TW208656B - - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 本發明偽有 物之藥用及獸 根據本發明 類白血球彈性 療由蛋白質分 腫、成人呼吸 染性關節炎、 以哂吩核為 之頭芽胞菌素 本發明所掲 在有醛基及於 依據本發明 可接受性鹽：

R A6 B6 I ) 關新穎頭芽胞菌素，其製備及含有此等化合 用組成物。 之化合物為有用的蛋白誨抑制劑，尤其是人 _ ( H L E )抑制劑，且可用於預防、控制及治 解誨引起之炎性及退行性疾病，尤其是肺氣 窘迫症候群、風濕性關節炎、骨關節炎、感 風濕熱、脊椎炎、痛風、狼瘡及乾癣。 主體之化合物曽被掲示做為抗生素。經取代 通及亞通曾被掲示做為彈性誨抑制劑。 示之化合物之待點為於哂盼主幹上於C-4存 C-2同時存在有硫基，亞磺醛基或磺匿基。 提供式（I)之頭芽胞菌素《及其藥用及獸用 6

式中η為0, 1或2; id為1或2; A及B二者各為有機基，選自：Ci—k直鐽或分支鐽烷基 ;C 2- G。烯基；C 2— h。炔基；C6 — C :。芳基；C 3- C 8 環 烷基；C5— (：6環烯基；芳院基，芳烯基，芳炔基或（環烷 基）烷基，其中芳基，環烷基，烷基，烯基及炔基定義如 上；含有選自0 及iV中之至少一個雜原子之第一 5 -或6 -員 飽和或不飽和雜環基環，其可任意熔融於第二5 -或6 -員雜 環基或熔融於C3-C8環烷基；或雜環基烷基，雜環基烯基 或雜環基炔基其中雜環基，烷基，烯基及炔基定義如上； 其中各該有機基為無取代或取代有選自下列一或多原子或 基； -鹵原子； -羥基； -硝基； 本纸張尺度適用中ES家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公贤）4 —裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 咖伽 A6 B6 五、發明説s；] ( 2 ) -叠氮基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页》 -重氣基； -胺基-NH2,或-NHR’或NR，R”式中R·及R”為相同或相異 且為直鏈或支鐽烷基，苯基或苄基； -甲酵基-CHO ; -氩硫基-SH,或SR’其中R，定義如上； -気基； -羧基-C〇2H,或C〇2R*其中R·定義如上； -磺基-S03H ; -篚基C(0)R’其中R’定義如上或三氟乙酵基C(0)CF3 ; -胺甲醯基-C0NH2 , N-甲基胺甲醛基-C0NHCH3或Η-(羧 甲基）胺甲醯基-C0NH-CH2C02H ; -胺甲醛氣基-0C0NH2 ; ，訂· -醢氧基0C(0)R’，其中R'定義如上，或甲醯氧基0C(0)H; -烷氧羰基或苄氧羰基-C(0)0R’，其中R’定義如上； -烷氧羰基氣基或苄氣羰基氣基0C(0)R’，其中IT定義如 上； ，線· -烷氣基，苯氧基或苄氣基-0-R',其中R’定義如上； -烷硫基，苯硫基或苄硫基-S-IT,其中R’定義如上； -烷基亞磺藍基，苯基亞磺醛基或苄基亞磺醯基S(0)R’ ，其中R ’定義.如上； -烷基磺醯基，苯基磺醛基或苄基磺醯基S(0)2R’，其中 R '疋義如上； -隨胺基- NHC (0) R ’ ”或- NHC (0) OR ’ ”，其中 R "為 C i-Cv 直 甲 4(210X 297公发） 5 五、發明説明（3 A6 B6 經 濟 部 中 央 標 準 印 鐽或支鐽烷基，苯基，苄基，（：112{^2(：0211或 C.H 2CH2 CH2 CO ζΗ ； -磺醯胺基-NH-S02R’，其中R’定義如上； -胍基-NHC ( = NH) NH2 ; 烷基，Crh烯基或炔基； -C3 -Cs環烷基；及 -取代之（^-(\烷基選自氣甲基，氟甲基，二氟甲基 ， 三氣甲基，胺甲基，疊氮甲基，氰甲基，羧甲基，胺甲醯 甲基，胺甲酷氧甲基，羥甲基，c3-c“烷氧羰基甲基，胍 基甲基； R 1代表： (1)氩，氛，氣，溴或碘； (2 ) A定義如上； (3)_-0-A,其中A定義如上； U)硫醚，亞璀或翊-S(0)nA,其中η為0, 1或2且其中A 定義如上； ^ (5) 顏氣基_0C(0)A，其中A定義如上； (6) 磺氧基-0-S02A，其中A定義如上；或 (7) 醯胺基- NHC(0)A,其中A定義如上或餻胺基- NH-Z其 中Z為由選自下列之D或L α -胺基酸所組成之一-，二-或 三肽：Ala, Gly， Val， Leu, fie, Phe及 Pro,而胺端基 為游離，或由-C(0)R”’或-C(0)0R”’所醯基化，其中R’”定 義如上； {請先M讀背面之注1:事項再填寫本页) .痪. .訂· *緣· ?4^210X 297^'.if % 〇865〇 Α6 Β6 五、發明説明（4 ; R2代表： (1) A定義如上； (2) 氣或氟或氫； (3) 氣基-0-A，其中A定義如上； (4) 磺基，亞磺醒基或磺醯基-S(0)nA,其中η及A定義如 上； (5) 醯基-C(0)A, -C(0)0A或-C02H，其中A定義如上； (6) 氣甲基-CH2-0-A,其中A定義如上； (7) 硫甲基或具有式-CH2S(0)nA2衍生物，式中η及A定 義如上； (δ)匿氣甲基-ch2oc (0U或-CH2 -0-Z,其中A及Z定義如 上； (9) 醯硫甲基-CH2SC(0)A,其中A定義如上； (10) 胺甲基- CH2-N(A)A’，其中A定義如上及A’為相同或 相異且定義如A;或A與A ’與其所附接之氮原子共同代表雜 環族環； (請先閱讀背面之注意事項存瑛菸本貰)

經濟部中央標準局印焚1 式中A及A·定義如上及A"為相同或相異且定義如A ;或A為 烷基及A ’及A "舆其所附接之氮原子共同代表雜環族環；或 A, A ’及A”與其所附接之氮原子共同代表芳香族雜環族環 ;或 (12)醇胺甲基-CH2 NH-C (0) A或- CH2-HH-Z,其中 A及 Z定 甲 4(210X297 公发） 7 A 6 B6 208656 五、發明説明（ό 義如上。 本發明提供具有鹽生成基之該等式（I)化合物之鹽，特 別是具有羧基，鹼性基（如胺基或胍基），或四级銨基之化 合物之鹽。鹽待別為生理可耐受性鹽如鹼金颳及鹼土金 屬鹽（如納，鉀，鋰，鈣及鎂鹽），銨鹽及與適當有機胺或 胺基酸（如精胺酸，普羅卡鹽）所生成之鹽，及舆下列適當 有機或無機酸所生成之加成鹽，例如鹽酸，硫酸，羧酸及 磺酸有機酸（如乙酸，三氟乙酸，對-甲苯磺酸）。含有羧 酸基及銨基之若干式（I )化合物可呈兩性離子存在；此等 鹽也屬於本發明之一部份。 本發明涵蓋所有可能之立體異構物及互變異構物及其外 消旋或旋光性混合物。然而，式（I ·)所闌述之組態為特 佳 {請先W讀背面之注意事邛再填寫本頁) -¾. _訂·

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R .緣· .濟 部 中 央 標 準 局 印 式中η為0，1或2;ra為1或2; a為甲基_c2-c1D直鐽或支鐽烷基，烯基，炔基； 環烷基；二甲基苯基，二苯基甲基；苯基或苄基；其中院 基，烯基，炔基，環烷基，苯基及苄基或為無取代或取« 有氟，氣，羧基，Ci-L烷氣媒基，胺甲醯基，胺甲薛氣 基，甲基磺醯基，重氮基，羥基，甲氣基，乙氣基，三# 甲 4(210X 297公匁） 8 208656 A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（3 :) v 丁氧基，苄氣基，乙醯氣基，特戊醸氧基，苯氧基或苯基 乙醇氧基； B為 αυ任意取代之（^-(：5直鏈或支鐽烷基或烯基或（^-(：6環 院基； (2’）任意取代之苯基； (3’）任意取代之芳烷基；或 (4’）含有選自0, S, N之一或多雜原子之任意取代之第 —5-或6-員飽和或不飽和雜環族環，其任意熔融於第二所 述5-或6-員硝環或雜環族環；（1’）-(4’）所定義各基之取 代基係選自：羥基，C: -C3烷氣基，苯氣基，苄氧基，二 苯甲氣基，甲硫基，羧基，羧甲基，羧乙基，羧丙基，羧 甲硫基，胺甲匿基，胺甲薛基甲基，胺基，乙酵胺基，甲 酷胺基，二甲基胺基，二乙基胺基，二甲基胺乙基，硝基 ，氛基，磺基，胺磺酵基，四唑基，亞胺代甲基，屁基， 氯，氟，溴，氣代，h -Cs烷基，乙烯基，丙烯摇； R1為氫或 (1 ’）氨，氣或溴； QMCrh烷基，1-(羥）乙基，1-(苄氣基）乙基，1_(¥ 氧基羰氯基）乙基，1-(苯基乙酵氧基）乙基，2-氣-1-徑乙 基，異丙基，苯基，节基或丙烯基； (3’）甲氣基，乙氧基，異丙氣基，苯氧基或苄氣基； (4 ’）甲硫基； (5·)甲醯氣基，乙醯氧基或苯基乙醯氣基； {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •良. •訂. .綠. 甲 4(210X 297乂发） 9 208656 A6 B6 五、發明説明（7 ) 甲烷磺醛氣基或甲苯磺醯氣基； {請先聞磧背面之注意事項再填寫本百) (7·)甲醛胺基，乙_胺基，氟乙酵胺基，三氟乙醯胺基 或氯乙醛胺基； (8’）RV-Ala-NH,其中Rv為乙醛基，丁氧羰基，苄 氧羰基或 H00C-CH2CH2C(0) -; (9’）RV-Val-HH其中Rv定義如上；或 (10 ’）V a 1 - P r 〇 - N Η，L y s - N Η 或 A 1 a - A 1 a - P r 〇 - N Η ,其中 V a 1 ，Lys或Ala各別之胺端基或Lys之or-胺基或為游離或以如 上所定義之RV基醛基化； R2為氫或 (1’）甲基，氦甲基，溴甲基，苄基，乙基，丙基或苯基； (2，）氣； (3’）甲氣基或苄氣基； (4’）甲硫基； (5M甲醯基，乙匿基，苯甲匿基，羧基，甲氣羰基，乙 氣羰基，三级-丁氧羰基或苄氣羰基； (6’）甲氣基甲基，乙氧甲基，異丙氯甲基，苄氣甲基， 苯氣甲基或3-吡啶氧甲基；其中苯璟及吡啶環或為無取代 或取代以相同或相異之一基或二基，所述基傜選自羥基， 羧基，胺基及^-以烷氣羰基； 經濟部中央標準局印裝 (7·)甲硫甲基，苯硫甲基，甲基磺醯基甲基，苯基亞磺 醯基甲基或苯基磺醛甲基； (8’）-CH2-S-Het其中Het為雜環族環，較好選自： 甲 4(210X 297 公髮） 10 A6 __ B6 (9’）乙醯氣基甲基，苯氧基甲基，苯基乙匿氣基甲基或 C3-C6烷薛氣基甲基，其各別為無取代或取代有選自羧基 ，羥基及（^-(：3烷氧基中之一或多基； (10·)三烷銨基甲基其中烷基俱選自甲基，乙基，丙基 ;N -甲基吡咯啶親基甲基，N -甲基_啶錤基甲基及H -甲基 喝啉親基甲基； U1 ’）at啶銳基甲基或為無取代或於雜環族環上取代有 氟，氣，甲氣基，羥基，羧基或胺甲醒基；及其藥用及獸 用可接受性鹽。 又更佳者為其中n為〇, 1或2; η為1或2之式（I，）化合物； 經 括 m Μ 五、發明說明（8 )

{請先Μ讀背面之注意事項再瑱"本頁) -Α偽選自氫，甲基，乙基，三级-丁基，新戊基，节基 ，1-苯基乙基，二甲基苯基，二苯基甲基，烯丙基，苯基 乙烯基，環戊基，卜羧基環戊基，重氮甲基，氯甲基，羥 甲基，甲氣甲基，乙醯氣甲基及待戊醯氧基甲基； -B為 (1")甲基，乙基，丙基，異丙基，丙烯基，羧甲基，2-羧基-2-胺乙基，環丙基，環戊基，乙氣羰基甲基，2-羧 L1 甲 4(210Χ 297公沒） A 6 B6 ,08656 五、發明説明（9 乙基，2-磺乙基或1，2-二羧乙基； (2”）苯基，2-甲氣基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氣基苯 基，4-氟苯基，4-硝苯基，4-羥苯基，4-胺甲醯基苯基， 4-胺基苯基，4-乙醛胺基苯基，2-乙酵胺基苯基，2-羧基 苯基，3-羧基苯基，4-羧基苯基，4-二苯甲基氣羰基苯基 ，4-三级-丁氧羰基苯基，3-羧基-4-硝基苯基，五氟苯基 ，4-羧甲基苯基或4-磺基苯基； (3”）苄基，對-羧基苄基，對-三级-丁氧羰基苄基，間— 羧基芾基，鄰-羧基苄基，對-二苯甲基氣羰基苄基或對-磺基苄基； (4”）雜環族環選自： (請先閱讀卄面之注意事頊再填寫本頁) 人 \\

VI

及 r\ Ν’ ,Vi 式中RVI為氫，甲基，羧甲基，2-羥乙基，3-羧丙=基，3- 二苯甲基氯羰基丙基，2-二甲基胺乙基，2-磺基乙基，乙 基，丙基，苯基或苄基； 濟 部 中 櫺 m. k 印 裝 甲4 (210X297 公发）

及

12 208653 A 6 Β6 五、發明説明（L〇 ) 式中X為氧，硫或NRVI工， RVI1為氫，甲基，苯基或羧甲基；

及 人人 式中RVI11為氫，甲基，苄基或二苯甲基；及 pj—Ν 、5'、6

客，.5 C00B ί請先閲續计面之注意事邛再填寫本頁) k.

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^ 甲 4(210Χ 297父沒） 1〇 A 6 B6 208656 五 '發明説明（ill -R1為氫，氣，溴，氟，甲氧基，甲酵胺基，乙醯胺基 ,三氟乙醯胺基，甲基，乙基，丙基，異丙基，丙烯基， 1-(羥基）乙基，1-(苄氣基羰氣基）乙基，1-(苯甲醛氣基） 乙基，1-(苯基乙醛氣基）乙基，乙氧基，丙氧基，異丙氣 基； -R2為氫，甲基，乙基，溴甲基，羥甲基，甲氣基甲基 ，胺甲醯氧基甲基，羧基，苯氣基甲基，苯基，乙醯氣基 甲基，胺甲基，Ift啶栽基甲基，苄氣基甲基，3-Dtt啶氣基 甲基，羧甲氧基甲基，N-羧甲基胺甲醛氧基甲基，羧甲基 羰氧基甲基，對-羧基苯甲醇氣基甲基，甘胺篚氣基甲基 或CH2-S-Het基其中Het為雜環族環較好選自 ...................................._ .............災 (請先閱讀背面之注竞事邛再填宵本頁)

〇H Λ/ ，fJ \\ 訂 '0 '人my

'5C«i〇3〇H lcooh cx:>

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C^COOH

濟 央 標 準 局 印 及其藥用及獸用可接受性鹽。前述通式（1 ’）化合物可能 之烯醇形式為式（I ')化合物之互補異構物且落入本發明 之範圍内者。 甲 4(210X 297 公发） 14 A 6 B6 ,08656 五 '發明説明（12 較好A偽定義於如上式（1 ')其中η為0，1或2及>«為1或2 者 較好Β傜定義於如上式（1 ')其中^為0，1或2及"1為1或2 者。 較好R，及R”各自獨立定義於如上式（1 ’）其中〇為0，1或 2及π為1或2者。 本發明之較佳化合物之特例為表1及表2所列舉者。 {請先Μ讀卄面之注意事項再填寫本頁) •訂. •線- 濟 部 中 央 標 印 '?4(210Χ 297^'^^ 15

(請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 7 c 8 ο 3 Ηc 9

ο 3 Η C 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

τχ C

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（21〇 X 297公釐）16 峰正頁 82.3. 40,000 Γ 08656 A6 B6 五、發明説明（14 ) 表 續 η λ Β 32 CH3〇 Cn3 CM, (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) 33 CH3〇 CH3 Ή, CH3〇 Cr：. c-:. 裝. A2 CH,0 CH2S-^N , 訂· 實施例23之 標題化合物 ch3o CM,

FCE 27758 Cl CH

-N 3 t_C4H9 CH. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 FCE 27686 CHo0 CH, 3 j 〇 >t-C4H9 CH. FCE 27867

CH2S'K /N CH 一 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）17 82.3. 40,000 λ；08656 Α6 Β6

FCE 27690 CH^O CH： FCE 26814

(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) --裝. FCE 27759 CH 一 訂. FCE 27758 -CH2〇OCCH3 t-C4Hg FCE 28004 FCE 28005

-CH

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CMX 經濟部中央標準局貝工消費合作社印3衣 FCE 28002 實施例34之標題化合物 CH.

(Ο) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）18 82.3. 40,000

A6 B6 五、發明説明（1_6 )

表 II

s — £) 0 m 100 ch3〇 CH— CH,

CH U毒i傲） 101 102 (心氧化物） ο ----------------?-------裝------訂-----^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) FCE 278&2 缍濟部中央標準局員工消費合作社印焚 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）1Θ 降正变 82.3. 40,000 20865ο 五、發明説明（17) 由下述方_備，該方法包括 (i)將式（I )化合物 (0)r

0

(C (II) (式中A，R1及R2定義如上及《η，為〇，1或2)轉成式（]B)化合 物

X

(III (式中A, R1, m·及R2定義如上及X為鹵基）； (i i)令式（Η)化合物與式（IV)化合物反應

(〇)«' I M-S*B (IV) {請先聞讀卄面之注意事頊再瑱寫本頁) 經 濟 部 中 央 '/X % 印 (式中rT為0, 1或2及B定義如上及Μ為氫或金靥）；及 (iii)若希望或有所需要，將所得式（I)化合物藉氣化 轉成其中m及/或η與in’及/或不同之另一種式（I )化合物 及/或將式I化合物轉成其藥用或獸用可接受性鹽。 步驟（i)中鹵原子X較好為氣，溴或碘及步驟（π )中金屬 甲 4(210X 297C沒） A6 B6 2〇865b 五、發明説明（1.8 適合選自銷，鉀，鋰，絶，銀及鉈。 (請先閱讀背面之注意事頊再填寫本頁) 轉化步驟U)通常之進行方式偽使用鹵化劑於業界已知 之條件下處理式（Π )化合物而造成活性氫原子之鹵化作用 (例如參見"高等有機化學” J. March, McGraw-Hill出販所 述或所指之醛，酮，亞璀，璀之鹵化條件）。 適宜之鹵化劑包括鹵基丁二酵亞胺，鹵素及混合鹵素 ，亞硝基鹵化物，苯基亞碘基二鹵化物，硫酸基鹵化物， 六鹵乙烷，三级-丁基ipo鹵化物，吡咯酮氫三鹵化物，銅 鹵化物，磷五鹵化物。鹵化反應可於廣泛有機溶劑内進行 例如二氯甲烷，四氩蚨喃，二氣陸圍，乙酸乙酯，乙腈， 氣仿，苯，四氯化碩，甲醇，乙醇或乙酸於-60^至+ 40 t：,較好-20*0至室溫之溫度下進行。 鹵化反應通常傜於下述驗共存之下進行：三级脂肪族， 芳香族或環脂族有機龄如三乙胺，二異丙基乙胺，苯胺， 紕啶，二甲吡啶，可力啶，喹啉，N-甲基-噶啉，N-甲基 紕咯啶，H-甲基-師啶，二吖二環辛烷（DABC0);或無機齡 如鹼金屬磺酸氫鹽或碳酸鹽，如磺酸氫銷，碩酸鈣，碩酸 絶，硪酸鉀。若有所锦可使用氧化鋁及氧化矽膠來催化反 應。 經 濟 部 央 橾 準 局 印 式（15)鹵基衍生物藉下述方式轉成式（I)化合物，使用 式（IV)劑，若有所需於有機或無機鹼共存之下於極性非質 子溶劑内處理式（® )化合物，溶劑之例有乙腈，N，N _二甲 基甲醯胺，二甲亞璀，N -甲基Dtt咯酮或六甲基磷醯胺。 反慝溫度較好於-20 t至+ 40 t；之範圍。 φ 4ί210Χ 297 公辞 21 娜咖 A6 B6 五、發明説明（19) 較佳有機或無機鹾偽如前述。 本發明化合物另外可藉下述方法製備，該方法包括令如 上述定義之式（I )化合物與式（V)劑 «j>)n L-S-B (V) (式中tt及B定義如上及L為脱離基）於有機或無機驗共存之 下於非質子極性或非極性溶劑内於-60β至+ 40*^之溫度 下反應。 有機或無機齢適合為前述者及溫度較好由-20 t：至室溫。 脱離基L較好為鹵基如氯，溴，或碘，Q-Cs烷基磺酵基 如甲烷磺醛基或三氟甲擴醯基，芳基磺酵基如甲苯磺基，匿 (〇 ) m

I 亞胺基如丁二醛亞胺基或酞醛亞胺基，或-S-B基其中B定 義如上及m為0, 1或2。 較佳溶劑為二氣甲烷，氣仿，四氫呋喃，乙睛，Ν,Ν-二 甲基甲醛胺，Η -甲基ft咯啶酮，六甲基磷醛胺，乙酸乙酯 ，二氣陸園，二亞甲二醇二***，1,2-二氯乙烷，二甲氧 基乙烷，苯及四亞甲《(sulpholane)。欲求改善産率及加 速反應可將下列各者加入反應混合物内：鹼鹽如碘化納或 碘化鉀，或重金屬鹽如硝酸銀，過氣酸銀，三氟甲磺酸銀， 硝酸銅或硝酸汞。須了解於前述方法中若有所需或若屬期 望，任何官能基可藉習知方法遮蓋及於反應結束時或方便 時去除遮蓋。同時必須了解若有所需，於前述方法結束或 甲 4(21PX 297S 每） {請先Klii卄面之注意事頊再填寫本页) • K-. .訂. .線* 22 A6 B6 五、發明説明（, 於任何階段，R 2基可藉習知方法轉成不同的R2基（含括於 先前所定義之範圍内）。此等保護基之轉換或遮蓋/去除遮 蓋為頭芽胞菌素眾所周知者（例如參見”頭芽胞菌素及青徽 素 ”，E. H. Plynn编輯）。 式I化合物之任意氣化作用可使用有機或無機過酸或其 鹽如過乙酸，間氛過苯甲酸，oxone® ，過硫酸鈉於適當 有機溶劑内，可任意混合以水，於- 40°至40¾之反應溫 度下進行。 式Π化合物述於EP-A-337704或可從其中己知之化合物 經由將哂吩核1-位置之硫原子氣化至期望的氣化水平U · =1或2)而製備。 式IV及V為已知化合物或可從已知化合物藉已知方法而 製備。 蛋白誨抑制劑療法用於治療由於結締組織破壊所導致之 病情具有前例近來待別受人注目。多方面努力研究人白血 球彈性蛋白晦（HLE)抑制劑，此種蛋白誨為肺氣腫之主要 破壊性因子且可能於類風濕性關節炎有關（J.C. P〇Ve「， Am. Rev. Resp Diseases 12 7, S54-S58, 1983； C. H.

Hassal et al, FEBS Letters, 183, n. 2, 201, 1985, G. Weinbaum and V. V. Damiano, TIPS, , 6, 1987； M. Velvart, Rheymatol. Int.丄，121， 1981)。低分 濟 姅 中 抹 举 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 子量抑制劑顯然比來自動植物來源之天然高分子量蛋白誨 抑制劑具有多種優點：1)可以大量獲得；2)可經過合理之 設計或最適化；3)不具有抗原性；及4)可口服使用或以氣 甲 4(21〇X 297 公发） 23 2〇Β6^δ A 6 B6 五、發明説明（2i 濟 部 中 央 標 準 Μ 溶膠形式使用。至今所發現之多種低分子量彈性蛋白晦抑 制劑含有反_性官離基（氨甲基酮，異氟酸鹽等）；其可與 蛋白質之官能基反應因而具有相當大毒性。就此方面而言 /3-内醯胺化合物特別令人感興趣，歸因於/9-内酵胺化合 物雖然對絲胺酸蛋白晦具有反應性但如己知者於極高濃度 時也無毒。本發明化合物之特點為對彈性蛋白晦尤其人白 血球彈性蛋白晦（HLE)具有高抑制活性。待別引進-S(0)n-B基（其中8及η定義如前）導致抑制活性相對於對應的C2-未 取代化合物（式I ) (EP-A-337704所掲示者）出人意外地增 強。 舉例說明這一點，表1報告吾等初步篩檢試驗結果（使用 豬胰臟彈性蛋白晦，PPE進行），其中四種代表性本發明化 合物（式I)與對應之式H 2-無取代化合物（參考化合物A及 B)比較。此種結果全然出人意外，歸因於於哂吩璀内引進 相同C2-取代基其待點為於“具有酯基（例如先前技術已知 者；例如參見自然1986, 322, 192)無法改良活性（參考化 Si 合物C及D)〇 當就人類白血球彈性蛋白晦（HLE)之抑制劑試驗時，式 I化合物顯示高"強度”（HLE抑制劑複合物於穩定狀態之名 目解離常數低KiSE )及高”有效性”（HLE抑制劑複合物之生 成速率高，K5/Ki;參考動力學參數之定義方案B及其決定 條件）。為說明這一點，表2報告本發明範圍内之三種代表 性化合物之此等參數，與Merck S & D L-659,28(5比較後 者為據報告正在進行肺氣腫之治療及控制臨床前研究的另 {請先聞讀背面之注-«:·-事項再填寫本页) k. .打. .緣* 裝 24 -參考化合物B 2.0 -哂吩4-羧酸鹽參考化合物2 : -參考化合物C 2.0 Α6 Β6 五 '發明説明（22, —種 /3-内醛胺化合物（Am. Rev. Respir. Dis. 1988， 137 , 204 ;化學劑及作用，1988，亞，60 ;細胞生物化學 期刊 1989，39_, 47-53) 〇 令人感興趣地發現式（I )化合物似乎無須存在有-CH2 X (式中X為拉電子基或脱離基，例如乙醛氣基）型之C3取代 基（R2基）。至今為止認為此種取代對晒吩璀之抑制機轉上 扮演著重要角色（自然1987 , 327, 79)。出人意外地，於 式I化合物中此型活化作用乃不可或缺者。如此，舉例言 之，其中R2為甲基之式I化合物（如上表E所舉例者）具有 高度活性，同時保持良好化學穩定性，此乃於（：3之此種恃 定取代的恃性使然。 表1-四種本發明之代表性式I化合物與對應之式I化合物 及相關結構式比較之PPE-抑制活性1> -化合物 1C 5。 - (u g/m JI ) - 4 (實施例10) 0.045 - ° 5 (實施例11) 0.035 - ° 9 (實施例4) 0.030 - ° 1 (實施例2) 0.040 - -式π參考化合物2 : -參考化合物Λ 2.0 經 濟 部 央 標 準 局 印 裝 (請先Μ讀卄面之注意事項再填寫本頁) k. .打.

• 1 ' J ^ Mi Λ I 五、發明説明（23) Άί.ί ___________ 1) 條件#見方案A 2) #考化合物之結捐式： 〇

參考化合物C, Rk Cl， B 參考化合物A, R、C1 參考化合物B, R2= OCH.

參考化合物D, R1= 〇CH , B =铺 〇\Λ (請先K1請背而之注意事項再蜞寫木頁) 裝. 經濟部中央橾準局β工消许合作社印ft'J4 表2-七種代表性式I化合物與相關 H L E - W制作用之觔力学#數1 /9 -内醯胺化合 ) 物比較之 化合物 ” 妓價” ”有效性" Κ S E / w \ i ( η Μ ) Κ〇η (1Θ** Μ-1 S-1) η° 1 .(¾ 施例 2) 8 · 3 9 / n° 7 (實施例8) 18 1 . 1 η ° 9 (實施例4 ) 26 2 . 5 η° 32 (實施例9) 未測定 4 . 2 η ° 4 2 (實施例1 3 ) 93 2 . 6 η ° 3 3 (實施例1 4 ) 18 6 . 5 實施例23化合物 21 1· 1 參考化合物= Merck L - 6 5 9, 2862 )140 0 . 15 參考化合物D 3 38.000 0 . 05 1 )定義及條件參見方案 線. 太紙張尺度边用中K S家標準（CHS)甲4規格（2]0X297公¢) 2 81. 6. 10,000¾ ⑻ 經 濟 部 X ▲ 標 準 局 印 五、發明説明（24.i 2)結構式：

A 6 B6 5 \Λ0

ON 此種化合物偽於吾等之實驗室中從7-胺基-3-去乙匿氣基 頭芽胞菌素酸合成。其結構式及純度（295¾)可由光譜及 分析資料證實。 3)參見表1，註2之結構式 方案A-PPE活性之抑制作用傜於30t, 0.05M, pH7.4磷酸 鹽缓衝液2.5%MeCN中，藉由監視從晦基（N-t-Boc-丙胺醯 基-丙胺匿基-脯胺醛基-丙胺酸-對-硝基醯替苯胺，0.2 πιΜ初濃度）中釋放出對-硝基苯胺（41〇nm, Carlo E r b a 分光 光度計=)而測定。結果指示於〇時後6.4分鐘可有效降低5055 晦活性抑制劑濃度。 方案B-HLE活性（Calbiochem, Lo t 702038 )之抑制作用偽 於 37t, 0.027M pH7.4 磷酸鹽緩衝液，1%DMS0, UMeCN, NaC见（1=0.15),經由監視從作為晦基之N -甲氣基丁二酷 基-丙胺醯基-脯胺醛基-纈胺醯基-7-胺基-4-甲基香豆素 中釋放7-胺基-4-甲基香豆素（螢光檢測）依據如下方程式 而測定： ......................................................5t..............................ir....................................^ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 27 Γ A 6 Β6 五、發明説明（25,

S

E k〇„ I ===== El ^or t (V簏-V·) [P] = v.t + ........（1 - e- k ^cn [1] E + P k = k〇*r + ---------- 1 + [S]/)^ 1 + IS)/)^ v. = v0 --------------------- 1 + tS]/)^ + [j)/kx ki = k-oi ^ /k or» t V« = νο {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) k. 式中： [P], [I]，[S]=産物，抑制劑及晦基濃度

Vs=穩態速率 Vz=0時速率 V0 =於[I ] =0時之速率

Km=晦-晦基對之麥克氏常數（於相同實驗條件下各自獨立 測定）。 由於本發明化合物具有高彈性蛋白晦抑制活性及相當可 忽略的毒性（定向性急性毒性於大鼠時常大於500mg /kg )， 故本發明化合物可用於哺乳動物體包括人體治療由蛋白分 解晦所引起之發炎及變性疾病。化合物可用來製造藥物可 .打_ 烴 部 中 兴 局 印 28 的6 A6 B6 五、發明説明（26 ) 用於預防或停止由於肺及結締組織之蛋白質分解作用所引 起之疾病的進展，減少發炎及發燒及緩和疼痛。此等疾病 有肺氣腫，急性呼吸窘迫症候群，支氣管發炎，類風濕性 關節炎，骨關節炎，傳染性關節炎，風濕熱，脊椎炎，痛 風，狼瘡，牛皮癣等。 .因此本發明也提供含有適當載劑及/或稀釋劑及式（I )4 -醯基哂吩璀或其藥用或獸用可接受性鹽作為主要成份之 藥物用及獸用組成物。 含有式（I〉化合物或其鹽之藥用或獸用組成物可以習知 方式製備，其製備方式傜採用習知無毒藥用載劑或稀釋劑 於多種劑型或投藥方式内。持別式（I )化合物可以下述方 式投藥： a ) 遙卫投藥，例如呈錠劑，圓形錠，菱形錠，水性或油性懸 浮液，分散性散劑或粒劑，乳液劑，硬化軟膠囊，或糖漿 劑或酏劑。 = 口服使用之組成物可根據業界己知之任一種製備藥物組 成物之方法製備，此種組成物可含有選自增甜劑，矯味劑 ，著色劑及保藏劑中之一種或多種化學劑俾提供就藥物上 而言美觀且可口之製劑。 經 錠劑含有活性成分與適合用於製造錠劑之無毒藥用可接 '5'受性賦形劑混合。 X： % 此等賦形劑例如可為惰性稀釋劑如碳gg鈣，碩酸納，乳 準 局糖，憐酸勢或磷酸鈉；粒化及散解劑例如玉米澱粉或褐藻 印 {請先K1請卄面之注意事項再瑱寫本頁> 51· .訂. •線〕 濟 部 中 央 \ίτ. 準 Mj 印 (〇8<〇5〇 α6 Β6 五、發明説明（27) 酸；黏合劑例如澱粉，明謬或***膠；及潤滑劑，例如 硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石。 錠劑可未包衣或可藉己知技術包衣來延遲於胃腸道内之 散解及吸附，因而提供長時間持鑌作用。舉例言之例如可 使用延遲時間之材料例如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油 酯。 口服用之諝配劑可呈硬明膠謬*形式其中活性成分偽與 愔性固體稀釋劑例如碩酸鈣，磷酸鈣或高嶺土混合；或呈 軟明膠P囊形式其中活性成分偽與水或油介質例如花生油 ，液體石蠟或橄欖油混合。 水性懸浮液含有活性成分與適合用於製造水性懸浮液之 賦形劑混合。 此等賦形劑為懸浮劑例如羧甲基纖雒素納，甲基纖維素 ，羥丙基甲基纖維素，褐藻酸鈉，聚乙烯紕咯酮，西黃蕃 IP及***駿；分散劑或濕潤劑可為天然磷脂例如卵磷脂 ，或環氧烷與脂肪酸之縮合産物例如聚氣次乙基硬脂酸酯 或環氣乙烷與長鐽脂肪醇之縮合産物.例如十七次乙氣基 鯨蝤醇，或環氣乙烷與部分酯（從脂肪酸及己糖醇衍生而 得）之縮合産物，例如聚氣次乙基山梨糖醇一油酸酯，或 環氣乙烷與部分酯（從脂肪酸及己糖醇酐衍生而得）之縮合 産物，例如聚氧次乙基聚山梨糖醇-油酸酯。所述水性懸浮 液也可含一種或多種保藏劑例如乙基或正-丙基對羥基苯 甲酸酯，一種或多種著色劑，一種或多種矯昧劑或一種或 多種增甜劑例如蔗糖或糖精。油性懸浮液可經由將活性成

(請先Μ讀卄面之注意事項再堪寫本頁) A 6 B6 五、發明説明（28! (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) 分懸浮於植物油如花生油，橄濩油，芝联油或椰子油，或 懸浮於礦油例如液體石蟮而調製。油性懸浮液可含增稠劑 例如蜂蝤，硬質石蜡或鲸蝤醇。增甜劑如上列者，及矯味 劑也可加入其中而得可口口服製劑。此等组成物可藉著添 加抗氣化劑如抗壊血酸來保存。分散性粉劑及粒劑適合藉 著加水使得活性成分與分散劑或濕潤劑，愍浮劑及一種或 多種保藏劑混合而製備水性懸浮液。 適宜之分散劑或濕潤劑及懸浮劑之範例為前述者。 其他賦形劑例如增甜劑，矯味劑及著色劑也可存在。 本發明之藥用組成物可呈油於水乳液之形式。油相可為 植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蜡或 其混合物。適宜之乳化劑可為天然膠例如***膠或西黃 蓍瘳，天然磔脂如大豆，卵磷脂，及從脂肪酸及己耱醇酐 衍生而得之酯或部份酯，例如聚山梨糖醇一油酸酯，及所 述部分酯與環氣乙烷所生成之縮合産物，例如聚氣次乙基 聚山梨糖醇一油酸酯。乳液也可含有增甜劑及矯味劑。 糖漿劑及酏劑可使用增甜劑例如甘油，山梨糖醇或Μ糖 調配而得。 此等調配劑中也可含有潤滑劑，保藏劑及矯味劑及著色 劑。 b) 經 ΐ 非經胃腸道投藥,或皮下，或靜脈，或肌肉，或胸骨内或 中 f 藉輸注技術以無菌注射用水性或油性懸浮液形式投藥。藥 局 用組成物可呈無菌注射用水性或油性懸浮液形式。 印 經濟部中央標準局印裝 r〇SV)^0 A 6 _ B6 五、發明説明（29) 此種懸浮液可依據已知技術使用前述適宜之分散劑或濕 潤劑及懸浮劑而調製。無菌注射用製劑也可為於無毒非經 胃腸道可接受性稀釋劑或溶劑之無菌注射用溶液或懸浮液 形式，例如於1 , 3-丁烷二醇之熔液。有用之可接受性載媒 劑及溶劑包.括水，林格氏溶液及等張氯化納溶液。此外， 無菌固定油習用作溶劑或愍浮介質。 用於此目的時可用任何品牌之固定油包含合成一-或二 甘油酯。此外脂肪酸例如油酸可用於製備注射劑。 c) jg吸人投藥，呈氣溶瞟或噴蓀用溶液劑形式； d) _章腸投藥，呈栓劑形式，其製法傜將藥物與適當無剌激性 賦形劑混合，該賦形劑於常溫為固體但於直腸溫度為液體 ，因此可於直腸内熔化而釋放出藥物。此種物料為可可脂 及聚乙二醇； e) I部投藥，呈乳箱劑，軟胥劑，凍膠，溶液劑或懸浮液劑 形式。 ^ 本發明又有一目的傜提供防治發炎及變性疾病方法，該 方法傜對需要此種治療之人體或哺乳動物體投予治療有效 量之一種或多種式（I )所涵蓋之活性化合物。 每日劑量偽於約0 · 5至約lOOmg /kg體重之範圍，依據特 定化合物之活性，接受治療病人之年齡，體重及病情，疾 病之類型及嚴重程度，及投藥頻率及途徑而定；較好人用 每日劑量水平偽於5 0呢至2 g之範圍： .........:.......................................5t.................................................................f {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印裝 2〇865〇 ‘ A6 _B6 五、發明説明（30.) 可與載劑物料組合用來生産單一劑型之活性成分數量將 隨接受處理之寄主及特定投藥模式而異。 舉例言之供人類口服投藥用之調配劑可含5hs至2g活性 劑與適當便利用量之載劑物料混料，載劑物料可佔總組成 物之約5至約95%。單位劑型通常含約25至約500mg活性成 分。 實施例1 2-溴-4--丁基羰基-7cr-甲氣基-3-甲基-3-哂吩 1,1 -二氧化物 4-三鈒-丁基羰基-7 cr -甲氣基-3-甲基-3-哂盼.1,卜二 氣化物（300ng )於二氯甲烷（20roil )之溶液於室溫使用三乙 胺（0.015b儿）及 NBS(178ng)處理。 30分鐘後又加人NBS(178ng)。 又在30分鐘後真空去除溶劑及殘渣藉閃蒸層析純化，藉 此獲得標題化合物呈白粉（180mg )。

Mp 144-145° C. NMJ? (200 MHz, CDC13) 6 1·29 (9H,s), 1.82 (3H,s), 3.57 (3H,s), 4.89 (lH,s), 5.16 (lH,d,J=1.9 Hz), 5.31 (lH,d,J= 1.9 Hz) ppm 實施例2 4_三级-丁基羰基-7 a-甲氣基-3-甲基-2-(1-甲基-1,2,3, 4-四唑-5-基）硫基-3-哂吩1，卜二氧化物（化合物1) 2-溴-4-三级-丁基羰基-7 甲氧基-3-甲基-3-哂吩， 1 . 1-二氧化物（95mg )(如例1所述而製備）於二甲基甲酵胺 {請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. •打· •線·· 08656 A6 B6 五、發明説明（31) --經 濟 部 中 央 標 準 印 (2ro見）之溶液使用1-甲基-1,2,3,4-四唑基_5_氫硫化納 (66ng )處理。 10分鐘後反應混合物使用二氨甲烷稀釋及以鹽水洗條。 去除溶劑及閃蒸層析獲得標題化合物呈黃色固體（55ng )。 Mp 74-7eC IR (ΚΒγ)νΓ max 1795, 1700 crrT1 KMR (200 MHz, CDC13) 6 1.29(9H,s), 1.92(3H,s), 3.56(3H,s), 4.09(3H,S), 4.99(lH,s), 5.12(lH,d,J= 1，9HZ)， 5.1B{1H，d，J= 1.9 H2)ppm 實施例3 4-三级-丁基羰基-7 α-甲氧基-3-甲基- 2-(2-甲基-5-氣代 -6-二苯甲氣基-2,5-二氫-1,2,4-三肼-3-基）硫基-3-哂吩 1,卜二氣化物（化合物δ) 2-溴-4-三级-丁基羰基-7α -甲氣基-3-甲基-3-晒吩1, 卜二氣化物（180ng )(如例1而製備）於乾乙腈（30m見）之溶 液使用三乙胺（0.07mJl)及3-氫硫基-2-甲基-5-氣代-6-二 苯甲氧基-2,5-二氫-1,2,4-三胼（168mg)處理。 30分鐘後反應混合物使用乙酸乙酯稀釋及以鹽水洗滌。 真空去除溶劑及閃蒸層析獲得榡題化合物（170mg )呈黃 色粉末。 IR (CHC13 ) j max 17 95, 1675 (寛）0171-1 NKR (200 KHz, CDC13) 6 1.27 (9Hfs), 1.79 (3Η,ε), 3.55 (3r：,s), 3.69 (3H,s), 5.04 (lK,d,J=1.8 Hz), 5.10 (lH,dfJ= 1.8 Hz), 5.83 (1H,S) 6.71 (lH,s), 7.08-7.46 (10H,m) ppm {請先閱讀卄面之注意事項再填寫本页) 51. -訂. •緣. '3d C〇B6b6 A6 ______B6 五 '發明說明（32. , 實施例4 4_三级-丁基羰基-7α -甲氧基-3-甲基-2-(2-甲基-5-氣代--6-羥基-2,5-二氫-1,2,4-三畊-3-基）硫基-3-哂吩1,1-二氧化物（化合物9) 179呢4-三级-丁基羰基-7 α -甲氣基-3-甲基-2-(2-甲 基-5-氣代-6-二苯甲氣基-2,5-二氫-1,2,4-三明=-3-基）硫 基-3-哂吩1,1-二氣化物（遵照例3所述之實驗程序製備） 溶解於二氣甲烷（2m见）内及加入箇香醚（0.018m見）及三氟 乙酸（lm.(l)Q 15分鐘後，於真空中完全去除TFA及殘渣攝 取於二氣甲烷（llD见）内。加入異丙醚獲得標題化合物 (125呢）呈白粉。

mp 122-5eC IK (KBr)j max 1790, 17D0, 1650 (寬）cnT1 NWR (200 MH2, CDC13) 6 1.28 (9H,s), 1.84 (3H,s), 3.56 (3H,s), 3.82 (3H,s), 4.98 (lH,d,J=1.2 Hz), 5.19 (lH,d,J= 1.2 Hz), 5,91 (lH,s) ppm· 實施例5 4-苯基羰基-7α-氣-3-甲基-2-(1-甲基-1,2,3,4-四唑-5-基）硫基-3-哂吩1,1-二氧化物（化合物2) 經濟部中央標準局印裝 {請先閱讀背面之注意事項再填¾本頁) .打. .線·· 2-溴-7 ct -氣-3-甲基-4-苯基羰基-3-哂吩1 ,卜二氧化 物（82mg )(由4-苯基羰基-7 cc -氯-3-甲基 1，1-二氣化物開 始及遵照例1所述之實驗程序製備）於二甲基甲酷胺（1 nud ) 之溶液使用1 -甲基-1,2，3,4 -四唑基-5 -氫硫化鈉（6 0呢）處 理。即刻進行反應（TLC監視）。使用二氮甲烷稀釋以鹽水 〇〇 經濟部中央標準局印¾ A 6 Β6 五 '發明説明（33 )

洗條，於Na2S(K上乾燥及去除溶劑留下殘渣，該殘渣於閃 蒸層析後獲得標題化合物呈黃色固體。 mp 68-70eC IR (CHC13) J" max 1810, 1675 cm'1 NMR {200 MHz, CDC13) δ 1.92 ΟΗ,ε), 4.11 ΟΗ,ε), 5.28 5.32 (lH,d,J= 2.0Hz), 5.37 (lH.d,J=2.0Hz), 7.51-8.02 (5H,m) ppm. 實施例6 4- (4-兰^-丁基苯基）羰基-7 σ -氣-3-甲基-2-(1-甲基-1, 2,3,4-四唑-5-基）硫基-3-哂盼 1,1-二氣化物（化合物3) 2-溴-4-(4-三级-丁基苯基）羰基-7 α-氯-3-甲基-3-哂 吩1 , ：!-二氣化物（80职）（從4- (4-三里-丁基苯基）羰基-7 α -氣-3-甲基-3-哂吩1,卜二氣化物（125ng )開始及遵照例1 所述之實驗程序製備）於二甲基甲匿胺（2m il)之溶液使用 卜甲基-1,2,3,4-四唑基-5-氩硫化銷（57mg)處理。 .10分鐘後反應混合物使用。二氯甲烷稀釋及以鹽水洗滌。

於Na2S(U上乾燥及去除溶劑後留下殘渣，然後殘渣Μ閃蒸 層析純化獲得標題化合物呈黃色固體（33 mg )。 m.p. 112-115eC IR (CHC13)v^ 1810, 1675 cm*1 NMR (200 MHz, CDCl3) 6 1.36 (9H,s), 1.92 (3H,s), 4.10 (3H,s), 5.29 (lH,s), 5.33 (lH,d,J= 2.0Hz), 5.37 (lH,d,J= 2.0Hz), 7.71 (4Η,ΑΒσ，α= 8.6) ppm · 實施例7 __________ 3β~ {請先W讀背面之注意事項再填萁本页) k. 打. .線·* 208656 Α6 Β6 經 濟 部 中 央 準 局 印 五、發明説明（34; 3-乙醯氧基甲基-4-三级-丁基羰基- 7ot -氯- 2-(1-甲基-1, 2,3,4-四唑-5-基）硫基-3-哂吩1，1-二氣化物（化合物1〇) 3-乙醛氣基甲基-2-溴-4-三级-丁基羰基-7 ct -氯-3-哂 吩1,1-二氣化物（60ng)(由3-乙醛氣基甲基-4-三级-丁基 羰基-7α -氨-3-晒吩1，卜二氣化物開始及遵照例1所述之 實驗程序而製備）於二甲基甲醛胺（lmil)之溶液於室溫使 用1-甲基-1,2,3,4-四唑基-5-氫硫化納（36ng)處理。

即刻出現反腠。以二氣甲烷稀釋以鹽水洗滌，於Me2S0< 上乾烽及真空去除溶劑留下殘渣，殘渣藉閃蒸層析純化獲 得標題化合物呈淺黃色固體（20rag ) 〇 mp 65-8eC IR (CHC13) max 1810, 1730, 1695 cm-3- NWR (200 KHz, CDC13) 6 1.30 (9H,s), 2.14 (3H,s), 4.08 (3H,s), 4.31 and 4·*77 (2H,各個 d, J= 13.3 Hz), 5.30 (lH,d, J=2.0), 5.40 (lH,d,J=2.0 Hz) 5.41 (lH,s) ppm 實施例8 4_三级-丁基羰基-7cx-甲氣基-3-甲基- 2-[l-(3-羧基-1-丙基）-1 ,2,3,4-四唑-5-基]硫基-3-哂吩 1,1-二氣化物 (化合物7) 2-溴-4-三级-丁基羰基-7cc -甲氧基-3-甲基-3-哂吩 1，1-二氧化咳（95呕）（如例1所述而製備）於乾乙腈（15mJl ) 之溶液使用三乙胺（0.06 mA )及5-氫硫基- [1-(3-羧基-1-丙基）-1,2,3,4-四唑（60mg)處理。 20分鐘後反應混合物使用乙酸乙酯稀釋及産物使用含水 {請先閱讀背面之注意事項再填究本頁) .汊. .打· A6 B6 五、發明説明（35 >

NaHC03抽取。添加HCJl(37：〇,使用乙酸乙酯回抽取，以 鹽水洗滌於Na2S(K上乾燥及去除溶劑，留下粗製標題産物 ,隨後於閃蒸層析後以純質形式獲得（82呢）呈黃色固體。 τη·ρ, 70-3oC 1R (KBr)^) max 1800, 1700 (broad) cm'1 NT® (200 KHz, CDC13) 6 1.29 (9H,s), 1.93 (3H,s), 2.31 2.49 (2H,m), 4.53 (2H,n〇, 5.16(1H,S), 5.1B{lH,d, J=2.0Hz), 5.24 (ΙΗ,ά, J=2.0KHz) ppm 實施例9 4_三级-丁基羧基-7α -甲氣基-3-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-_二唑-2-基）硫基-3-哂吩1，1-二氣化物（化合物32) 2-溴-4-三级-丁基羰基- 7ct -甲氣基-3-甲基-哂吩1,卜 二氣化物（40mg )(如例1所述而製備）於乾乙鏞（lOmJl )之溶 液使用三乙胺（0.02bJI )及2-氫硫基-5-甲基-1,3,4-_二 唑（28«g )處理0

15分鐘後，反應混合物使用二氯甲烷稀釋及以鹽水洗滌 。於Na2S(K上乾燥及去除溶劑留下殘渣，殘渣藉閃蒸層析 純化獲得檫題化合物呈淺黃色固體（25mg )。 m.p. 116-7eC IR (CHC13) j max 1790, 1700 cm·1 NKR (200 MHz, CDC13) 6 1.21 (9H,s), 1.9 (3H,s), 2.8 (3H,s), 3.5 (3H,s), 5.19 (lH,d,J= 2.0Hz), 5.21 (1H,S), 5.26 (lH,d,J= 2·0Ηζ) ppm 賁施例10 〇8ο5ό ^ A 6 Β6 五 '饮0明（33 i 4-三级-丁基羰基-7α-氣-3-甲基-2-(2-甲基-5-氣代-6-二苯甲氧基72,5-二氫-1,2,4-三肼-3-基）硫基-3-哂盼 4) (請先W讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 卜二氣化 2-溴-4-三级-丁基羰基- 7cc -氨-3-甲基-3-哂吩 1，卜二 氣化物（192mg )(由4-三级-丁基羰基-7 α -氯-3-甲基-3-哂 吩1,卜二氣化物開始及遵照例1所述之實驗程序而製備） 於乾乙腈（30n>il )之溶液使用三乙胺（0.07m it )及3-氫硫基 -2-甲基-5-氣代-6-二苯甲氧基-2,5-二氫-1,2,4-三肼 (170ng )處理。30分鐘後反憋混合物以乙酸乙酯稀釋及以 鹽水洗滌。真空去除溶劑及閃蒸層析獲得標題化合物（160 «8 )呈黃色粉末。 IR{CHCl3)\imax 1795, 1690, 1670 err1 實施例11 4-三级-丁基羰基-7 α -氮-3-甲基-2- (2-甲基-5-氣代-6-羥基-2,3-二氫-1,2,4-三肼-3-基）硫基-3-哂吩1,1-二氣 化物（φ合物5) 始於4-三级-丁基羰基-7 a-氯-3-甲基- 2-(2-甲基-5-氣 代-6-二苯甲氣基-2,5-二氫-1,2,4-三肼-3-基）硫基-3-哂 吩1,1-二氣化物（160ng)及遵照實施例4所述之實驗程序 ，獲得標題化合物（純質）呈黃色粉末（95ng)。 IR(CHCl3)\)max 1790, 1700, 1650 (大.）citT1 實施例1 2 7α -甲氣基-3-甲基- 2- (1-甲基-1，2,3, 4 -四唑-5-基）苯基 羰基-3-哂吩1，1 -二氣化物（化合物4 1) Γ 〇8t)56 A 6 B6 五、發明説明（3*7; 始於7cc -甲氣基-3-甲基-4-苯基羰基-3-哂盼1,卜二氣 化物及遵照實施例1所述之程序製造2-溴-7 α -甲氧基-3-甲基-4-苯基羰基-3-晒吩1,1-二氣化物。此化合物（8〇呢） 於乾乙腈（15m见）之溶液使用卜甲基-1,2,3,4-四唑基-5-氫硫化鈉二水合物（66呢）處理。即刻進行反慝。以二氛甲 烷稀釋，以鹽水洗滌，於Na2SCK上乾燥及去除溶劑留下殘 渣，殘渣於閃蒸層析後獲得標題化合物（75Bg )呈黃色固體。 m.p. 113-115 °c IR (KBr) vffiax 1800, 1680 cm'1 NMR (200 MHz, CDC13) δ 1·90 (3H,s), 3.51 (3H,S), 4·08(3H,S), 5.19(lH,s)f 5.20(2H,s), 7.48-7.91(5H,m) ppm 實施例13 4- 三级-丁基羰基-7 α -甲氧基-2- U-甲基-1 ,2,3,4-四唑- 5- 基）硫基- 3-U-甲基-1,2, 3,4-四唑-5-基）硫甲基-3-哂 吩1,1-二氣化物（化合物42) 步驟A : 4 -三级-丁基親基-7α -甲氣基-3 -甲基-3-哂盼 1,1-二氧化物（300mg )於四氣化碩之溶液於HBS(3〇〇mg )及 偶氮-貳-異丁睛（1〇呢）共存之下回流。4小時後去除溶劑 及層析獲得2-溴-3-溴甲基-4-三级丁基羰基- 7cr -甲氧基_ 3-哂吩1,1-二氣化物（120mg)呈白色粉末； 經 濟 部 xir 標 準 局 印 (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁> IR (KBr) v„ax 1800, 1690 cm·1; NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.26 (9H,s), 3.58(3H,S), 3.77 及 4.03 (2H,各個 d, J= 11.2 Hz), 5.19(lH,d, J= 2.2 Hz), 5.36(iH,d, J= 2.2 Hz), 5.46 (1H, s) ppm.

4<T A 6 _ B6

五、發明説明（3SI 步驟B :如上步驟A所得之化合物（120rag )於乾乙腈（200 a.H)之溶液使用卜甲基-1,2 ,3,4-四唑基-5-氫硫化鈉二水 合物（70nig)處理。15分鐘後，反應混合物使用二氣甲烷稀 釋及以鹽水洗。去除溶劑留下殘渣，殘渣於Si02上藉閃蒸 層析純化（乙酸乙酯-己烷作溶析液）獲得標題化合物呈黃 色固體（125 mg); m.p. 97-100*C; IR (KBr) Vmax 1800, 1700 cm'1; NMR (200 MHz, CDC13) δ 1.27 (9H,s), 3.53(3H,s), 3.68 及 4.34 (2H,各個 d, J= 14.3 Hz), 4.11(3H,s), 5.01(lH,d,J=1.9 Hz), 5.21(lH,d,J=1.9 Hz), 5.55(lH,s). 實施例14 4-三级-丁基-7〇(-甲氧基-3-甲基-2-(2-〇[£〇$基）硫基-3-哂吩1，：l -二氣化物（化合物3 3) 4 -二级.丁基-7ot _甲氣基-3-甲基-哂盼1,卜二氧化物 (lOOng)於乾乙腈(4mJl)之溶液依次使用貳（2-吡啶基）二 硫化物（160mg)及重氮二環壬烷（DBH) (50injl )處理。所得 混合物於室溫攪拌30分鐘然後倒入EtoAc /2%aq . HC JI。 於Na 2S(U上乾燥後有機相真空濃縮。殘渣於矽嘐上層析 (乙酸乙酯/環己烷混合物作溶析液）。獲得標題産物呈白 經 % 色泡沫體（62呢）； 裘 xR {KBr) mA3<. 1798, 1696 cm-1 $ 局 印 (請先聞讀计面之注意事項再填寫本?1> 襄· .打· .線· 41 Α6 Β6 2〇8b5〇 NMR (200 MHz), CDC13) 1.27 (9H,s)； 1.87 (3H, s) ; 3.54 (3H, s) ; 5.04 (lHfd, J = 1.8 Hz); 5.16 (1H, d, J = 1.8 Hz)； 6.10 (ΙΗ,ε)； 7.1-7.3 (1H, m)； 7.5-7.7 (1H, m); 8.5 (1H, m). 實施例15 4-三级-丁基-7 ot-甲氧基-3-甲基-2-甲硫基-3-晒盼1,1-二氣化物（化合物110) 遵照實施例14所述之類似程序但使用甲烷硫基磺酸甲酯 取代貳（2-吡啶基）二硫化物，獲得標題産物呈白色粉末 IR (KBr) J 1795, 1700 cm-1. 實施例16 4-三级-丁基-7α -甲氣基-3-甲基-2-(二苯甲基氣基羰基 甲基）硫基-3-哂吩1,卜二氧化物（化合物122) 遵照實施例14所述之類似程序但使用貳（二苯甲基氣基 羰基甲基）二硫化物取代貳（2-吡啶基）二硫化物，獲得榡 題産物呈白色泡沫體 IR(CHC13) 1795, 1730-1690 cm-1. 實施例1 7 4-三级-丁基-7 cc-甲氣基-3-甲基-2-甲基-亞磺酷基-3-哂 吩1,1-二氣化物（化合物111)及 4-三级-丁基-7 ct-甲氣基-3-甲基-2-甲基磺匿基-3-哂盼 1，1-二氧化物（化合物112)。 4_二级-丁基_7α _甲氣基-3-甲基_2_甲硫基_3_晒吩 1，卜二氣化物（40rag )於二氛甲烷（4m儿）之溶液於-20 r使 .........:.......................................51..............................訂…：,........................哼 {請先《請背面之注意事項再填寫本页) 經 濟 部 ig. Ϊ 印 42 2086b〇 A 6 B6 用55%間-氣過苯甲酸（70rag )處理。於室溫持績攙拌4小時 。使用含水NaHS〇3及含水NaHCO,加工處理後濃縮有機相及 殘渣於矽_上層析，單離出標題産物（分別於乙酸乙酯/環 己烷2: 1内跑動較快及較慢者）。 亞璀（化合物 111), MS(FD) 363n/z 璀（化合物 112), MS(FD) 379m/z。 實施例1 8 4-三级-丁基-7 α -甲氣基-3-甲基-2-(羧甲基）硫基-3-哂 吩1,1-二氣化物（化合物26) 4-三级-丁基-7α -甲氣基-3-甲基-2-(二苯甲基氣基羰 基甲基）硫基-3-哂吩1，卜二氣化物（參見實施例16)(20呢） 於二氯甲烷（〇.5«>见）之溶液内依次加入茴香醚（60β)1)及 三氣乙酸（0. 3mJl )。 混合物於室溫放置3小時然後真空濃缩。於攪拌下加入 二異丙醚（10m.il)。如此所得淺黃色粉末經過濾及真空乾 燥（1 2ag )。 實施例19 4-三级-丁基- 7ct-甲氧基-3-甲基- 2-(羧甲基）亞磺酵基-3 -哂吩1,1-二氧化物納鹽（化合物113) 經1 濟 部 中1 矣I 標 準 局 印 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂. *緣 4-三级-丁基-甲氣基-3-甲基-2-(羧甲基）硫基-3-哂吩1, 1-二氧化物（25mg )於二氯甲烷（2m.H )之溶液於-10 C使用80¾間氯過苯甲酸（13rag )處理。於-10^攪拌1〇分鐘 後，加入二甲基硫化物（1 0 w )及將混合物溫熱至室溫。真 空去除溶劑。殘渣使用水⑺.5m.d )攝取及藉缓慢添加15j;aq .

"5T 經濟部中央榇準局印¾. 208656 A6 _ . B6 五、發明説明（41)

NaHC03將pH調整至7。 所得溶液通過反相柱（LiChroprep C-18)使用水溶離。 然後使用水/乙腈混合物。含産物之溶離分被冷凍乾燥獲 得標題化合物呈白色粉末（16 mg )。 實施例20 4-三级-丁基鑛基-7α -甲氣基-3 -甲基-2-(2 -甲基-5-氣代 -6-羥基-2,5-二氫-1,2,4-三肼-3-基）硫基-3-哂吩let -氣化物（.化合物10 0) 4-三级-丁基锻基-7 α -甲氣基-3-甲基-3-哂吩1 α -氣 化物（570rag)於二氣甲院（40mJl )及四氯化碩（60mJl )之溶 液使用N-溴丁二酵亞胺（420mg)及2,2，-偶氮-貳（2-甲基丙 腈）（20呢）處理及回流加熱5小時。去除溶劑及殘渣進行矽 膠層析單離出4-三级-丁基羰基-7 ex-甲氣基-2-溴-3-甲基 -3-晒吩-Ια-氣化物（190»g ;較快跑動之産物）及4-三级-丁基羰基-7 α -甲氣基-3-溴甲基-3-晒吩 α -氣化物（180 ng;較慢跑動之産物）。. ^ 2-溴衍生物溶解於乾乙腈（20«n儿）内及依次使用3-氫硫 基-2-甲基-5-氣代-二苯甲氧基-2,5-二氫-1,2,4-三阱 (315呢）及三乙胺（140m.ll)處理。於室溫攪拌4小時後，反 應混合物倒入乙酸乙酯/水中。有機相於Na^SO**上乾燥及 蒸發。殘渣進行層析可單離標題産物之二苯甲基衍生物， 該化合物使用二氨甲烷：三氣乙酸：茴香5: 0.5 (1 0 Π1见）於室溫處理1小時。 真空去除溶劑。殘渣使用小量CH 2 C儿2攝取及於攪拌下 (請先閲¾卄面之注意事項再填寫本頁) .¾. •打. 4^ 2〇8b5o A 6 B6 五 '發明説明（42) 加入二異丙醚。過濾沈澱及以二***洗滌。如此所得標題産物呈白色粉末 (160«g ),n. p. 156-158t： IR (KBr) 1780, 1690, 1650 cm—1 NMR (CDC13, 200 MHz) 6 1.23 (9H,s) 1.87 (3H, s) 3.55 (3H, s) 3.88 (3H, s) 4.35 (1H, d, J = 1.9 Hz) 5.01 (1H, d, J = 1.9 Hz) 6.38 (1H, s). {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) k. 經 濟 部 央 準 局 印 實施例214-三级-丁基羰基-7 α -甲氣基-3-甲基-2-(2-甲基-5-氣代 -6 -羥基-2,5-二氫-1,2,4-三肼-3-基）硫基-3-晒吩 1/3-氣化物（化合物101)始於4-三级-丁基羰基-7 α-甲氧基-3-甲基-3-哂盼1/3 -氣化物及遵照例20所述之程序獲得標題産物呈白色粉末 IR(KBr) i) maLX 1785, 1703, 1765 cm-3-NMR (CDC13, 200 MHz) δ 1.28 (9H, s) 1.86 (3H, s) 3.58 (3H, s) 3.73 (3H, s) 4.62 (1H, s) 4.99 (1H, s) 5.77 (1H, s) ，打· i*、 4δ A 6 B6 五 '發明說明!: 43, 賁施例22 4-二級-丁基羰基-7α _甲氧基_3_甲基_2_(卜甲基_12,3, 4-四牲-5-基）硫基-3-哂吩1 α -氣化物（化合物102) 4-二级-丁基羰基-7〇t _甲氣基_3_甲基_2_溴_3_哂吩 1 « -氧化物（30»g )(如實施例20所述而製備）溶解於乙腈 (2raZ )内及使用1-甲基-1234四唑基_5_氫硫化'納（2θ 呢）處理。於室溫搜拌2小時後混合物分配於乙酸乙酯與水 間。有機相於Na JO k上乾烽及癀縮，留下殘渣殘渣於閃 蒸層析後搜得標題産物呈白色固體m . p . τ 6 0 _】6 51 t請先聞請卄面之注意事邛再填寫本頁 NI，:R (CDC13 / 200 HH2) δ 1-25 (9Η, s) 2.02 (3Η, s) 3.56 (3H, s) 4.10 (3H, s) 4.49 (1H, d, J 5.02 (1H, d, J 5.58 (1H, s) ..9 Hz) ..9 Hz) •¥'. 打：： 筲施例 4-三级-丁基玻基- 7cr -甲氣基-2-(2 -甲基-1,3,4 -禮基-

S 二唑-5-基）硫签-3 - (2-甲基-1 , 3, 4-噻基二唑-5-基）硫甲 基-3-哂吩-1 二氣化物 根據類似於實施例13所述之程序，但使用2-甲基-5-窺 基-1，3,4-噻基二唑取代1-甲基-5-巯基-1,3,4-硫代二唑 烴 濟 部 央 標 準 局 印 裝 ，可得標題産物呈白色固體。 IR (KBr)^nax 1795, 1690 cm-1· NMR (CDCi3, 200 NHz) fi.21(9H,s〉；2.?0(3H,s): 2.77 i3H, s); 3.54 UH,s); 3.61 (1H, d, J - 14.1 H2); 4.45 ilH, r], .； = 14.；l HZ); b .20 UH, d, J - 1.9 H2)j 5 . i9 I. ：H , d , 1.9 Hz ) ; 5.74 ( 1H , s ).

4G 137 4/ 21〇v 2〇8ύ5ν5 Λ 6η 6 五、發明説明（44) 經濟部中央榣準局β工消«合作社印51 下列化合物以類似方法製得。 實施例2 4 4-第3丁基羰基_7α _翟-3-甲基-2-U-甲基-1,2,3,4-四 唑-5-基）硫-3-哂吩1，1_二氧化物（FCE 2775δ) NMR(CDC13,200 MHz) c/l.23(9Hfs), 1 . 9U ( 3 Η , ε ) , 4 . 2 Ο ( 3 Η , ε ) , 5 . 05 ( 1 Η , s ), 5.23(lH，d，J=1.3Hz),5.33(lH，d，J=l‘9Hz) 實施例25 4-(4-第3丁基苯基）狱基-7cc -甲®基-2-(1-甲基-1,2,3 ,4-四哇-5-基）硫-3-甲基-3-哂吩-1,1-二氧化物（FCE 27686) NMR (CeDe.'iOO MH„) 〇Γΐ.04(3Η,ε) ,1.39(3H,s)/2.72( 3H,s) ,2.83( 3H,s), 4.71(1H,S), 4.92 (lH,d,J=1.9H2) 54.97(l,d,J=1.9Hz), 1.2^-S ΛΚΑΈ^ο d, J=8.6Hz) 實施例26 4-(4-第3 丁基苯基）羰基-7tx-甲氧基- 2-(1-甲基-1,2,3 ,4-四唑-5-基）硫-3〜（1-甲基-1,2,3,4-四唑-5-基）硫甲基 -3-哂吩-1,卜二氧化物（FCE 27687) NMR (CDCl3,2CiC>MllZ) ,ϋ·48(ϋΗ.ϋ)，3.86(1H，d，J=14.3Η2)，3.41 (3H.S) , 4.10(3H,s) ,4.35( lH,d,J=14.3Hz), 5.20 (1Η, d, J=2 . ΟΗζ) s 5.^(11^,(^^=2.0«7.),5.69(111,5), 7.G6-7.97C4H,two d, J-0.5 IIz). 實施例27 4-苯基羰基-7« -甲氧基-3-甲基-2-(2-甲基- 5-¾基-6-羥基- 2,5-二氫-1,2, 4-三唞-3-基）硫-3-哂吩-1,1-二氧化 物（FCE 27690) (請先閲讀背而之注意事項再填窍木頁) 本紙张尺度逍用中BS家樣毕（CNS)甲4規格（210><297公;«：) 47 81. 6. 10,000¾ (H) *»0 5 ΰ 8 ο 2 66 ΑΠ 五、發明説明（45) NMR (CDC13,200 ΜΗϊ) ,/l 3.52(3H,s), 3.R2(311,i〇, 5.02(lH,Wuud »), S.21 (lll.t), 0.08 (lH,s), 7.48-7.95(5H,m). 實施例28 4-苯基锇基-7cc -甲氧基-3-甲基-2-(1-甲基-1,2,3,4-四唑-5-基）硫-3-哂吩-1,1-二氧化物（FCE 26814) NMR (CDC13, 200 MHz) ci].90(3H,R), 3.51(3H,t〇,4.08(3H，s), 5.19(1H,g)，5 ·20(2Η,β)， 7.48-7.9Ϊ (5H,m) 實施例29 4-苯基羰基-7α-甲氧基-2-(1-甲基-1,2,3,4-四哇- 5-基）-硫-3-(1-甲基-1,2,3,4-四唑-5-基）硫甲基-3-晒吩-1 ,1-二氧化物（FCE 27759) NMR CCDCln,200MHz). 〇r3.46(31i,s), 3.92(3H,b), 3.87 (lH,d, J=14.4Hz), 4.10 (3H,S), 4.36 (lH，d，J=U.4Hz), 5.21 (lH，d，J=2,0Hz), 5.24 UH,d，H=2.0Hz)，5.71 (1H，S), 7,4-7.8(5H，m). 實施例3 0 公 4 -Β 3 -T羰基- 7« -甲氧基-3-乙醯氧甲基-2: Cl-甲基-1，2,3,4 -四唑-5 -基）硫-3 -卩西吩-1,1-二氧化物 (FCE 277 58 ) (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央榀準局只工消赀合作社印製 NMR_(CDC13 2 00MHZ) <5: 1.26 (9H, S), 2.14 (3H,s), 3.57 (3H,S) 4.08 (3H,s) 4.32 J=13.2HZ〉 4.79 (lH,d,J=13.2Hz) 5.15 J=2HZ) 5.22 (lH,d,J=2Hz) , 5.35 (1H,S) 1R (KBr) i ^ 1805, 1750, 1705 cm'1 太认it疋度边用中Η K家標準（CNS)<f 4規格（2]0><297公龙）*±8 81. 6. 10,000¾ (Η) 2〇Βό5^ Α6 Β6 五、發明説明（46) 實施例3 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-第3-丁羰基-7ct -甲氧基-3-苯并皞唑硫甲基-2-苯并 B等唑硫基-3 -哂吩-1,1-二氣化物（FCE 28004) NMR (CDC13/ 200MHz) 5 1.26 (9H,s) 3.48 (3H,s) 3.76 (lH,d,J=14.5Hz) 4.57 (lH,d,J=14.5Hz) 5.24 (lH,d,J=l‘9Hz) 5.95 (lHfs) 5.35 (lH,d,J=1.9 HZ) 7.0- 7.5 (8H,m) IR (ΚΒΓ) iC,, 1790, 1685 cm.1 實施例32 、 4-苯羰基-7 α -甲氣基-3-(2-甲基-1,3,4-噻二唑-5-基） 硫甲基-2-(2 -甲基-1,3,4 -噻二唑-5-基）硫-3-哂吩-1,1- 二氣化物（FCE 28005) NMR (CDClj 200MHZ) 6 2.69 (3Η,ε) 2.79 (3Η,ε) 3.50 (3Η,s) 3.75 (ΙΗ,ά,J=14.5 Hz) 4.55 (lH,d,J=14.4 Hz) 5.23 (ΙΗ,ά,J=l.9 Hz) 5.54 (lH/d,J=1.9 HZ) 5.89 (1H,S) 7.4-8.0 (5H,m) IE (KBr) 1800, 1675 cm·1 實施例33 4 -苯羰基-7ct-甲氧基-3-苯并腭唑硫甲基-2-苯并皞唑 經濟部中央標準局員工消費合作社印Ϊ衣 硫基-3 -哂吩-1,1-二氧化物（FCE 28002) NMR (CDC13) 200 ΜΗε) δ 3.53 (3H,S) 3.82 (lH,d,J=14.9 HZ) 4.60 (lH,d,J-14.9 H2) 5.23 (lH,d,J=1.8 Hz) 5.41 (lH,d,J=1.8Hz) 6.06 (1H,S) 7.0- 8.0 (13H,m) IB (ΚΒΓ) \fOM 1800, 1660 cm.1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格（210 X 297公釐）49 20865ο A6 B6 五、發明説明（4 7) 實施例3 44 -第3 -丁羰基-7α -甲氣基-2 -苯硫基-3-甲基-3-哂盼-1 ，1 -二氣化物 NMR (CDClj, 200MH2) δ 1.24 (9H,S) 1.97 (3H,S) 3.5 (ίΗ,ε) 4.21 (1H,S) 4.88 (lH,d,J=1.9 HZ) 5.14 (lH,drJ=1.9 HZ) 7.3-7.7 (5Η,τη). IB (KBr)·^ 1795,1702 CW1實施例354 -第3 -丁羰基-7ot -甲氣基-2 -苯磺S基-3 -甲基-3-哂粉 -1,1-二氣化物（FCE 27862)將實施例34得到的化合物於室溫下在二氯甲烷中用2當 量之間氯過苯酸處理6小時，得到標題化合物。 NMR (CDC13 200MHZ) S 1.32 (9H,S) 1.96 (3H,s) 3.54 (.3Hf S) 4.61 (1H,S) 5.18 (lH,d,J=2.1 H2) 5.67 (lH,d,J=2.1 HZ) 7-4-8.1 (5H,m). XJV (CK3CN) λιη4, 274nm (¢=10745) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1裝· ，11. 丨線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）5»υ

Claims (1)

1. ' .I..…I- 208656 A7 B7 衣年月B 補充 82.5.26 ;V-* V- 1 : ; j i-----------------..· 一—‘一^ C7 D7 82. 5. 26锋庄京 六 申請專利範圍 .一種式（I )之頭芽胞菌素或其藥用或獸用可接受性鹽 (0 R ‘士

   8 (X) 式中η為0, 1或2; π為1或2; Α代表h -C6烷基、苯基及以Q -C6烷基取代之苯基； B代表苯并腭唑基，或5 -或6 -員雜環基，該雜環基選自 視需要取代以Ci-心烷基、羥基、氣基、或二苯甲氣基之 吡啶基、四唑基、噻二唑基或三唞基； Ri代表氫、k 烷氧基或氛；及 R2代表h 烷基、乙匿氣甲基、取代以G 烷基之四 唑硫甲基、苯并胯唑碕甲基、取代以。-“烷基之噻二唑硫 甲基。 2.—種製備如申請專利範圍第1項所定義之式（I)化合物 或其藥用或獸用奇接受性鹽之方法，該方法包括： (i)利用NBS在三己胺或®氮-貳-異丁睛之存在下，將式 (I )化合物

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝‘ 訂. A7 208656 B7 C7 D7 六、申請專利範園 (式中A, R1及R2定義如申請專利範圍第1項及m'為1或2)於 溫度爲-60至+40¾下在有機溶劑中用鹵化劑處理，以轉變成 式（Μ )化合物

   乂 2_ 0 (III ) (式中A, R1, b’及R2定義如上及X為鹵原子）； (ii)視需要在溫度-20至40C下，於極性質子愫性溶劑 中及鹼存在下，令式U )化合物與式（IV)化合物反應 (〇)n- H-S-B (IV) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂_ 後濟部中央標準局月工消費合作社印製 (式中為0, 1或2及B定義如申請專利範圍第一項及Μ為氫 或金靥）；及 ^ (ii〖）若希望或有所需要， 所得式（I)中η為0之化合 物藉氧化轉變成式（I)中η為2之化合物及/或將式（I )化合 物轉變成其藥用或獸用可接受性鹽。 3.—種製備如申請專利範圍第1項所定義之式（I )化合 物或其藥用或獸用可接受性鹽之方法，該方法包括： (i)令式I化合物（定義如申請專利範圍第2項）與式（V) 試劑 匕纸張尺茂適用中S3家懔準（CNS)甲4規格（210 X 297公穿） 81.9.10.00C A7 2〇8t>5〇 _D7_ 六、申請專利範圍 (〇)η L-i-B (v) (式中n’及B定義如申請專利範圍第2項及L為離去基），於 有機或無機鹼共存之下，在質子惰性極性溶劑或質子惰性 溶劑内，於-60°至+ 4013之溫度下反應；及 I (Π)若有.所需将所得式（I )中η為0之化合物藉氧化轉變成 式（I)中η為2之化合物及/或將式I化合物轉變成其藥用或 獸用可接受性鹽。 4. 一種用於治療哺乳勤物證中由彈性蛋白誨所引起之發 炎及受性疾病之藥學组成物_、中e括適宜之載劑及/或 稀釋劑及如申譆專利範圍第二項所述之化合物 或其藥用或盟用可接受性鹽作活性全份。 5. 如申請專利範圍第4項之蕖學組成物，妹於治療肺氣 腫.成人呼吸窘迫症候群，風濕熱，脊椎炎，痛風.狼磨 或牛皮癣。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂. 經濟部中央標準局w:工消費合作社印5Ϊ ^ ^ ^ i? UL (CNS)，ϋ i iv is- CIO X ：Q； ^ ) 53 81.9.10,000