TW213918B - - Google Patents
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Description
A 6 B6 213913 五、發明說叨(j ) 本發明係關於製備辛那吉斯丁仏、 φ ^ π 知生物炙靳方法,及製法 中有用 < 中間禮。 在歐洲專利第1 33 097號與第 $ 248, 703號中’辛那吉匈; 丁衍生物已被描述為製備可溶 九Λ ' 各江《刀斯私辛Ια或維金腰一 辛衍生物之中間體。 根據歐洲專利第1S3, 〇97號,辛 ,丨0所丁衍生物可以由 :然:力街胺辛·ΐΑ或維金胺辛經由以鹼金屬氩蝴化物處 理文·膝,在強有機醆之存在下製得。 , .本發明提供—種.製備通式CI)之辛邱吉斯丁衍至物之 万法 先 面 < 京 本 ,頁 装
y tr (i) 式中γ代表氮原子或二甲基胺基,該方法勺 將普力斯胺辛U或維金胺辛〔其.為後文中所:含 )I化合物,其中γ為二甲基胺基(普力斯胺辛込 Y為氩C維金胺辛)〕料成後文中所述通式〔A : ,t 里期檢;其中γ之定義如上,Rip2每—代表包含高至⑽ς之曼 甲 4(210Χ 297 二'沒) 213813 A6 B6 五、發明説明( *鏠或支鋏烷基,抑或Rl與!^以及所連接之氣原子—起 形成嗎略基、六乳晚啶基或吡咯啶基,係經由與甲醛或 甲越之來源衣通式HNl R2之胺于 著將曼里期鹼中之 種酸存在下反應,接
基轉化成==CH2基。 應了解的是,通式(!)之曼里期檢 差向異構型式’而其差向異構物及其混合顏,擁有 明之中。 物皆可用於本發 以下反應流程將説明本發明之方法。
(請先M讀背面之注意事項再填寫本页) ,装· 213918 A 6 B6 五、發明說明(3 )
Y
Y R,
請 先 Μ a 背 面 之 注.. 意 事 項 再 填 寫 本 H 訂 經 部 央 標 準 局 印 (I) 6
/V X 2 8 X 9 3 6 6 Λ Β
HN CF) 五.發明說明(4) 曼里期檢,一般是在酸之存在下,由聚氣甲楼 和T崎與下列 通式之胺反應而製備: R: R: 其中R!及尺2之定義如上文中所述。 賁務上,該反應較佳在2〇至50 之温彦τ . 反下,在極性質子 性溶劑諸如醇C例如甲醇、乙醇、異丙醇、聚G歸二醇) 中,或極性补質子;^溶劑諸如二甲基亞碾進行;益有利地 使用大過量的胺10至40當量)和聚氣甲稀 , ^ 量);益且相對於所用駿量較佳稍微過量之胺;胺/駿比 例之變化可以由1至1 : 3。 ~ 當反應在環狀結構之通式C ]7_)按存在下進行時,可使 用嗎 琳、六氣?比咬或此洛咬。 可以催化反應之酸’較包選自強酸,例如續酸(孕如甲 烷磺醆和對一甲笨磺酸),無機駿C譬如硫醆及塩醆)和 鹵化有機酸c譬如二氟醋·駿和三氣醋駿)。亦可能在醋酸 中造行反應。另一可t的辩法為採用所使用胺和駿的造類 〇 *** 酸較佳將根據所使用之胺選择。以貴例言之,使用嗎琳 時’反應較佳在甲烷破醆,睹酸或硫駿之存在下進行;當 使用六氣此咬時,則反應較佳在醋酸或對一甲笨破酸之存 在下進行;而當使用二甲基胺時,則反應較隹在塩醆之存 在下進行。 …:.-:.........·..............:........;..........t..............................訂................:........ 請先«讀背面之注意事項再琪ίΐ本页) I3 4(210X 297-^,¾) 7 213913 A6 B6 M洚部中衣摞準局印鉍 五、發明説明(5 ) 除去胺一般係在兩層不勻介質,例如在緩衡醆介質C pH 較佳在3.5至5)中進行。 以實例言之,反應在醑酸或磷醆介質中進行為優。 有機層可包含溶劑諸如睹(如乙酸乙醋及酸異丙醏), 氨化溶劑C如二氨甲烷)和芳香族溶劑(如甲笨)。反應 較佳在20至.80’c之温度下進行。 下列實例將用以·解説本發明。 實例1 A) 曼里期反應 將甲醇C 12 0CC·),嗎咻(l3 8cc ; 〇157莫耳;在 氩氡化鉀上蒸餾過)和最後甲炫磅醆C 8.25cc ; 0.125 莫耳;於餾過的),1氬氣下,依續缓慢並拨拌加250α 之三頸圓底燒規中,同時維持混合物的溫度在宣溫下。 將普力斯胺辛lA ( 15·7Χ10_3莫耳;14 996克. 分析…普力斯胺辛次加入,隨, 甲烯C 76. 3 X 10-3苴五· 〇 〇 ^ 水乳 ’ 2.294兄),並將反廊混入私 加熱至40 t並拨# 5佃主,咕. 〜扣合物 议扦5個牛小時。在混合物回復至 加入乙駿乙踣c 100 cc 〕,、,/ 跤 取後, 縮混合物直至得到轉慕發”)下渡 發)為止。再次加λ 7 1 、亦物之蒸 大加入乙鼽乙醋〔35 0cc )並加水 ),益精由加入珀私。/· ^ J5〇cc 碳駿虱鈉溶液C 60 CC〕,將水 值由6 . 3調至7 5 、 〈 PH ... 么離各層,並以乙醆乙3备 cc)萃取水層。人 , X 80 增。合鼾又有機層以水(3 χ咖Μ , ,後者之3份水層以乙亂.15〇 cc )萃取。)先務 甲 4(210X 297
一請先M讀背面之注意事項再蜞穷本頁) ¾. .打· …绛.
·二~2X^iS A 6 B6 五、發明説明(6 ) I ·-含倂之有機層以硫酸鈉乾躁,過濾並在旋轉慕發器中濃 縮〔.C 335克)軏曼里期檢溶液C 5 5 r e以 甲基)普力斯胺辛I〇〕。存在於该產物中之主 7^5嗎咻 具濟如下貫例7所列之NMR光譜。 义土要是向異構物Β) _嗎琳之去除 將水〔 350 cc )、醋酸(18 cc ; 18·88 β · n ” / 6 , U . 3 1 4 莫耳j和睹酸鈉(i.336克;16.3><;1〇_3莫耳)依序置 入於1升之三頸圓·底燒瓶中,然後在5分鐘内(温度上升 + 2 C )加入曼里期檢溶液。將反應混合物加熱至+奶。◦ ,1小時50分鐘並挽拌。在混合物回復至室溫後,並藉申 加入飽和破駿氫鈉.溶液(25 〇cc )將pH由4調整至 6 · 5 ,並分離各層。有機層以水(3 X 100 cc )冲洗,合 倂水層並以乙酸乙踣(3 X 1〇〇 cc.)逆萃取。合倂有機相 並以乙酸乙S》C 8〇 cc )處理,以使溶解開始要沈澉之產 物,」拔後以蜱駿鈉乾燥。在過濾之後,蒸發掉溶劑直到溶 液之’’〜質夏為;^6克。產物結晶化。在+ 4隔夜之後, 在玻璃燒結⑷上過遽固體,產生白色固體型式之5 ^^亞 甲基H力斯胺辛1A C 1〇.〇84克)C重量產率=72.9 ’而濾液則濃缩至乾操,產生另—部份(4.2 7 9克)之5 δ亞甲基普力斯脖辛Ια (差向異構物之混合物)县淡黃 色固趙C重量居皁____^ 里度平> 30.9 %)。 - HPLC 分柄 (請先閱枝背面之注意事項再蜞寫本页) .¾. .訂. •床. 經濟部中央標準局印装 —結晶:1 0 · 〇 8克 5 5 —亞甲基普力斯桉辛Ια之分析·· 真產率:68 % 93.5% 甲 4(210Χ 29:'ϋ
9 2139Λ3 bb 五,發明說明(7 ) —母液之濃縮物 4_28 克 5 5〜亞甲基普力斯胺辛I真手率:K) % ,富於―總真產半=%%之5 5 —亞甲基普力斯胺辛工 各農物基本上與歐洲务利説明書i33〇98,實例17中所述產物相同^ 之分析:33 % 蛵濟部中央糅準局印裝 A/曼里期反應 將甲醇 C 1〇 cc )、嗎淋(〇,846 cc ; 9.7 Xi〇-3 莫 耳;在氩氧化鉀上蒸餾過)及最後對〜甲笨磺醆(1476 克, 6X^*0 3莫耳),在氣氣下,依序,緩慢益挽_ 之,加入25 CC圓·底燒瓿中同時混合物之盂度維抟在必„c 〇 — 將普力斯胺辛lA c 1克;…〇·97 X 10-3莫耳;分析= 0、目力斯&辛IA) —次加入。反應混合物以聚氧甲瑪 克' 5 X10 3莫耳)處理’煎後加熱至50。(3益 搅拌7小時45分鐘。在混合物回復至室溫後,加入乙酸匕 gb ζ 1 Q . "H cc ),益在減壓下C在旋轉蒸發器)將混合物濃 縮S到得到黏性稠漿為止(Me〇ii/cH3 共沸物之蒸發 大加入已駿L暗C 30 CC ),益加水(10 CC )。 々離水層和有機層,水層以乙酸1醋(1 X 1〇 CC )萃 倂之有機層以水(3X10 cc)洗滌,然後在旋轉 狄备中'農缩〔直到得到(幾乎25克)之杻曼里期鹼溶液 混合物)(:f^基)普力斯胺辛1Α 差向異楫物之 下實例7所爲意m之主要差向異構物具有如 B /嗎琳之^·除 目 甲 4(210Χ 297-二沒) {請先閃砖背面之注意事項再填荈本頁) -¾. .打. -10
J 213913 五、發明說明(8 將水.(25 cc )、睹酸(0.838 cc 克)依次置入100 CC圓底燒瓶中,然後 溶液。加熱反應混合物至屮SO 並挽拌 及睹酸納C 0.082 次加人曼里期檢 時。在混合物 回復至室溫後,分離水層並且以U酸i5 cc )逆羊 :疋,而合僻之有機層以水C2〇cc處理之。籍著… 氣化柄溶液C…調整pH至、性,分離有機層,以水 :二10cc )和塩水(1XI0CC )洗滌,然後以硫發 、燥之。過濾义後,务發掉溶劑而得到分析為7 7.5 % 之乾燥產物C 900毫岁Ί ,〜 =結晶產生普it級,而再^產^ 1 率。此產物可 明書133〇98,實例Π中所基本上與歐洲專利説 實例3' V. 。 ί請先聞請卄面之注意事項再蜞ίξ本頁) -¾. 經 浒 部 中 央 捃 準 Μ 印 甲基)普力色胺辛 異構物之現合物) 將甲醇C 1, CC )和嗎m完續駿c 4214毫克;2.30 2〇~3莫耳)在氬氣下,依序,,缓慢並挽拌加入15 “ 三頸圓底燒瓶中。將普力斯胺辛Ια 〇00毫克;0·115 χ 10 3莫耳)一次加入,隨後加入聚氧τ歸(69毫克;:.31 : 1 〇 #耳)’並在28。。時搅拌反應混合物24小時 可基於㈣純的普力斯胺辛lA起始物之使 轉化程度:98 % 真產率:70 % 存在於該產物中之主要差向異责 嗎啉之去除可在上诚在在丨^ 如丁只例7所列之_光讀 上述只例1或實例2所描述之條造 行。 賁例4 C差向 .訂· 甲 4(210X 297y^) 11 - 213913 A 6 B6 差向 五'發明说明(9 ) •里期反應一55〜(咐甲其)1r Γ --〜斯胺辛 IA (差向 物之混合物) -- 將甲醇C 3.2 Cc )、嗎妹C 〇 ^只 υ.368 Cc ; 4.187 XI 〇_ 莫耳;以惠氣化鉀蒸餾過)蚤 .· k J矛取设板駿C 0 · 2 2 3 c c ; 4·187 X 1〇-1 2 3 4 莫耳;益. w ..·'餘過的),在氬氧下,依序,缓 fe 亚挽掉加入 15 c c = Γ«1 iB jk: . i. 一冲圓風燒机中,同時混合物之溫度 維持在室溫。將普·力斯接辛 .〇 1 . ^ TiA Q 0.1 克;0.105X10-3
莫耳;分析二91 %普力斯脖辛I 河收宁Ια )—次加入,隨後加入 聚氡 ψ稀〔69蒡岁.9 ^ 宅兄,2.31 χ 1〇-3莫耳),並將反應混 合物在25 t搅拌48·小時。 - 粗A應產物之PHLC分析可對產率作—估計。 轉化程度:99 % 真產率:80 % 存在於該產种之主要差轉_具有如τ實術㈣之酿 嗎咻之去除可如實例i或實例2所述進行。 光5 實例5
(讣先聞¾计面之注意事项再填寫本II k· *打:: 甲 4(210X 297S 沒) 12 1 曼里期反應一5 5 一c嗎琳甲基^普力街胺辛 2 異構物之混合物) 3 將甲醇 C 3.2 CC )、嗎咻C 0. 368 CC ; 4. 187 χ 1〇一 莫耳;在氩氧化鉀上蒸餾過的〕和最後醋醆〔〇· ssi克. 4 ·187 X 1〇'3莫耳),在氬氣下,依序缓慢ϋ搅拌加入. 5 15 cc三頰圓底燒瓶中,同時混合物的温度維持在宣溫下 。將普力斯腰辛IA C 0‘1克;0.105 X 1〇-3其耳.分析 =9〗%普力斯胺辛]:Α ) 一次加入,隨後加入裝氧甲缔 C 69毫克;2.3ζ χ1〇-3莫耳),將反應混合物在25 t時 經 部 中 揉 Μ 印 5i 213913 五、發明说明(1〇) 搅拌24小時。 粗反應產物之HPLC分析可對產半作一估計。 轉化程度:98 % '' 真產率 :70 % 存在於j產物中之主要差向異構物具有如下.實例7所列之光譜 嗎淋之去除可依上述實例1或實例2所述進行。 實例6 將一曱基胺氩氨化物C sis.克)、聚氡甲烯〔3〇戈 )與普力斯膝辛IA C 43.3克)挽拌加至加熱至451之可 醇C 43 0 cc )中。所得懸浮液然後在45 t下搅拌1〇小㈣ 。之後過濾反應混·合物,濾餘以甲醇〔2 X 25 cc )冲詩 。將己醆乙S|〔 900 cc )加至合併之濾液中;.並藉由办 入飽和被酸息柄溶液C 65 cc ),將水層之pH調至7。 在沈降發生後,將有機層分離;水層以乙醆I醏(200 cc )萃取,而合倂之有機層則以水(5〇0 cC )及飽和 氣化納溶液(50 cc)之混合物冲洗β然後將上述含有5办 —C 一甲基胺甲基)普力斯胺辛Ια之有機層倒入維持在 35C文猎酸C 43.3 cc )與睹酸鈉〔4 3克)於水c ι〇〇 CC )中之搅拌過溶液中。將反應混合物搅拌並加熱至35 C 1小時。.#、後在沈降發生後分離有機層,以水(5 〇 〇 c )及飽和氯化鈉溶液C 5〇 cc )之混合液冲洗兩次,然後 在加入亞甲基氣化物C 180 cc )後以飽和碳 c 195 cc ).冲洗。有機層再次以水(5〇〇cc)與飽和氨化 鈉容液C 50 CC )之乳合液冲洗兩次,趑後以硫醆鈉乾燥 ,過濾並在30 C減壓〔2 . 7 kpa )下濃缩。所得固趑於2〇 f請先«1^卄面<注意事項再填寫本頁) k. _打. f 4(210χ 29Ί^Μ) —13 - A 6 B6 213913 五、發明説明(11 ) C左右在***C 400 cc )中挽拌1小時。所得懸浮液在 坡璃燒結物上過遽;在空氣中在2〇.c左右之溫度乾燥隔夜 嫁點約為23()。(:。此產物之分,其 本產物基泰上與欧洲專利説明害133〇98,實例17中所述產物相同。 實例7 A/曼里期反應' 在氬氣存在下,依序將甲醇〔15〇 cC )、嗎琳〔13.8 cc ;0.15^莫耳),·钱後在1〇分鐘內,將甲炫磺醆〔8 3 cc ; ^。126莫耳)以及最終之聚氧甲烯(2。3707免;〇.〇>85 莫耳)與普力斯胺辛IA C 1 7.00 5 5免;分 析= 80. 5 %;相當於15. 78 XI 〇-3莫耳)加至250 cc三頸圓底燒瓶中。反應混合刼在恥二幻亡時搅拌5小 時25分鐘,然後在回復至室溫後以矽藥土過濾.。濾液在減 屋·下濃縮至萆量75. 3 0克,然後以水(;35. cc )、乙憋已 酷* C 25〇 CC )及水C WO cc)處理。在沈降發生後,分離 有機層,並以水C 3 X 50 cc )冲洗。合倂水層且用乙醆 匕賠C 3 X 20 cc )逆萃取。合併這些逆萃取溶液並以水 C 2〇 cc )沖洗合併有機層,以硫駿鈉乾燥,並在減壓下 泼墙至乾燥,得到权產物C 19.21克)。此粗產物之一部 份C 10. 3405克)於室溫下,在水c 150 cc )中劇烈挽 拌3小時30分鐘而後於坡璃燒結物上過濾。固體以水〔3 X 2 0 cc )沖洗9然後乾燥而得到二種5 δ —〔嗎咏甲基 )普力斯胺辛Ια差向異構物之混合物C 8.9 397克)。 13C Nmr CDCls , 9〇MHz > HMDS C 麥考)、5 以 ppm 表 甲 4 (210X297 公,¾) {請先W請计面之注意事項再蜞艿本頁) .^· 4· 炷 涤 部 中 衣 揉 準 Jh 印 213913 A 6 B6 五、發明説明(12 ) ·示 C 根據 J . 〇. An te un i s e t a 1.,Eur . J . Bio chem. , 58, 259 C 1975)之建議所示及歐洲專利申請案第l33,〇37號 所提及者编號)。_ 、佔優勢之差向異構物: 經濟部中央櫺準局印裝 71.95 (d > F7.G0 (t 7 -CH2-嗎-淋 57-6. (d • 3α ) 57.3 (d • f 5α) 56.1 (d ; 1α+6β) 55.4 ? 55.1 } (t ; 5« + 53.9 (d 4α) 53.6 (t -CH2-嗎 51.4 (d 2α) 47.8 (t 35) 43.4 (d 5〇 41.4 (t 5卢) 40*6 (q -n(ch3)2) 35.6 (t 4卢) 31,0 (q -N-CH3) 27.7 (t 3卢) 25.1 . (t 2β) 24.6 (t 37) 16.6 (q 17) 10.0 (q 27) {請先閱訏背面之注意事项再填駕本頁) •装. •訂. ^'. 甲 4(210>ί 297-二 #) 15 — 經济部中枣谇率局印鉍 040 cc ; 4.57 X 10— 64 X 1〇-3莫耳)、聚 莫耳)及普力斯胺辛U 當於4.65 X 10-4莫耳 。反應混合物於幻一必 混合物之HPLC 層析圓 及轉化羞物之產率:CY=75 上f例7所列之NMR光譜。 9所述之條件下進行。
213&1S
五、诠明説明(圮) B/嗎淋之去除 · 將已賤匕睹C 75 cc )於上述製得之曼里期檢〔3 9989 ^ ’約相當於3.72 X I。-,莫耳)之溶液,加入醋 ,74.? X10 3莫耳)及睹駿納(312.7毫克; 3.76 XI 0~3莫耳)於水(75 cc )之溶液中。混合物於 41 ~ 40 C時挽拌4小時恥分鐘。反應於}小時內完成。在 物回復至室温後,藉由加入碳酸氫鈉(μ cc,飽和 水 >容液)將pH值由3 . 9調至7。分離出水層並以乙酸i 8曰〔20 cc )冲洗;合倂有機相,以水C 3 X 2 0 CC )汗 洗並以疏酸制乾燥·之。在減壓濃縮至乾燥後,得到白色固 癸f 1二·& ί甲基普力斯胺辛~卜(3.4419克,·分析=7〇 1"33〇’98 辛iA之總羞率為72%。本產物基本上與敗洲專利説明書 只W 1/甲所述產物相同。 實例8 曼_里期反應一—(嗎咻甲基)普力斯胺辛u (;差向 異構物之渡合物) .將2 —丙醇(5 cc )、嗎咻C 其耳)、甲烷磷醆〔0.24 cc ; 3. 氧甲歸〔70毫克;2.32X10-3 (501毫克;分析為8〇. 5 %;相 )依次置入25 cc三頸圓底燒瓶中 t時挽拌9小時40分鐘。由此反應 ,可估量轉化程度:DC == 92 % ; %。存在於該產物中之主要差向異構物具有如 嗎咻之去除可依在上實例及賁例
f 4(210X 297 16 一 213913
經济部中喪採準局印緊 五、發明說叨U4) 實例9— 期反應 將乙醇 C 5 CC )、嗎啉 C 0.40 cc ; 4·57 χ 1〇 3 莫 耳)、甲炎完磺酸·〔 0. 2 4 c c ; 3 6 4 χ丄〇_ 3 、 甲沪, 开今」、聚-氣 (69.5毫克;2.3ΐχι〇_3莫耳)及普力斯胺辛 ΪΑ ( 498·6毫克;分析為80·5 % ;相當於4·63 χ 1〇_ 莫耳)依序置入25 “之三顯圓底燒瓶中。反應現合物於 恥〜45 t時搅拌5小時〗5分鐘。在混合物回復至室温,二 加入甲笨C 25 cc )及水C 25 cc )後,藉由加入:和: 酸氩柄溶液將pH ·由6調整至7。沈降發生後分離水層,· 亚以甲笨(3 X 10 CC )冲洗、。將包含5(5—(嗎咻甲基 斯胺辛lA C差向異構物混合物)之有機層合倂 以水(3><10〇〇)冲洗。存在私今盡私1士、、甚„^_ 街, 有如上實例7 /列之^孩光產中《王要至向異構物具 B/嗎咻之去除 -^ 將以上所得之粗曼里期鹼之甲笨溶液—次倒入蜡駿( 0-53 cc ; 9.26 χ 1〇-3莫耳)及醋酸鈉(414毫克; 4.98 X 1〇-4莫耳)於水(5〇 cc )之溶液中。此兩相渡 合物在45 ~ 47 *C時攬拌3小時30分鐘。在混合物回復至室 孟後,加入飽和碳酸氩鈉水溶液將pH由4· 7調整.至7。 亚於沈降發生後分離出水層’益以甲笨(2 X i 〇 cC )沖 洗 α倂有機相益以水(2 X 25 cc )沖洗。乾综後,曱 容液於減壓下濃缩至乾,而得到5 3 —亞甲基普力斯胺 ί 為62*^wHPLC檢定)。本產物基本上與歐洲專利喷 Λ θ 133098,貫例17中所述產物相同。 π子W A f例10 (請先^^计面之注意事項兵填寫本頁) -¾. .^. 甲 4(210X 2972,¾) 17
~~-~~-~~J 213913 五 ' 發明說明(15) 期反應一5 5
(嗎甲基)普力斯歧立 ' _J C差向 經 濟 部 中 央 捃 準 印 gl隹物之混合物2 將二甲基亞 W 5 CC )、嗎咻 C 〇.4〇 cc ; 4·57 X 1〇-3 莫耳)、__甲烷磺酸 C 0.24 CC ; 3.64 χ 1〇_3 莫耳 )、普力斯胺辛Ια ( 498毫克;分析為8〇 5 % .相本 於4.62Χ1卜莫耳)及聚氧甲稀(乂7毫I; 2二 xio-,莫耳)依序置入25cc圓底燒板中。反應混合物 在43 — 46C時搅拌4小時必分鐘。由Ηριχ分折可估量其 轉化程度:DC H·有用產物另外含5^亞甲基普 么斯胺辛IA之曼-里期鹼)相對於已轉 目 C 7〇 % 〇鳴I之去给可"i/V l· ·;Ηΐ沒T. 產率. 書 133098t ^ η 5 PC嗎咻甲基:)普力斯胺音 之混合物) 將乙二醇 C 5 CC )、嗎咻〔〇.40 cc ; 4.57 χ 1〇_3 莫耳)、甲烷磺醆(〇.24 cc ; 3.64 χ i〇_3莫耳)、聚 氧甲歸C69.9毫克;2.32Xlp其耳)及普力斯胺 辛UC506.8毫克;分析=8〇 s %;相當於4 7χ 1〇-‘莫魏序置入25cc圓底燒取中。反應品合物在約 :°c時挽拌j小時。用槪分析可估量轉化程度:dc 物另外含5卜亞甲基普力斯胺辛iA之 艾里期鹼相對於已轉化普力斯胺辛u之產率.cy =的 %。 . 實例12 ί請先«殘计面之注意事項再填寫本頁 〜〜叉王沏艇'J相對於已轉化羞 7〇%。嗎咻之去除可以上述進行之而得一其 產率. i098中實例17所述產物相同之產g。 土本上與歐洲專利説明 11 差向異構物 k- .打. 甲 4(210X 297乂'发〉 18 V213913 蛵濟部中央捃準局印装 A 6 ~~-------- ' B6 ' ' '----—— ______ 五'發明說明(16) 將甲醇 C 14 cc )、嗎淋 C 1.50 cc ; χ ι〇-3 莫 耳)、甲炫靖酸(0.90 cc ; 13.6 X 10-3莫耳)、維金 胺辛31(1.4〇32克;1〇〇%物質之17〇><1〇-3莫耳)及取氧甲稀 (253毫克;8.多X 10-3莫耳)依序置入25 cc三頸圓 底燒瓶中。在45 t搅拌3小時30分鐘之後,將溫度調至約 2〇 t,並在減壓下蒸發掉甲醇。粗殘留物以i酸己賠(30 cc )及水C 30 be )溶解。措由加入飽和破酸愈納水溶 液將PH由6調整至7,益於沈降發生後分難水層,直以 匕酸I酷3X 10 cc )沖洗。合倂含有5 5 —(瑪|甲 基)維金接辛Si ·〔差向異構:物)之有機層,並以水(3 X 10 cc )沖洗。 - JLZ嗎咻之去故 在250 cc圓底燒瓶中,將上述所得曼里期鹼之有機溶 液倒入猎酸ς 1.95 cc ; 34 X 10-3莫耳)與猎醆鈉( U9毫克;1<79 X 1〇-3莫耳)於水〔5〇 cC )之溶液中 。此兩層混合物於46 時欖拌3小時。在混合物回復至室 这後,藉由加入飽和碳酸氩鈉溶液將水層之pH 由4. 05 調至6·7。於沈降發生後,.分離水層且以乙酸乙gg( 3 X . * · 10 c C )沖洗,合倂有機層並以水c 3 X 1 〇 c c )沖決此 合倂液。以硫酸鈉乾燥及過濾後,濃缩有機溶液至1 5. 3 克,而5 3 —亞甲基維金胺辛S|於+ 4 t時隔夜結晶。 過遽後而得純產物(SSI·5毫克;41%之產率母液可以濃縮以第二 次收成良好此度之結晶|物)。本產抽基本上與歐洲專利 説明書133〇98,實例1?中所述產物相同。 々 一請先/¾¾背面之注意事邛再填艿本頁) .¾.. •打· -at. 19 —
Claims (1)
- 82. 2· 9 ·修正 ..'?乂 η I Β7 C7 D7 六、申請專利葩園甲4(210X297 公尨) —20 — 六、申請專利範明 A7 B7 C7 D7 其中Y係如上所定義者,且卩^與。每一代表包含1至3 個碳原子之線型或支鍵烷基,或IU與R2M及所連接之氮 一起形成嗎 啉基、六氫吡啶基或吡咯啶基,係經由與 甲醛或甲醛之來源及通式 HN Ri 之胺于一種酸存在下反應接著將所得壘里期鹼中之基團K經緩衝酸介霣處理而轉化成: CH2基 2- 根據申請專利範圍第1項之方法,其中曼里期鹼係在酸 存在下由具下列通式之胺: HN. Ri •R2 GO :·».........“.......................‘·................................¾...............................打..............................蜂 (請先閱讀背面之注意事項再瑱荈本頁) 經 濟 部 中 央 標 準 局 印 式中1^及1?2如申請專利範圃第1項之定義 21 Ψ4(210Χ 297^'jff) Θ V 9 3 7 7 7 7 A B c D 六、申請專利範® 與聚氧甲烯及普力斯胺辛Ια或維金胺辛反應而製得。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之方法’其中曼里期鹼轉 化為式(I )之辛那吉斯丁衍生物係在兩相不勻介質中進 行。 (請先聞讀背面之注意事項再滇宵本百) _装· •線· 蛭濟部中央標準局印¾ 甲4(210X297 公;¥) 22 —
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