TW202419460A - 一種rgd二聚體化合物及其製備方法和應用 - Google Patents

一種rgd二聚體化合物及其製備方法和應用 Download PDF

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徐鵬飛
吳曉明
郭志徳
楊清寶
文雪君
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Abstract

本發明為一種RGD二聚體化合物及其製備方法和應用，涉及核醫學與分子影像學領域，RGD二聚體化合物結構如式（I）或式（I-1）所示。本發明還提供以式（I-1）所示的RGD二聚體化合物為配體的放射性核素標記的化合物、包含或組成為RGD二聚體化合物的藥物組合物、包含或組成為RGD二聚體化合物或藥物組合物的試劑盒。本發明還提供RGD二聚體化合物或藥物組合物在診斷或治療以整合素α vβ 3過度表達為特徵的疾病中的用途。本發明的RGD二聚體化合物和放射性核素標記的化合物具有更高的腫瘤攝取和更長的滯留時間，有望應用於診斷或治療以整合素α vβ 3過度表達為特徵的疾病。

Description

一種RGD二聚體化合物及其製備方法和應用
本發明涉及核醫學與分子影像學領域，具體地涉及一種RGD二聚體化合物及其製備方法和應用。
整合素α vβ 3是位於細胞表面的異源二聚體受體，在正常血管內皮和上皮細胞很少表達，但在肺癌、骨肉瘤、成神經細胞瘤、乳腺癌、***癌、膀胱癌、膠質母細胞瘤及浸潤性黑色素瘤等多種實體腫瘤細胞表面有高水準的表達，而且在所有腫瘤組織新生血管內皮細胞膜有高表達，提示整合素α vβ 3在腫瘤生長、侵襲和轉移過程中起著關鍵作用。含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列的多肽能與整合素α vβ 3特異性結合。多種放射性核素標記的RGD肽已在多種荷瘤動物模型成像研究中獲得成功。在臨床方面， 18F-Galacto-RGD已成為第一個進入臨床試驗的非侵入的整合素α vβ 3靶向腫瘤顯像劑，成功地應用於腫瘤患者的PET診斷，在膠質母細胞瘤的臨床試驗中表現出好的生物學分佈及特異性靶點識別。
但現有的放射性核素標記的RGD環肽血液半衰期短、代謝清除快，無法在腫瘤部位保持治療水準。為了實現治療目的，需要加大劑量或頻繁重複給藥，這會增加出現不良副作用的可能性。聚乙二醇修飾可以減緩RGD環肽清除速率，但是會引起免疫原性並降低其生物利用度。
總之，現有技術中放射性核素標記的RGD環肽存在腫瘤攝取較低、保留時間過短的局限性，導致其還無法實現治療目的，而為了實現治療目的的大劑量和高頻次用藥又具有導致不良副作用增加的風險，使其難以在臨床上得到廣泛應用。
基於上述背景，為了解決放射性核素標記的RGD肽在腫瘤攝取較低、保留時間過短的問題，本發明首要的目的在於：開發一種截短型伊文思藍（tEB）與整合素α vβ 3特異性配體RGD二聚體肽（2RGD）的連接物，其特點為通過其中的截短型伊文思藍結構可與血清白蛋白有效結合，實現由白蛋白作為RGD二聚體肽的遞送載體，從而延長其在外周血中的半衰期，提高其在腫瘤中的攝取富集和保留時間。
本發明另一個目的在於：基於所述的連接物結構研發放射性核素標記的化合物。
本發明的再一個目的在於：提供製備所述的連接物的方法，以及製備所述放射性核素標記的化合物的方法。
本發明的再一個目的在於：提供所述連接物或所述放射性核素標記的化合物在診斷或治療以整合素α vβ 3過度表達為特徵的疾病中的用途。
本發明的上述目的通過以下技術方案實現： 第一方面，本發明提供一種RGD二聚體化合物，它是由截短型伊文思藍修飾的RGD二聚體結構，所述的化合物結構如下式（I）或（I-1）所示， 式（I） 式（I-1） 其中： R 1和R 2獨立地選自OH或者H； M和P相同或不同，獨立地選自 、 、 、 、 或者-(CH 2) n-；當M和P為-(CH 2) n-時，n是0至30的整數，且每個-CH 2-單獨地用或不用-O-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-或-(CO)-NH-替換，替換的條件是沒有兩個相鄰的-CH 2-基團被替換； Z選自 或者 ； Q和U存在或不存在，獨立地選自 、 、 、 、 、 、 或者-(CH 2) n-；當Q和U為-(CH 2) n-時，n是0至30的整數，且每個-CH 2-單獨地用或不用-O-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-或-(CO)-NH-替換，替換的條件是沒有兩個相鄰的-CH 2-基團被替換； Q'和U'存在或不存在，所述Q'或U'中的任意一處結構與W連接；當Q'或U'存在且與W連接時，Q'和U'可獨立地選自 或者 ；當Q'或U'存在且不與W連接時，Q'和U'可獨立地選自 、 、 、 、 或者-(CH 2) n-；當Q'和U'為-(CH 2) n-時，n是0至30的整數，且每個-CH 2-單獨地用或不用-O-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-或-(CO)-NH-替換，替換的條件是沒有兩個相鄰的-CH 2-基團被替換； W是可螯合放射性核素的基團，優選是來自1,4,7,10-四氮雜環十二烷-N,N',N,N'-四乙酸(DOTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、三亞乙基四胺(TETA)、亞氨基二乙酸、二亞乙基三胺-N,N,N',N',N'-五乙酸(DTPA)雙-(羧甲基咪唑)甘氨酸或6-肼基吡啶-3-羧酸(HYNIC)的任意一種結構。
本發明優選的方案中，第一方面式（I-1）所示結構的化合物可以是以下式（II-1）至式（II-16）所示的任意一種： 式(II-1) 式(II-2) 式(II-3) 式(II-4) 式(II-5) 式(II-6) 式(II-7) 式(II-8) 式(II-9) 式(II-10) 式(II-11) 式(II-12) 式(II-13) 式(II-14) 式(II-15) 式(II-16)。
本發明第一方面還提供一種放射性核素標記的化合物，它是以式（I-1）所示的任意一種化合物為配體，在其中的可螯合放射性核素的基團W上螯合放射性同位素形成的。所述的放射性同位素優選發射α射線的同位素、發射β射線的同位素、發射γ射線的同位素、發射俄歇電子的同位素、發射X射線的同位素等；所述的放射性同位素進一步優選 18F、 51Cr、 64Cu、 67Cu、 67Ga、 68Ga、 89Zr、 111In、 99mTc、 186Re、 188Re、 139La、 140La、 175Yb、 153Sm、 166Ho、 86Y、 90Y、 149Pm、 165Dy、 169Er、 177Lu、 47Sc、 142Pr、 159Gd、 212Bi、 213Bi、 72As、 72Se、 97Ru、 109Pd、 105Rh、 101mRh、 119Sb、 128Ba、 123I、 124I、 131I、 197Hg、 211At、 151Eu、 153Eu、 169Eu、 201Tl、 203Pb、 212Pb、 198Au、 225Ac、 227Th或 199Ag中的任意一種；更優選的放射性同位素為 18F、 64Cu、 68Ga、 89Zr、 90Y、 111In、 99mTc、 177Lu、 188Re或 225Ac。
本發明還提供第一方面所述的所有化合物在藥學上可接受的互變異構體、外消旋體、水合物、溶劑化物或鹽。
在第二方面，本發明首先提供製備一類第一方面式（I）所示RGD二聚體化合物的方法，包括以下步驟： ①將截短型伊文思藍與氨基帶保護的谷氨酸、賴氨酸或半胱氨酸的羧基發生醯胺縮合反應，得到氨基帶保護的中間體化合物A； ②c(RGDfK)或c(RGDyK)與叔丁氧羰基-四聚乙二醇-丙烯酸琥珀醯亞胺酯反應，脫除叔丁氧羰基（Boc）保護後，與芴甲氧羰基（Fmoc）保護的谷氨酸二活化酯反應，製備RGD二聚體肽； ③由①得到的中間體化合物A與②得到的RGD二聚體肽發生醯胺縮合反應；接著利用對甲基苯磺酸脫除Boc保護，得到一類式（I）所示的RGD二聚體化合物。
本發明還進一步提供製備一類第一方面式（I-1）所示的RGD二聚體化合物的方法，包括：將上述步驟③得到的式（I）所示的RGD二聚體化合物的氨基連接可螯合放射性核素的基團，得到一類式（I-1）所示的化RGD二聚體合物。
更進一步地，本發明還提供製備第一方面所述放射性核素標記的化合物的方法，包括：將式（I-1）所示的RGD二聚體化合物按照常規的濕法或凍乾法標記放射性核素，即得到本發明所述的放射性核素標記的化合物。
在第三方面，本發明提供一種藥物組合物，其包含或組成為i)第一方面的任意一種RGD二聚體化合物或放射性核素標記的化合物，和ii)至少一種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
在第四方面，本發明提供第一方面的RGD二聚體化合物、第一方面的放射性核素標記的化合物或第三方面的藥物組合物在製備用於診斷或治療在動物或人類物件中以整合素α vβ 3過度表達為特徵的疾病的藥物中的應用。
所述的以整合素α vβ 3過度表達為特徵的疾病優選自肺癌、膠質瘤、神經膠質瘤、乳腺癌、胰腺癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、頭頸癌、卵巢癌、肝細胞癌、食道癌、下嚥癌、鼻咽癌、喉癌、骨髓瘤細胞、膀胱癌、膽管細胞癌、透明細胞腎癌、神經內分泌腫瘤、致癌性骨軟化症、肉瘤、CUP(原發性未知癌)、胸腺癌、星形細胞瘤、子宮頸癌或***癌。
第五方面，本發明提供一種試劑盒，其包含或組成為本發明第一方面的任意一種RGD二聚體化合物、放射性核素標記的化合物或第三方面的藥物組合物。
與現有技術相比，本發明的有益效果在於：所述的RGD二聚體化合物結構可以提升腫瘤攝取和滯留時間，有望應用於診斷或治療以整合素α vβ 3過度表達為特徵的疾病。
以下通過具體實施方式結合附圖對本發明的技術方案進行進一步的說明和描述。
實施例1：2RGD-EB（化合物（II-1））的製備
化合物c(RGDfK)-PEG4的製備： 將Fmoc-PEG 4-CH 2CH 2COOH（化合物i）（1.46 g，3.0 mmol）溶解於DMF中，再加入DCC（0.68 g，3.3 mmol）和HOSu（0.38 g，3.3 mmol），室溫下反應6小時，過濾，濾液中加入TEA（0.90 g，9.0 mmol）再加入c(RGDfK)（化合物ii）（2.23 g，3.6 mmol）室溫下反應3小時，旋乾反應液，再溶於25% DEA/THF中，室溫反應4小時，濃縮至剩少量溶液，加到10倍體積的***中，大量固體析出，過濾得粗品c(RGDfK)-PEG4，通過反相製備液相純化後得精品c(RGDfK)-PEG4，洗脫液為（A液：含有千分之一體積三氟乙酸的超純水；B液：乙腈）。
化合物2(RGDfK)PEG4-Glu的合成： 將Boc-Glu-OH（0.4 g，2.0 mmol）溶解於DMF中，再加入DCC（0.45 g，2.2 mmol）和HOSu（0.25 g，2.2 mmol），室溫下反應6小時，過濾，濾液中加入TEA（0.60 g，6.0 mmol），再加入c(RGDfK)-PEG 4（2.61 g，2.4 mmol），室溫下反應3小時，旋乾反應液，再溶解於TFA中，室溫反應10分鐘，加到10倍體積的***中，大量固體析出，過濾得粗品2(RGDfK)PEG4-Glu，通過反相製備液相純化後得精品2(RGDfK)PEG4-Glu，洗脫液為（A液：含有千分之一體積三氟乙酸的超純水；B液：乙腈），再將精品2(RGDfK)PEG4-Glu用TEA調pH至中性，再走一遍反相製備液相，凍乾得成品2(RGDfK)PEG4-Glu，洗脫液為（A液：超純水；B液：乙腈）。
化合物A的製備： 室溫條件下，將聯鄰甲苯胺（50.00g，235.53mmol）加入至450ml二氯甲烷中，攪拌溶解後，滴加二碳酸二叔丁酯（51.40g，235.53mmol）的二氯甲烷溶液（50ml），室溫反應42h。過濾，濾液用0.1mol/L的鹽酸溶液洗滌3次，每次500ml，有機相500ml水洗後用無水硫酸鈉乾燥，減壓旋蒸有機相。旋乾後用500ml乙酸乙酯複溶後，加入60ml的4mol/L的HCl/EA溶液，再加入1L甲基叔丁基醚，降溫至0~10℃析晶，過濾，45℃烘乾得化合物A（47.32g，產率64.31%）。
化合物B的製備： 室溫條件下，依次將化合物A（50.00g，143.42mmol）、DIPEA（46.37g，358.55mmol）、Fmoc-Glu(OtBu)-OH（67.12g，157.77mmol）和HATU（60.00g，157.77mmol）加入至400ml乙腈中，溶解後室溫反應18h。反應結束將反應液減壓旋乾，500ml二氯甲烷複溶後依次用500ml飽和碳酸氫鈉溶液、500ml純水2次洗滌，有機相減壓旋乾後矽膠柱層析純化（二氯甲烷:乙酸乙酯=20:1），收集產品洗脫液減壓旋乾後用1L甲基叔丁基醚打漿，過濾，45℃烘乾得化合物B（103.49g，產率89.82%）。
化合物C的製備： 室溫條件下，將化合物B（56.00g，77.84mmol）加入至560ml二氯甲烷中，攪拌溶解後加入112ml三氟乙酸，30℃攪拌反應2h。反應結束，將反應液加入至2.24L甲基叔丁基醚中，析出固體，過濾，45℃烘乾得化合物C（49.12g，產率97.46%）。
化合物D的製備： 室溫條件下，將化合物C（27.64g,49.04mmol）加入至750ml乙腈和200ml純化水的混合液中，攪拌溶解，冰浴降溫至-5~0℃，加入81.6ml的2mol/L的鹽酸，再加入亞硝酸鈉水溶液（3.38g，49.04mmol，50ml水），攪拌反應30min。將上述重氮鹽溶液緩慢滴加至1-氨基-8萘酚-2,4-二磺酸單鈉鹽（16.74g，49.04mmol）和碳酸氫鈉（24.72g，294.24mmol）的水溶液中（200ml），滴加過程式控制溫0~5℃。滴加完畢，0~5℃保溫反應2h，反應液減壓旋乾後經製備液相純化，得化合物D（19.91g，產率45.28%）。
化合物F的製備： 室溫條件下，將化合物D（0.5576g，0.624mmol）、HATU（0.2419g，0.636mmol）加入至50ml的DMF中，室溫攪拌30min。加入2(RGDfK)PEG4-Glu（1.1874g，0.655mmol），室溫攪拌反應4h。反應結束向反應瓶中加入11ml呱啶，繼續攪拌反應4.5h。反應結束後減壓旋乾，製備液相純化得化合物F（0.80g，兩步產率為51.97%）。
化合物H的製備： 室溫條件下，將化合物F（0.3662g，0.148mmol）、DIPEA（0.2304g，1.78mmol）、DOTA-TRIS-TBU-ESTERNHS（0.2982g，0.42mmol）加入至7.3ml DMF中，30℃保溫反應40h。反應結束，反應液減壓旋乾得化合物G粗品0.7332g。將化合物G粗品加入至7ml三氟乙酸中，攪拌溶解，30℃反應3h。反應結束，將反應液加入至40ml甲基叔丁基醚中，抽濾，固體減壓乾燥得化合物H粗品0.5494g。化合物H粗品經製備液相純化，得化合物H（0.1426g，兩步產率為31.89%）。圖1為化合物H的質譜圖，[M+K+H+H] 3+/3=964。
上述步驟合成路線如下： 。
實施例2~實施例16 實施例2~實施例16的化合物結構分別如式（II-2）至式（II-16），它們的製備方法均可在實施例1的製備基礎上替換一些原料，例如將c(RGDfK)替換為c(RGDyK)、將N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-谷氨酸替換成N-Boc-N'-Fmoc-L-賴氨酸、將叔丁氧羰基-四聚乙二醇-丙烯酸琥珀醯亞胺酯替換成雙(琥珀醯亞胺)-4,7-二氧代癸烷二酸酯，等等，得到如下相應的結構： 式(II-2) 式(II-3) 式(II-4) 式(II-5) 式(II-6) 式(II-7) 式(II-8) 式(II-9) 式(II-10) 式(II-11) 式(II-12) 式(II-13) 式(II-14) 式(II-15) 式(II-16)。
實施例17. 放射性Ga-68標記2RGD-EB配合物的製備： 濕法：將約18.5~1850兆貝可（MBq） 68GaCl 3鹽酸溶液（淋洗自鍺鎵發生器）加入到含0.5mL實施例1製備的化合物H的醋酸-醋酸鹽溶液(1.0g/L)的離心管中，置於37℃下反應20min。取一C18分離小柱，先用10mL無水乙醇緩慢淋洗，再用10mL水淋洗。用10mL水將標記液稀釋後，上樣到分離柱上，先用10mL水除去未標記的 68Ga 離子，再用0.3mL 10mM的HCl的乙醇溶液淋洗得到 68Ga標記的2RGD-EB配合物。該淋洗液經生理鹽水稀釋，並經無菌過濾後即得 68Ga標記的2RGD-EB配合物的注射液。 凍乾法：將約18.5~1850兆貝可（MBq） 68GaCl 3鹽酸溶液（淋洗自鍺鎵發生器）加入到含有化合物H的凍乾藥盒中，混勻後37℃下反應20min。取一C18分離小柱，先用10mL無水乙醇緩慢淋洗，再用10mL水淋洗。用10mL水將標記液稀釋後，上樣到分離柱上，先用10mL水除去未標記的 68Ga離子，再用0.3mL 10mM的HCl的乙醇溶液淋洗得到配合物淋洗液。該淋洗液經生理鹽水稀釋，並經無菌過濾後即得 68Ga標記的2RGD-EB配合物的注射液。
實驗例分析及應用效果
1、HPLC分析鑒定 HPLC體系如下：SHIMADZULC-20A；C18色譜柱（YMC，3μm，4.6×150mm）用於分析。檢測波長254 nm，流速為1mL/min，淋洗梯度：0~3分鐘：10%乙腈和90%水（50mM醋酸銨）保持不變；3-16分鐘：增加到90%乙腈和10%水（50mM醋酸銨）；16-18min：保持90%乙腈和10%水（50mM醋酸銨）；18-20min：降低到10%乙腈和90%水（50mM醋酸銨）；20-22min：保持10%乙腈和90%水（50mM醋酸銨）。實施例1製備的2RGD-EB（化合物H）的標記體系如圖2所示。 移取20μL實施例17製備的 68Ga-2RGD-EB (3.7MBq活度/20μL)的溶液加入到含有100μL生理鹽水或PBS(pH＝7.4)的離心管中，在37℃條件下共孵育0.5h、1h、2h和4h，得到共孵育溶液。取20μL共孵育溶液，過0.22μm針式濾膜，採用HPLC分析放射化學純度。測試結果如圖3所示， 68Ga-2RGD-EB在PBS和生理鹽水中孵育後，未見明顯分解，放射化學純度均大於98％，說明本發明製備的 68Ga-2RGD-EB穩定性優異。
2、 68Ga標記的2RGD-EB配合物在U87荷瘤小鼠體內的MicroPET顯像 按實施例17的方法製備好的 68Ga-2RGD-EB在U87荷瘤小鼠中，經尾靜脈注射7.4MBq的 68Ga-2RGD-EB），然後在異氟烷麻醉下，分別於給藥後30、120及240min進行MicroPET顯像，結果見圖4。圖4中，右側自左向右分別以血液、肝臟、腎臟、腫瘤和肌肉五個組別顯示了小鼠注射後不同組織或器官在不同時間的藥物攝取情況，其中每個組別中從左到右對應的時間依次是0.5h、2h和4h。結果顯示，在測試的時間點，腫瘤攝取隨時間的延長而升高。
綜上所述，本發明開發了2RGD-EB結構，可以提升腫瘤攝取和滯留時間，有望應用於診斷或治療以整合素α vβ 3過度表達為特徵的疾病。
雖然，上文中已經用一般性說明、具體實施方式及試驗，對本發明作了詳盡的描述，但在本發明基礎上，可以對之作一些修改或改進，這對本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發明精神的基礎上所做的這些修改或改進，均屬於本發明要求保護的範圍。
圖1為本發明實施例1中的化合物H的質譜圖。 圖2為本發明實施例1中的化合物H的 68Ga標記HPLC質控結果圖。 圖3為本發明實施例1中的化合物H的 68Ga標記體外穩定性分析。 圖4為本發明實施例1中的化合物H的 68Ga標記配合物在U87荷瘤小鼠體內的MicroPET顯像結果圖。

Claims (10)

  1. 一種RGD二聚體化合物，其特徵在於，其結構如式(I)或式(I-1)所示， 式(I) 式(I-1) 其中： R 1和R 2獨立地選自OH或者H； M和P相同或不同，獨立地選自 、 、 、 、 或者-(CH 2) n-；當M和P為-(CH 2) n-時，n是0至30的整數，且每個-CH 2-單獨地用或不用-O-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-或-(CO)-NH-替換，替換的條件是沒有兩個相鄰的-CH 2-基團被替換； Z選自 或者 ； Q和U存在或不存在，獨立地選自 、 、 、 、 、 、 或者-(CH 2) n-；當Q和U為 -(CH 2) n-時，n是0至30的整數，且每個-CH 2-單獨地用或不用-O-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-或-(CO)-NH-替換，替換的條件是沒有兩個相鄰的-CH 2-基團被替換； Q'和U'存在或不存在，所述Q'或U'中的任意一處結構與W連接；當Q'或U'存在且與W連接時，Q'和U'獨立地選自 或者 ；當Q'或U'存在且不與W連接時，Q'和U'獨立地選自 、 、 、 、 或者-(CH 2) n-；當Q'和U'為-(CH 2) n-時，n是0至30的整數，且每個-CH 2-單獨地用或不用-O-、-NH-、-(CO)-、-NH(CO)-或-(CO)-NH-替換，替換的條件是沒有兩個相鄰的-CH 2-基團被替換； W是可螯合放射性核素的基團，是來自1,4,7,10-四氮雜環十二烷-N,N',N,N'-四乙酸(DOTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、三亞乙基四胺(TETA)、亞氨基二乙酸、二亞乙基三胺-N,N,N',N',N'-五乙酸(DTPA)雙-(羧甲基咪唑)甘氨酸或6-肼基吡啶-3-羧酸(HYNIC)的任意一種結構。
  2. 如請求項1所述的RGD二聚體化合物，其特徵在於：所述的式(I-1)所示的RGD二聚體化合物結構是以下式(II-1)至式(II-16)所示的任意一種： 式(II-1) 式(II-2) 式(II-3) 式(II-4) 式(II-5) 式(II-6) 式(II-7) 式(II-8) 式(II-9) 式(II-10) 式(II-11) 式(II-12) 式(II-13) 式(II-14) 式(II-15) 式(II-16)。
  3. 一種放射性核素標記的化合物，其特徵在於：它是如請求項1至2中任一項所述的式（I-1）化合物為配體，在其中的可螯合放射性核素的基團W上螯合放射性同位素形成的。
  4. 如請求項3所述的放射性核素標記的化合物，其特徵在於：所述的放射性同位素為發射α射線的同位素、發射β射線的同位素、發射γ射線的同位素、發射俄歇電子的同位素、發射X射線的同位素。
  5. 如請求項3所述的放射性核素標記的化合物，其特徵在於：所述的放射性同位素為 18F、 51Cr、 64Cu、 67Cu、 67Ga、 68Ga、 89Zr、 111In、 99mTc、 186Re、 188Re、 139La、 140La、 175Yb、 153Sm、 166Ho、 86Y、 90Y、 149Pm、 165Dy、 169Er、 177Lu、 47Sc、 142Pr、 159Gd、 212Bi、 213Bi、 72As、 72Se、 97Ru、 109Pd、 105Rh、 101mRh、 119Sb、 128Ba、 123I、 124I、 131I、 197Hg、 211At、 151Eu、 153Eu、 169Eu、 201Tl、 203Pb、 212Pb、 198Au、 225Ac、 227Th或 199Ag中的任意一種。
  6. 如請求項3所述的放射性核素標記的化合物，其特徵在於：所述的放射性同位素為 18F、 64Cu、 68Ga、 89Zr、 90Y、 111In、 99mTc、 177Lu、 188Re或 225Ac。
  7. 一種藥物組合物，其特徵在於：其包含或組成為i)如請求項1至2中任一項所述的RGD二聚體化合物或如請求項3所述的放射性核素標記的化合物，和ii)至少一種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
  8. 一種藥物的應用，所述應用包含：如請求項1至2中任一項所述的RGD二聚體化合物、如請求項3至6中任一項所述的放射性核素標記的化合物或如請求項7所述的藥物組合物在製備用於診斷或治療在動物或人類物件中以整合素α vβ 3過度表達為特徵的疾病的藥物中的應用。
  9. 如請求項8所述的應用，其特徵在於：所述的以整合素α vβ 3過度表達為特徵的疾病為肺癌、膠質瘤、神經膠質瘤、乳腺癌、胰腺癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、頭頸癌、卵巢癌、肝細胞癌、食道癌、下嚥癌、鼻咽癌、喉癌、骨髓瘤細胞、膀胱癌、膽管細胞癌、透明細胞腎癌、神經內分泌腫瘤、致癌性骨軟化症、肉瘤、CUP(原發性未知癌)、胸腺癌、星形細胞瘤、子宮頸癌或***癌。
  10. 一種試劑盒，其特徵在於：其包含或組成為如請求項1至2中任一項所述的RGD二聚體化合物、如請求項3至6中任一項所述的放射性核素標記的化合物或如請求項7所述的藥物組合物。
TW112142588A 2022-11-07 2023-11-06 一種rgd二聚體化合物及其製備方法和應用 TW202419460A (zh)

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