氏疾病及Huntington’s疾病，等）；且血壓不同時 不合宜降低之明顯可能性的實用性。使用神經保護數量之 通式（I )化合物全身性治療前述疾病時，其劑量通常爲 約 0· 0 2 — 10mg/kg/day ( 1 — 5 0 0mg/day ， 對體重爲5 0kg之一般人而言）且爲單一或分開劑量（不 管投服途徑爲何）。當然，依照實際化合物及各別疾病之 確實性質而定地，超出此一範圍之劑量可能由轚護人員開 於處方中。以口服方式爲宜。但是，若病人不能呑食，或 者口服吸收受損，則較理想之投服途徑將爲非經腸（s.c. » i . m . » i . v .)。 本發明化合物通常係以藥學組成物形態（包含通式（ :??;:t部中央梂準芍3工消伶合作社印->:4 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) f I )化合物，以及藥學上可接受之載體或稀釋劑）投服。 前述組成物通常係依傳統方式，使用固態或液態載體或稀 釋劑（依所需投服模式而定）調配：爲供口服，以片劑， 硬式或軟式明膠膠囊，懸浮液，顆粒，粉末，等形態：爲 供局部投服，以溶液，洗液，軟育，刮鬍育，等形態。 本發明利用以下實例說明，但不限於其細節。 所有非水性反應爲了便利及改善其產率起見係在氮氣 氛圍下進行。所有非質子性溶劑係以乾燥形態買到（ 本紙张尺度適用中國园家標準（CNS)屮4规烙（210 X 297公埝） -15 - A6 B6 五、發明説明（14 )

Aldrich Sure-Seal )或根據傳統方法予以乾燥。 實例1 : 6 —〔2S· — (4 —羥基_4_ (4 一三氟甲基苯基） 哌啶基）—1S·—羥基丙基〕—3，4 —二氫一 2 ( 1 Η ) —喹諾酮甲烷磺酸鹽 乙醇（75m$)中之4 —羥基一4— (4 一三氟甲 基苯基）呢陡（2. Og，8. 16mmol) ，6 — (2 — 氯基丙醯基）一3，4 —二氫—2 ( 1H) -喹諾酮（ 1. 9 3g，8. 12mmol)和三乙胺（2. 3mi2， 1 6 . 5mm 〇1)混合物經回流過夜（1 8小時）。濃縮反 應且棕色殘留物用7 水及7 5mj?***攪拌1. 5 小時。收集所形成之黃褐色固態6—〔 2 S_ — (4 —羥 基一 4— (4_三氟甲基苯基）哌啶基）—1S·—丙醯 基〕一3，4 一二氫一2 ( 1H)—喹諾酮，用***及空 氣清洗且空氣乾燥（2. 45g，67%)。產物純度足

以直接用於次一步驟中。用乙醇/二氯甲烷/***再結晶 而得之樣品爲乳酪色且mp爲2 0 1. 5 — 2 0 2. 5 °C 。元素分析：理論値（C24H25F3N2〇3) :C， 64. 5 7 ； Η » 5 . 64;N，6. 27。實測値：C »64. 1 3 ； Η » 5 . 65:N，6. 16° 氫硼化鈉（0 1 7 g，4 · 4 9 mmo 1 )在攪拌下， 1 5分鐘內部份地溶入乙醇（5 0中。加入乙醇（2 0 0 m又）中之6-〔2S· — (4-羥基一4— (4 —三氟 衣轼張通用中围园家懔準（CNS) f 1(210 X 297 H卜） $ 0 I I I —· ! * - I ! I r- --in n I— n n I Ί^ι^-n ί 1 I I. · nn n a^i I I I— —i - { 0 t {請先閱讀背令之注意事項再填寫本頁) -16 - A6 B6 五、發明説明 甲 基 苯 基 ) 哌 陡 — 2 ( 1 Η ) — 此 時 及 4 小 時 後 縯 搅 拌 過 夜 0 加 掠 色 泡 沬 0 加 入 而 在 劇 烈 搅 拌 3 水 9 然 後 用 乙 醚 6 6 % ) 0 產 物 0 7 2 g 乳 酪 — ( 2 S - — 哌 n定 基 ) — 1 S 1 Η ) — 喹 諾 酮 mm 〇 1 ) 在 甲 醇 ( 乙 醚 碾 製 而 得 0 2 3 7 — 2 3 8 C 2 4 Η 2 7 F 3 N 2 • C > 5 4 * 6 値 • C > 5 4 * 實 例 2 \ 6 — ( 2 S - — D定 基 ) 一 1 S - (請先閱讀背V?之注意事項再塡寫本頁) --裝.， --訂丨 -: | ) 一喹諾酮甲烷 ^ 4 —羥基— 基）一 1 S · —丙醯 喹諾酮（2 · 0 g， 加入另外的氫硼化鈉 入水（5 0 m )且 水（1 0 0 m j?)及 0分鐘之期間內形成 清洗，再加以空氣乾 利用乙醇再結晶而進 色固體）。甲烷磺酸 (4 —經基一 4_ ( •一羥基丙基〕—3 及甲烷磺酸（0 . 〇 1 5 m芡）中製成。 5 9 4 g灰 — 白 °c 0元 素分析 • 理 0 3 * C Η 3 S 〇 9 ；Η ，5 . 7 8 7 2 ； Η ， 5 7 (4 —羥基-4 -( —羥基丙基〕—3， 磺酸鹽 4 — ( 4 一甲氧基苯 基〕一 3，4 一二氣 4 . 4 8 mm ο 1 )。於 (〇 . 1 7 g )。持 澳縮反應混合物成爲 ***（1 0 0 m又） 固體。收隻固體，用 燥（1 · 3 3 g， —步地純化（ 鹽係由0 . 5 g 6 4 一三氟甲基苯基） ’ 4 _ 二氮一2 ( 7 2 m j?，1 . 11 移除溶劑且用乙醇/ 固體，其m p爲 値（ 0 . 2 5 Η 2 0 ) Ν，5 . 1 0。實測 ;Ν，4 . 9 6 〇 4 一甲氧基苯基）呃 4 -二氫-2 ( 1 Η 基）哌啶（2 . 1 g 本纸張疋度適用中园围家桴準（CNS)中4規恪（210 X 297 ΊΊ ) 17 經·：iri部中央標"局 Ώ 工消·ί?八：：^^^-¾ A6 B6 _ . 五、發明説明（16 ) ，1 0 1 3nnnol) ，6 — (2 —氣基丙醯基〕_3，4 一二氫-2(1Η)-喹諾酮（2. 40g，l〇. 1 mmol)，和三乙胺（2. 9mi，2 0. 8rainol)在乙醇 (7 5m又）中之混合物經回流過夜（1 8小時）。冷卻 下沉澱出 2. 35g(57%)6-〔2S·— (4—羥 基一4-(4一甲氧基苯基）哌啶基）一is· —丙醯基 〕—3，4 一二氫—2 (1H)—喹諾酮；黃褐色固體， 其適供用於次一步驟中。用乙醇/二氯甲烷再結晶之樣品 的熔點爲1 9 3. 5 — 1 9 7 °C。元素分析：理論値（ C 24 Η 2βΝ 2 0 4 · 0 . 7 5 Η 2 Ο ) :C，68. 31: Η，7· 05，Ν，6. 64。寅測値：C，68. 18 ;Η，6. 70;Ν，6. 58° 氫硼化鈉（0 . 1 9 g，5 . 0 2 nun ο丨）在搅拌下， 部份地溶入乙醇（5 OmP )中。加入乙醇（2 0 0m5 )中之6 —〔2S· — (4 —羥基一4 — (4 —甲氧基苯 基）哌啶基）—1S_ -丙醯基〕一3 ，4-二氫一2 ( 1 H)—喹諾酮（2 . 〇 g，4 . 9mmol)且攪拌溶液2 小時。於此時及4小時之後再另外的氫硼化鈉（〇 . 17 g)。持續搅拌過夜。收集反應期間沉澱出之產物且用水 及***澈底清洗。空氣乾燥而得1 . 5 1 g ( 7 5%)產 物，黃褐色固體。此一物質用乙醇再結晶而得1 . 1 6 g 產物（分2部份）。甲烷磺酸鹽係由0. 5g 6 —〔 2S_ — (4 —羥基—4 一（4-甲氧基苯基）哌啶基） 一 1S _經基两基〕—3，4 —二氣—2 ( 1H)—睦 木紙張疋度迖用中阄围家怍準（CNS) 规洛（210 X 297 V Ή (請先閱讀背-Γ.·.?注意事項再填寫本頁) 裝— I I I __ __ I i I-u°I I . -18 - A6 _ _B6_ 五、發明説明（17 ) 諾酮和甲烷磺酸（0. 0 7 9m文，1. 2 2 mmol)在甲 醇（2 0m)2 )中製成。移除溶劑而殘留物用乙醇/*** 碾製而得0. 4 0g白色固體，其mp爲2 12-2 1 3 °C。元素分析：理論値（C24H3〇N2〇4· CH4S04) :C，59. 27;H，6. 76，N，5. 53〇實測 値：C，59. 1 9 ； Η » 6 . 5 1;N，5. 42〇 實例3 : 6 —〔2S· -（4 一羥基—4— (4 一氟基苯基）哌啶 基）一 1S_ —羥基丙基〕—3，4 一二氫—2 (1H) 一晻諾酮甲烷磺酸鹽 4 —羥基一4— (4-氟基苯基）哌啶（4 1. 8 g ，2 1 4mmol) ，6 — (2 -氯基丙醯基〕—3，4 —二 氫—2 ( 1H)—喹諾酮（5 0. 8g，2 1 4mmol)和 三乙胺（6 0m又，4 3 Ommol)在乙醇（1 2 0 Omj? )中之混合物經回流1 8小時。冷卻反應至6 0 °C且過濾 以移除棕色殘留物。移除溶劑而殘留物用5 0 Omj?水及 5 〇 Omp***劇烈攪拌。收集所形成之固體且用水及乙 醚澈底清洗，再空氣乾燥而得59. 4 g (70%) 6 - 〔2S· — (4 —羥基—4— (4 —氟基苯基）哌啶基） — 1S. — 丙醯基〕一3，4 —二氫—2 (1H)—喹諾 酮，黃褐色固體，其適供次一步驟之用。樣品用二氯甲烷 /***再結晶而得黃褐色固體且m. ρ·爲1 9 1 一 19 2. 5°C ° 元素分析：理論値（C23H25FN2〇3· 一- __ 衣紙張尺圩通甲中园闱定標準（CNS) 从咯（2丨0 X 297 X ☆) ^ - 19 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) ---裝一 訂| A6 B6 五、發明説明（18) 0 . 5 Η 2 0 ) ： C 6 . 9 1。實測値： > 6 . 8 7 〇 以下反應係在4 起處理。氫硼化鈉（ 部份地溶入乙醇（4 7 0 Omi?)中之 6 »68. 1 3 ； Η C ， 6 8 . 4 8; ，6 . 4 6 > Ν * Η ， 6 . 2 4 ； Ν 行而混合反應再一 0 mmol)在攪拌下 個相鄰三角瓶內進 5 . 6 7 g，1 5 7 5mP)中15分鐘。加入乙醇（ 〔2S· — (4 -羥基一4 -( —氣基苯基）呢卩定基）—1S —丙酿基〕一 3，4 氫—2 ( 1 Η ) -喹 )且用 期間沉 產物， 係由1 7 0 0 m又清 澱出之產物且 黃褐色固體， 0 g 6 — 諾酮（1 4 · 8 5 洗及搅拌溶液2 3 空氣乾燥而得3 1 其適供甲烷磺酸鹽 〔2 S · - ( 4 S * 〇 7 . 5 mmol 小時。收集4反應 • 6 g (58%) 形成。甲烷磺酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 氟基苯基）哌啶基） 羥基一 S _ —羥基丙基〕— 4 4 -二 松济郎中本、ίίΐ-iitw.·-消'.“合作卩卬製 氫一 2 ( 1H) —喹諾酮和甲烷磺酸（ 醇（3 0 m芡）中 結晶而得0 . 9 4 5 2 °C。元素分析 C Η 4 S 0 a ) ： C _ 6 6。實測値： 2 . 5 殘留物 其m ρ C 2 3 Η Η 實例 1 mm ο丨）在甲 用乙醇/水再 爲 2 5 1 - 2 2 7 F N 2 0 3 · 3 2 ，N ， 5 9 9 ； Ν m 製成。移除溶劑而 g淡黃褐色固體， :理論値（ »58 〇 ；Η -------I ------.IX-------

C 〔2R— (4 —羥基—4_ (4 —氟基苯基 哌啶基

衣紙張汶/变適用中闯國家楞準（CNS) Τ .丨规恪（‘_>丨〇 X -20 - A6 B6 五、發明説明（19 ) )-1R —羥基丙基〕-3，4 —二氫—2 ( 1H)—喹 諾酮甲烷磺酸鹽 6 —〔2S· — (4 —羥基—4— (4 —氟基苯基） 呢啶基）—1 S·—羥基丙基〕—3，4 —二氫—2 ( 1H) — _ 諾酮（18. 0g，4 5. 2mmol)和（S) —(+ )-扁桃酸（6.888，45.2 111111〇1)混合於 甲基乙基酮（7 5 )中。加熱混合物至回流且過濾以移除 不可溶之顆粒。煮沸溶液至1 8 0 Omp且使之冷卻至室 溫且靜置過夜。收集橙-白色晶體，用***澈底清洗且加 以乾燥而得14. 6g。這些晶體用甲基乙基酮再結晶5 次以上而得4. 16g6 —〔2R-(4 —羥基一4 —( 4-氟基苯基）哌啶基）-1R-羥基丙基〕-3，4 — 二氫一 2 (1H) —喹諾酮（+ )扁桃酸鹽，淡黃褐色針 狀物；其 mp 爲 224 — 224. 5 °C ； 〔a〕D = —12. 6° (c=0. 285，甲醇中）。元素分析： 理論値（C23H27F N2O3· C 8 Η 8 0 3 ) : C，

67. 62:Η，6. 41，Ν，5. 09。實測値：C » 6 7. 39;Η，6· 02;Ν，5· 0 8 〇 搜，：:;,τ部中央標平"^ •丄消铧分作a.£l;.¾ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) ^ 6 -〔2R — (4 —羥基-4— (4 一氟基苯基）哌 啶基）一1 R —羥基丙基〕_3，4 —二氫一2 ( 1Η) —晻諾酮解離鹼係由撹拌以上扁桃酸鹽（4. 0 6g， 7. 2 4mmol)與飽和重碳酸鈉（ 5 0 0mj?)而得。解 離鹼直接由混合物過濾，用水清洗及加以空氣乾燥。產率 爲2.91g(99%)淡黃褐色固體：mp 243 — 衣紙张尺度適用中國g家楞準（CNS)肀X 297 X ) Λ6 _^_；_B6 _ 五、發明説明（20 ) 2 4 4 °C i { a ) d = — 4 4. 6。 （c = 0. 280 , 甲醇中）元素分析：理論値（C23H27FN2〇3) :C，

6 9 . 33;H，6. 83，N，7. 03。實測値：C » 6 8. 95:H，6. 55;N，6. 96° 6 —〔2R— (4 —羥基一 4— (4 一氟基苯基）呃 陡基）—1R—翔基丙基〕—3，4 —二氣—2 ( 1H) 一喹諾酮甲烷磺鹼鹽係由以上解離鹼（2 . 8 1 g， 7. 0 5ramol)和甲院礎酸（0· 4 5 8m^，7. 0 6 mmol)在甲醇（1 0 Omi )中製成。移除溶劑而殘留物 用9 5%乙醇再結晶而得3. 1 0g ( 8 9%，二部份產 物）甲烷磺酸鹽，黃褐色固體，其mp :2 4 9. 9 - 2 5 0 °C ；〔以〕D=— 49. 7 ( c = 0 . 290，甲 醇中）。元素分析：理論値（C23H27FN2〇3· C Η 4 S Ο 3 ) :C，58. 28;H，6. 32，N， 5 . 6 6。實測値：C，5 8 . 1 0 ; H，6 . 26; N，5 . 9 3° 實例5 : 6 —〔2S— (4_羥基一 4— (4 —氟基苯基）哌啶基 )—IS —經基丙基〕—3，4_ 二氮—2 (1H)—瞎 諾酮甲烷磺酸鹽 標題化合物係由如實例4中所述及之6_〔 2 S' — (4 一羥基—4 — (4 —氟基苯基）呃啶基）—1S_ — 經基丙基〕—3，4_二氫—2 ( 1H)—喹諾酮（但（ 衣紙張尺/5適用中因13家楞準（CN'S) Ψ -1規丨M210 X 297 Ui：) (請先閱讀背"-注意事項再塡寫本頁)

_ I I I I! I 訂------H-- 22 A6 B6 299231 五、發明説明（21 ) R) _( —）一扁桃酸用光學活性酸取代）製成。解離驗 (—)一扁桃酸鹽及甲烷磺酸鹽均具有和實例4中提及之 相同物理性質，但比旋光度爲相反符號。以下列出3種產 物以及它們的對應旋光度。 (-)扁桃酸鹽 [a ]D = +14.9° (c = 0.292,甲醇中） 解離鹸 [a ]D = +45_9° (c = 0.275,甲醇中） 甲烷磺酸鹽 [a ]D = +50.2° (c = 0.285,甲醇中） 製備1 : 1 _笮氧基羰基—4 一哌啶酮 將4 —哌啶酮鹽酸鹽水合物（50. 0g，325 mmol)及重碳酸紳（1 8 1 . 9 g，1 · 8 2mmol)混合 於乙酸乙酯（7 5 Omj?)及水（7 5πι$ )之二相混合 物中。氯基甲酸苄酯（4 9mj? ; 3 4 3mraol)在1 0分 鐘內逐滴加至經攪拌混合物中。搅拌混合物2. 5小時， 再用水（7 0 Omj )稀釋且分離各層。水層用乙酸乙酯 萃取而混合之有機層用水及食鹽水洗滌。有機層在硫酸鎂 上乾燥且濃縮而得淡黃色油狀物（76. 75g，100 %)。此物質據發現係爲分析上純粹的且毋需進一步處理 而適供進一步轉形之用。元素分析：理論値（ C 1 3 Η ! 5 Ν 0 3 ) ： C » 6 6 . 94;Η，6. 48，Ν ，6· 00。寅測値：C，66. 07:H，6. 48: N，5 · 9 0 〇 本紙張心度適用中Ha家標準（CNS)甲4 » iM210 X 2(m ) (請先閱讀背而-'-注意事項再塡寫本頁) 訂 I. 經.：部中史標準"“ .丄泊^合作·'-^'*·14" -23 - 五、發明説明（22 ) A6 B6 製備2 : 經济部中央«卒4U工消费合作钍印製 6 一 ( 2 氣 基 丙 醯 基 ) 一 3 9 4 ― 一 氫 ― 2 ( 1 Η ) ― 喹 諾 酮 - 將 氯 化 鋁 ( 1 0 9 g » 8 1 7 m π 1 ο 1 ) 漿 化 於 二 硫 化 碳 ( 6 0 0 m 父 ) 中 且 加 入 2 ― 氯 基 丙 醯 氣 ( 1 6 . 8 m 9. 9 1 7 3 • 0 7 inn I ο 1 ) 〇 於 此 一 混 合 物 中 加 入 3 9 4 ― 二 氬 ― 2 ( 1 Η ) ― 喹 諾 酮 ( 2 0 • 0 g 9 1 3 5 • 8 9 mm ο 1 9 J . Aw 1 e r .Che m . So C . ) 1 9 4 4 ， 6 6 9 1 4 4 2 ) 〇 回 流 混 合 物 4 小 時 5 冷 卻 9 再 傾 出 二 硫 化 碳 及 丟 棄 0 帶 紅 色 之 殘 留 物 用 冰水 驟 冷 9 再 抽 氣 乾 燥 ， 隨 之 y 在 眞 空 中 乾 燥 0 產 物 重 量 爲 3 1 3 7 g ( 9 7 % ) 而 m Ρ 爲 2 0 5 ― 2 0 6 °C 0 元 素 分 析 ： 理 論 値 ( C 12 Η 12 C 1 N 〇 2 ) ：C ’ ,ί )( 〕. 6 k [； ；Η > .C i . C 1 ί ， N J 5 8 9 0 實 測 値 C ， 6 0 2 0 ： Η 9 4 • 8 9 ： N J 5 7 8 0 製 備 3 • 4 ― 羥 基 ― 4 ― ( 4 ― 二 氟 甲 基 苯 基 ) 哌 啶 溶 於 乙 醚 ( 5 m ) 中 之 4 ― 溴 基 三 氟 甲 苯 ( 6 0 5 m 又 9 4 3 2 1 mm ο 1 ) 在 1 0 分 鐘 內 逐 滴 加 至 鎂 镟 ( 1 . 2 5 g ， 5 1 4 2 mm ο 1 ) 中 〇 混 合 物 溫 和 放 熱 且 於 1 5 小 時 搅 拌 期 間 內 ， 形 成 格 林 那 試 劑 之 同 時 m 成 紅 一 棕 色 〇 混 合 物 用 冰 予 以 冰 冷 且 於 1 0 分 鐘 內 逐 滴 加 {請先閱讀背ν'·°之注意事項再填寫本頁)

—&t·^—. I I ί — i *1Ti — ί I 本紙掁疋度適甲中國围家標準（CMS) T 4規恪（2丨0 X四7 ), A6 Ββ 五、發明説明（23 ) ^¾•部中央櫺準C?UJ'消呤含作；；*.印裝 入 1 — 氧 基 羰 基 — 4 — 哌 啶 酮 ( 1 0 • 0 g > 4 2 • 8 7 ram 丨ο 1 5 溶 入 5 0 m 9. 乙 链 中 ) 0 讓 反 應 溫 熱 至 室 溫 且 加 以 搅 拌 過 夜 〇 混 合 物 用 飽 和 氯 化 鉄 驟 冷 且 分 離 各 層 0 水 層 進 — 步 用 乙 醚 萃 取 〇 混 合有 機 層 用 水 及 食 鹽 水洗 滌 9 於 硫 酸 鎂 上 乾 燥 且 加 以 濃 縮 0 殘 留 物 在 矽 膠 ( 3 X 6 吋 • 3 0 % 乙 酸 乙 酯 / 己 燒 ) 上 快 速 層 析純 化 而 得 1 — 苄 氧 基 羰 基 — 4 — 羥 基 — 4 — ( 4 — 二 氧 甲 基 苯 基 ) 哌 陡 9 橙 色 油 狀 產 物 > 其 在 靜 置 下 固 化 ( 1 2 • 4 8 S 9 7 7 % ) 〇 此 物 質 適 供 用 於 次 一 步 驟 中 〇 用 乙 醚 / 己 烷 再 結 晶 而 得 之 樣 品 的 m P 1 0 2 — 1 0 2 * 5 °C 〇 元 素 分 析 • 理 論 値 ( C 2 0 Η 2 0 F 3 N 0 3 ) • C 9 6 3 3 2 » Η 9 5 3 1 » N ， 3 • 6 9 0 實 測 値 • C 9 6 3 • 2 5 ： Η ， 5 • 2 7 ； N 9 3 7 1 0 1 — 氧 基 羰 基 — 4 — 羥 基 — 4 — ( 4 — — 氟 甲 基 苯 基 ) — 哌 陡 ( 1 2 3 8 ， 3 2 4 mm ο 1 ) > 乙 醇 ( 1 5 0 m 9. ) 和 1 0 % P d / C ( 1 4 g ) 之 混 合 物 在 Pa r r 裝 置 中 氣 化 反 應 ( 初 始 氣 氣 壓 力 爲 4 8 P S i ) 0 2 5 小 時 之 後 ， 混 合 物 經 富 氏 鹽 過 濾 且 加 以 濃 縮 0 殘 留 物 用 乙 醚 / 己 燒 碾 製 而 得 4 9 8 g ( 6 3 % ) 4 — 羥 基 — 4 — ( 4 — 三 氣 甲 基 苯 基 ) — 哌 啶 9 白 色 固 體 9 其 m Ρ 爲 1 3 0 5 — 1 3 2 °c 〇 元 素 分 析 二 理 論 値 ( C 12 Η 14 F 3N 0 · • 0 . 2 5 Η 2 0 ) 二 C 9 5 7 7 1 » Η ) 5 8 5 ； N > 3 6 1 〇 實 測 値 ： C 5 7 9 1 • » Η > 5 7 7 » N 5 5 4 0 本紙張尺'度通用中囤围家择準（CNS)肀4(210 X 297 泛〉 (請先閲讀背V?之注意事項再塡寫本頁) 丨裝丨 —訂------- 25 A6 A6 si;rfi!!5.t 央 4π 工;|':*.&'泎：'?.-印；； ____________B6_ 五、發明説明（24 ) 製備4 : 4 —羥基一 4— (4 一甲氧基苯基〉哌啶

標題化合物係類似製備3及以4 一溴基苯甲醚爲起始 物而製成。製得1 ~窄氧基羯基—4 —經基_ 4 一（4 一 甲氧基苯基）-哌啶，產率爲3 1 %且由***/己烷再結 晶而得之樣品爲白色固體及m. p.爲9 6 — 9 7. 5 °C 。元素分析：理論値（C2〇H23N〇4) :C，

7 〇 . 36;Η，6· 79;Ν，4. 10。實測値：C ，70. 26;Η，6. 2 8 ； Ν » 4 . 01。在*** / 己烷碾製後而得4 —羥基—4 一（ 4 —甲氧基苯基）哌啶 ，產率：8 0%，mp : 1 2 0 — 1 2 2 °C。元素分析： 理論値（C12H17NO2· 0· 2 5 Η 2 0 ) : C， 68. 06;Η，8. 33;Ν，6. 61〇實測値：C » 6 7. 86;Η，8. 21;Ν，6· 48° 製備5 : 4 —羥基一4 _ ( 4 _氟基苯基）—呢d定 標題產物係類似製備3而以4 一溴基氟基苯爲起始物 製成。製得1—笮氧基羰基—4 —羥基—4— (4 —氟基 苯基）一哌啶（產率：8 2%)而用***/己烷再結晶而 得之樣品爲白色固體且mp爲8 6 — 8 7 °C。元素分析： 理論値（C19H2〇FN〇3· 0 . 2 5 Η 2 0 ) ： C >

68. 35;Η，6· 19;Ν，4. 20。實測値：C 本纸張疋度迖用中國围家抒準（CNS)肀4規洛（2丨〇 Χ 297父兌） {請先閱讀背-?之注意事項再塡寫本頁) _____.c ! ! —訂丨 ~ 26 - 299231 A6 B6 五、發明説明（25 )» 6 8. 69;Η，6· 01;Ν，4. 26〇 在*** /己烷碾製後製得4 一羥基—4 — ( 4 _氟基苯基）一呃啶 ，白色固體，產率：9 9%且係爲一種商品。 部 中 }(Λ U 工 ΙΊ· (請先閱讀背勺之注意事項再塡寫本頁)

本紙张疋度適用中围四家標举（CNS)，Ρ 4规格（2丨Ο X 297公！έ ) 27 -

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 曰 申請專利範圍 附件一 A:第82105939號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國85年12月修正 一種通式I化合物：

   請 先 閲 讀 背 面 之 注 r 旁 裝 訂 及其藥學上可接受之鹽類， 式中， R 選自 F，CF3 ，- OCH 且此式I化合物係選自： — 線 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裂 I 基 基丙 羥基 - 羥 4 - (* 1 S * 15 - 2 ) C基 - 啶 6 哌 4 /IN 3 4 基 苯 基| 甲氫 氣二 三 - 2 Η rH 6 基 啶 6 基 酮| 諾 * 晻 S _ 2 ) C 酮 諾 喹 s S 2 1 S 基基 羥丙 I 基 4 羥 4 3 哌 Η ) 1 基 < 苯 2 基| 氧氫 甲二 - I 4 4 ( ， 基 苯 基 I 氟氫 -二 4 I ( 4 - , 4 3 I -基3 羥基 - 丙 4 基 C 羥 2 IX 啶 哌 Η 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS )八4洗格（210Χ297公釐） 299231 B8 C8 D8 、申請專利範圍 一晻諾酮， 6- C2R - (4 -羥基-4 )一 1R —羥基丙基〕一3， 諾酮，與 一（4 —氟基苯基）哌啶基 4一 二氫一 2 (1H)-喹 請 先 閲 背 面 之 注 意 事 項一* 再 填 本衣 頁 訂 線 經濟部中央梂準局月工消費合作社印製 〔2 S — (4 —羥基—4 — (4 一氟基苯基）哌啶基 氫—2 ( 1 Η ) -喹 )一 1 S -羥基丙基〕一3 4 -二 諾酮。 2 .如 受之鹽類， 3 .如 受之鹽類， 4 ·如 受之鹽類， 5 .如 受之鹽類， 6 ·如 受之鹽類* 7 .如 受之鹽類， 8 .如 受之鹽類， 9 . 一 神經系統退 請專利範圍 申請專利 式中，R 申請專利 其具有絕 申請專利 式中，R 申請專利 其具有絕 申請專利 式中，R 申請專利 其具有絕 申請專利 其具有絕 種治療哺 行性疾病 第1項的 範圔第1項之化合物或其薬學上可接 示F。 範困第2 對立體化 範圍第1 示-0 C 範圍第4 對組態1 範圍第1 7Κ _ C F 範圍第6 對組態1 範圍第6 對立體化 乳類之中 的藥學組 化合物或 項之化 學1 S 項之化 Η 3 · 項之化 S，2 項之化 3 ° 項之化 R，2 項之化 學1 S 風、外 成物， 其槊學 合物或其藥學上可接 ，2 S。 合物或其藥學上可接 合物或其藥學上可接 S。 合物或其藥學上可接 合物或其薬學上可接 R。 合物或其藥學上可接 ，2 S · 傷性腦部傷害或中樞 其包含有效量之如申 上可接受之鹽類以及 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /U规格（210Χ297公釐） 299231 A8 B8 C8 D8 、申請專利範團 藥學上可接受的稀釋劑或賦形劑。 1. 0.如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其係以 口服方式投服。 1 1 .如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其係以 非經腸方式投服。 1 2 .如申請專利範圔第9項之薬學組成物，其中， 中樞神經系統退行性疾病是爲帕金森氏疾病，亨丁頓氏（ Huntington)疾病，阿兹海默氏疾病或肌_萎縮性側索硬化 1 3 .如申請專利範圔第9項之藥學組成物，其係供 治療外傷性腦部傷害。 1 4 .如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其係供 治療中風。 請 先 閲 讀 背 之 注 項一 再 填 寫 本 頁 裝 訂 線 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉