TW206213B - - Google Patents

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206213 A6 B6 _ 五、發明説明（1 ) 本發明係關於製備具有藥物活性之化學物質的一同分 異構形式之過程。 ΕΡ-Α=· 0076075 ( Beecham Gr oup ρ · 1。c )掲示 3，4 一 二氫苯吡喃醇一類，以及使用氧一吡咯烷基或氧一六氫吡 啶基取代於第四位置形成的相關酯類和醚類。這些化合物 被掲示具有一種降低血壓之活性。 EP-A-0 120428( Bee cham Group p. 1 .c)揭示上述化 合物之（3S，4R )-異構物較（3R，4S )-異構物具有較 高之降低血壓之活性。 揭示於EP-A-0120428 化合物的一般分子式㈨爲： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝.

•打· (A) 其中

Ri和R2 —類是氣原子，其他可選自於焼绞基，焼氧 基1*1基，烷I良氧基，烷羥甲基，硝基，氰基，氯基，三氟 甲基，烷亞磺酸基，烷磺醯基，烷氧基亞磺酸基，烷氧基 磺釅基，烷极基氨基，烷氧基羧基氨基或氨基亞磺酸基， 氨基磺醍基或氨基$<又基，此氨基部份可選擇被一種或二種 烷基所取代，或烷亞磺酸基氨基，烷磺醯基氨基，烷氧基 •線· 經濟部中央標準局印製 甲 4(210X297 公沒) 5 A6 B6 206213 五、發明説明（2 ) 亞磺酸基氨基或烷氧基磺醯基氨基或乙燦基之末端部份被 烷基，硝基或氰基，或一 C (烷基）NOH或一 C (規基 )NNHz所取代，此烷基或含有烷基原子團的烧基部份可 具有1至6個碳原子； R3和R4 —類是氫原子或由1至4個碳原子所形成的 烷基，且其他類是由1至4個碳原子所組成的烷基，或R3 和R*同時是C2_5 聚甲基化合物；

Rs是氫原子，由1至3個碳原子所形成的烷基，或 由1至8個碳原子所形成的醯基；且η是1或2。 分子式(Α)之（3S，4R )-異構物之分子式（AD 爲： {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •装

經濟部中央標準局印¾

甲 4(210X297公潑） (A^) 其中變數部份如分子式⑴所定義—般。 分子式(Λ)之化合物的（3S，4r ) 一異構物和旋光方向 相反的鏡像物質分子式（B)有相同的構形： τ A6 B6 ：00 i 206213 五、發明説明（3 ) 在分子式IB)中的OH和 反式。分子式(B)之化合物是 一 2,2 —二甲基 *~4 一 C 2 b〕吡喃一 3 —醇，也就是 異構物，也就是lemakalim 藉由部份結晶以分離分 構物和（3R，4S ) —異構物 也揭示在 EP-A-0120428 。 一《 —甲基琴基異氰酸塭反 爲例證。 在 EP-A-01 20428 內有 合物，分子式(A)的化合物可 物進行環化作用而獲得： 氮伍圔酮一 1 一基原子團互爲 反式一 6 —氰基一 3,4 —二氫 一氧基一1一吡咯烷基）苯〔 cromakal im 而它的（—)一 Ο 子式㈧物質之（3S, 4R ) —異 所形成之混合物，其析解過程 此部份結晶是此物質和（一） 應形成的氨基甲酸酯衍生物作 —步驟以獲得這些異構物的混 藉由分子式（C)或分子式（D)化合 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) OR,

(C) 經 濟 部 中 央 標 準 局 印 裂

(D) 甲 4 (210X297 公沒) 7 206213

A B 五、發明說明（4) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Ri，Ri2是1?1或1?2或一種原子團或原子的轉換，R,至 Rs和η之定義如前述一般且Li和La是離去基，而且其 中此取代氨基是反式於OR 5原子團；此處必須轉換R; 和 /或RL减成R,和/或R2;又選擇性地轉換1 成另 —種Rs其定義如前述一般。 此離去基1^是一種原子團可被一種二級氨基親核試 劑所取代。L3此離去基是一種原子團可被一種毗連有錢 基之二級氨基親核試劑所取代。 如今發現，雖然分子式(A)之化合物的形成較喜愛藉由 —種步驟也就是吡咯酮基或六氫吡啶酮基環的形成是以環 化作用作爲最後步驟，因它有利於在環化作用發生之前完 成析解工作以分離或濃縮（3S，4R ) —構形。 •打· •線· 因此本發明最重要的方面是可提供一種步驟以製備一 種無雜質的分子式〖A)之（3S，4R ) —異構物之化合物，其 吡咯酿基或六氫吡啶酮基環的形成是藉由環化一種合適的 前軀物卽二氫苯吡嗝醇化合物，而此前驅物已被析解成（ 3S，4R ) —構形，或一混合物中以（3S，4R ) —構形較（ 3R，4S ) —搆形佔優勢。 經濟部中央標準局印製 最好環化作用是在分子式（D)之化合物上完成，分子式 (D)之定義是依據上述合適之構形。離去基La最好是氯基 。此環化作用可在溶劑內含有鹼中完成，例如二甲基甲醯 胺和氫氧化鈉，或乙醇或甲苯和甲醇鈉。鹼金屬醇化物如 四級丁醇鉀或異丙醇鈉也是合適的鹼。 最好鹸加於化合物以形成環化此後者在引入可環化的 甲 4(210X297 公簷) 8 206213

A6 B6 五、發明説明（5) 配位體期間，如下列所述（卽分子式(C)或(D)之化合物在原 處被使用），依舊在溶劑中被使用。 分子式(C)之化合物環化作用的細節部份可根據ep_a_ 0120428，連同製備步驟。 適宜的異構物或大量的分子式(C)和（D)之化合物的異構 物混合體可藉由析解外消旋體混合物而得到。最好得到它 們是分子式(E)之相關氨基醇類··

R (E) {請先聞讀计面之注意事項再填寫本頁) •裴· •訂· 它已是所需要的鏡像異搆物之構形，和一種分子式(F)或(G) 之化合物作用： L 2 ( CH 2 ) η + 2 COL 1 (F) L 3 ( CH 2 ) n + 2 COL 4 (G) l2是一種離去基可被一種一級氨基親核試劑所取代，且l4 是一種離去基，當吡鄰於一$表基官能，是被一種一級氨基 親核試劑所取代，二者可以氯基爲代表。 此反應最好在溶劑中進行而鹼可促進環化作用因此可 直接加入、合適的溶劑包含有，N —甲基吡咯烷酮》二甲 基甲醯胺，二甲基丙烯尿素，二甲基咪唑烷酮，四氫呋喃 •線. 經濟部中央標準局印装 甲 4(210X297公《) 9 206213 A6 _____B6_ 五、發明説明（6) 或其他醚類，和甲苯。 這些步驟的進一步細節部份和變換路徑於分子式（C)或 (D)之化合物是記述於EP-A-0120428 。 分子式㈤之化合物的合適異構物最好是藉由合適的衍 生物之部份結晶而得到。一種合適的析解試劑是㈩內一 3 一溴樟腦一 9 一磺酸當它是銨塩時。其他的樟腦磺酸也可 被使用，或是酸例如酒石酸，取代之酒石酸，苯乙醇酸和 硝基tart rani 1 ic acid。合適的溶劑是低級醇（例〇 _5) 例如乙醇或丙一 2 —醇，可能含些水份。使用一些酸，極 性有機溶劑例如酯類和酮類可能合適。 分子式(E)之氨基醇類的外消旋體混合物之獲得可藉由 相關之分子式⑻之環氧化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

-訂· (H) 與氫氧化鉉作用，在一種低級醇中，最好是Ci-3醇類，例 如丙一 2 —醇。 改變製備氨基醇類的步驟可參関EP_A_0120428 ，它 也有記述製備分子式(H)之環氧化合物的細節部份。 在完成上面所描述的環化作用之後，其他的轉換在這 •線. 經濟部中央標準局印製 甲 4(210X297 公沒） 10 £06213

6 6 A B 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（7) 種情況下也可被完成卽Ri或R;其中之一是一種原子團或 原子轉換成Ri或R2所下定義的取代物系列，如此的轉換 在技術上通常是明瞭淸楚。例如，一原子可被硝基原子 團所取代是藉已知性質的化合物發生硝基化，其中R丨和 Rl之一是盡1。 或R[是一種原子團或原子轉換成氫的情況，此種 轉換在技術上也是明瞭清楚。例如，乙醯胺原子團可藉由 水解一種化合物其中R〗和R〗之一是乙醯胺而被氫原子所 取代，轉換所形成的氨基爲重氮化塩類，且最後在還原的 狀況下分解它。 在環化作用之後代替完成轉換一原子團或原子R丨或 RS成氫或是某一取代種類對R!和尺2其餘部份下定義，最 好是任一種有如此的轉換過程能在較早時期就被完成，寧 願是在製備分子式⑻之環氧化合物以前。易言之，寧願是 發明R!和Rt的步驟個別是R!和R 2。 在描述的化合物中，和R2其中；2 —是氫。其他寧 願是選自於下列種類，如烷辣基，烷氧基織基，硝基或氰 基，特別是硝基或氰基。 此烷基原子團或含有烷基原子團的烷基部份，關於 和R 2的其他部份，寧願是甲基或乙基。 寧願R2 是氫且Ri是選自於取代物系列其定義如前 述一般。尤甚者最好R2是氫且Ri 是硝基或氰基。也寧 願R2 是氣且Ri是乙酿基。 値得重視的是Ri和/或R2也可選自於這些數値其掲 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂. .線· 甲 4 (210X297 公沒) 11 206213 A6 B6 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（8) 不在 EP-A-314446 ( American Home Products Orporation )，EP-A-296975 和 312432 ( Sanofi ) ， EP-A-298452 (F.Hof fmann-La Roche and Co。），EP-A-273262，EP-A-308972 和 340718 ( Merck Patent GmbH )，EP-A-277611 ， EP-A-277612 和 337179 ( Hoechst Akt iengesellschaf t ) » EP-A-339562 ( Yoshitom Pharmaceutical Industries Ltd。） ， GB 2204868 A ( Sandoz Limited )和 Wo 89107103 ( Nissan Chemical Indus tries Ltd。 ）〇R3和R4寧願兩者是從1至4個碳原子的烷基。特別 是它們個別爲甲基或乙基，寧願個別是甲基。 當R 5是烷基時，它的有利簧例是包含有甲基，乙基，和正丙基，甲基是最恰當的。當R5是乙醯基時，一種合適 的種類是未取代之羧酸乙醯基，如脂肪族之乙醯基或苯甲 醯基。然而R5寧願是氫。 分子式㈨之化合物的（3S，4R )—異構物或分子式1C) 、（D)，或(E)的中間物在成份中寧願是含有相關之（3R，4S )一異構物，〇至40%，0至30%，0至20 %或〇至10 % 。更有利的是，此（3S ,4R ) —異構物在成份中含有相關 之（3R，4S ) —異構物0至5%。特別有利的是，此（ 3S，4R ) —異構物在成份中含有相關之（3R，4S )-異構 物0%或是無法偵測到的數値。前述所有的百分比數値是 指混合物的重量百分比，可能存在有（3R，4S ) —異構物 ，例如，藉由例行的偵測，將含有異構物混合體的樣品之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. •線· 甲 4(210X297W 沒) 12 A6 B6 206213 五、發明説明（9 ) 光學旋轉値與純粹含有（3S，4R )-異構物的樣品作比較 ，或是藉由存在有不對稱移轉試劑或不對稱溶合試劑的異 構物混合體樣品之1Η咳磁共振光譜儀。 在傳統應用意義上“析解”一詞被用於此處在技術使 用上包te部份析解，也就是，一種化合物（在任一比例） 的鏡像異構物的混合物分成二部份，其中之一的鏡像異構 物在原先的混合物中的比例是較大的。析解可被方便實行 乃是藉由混合物衍生物與一種不對稱衍生物試劑作用，以 形成一種非對映異構物的混合物，依慣例此混合物的組成 可被分離，例如籍由部份結晶，分離可能完全或只有部份。 分子式(A)，（C)，（D)，或（E)的化合物的毎一異構物之絕 對構形，可藉由例行傳統的X —射線結晶分析異構物的一 種已分離非對映異構物衍生物，而使在3 —和4 一中心能 簡易地被決定出，此異構物在3 —和4 一中心的構形和異 構物的衍生物構形是相似的。例如，分子式(A)之化合物的 —異構物其中只邊氫可能與不對稱酯化試劑作用仍保持3 一和4 一中心構形而形成此異構物的一種非對映異構物酯 化衍生物。這可能以一極結晶固體而被分離而且此結晶可 以使用前述X —射線作分析。分子式㈧之化合物的一異構 物其中R 5是一烷基或醯基如前述所下之定義可能簡易地轉 換成分子式（A)之化合物之相關異構物其中R 5是氫，保持3 一和4一中心構形。然後可被推論以及如上述一般決定其 絕對之構形。 上面所述及的任一其他化合物的任一類似分析和分離 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裴· 線· 經濟部中央標準局印焚· 甲 4(210X297公沒) 13 A6 B6 206213 五、發明説明（10 ) 的鏡像異構物的光學旋轉可藉由傳統方法作例行確定工作。 分子式⑴之化合物的（3S,4R )-異構物較相關之（ 3R，4S ) —異構物具有較好之血壓降低活性。因此此異構 物在治療高血壓方面是有用的》可依據上面所述及的內容 選擇性混合相關之（3R，4S ) —異構物。 有關合適的陳述細節部份可根據EP-A-0120428 所述。 本發明預先環化析解過程在下面的實例中有作有利的 具體化描述。 改變環化的步驟在貢例1中被陳述；一個是牽涉不同 的溶劑以引入環化的配位體而且加入鹼以伲進環化作用， 另一個是在二種步驟中使用一種共同溶劑。 在實例1所製備的起始物ω—反式一 3 —溴一 6 —氰 基一 3，4 一二氫一 2,2 —二甲基一 4 一羥基一 2 Η —苯吡 哺被描述於署名 Beecham Group ρβ 1。c ΕΡ_Α-0〇76075 的 描述1中。 實例1 出一反式一 4_氨基一 δ —氰基_ 3,4 一二氫一 2,2 —二 甲基一 2H — 1 一苯吡喃一 3 —醇 氫氧化鈉（80%分佈於油中，13。7克）分成幾部份加入於 250毫升四氫呋喃中溶有124。3克fe) —反式一 3 —溴一 6 -氰基一3，4 -二氫一 2,2 —二甲基一 2 Η —苯吡喃一 4 一醇攪動溶液中，此加入程序達1小時以上並在含有乾燥 氮氣中進行。此混合物在溶液中有3，4 一環氧化物生成後 再多攪捽0.5小時。620毫升乙醇加入後再加入375毫升 甲4(210X297公发） 〜14〜 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) k. 經濟部中央標準局印裝 A6 B6 經濟部中央標準局印？4 20ϋώ!3— 五、發明説明（11 ) 0。880氫氧化銨，然後在冷却至室溫之前，此混合物維持 60 — 65 eC中攪#12小時，將混合物中的有機溶劑蒸發去除 而將水溶液部份以5N 125毫升的氯化氫溶液進行酸化。 然後在使用40 %80毫升氫氧化鈉水溶液進行鹼化之前此混 合物先使用二氯甲烷淸洗芫全，二氯甲烷使用的總體積爲 1升。接著每次使用250毫升的二氯甲烷進行再萃取，共 四次，將萃取物綜合起來以塩水淸洗一次再使用硫酸鈉乾 燥之。經由蒸發後所生成的產物似樹脂的結晶。將此結晶 弄散開再與異丙醚和二氯甲烷硏磨成粉末且過濾之，並使 用異丙醚進一步作清洗，此產物經由抽氣，最後於眞空中 進行乾燥。 產率：83。5 克（87%) 熔點：116—117 °C 核磁共振光譜儀以三氯重氫甲烷作爲溶劑： 化學位移1。21處出現3個質子的單線譜 化學位移1.51 處出現3個質子的單線譜. 化學位移2„10 處出現3個質子的雙重線譜 化學位移3。30 處出現1個質子的雙重線譜，偶合常數J =10 Hz 化學位栘3.65處出現1個質子的雙重線譜，偶合常數j =10 Hz 化學位移6.82 處出現1個質子的雙重線譜，偶合常數j =8 Hz 化學位移7.42處出現1個質子的多重線譜 化學位移7。74處出現1個質子的多重線譜 {請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. .打. •線· 甲 4(210X297 公沒） 15 _ 經濟部中决轺準局邱絮 206213 A6 ________B6 五、發明説明（12 ) .析解出一反式一 4 一氣基一6 —氣基一 3，4 —二氧一2 2 一二甲基一 2H- 1 —苯毗喃一 3 —醇 取100克標題的物質溶於5〇〇毫升的丙一 2 —醇中攪掸之且 加熱至7〇 t。25 0毫升的水加入後再加入〗5 〇。5克㈩一銨 一 3 —溴一樟腦一 9~磺酸塩。將混合物攪捭之，再加熱 至70 "C以達有效地溶解。然後相當迅速地加入抝毫升5 n 之氯化氣溶液直到混合物的酸驗値到達pH 5。在種植可信 之結晶產物前先將混合物冷却至55 °C，然後冷却至室溫再 進行過濾產物，並使用50毫升異丙醇和25毫升水所形成的 溶液淸洗產物。然後置於50 UC，空氣中進行乾燥，獲得75 克的標題物質之3 —溴一樟腦一 9 一磺酸塭之(〇 —異構物 ，產率相當於31 %。 〔+ 88。9。的比旋光率是使用鈉〇線，20°(：，濃度1，三 氯甲烷溶劑所量測〔α〕δ。（ C = 1 ，MeOH) = + 88.9。 熔點：288 - 291 °c 質子核磁共振光譜儀以六重氫取代六氫原子之二甲亞碩作 爲溶劑： 化學位移0.81 處出現3個質子的單線譜 化學位移1.07處出現3個質子的單線譜 化學位移1.15 處出現3個質子的單線譜 化學位移1.10 — 1.25處出現1個質子的多重線譜 化學位移1· 45處出現3個質子的單線譜 化學位移1.66 — 1.88處出現2個質子的多重線譜 化學位移2。05 — 2.20處出現1個質子的多重線譜 (請先閲讀背面之注意事項再滇寫本頁) -裝. •訂. •線· 甲 4(210X297 公发) 16 206213 A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（丨3 ) 化學位移2_36處出現1個質子的雙重線譜，偶合常數j =14 Hz 化學位移2.83處出現1個質子的雙重線譜，偶合常數j =14 Hz 化學位移2_97處出現1個質子的單線譜，偶合常數J = 6 .6 Hz 化學位移3·64處出現1個質子的雙重線譜，偶合常數J = 6.1 Hz 化學位移4.30 處出現1個質子的雙重線譜，偶合常數j =10 Hz 化學位移5.00 處出現1個質子的雙重線譜，偶合常數j =6 Hz 化學位移6.42處出現I個質子的雙重線譜，偶合常數J =6 Hz 化學位移7.04 處出現1個質子的雙重線譜，偶合常數J =8 Hz 化學位移7.76處出現1個質子的多重線譜 化學位移8 .07 處出現1個質子的bs 化學位移8.53 處出現3個質子的bs 在前面所得到的75克塩類，將其溶於50毫升水由含10.3 克的氫氧化鉀之水溶液*然後此混合物每次以250毫升之 二氯甲烷溶劑進行萃取，共四次，將萃取物綜合收集以塩 水淸洗一次再使用硫酸鈉乾燥。蒸發後得到30 ·5 克如玻 璃般固體的標題物質之出一異構物，其產率爲99%，將它 (請先閲碛背面之注意事項再填寫本頁) •炎· •訂. •線· 中 4(210X297公沒） 17 A6 B6 206213 五、發明説明（14 ) 置於乙酸乙酯一石油可得到棱柱結晶、其熔點爲85—^1 〔a〕g0( C = 1 ，MeOH) + 82.4。 C + 82·4。的比旋光率是用納D線在2〇*c，濃度i ，甲 醇溶劑由量測） ㈠一反式一 6 —氰基一 3,4 一二氫一 2,2 —二甲基一 4 一 (2 —氧基一 1 一卩比略烧基）一2H— 1 —苯卩比喃—3_ 醇 | — 方法A ： 在40毫升，含有16.35克⑷一反式一 4 一氨基一 6 — 氣基一 3,4 一二氫一 2,2 —二甲基一2 Η — 1 —苯耻喃一 3—醇的已攪拌過無水的四氫呋喃溶液中，在氮氣下加入 7.95克的三乙胺。將此混合物冷却至15·(：且加入9毫升 由含有11·45克4 一氣化丁醯氯的無水四氫呋喃溶液，其 加入時間長達45分鐘以上並藉由外界冷却使反應溫度維持 在 15 — 25 ·(：。 當82毫升乙醇完全加入後將16·2克甲醇鈉以一小部 份的方式慢慢加入且不斷地攪動溶液。然後將此混合液置 於室溫中攪動18小時。在川流不息地注入800毫升的水於 攪動混合液時產物由混合液中沈澱析出，然後將產物過濾 之並在乾燥前以水先淸洗產物。 產物藉由1·1升乙酸乙酯的逆流及經由賽力特矽藻土 淨化，並濃縮至小體積，可得到16 · 8克C 78 % )的標題 化合物結晶。 〔a〕§0 ( C = 1 ，CHC13 ) = - 60.1。。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. •訂· 經濟部中央標準局印裝 甲 4 (210X297 公沒) 18 206213 Α6 Β6 經濟部中央標準局印仗 五、發叼説明（15) -60.1。的比旋光率是困鈉D線，20，C，濃度1 ，三氯甲 烧溶劑由量測。 慘點：2 4 4 — 2 5 2 *C 方法B 在100毫升內含有21 ·8 克⑷一反式一 4 一氨基一 6-氰基一 3，4 一二氫一 2,2 —二甲基一 2 Η — 1 一苯吡喃一 3 —醇的Ν —甲基吡咯烷酮已攪拌過溶液，在氮氣作用下 ，加入10· 85克三乙胺。將此混合液冷却至5 t，加入 15.1 5克4 _氯化丁醣氯，其加入時間長達1小時以上， 並藉由外界冷却使反應溫度維持在20 之下。 在一小時之後*以一小部份的方式慢慢加入36. 15克 的四級丁醇鉀，並使反應溫度在30 t之下》將此混合液置 於室溫中攪拌2小時，然後冷却至10. °C加入400毫升的水 ，且維持反應溫度在25 t之下，藉由過濾的方式將結晶產 物收集之，以水清洗結晶產物然後乾燥之，產物藉由1.5 升乙酸乙酯的逆流及經由賽力特矽藻土淨化，再澳縮至小 體積，可得到23.4 克（81.9% )的標題化合物結晶。 〔a 〕 C C = 1 ， CHC13 )二-58.5。 -58.5°的比旋光率是用納D線，20 °C，濃度1，三 氣甲烷溶劑中量測 熔點：24 7 方法C 21 1·6克⑷一反式一 4 一氧基一 6 —氣基一 3，4 一二 氫一 2，2 —二甲基一 2Η — 1 一苯吡喃一 3—醇的3 —漠 撞腦一9 —磺酸塩溶於7 1〇毫升含有1δ·8 克的氫氧化鈉 ί請先聞讀背面之注意事项再填寫本页) k. •打· .線· 甲 4(210X297 公沒) 19

^06213 五、發明説明（16 ) 水溶液。此混合液每次使用1060 毫升二氯甲烷作萃取， 共二次。蒸發後得到的鹼溶於840毫升的甲苯Φ。 42 .7 克的三乙胺加入此攪拌過的溶液Φ，將此混合 液冷却至5 t且加入59 · 6克的4 一氣化丁醯氯，其加入 時間長達30分鐘以上並藉由外界冷却使反應溫度保持在30 °C之下。 在1小時之後，加入64 ·1 克的甲醇鈉且使混合液在 30 — 40 °C由攪拌2 — 3小時，然後混合液冷却至丨〇. t後加 入1350毫升的水。藉由過濃收集沈澱產物，以水淸洗產 物且乾燥之。產物藉由2_1升丙一 2 —醇的逆流及經由賽 力特矽藻土淨化，並濃縮體積至500毫升，可得到97· 8 克（86 ·8 % )的標題化合物結晶。 〔a〕ge( C 二 1，MeOH) = - 52.〇。 _52·〇°的比旋光率是困鈉D線，20·ς; »濃度1 ，甲醇溶 劑中測量。 熔點：234 — 236。(：。 {請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •訂. •線· 經濟部中央標準局印敢 甲4(210父297公发） 20

Claims (1)

1. A7 B7 C7 D7

   206213 (请先閲讀背面之注項再填寫本頁> —裝. 、氱基、三氟甲基、烷亞磺酸基、烷磺睡基、烷氣基亞磺 酸基、烷氣基磺睡基、烷玻基胺基、烷氣基羰基胺基，胺 基亞磺酸基、胺基磺醒基，和胺基羰基，此胺基部份可選 擇被一種或二種烷基所取代，烷亞磺酸基胺基、烷氣基磺 醛基胺基，乙烯基之末端部份被烷羰基、硝基，氰基，一 C (烷基）NOH或一 C (烷基）NNHz所取代，此烷 基或含有烷基原子園的烷基部份可具有至6痼硪原子； R3和R4其中之一為氫原子或含1至4値碩原子的烷基 ，且另一個含1至4個磺原子的烷基，或R3和114同時 是2至5艏碩原子之聚甲撐； Rs為氫，含1至3値磺原子的烷基，或含1至8傾磺原 子的醛基；且η是1或2; 本紙張XJt適《中ΒΗ家櫺準（CNS> ▼ 4規格（210 X 297公货） 訂· 經濟部中央揉準*1?興工消费合作杜印製 A7 B7 C7 D7 ,〇咖3 六、申請專利範困 該方法包括瓌化式（C)或（D)之二氫苯吡喃酵化合物 之前驅物：

   COL, (C) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本買}

   (D) 装- 其中R’ ：和尺’ 2是R,或只2或為可轉化為Ri或只 2之基園或原子，Ri至Rs 及 η是依據前之定義而 且Li和Ls是離去基，且其中經取代之胺基對ORs基 圄是反式；此處必須轉換t和/或R* 2為Ri和/ 或Rz ;且選擇性地將R5轉換成另一種R5 ;上述前驅 物化合物C或D在上述琿化之前被析解為（3S, 4R) 構形，或是其中（3S, 4R)構形較（3R, 4S)構 形佔優勢之混合物，其方式為（i)採用（+ )内一 3_ 溴一樟腦磺酸或其銨塩為析解劑，進行部分結晶，析解式 (E)之化合物以分離（3S, 4R) —異構物 本纸張尺度適《中國國家《準（cns)甲4規格mo X 2耵《*) 訂· β濟部中央樣準扃霣工消费含作社印« A7 206213 ζ -—- ___ D7 六、申請專利範圍 ΝΗ，

   (請先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) (Ε) 其中ΝΗ2和OH部分為反式且R3 , R4 , R，：和 2如上所定義；以及（i i)將式（E)化合物之（ 3 s » 4 R )—異構物與式（F)或（G)化合物反應 L2(CH2)n+2COLl (F) L3(CH2)n+2COL4 (G) 其中L2為可由一级胺基親核劑所取代之離去基，且L4 為一離去基•當毗鄰於羰基官能時可由一级胺基親核劑取 代以形成上述前驅物化合物C或D。 2. 如申謓專利範圍第1項所述之方法，其中之環化 作用係形成於式（D)之化合物，其中L3為氰基。 3. 如申讅專利範豳第1或2項之方法，其中該化合 物在原處進行琛化作用。 4. 如申請專利範園第1或2項之方法，用以製備（ 經濟部中兴襻準局員工消费合作社印* —)一反式一6—氰基一3,4—二翥~2, 2-二甲基 -4 - (2_氣基一1 一吡咯烷基）苯〔b〕毗喃一 3_ 醇。 本紙張尺度遴《中國B家標準（CNS) τ 4规格（210 X 297 «* )