TW213918B - - Google Patents

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A 6 B6 213913 五、發明說叨（j ) 本發明係關於製備辛那吉斯丁仏、 φ ^ π 知生物炙靳方法，及製法 中有用 < 中間禮。 在歐洲專利第1 33 097號與第 $ 248, 703號中’辛那吉匈； 丁衍生物已被描述為製備可溶 九Λ ' 各江《刀斯私辛Ια或維金腰一 辛衍生物之中間體。 根據歐洲專利第1S3, 〇97號，辛 ，丨0所丁衍生物可以由 :然：力街胺辛·ΐΑ或維金胺辛經由以鹼金屬氩蝴化物處 理文·膝，在強有機醆之存在下製得。 ， .本發明提供—種.製備通式CI)之辛邱吉斯丁衍至物之 万法 先 面 < 京 本 ，頁 装

y tr (i) 式中γ代表氮原子或二甲基胺基，該方法勺 將普力斯胺辛U或維金胺辛〔其.為後文中所：含 )I化合物，其中γ為二甲基胺基（普力斯胺辛込 Y為氩C維金胺辛）〕料成後文中所述通式〔A : ，t 里期檢；其中γ之定義如上，Rip2每—代表包含高至⑽ς之曼 甲 4(210Χ 297 二'沒） 213813 A6 B6 五、發明説明（ *鏠或支鋏烷基，抑或Rl與！^以及所連接之氣原子—起 形成嗎略基、六乳晚啶基或吡咯啶基，係經由與甲醛或 甲越之來源衣通式HNl R2之胺于 著將曼里期鹼中之 種酸存在下反應，接

基轉化成==CH2基。 應了解的是，通式（！）之曼里期檢 差向異構型式’而其差向異構物及其混合顏，擁有 明之中。 物皆可用於本發 以下反應流程將説明本發明之方法。

(請先M讀背面之注意事項再填寫本页) ，装· 213918 A 6 B6 五、發明說明（3 )

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Y R,

請 先 Μ a 背 面 之 注.. 意 事 項 再 填 寫 本 H 訂 經 部 央 標 準 局 印 (I) 6

/V X 2 8 X 9 3 6 6 Λ Β

HN CF) 五.發明說明（4) 曼里期檢，一般是在酸之存在下，由聚氣甲楼 和T崎與下列 通式之胺反應而製備： R： R: 其中R!及尺2之定義如上文中所述。 賁務上，該反應較佳在2〇至50 之温彦τ . 反下，在極性質子 性溶劑諸如醇C例如甲醇、乙醇、異丙醇、聚G歸二醇） 中，或極性补質子;^溶劑諸如二甲基亞碾進行；益有利地 使用大過量的胺10至40當量）和聚氣甲稀 , ^ 量）；益且相對於所用駿量較佳稍微過量之胺；胺/駿比 例之變化可以由1至1 : 3。 ~ 當反應在環狀結構之通式C ]7_)按存在下進行時，可使 用嗎 琳、六氣？比咬或此洛咬。 可以催化反應之酸’較包選自強酸，例如續酸（孕如甲 烷磺醆和對一甲笨磺酸），無機駿C譬如硫醆及塩醆）和 鹵化有機酸c譬如二氟醋·駿和三氣醋駿）。亦可能在醋酸 中造行反應。另一可t的辩法為採用所使用胺和駿的造類 〇 *** 酸較佳將根據所使用之胺選择。以貴例言之，使用嗎琳 時’反應較佳在甲烷破醆，睹酸或硫駿之存在下進行；當 使用六氣此咬時，則反應較佳在醋酸或對一甲笨破酸之存 在下進行；而當使用二甲基胺時，則反應較隹在塩醆之存 在下進行。 …：.-:.........·..............:........;..........t..............................訂................:........ 請先«讀背面之注意事項再琪ίΐ本页) I3 4(210X 297-^,¾) 7 213913 A6 B6 M洚部中衣摞準局印鉍 五、發明説明（5 ) 除去胺一般係在兩層不勻介質，例如在緩衡醆介質C pH 較佳在3.5至5)中進行。 以實例言之，反應在醑酸或磷醆介質中進行為優。 有機層可包含溶劑諸如睹（如乙酸乙醋及酸異丙醏）， 氨化溶劑C如二氨甲烷）和芳香族溶劑（如甲笨）。反應 較佳在20至.80’c之温度下進行。 下列實例將用以·解説本發明。 實例1 A) 曼里期反應 將甲醇C 12 0CC·),嗎咻（l3 8cc ; 〇157莫耳；在 氩氡化鉀上蒸餾過）和最後甲炫磅醆C 8.25cc ; 0.125 莫耳；於餾過的），1氬氣下，依續缓慢並拨拌加250α 之三頸圓底燒規中，同時維持混合物的溫度在宣溫下。 將普力斯胺辛lA ( 15·7Χ10_3莫耳；14 996克. 分析…普力斯胺辛次加入，隨， 甲烯C 76. 3 X 10-3苴五· 〇 〇 ^ 水乳 ’ 2.294兄），並將反廊混入私 加熱至40 t並拨# 5佃主,咕. 〜扣合物 议扦5個牛小時。在混合物回復至 加入乙駿乙踣c 100 cc 〕，、，/ 跤 取後， 縮混合物直至得到轉慕發”)下渡 發）為止。再次加λ 7 1 、亦物之蒸 大加入乙鼽乙醋〔35 0cc )並加水 )，益精由加入珀私。/· ^ J5〇cc 碳駿虱鈉溶液C 60 CC〕，將水 值由6 . 3調至7 5 、 〈 PH ... 么離各層，並以乙醆乙3备 cc)萃取水層。人 ， X 80 增。合鼾又有機層以水（3 χ咖Μ , ，後者之3份水層以乙亂.15〇 cc )萃取。）先務 甲 4(210X 297

一請先M讀背面之注意事項再蜞穷本頁) ¾. .打· …绛.

·二~2X^iS A 6 B6 五、發明説明（6 ) I ·-含倂之有機層以硫酸鈉乾躁，過濾並在旋轉慕發器中濃 縮〔.C 335克）軏曼里期檢溶液C 5 5 r e以 甲基）普力斯胺辛I〇〕。存在於该產物中之主 7^5嗎咻 具濟如下貫例7所列之NMR光譜。 义土要是向異構物Β) _嗎琳之去除 將水〔 350 cc )、醋酸（18 cc ; 18·88 β · n ” / 6 ， U . 3 1 4 莫耳j和睹酸鈉（i.336克；16.3><;1〇_3莫耳）依序置 入於1升之三頸圓·底燒瓶中，然後在5分鐘内（温度上升 + 2 C )加入曼里期檢溶液。將反應混合物加熱至+奶。◦ ，1小時50分鐘並挽拌。在混合物回復至室溫後，並藉申 加入飽和破駿氫鈉.溶液（25 〇cc )將pH由4調整至 6 · 5 ,並分離各層。有機層以水（3 X 100 cc )冲洗，合 倂水層並以乙酸乙踣（3 X 1〇〇 cc.)逆萃取。合倂有機相 並以乙酸乙S》C 8〇 cc )處理，以使溶解開始要沈澉之產 物，」拔後以蜱駿鈉乾燥。在過濾之後，蒸發掉溶劑直到溶 液之’’〜質夏為；^6克。產物結晶化。在+ 4隔夜之後， 在玻璃燒結⑷上過遽固體，產生白色固體型式之5 ^^亞 甲基H力斯胺辛1A C 1〇.〇84克）C重量產率=72.9 ’而濾液則濃缩至乾操，產生另—部份（4.2 7 9克）之5 δ亞甲基普力斯脖辛Ια (差向異構物之混合物)县淡黃 色固趙C重量居皁____^ 里度平> 30.9 %)。 - HPLC 分柄 (請先閱枝背面之注意事項再蜞寫本页) .¾. .訂. •床. 經濟部中央標準局印装 —結晶：1 0 · 〇 8克 5 5 —亞甲基普力斯桉辛Ια之分析·· 真產率：68 % 93.5% 甲 4(210Χ 29:'ϋ

9 2139Λ3 bb 五，發明說明（7 ) —母液之濃縮物 4_28 克 5 5〜亞甲基普力斯胺辛I真手率：K) % ，富於―總真產半=%%之5 5 —亞甲基普力斯胺辛工 各農物基本上與歐洲务利説明書i33〇98，實例17中所述產物相同^ 之分析：33 % 蛵濟部中央糅準局印裝 A/曼里期反應 將甲醇 C 1〇 cc )、嗎淋（〇,846 cc ; 9.7 Xi〇-3 莫 耳；在氩氧化鉀上蒸餾過）及最後對〜甲笨磺醆（1476 克， 6X^*0 3莫耳），在氣氣下，依序，緩慢益挽_ 之，加入25 CC圓·底燒瓿中同時混合物之盂度維抟在必„c 〇 — 將普力斯胺辛lA c 1克；…〇·97 X 10-3莫耳；分析= 0、目力斯&辛IA) —次加入。反應混合物以聚氧甲瑪 克' 5 X10 3莫耳）處理’煎後加熱至50。(3益 搅拌7小時45分鐘。在混合物回復至室溫後，加入乙酸匕 gb ζ 1 Q . "H cc )，益在減壓下C在旋轉蒸發器）將混合物濃 縮S到得到黏性稠漿為止（Me〇ii/cH3 共沸物之蒸發 大加入已駿L暗C 30 CC )，益加水（10 CC )。 々離水層和有機層，水層以乙酸1醋（1 X 1〇 CC )萃 倂之有機層以水（3X10 cc)洗滌，然後在旋轉 狄备中'農缩〔直到得到（幾乎25克）之杻曼里期鹼溶液 混合物）（：f^基）普力斯胺辛1Α 差向異楫物之 下實例7所爲意m之主要差向異構物具有如 B /嗎琳之^·除 目 甲 4(210Χ 297-二沒） {請先閃砖背面之注意事項再填荈本頁) -¾. .打. -10

J 213913 五、發明說明（8 將水.（25 cc )、睹酸（0.838 cc 克）依次置入100 CC圓底燒瓶中，然後 溶液。加熱反應混合物至屮SO 並挽拌 及睹酸納C 0.082 次加人曼里期檢 時。在混合物 回復至室溫後，分離水層並且以U酸i5 cc )逆羊 :疋，而合僻之有機層以水C2〇cc處理之。籍著… 氣化柄溶液C…調整pH至、性，分離有機層，以水 :二10cc )和塩水（1XI0CC )洗滌，然後以硫發 、燥之。過濾义後，务發掉溶劑而得到分析為7 7.5 % 之乾燥產物C 900毫岁Ί ，〜 =結晶產生普it級，而再^產^ 1 率。此產物可 明書133〇98，實例Π中所基本上與歐洲專利説 實例3' V. 。 ί請先聞請卄面之注意事項再蜞ίξ本頁) -¾. 經 浒 部 中 央 捃 準 Μ 印 甲基）普力色胺辛 異構物之現合物） 將甲醇C 1, CC )和嗎m完續駿c 4214毫克；2.30 2〇~3莫耳）在氬氣下，依序，，缓慢並挽拌加入15 “ 三頸圓底燒瓶中。將普力斯胺辛Ια 〇00毫克；0·115 χ 10 3莫耳）一次加入，隨後加入聚氧τ歸（69毫克；:.31 : 1 〇 #耳）’並在28。。時搅拌反應混合物24小時 可基於㈣純的普力斯胺辛lA起始物之使 轉化程度：98 % 真產率：70 % 存在於該產物中之主要差向異责 嗎啉之去除可在上诚在在丨^ 如丁只例7所列之_光讀 上述只例1或實例2所描述之條造 行。 賁例4 C差向 .訂· 甲 4(210X 297y^) 11 - 213913 A 6 B6 差向 五'發明说明（9 ) •里期反應一55〜(咐甲其）1r Γ --〜斯胺辛 IA (差向 物之混合物) -- 將甲醇C 3.2 Cc )、嗎妹C 〇 ^只 υ.368 Cc ; 4.187 XI 〇_ 莫耳；以惠氣化鉀蒸餾過）蚤 .· k J矛取设板駿C 0 · 2 2 3 c c ; 4·187 X 1〇-1 2 3 4 莫耳；益. w ..·'餘過的），在氬氧下，依序，缓 fe 亚挽掉加入 15 c c = Γ«1 iB jk: . i. 一冲圓風燒机中，同時混合物之溫度 維持在室溫。將普·力斯接辛 .〇 1 . ^ TiA Q 0.1 克；0.105X10-3

莫耳；分析二91 %普力斯脖辛I 河收宁Ια )—次加入，隨後加入 聚氡 ψ稀〔69蒡岁.9 ^ 宅兄，2.31 χ 1〇-3莫耳），並將反應混 合物在25 t搅拌48·小時。 - 粗A應產物之PHLC分析可對產率作—估計。 轉化程度：99 % 真產率：80 % 存在於該產种之主要差轉_具有如τ實術㈣之酿 嗎咻之去除可如實例i或實例2所述進行。 光5 實例5

(讣先聞¾计面之注意事项再填寫本II k· *打：： 甲 4(210X 297S 沒） 12 1 曼里期反應一5 5 一c嗎琳甲基^普力街胺辛 2 異構物之混合物） 3 將甲醇 C 3.2 CC )、嗎咻C 0. 368 CC ; 4. 187 χ 1〇一 莫耳；在氩氧化鉀上蒸餾過的〕和最後醋醆〔〇· ssi克. 4 ·187 X 1〇'3莫耳），在氬氣下，依序缓慢ϋ搅拌加入. 5 15 cc三頰圓底燒瓶中，同時混合物的温度維持在宣溫下 。將普力斯腰辛IA C 0‘1克；0.105 X 1〇-3其耳.分析 =9〗％普力斯胺辛]：Α ) 一次加入，隨後加入裝氧甲缔 C 69毫克；2.3ζ χ1〇-3莫耳），將反應混合物在25 t時 經 部 中 揉 Μ 印 5i 213913 五、發明说明（1〇) 搅拌24小時。 粗反應產物之HPLC分析可對產半作一估計。 轉化程度：98 % '' 真產率 ：70 % 存在於j產物中之主要差向異構物具有如下.實例7所列之光譜 嗎淋之去除可依上述實例1或實例2所述進行。 實例6 將一曱基胺氩氨化物C sis.克）、聚氡甲烯〔3〇戈 )與普力斯膝辛IA C 43.3克）挽拌加至加熱至451之可 醇C 43 0 cc )中。所得懸浮液然後在45 t下搅拌1〇小㈣ 。之後過濾反應混·合物，濾餘以甲醇〔2 X 25 cc )冲詩 。將己醆乙S|〔 900 cc )加至合併之濾液中；.並藉由办 入飽和被酸息柄溶液C 65 cc )，將水層之pH調至7。 在沈降發生後，將有機層分離；水層以乙醆I醏（200 cc )萃取，而合倂之有機層則以水（5〇0 cC )及飽和 氣化納溶液（50 cc)之混合物冲洗β然後將上述含有5办 —C 一甲基胺甲基）普力斯胺辛Ια之有機層倒入維持在 35C文猎酸C 43.3 cc )與睹酸鈉〔4 3克）於水c ι〇〇 CC )中之搅拌過溶液中。將反應混合物搅拌並加熱至35 C 1小時。.#、後在沈降發生後分離有機層，以水（5 〇 〇 c )及飽和氯化鈉溶液C 5〇 cc )之混合液冲洗兩次，然後 在加入亞甲基氣化物C 180 cc )後以飽和碳 c 195 cc ).冲洗。有機層再次以水（5〇〇cc)與飽和氨化 鈉容液C 50 CC )之乳合液冲洗兩次，趑後以硫醆鈉乾燥 ，過濾並在30 C減壓〔2 . 7 kpa )下濃缩。所得固趑於2〇 f請先«1^卄面<注意事項再填寫本頁) k. _打. f 4(210χ 29Ί^Μ) —13 - A 6 B6 213913 五、發明説明（11 ) C左右在***C 400 cc )中挽拌1小時。所得懸浮液在 坡璃燒結物上過遽；在空氣中在2〇.c左右之溫度乾燥隔夜 嫁點約為23()。(：。此產物之分，其 本產物基泰上與欧洲專利説明害133〇98，實例17中所述產物相同。 實例7 A/曼里期反應' 在氬氣存在下，依序將甲醇〔15〇 cC )、嗎琳〔13.8 cc ;0.15^莫耳），·钱後在1〇分鐘內，將甲炫磺醆〔8 3 cc ; ^。126莫耳）以及最終之聚氧甲烯（2。3707免；〇.〇>85 莫耳）與普力斯胺辛IA C 1 7.00 5 5免；分 析= 80. 5 %;相當於15. 78 XI 〇-3莫耳）加至250 cc三頸圓底燒瓶中。反應混合刼在恥二幻亡時搅拌5小 時25分鐘，然後在回復至室溫後以矽藥土過濾.。濾液在減 屋·下濃縮至萆量75. 3 0克，然後以水（；35. cc )、乙憋已 酷* C 25〇 CC )及水C WO cc)處理。在沈降發生後，分離 有機層，並以水C 3 X 50 cc )冲洗。合倂水層且用乙醆 匕賠C 3 X 20 cc )逆萃取。合併這些逆萃取溶液並以水 C 2〇 cc )沖洗合併有機層，以硫駿鈉乾燥，並在減壓下 泼墙至乾燥，得到权產物C 19.21克）。此粗產物之一部 份C 10. 3405克）於室溫下，在水c 150 cc )中劇烈挽 拌3小時30分鐘而後於坡璃燒結物上過濾。固體以水〔3 X 2 0 cc )沖洗9然後乾燥而得到二種5 δ —〔嗎咏甲基 )普力斯胺辛Ια差向異構物之混合物C 8.9 397克）。 13C Nmr CDCls , 9〇MHz > HMDS C 麥考）、5 以 ppm 表 甲 4 (210X297 公,¾) {請先W請计面之注意事項再蜞艿本頁) .^· 4· 炷 涤 部 中 衣 揉 準 Jh 印 213913 A 6 B6 五、發明説明（12 ) ·示 C 根據 J . 〇. An te un i s e t a 1.，Eur . J . Bio chem. , 58, 259 C 1975)之建議所示及歐洲專利申請案第l33,〇37號 所提及者编號）。_ 、佔優勢之差向異構物： 經濟部中央櫺準局印裝 71.95 (d > F7.G0 (t 7 -CH2-嗎-淋 57-6. (d • 3α ) 57.3 (d • f 5α) 56.1 (d ； 1α+6β) 55.4 ? 55.1 } (t ; 5« + 53.9 (d 4α) 53.6 (t -CH2-嗎 51.4 (d 2α) 47.8 (t 35) 43.4 (d 5〇 41.4 (t 5卢） 40*6 (q -n(ch3)2) 35.6 (t 4卢） 31,0 (q -N-CH3) 27.7 (t 3卢） 25.1 . (t 2β) 24.6 (t 37) 16.6 (q 17) 10.0 (q 27) {請先閱訏背面之注意事项再填駕本頁) •装. •訂. ^'. 甲 4(210>ί 297-二 #) 15 — 經济部中枣谇率局印鉍 040 cc ; 4.57 X 10— 64 X 1〇-3莫耳）、聚 莫耳）及普力斯胺辛U 當於4.65 X 10-4莫耳 。反應混合物於幻一必 混合物之HPLC 層析圓 及轉化羞物之產率：CY=75 上f例7所列之NMR光譜。 9所述之條件下進行。

213&1S

五、诠明説明（圮） B/嗎淋之去除 · 將已賤匕睹C 75 cc )於上述製得之曼里期檢〔3 9989 ^ ’約相當於3.72 X I。-，莫耳）之溶液，加入醋 ，74.? X10 3莫耳）及睹駿納（312.7毫克； 3.76 XI 0~3莫耳）於水（75 cc )之溶液中。混合物於 41 ~ 40 C時挽拌4小時恥分鐘。反應於}小時內完成。在 物回復至室温後，藉由加入碳酸氫鈉（μ cc，飽和 水 >容液）將pH值由3 . 9調至7。分離出水層並以乙酸i 8曰〔20 cc )冲洗；合倂有機相，以水C 3 X 2 0 CC )汗 洗並以疏酸制乾燥·之。在減壓濃縮至乾燥後，得到白色固 癸f 1二·& ί甲基普力斯胺辛~卜（3.4419克，·分析=7〇 1"33〇’98 辛iA之總羞率為72%。本產物基本上與敗洲專利説明書 只W 1/甲所述產物相同。 實例8 曼_里期反應一—(嗎咻甲基）普力斯胺辛u (；差向 異構物之渡合物） .將2 —丙醇（5 cc )、嗎咻C 其耳）、甲烷磷醆〔0.24 cc ; 3. 氧甲歸〔70毫克；2.32X10-3 (501毫克；分析為8〇. 5 %;相 )依次置入25 cc三頸圓底燒瓶中 t時挽拌9小時40分鐘。由此反應 ，可估量轉化程度：DC == 92 % ; %。存在於該產物中之主要差向異構物具有如 嗎咻之去除可依在上實例及賁例

f 4(210X 297 16 一 213913

經济部中喪採準局印緊 五、發明說叨U4) 實例9— 期反應 將乙醇 C 5 CC )、嗎啉 C 0.40 cc ; 4·57 χ 1〇 3 莫 耳）、甲炎完磺酸·〔 0. 2 4 c c ; 3 6 4 χ丄〇_ 3 、 甲沪， 开今」、聚-氣 (69.5毫克；2.3ΐχι〇_3莫耳）及普力斯胺辛 ΪΑ ( 498·6毫克；分析為80·5 % ;相當於4·63 χ 1〇_ 莫耳）依序置入25 “之三顯圓底燒瓶中。反應現合物於 恥〜45 t時搅拌5小時〗5分鐘。在混合物回復至室温，二 加入甲笨C 25 cc )及水C 25 cc )後，藉由加入：和： 酸氩柄溶液將pH ·由6調整至7。沈降發生後分離水層，· 亚以甲笨（3 X 10 CC )冲洗、。將包含5(5—(嗎咻甲基 斯胺辛lA C差向異構物混合物）之有機層合倂 以水（3><10〇〇)冲洗。存在私今盡私1士、、甚„^_ 街， 有如上實例7 /列之^孩光產中《王要至向異構物具 B/嗎咻之去除 -^ 將以上所得之粗曼里期鹼之甲笨溶液—次倒入蜡駿（ 0-53 cc ; 9.26 χ 1〇-3莫耳）及醋酸鈉（414毫克； 4.98 X 1〇-4莫耳）於水（5〇 cc )之溶液中。此兩相渡 合物在45 ~ 47 *C時攬拌3小時30分鐘。在混合物回復至室 孟後，加入飽和碳酸氩鈉水溶液將pH由4· 7調整.至7。 亚於沈降發生後分離出水層’益以甲笨（2 X i 〇 cC )沖 洗 α倂有機相益以水（2 X 25 cc )沖洗。乾综後，曱 容液於減壓下濃缩至乾，而得到5 3 —亞甲基普力斯胺 ί 為62*^wHPLC檢定）。本產物基本上與歐洲專利喷 Λ θ 133098，貫例17中所述產物相同。 π子W A f例10 (請先^^计面之注意事項兵填寫本頁) -¾. .^. 甲 4(210X 2972,¾) 17

~~-~~-~~J 213913 五 ' 發明說明（15) 期反應一5 5

(嗎甲基）普力斯歧立 ' _J C差向 經 濟 部 中 央 捃 準 印 gl隹物之混合物2 將二甲基亞 W 5 CC )、嗎咻 C 〇.4〇 cc ; 4·57 X 1〇-3 莫耳）、__甲烷磺酸 C 0.24 CC ; 3.64 χ 1〇_3 莫耳 )、普力斯胺辛Ια ( 498毫克；分析為8〇 5 % .相本 於4.62Χ1卜莫耳）及聚氧甲稀（乂7毫I; 2二 xio-，莫耳）依序置入25cc圓底燒板中。反應混合物 在43 — 46C時搅拌4小時必分鐘。由Ηριχ分折可估量其 轉化程度：DC H·有用產物另外含5^亞甲基普 么斯胺辛IA之曼-里期鹼）相對於已轉 目 C 7〇 % 〇鳴I之去给可"i/V l· ·；Ηΐ沒T. 產率. 書 133098t ^ η 5 PC嗎咻甲基：）普力斯胺音 之混合物） 將乙二醇 C 5 CC )、嗎咻〔〇.40 cc ; 4.57 χ 1〇_3 莫耳）、甲烷磺醆（〇.24 cc ; 3.64 χ i〇_3莫耳）、聚 氧甲歸C69.9毫克；2.32Xlp其耳）及普力斯胺 辛UC506.8毫克；分析=8〇 s %;相當於4 7χ 1〇-‘莫魏序置入25cc圓底燒取中。反應品合物在約 :°c時挽拌j小時。用槪分析可估量轉化程度：dc 物另外含5卜亞甲基普力斯胺辛iA之 艾里期鹼相對於已轉化普力斯胺辛u之產率.cy =的 %。 . 實例12 ί請先«殘计面之注意事項再填寫本頁 〜〜叉王沏艇'J相對於已轉化羞 7〇%。嗎咻之去除可以上述進行之而得一其 產率. i098中實例17所述產物相同之產g。 土本上與歐洲專利説明 11 差向異構物 k- .打. 甲 4(210X 297乂'发〉 18 V213913 蛵濟部中央捃準局印装 A 6 ~~-------- ' B6 ' ' '----—— ______ 五'發明說明（16) 將甲醇 C 14 cc )、嗎淋 C 1.50 cc ; χ ι〇-3 莫 耳）、甲炫靖酸（0.90 cc ; 13.6 X 10-3莫耳）、維金 胺辛31(1.4〇32克；1〇〇%物質之17〇><1〇-3莫耳）及取氧甲稀 (253毫克；8.多X 10-3莫耳）依序置入25 cc三頸圓 底燒瓶中。在45 t搅拌3小時30分鐘之後，將溫度調至約 2〇 t，並在減壓下蒸發掉甲醇。粗殘留物以i酸己賠（30 cc )及水C 30 be )溶解。措由加入飽和破酸愈納水溶 液將PH由6調整至7，益於沈降發生後分難水層，直以 匕酸I酷3X 10 cc )沖洗。合倂含有5 5 —(瑪|甲 基）維金接辛Si ·〔差向異構:物）之有機層，並以水（3 X 10 cc )沖洗。 - JLZ嗎咻之去故 在250 cc圓底燒瓶中，將上述所得曼里期鹼之有機溶 液倒入猎酸ς 1.95 cc ; 34 X 10-3莫耳）與猎醆鈉（ U9毫克；1<79 X 1〇-3莫耳）於水〔5〇 cC )之溶液中 。此兩層混合物於46 時欖拌3小時。在混合物回復至室 这後，藉由加入飽和碳酸氩鈉溶液將水層之pH 由4. 05 調至6·7。於沈降發生後，.分離水層且以乙酸乙gg( 3 X . * · 10 c C )沖洗，合倂有機層並以水c 3 X 1 〇 c c )沖決此 合倂液。以硫酸鈉乾燥及過濾後，濃缩有機溶液至1 5. 3 克，而5 3 —亞甲基維金胺辛S|於+ 4 t時隔夜結晶。 過遽後而得純產物（SSI·5毫克；41%之產率母液可以濃縮以第二 次收成良好此度之結晶|物）。本產抽基本上與歐洲專利 説明書133〇98，實例1?中所述產物相同。 々 一請先/¾¾背面之注意事邛再填艿本頁) .¾.. •打· -at. 19 —

Claims (1)

1. 82. 2· 9 ·修正 ..'?乂 η I Β7 C7 D7 六、申請專利葩園

   甲4(210X297 公尨） —20 — 六、申請專利範明 A7 B7 C7 D7 其中Y係如上所定義者，且卩^與。每一代表包含1至3 個碳原子之線型或支鍵烷基，或IU與R2M及所連接之氮 一起形成嗎 啉基、六氫吡啶基或吡咯啶基，係經由與 甲醛或甲醛之來源及通式 HN Ri 之胺于一種酸存在下反應接著將所得壘里期鹼中之基團

   K經緩衝酸介霣處理而轉化成: CH2基 2- 根據申請專利範圍第1項之方法，其中曼里期鹼係在酸 存在下由具下列通式之胺： HN. Ri •R2 GO :·».........“.......................‘·................................¾...............................打..............................蜂 (請先閱讀背面之注意事項再瑱荈本頁) 經 濟 部 中 央 標 準 局 印 式中1^及1?2如申請專利範圃第1項之定義 21 Ψ4(210Χ 297^'jff) Θ V 9 3 7 7 7 7 A B c D 六、申請專利範® 與聚氧甲烯及普力斯胺辛Ια或維金胺辛反應而製得。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之方法’其中曼里期鹼轉 化為式（I )之辛那吉斯丁衍生物係在兩相不勻介質中進 行。 (請先聞讀背面之注意事項再滇宵本百) _装· •線· 蛭濟部中央標準局印¾ 甲4(210X297 公;¥) 22 —