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Afi 經濟部中央標準局貝工消费合作社印货 _ B(S_ 五、發明説明（1 ) 本發明乃有關環丙甲酮之製法，傜於惰性溶劑中在鹵 化物存在下加熱α-乙醯-7-丁内酯，並在整個反應過 程中（反應開始至結束）雒持過量的鹵化物。 如德國專利3,637,788號中所述環丙甲酮為製造農樂 及醫藥之中間體。 已知在偶極性對質子呈惰性溶劑中，利用等莫耳當量 的鹵離子催化，可由乙醛丁内酯合成環丙酮。S.Takei 等氏在”四面體簡訊” 49期，4389-92頁，1975年中發表 在1.1莫耳當量溴化納存在下，於160 二甲基甲酵胺 中加熱回流α-乙醛-7-丁内酯59小時，反應可得瓖丙 酮，但産率只有25!Κ 。 M.Asaoka等氏在”化學簡訊”，11期，1149-52頁， 1975年記載相同的反應，亦即使α-乙醯-7-丁内酯和 碘化鈉或氣化鋰依5:1莫耳比，於六甲基磷酸三醯胺中 ，在170¾反應。在1.5小時的反應過程中，蒸皤移除環 丙甲酮。産率分別為86S：和423；。此製程不適合工業化， 因為單位時間之産量太少。此製程之另一缺點是其僅為 批式反應方法。 令人驚異地發現在任一反應時間内，於過量的鹵化物 之存在下，連續加入乙醛-7-丁内酯（以下簡稱為内 酯），並連續地蒸皤移除環丙（基）甲酮（以下簡稱為_), 如此可顯箸地提升反應效率及轉化率，以及中度地提高 _的産率，亦即可得高産率090¾)。此種反應可連缠進 (請先閱"背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· 訂_ 本紙張疋度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2〖0 X 297公釐） 81.9.20,000

2109 W A6 B6 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 五、發明説明（2·) 行，並可大規模地工業化。每單位所製酮所需之鹵化物 實質上可減少，因為鹵化物可回收並且重覆使用。 本發明之目的是提供環丙甲酮之製法，包含在鹵化物 存在下，任意在惰性溶劑中，於160至220Ρ加熱α-乙 醯-7-丁内酯，其恃擞為Π齒化物選自LiCl及ΜΧη,式 中若η為1 ,則Μ係Li®, Na®, Κ㊉或季鏵；若η為2 ，則X傜Br®或I@, ii)在整個反應過程中連缠地加入 乙醯丁内酯，並且連鑛地蒸餾取出環丙甲酮，iii)從反 應開始至結束，均維持大為過量的齒化物。 較佳的反應溫度範圍為1 6 0 - 2 1 0 υ ,最好是1 7 0 - 2 0 0它 Ο 此反窿可在或不在惰性溶劑中進行。 情性溶劑較佳為對質子呈惰性。若採用鹸金臑或鹼土 金屬鹵化物，則溶劑較佳為呈偶極性。若採用鹵化雜， 則溶劑呈非極性。較有利的是溶劑沸點超過反應溫’度20 t以上，較佳為401C以上，例如是約501C,以避免和酮 共蒸餾，較有利的是溶劑之沸點高於200 Ό。 所用溶劑利用是碩，亞硯；Ν , Ν -四取代脲，Η -烷化内 醛胺或Ν -二烷化醯胺；醚；脂族，環脂族或芳族烴，其 可被氟，氮或Ci - 4烷基取代；羧酸酯及内酯；腈。 溶劑之某些實例有： 6風：二甲硪，二乙硯，四甲if δΙΙ , 亞硪：二甲基亞硪，二乙基亞礁， -4- ---------------^--------裝 II----#---- {請先閲-背面之注意事^再塡定本頁) 本紙張又度適用中國國家棵準（CNS)甲4規格（210 X 297 ) 81.9.20,000 A6 ΒΓ) 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 21099^ 五、發明説明（及） N,N -四取代脲：N -甲乙基-Ν’ -甲乙脲，N-二甲基-Ν’-二 丙腕，四甲脲，Ν,Ν’-二甲基- Ν,Ν'-1,3 -丙撐脲，Ν,Ν’-二甲基- Ν,Ν'-乙撐脲， Κ -烷化内醯胺：Ν -甲基吡咯烷酮，Ν -乙基吡咯烷酮， Ν -二烷化醯胺：Ν -二甲基甲醛胺，Ν -二乙基甲醯胺，Ν- 二甲基乙醯胺， 醚：聚乙二醇醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二***， 脂族烴：壬烷，癸烷， 環脂放烴：十氫萘， 芳族烴：二甲苯，四氫萘，二氣苯， 羧酸酯：苯酸甲酯， 腈：苯腈，苯乙腈。 較佳的溶劑為Ν -甲基吡咯烷酮，四甲撐SJS, Ν,Ν -二甲 基_Ν,Ν’-1,3-丙撐酥及Η , Ν'-二甲基- Η,Ν’-乙撐脲。 溶劑的加入量以足夠溶解鹵化物為準。鹵化物在溶劑 中之濃度為1 - 4 0 S：,較佳為2 - 3 0 S!,尤佳為5 - 2 5 ，最好 是10至20%體積。 鹼金屬及鹼土金屬鹵化物例如是氣化鋰，溴化鋰，碘 化鋰，溴化鈉，碘化鈉，溴化鉀，碘化鉀，溴化鎂，溴 化鈣，碘化鎂及碘化鈣。在較佳的本發明體糸中，反應 是在鹼金屬齒化物存在下進行。較佳的齡金屬鹵化物為 溴化納及碘化納。碘化物通常優於溴化物，最好的鹵化 物是碘化納。 (諳先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝-- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格cno X 297公釐） 81.9.20,000 210999

Afi Bfi 經濟部中央標準局员工消费合作社印¾ 五、發明説明（4 ) 可用的季辚之溴化物或碘化物是Rt R2 R3 R4 ΡφΧθ ,式中Ri, R 2 . Rs及R4各自獨立，係直鏈或分枝之 Ci_ _2〇環烷基（具有5至8個環碩原子，苯基或苄基， 其中環基未被取代或被（：1 - 9烷基或Ci - 9烷氣基取 代，X係B r β或I θ。 此等環基較佳為未被取代，或被Ci - 6烷基或Cl· - 6 烷氣基，如甲基，乙基，甲氣基或乙氧基取代。 R 1 , R 2 , R3及R4較佳為相同。Ri, R 2 , R3及 R4較佳為Ci -12,尤佳為Ci - e直鐽烷基，或苯基 或苄基。 R 1 , R 2 , 1?3及1?4例如是甲基，乙基，及丙基，丁 基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基 ，十二烷基，十四烷基和十八烷基之異構物。較佳之烷 基為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基， 第三丁基。 環烷基例如是環戊基及環己基。被取代之苯基及苄基 為甲苯基，甲氣苯基，甲苄基及甲氣苄基。 某些較佳的鹵化耧例如是溴化或碘化一四甲鑲，一四 正丙辚，一四正丁雄及一甲基三苯镂。 此反應之進行乃在反應器中依序加入溶劑，任意之内 酯及所有的齒化物，加熱，然後加入内酯完成之。 較佳為在開始反應先使溶劑乾燥及脱氣，其方法是在 反應器中加人溶劑後，溫熱至60-801C,抽真空後，充 -6 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------^-------裝——----tr----- (諳先閱讀背面之注念事項再^-寫本!·) 2ΐ〇9ίί^ Α6 Bii 經濟部中央標準局R工消費合作社印奴 五、發明説明（5 ) 以氮氣。重覆此操作數次。自反應混合物中蒸皤出約1¾ 體積，以完成溶劑之乾燥。 在加熱的反應器中加入内酯，使得無論在何時，反應 Μ合物中有例如1至100,較佳為2-50,尤佳為3-10莫 耳當量的鹵化物。 反應器加熱至例如170-220t：後，才加人内酯，反應 混合物飽和後，就開始蒸餾取出酮。最好的溫度範圍為 170-200T：。較有利的是預熱内酯。 反應時，連缠加入内酯。較佳的製程為連缠反應製程 Ο 施行連缠製程待別有利的方法是採用薄膜蒸發器 (THE)。在表面保持在1 80-190t：之TPE中，連缠地加入 包含鹵化物，内酯及溶劑之反應混合物。建續地蒸皤取 出在蒸發器表面形成之酮；自TFE之底部移除未反鼴之 内酯，調整内酯濃度，並將反應混合物送回TFE之頂部 〇 依本發明較佳之體条是利用半連缠分臃法自反應器中 蒸餾取出産物。含有許多板之蒸皤塔連接著反應器t並 且在反應時，在蒸餾塔内形成溫度梯度。在對應璟丙甲 酮的沸點範圍之板數區可收集到品質改善的産物。例如 在蒸餾塔之半高度處可收集副産物，而在較低處或較高 處收集到副産物，視其沸點而定。 本反應通常在大氣壓下，有時亦可在低的壓力，或若 -7 - {請先閲筇背面之注念事項再塡笔本頁) 本紙張尺適用中國國家棵苹（CNS>甲4規格（2i0 X 297公釐） 81.9.20,000 21090^ A6 Bfi 經濟部中央標準场員工消费合作社印製 五、發明説明（b ) 採用低沸點溶劑，則在較高之壓力下進行。溶劑之沸點 必須比所Si之酮的沸點高。 本製程的優點如下： a) 可高産率地快速地製得酮， b) 鹵化物之催化率更大， c )副産物少， d) 可更容易地做經濟的大規模生産， e) 可不用溶劑，於是避免溶劑回收之操作， f) 可循環使用鹵化物及其消耗率很低（少於1%)。 鹵化物循環使用之方法較佳為蒸餾除去溶劑，加入水 。萃取移除有機殘餘物，在鹵化物水溶液中再加入溶劑 。蒸豳除去水分，又開始反應。 鹵化物之高催化率是指例如100小時反應過程中，1 莫耳當量的齒化物可和約250莫耳當量的内酯反應。所 得産物純度高，可直接做為其他反應之中間體。本製程 頗為簡潔，故設備投資少；容積為2-4米3的反應器每 年就可製造數千噸的酮。 玆以實施例説明本發明。 窗掄例 例1-10為實驗室規模，而例11, 12及13為試驗工廠 (中間工廠）規模。 例1 在裝有溫度計，加料漏斗.蒸皤圓板及滌氣器之300 ~ 8 - (請先閲讀背面之注*事項再，填寫本，頁) 一 .裝. 訂. t. 本紙張又度適用中國8家標準（CNS>甲4现格CUO X 297公釐） 81.9.20,000 21〇咖 經濟部中央標準曷S工消费合作社印製 五、發明説明（7 ) 毫升圓底燒瓶中加入100毫升乾燥且脱氧之溶劑及15克 碘化納。加熱混合物至1 0 0 Ό ,依5 0克/小時之速率引 入乙醯丁内酯及立即開始逸出二氣化磺。經短暫時間後 ，以30克/小時之速率蒸皤取出酮。當對應每草耳碘化 鈉之100莫耳當量内酯加入後，停止引入内酯及酮之蒸 餾。得775克（92¾産率）的酮。 同法進行例2 - 1 0 ,結果綜合列於下表中。 例號 溶劑 鹵化物 CPMK産率 1 NMP Nal 92% 2 NMP LiBr 85¾ 3 NHP NaBr 80¾ 4 DMPU Nal 92¾ 5 DMEU Nal 89¾ 6 Sulfolane Nal 88¾ 7 NMP Bu 4 PBr 85¾ 8 Tetra 1 i η Bu 4 PBr 85¾ 9 DMPU Li I 92¾ 10 DMPU Cal 2 80¾ 11 NMP Hal 90¾ 12 DMPU Hal 90¾ -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ---------------^--------裝—II---.玎----f.^ (請先閱讀背面之注¾事項#·塡寫々K) 2ί09^ύ

A(i BG

五、發明説明（U ) 簡號註：CPMK NMP = DMPU 環丙甲酮 N -甲基吡咯烷酮 Ν,Ν'-二甲基-Ν,Ν·-1,3-丙撐脲 經濟部中央標準局Β工消费合作社印製 DMEU = Ν , Ν ’-二甲基-Ν , Ν ’-乙撐脾 Sulfolane=四甲撐5思 Tetralin = 四氫策 Bu =正丁基 例1 1 在反應器中加人25仟克乾燥及脱氣過之HMP及4.59仟 克（30奠耳）碘化納，加熱至180弋。依10仟克/小時或78 莫耳/小時之速率連缠地加人386仟克（3000奠耳）内酯歷 38小時。在此38小時的反應過程中蒸皤取出約227仟克 的酮。 Μ T 2 在反應器中加入25仟克DMPU及4.59仟克（30莫耳）碘化 納，加熱至18010。依10仟克/小時或78奠耳/小時之速 率連缠地加入960仟克（7500莫耳）内酷，歷96小時，溫 度仍保持在180勺。在此96小時的反_過程中蒸餾取出 580仟克酮。 在反應器中維持160-180C之溫度，並施以30毫巴爾 真空。利用蒸皤自反應混合物中回收DMPU。 鹵化物夕间时 冷卻反應器至60C,加入25仟克水及15仟克甲苯，蒸 -10 本紙張尺度適用中國國家標毕（CNS)甲4現格（2U) X 297公釐） 81.9.20.000 (請先閲济、背面之注意事項冉塡寫和頁) 21091；^ Αβ Bfi 五、發明説明（9 ) 皤溶劑後，自殘餘物中回收碘化物。亦即使碘化納水溶 液和有機溶劑分離，蒸餾除去水後，回收碘化納。 鹵化物循瑄使闲 將碘化鈉溶液送回反應器中，亦將回收之DMPU送回相 同反應器中，蒸餾移除水分。若条统没有水分，則可重 新加入内酯進行反應。 例1 3 在反應器中加人258仟克DMPU及46仟克（300莫耳）碘化 鈉，脱氣氣後，加熱至180t：。溫度維持在180它，連缠 地加人内酯（7670仟克，59860莫耳）歷96小時。蒸脯塔 建立恒定的溫度梯度後，由相當於酮之沸點之高度（約 為塔高的一半）蒸餾取出約4625仟克985K的酮。 自反應混合物中蒸餾回牧DMPU,並且利用萃取自殘餘 物中回收碘化納。 (請先閲讀背面之注-事項再場寫本頁) 經濟部中央標準局MI：工消费合作社印製 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000

Claims (1)

1. A7 B7 C7 D7 第8 1 1 07800號「環丙甲酮之製法j專利案（82年7月修正） 巧申誚專利範圍： 1. 一種環丙甲酮之製法，包含在鹵化物存在下，及任意 在惰性溶劑中，於160至220T加熱α-乙醯-7-丁内 酯，其特擻為： i>鹵化物選自LiCl及ΜΧη,式中若η為1 ,則Μ偽Li® ,Na® . K④或式Ri R2 R3 1U P®之季耧 ，式中Ri ,R2 ,R3及1U各自獨立，傜直鐽或分枝 Ci -1()烷基，具5-8琛硪原子之環烷基，苯基或苄 基，其中環基傷未被取代或被Ci - e烷基或 Ci - β烷氣基取代，若η為2,則Μ偽Ca2® ; X % Br® 或 Ιθ , ii) 在整値反窿過程中連缠地加入乙醯丁内酯，同時 連續蒸皤取出環丙甲酮，及 iii) 從反應開始至結束均維持鹵化物/溶劑的濃度為 10至40 %腥積。 2. 根據申請專利範圍第1項之製法，其待徴為鹵化物偽 溴化鈉或碘化鈉。 3. 根據申請專利範圍第1項之製法，其待擞為鹵化物僳 C a I 2 〇 4. 根據申誚專利範圍第1項之製法，其中環基未被取代 或被Ci - β烷基或Ci - β烷氣基取代。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事项再塡寫本頁) 5. 根據申請專利範圍第1項之製法，其中Ri , R2 ， R3及IU各，傺Ci 。烷基。 6. 根據申請專利範圍第1項之製法，其中鹵化物實質上 是溶於惰性溶劑中。 7. 根據申諳專利範圍第1項之製法，其中鹵化物在溶劑 中之濃度為1 0至3 0 Si體積。 8. 根據申諳專利範圍第1項之製法，其中鹵化物在溶劑 中之濃度為10至253；體積。 9. 根據申誚專利範圍第8項之製法，其中鹵化物在溶 劑中之濃度為10至20Χ體積。 10. 根據申請專利範圍第1項之製法，其中鹵化物在反 應的任一時刻中，均1至100莫耳當量過量地對應箸 乙醛丁内酯。 11. 根據申請專利範圍第10項之製法，其中齒化物過量 2至50莫耳當量。 12. 根據申請專利範圍第10項之製法，其中鹵化物過置 3至10莫耳當置。 13. 根據申請專利範圍第1項之製法，其中惰性溶劑係 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 對質子呈惰性。 14. 根據申請專利範圍第1項之製法，其中溶劑沸點溫 度超過反應溫度201以上。 15. 根據申謓專利範圍第1項之製法，其中溶劑沸點溫 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 2 i〇9i^ A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 溫度40 t以上。 利範圍第13項之製法，其中溶劑為四甲 乙脲，二甲丙脲，Ν-甲基毗咯烷酮，聚 四氫秦。 利範圍第1項之製法，其中反應溫度為 〇 利範圍第15項之製法，其中反應溫度為 〇 利範圍第1項之製法，其中反應像在大 行。 利範圍第1項之製法，其中鹵化物是循 20項之製法，其中包含蒸餾除 移除有機殘餘物，在鹵化物的 ，蒸餾除去水，又開始反應。 1項之製法，其中連鑲製程係 1項之製法，其中連缠製程偽 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 度超過反應 16. 根據申請專 撐颯，二甲 乙二醇醚或 17. 根據申諳專 16 0至 2101C 1 8 .根據申請專 17 0至 2 0013 19 .根據申請專 氣壓力下進 20.根據申請專 琛使用的。 21 .根據申請專 去溶劑，加 水溶液中再 2 2.根據申誚專 在反應器中 23 .根據申請專 在薄膜蒸發 24 .根據申謓專 之蒸餾塔傺 度，並在對 質之環丙甲 利範圍第 水，萃取 加入溶劑 利範圔第 進行。 利範圍第 器中進行 利範圍第 連接著反 應産物沸 酮産物。 (請先W讀背面之注意事项再填寫本頁) 〇 1項之製法，其中具有數Η板 應器，在蒸餾塔中形成溫度梯 點範圍之板數區收集具改良品 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公货）