TW202413377A

TW202413377A - 吲唑巨環化合物及其用途

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Publication number: TW202413377A
Application number: TW112121168A
Authority: TW
Inventors: 景榮崔; 元金芮; 伊凡Ｗ羅傑斯; 珍恩; 萍蔣; 大勇翟; 維鄧
Original assignee: 美商榮山醫藥股份有限公司
Priority date: 2022-06-08
Filing date: 2023-06-07
Publication date: 2024-04-01

Abstract

本發明係關於吲唑巨環化合物，含有巨環化合物之醫藥組合物，及使用巨環化合物治療疾病(諸如癌症)之方法。

Description

吲唑巨環化合物及其用途

蛋白激酶為緊密調節之信號蛋白，其藉由使對細胞外及細胞內刺激反應之靶蛋白磷酸化來策劃信號級聯之活化。人類基因組編碼約518種蛋白激酶(Manning G等人，The protein kinase complement of the human genome. Science. 2002, 298:1912-34)。激酶活性失調與許多疾病(包括癌症及心血管疾病、退化性疾病、免疫學疾病、感染性疾病、發炎性疾病及代謝性疾病)相關聯(Levitzki, A. Protein kinase inhibitors as a therapeutic modality. Acc. Chem. Res. 2003, 36:462-469)。導致各種疾病之分子鹼基包含激酶功能獲得型及功能喪失型突變、基因擴增及缺失、剪接改變及轉位(Wilson LJ等人，New Perspectives, Opportunities, and Challenges in Exploring the Human Protein Kinome. Cancer Res.2018, 78:15-29)。激酶於癌症及其他疾病中之關鍵作用使得其為藥物干預之吸引人的標靶，其中已批准62種小分子激酶抑制劑且其中55者用於癌症靶向療法(Roskoski R Jr ,Properties of FDA-approved Small Molecule Protein Kinase Inhibitors: A 2021 Update. Pharmacol Res2021, 165:105463)。雖然激酶抑制劑已於癌症靶向療法中達成巨大成功，但是治療抗性之發展仍為小分子激酶抑制劑之挑戰。在治療期間於激酶域內之獲得性二級突變通常導致對激酶抑制劑之治療抗性(Pottier C等人，Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer: Breakthrough and Challenges of Targeted Therapy .Cancers (Basel), 2020, 12:731)。抗性亦可自在存在治療下存活之耐受/持久細胞之子群體產生。不同過程有助於耐受持久細胞之出現，包括透過釋放負反饋環路彈回之路徑，藉由染色質重塑介導之轉錄重組及腫瘤細胞間及於腫瘤微環境內之自分泌/旁分泌通訊(Swayden M等人，Tolerant/Persister Cancer Cells and the Path to Resistance to Targeted Therapy. Cells2020, 9, 2601)。因此，必需發明可不僅靶向激酶致癌驅動因子，克服最頻繁抗性突變，而且靶向耐受持久癌細胞來克服抗性，從而達成更佳功效及更久疾病控制之激酶抑制劑。

急性骨髓性白血病(AML)為具有許多細胞遺傳學或染色體異常之複雜惡性腫瘤。AML之經最頻繁識別之突變為類FMS酪胺酸激酶3 ( FLT3)，其中約25%之成年患者具有 FLT3內部串聯重複( FLT3-ITD)及7至10%具有點突變或缺失(Daver N等人，Targeting FLT3 mutations in AML: review of current knowledge and evidence. Leukemia2019, 33:299-312)。兩種FLT3抑制劑已由食品及藥物管理局(Food and Drug Administration/FDA)批准用於AML適應症：用於新診斷之 FLT3突變之AML的米哚妥林(midostaurin)與標準誘導及鞏固化療組合及用於復發或難治 FLT3突變之AML的作為單藥療法之吉列替尼(gilteritinib)。雖然已於利用FLT3抑制劑治療AML中取得重大進展，但是白血病復發仍為治療失敗之主要原因。藥物抗性之機制包括 FLT3抗性突變之進化，授受性細胞機制及保護性白血病微環境。抗性突變之頻繁復發位置位於FLT3之活化環路殘基(例如，D835、I836、D839及Y842)中或於看門殘基F691中。白血病微環境之改變(包括增加之FGF2及CXCL12/CXCR4信號)可保護 FLT3-突變之祖細胞。增加之透過平行促存活路徑(RAS–RAF–MEK–ERK、PI3K–AKT–mTOR及JAK–STAT5–PIM1路徑)之信號傳導亦可促進FLT3抑制劑抗性(Short NJ等人，Advances in the Treatment of Acute Myeloid Leukemia: New Drugs and New Challenges. Cancer Discov. 2020, 10:506-525)。

莫羅尼(Moloney)鼠科白血病病毒(PIM)激酶之前病毒整合為將寬範圍之受質磷酸化之致癌絲胺酸/蘇胺酸激酶，該等受質調節癌症之若干印記，包括腫瘤代謝、存活、轉移、免疫逃避及發炎(Toth RK, Warfel NA. Targeting PIM Kinases to Overcome Therapeutic Resistance in Cancer. Mol Cancer Ther.2021, 20(1):3-10)。PIM激酶與許多主要致癌因素相互作用，包括p53之穩定化、與c-Myc協同及與PI3K/Akt顯著平行信號傳導。異常PIM激酶活性於化療、放射療法、抗血管生成療法及靶向療法之抗性機制中起著重要作用，提供對更耐久患者反應之共同靶向治療策略之基本原理(Malone T等人，Current perspectives on targeting PIM kinases to overcome mechanisms of drug resistance and immune evasion in cancer. Pharmacol Ther 2020年3月；207)。

類Cdc激酶(CLK)為進化保守的雙特異性激酶，其能將絲胺酸、蘇胺酸及酪胺酸殘基磷酸化。CLK催化SR蛋白、富含絲胺酸及精胺酸之剪接因子1-12 (SRSF1-12)之磷酸化，該因子調節剪接體分子機器(Martín Moyano P等人，Cdc-Like Kinases (CLKs): Biology, Chemical Probes, and Therapeutic Potential. Int J Mol Sci2020, 21(20):7549)。替代剪接之失調為癌症之特徵。SF3B1或SRSF2之高頻率突變已於患有骨髓增生異常症候群(MDS)、慢性骨髓單細胞性白血病及急性骨髓性白血病(AML)之患者中有所描述(Papaemmanuil等人，Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2016, 374:2209-2221)。此外，剪接相關基因之突變亦於各種實體癌症，包括肺癌、乳癌及胰臟癌中發現(Dvinge H等人，RNA splicing factors as oncoproteins and tumour suppressors. Nat Rev Cancer2016, 16: 413-430)。經由CLK激酶之抑制來調節預先mRNA剪接為吸引人的抗腫瘤策略，尤其用於展示異常預先mRNA剪接之癌症。

因此，開發新一代多重靶向之FLT3抑制劑係必需，該等抑制劑針對致癌驅動因子FLT3突變、其他出現及確立之FLT3抗性突變，以及出現之耐受/持久癌細胞之抗性標靶(例如，PIM激酶及CLK激酶)為強效。

於一個態樣中，本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，

其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、A、B、L、m、n、p及q係如本文中所述。

於一些實施例中，本發明提供式II化合物或其醫藥上可接受之鹽，

其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、A、B、L、m、n、p、q及「」係如本文中所述。

於一些實施例中，本發明提供式III化合物或其醫藥上可接受之鹽，

其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、A、B、L、X ¹、X ²、X ³、m、n、p、q及「」係如本文中所述。

於另外態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含至少一種式(I)至(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽。根據本發明之醫藥組合物可進一步包含醫藥上可接受之賦形劑。

於另外態樣中，本發明係關於式(I)至(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。

於另外態樣中，本發明係關於一種治療疾病(諸如癌症)之方法，其包括向需要此治療之個體投與有效量之至少一種式(I)至(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽。

於另外態樣中，本發明係關於式(I)至(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽於製備用於治療疾病(諸如癌症)之藥劑中的用途，及此等化合物及鹽用於治療此等疾病之用途。

於另外態樣中，本發明係關於一種抑制異常FLT3 (包括致癌驅動因子突變，諸如 FLT3-ITD及FLT3抗性突變，諸如FLT3之活化環路殘基(例如，D835、I836、D839及Y842)或看門殘基F691中之抗性突變)、異常PIM激酶及/或異常CLK激酶中之一或多者之方法，其包括使包含異常FLT3 (包括致癌驅動因子突變，諸如 FLT3-ITD及FLT3抗性突變，諸如FLT3之活化環路殘基(例如，D835、I836、D839及Y842)或看門殘基F691中之抗性突變)、異常PIM激酶及/或異常CLK激酶中之一或多者之細胞與有效量之至少一種式(I)至(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或與本發明之至少一種醫藥組合物接觸，其中該接觸為活體外、離體或活體內。

本發明之另外實施例、特徵及優點將自下列詳細描述及透過實踐本發明顯然。本發明之化合物可經描述為下列枚舉條項中任一項之實施例。應瞭解，本文中所述實施例中任一項可在該等實施例不彼此矛盾之程度上結合本文中所述之任何其他實施例使用。

1.一種式I化合物

其中

環A為5-至10-員伸雜芳基；

環B為5-至10-員伸雜芳基或C ₆-C ₁₀伸芳基；

各L獨立地為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) ₂-、-N(R ⁶)C(O)-、-C(O)N(R ⁶)-、N(R ⁶)、N(R ⁶)S(O)-、-S(O)N(R ⁶)-、-N(R ⁶)S(O) ₂-、-S(O) ₂N(R ⁶)-或-C(R ⁷)(R ⁸)-，限制條件為(L) _p不包含O-O、S-O或N-N鍵，且(L) _p至-NR ³-之共價連接點不形成-N-N-或-O-N-鍵；

當存在時，各R ¹及R ²獨立地為氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^aR ^b、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^aR ^b、-S(O) ₂NR ^aR ^b、-OS(O)NR ^aR ^b、-OS(O) ₂NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O) ₂NR ^aR ^b、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^aR ^b、-PR ^aR ^b、-P(O)R ^aR ^b、-P(O) ₂R ^aR ^b、-P(O)NR ^aR ^b、-P(O) ₂NR ^aR ^b、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代；

R ³為H、氘、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代；

各R ⁴獨立地為氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^aR ^b、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^aR ^b、-S(O) ₂NR ^aR ^b、-OS(O)NR ^aR ^b、-OS(O) ₂NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O) ₂NR ^aR ^b、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^aR ^b、-PR ^aR ^b、-P(O)R ^aR ^b、-P(O) ₂R ^aR ^b、-P(O)NR ^aR ^b、-P(O) ₂NR ^aR ^b、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基及5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^eR ^f、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^eR ^f、-OS(O) ₂NR ^eR ^f、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^eR ^f、-S(O) ₂NR ^eR ^f、-NR ^eR ^f、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^eR ^f、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^eR ^f、-NR ^eS(O) ₂NR ^eR ^f、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^eR ^f、-PR ^eR ^f、-P(O)R ^eR ^f、-P(O) ₂R ^eR ^f、-P(O)NR ^eR ^f、-P(O) ₂NR ^eR ^f、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN或NO ₂取代；

R ⁵為H、氘、C(O)R ^c、C(O)OR ^c、C(O)NR ^cR ^d、P(O) ₂R ^cR ^d、P(O) ₂NR ^cR ^d、P(O) ₂OR ^c或-S(O) ₂OR ^c；

當存在時，各R ⁶獨立地為H、氘、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代；

各R ⁷及R ⁸獨立地為H、氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^aR ^b、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^aR ^b、-S(O) ₂NR ^aR ^b、-OS(O)NR ^aR ^b、-OS(O) ₂NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O) ₂NR ^aR ^b、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^aR ^b、-PR ^aR ^b、-P(O)R ^aR ^b、-P(O) ₂R ^aR ^b、-P(O)NR ^aR ^b、-P(O) ₂NR ^aR ^b、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基及5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^eR ^f、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^eR ^f、-OS(O) ₂NR ^eR ^f、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^eR ^f、-S(O) ₂NR ^eR ^f、-NR ^eR ^f、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^eR ^f、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^eR ^f、-NR ^eS(O) ₂NR ^eR ^f、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^eR ^f、-PR ^eR ^f、-P(O)R ^eR ^f、-P(O) ₂R ^eR ^f、-P(O)NR ^eR ^f、-P(O) ₂NR ^eR ^f、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN或NO ₂取代；或R ⁷及R ⁸二者與其所連接之碳一起視情況組合以形成C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基，其中R ⁷及R ⁸二者一起時形成之C ₃-C ₆環烷基或3-至7-員雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^eR ^f、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^eR ^f、-OS(O) ₂NR ^eR ^f、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^eR ^f、-S(O) ₂NR ^eR ^f、-NR ^eR ^f、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^eR ^f、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^eR ^f、-NR ^eS(O) ₂NR ^eR ^f、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^eR ^f、-PR ^eR ^f、-P(O)R ^eR ^f、-P(O) ₂R ^eR ^f、-P(O)NR ^eR ^f、-P(O) ₂NR ^eR ^f、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN或NO ₂取代；

各R ^a、R ^b、R ^c、R ^d、R ^e及R ^f獨立地選自由H、氘、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、C ₁-C ₆伸烷基-C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基及C ₁C ₆伸烷基-5-至10-員雜芳基組成之群，或R ^a及R ^b或R ^c及R ^d或R ^e及R ^f與其所連接之原子一起形成3-至7員雜環烷基，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、C ₁-C ₆伸烷基-C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基或C ₁C ₆伸烷基-5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁C ₆鹵烷基、-OH、-OC ₁-C ₆烷基、-OC(O)(H或C ₁-C ₆烷基)、-OC(O)N(H或C ₁-C ₆烷基) ₂、-OC(O)N(C ₂-C ₆伸烷基)、-OS(O)-(H或C ₁C ₆烷基)、-OS(O) ₂-(H或C ₁-C ₆烷基)、-OS(O)N(H或C ₁-C ₆烷基) ₂、-OS(O)N(C ₂-C ₆伸烷基)、-OS(O) ₂N(H或C ₁-C ₆烷基) ₂、-OS(O) ₂N(C ₂-C ₆伸烷基)、-S(H或C ₁-C ₆烷基)、-S(O)(H或C ₁C ₆烷基)、-S(O) ₂(H或C ₁-C ₆烷基)、-S(O)N(H或C ₁-C ₆烷基) ₂、-S(O)N(C ₂-C ₆伸烷基)、-S(O) ₂N(H或C ₁C ₆烷基) ₂、-S(O) ₂N(C ₂C ₆伸烷基)、-N(H或C ₁C ₆烷基) ₂、-N(C ₂C ₆伸烷基)、-N(H或C ₁C ₆烷基)C(O)-(H或C ₁-C ₆烷基)、-N(H或C ₁-C ₆烷基)C(O)O(H或C ₁-C ₆烷基)、-N(H或C ₁C ₆烷基)C(O)N(H或C ₁-C ₆烷基) ₂、-N(H或C ₁C ₆烷基)C(O)N(C ₂-C ₆伸烷基)、-N(H或C ₁C ₆烷基)S(O)-(H或C ₁C ₆烷基)、-N(H或C ₁C ₆烷基)S(O) ₂(H或C ₁C ₆烷基)、-N(H或C ₁C ₆烷基)S(O)N(H或C ₁C ₆烷基) ₂、-N(H或C ₁C ₆烷基)S(O)N(C ₂C ₆伸烷基)、-N(H或C ₁C ₆烷基)S(O) ₂N(H或C ₁C ₆烷基) ₂、-N(H或C ₁C ₆烷基)S(O) ₂N(C ₂C ₆伸烷基)、-C(O)-(H或C ₁C ₆烷基)、-C(O)O(H或C ₁C ₆烷基)、-C(O)N(C ₂C ₆伸烷基)、-P(H或C ₁C ₆烷基) ₂、-P(C ₂C ₆伸烷基)、-P(O)(H或C ₁C ₆烷基) ₂、-P(O)(C ₂C ₆伸烷基)、-P(O) ₂(H或C ₁C ₆烷基) ₂、-P(O) ₂(C ₂C ₆伸烷基)、-P(O)N(H或C ₁C ₆烷基) ₂、-P(O)N(C ₂C ₆伸烷基)、-P(O) ₂N(H或C ₁C ₆烷基) ₂、-P(O) ₂N(C ₂C ₆伸烷基)、-P(O)O(H或C ₁C ₆烷基)、-P(O) ₂O(H或C ₁C ₆烷基)、-CN或-NO ₂取代；

m為0、1、2或3；

n為0、1、2、3或4；

p為3、4、5、6或7；且

q為0、1或2

或其醫藥上可接受之鹽。

2.一種式I化合物

其中

環A為5-至10-員伸雜芳基；

環B為5-至10-員伸雜芳基或C ₆-C ₁₀伸芳基；

R ³為H、氘、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代；

m為0、1、2或3；

n為0、1、2、3或4；

p為3、4、5、6或7；且

q為0、1或2

或其醫藥上可接受之鹽。

3.如條項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有式II

其中「」視情況為碳-碳單鍵或碳-碳雙鍵，且環A為5-員伸雜芳基。

4.如條項1、2或3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有式III

其中

X ¹、X ²及X ³各獨立地為-O-、-S-、=C(H)-、=C(R ¹)-、-N(H)-、-N(R ¹)-或=N-且環A為5-員伸雜芳基，限制條件為X ¹、X ²及X ³中之至少一者非=C(H)-或=C(R ¹)-；且

「」視情況為碳-碳單鍵或碳-碳雙鍵。

5.如前述條項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A為選自由以下組成之群之5-員伸雜芳基：

其中各「」表示共價連接點。

6.如前述條項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A為選自由以下組成之群之5-員伸雜芳基：

其中各「」表示共價連接點。

7.如前述條項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A為選自由以下組成之群之5-員伸雜芳基：

其中各「」表示共價連接點。

8.如前述條項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B為C ₆-C ₁₀伸芳基，且n為0、1或2。

9.如前述條項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B為伸苯基，且n為0、1或2。

10.如前述條項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B為伸苯基，且n為0或1。

11.如前述條項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B為伸苯基，n為1，且R ²為甲基、乙基、F、Cl或Br。

12.如前述條項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B為

其中各「」表示共價連接點。

13.如條項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B為5-至10-員伸雜芳基。

14.如條項1至7或13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B為選自由以下組成之群之5-員伸雜芳基：

其中各「」表示共價連接點。

15.如條項1至7、13或14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B為選自由以下組成之群之5-員伸雜芳基：

其中各「」表示共價連接點。

16.如前述條項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ³為H或甲基。

17.如前述條項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ⁴為H或甲基。

18.如前述條項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ⁵為H。

19.如前述條項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各L獨立地為-C(R ⁷)(R ⁸)-、-C(O)-、-O-或N(R ⁶)-，限制條件為(L) _p不包含-O-O或-O-N(R ⁶)-鍵，且(L) _p至-NR ³-之共價連接點不形成-N-N-或-O-N-鍵。

20.如前述條項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中-(L) _p-為(CR ⁷R ⁸)C(O)N(R ⁶)-(CR ⁷R ⁸) ₂-、-(CR ⁷R ⁸)N(R ⁶)C(O)-(CR ⁷R ⁸) ₂-、N(R ⁶)C(O)(CR ⁷R ⁸) ₂O(CR ⁷R ⁸) ₂-、-CR ⁷R ⁸O(CR ⁷R ⁸) ₂O(CR ⁷R ⁸) ₂、-O(CR ⁷R ⁸) ₂O(CR ⁷R ⁸) ₂-、-CR ⁷R ⁸O-CR ⁷R ⁸-C(O)N(R ⁶)(CR ⁷R ⁸) ₂-、-(CR ⁷R ⁸) ₃O(CR ⁷R ⁸) ₂-、-(CR ⁷R ⁸) ₂O(CR ⁷R ⁸) ₃-、-CR ⁷R ⁸N(R ⁶)(CR ⁷R ⁸) ₂-、-CR ⁷R ⁸N(R ⁶)(CR ⁷R ⁸) ₃-、-O(CR ⁷R ⁸) ₂O(CR ⁷R ⁸) ₃-、-(CR ⁷R ⁸) ₂-N(R ⁶)(CR ⁷R ⁸) ₃-、-(CR ⁷R ⁸) ₂N(R ⁶)(CR ⁷R ⁸) ₂-、-O-(CR ⁷R ⁸) ₂-、-O-(CR ⁷R ⁸) ₃-或O-(CR ⁷R ⁸) ₄-。

21.如前述條項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ⁶為H或甲基。

22.如前述條項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R ⁷及R ⁸為H。

23.如前述條項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中-(L) _p-為CH ₂N(H)-(CH ₂) ₂-、CH ₂N(CH ₃)-(CH ₂) ₂-、O(CH ₂) ₂、OCH(CH ₃)CH ₂、O(CH ₂) ₃、O(CH ₂) ₄及O(CH ₂) ₂O(CH ₂) ₂-。

24.如條項1之化合物，其選自由以下組成之群：或其醫藥上可接受之鹽。

25.一種醫藥組合物，其包含如前述條項中任一項之化合物及視情況一或多種賦形劑。

26.一種治療個體之疾病之方法，其投與治療上有效量之如條項1至24中任一項之化合物或如條項25之醫藥組合物。

27.如條項1至24中任一項之化合物，其用於治療個體之疾病之方法中。

28.一種如條項1至24中任一項之化合物於製造用於治療個體之疾病之藥劑中的用途。

相關申請案

本申請案主張2022年6月8日申請之美國臨時申請案第63/350,307號及2023年5月9日申請之美國臨時申請案第63/501,114號之權益，其所有之全部揭示內容係以引用的方法併入本文中。序列表

本申請案含有序列表，其以XML格式電子提交且其全文係以引用的方式併入本文中。在2023年5月23日創建之該XML副本被命名為83573-390331_SL.xml，及大小為21,203字組。

在進一步描述本發明之前，應瞭解，本發明不限於所述特定實施例，因而當然可變化。亦應瞭解，本文中所用之術語係僅出於描述特定實施例之目的，且不意欲係限制性，因為本發明之範圍將僅由隨附申請專利範圍限制。

為了簡明起見，本說明書中引用之出版物(包含專利)之揭示內容係以引用的方式併入本文中。除非另有指定，否則本文中所用之所有技術及科學技術具有與本發明從屬技術之一般技術者通常所理解相同之含義。本文中提及之所有專利、申請案、公開之申請案及其他出版物之全文係引用的方式併入。若此節中闡述之定義與以引用的方式併入本文中之專利、公開案或其他出版物中闡述之定義相反或原本不一致，則此節中闡述之定義優於以引用的方式併入本文中之定義。

如本文及隨附申請專利範圍中所用，除非上下文另有明確指定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包含複數個提及物。應進一步注意，可起草申請專利範圍以排除任何視情況可選的要素。因而，此聲明意欲用作結合主張要素之詳述之此排他性術語，如「單獨」、「唯一」及類似者之用途或「負性」限制之用途之先行基礎。

如本文中所用，術語「包含」、「含有」及「包括」以其開放非限制性含義使用。

為提供更簡潔描述，本文中給定之定量表述中之一些不以術語「約」定性。應瞭解，無論是否專門使用術語「約」，本文中給定之每個數量意欲係指實際給定值，且由於此給定值之實驗及/或量測條件，其亦意欲係指基於一般技術者合理推斷之此給定值之近似值，包含等效物及近似值。無論何時以百分比提供產率，此產率係指實體之質量，針對其相對於在特定化學計量條件下獲得之相同實體之最大量提供產率。除非不同指定，否則以百分比提供之濃度係指質量比率。

除非另有指定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本發明從屬技術之一般技術者通常所理解相同之含義。雖然與本文中所述彼等相似或等效之任何方法及材料亦可用於實踐或測試本發明，但是現在描述較佳方法及材料。本文中提及之所有出版物係以引用的方式併入本文中以結合引用出版物者揭示及描述方法及/或材料。

除非另有指定，否則本發明實施例之方法及技術一般根據此項技術中熟知及如各種一般及更特定參考文獻中所述之習知方法進行，在整篇本說明書中引用及討論該等參考文獻。參見，例如，Loudon, Organic Chemistry，第四版，New York: Oxford University Press, 2002，第360至361，1084至1085頁；Smith及March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure，第五版，Wiley-Interscience, 2001。

本文中所述化合物之化學命名法一般使用市售ACD/Name 2014 (ACD/Labs)或ChemBioDraw Ultra 13.0 (Perkin Elmer)導出。

如本文中及結合描述本文中所述之各種實施例之化學結構所用，「*」、「**」及「」各表示化學基團或化學結構之共價連接點，其中顯示至相鄰化學基團或化學結構之標識符。例如，於假設化學結構A-B中，其中A及B藉由共價鍵連接，於一些實施例中，由基團或化學結構A定義之A-B之部分可由「」、「」或「」表示，其中「-*」、「-**」及「」各表示至A之鍵及至B之共價鍵連接點。或者，於一些實施例中，由基團或化學結構B定義之A-B之部分可由「」、「」或「」表示，其中「-*」、「-**」及「」各表示至B之鍵及至A之共價鍵連接點。

應瞭解，本發明之某些特徵(其為了清楚於單獨實施例之背景下描述)亦可與單獨實施例組合提供。相反，本發明之各種特徵(其為了簡潔於單獨實施例之背景下描述)亦可單獨或以任何適宜子組合組合提供。關於由變量表示之化學基團之實施例之所有組合特定包含於本發明中及於本文中揭示，正如同在此等組合包含為穩定化合物之化合物(即，可經分離、表徵及測試用於生物活性之化合物)之程度上個別且明確揭示各個及每個組合般。此外，於描述此等變量之實施例中所列之化學基團之所有子組合亦特定包含於本發明中及於本文中揭示，正如同本文中個別且明確揭示化學基團之各個及每個此子組合般。化學定義

術語「烷基」係指直鏈或分支鏈單價烴基。術語「伸烷基」係指直鏈或分支鏈二價烴基。於一些實施例中，限制「烷基」或「伸烷基」之原子數目至原子之特定範圍可係有利的，諸如C ₁-C ₂₀烷基或C ₁-C ₂₀伸烷基、C ₁-C ₁₂烷基或C ₁-C ₁₂伸烷基、或C ₁-C ₆烷基或C ₁-C ₆伸烷基。烷基之實例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基(tBu)、戊基、異戊基、第三戊基、己基、異己基及根據此項技術中之一般技術及本文中所提供之教示認為等效於上述實例中之任一者之基團。伸烷基之實例包括亞甲基(-CH ₂-)、伸乙基((-CH ₂-) ₂)、伸正丙基((-CH ₂-) ₃)、伸異丙基((C(H)(CH ₃)CH ₂-))、伸正丁基((-CH ₂-) ₄)及類似者。應瞭解，烷基或伸烷基可未經取代或經取代，如本文中所述。烷基或伸烷基可經本文中所述之各種實施例中之取代基中之任一者(包含此等取代基中之一或多者)取代。

術語「烯基」係指具有一或多個雙鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。術語「伸烯基」係指具有一或多個雙鍵之直鏈或分支鏈二價烴基。於一些實施例中，限制「烯基」或「伸烯基」之原子數目至原子之特定範圍可係有利的，諸如C ₂-C ₂₀烯基或C ₂-C ₂₀伸烯基、C ₂-C ₁₂烯基或C ₂-C ₁₂伸烯基、或C ₂-C ₆烯基或C ₂-C ₆伸烯基。烯基之實例包括乙烯基(ethenyl/vinyl)、烯丙基及丁-3-烯-1-基。伸烯基之實例包括伸乙烯基(ethenylene/vinylene) (-CH=CH-)、伸正丙烯基(-CH=CHCH ₂-)、伸異丙烯基(-CH=CH(CH ₃)-)及類似者。包含於此術語中為順式及反式異構體及其混合物。應瞭解，烯基或伸烯基可未經取代或經取代，如本文中所述。烯基或伸烯基可經本文中所述之各種實施例中之取代基中之任一者(包含此等取代基中之一或多者)取代。

術語「炔基」係指具有一或多個三鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。術語「伸炔基」係指具有一或多個三鍵之直鏈或分支鏈二價烴基。於一些實施例中，限制「炔基」或「伸炔基」之原子數目至原子之特定範圍可係有利的，諸如C ₂-C ₂₀炔基或C ₂-C ₂₀伸炔基、C ₂-C ₁₂炔基或C ₂-C ₁₂伸炔基、或C ₂-C ₆炔基或C ₂-C ₆伸炔基。炔基之實例包括乙炔基(-C≡CH)及丙炔基(-CH ₂C≡CH)、丁3-炔-1,4-二基(-C≡C-CH ₂CH ₂-)及類似者。應瞭解，炔基或伸炔基可未經取代或經取代，如本文中所述。炔基或伸炔基可經本文中所述之各種實施例中之取代基中之任一者(包含此等取代基中之一或多者)取代。

術語「環烷基」係指飽和或部分飽和單環或多環單價碳環。術語「伸環烷基」係指飽和或部分飽和單環或多環二價碳環。於一些實施例中，限制「環烷基」或「伸環烷基」之原子數目至原子之特定範圍可係有利的，諸如具有3至12個環原子。多環碳環包括稠合、橋接及螺接多環體系。環烷基之說明性實例包括下列實體之單價基團，而伸環烷基包含下列實體之二價基團，以適當鍵結部分之形式：特定言之，環丙基部分可由結構式描述。特定言之，伸環丙基部分可由結構式描述。應瞭解，環烷基或伸環烷基可未經取代或經取代，如本文中所述。環烷基或伸環烷基可經本文中所述之各種實施例中之取代基中之任一者(包含此等取代基中之一或多者)取代。

術語「鹵素」或「鹵基」表示氯、氟、溴或碘。

術語「鹵烷基」係指具有一或多個鹵基取代基之烷基。鹵烷基之實例包括-CF ₃、-(CH ₂)F、-CHF ₂、-CH ₂Br、-CH ₂CF ₃及-CH ₂CH ₂F。術語「伸鹵烷基」係指具有一或多個鹵基取代基之伸烷基。鹵伸烷基之實例包括-CF ₂-、-C(H)(F)-、-C(H)(Br)-、-CH ₂CF ₂-及-CH ₂C(H)(F)-。

術語「芳基」係指具有完全共軛π-電子系統之單價全碳單環或稠環多環基團。術語「伸芳基」係指具有完全共軛π-電子系統之二價全碳單環或稠環多環基團。於一些實施例中，限制「芳基」或「伸芳基」之原子數目至原子之特定範圍可係有利的，諸如6至14個碳原子之單價全碳單環或稠環多環基團(C ₆-C ₁₄芳基)、6至10個碳原子之單價全碳單環或稠環多環基團(C ₆-C ₁₀芳基)、6至14個碳原子之二價全碳單環或稠環多環基團(C ₆-C ₁₄伸芳基)、6至10個碳原子之二價全碳單環或稠環多環基團(C ₆-C ₁₀伸芳基)。芳基之實例(非限制性)為苯基、萘基及蒽基。伸芳基之實例(非限制性)為伸苯基、伸萘基及伸蒽基。應瞭解，芳基或伸芳基可未經取代或經取代，如本文中所述。芳基或伸芳基可經本文中所述之各種實施例中之取代基中之任一者(包含此等取代基中之一或多者)取代。

術語「雜環烷基」係指具有一或多個非碳環原子之飽和或部分飽和之單價單環或多環環結構。術語「伸雜環烷基」係指具有一或多個非碳環原子之飽和或部分飽和之二價單環或多環環結構。於一些實施例中，限制「雜環烷基」或「伸雜環烷基」之原子數目至環原子之特定範圍可係有利的，諸如3至12個環原子(3-至12-員)、或3至7個環原子(3-至7-員)、或3至6個環原子(3-至6-員)、或4至6個環原子(4-至6-員)、5至7個環原子(5-至7-員)、或4至10個環原子(4-至10-員)。於一些實施例中，限制「雜環烷基」或「伸雜環烷基」之環雜原子之數目及類型至雜原子之特定範圍或類型可係有利的，諸如1至5個選自氮、氧及硫之環雜原子。多環環體系包括稠合、橋接及螺接體系。環結構可視情況在碳環成員上含有側氧基或亞胺基或在硫環成員上含有至多兩個側氧基。雜環烷基之說明性實例包括下列實體之單價基團，而伸雜環烷基包含下列實體之二價基團，以適當鍵結部分之形式：

三員雜環可含有至少一個雜原子環原子，其中該雜原子環原子為硫、氧或氮。三員雜環基團之非限制性實例包括氧雜環丙烷、氮雜環丙烷及硫雜環丙烷之單價及二價基團。四員雜環可含有至少一個雜原子環原子，其中該雜原子環原子為硫、氧或氮。四員雜環基團之非限制性實例包括氮雜環丁烷、氧雜環丁烷及硫雜環丁烷之單價及二價基團。五員雜環可含有至多四個雜原子環原子，其中(a)至少一個環原子為氧及硫且0、1、2或3個環原子為氮，或(b) 0個環原子為氧或硫且至多四個環原子為氮。五員雜環基團之非限制性實例包括吡咯啶、四氫呋喃、2,5-二氫-1H-吡咯、吡唑啶、噻唑啶、4,5-二氫-1H-咪唑、二氫噻吩-2(3H)-酮、四氫噻吩1,1-二氧化物、咪唑啶-2-酮、吡咯啶-2-酮、二氫呋喃-2(3H)-酮、1,3-二氧雜環戊烷-2-酮及噁唑啶-2-酮之單價及二價基團。六員雜環可含有至多四個雜原子環原子，其中(a)至少一個環原子為氧及硫且0、1、2或3個環原子為氮，或(b) 0個環原子為氧或硫且至多四個環原子為氮。六員雜環基團之非限制性實例包括哌啶、嗎啉、4H-1,4-噻嗪、1,2,3,4-四氫吡啶、哌𠯤、1,3-噁嗪烷-2-酮、哌𠯤-2-酮、硫嗎啉及硫嗎啉1,1-二氧化物之單價或二價基團。「雜雙環」為稠合雙環體系，其包含一個稠合至環烷基或另一雜環之雜環。

應瞭解，雜環烷基或伸雜環烷基可未經取代或經取代，如本文中所述。雜環烷基或伸雜環烷基可經本文中所述之各種實施例中之取代基中之任一者(包含此等取代基中之一或多者)取代。

術語「雜芳基」係指完全不飽和且每雜環具有3至12個環原子之單價單環、稠合雙環或稠合多環芳族雜環(具有選自碳原子之環原子或成員及至多四個選自氮、氧及硫之雜原子之環結構)。術語「伸雜芳基」係指每雜環具有3至12個環原子之二價單環、稠合雙環或稠合多環芳族雜環(具有選自碳原子之環原子或成員及至多四個選自氮、氧及硫之雜原子之環結構)。於一些實施例中，限制「雜芳基」或「伸雜芳基」之環原子數目至原子成員之特定範圍可係有利的，諸如5-至10-員雜芳基或5-至10-員伸雜芳基。於一些實例中，5-至10-員雜芳基可為具有5-至10-個環原子之單環環或稠合雙環環，其中至少一個環原子為雜原子，諸如N、O或S。於一些實例中，5-至10-員伸雜芳基可為具有5-至10-個環原子之單環環或稠合雙環環，其中至少一個環原子為雜原子，諸如N、O或S。環結構可視情況在碳環成員上含有側氧基或亞胺基或在硫環成員上含有至多兩個側氧基。5-至10-員雜芳基之說明性實例包括下列實體之單價基團，而5-至10-員伸雜芳基之實例包含下列實體之二價基團，以適當鍵結部分之形式：

於一些實施例中，「單環」雜芳基可為芳族5-或6-員雜環。5員雜芳基或伸雜芳基可含有至多四個雜原子環原子，其中(a)至少一個環原子為氧及硫且0、1、2或3個環原子為氮，或(b) 0個環原子為氧或硫且至多四個環原子為氮。5員雜芳基之非限制性實例包括呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、咪唑、噁二唑、噻二唑、***或四種之單價基團。5員伸雜芳基之非限制性實例包括呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、咪唑、噁二唑、噻二唑、***或四種之二價基團。6員雜芳基或伸雜芳基可含有至多四個雜原子環原子，其中(a)至少一個環原子為氧及硫且0、1、2或3個環原子為氮，或(b) 0個環原子為氧或硫且至多四個環原子為氮。6員雜芳基之非限制性實例包括吡啶、吡嗪、嘧啶、嗒嗪或三嗪之單價基團。6員伸雜芳基之非限制性實例包括吡啶、吡嗪、嘧啶、嗒嗪或三嗪之二價基團。「雙環雜芳基」或「雙環伸雜芳基」為包含一個稠合至苯基或另一雜芳基環之雜芳基環之稠合雙環體系。雙環雜芳基之非限制性實例包括喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹噁啉、1,5-㖠啶、1,8-㖠啶、異喹啉-3(2H)-酮、噻吩并[3,2- b]噻吩、1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶、1 H-苯并[ d]咪唑、苯并[ d]噁唑及苯并[ d]噻唑之單價基團。雙環伸雜芳基之非限制性實例包括喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹噁啉、1,5-㖠啶、1,8-㖠啶、異喹啉-3(2H)-酮、噻吩并[3,2- b]噻吩、1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶、1 H-苯并[ d]咪唑、苯并[ d]噁唑及苯并[ d]噻唑之二價基團。

特定言之，吡唑基部分可由結構式描述。特定言之，伸吡唑基部分之實例可由結構式描述。

應瞭解，雜芳基或伸雜芳基可未經取代或經取代，如本文中所述。雜芳基或伸雜芳基可經本文中所述之各種實施例中之取代基中之任一者(包含此等取代基中之一或多者)取代。

術語「側氧基」表示羰基氧。例如，經側氧基取代之環戊基為環戊酮。

術語「經取代」意指特定基團或部分具有一或多個取代基。術語「未經取代」意指特定基團不具有取代基。在使用術語「經取代」描述結構體系之情況下，該取代意欲在體系之任何價允許位置處發生。於一些實施例中，「經取代」意指特定基團或部分具有一個、兩個或三個取代基。於其他實施例中，「經取代」意指特定基團或部分具有一個或兩個取代基。於仍其他實施例中，「經取代」意指指定基團或部分具有一個取代基。

本文中所述之任何式意欲表示該結構式之化合物以及某些變型或形式。例如，本文中給定之式意欲包含外消旋形式或一或多種對映異構體、非對映異構體或幾何異構體、或其混合物。另外，本文中給定之任何式意欲亦係指此化合物之水合物、溶劑合物或多晶型物或其混合物。

本文中給定之任何式亦意欲表示化合物之未標記形式以及同位素標記形式。同位素標記化合物具有由本文中給定式描述之結構，不同之處在於一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，諸如各自為 ²H、 ³H、 ¹¹C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁵N、 ¹⁸O、 ¹⁷O、 ³¹P、 ³²P、 ³⁵S、 ¹⁸F、 ³⁶Cl及 ¹²⁵I。此等同位素標記化合物可用於代謝研究(較佳地利用 ¹⁴C)、反應動力學研究(利用例如 ²H或 ³H)、檢測或造影技術[諸如正電子發射斷層掃描術(PET)或單光子發射電腦斷層掃描術(SPECT)] (包含藥物或受質組織分佈分析)或患者之放射性治療中。另外，經較重同位素(諸如氘(即， ²H))置換可提供自更大代謝穩定性產生之某些治療優點，例如，活體內半衰期增加或劑量需求減少。本發明之同位素標記化合物及其前藥一般可藉由進行反應圖或實例中所揭示之程序及以下所述之藉由用容易獲得之同位素標記試劑置換非同位素標記試劑之製法來製備。

式(I)至(VI)之某些化學實體可以兩種或更多種互變異構形式描述。任何及所有替代互變異構體包含於此等式之範圍內，且不應推斷化學實體是否以繪製其之互變異構形式存在。應瞭解，本文中所述之某些化學實體可以不同互變異構形式存在。由熟習此項技術者容易理解，因為快速互換，一般可認為互變異構體為相同化學化合物。互變異構體之實例包括(但不限於)烯醇-酮互變異構體、胺-亞胺互變異構體及類似者。

當本文中應用於一類取代基時，命名法「(ATOM) _i-(ATOM) _j」 (其中j ＞ i)意欲係指本發明之實施例，針對其獨立地實現原子成員之數目i至j (包含i及j)各者及每一者。舉例而言，術語C _1-C ₃獨立地係指具有一個碳成員(C ₁)之實施例、具有兩個碳成員(C ₂)之實施例及具有三個碳成員(C ₃)之實施例。

當允許連接可能性中之超過一者時，本文中提及之任何二取代基意欲包含各種連接可能性。例如，本文中提及二取代基-J-K- (其中J ≠ K)係指其中J連接至第一經取代成員且K連接至第二經取代成員之此二取代基，及其亦係指其中J連接至第二經取代成員且K連接至第一經取代成員之此二取代基。

應瞭解，本文中所述之某些化合物包含可呈立體異構體存在之一或多個位置。例如，本文中所述之某些化合物包含可以一或多個立體異構體排列存在之一或多個碳原子。應瞭解，可以立體異構體排列存在之碳原子(其經描述而不顯示任何立體異構體排列)包含可能立體異構體排列各者作為揭示內容。例如，本文中具有可根據熟習此項技術者已知之Cahn-Ingold Prelog規則優先排列之四個基團之碳原子應理解為描述左下結構中之非特定立體化學定義，及亦為描述如下所示之可能立體異構體(S)及(R)二者其中根據Cahn-Ingold Prelog規則，R ^a＞ R ^b＞ R ^c＞ R ^d。

本發明亦包含由式(I)至(VI)表示之化合物，較佳地以上所述彼等及本文中例示之特定化合物之醫藥上可接受之鹽，及包含此等鹽之醫藥組合物，及使用此等鹽之方法。

「醫藥上可接受之鹽」意欲意指本文中表示之化合物之游離酸或鹼之鹽，其係無毒，生物上耐受或原本生物上適用於向個體投與。一般參見S.M. Berge等人，「Pharmaceutical Salts」，J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19。較佳醫藥上可接受之鹽為藥理學上有效且適於與個體之組織接觸而無不當毒性、刺激或過敏反應之彼等。本文中所述化合物可具有足夠酸性基團、足夠鹼性基團、兩種類型之官能基、或各類型之超過一者，及因此與許多無機鹼或有機鹼，及無機酸及有機酸反應，以形成醫藥上可接受之鹽。

醫藥上可接受之鹽之實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁-1,4-二酸鹽、己-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、酞酸鹽、磺酸鹽、甲磺酸鹽、焦磺酸鹽、苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽及扁桃酸鹽。其他適宜醫藥上可接受之鹽之列表見於Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985中。

針對含有鹼性氮之式(I)至(VI)化合物，醫藥上可接受之鹽可藉由此項技術中可得之任何適宜方法，例如，將游離鹼用無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸及類似者處理，或用有機酸，諸如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、羥基磺酸、琥珀酸、戊酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、哌喃糖苷酸(諸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(諸如扁桃酸、檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、萘酸或肉桂酸)、磺酸(諸如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸)或酸(諸如本文中以實例給定之彼等)之任何相容混合物，及根據此技術之一般技能水平視作等效物或可接受取代物之任何其他酸及其混合物處理來製備。

本發明亦關於式(I)至(VI)化合物之醫藥上可接受之前藥，及採用此等醫藥上可接受之前藥之治療方法。術語「前藥」意指於向個體投與後經由化學或生理過程(諸如溶劑分解或酶促裂解)或在生理條件下於活體內產生化合物之指定化合物之前驅體(例如，被帶至生理pH之前藥轉化成式(I)至(VI)化合物)。「醫藥上可接受之前藥」為無毒生理上耐受且原本生理上適於向個體投與之前藥。用於適宜前藥衍生物之選擇及製備之說明性程序述於(例如) 「Design of Prodrugs」，編輯H. Bundgaard, Elsevier, 1985中。

本發明亦關於式(I)至(VI)化合物之醫藥活性代謝物，及此等代謝物於本發明之方法中之用途。「醫藥活性代謝物」意指式(I)至(VI)化合物或其鹽於體內代謝之藥理學活性產物。化合物之前藥及活性代謝物可使用此項技術中已知或可得之常規技術測定。參見，例如，Bertolini等人， J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016；Shan等人， J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767；Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230；Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331；Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)；及Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen等人編輯，Harwood Academic Publishers, 1991)。代表性實施例

於一些實施例中，本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，

於一些實施例中，本發明提供式IV化合物或其醫藥上可接受之鹽，

其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、A、B、L、m、n及p係如本文中所述。

於一些實施例中，本發明提供式V化合物或其醫藥上可接受之鹽，

其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、A、B、L、m、n、p及「」係如本文中所述。

於一些實施例中，本發明提供式VI化合物或其醫藥上可接受之鹽，

其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、A、B、L、X ¹、X ²、X ³、m、n、p及「」係如本文中所述。

於一些實施例中，環A為5-至10-員伸雜芳基。於一些實施例中，環A為5-或6-員伸雜芳基。於一些實施例中，環A為5-員伸雜芳基。於一些實施例中，環A為6-員伸雜芳基。於一些實施例中，環A為稠合雙環8-至10-員伸雜芳基。

於一些實施例中，環A為5-至10-員伸雜芳基，諸如單環5-或6-員伸雜芳基或雙環8-至10-員伸雜芳基，其中如本文中所述，5-至10-員伸雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經R ¹取代，該R ¹為氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^aR ^b、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^aR ^b、-S(O) ₂NR ^aR ^b、-OS(O)NR ^aR ^b、-OS(O) ₂NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O) ₂NR ^aR ^b、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^aR ^b、-PR ^aR ^b、-P(O)R ^aR ^b、-P(O) ₂R ^aR ^b、-P(O)NR ^aR ^b、-P(O) ₂NR ^aR ^b、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代。

於一些實施例中，環A為伸吡咯基、伸異噁唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基或伸咪唑基，其中伸吡咯基、伸異噁唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基及伸咪唑基中之各氫原子獨立地視情況經R ¹取代，該R ¹為氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^aR ^b、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^aR ^b、-S(O) ₂NR ^aR ^b、-OS(O)NR ^aR ^b、-OS(O) ₂NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O) ₂NR ^aR ^b、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^aR ^b、-PR ^aR ^b、-P(O)R ^aR ^b、-P(O) ₂R ^aR ^b、-P(O)NR ^aR ^b、-P(O) ₂NR ^aR ^b、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代。

於一些實施例中，環A為伸吡啶基、伸吡嗪基、伸嘧啶基、伸嗒嗪基或伸三嗪基，其中伸吡啶基、伸吡嗪基、伸嘧啶基、伸嗒嗪基及伸三嗪基中之各氫原子獨立地視情況經R ¹取代，該R ¹為氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^aR ^b、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^aR ^b、-S(O) ₂NR ^aR ^b、-OS(O)NR ^aR ^b、-OS(O) ₂NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O) ₂NR ^aR ^b、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^aR ^b、-PR ^aR ^b、-P(O)R ^aR ^b、-P(O) ₂R ^aR ^b、-P(O)NR ^aR ^b、-P(O) ₂NR ^aR ^b、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代。

於一些實施例中，環A為5-至10-員伸雜芳基，諸如單環5-或6-員伸雜芳基或雙環8-至10-員伸雜芳基，其中如本文中所述，該5-至10-員伸雜芳基視情況經R ¹中之1、2、3、4或5者(R ¹中之m者)取代，其各者獨立地選自由以下組成之群：氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^aR ^b、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^aR ^b、-S(O) ₂NR ^aR ^b、-OS(O)NR ^aR ^b、-OS(O) ₂NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O) ₂NR ^aR ^b、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^aR ^b、-PR ^aR ^b、-P(O)R ^aR ^b、-P(O) ₂R ^aR ^b、-P(O)NR ^aR ^b、-P(O) ₂NR ^aR ^b、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN及-NO ₂，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代。

於一些實施例中，環A為伸吡咯基、伸異噁唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基或伸咪唑基，其中各視情況經R ¹中之1、2、3、4或5者(R ¹中之m者)取代，其各者獨立地選自由以下組成之群：氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^aR ^b、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^aR ^b、-S(O) ₂NR ^aR ^b、-OS(O)NR ^aR ^b、-OS(O) ₂NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O) ₂NR ^aR ^b、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^aR ^b、-PR ^aR ^b、-P(O)R ^aR ^b、-P(O) ₂R ^aR ^b、-P(O)NR ^aR ^b、-P(O) ₂NR ^aR ^b、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN及-NO ₂，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代。

於一些實施例中，環A為下式

其中「」視情況為碳-碳單鍵或碳-碳雙鍵，各「」表示共價連接點，且R ¹及m係如本文中所述。於一些實施例中，環A為下式

其中「」視情況為碳-碳單鍵或碳-碳雙鍵，各「」表示共價連接點，環A為5-員伸雜芳基，且R ¹及m係如本文中所述。

於一些實施例中，環A為下式

其中「」視情況為碳-碳單鍵或碳-碳雙鍵，各「」表示共價連接點，X ¹、X ²及X ³各獨立地為-O-、-S-、=C(H)-、=C(R ¹)-、-N(H)-、-N(R ¹)-或=N-，限制條件為X ¹、X ²及X ³中之至少一者非=C(H)-或=C(R ¹)-，環A為5-員伸雜芳基，且R ¹及m係如本文中所述。

於一些實施例中，環A為伸吡啶基、伸吡嗪基、伸嘧啶基、伸嗒嗪基或伸三嗪基，其中各視情況經R ¹中之1、2、3、4或5者(R ¹中之m者)取代，其各者獨立地選自由以下組成之群：氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^aR ^b、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^aR ^b、-S(O) ₂NR ^aR ^b、-OS(O)NR ^aR ^b、-OS(O) ₂NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O) ₂NR ^aR ^b、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^aR ^b、-PR ^aR ^b、-P(O)R ^aR ^b、-P(O) ₂R ^aR ^b、-P(O)NR ^aR ^b、-P(O) ₂NR ^aR ^b、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN及-NO ₂，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代。

於一些實施例中，m為0、1、2、3或4。於一些實施例中，m為0、1、2或3。於一些實施例中，m為0、1或2。於一些實施例中，m為0或1。於一些實施例中，m為0。於一些實施例中，m為1。於一些實施例中，m為2。於一些實施例中，m為3。於一些實施例中，m為4。

於一些實施例中，環A為選自由以下組成之群之5-員伸雜芳基：

其中各「」表示共價連接點，且各R ¹獨立地如本文中所述。

其中各「」表示共價連接點，且各R ¹係如本文中所述。

其中各「」表示共價連接點，且各R ¹獨立地如本文中所述。

其中各「」表示共價連接點。

於一些實施例中，各R ¹獨立地為氘、鹵素或C ₁C ₆烷基，其中C ₁C ₆烷基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代。於一些實施例中，各R ¹獨立地為甲基、乙基、F、Cl、Br、或，其中「」表示共價連接點。

其中各「」表示共價連接點。

於一些實施例中，環B為5-至10-員伸雜芳基或C ₆-C ₁₀伸芳基。於一些實施例中，環B為單環或雙環C ₆-C ₁₀伸芳基或單環或雙環5-至10-員伸雜芳基。

於一些實施例中，環B為5-至10-員伸雜芳基。於一些實施例中，環B為5-或6-員伸雜芳基。於一些實施例中，環B為5-員伸雜芳基。於一些實施例中，環B為6-員伸雜芳基。於一些實施例中，環B為稠合雙環8-至10-員伸雜芳基。

於一些實施例中，環B為5-至10-員伸雜芳基，諸如單環5-或6-員伸雜芳基或雙環8-至10-員伸雜芳基，其中如本文中所述，5-至10-員伸雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經R ²取代，該R ²為氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^aR ^b、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^aR ^b、-S(O) ₂NR ^aR ^b、-OS(O)NR ^aR ^b、-OS(O) ₂NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O) ₂NR ^aR ^b、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^aR ^b、-PR ^aR ^b、-P(O)R ^aR ^b、-P(O) ₂R ^aR ^b、-P(O)NR ^aR ^b、-P(O) ₂NR ^aR ^b、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代。

於一些實施例中，環B為伸異噁唑基、伸異噻唑基或伸吡唑基，其中伸異噁唑基、伸異噻唑基或伸吡唑基及伸咪唑基中之各氫原子獨立地視情況經R ²取代，該R ²為氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^aR ^b、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^aR ^b、-S(O) ₂NR ^aR ^b、-OS(O)NR ^aR ^b、-OS(O) ₂NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O) ₂NR ^aR ^b、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^aR ^b、-PR ^aR ^b、-P(O)R ^aR ^b、-P(O) ₂R ^aR ^b、-P(O)NR ^aR ^b、-P(O) ₂NR ^aR ^b、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代。

於一些實施例中，環B為伸異噁唑基、伸異噻唑基或伸吡唑基，其中伸異噁唑基、伸異噻唑基或伸吡唑基中之各氫原子獨立地視情況經R ²取代，該R ²為氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^aR ^b、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^aR ^b、-S(O) ₂NR ^aR ^b、-OS(O)NR ^aR ^b、-OS(O) ₂NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O) ₂NR ^aR ^b、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^aR ^b、-PR ^aR ^b、-P(O)R ^aR ^b、-P(O) ₂R ^aR ^b、-P(O)NR ^aR ^b、-P(O) ₂NR ^aR ^b、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代。

於一些實施例中，環B為5-至10-員伸雜芳基，諸如單環5-或6-員伸雜芳基或雙環8-至10-員伸雜芳基，其中如本文中所述，該5-至10-員伸雜芳基視情況經R ²中之1、2、3、4或5者(R ²中之m者)取代，其各者獨立地選自由以下組成之群：氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^aR ^b、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^aR ^b、-S(O) ₂NR ^aR ^b、-OS(O)NR ^aR ^b、-OS(O) ₂NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O) ₂NR ^aR ^b、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^aR ^b、-PR ^aR ^b、-P(O)R ^aR ^b、-P(O) ₂R ^aR ^b、-P(O)NR ^aR ^b、-P(O) ₂NR ^aR ^b、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN及-NO ₂，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代。

於一些實施例中，環B為伸異噁唑基、伸異噻唑基或伸吡唑基，其中各視情況經R ²中之1、2、3、4或5者(R ²中之m者)取代，其各者獨立地選自由以下組成之群：氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^aR ^b、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^aR ^b、-S(O) ₂NR ^aR ^b、-OS(O)NR ^aR ^b、-OS(O) ₂NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O) ₂NR ^aR ^b、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^aR ^b、-PR ^aR ^b、-P(O)R ^aR ^b、-P(O) ₂R ^aR ^b、-P(O)NR ^aR ^b、-P(O) ₂NR ^aR ^b、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN及-NO ₂，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代。

於一些實施例中，n為0、1、2、3或4。於一些實施例中，n為0、1、2或3。於一些實施例中，n為0、1或2。於一些實施例中，n為0或1。於一些實施例中，n為0。於一些實施例中，n為1。於一些實施例中，n為2。於一些實施例中，n為3。於一些實施例中，n為4。

於一些實施例中，環B為選自由以下組成之群之5-員伸雜芳基：

其中各「」表示共價連接點，且各R ²獨立地如本文中所述。

於一些實施例中，R ²為氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^aR ^b、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^aR ^b、-S(O) ₂NR ^aR ^b、-OS(O)NR ^aR ^b、-OS(O) ₂NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O) ₂NR ^aR ^b、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^aR ^b、-PR ^aR ^b、-P(O)R ^aR ^b、-P(O) ₂R ^aR ^b、-P(O)NR ^aR ^b、-P(O) ₂NR ^aR ^b、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代。於一些實施例中，R ²為甲基或乙基。

其中各「」表示共價連接點。

於一些實施例中，環B為單環或雙環C ₆C ₁₀伸芳基。於一些實施例中，環B為單環C ₆C ₁₀伸芳基。於一些實施例中，環B為雙環C ₆C ₁₀伸芳基。

於一些實施例中，環B為C ₆C ₁₀單環或雙環伸芳基，其中C ₆C ₁₀單環或雙環伸芳基中之各氫原子獨立地視情況經R ²取代，該R ²為氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^aR ^b、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^aR ^b、-S(O) ₂NR ^aR ^b、-OS(O)NR ^aR ^b、-OS(O) ₂NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O) ₂NR ^aR ^b、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^aR ^b、-PR ^aR ^b、-P(O)R ^aR ^b、-P(O) ₂R ^aR ^b、-P(O)NR ^aR ^b、-P(O) ₂NR ^aR ^b、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代。

於一些實施例中，環B為伸苯基或伸萘基，其中伸苯基或伸萘基中之各氫原子獨立地視情況經R ²取代，該R ²為氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^aR ^b、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^aR ^b、-S(O) ₂NR ^aR ^b、-OS(O)NR ^aR ^b、-OS(O) ₂NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O) ₂NR ^aR ^b、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^aR ^b、-PR ^aR ^b、-P(O)R ^aR ^b、-P(O) ₂R ^aR ^b、-P(O)NR ^aR ^b、-P(O) ₂NR ^aR ^b、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代。

於一些實施例中，環B為C ₆C ₁₀單環或雙環伸芳基，其中各視情況經R ²中之1、2、3、4或5者(R ²中之n者)取代，其各者獨立地選自由以下組成之群：氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^aR ^b、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^aR ^b、-S(O) ₂NR ^aR ^b、-OS(O)NR ^aR ^b、-OS(O) ₂NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O) ₂NR ^aR ^b、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^aR ^b、-PR ^aR ^b、-P(O)R ^aR ^b、-P(O) ₂R ^aR ^b、-P(O)NR ^aR ^b、-P(O) ₂NR ^aR ^b、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN及-NO ₂，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN及NO ₂取代。

於一些實施例中，環B為伸苯基或伸萘基，其中各視情況經R ²中之1、2、3、4或5者(R ²中之n者)取代，其各者獨立地選自由以下組成之群：氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^aR ^b、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^aR ^b、-S(O) ₂NR ^aR ^b、-OS(O)NR ^aR ^b、-OS(O) ₂NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O) ₂NR ^aR ^b、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^aR ^b、-PR ^aR ^b、-P(O)R ^aR ^b、-P(O) ₂R ^aR ^b、-P(O)NR ^aR ^b、-P(O) ₂NR ^aR ^b、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN及-NO ₂，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN及NO ₂取代。

於一些實施例中，環B為C ₆C ₁₀伸芳基，且n係如本文中所定義。於一些實施例中，環B為伸苯基，且n係如本文中所定義。

於一些實施例中，R ²為甲基、乙基、F、Cl或Br。於一些實施例中，環B為伸苯基，n為1，且R ²為甲基、乙基、F、Cl或Br。

於一些實施例中，環B為下式

其中各「」表示共價連接點。

於一些實施例中，R ³為H、氘、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代。於一些實施例中，R ³為H或C ₁-C ₆烷基，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代。於一些實施例中，R ³為H、氘、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代。於一些實施例中，於一些實施例中，R ³為H或C ₁-C ₆烷基。於一些實施例中，於一些實施例中，R ³為H或甲基。

於一些實施例中，q為0、1或2。於一些實施例中，q為0或1。於一些實施例中，q為0。於一些實施例中，q為1。於一些實施例中，q為2。

於一些實施例中，各R ⁴獨立地為氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^aR ^b、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^aR ^b、-S(O) ₂NR ^aR ^b、-OS(O)NR ^aR ^b、-OS(O) ₂NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O) ₂NR ^aR ^b、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^aR ^b、-PR ^aR ^b、-P(O)R ^aR ^b、-P(O) ₂R ^aR ^b、-P(O)NR ^aR ^b、-P(O) ₂NR ^aR ^b、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基及5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^eR ^f、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^eR ^f、-OS(O) ₂NR ^eR ^f、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^eR ^f、-S(O) ₂NR ^eR ^f、-NR ^eR ^f、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^eR ^f、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^eR ^f、-NR ^eS(O) ₂NR ^eR ^f、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^eR ^f、-PR ^eR ^f、-P(O)R ^eR ^f、-P(O) ₂R ^eR ^f、-P(O)NR ^eR ^f、-P(O) ₂NR ^eR ^f、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN或NO ₂取代。於一些實施例中，各R ⁴獨立地為氘、鹵素或C ₁-C ₆烷基。於一些實施例中，各R ⁴為H、氟、氯或甲基。

於一些實施例中，R ⁵為H、氘、C(O)R ^c、C(O)OR ^c、C(O)NR ^cR ^d、P(O) ₂R ^cR ^d、P(O) ₂NR ^cR ^d、P(O) ₂OR ^c或-S(O) ₂OR ^c。於一些實施例中，R ⁵為H或氘。於一些實施例中，R ⁵為C(O)R ^c、C(O)OR ^c、C(O)NR ^cR ^d、P(O) ₂R ^cR ^d、P(O) ₂NR ^cR ^d、P(O) ₂OR ^c或-S(O) ₂OR ^c。於一些實施例中，R ⁵為C ₁-C ₆烷基。於一些實施例中，R ⁵為甲基或乙基。

於一些實施例中，各L獨立地為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) ₂-、-N(R ⁶)C(O)-、-C(O)N(R ⁶)-、N(R ⁶)、N(R ⁶)S(O)-、-S(O)N(R ⁶)-、-N(R ⁶)S(O) ₂-、-S(O) ₂N(R ⁶)-或-C(R ⁷)(R ⁸)-，限制條件為(L) _p不包含O-O、S-O或N-N鍵。於一些實施例中，各L獨立地為-C(R ⁷)(R ⁸)-、-C(O)-、-O-或N(R ⁶)-，限制條件為(L) _p不包含-O-O-或-O-N(R ⁶)-鍵，且(L) _p至-NR ³-之共價連接點不形成-N-N-或-O-N-鍵。

於一些實施例中，p為3、4、5、6、7、8或9。於一些實施例中，p為5、6、7、8或9。於一些實施例中，p為4、5、6、7或8。於一些實施例中，p為5、6、7或8。於一些實施例中，p為6、7、8或9。於一些實施例中，p為5、6或7。於一些實施例中，p為3、4、5、6或7。於一些實施例中，p為3、4、5或6。於一些實施例中，p為3。於一些實施例中，p為4。於一些實施例中，p為5。於一些實施例中，p為6。於一些實施例中，p為7。於一些實施例中，p為8。於一些實施例中，p為9。

於一些實施例中，-(L) _p-包括(CR ⁷R ⁸)C(O)N(R ⁶)-(CR ⁷R ⁸) ₂-、-(CR ⁷R ⁸)N(R ⁶)C(O)-(CR ⁷R ⁸) ₂-、N(R ⁶)C(O)(CR ⁷R ⁸) ₂O(CR ⁷R ⁸) ₂-、-CR ⁷R ⁸O(CR ⁷R ⁸) ₂O(CR ⁷R ⁸) ₂、-O(CR ⁷R ⁸) ₂O(CR ⁷R ⁸) ₂-、-CR ⁷R ⁸OCR ⁷R ⁸C(O)N(R ⁶)(CR ⁷R ⁸) ₂-、-(CR ⁷R ⁸) ₃O(CR ⁷R ⁸) ₂-、-(CR ⁷R ⁸) ₂O(CR ⁷R ⁸) ₃-、-CR ⁷R ⁸N(R ⁶)(CR ⁷R ⁸) ₂-、-CR ⁷R ⁸N(R ⁶)(CR ⁷R ⁸) ₃-、-O(CR ⁷R ⁸) ₂O(CR ⁷R ⁸) ₃-、-(CR ⁷R ⁸) ₂-N(R ⁶)(CR ⁷R ⁸) ₃-、-(CR ⁷R ⁸) ₂N(R ⁶)(CR ⁷R ⁸) ₂-、-O-(CR ⁷R ⁸) ₂-、-O-(CR ⁷R ⁸) ₃-或O-(CR ⁷R ⁸) ₄-。

於一些實施例中，-(L) _p-為(CR ⁷R ⁸)C(O)N(R ⁶)-(CR ⁷R ⁸) ₂-、-(CR ⁷R ⁸)N(R ⁶)C(O)-(CR ⁷R ⁸) ₂-、N(R ⁶)C(O)(CR ⁷R ⁸) ₂O(CR ⁷R ⁸) ₂-、-CR ⁷R ⁸O(CR ⁷R ⁸) ₂O(CR ⁷R ⁸) ₂、-O(CR ⁷R ⁸) ₂O(CR ⁷R ⁸) ₂-、-CR ⁷R ⁸OCR ⁷R ⁸C(O)N(R ⁶)(CR ⁷R ⁸) ₂-、-(CR ⁷R ⁸) ₃O(CR ⁷R ⁸) ₂-、-(CR ⁷R ⁸) ₂O(CR ⁷R ⁸) ₃-、-CR ⁷R ⁸N(R ⁶)(CR ⁷R ⁸) ₂-、-CR ⁷R ⁸N(R ⁶)(CR ⁷R ⁸) ₃-、-O(CR ⁷R ⁸) ₂O(CR ⁷R ⁸) ₃-、-(CR ⁷R ⁸) ₂-N(R ⁶)(CR ⁷R ⁸) ₃-、-(CR ⁷R ⁸) ₂N(R ⁶)(CR ⁷R ⁸) ₂-、-O-(CR ⁷R ⁸) ₂-、-O-(CR ⁷R ⁸) ₃-或O-(CR ⁷R ⁸) ₄-。

於一些實施例中，當存在時，R ⁶為H或C ₁-C ₆烷基。於一些實施例中，當存在時，R ⁶為H或甲基。於一些實施例中，當存在時，R ⁷為H、C ₁-C ₆烷基、OH或-OCH ₃。於一些實施例中，當存在時，R ⁷為H、甲基、-OH或OCH ₃。於一些實施例中，當存在時，R ⁸為H、C ₁-C ₆烷基、OH或-OCH ₃。於一些實施例中，當存在時，R ⁸為H、甲基、-OH或OCH ₃。於一些實施例中，當存在時，各R ⁷及R ⁸為H。

於一些實施例中，-(L) _p-為CH ₂C(O)N(H)-(CH ₂) ₂O-、-CH ₂C(O)N(CH ₃)-(CH ₂) ₂O-、-CH ₂C(O)N(CH ₂CH ₃)-(CH ₂) ₂O-、-CH ₂N(H)C(O)-(CH ₂) ₂O-、-CH ₂C(O)N(CH ₃)C(O)-(CH ₂) ₂O-、-CH ₂C(O)N(CH ₂CH ₃)C(O)-(CH ₂) ₂O-、-C(O)N(H)-(CH ₂) ₂O(CH ₂) ₂-、N(H)C(O)(CH ₂) ₂O(CH ₂) ₂, CH ₂O(CH ₂) ₃O、CH ₂O(CH ₂) ₂OCH ₂、(CH ₂) ₂O(CH ₂) ₂O-、-CH ₂OCH ₂C(O)N(H)(CH ₂) ₂-、-CH ₂O(CH ₂) ₂C(O)N(H)CH ₂-、-CH ₂O(CH ₂) ₂N(H)C(O)、CH ₂O(CH ₂) ₃N(H)C(O), (CH ₂) ₂O(CH ₂) ₂N(H)C(O)、CH(CH ₃)-CH ₂O(CH ₂) ₂N(CH ₃)C(O)、CH(CH ₃)-CH ₂O(CH ₂) ₂N(H)C(O)、CH(OCH ₃)CH ₂O(CH ₂) ₂N(CH ₃)C(O)、CH(OCH ₃)CH ₂O(CH ₂) ₂N(H)C(O)、O(CH ₂) ₂O(CH ₂) ₂N(H)C(O)、CH ₂O(CH ₂) ₂N(H)C(O)CH ₂-或O(CH ₂) ₃C(O)N(H)。

於一些實施例中，-(L) _p-為CH ₂C(O)N(H)-(CH ₂) ₂OCH ₂-、-C(O)N(H)-(CH ₂) ₂O(CH ₂) ₂-、N(H)C(O)(CH ₂) ₂O(CH ₂) ₂-、-CH ₂O(CH ₂) ₂O(CH ₂) ₂、O(CH ₂) ₂O(CH ₂) ₂O-、-CH ₂OCH ₂C(O)N(H)(CH ₂) ₂-、-CH ₂O(CH ₂) ₂C(O)N(H)CH ₂-、-CH ₂O(CH ₂) ₂N(H)C(O)、CH ₂O(CH ₂) ₃N(H)C(O)、(CH ₂) ₂O(CH ₂) ₂N(H)C(O)、CH(CH ₃)-CH ₂O(CH ₂) ₂N(CH ₃)C(O)、CH(CH ₃)-CH ₂O(CH ₂) ₂N(H)C(O)、CH(OCH ₃)CH ₂O(CH ₂) ₂N(CH ₃)C(O)、CH(OCH ₃)CH ₂O(CH ₂) ₂N(H)C(O)、O(CH ₂) ₂O(CH ₂) ₂N(H)C(O)、CH ₂O(CH ₂) ₂N(H)C(O)CH ₂-或O(CH ₂) ₃C(O)N(H)。

於一些實施例中，-(L) _p-包括CH ₂N(H)-(CH ₂) ₂-、CH ₂N(CH ₃)-(CH ₂) ₂-、O(CH ₂) ₂、O(CH ₂) ₃、O(CH ₂) ₄及O(CH ₂) ₂O(CH ₂) ₂-。

於一些實施例中，-(L) _p-為CH ₂N(H)-(CH ₂) ₂-、CH ₂N(CH ₃)-(CH ₂) ₂-、O(CH ₂) ₂、O(CH ₂) ₃、O(CH ₂) ₄及O(CH ₂) ₂O(CH ₂) ₂-。

於一些實施例中，-(L) _p-為CH ₂N(H)-(CH ₂) ₂-、CH ₂N(CH ₃)-(CH ₂) ₂-、O(CH ₂) ₂、OCH(CH ₃)CH ₂、O(CH ₂) ₃、O(CH ₂) ₄及O(CH ₂) ₂O(CH ₂) ₂-。

於一些實施例中，本發明提供選自由以下組成之群之化合物：或其醫藥上可接受之鹽。

於一些實施例中，本發明提供選自由以下組成之群之化合物：(17 E)-8,12,15-三甲基-2,11,12,15-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮；

(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮；

(17 E)-16-乙基-8,12,15-三甲基-2,11,12,15-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮；

(17 E)-8,12,14,16-四甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮；

(17 E)-8,12,15,16-四甲基-2,11,12,15-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮；

(17 E)-8,15,16-三甲基-2,11,12,15-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮；

(17 E)-14-乙基-8,12,16-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮；

(19 E)-8,14,16,18-四甲基-2,11,12,13,14,16-六氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- h:3',4'- l:4'',3''- p][1,6]氧雜氮雜環十七烯-15(10 H)-酮；

(18 E)-8,13,15,17-四甲基-2,10,11,12,13,15-六氫-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- g:3',4'- k:4'',3''- o][1,5]氧雜氮雜環十六烯-14(8 H)-酮；

(15 E)-3,10,12,14-四甲基-5,6,9,10,12,18-六氫-3 H-19,21-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- i:3',4'- m:4'',3''- q][1,4,7]二氧雜氮雜環十八烯-11(8 H)-酮；

(18 E)-8,10,13,15,17-五甲基-2,8,9,10,11,12,13,15-八氫-14 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]二氮雜環十六烯-14-酮；

(17 E)-14-(2-羥乙基)-8,12,16-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮；

(17 E)-15-(2-羥乙基)-8,12,16-三甲基-2,11,12,15-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮；

(17 E)-8,12,16-三甲基-14-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮；及

(17 E)-8,12,16-三甲基-15-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-2,11,12,15-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮

或其醫藥上可接受之鹽。

於一些實施例中，本發明提供選自由以下組成之群之化合物：(18 E)-17-乙基-7-氟-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氫-3,5-橋亞乙烯基二吡唑并[3,4- f:3',4'- j][1,4]苯并氧雜氮雜環十五烯-14(11 H)-酮；

(18 E)-17-乙基-7-氟-13,15-二甲基-2,12,13,15-四氫-3,5-橋亞乙烯基二吡唑并[3,4- f:3',4'- j][1,4]苯并氧雜氮雜環十五烯-14(11 H)-酮；

(18 E)-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氫-3,5-橋亞乙烯基二吡唑并[3,4- f:3',4'- j][1,4]苯并氧雜氮雜環十五烯-14(11 H)-酮；及

(18 E)-21-氯-17-乙基-7-氟-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氫-3,5-橋亞乙烯基二吡唑并[3,4- f:3',4'- j][1,4]苯并氧雜氮雜環十五烯-14(11 H)-酮；

或其醫藥上可接受之鹽。

(17 E)-8,12,16-三甲基-14-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮；

(17 E)-8,12,16-三甲基-15-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-2,11,12,15-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮；

(17 E)-8,12,16-三甲基-14-(丙-2-基)-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮；

(17 E)-16-乙基-8-甲基-12,14-雙[( ²H ₃)甲基]-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮；

(17 E)-16-乙氧基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮；

(10 S,17 E)-16-乙基-8,10,12,14-四甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮；

(17 E)-8,12,14-三甲基-13-側氧基-2,10,11,12,13,14-六氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-16-甲腈；

(17 E)-16-乙基-8,12-二甲基-2,8,11,12-四氫-3,5-橋亞乙烯基[1,2]噁唑并[5,4- f]二吡唑并[3,4- j:4',3'- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮；

(18 E)-15-(2-羥乙基)-8,10,13,17-四甲基-2,8,9,10,11,12,13,15-八氫-14 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]二氮雜環十六烯-14-酮；及

(17 E)-16-乙氧基-14-(2-羥乙基)-8,12-二甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮；

或其醫藥上可接受之鹽。

下列表示式(I)化合物之說明性實施例：

實例編號	結構	名稱
1		(18 E)-17-乙基-7-氟-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氫-3,5-橋亞乙烯基二吡唑并[3,4- f:3',4'- j][1,4]苯并氧雜氮雜環十五烯-14(11 H)-酮
2		(18 E)-17-乙基-7-氟-13,15-二甲基-2,12,13,15-四氫-3,5-橋亞乙烯基二吡唑并[3,4- f:3',4'- j][1,4]苯并氧雜氮雜環十五烯-14(11 H)-酮
3		(18 E)-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氫-3,5-橋亞乙烯基二吡唑并[3,4- f:3',4'- j][1,4]苯并氧雜氮雜環十五烯-14(11 H)-酮
4		(17 E)-8,12,15-三甲基-2,11,12,15-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮
5		(18 E)-21-氯-17-乙基-7-氟-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氫-3,5-橋亞乙烯基二吡唑并[3,4- f:3',4'- j][1,4]苯并氧雜氮雜環十五烯-14(11 H)-酮
6		(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮
7		(17 E)-16-乙基-8,12,15-三甲基-2,11,12,15-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮
8		(17 E)-8,12,14,16-四甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮
9		(17 E)-8,12,15,16-四甲基-2,11,12,15-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮
10		(17 E)-8,15,16-三甲基-2,11,12,15-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮
11		(17 E)-14-乙基-8,12,16-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮
12		(19 E)-8,14,16,18-四甲基-2,11,12,13,14,16-六氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- h:3',4'- l:4'',3''- p][1,6]氧雜氮雜環十七烯-15(10 H)-酮
13		(18 E)-8,13,15,17-四甲基-2,10,11,12,13,15-六氫-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- g:3',4'- k:4'',3''- o][1,5]氧雜氮雜環十六烯-14(8 H)-酮
14		(15 E)-3,10,12,14-四甲基-5,6,9,10,12,18-六氫-3 H-19,21-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- i:3',4'- m:4'',3''- q][1,4,7]二氧雜氮雜環十八烯-11(8 H)-酮
15		(18 E)-8,10,13,15,17-五甲基-2,8,9,10,11,12,13,15-八氫-14 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]二氮雜環十六烯-14-酮
16		(17 E)-14-(2-羥乙基)-8,12,16-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮
17		(17 E)-15-(2-羥乙基)-8,12,16-三甲基-2,11,12,15-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮
18		(17 E)-8,12,16-三甲基-14-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮
19		(17 E)-8,12,16-三甲基-15-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-2,11,12,15-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮
20		(17 E)-8,12,16-三甲基-14-(丙-2-基)-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮
21		(17 E)-16-乙基-8-甲基-12,14-雙[( ²H ₃)甲基]-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮
22		(17 E)-16-乙氧基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮
23		(10 S,17 E)-16-乙基-8,10,12,14-四甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮
24		(17 E)-8,12,14-三甲基-13-側氧基-2,10,11,12,13,14-六氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-16-甲腈
25		(17 E)-16-乙基-8,12-二甲基-2,8,11,12-四氫-3,5-橋亞乙烯基[1,2]噁唑并[5,4- f]二吡唑并[3,4- j:4',3'- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮
26		(18 E)-15-(2-羥乙基)-8,10,13,17-四甲基-2,8,9,10,11,12,13,15-八氫-14 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]二氮雜環十六烯-14-酮
27		(17 E)-16-乙氧基-14-(2-羥乙基)-8,12-二甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮

及其醫藥上可接受之鹽。

熟習此項技術者咸了解，本文中所列或所說明之物質非詳盡性，及亦可選擇此等定義之術語之範圍內的另外物質。醫藥組合物

出於治療目的，包含本文中所述化合物之醫藥組合物可進一步包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。醫藥上可接受之賦形劑為無毒且原本生物上適用於向個體投與之物質。此等賦形劑促進本文中所述化合物之投與且與活性成分相容。醫藥上可接受之賦形劑之實例包括穩定劑、潤滑劑、表面活性劑、稀釋劑、抗氧化劑、黏合劑、著色劑、增積劑、乳化劑或調味劑。於較佳實施例中，根據本發明之醫藥組合物為無菌組合物。醫藥組合物可使用熟習此項技術者已知或可得之混合技術製備。

本發明亦設想無菌組合物，包括符合管理此等組合物之國家及地方性法規之組合物。

本文中所述之醫藥組合物及化合物可根據此項技術中已知之用於製備各種劑型之習知方法調配成含於適宜醫藥溶劑或載劑中之溶液、乳液、懸浮液或分散液，或連同固體載劑之丸劑、錠劑、***錠、栓劑、藥囊、糖衣丸、顆粒、粉末、用於復水之粉末或膠囊。本發明之醫藥組合物可藉由適宜遞送途徑(諸如口服、非經腸、直腸、鼻、局部或眼部途徑)或藉由吸入投與。較佳地，該等組合物經調配用於靜脈內或口服投與。

針對口服投與，本發明之化合物可呈固體形式(諸如錠劑或膠囊)或呈溶液、乳液或懸浮液提供。為製備口服組合物，本發明之化合物可經調配以產生(例如)每日約0.1 mg至1 g，或每日約1 mg至50 mg，或每日約50至250 mg，或每日約250 mg至1 g之劑量。口服錠劑可包含與相容醫藥上可接受之賦形劑(諸如稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑)混合之該(等)活性成分。適宜惰性填料包括碳酸鈉及碳酸鈣、磷酸鈉及磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇及類似者。示例性液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水及類似者。澱粉、聚乙烯基-吡咯啶酮(PVP)、澱粉乙醇酸鈉、微晶纖維素及藻酸為示例性崩解劑。黏合劑可包括澱粉及明膠。若存在，則潤滑劑可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。若所需，則可將錠劑用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之材料塗覆以延遲於胃腸道中之吸收，或可用腸包衣塗覆。

用於口服投與之膠囊包括硬及軟明膠膠囊。為製備硬明膠膠囊，可將活性成分與固體、半固體或液體稀釋劑混合。軟明膠膠囊可藉由將活性成分與水、油(諸如花生油或橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸之單甘油酯及二甘油酯之混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合來製備。

用於口服投與之液體可呈懸浮液、溶液、乳液或糖漿之形式，或可經凍乾或呈乾產品呈現用於在使用之前用水或其他適宜媒劑復水。此等液體組合物可視情況含有：醫藥上可接受之賦形劑，諸如懸浮劑(例如，山梨醇、甲基纖維素、藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁明膠及類似者)；非水性載劑，例如，油(例如，杏仁油或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)；潤濕劑，諸如卵磷脂；及若所需，則調味劑或著色劑。

針對非經腸用途，包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、鼻內或皮下途徑，本發明之藥劑可呈經緩衝至適宜pH及等滲度之無菌水性溶液或懸浮液或呈非經腸可接受之油提供。適宜水性媒劑包括林格氏(Ringer's)溶液及等滲氯化鈉。此等形式可以單位劑量形式(諸如安瓿或一次性注射裝置)、以多劑量形式(諸如可抽取適宜劑量之小瓶)或以可用於製備可注射調配物之固體形式或預濃縮物呈現。歷時幾分鐘至幾天之範圍之時期之說明性輸注劑量範圍自約1至1000 μg/kg/分鐘之與醫藥載劑混合之藥劑。

針對鼻、吸入或口服投與，本發明醫藥組合物可使用(例如)亦含有適宜載劑之噴霧調配物投與。本發明組合物可經調配成栓劑用於直腸投與。

針對局部應用，本發明之化合物較佳地經調配成乳霜或軟膏或適用於局部投與之相似媒劑。針對局部投與，本發明化合物可以約0.1%至約10%之藥物:媒劑之濃度與醫藥載劑混合。投與本發明之藥劑之另一模式可利用貼片調配物以實現經皮遞送。

如本文中所用，術語「治療(treat/treatment)」包含「預防性」及「治癒性」治療二者。「預防性」治療意欲指示疾病、疾病症狀或醫學狀況之發展推遲，抑制可出現之症狀，或降低發展疾病或症狀或疾病或病狀之復發之風險。「治癒性」治療包括降低現有疾病、症狀或病狀之嚴重度或抑制其惡化。因此，治療包括改善或預防現有疾病症狀之惡化，預防另外症狀發生，改善或預防症狀之潛在系統性原因，抑制病症或疾病，例如，抑制病症或疾病之發展，減輕病症或疾病，引起病症或疾病之衰退，減輕由疾病或病症引起之病狀、或停止疾病或病症之症狀。

術語「個體」係指需要此治療之哺乳動物患者，諸如人類。

示例性疾病包括癌症、疼痛、神經性疾病、自體免疫性疾病及發炎。如本文中所用，術語「癌症」包括(但不限於) ALCL、NSCLC、神經母細胞瘤、發炎性肌纖維母細胞瘤、成人腎細胞癌、小兒科腎細胞癌、乳癌、ER ⁺乳癌、結腸腺癌、膠質母細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤、間變性甲狀腺癌、膽管癌、卵巢癌、胃腺癌、結腸直腸癌、發炎性肌纖維母細胞瘤、血管肉瘤、上皮樣血管內皮瘤、肝內膽管癌、甲狀腺乳頭狀癌、斯皮茨痣樣(spitzoid)腫瘤、肉瘤、星形細胞瘤、低級腦神經膠質瘤、分泌性乳癌、乳腺類似物癌、骨髓增生異常症候群(MDS)、慢性骨髓單核細胞白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、先天性中胚層腎瘤、先天性纖維肉瘤、類Ph急性淋巴母細胞性白血病、甲狀腺癌、皮膚黑色素瘤、頭頸鱗狀細胞癌、小兒科膠質瘤***癌、肺鱗狀癌、卵巢漿液性囊腺癌、皮膚黑色素瘤、去勢抗性***癌、霍奇金氏(Hodgkin)淋巴瘤及漿液性及透明細胞子宮內膜癌。於一些實施例中，癌症包括肺癌、結腸癌、乳癌、***癌、肝細胞癌、腎細胞癌、胃癌及食道-胃癌、膠質母細胞瘤、頭頸癌、發炎性肌纖維母細胞瘤及間變性大細胞淋巴瘤。

於一個態樣中，本發明之化合物及醫藥組合物特異性靶向FLT3。因此，此等化合物及醫藥組合物可用於預防、逆轉、減慢或抑制由FLT3之活性驅動之疾病，諸如癌症。於一些實施例中，本文中所述化合物可靶向致癌驅動因子突變(諸如 FLT3-ITD)中之FLT3。於一些實施例中，本文中所述化合物可靶向具有一或多個抗性突變(諸如FLT3之活化環路殘基(例如，D835、I836、D839及Y842)或看門殘基F691中之抗性突變)之FLT3 (例如，於諸如 FLT3-ITD中)。於一些實施例中，描述治療標靶癌症(諸如AML)之方法。

於一個態樣中，本發明之化合物及醫藥組合物特異性靶向PIM激酶。於一些實施例中，本文中所述化合物可靶向PIM激酶活性以克服化療、放射療法、抗血管生成性療法及靶向療法之抗性機理。於一些實施例中，描述治療標靶癌症(諸如AML)之方法。

於一個態樣中，本發明之化合物及醫藥組合物特異性靶向CLK激酶。於一些實施例中，本文中所述化合物可靶向CLK激酶活性以透過經由抑制CLK激酶活性調節前mRNA剪接來治療疾病，諸如癌症。於一些實施例中，描述治療標靶癌症，諸如骨髓增生異常症候群(MDS)、慢性髓單核細胞性白血病、AML、肺癌、乳癌及胰臟癌之方法。

於一些實施例中，如本文中所述之化合物可用於藉由抑制異常FLT3 (包括致癌驅動因子突變，諸如 FLT3-ITD及FLT3抗性突變，諸如FLT3之活化環路殘基(例如，D835、I836、D839及Y842)或看門殘基F691中之抗性突變)、異常PIM激酶及/或異常CLK激酶中之一或多者來治療疾病，諸如癌症。

於本發明之抑制方法中，「有效量」意指足以抑制靶蛋白之量。量測此標靶調節可藉由常規分析方法(諸如下述彼等)進行。此調節可用於各種背景(包括活體外分析)中。於此等方法中，細胞較佳地為由於如本文中所述之FLT3、PIM及/或CLK之突變具有異常信號傳導之癌細胞。

於根據本發明之治療方法中，「有效量」意指足以一般帶來需要此治療之個體(諸如本文中所述之患有疾病(諸如癌症，諸如AML)之彼等，包含與異常FLT3 (包括致癌驅動因子突變，諸如 FLT3-ITD及FLT3抗性突變，諸如FLT3之活化環路殘基(例如，D835、I836、D839及Y842)或看門殘基F691中之抗性突變)、異常PIM激酶及/或異常CLK激酶相關聯之彼等)之大約所需治療效益之量或劑量。本發明之化合物之有效量或劑量可藉由常規方法，諸如建模、劑量遞增或臨床試驗，考慮常規因素，例如，投與或藥物遞送之模式或途徑、藥劑之藥物動力學、感染之嚴重度及原因、個體之健康狀態、狀況及體重、及治療醫師之判斷確定。示例性劑量係於每日約0.1 mg至1 g，或每日約1 mg至50 mg，或每日約50至250 mg，或每日約250 mg至1 g之範圍內。總劑量可以單一劑量單位或分開劑量單位(例如，BID、TID、QID)提供。

一旦患者之疾病之改善發生，就可調整劑量用於預防性或維持治療。例如，可將作為症狀函數之投與劑量或頻率或二者減少至維持所需治療或預防效應之程度。當然，若症狀已減輕至適宜程度，則可停止治療。然而，患者可在症狀之任何復發後需要長期間隙治療。患者亦可需要長期慢性治療。藥物組合

本文中所述之本發明化合物可與一或多種另外活性成分組合用於治療本文中所述疾病及病症之醫藥組合物或方法中。另外活性成分包括減輕用於意欲疾病標靶之治療劑之不良效應之其他治療劑或藥劑。此等組合可用於增加功效，改善其他疾病症狀，減少一或多種副作用，或減少本發明化合物之所需劑量。另外活性成分可以本發明化合物之分開醫藥組合物投與或可與本發明之化合物包含於單一醫藥組合物中。另外活性成分可與本發明之化合物同時投與，在投與本發明之化合物之前或之後投與。

包含另外活性成分之組合藥劑為已知或發現有效治療本文中所述疾病及病症之彼等，包括針對與疾病相關聯之另一標靶活性之彼等。例如，本發明之組合物及調配物以及治療方法可進一步包含其他藥物或藥劑，例如，可用於治療或緩和標靶疾病或相關症狀或病狀之其他活性劑。針對癌症適應症，另外此等藥劑包括(但不限於)激酶抑制劑，諸如ALK抑制劑(例如，克唑替尼(crizotinib))、Raf抑制劑(例如，維莫非尼(vemurafenib))、VEGFR抑制劑(例如，舒尼替尼(sunitinib))、標準化療劑(諸如烷基化劑)、抗代謝劑、抗腫瘤抗生素、拓撲異構酶抑制劑、鉑藥物、有絲***抑制劑、抗體、激素療法或皮質類固醇。化學合成方法

提供下列實例以說明但不限制本發明。熟習此項技術者咸了解，下列合成反應及反應圖可藉由選擇適宜起始物質及試劑修改以得到其他式(I)至(VI)化合物。

縮略語：本文中所述之實例使用物質，包括(但不限於)由熟習此項技術者已知之下列縮略語描述之彼等：

g	克
eq	當量
mmol	毫莫耳
mL	毫升
EtOAc	乙酸乙酯
MHz	兆赫茲
ppm	百萬分率
δ	化學位移
s	單
d	雙重
t	三重
q	四重
quin	五重
br	寬
m	多重
Hz	赫茲
THF	四氫呋喃
℃	攝氏度
PE	石油醚
EA	乙酸乙酯
R _f	阻滯因子
N	當量
J	耦合常數
DMSO- d ₆	氘代二甲亞碸
n-BuOH	正丁醇
DIEA	n,n-二異丙基乙胺
TMSCl	三甲基氯矽烷
min	分鐘
hr	小時
Me	甲基
Et	乙基
i-Pr	異丙基
TLC	薄層層析法
M	克分子
Compd#	化合物編號
MS	質譜法
m/z	質量電荷比
Ms	甲磺醯基
FDPP	二苯基膦酸五氟苯酯
Boc	第三丁氧羰基
TFA	三氟乙酸
Tos	甲苯磺醯基
DMAP	4-(二甲胺基)吡啶
mM	微克分子
ATP	三磷酸腺苷
IC ₅₀	半最大抑制濃度
U/mL	活性單位/毫升
KHMDS	雙(三甲基矽基)醯胺鉀
DIAD	偶氮二甲酸二異丙酯
MeTHF	2-甲基四氫呋喃
MOM	甲氧基甲基
DCM	二氯甲烷
DMF	N, N-二甲基甲醯胺
DPPA	二苯基磷醯基疊氮化物
DBU	1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯
DIPEA	N, N-二異丙基乙胺
SEM	[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基縮醛
Hex	己烷
Pd(dppf)Cl ₂	[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)
MeCN (ACN)	乙腈
Pd ₂(dba) ₃	參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
胡氏(Hunig's)鹼	N, N-二異丙基乙胺
TBAF	第三丁基氟化銨
PPh ₃	三苯基膦
RT	室溫
p-TSA	對甲苯磺酸
t-BuOH	第三丁醇
Pd(amphos)Cl ₂	二氯雙[二第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦]鈀(II)
mCPBA	間氯過氧苯甲酸
AcOH	乙酸
DMAc	N, N-二甲基甲醯胺
BPD	4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
MTBE	甲基第三丁基醚
NBS	N-溴琥珀醯亞胺
NIS	N-碘琥珀醯亞胺
T ₃P	丙基磷酸酐
HATU	1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
B ₂pin ₂	雙(頻哪醇根基)二硼

建議之標靶可經由習知化學或按照如下所示之使用選定實例用於說明之一般反應圖製備：

一般反應圖I

一般反應圖I使用實例1作為說明。化合物I-1及I-2係經由習知化學自市售材料製備。在鈀催化之偶合條件A下，將化合物I-1及I-2轉化成產物I-3，然後使其與碘在條件B下反應，得到I-4，在條件C下脫去Boc，得到I-5，及與各種羧酸I-6在條件D下醯胺偶合，得到I-7。在鈀催化之赫克(Heck)偶合條件E下，I-7大環化為最終產物，例如，Ex. 1。

一般反應圖II

一般反應圖II使用實例13作為說明。化合物II-1及II-2係經由習知化學自市售材料製備。在鈀催化之偶合條件F下，將化合物II-1及II-2轉化成產物II-3，然後將其在條件G下脫去Boc，得到II-4及接著與各種羧酸(例如II-5)在條件H下醯胺偶合，得到II-6。將II-6在條件I下脫去保護基，得到II-7，其在條件J下轉化成硼酸酯II-8。在鈀催化之鈴木(Suzuki)偶合條件下，將II-8大環化，得到II-9。於條件L下脫去保護基後，將II-9轉化成最終產物，例如，Ex. 13。

一般反應圖III

一般反應圖III使用實例13作為說明。硼酸酯III-1及溴起始物質III-3交換，與化合物II-1及II-2相比。在鈀催化之偶合條件M下，將化合物III-1及III-2轉化成與一般反應圖II中相同產物，II-3，然後將其在條件G下脫去Boc，得到II-4及接著與各種羧酸(例如II-5)在條件H下醯胺偶合，得到II-6。將II-6在條件I下脫去保護基，得到II-7，將其在條件J下轉化成硼酸酯II-8。在鈀催化之鈴木偶合條件下，將II-8大環化，得到II-9。於條件L下脫去保護基，將II-9轉化成最終產物，例如，Ex. 13。

製備N-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)乙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(I-2-1)

步驟1.向含於DMF (120 mL)中之2-溴-4-氟-苯酚(5.00 g，26.2 mmol，1 eq)之溶液中添加K ₂CO ₃(10.8 g，78.5 mmol，3 eq)及N-(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁酯(7.04 g，31.4 mmol，1.2 eq)。將混合物在80℃下攪拌2小時。LCMS顯示起始物質完全消耗及主峰中之所需MS。將混合物用水(300 mL)稀釋及用EtOAc (50 mL*4)萃取。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾及將濾液於真空中濃縮，得到呈淺黃色油之N-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(9.45 g，粗製物)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 7.30 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1 H), 6.94 - 7.02 (m, 1 H), 6.82 - 6.89 (m, 1 H), 5.07 (s, 1H), 4.05 (t, J= 4.8 Hz, 2 H), 3.57 (q, J=10.4, 5.2 Hz, 2 H), 1.46 (s, 11 H)。

步驟2.在0℃下，向含於DMF (80 mL)中之N-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(7.50 g，22.4 mmol，1 eq)之溶液中添加NaH (1.35 g，33.7 mmol，60%純度，1.5 eq)並攪拌30分鐘。然後將MeI (3.82 g，26.9 mmol，1.2 eq)添加至混合物中並在15℃下攪拌3小時。將混合物藉由水(150 mL)中止及用EtOAc (50 mL*4)萃取。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾及將濾液於真空中濃縮，得到呈黃色固體之I-2-1 (7.80 g，22.4 mmol，99.8%產率)。

製備N-[2-(2-溴-4-氟-苯氧基)乙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(I-2-2)

I-2-2按照與I-2-1相似程序使用2-溴-苯酚作為起始物質製備。

製備N-[2-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)氧基乙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(I-2-3)

I-2-3首先按照與I-2-1相似程序使用2-甲基吡唑-3-醇作為起始物質製備。然後引入溴基。向含於ACN (20 mL)中之N-甲基-N-[2-(2-甲基吡唑-3-基)氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯(2 g，7.83 mmol，1 eq)之溶液中添加NBS (1.44 g，8.07 mmol，1.03 eq)。將混合物在25℃下攪拌2小時。在完成後，將混合物濃縮及將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈紅色油之I-2-3 (1.73 g，5.18 mmol，66.08%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ = 7.32 (s, 1H), 4.24 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.48 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.31 (d, J= 4.0 Hz, 9H)。

製備5-乙基-1-甲基-4-乙烯基-吡唑-3-甲酸(I-6-1)及5-乙基-2-甲基-4-乙烯基-吡唑-3-甲酸(I-6-2)

步驟1.在0℃下，向含於AcOH (65.7 g，1.09 mol，18.8 eq)中之2, 4-二側氧基己酸乙酯(10.0 g，58.1 mmol，1 eq)之溶液中添加甲基肼(7.45 g，64.7 mmol，40%純度，1.11 eq)。將混合物在15℃下攪拌5小時及於真空中濃縮。將殘留物藉由combi急驟層析法(120 g矽膠管柱，EtOAc/PE 0%至50%)純化，得到呈黃色油之5-乙基-1-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(10.1 g，55.5 mmol，95.5%產率)。 ¹H NMR (400MHz, CDCl ₃) δ = 6.59 (s, 1 H), 4.39 (q, J= 14.4, 7.2 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 2.62 (q, J= 14.4, 7.2 Hz, 2 H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 1.28 (t, J= 7.6 Hz, 3 H)。

獲得呈無色油之5-乙基-2-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(1.33 g，7.30 mmol，12.6%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 6.65 (s, 1 H), 4.34 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.18 - 4.11 (m, 4 H), 2.65 (q, J= 15.2, 7.6 Hz, 2 H), 1.38 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 1.25 (t, J= 7.6 Hz, 3 H)。

步驟2.向含於MeCN (200 mL)中之5-乙基-1-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(10.0 g，54.9 mmol，1 eq)之溶液中添加NBS (10.7 g，60.4 mmol，1.1 eq)。將混合物在15℃下攪拌3小時。將混合物用(200 mL)稀釋及用EtOAc (50 mL*3)萃取。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾及將濾液於真空中濃縮，得到呈黃色油之粗製物4-溴-5-乙基-1-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(13.4 g，51.4 mmol，93.8%純度)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 4.41 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 2.78 - 2.64 (m, 2 H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 1.18 (t, J= 7.6 Hz, 3 H)。

步驟3.將含於二噁烷(200 mL)及H ₂O (40 mL)中之4-溴-5-乙基-1-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(13.4 g，51.5 mmol，1 eq)、氫化鉀；三氟(乙烯基)硼(13.8 g，103 mmol，2 eq)、Cs ₂CO ₃(50.3 g，154 mmol，3 eq)、Pd(dppf)Cl ₂(3.77 g，5.15 mmol，0.1 eq)之溶液中在80℃下在N ₂下攪拌3小時。將混合物在80℃下攪拌16小時及冷卻至環境溫度。分離混合物，及將有機層於真空中濃縮。將殘留物藉由combi急驟層析法(120 g矽膠管柱，EtOAc / PE 0%至60%)純化，得到呈棕色油之5-乙基-1-甲基-4-乙烯基-吡唑-3-甲酸乙酯(7.62 g，36.6 mmol，71.1%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 7.05 (dd, J= 14.0, 11.6 Hz, 1 H), 5.47 - 5.26 (m, 2 H), 4.42 ( J= 7.2 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 2.83 - 2.69 (m, 2 H), 1.46 - 1.37 (m, 3 H), 1.27 - 1.17 (m, 3 H)

步驟4.向含於THF (5 mL)、MeOH (5 mL)、H ₂O (3 mL)中之5-乙基-1-甲基-4-乙烯基-吡唑-3-甲酸乙酯(1.00 g，4.80 mmol，1 eq)之溶液中添加LiOH.H ₂O (604 mg，14.4 mmol，3 eq)。將混合物在15℃下攪拌5小時。LCMS顯示主峰中之所需MS。向混合物中添加2 N HCl至剛好pH約5。將所得溶液用EtOAc (10 mL*4)萃取。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾及將濾液於真空中濃縮，得到粗製物。將殘留物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150 * 25 mm * 10 μm；流動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：40%至79%，11 min)純化。獲得呈棕色固體之5-乙基-1-甲基-4-乙烯基-吡唑-3-甲酸(746 mg，4.14 mmol，86.2%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD- d ₄) δ = 7.03 (dd, J= 18.0, 11.6 Hz, 1 H), 5.44 (dd, J= 18.0, 1.6 Hz, 1 H), 5.27 (dd, J= 11.8, 1.6 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.84 (q, J= 7.6 Hz, 2 H) 1.23 (t, J= 7.6 Hz, 3 H)。

I-6-2係於步驟2中使用5-乙基-2-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯呈白色固體製備。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD- d ₄) δ = 7.07 (dd, J= 18.0, 11.6 Hz, 1 H), 5.44 (dd, J= 18.0, 1.6 Hz, 1 H), 5.30 (dd, J= 11.6, 1.6 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 2.74 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.25 (t, J= 7.6 Hz, 3 H)。

製備1-甲基-4-乙烯基-吡唑-3-甲酸(I-6-3)

I-6-3按照與I-6-1製備中之步驟3及步驟4相似方法使用4-溴-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯作為起始物質製備。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 12.79 - 12.48 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.02 (dd, J= 11.2, 18.0 Hz, 1H), 5.54 (dd, J= 1.6, 18.0 Hz, 1H), 5.13 (dd, J= 1.6, 11.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)。

一般方法A：製備(18 E)-17-乙基-7-氟-13,16-二甲基-2,12,13,16-四氫-3,5-橋亞乙烯基二吡唑并[3,4- f:3',4'- j][1,4]苯并氧雜氮雜環十五烯-14(11 H)-酮(Ex. 1)

步驟1.向含於二噁烷(60 mL)及H ₂O (12 mL)中之I-2-1 (4.00 g，11.5 mmol，1 eq)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲唑(3.37 g，13.8 mmol，1.2 eq)之混合物中添加K ₃PO ₄(7.32 g，34.5 mmol，3 eq)、三第三丁基四氟硼酸鏻(333 mg，1.15 mmol，0.1 eq)及Pd ₂(dba) ₃(526 mg，0.575 mmol，0.05 eq)。將所得混合物在120℃下在N ₂下攪拌16小時。分離混合物及將有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥及過濾。將濾液於真空中濃縮及將殘留物藉由Combi急驟層析法純化，得到呈棕色油之I-3-1 (2.44 g，6.33 mmol，55.1%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 8.12 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.60 - 7.47 (m, 2 H), 7.10 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.04 - 6.97 (m, 1 H), 6.96 - 6.89 (m, 1 H), 5.03 (d, J = 21.2 Hz, 2 H), 3.49 (s, 2 H), 2.70 (d, J = 18 Hz, 2H), 1.41 (s, 9 H)。

步驟2.向含於THF (40 mL)中之I-3-1 (2.44 g，6.33 mmol，1 eq)之溶液中添加t-BuOK (2.13 g，18.9 mmol，3 eq)。將所得混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著以逐滴方法添加含I ₂(2.09 g, 8.23 mmol, 1.3 eq)之THF (5 mL)。將所得混合物在25℃下再攪拌2小時及將混合物過濾。將濾液於真空中濃縮及將殘留物藉由Combi flash純化，得到呈棕色油之I-4-1 (1.87 g，3.66 mmol，57.77%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 7.63 (s, 2 H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.07 - 6.99 (m, 1 H), 6.97 - 6.90 (m, 1 H), 4.07 (d, J= 22.8 Hz, 2 H), 3.51 (s, 2 H), 2.72 (d, J= 15.2 Hz, 3 H), 1.42 (s, 9 H)。

步驟3.向含於二噁烷(8 mL)中之I-4-1 (1.00 g，1.96 mmol，1 eq)之溶液中添加HCl/二噁烷(4 M，8.77 mL，17.9 eq)。將混合物在15℃下攪拌3小時。將混合物過濾及將固體於真空中乾燥，得到呈白色固體之I-5-1 (890 mg，粗製物)。 ¹H NMR (400 MHz, MeOD- d ₄) δ = 7.68 - 7.57 (m, 3 H), 7.25 - 7.06 (m, 3 H), 4.24 - 4.16 (m, 2 H), 3.35 - 3.33 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H)。

步驟4.在0℃下，向含於DCM (8 mL)中之I-5-1 (417 mg，0.932 mmol，1.05 eq，HCl鹽)及I-6-1 (160 mg，0.888 mmol，1 eq)、DIEA (574 mg，4.44 mmol，5 eq)之溶液中添加T ₃P (847 mg，1.33 mmol，50%純度，1.5 eq)。將混合物在15℃下攪拌2.5小時，用水(30 mL)稀釋，及用EtOAc (15 mL*3)萃取。將合併之有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾及將濾液於真空中濃縮。將殘留物藉由combi flash (40 g矽膠管柱，EtOAc / PE 0%至100%)純化，得到呈白色固體之I-7-1 (147 mg，0.256 mmol，28.9%產率)。LCMS: m/z 574.4 (M+1)。

步驟5.向含於DMF (28 mL)中之I-7-1 (147 mg，0.256 mmol，1 eq)之溶液中添加參鄰甲苯基膦烷(7.80 mg，0.0256 mmol，0.1 eq)、N-乙基-N-異丙基-丙烷-2-胺(66.3 mg，0.513 mmol，2 eq)及Pd(OAc) ₂(2.88 mg，0.128 mmol，0.05 eq)。將所得混合物在120℃下攪拌12小時。將混合物於真空中濃縮及將殘留物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 100 * 30 mm * 5 μm；流動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：38%至68%，10min)純化，得到呈白色固體之Ex. 1 (5.09 mg，4.42%產率)。

Ex. 2至5按照一般方法A製備。

製備2-(5-溴-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)乙炔基-三異丙基-矽烷(II-1-1)

步驟1.將含於THF (250 mL)中之5-溴-1H-吲唑(21.0 g，107 mmol，1 eq)之溶液在冰浴上冷卻下來及分部分添加KOtBu (35.9 g，320 mmol，3 eq)。將所得漿液在0℃下攪拌及逐滴添加含於THF (250 mL)中之I ₂(54.1 g，213 mmol，42.9 mL，2 eq)之溶液。將混合物在25℃下攪拌12小時。在完成後，將反應混合物過濾及將濾液用H ₂O (20 mL)稀釋及用EtOAc (20 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL*3)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘留物藉由急驟矽膠層析法純化，得到呈白色固體之5-溴-3-碘-1H-吲唑(120 g，350 mmol，82%產率，94%純度)。LCMS: 324.7 (M+1)。

步驟2.向含於甲苯(250 mL)中之5-溴-3-碘-1H-吲唑(25.0 g，77.4 mmol，1 eq)及3,4-二氫-2H-哌喃(13.0 g，155 mmol，2 eq)之混合物中添加4-甲基苯磺酸(2.67 g，15.5 mmol，0.2 eq)。將混合物在90℃下攪拌12小時。在完成後，將反應用H ₂O稀釋及用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘留物藉由急驟矽膠層析法純化，得到呈白色固體之5-溴-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(24.0 g，58.9 mmol，76%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 7.64 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 5.68 (dd, J= 3.2, 9.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.20 - 2.03 (m, 2H), 1.87 - 1.54 (m, 3H)。

步驟3.在N ₂下，向含於DMF (250 mL)中之5-溴-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(23.0 g，56.5 mmol，1 eq)及乙炔基(三異丙基)矽烷(11.3 g，62.2 mmol，1.1 eq)之混合物中添加Cs ₂CO ₃(55.2 g，170 mmol，3 eq)、Pd(dppf)Cl ₂(2.48 g，3.39 mmol，0.06 eq)及CuI (646 mg，3.39 mmol，0.06 eq)。將混合物在25℃下攪拌3小時。在完成後，將反應用H ₂O稀釋及用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘留物藉由急驟矽膠層析法純化，得到呈白色固體之化合物2-(5-溴-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)乙炔基-三異丙基-矽烷(II-1-1，38.0 g，79.9 mmol，70%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 7.87 (s, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 2H), 5.70 (dd, J= 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.02 (bd, J= 11.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 2.59 - 2.41 (m, 1H), 2.14 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.22 - 1.18 (m, 18H), 1.18 - 1.14 (m, 3H)。

製備N-甲基-N-[3-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-3-基]氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯(II-2-1)

在-78℃下，向含於THF (200 mL)中之N-[2-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)氧基乙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(20. 0 g，59. 8 mmol，1 eq)之溶液中添加 n-BuLi (2. 5 M，23. 9 mL，1 eq)，將混合物在此溫度下攪拌30分鐘，接著在-78℃下逐滴添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(22.2 g，119 mmol，2 eq)。將混合物在-78℃下攪拌2小時。在完成後，將混合物用水(200 mL)中止及用乙酸乙酯(250 mL × 3)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由管柱層析法純化，得到呈黃色油之II-2-1 (21.2 g，55.6 mmol，92%產率)。LCMS: m/z 381.9 (M+1)。

製備N-[3-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-3-基]氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯(II-2-2)

II-2-2按照與II-2-1相似方法製備。

製備N-甲基-N-[4-[2-甲基-4- (4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-3-基]氧基丁基]胺基甲酸第三丁酯(II-2-3)

II-2-3按照與II-2-1相似方法製備。

製備N-甲基-N-[4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-3-基]氧基丙基]胺基甲酸第三丁酯(II-2-4)

II-2-4按照與II-2-1相似方法製備。

製備N-甲基-N-[2-[2-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-3-基]氧基乙氧基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(II-2-5)

II-2-5按照與II-2-1相似方法製備。

製備5-乙基-4-碘-2-甲基-吡唑-3-甲酸(II-5-1)

向含於AcOH (10 mL)中之5-乙基-2-甲基-吡唑-3-甲酸(1 g，6.49 mmol，1 eq)之溶液中添加NIS (1.75 g，7.78 mmol，1.2 eq)。將混合物在90℃下攪拌2小時。將另外NIS (291.87 mg，1.30 mmol，0.2 eq)添加至混合物中及將所得混合物在90℃下攪拌12小時。在0℃下，將反應混合物藉由添加飽和Na ₂SO ₃水溶液(20 mL)中止，及然後用H ₂O (10 mL)稀釋，將K ₂CO ₃(20 mg)添加至混合物中，然後用HCl (2 N)調整pH=5及用EtOAc (10 mL × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到殘留物，將其用石油醚:乙酸乙酯= 10:1研磨，得到呈淺黃色固體之II-5-1 (705 mg，2.41 mmol，37%產率)。LCMS: m/z 280.9 (M+1)。

製備5-乙基-4-碘-1-甲基-吡唑-3-甲酸(II-5-2)、5-甲基-4-碘-2-甲基-吡唑-3-甲酸(II-5-3)、5-甲基-4-碘-1-甲基-吡唑-3-甲酸(II-5-4)及2-乙基-4-碘-5-甲基-吡唑-3-甲酸(II-5-5)

II-5-2、II-5-3、II-5-4及II-5-5按照與II-5-1相似方法使用對應吡唑-3-甲酸作為起始物質製備。

製備1-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-4-碘-5-甲基-吡唑-3-甲酸(II-5-5)及2-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-4-碘-5-甲基-吡唑-3-甲酸(II-5-5)

步驟1.向含於DMSO (200 mL)中之3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(10.0 g，79.3 mmol，1.0 eq)之溶液中添加NaHCO ₃(7.99 g，95.2 mmol，3.70 mL，1.2 eq)。將混合物在20℃下攪拌0.5小時，接著添加溴甲基苯(13.6 g，79.3 mmol，1.0 eq)。將混合物在20℃下攪拌4小時，用水(100 mL)中止，及用乙酸乙酯(250 mL × 3)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。將殘留物藉由管柱層析法純化，得到呈白色固體之3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸苄酯(3.20 g，14.1 mmol，17.7%產率，95%純度)。LCMS: m/z (M+1)。

步驟2.向含於DMF (30 mL)中之3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸苄酯(3.00 g，13.9 mmol，1.0 eq)之溶液中添加K ₂CO ₃(5.75 g，41.6 mmol，3.0 eq)及2-溴乙酸乙酯(3.48 g，20.8 mmol，1.5 eq)。將混合物在25℃下攪拌16小時，用水(200 mL)中止及用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。將殘留物藉由管柱層析法純化，自第一溶離份得到呈無色油之2-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-5-甲基-吡唑-3-甲酸苄酯(850 mg，2.81 mmol，20.3%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 7.38 - 7.35 (m, 4H), 7.34 - 7.33 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.22 - 4.21 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.23 - 1.19 (m, 3H)。

第二溶離份得到呈白色固體之1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸苄酯(2.52 g，8.34 mmol，60.1%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 7.44 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.23 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

步驟3.在N ₂下，向含於MeOH (40 mL)中之1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸苄酯(2.50 g，8.27 mmol，1.0 eq)之溶液中添加Pd/C (300 mg，0.331 mmol，10%純度，1.0 eq)。將懸浮液在真空下脫氣及用H ₂淨化若干次。將混合物在H ₂(15 psi)下在20℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾及將濾液濃縮，得到呈無色油之1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(1.9 g，粗製物)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 6.49 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.17 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

步驟4.向含於ACN (20 mL)中之1-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-5-甲基-吡唑-3-甲酸(1.42 g，6.69 mmol，1.0 eq)之溶液中添加NIS (1.66 g，7.36 mmol，1.1 eq)。將混合物在60℃下攪拌16小時。將混合物經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。將殘留物藉由管柱層析法純化，得到呈黃色固體之1-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-4-碘-5-甲基-吡唑-3-甲酸(II-5-5，1.6 g，4.26 mmol，63.7%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 12.79 - 9.38 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.17 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.03 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.17 (t, J= 7.2 Hz, 3H)

II-5-6按照II-5-5之步驟3及4自步驟2之2-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-5-甲基-吡唑-3-甲酸苄酯製備。

一般方法B：製備(17 E)-16-乙基-8,12,14-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮(Ex. 6)

步驟1.將含於二噁烷(50 mL)中之2-(5-溴-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)乙炔基-三異丙基-矽烷(II-1-1，5.00 g，10.83 mmol，1 eq)、N-甲基-N-[2-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-3-基]氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯(II-2-1，4.96 g，13.00 mmol，1.2 eq)、Pd(dppf)Cl ₂(1.59 g，2.17 mmol，0.2 eq)、Cs ₂CO ₃(2 M，16.25 mL，3 eq)之混合物脫氣及用N ₂淨化3次，及然後將混合物在N ₂氛圍下在80℃下攪拌5小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘留物用H ₂O (50 mL)稀釋及用EtOAc (60 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到殘留物，將其藉由管柱層析法純化，得到呈黃色油之II-3-1 (5.00 g，7.86 mmol，72.6%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 7.82 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 3H), 5.72 (dd, J= 2.8, 9.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 3H), 2.62 - 2.48 (m, 1H), 2.16 (dd, J= 3.6, 8.4 Hz, 1H), 1.83 - 1.59 (m, 5H), 1.47 (s, 3H), 1.41 - 1.31 (m, 6H), 1.21 - 1.18 (m, 21H)。

步驟2.向含於CH ₂Cl ₂(10 mL)中之II-3-1 (1 g，1.57 mmol，1 eq)之溶液中添加ZnBr ₂(1.77 g，7.86 mmol，5 eq)。將混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘留物藉由管柱層析法純化，得到呈黃色固體之II-4-1 (800 mg，1.49 mmol，95.0%產率)。LCMS: m/z 536.1 (M+1)。

步驟3.向含於CH ₂Cl ₂(30 mL)中之II-4-1 (1.5 g，2.80 mmol，1 eq)及5-乙基-4-碘-2-甲基-吡唑-3-甲酸(II-5-1，705 mg，2.52 mmol，0.9 eq)之溶液中添加DIPEA (2.89 g，22.4 mmol，8 eq)及T ₃P (3.56 g，5.60 mmol，50%純度，2 eq)。將混合物在40℃下攪拌12小時。將反應混合物分配在H ₂O (50 mL)與CH ₂Cl ₂(30 mL)之間。分離有機相，用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到殘留物，將其藉由管柱層析法純化，得到呈黃色膠之II-6-1 (1.15 g，1.37 mmol，49.0%產率，95.1%純度)。 LCMS: EC5257-79-P1E (M+1: 798.4)。

步驟4.向含於DMSO (12 mL)中之II-6-1 (1.15 g，1.44 mmol，1 eq)之溶液中添加CsF (438 mg，2.88 mmol，2 eq)。將混合物在40℃下攪拌12小時。將反應混合物分配在H ₂O (10 mL)與EtOAc (10 mL)之間。分離有機相，用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到殘留物，將其藉由急驟矽膠層析法純化，得到呈黃色油之II-7-1 (650 mg，1.01 mmol，70.3%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 7.87 - 7.43 (m, 4H), 5.93 - 5.85 (m, 1H), 4.55 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 1H), 3.94 - 3.61 (m, 8H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 3.16 - 3.00 (m, 3H), 2.56 - 2.52 (m, 3H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.20 - 1.13 (m, 3H)。

步驟5.將含於二噁烷(12 mL)中之II-7-1 (650 mg，1.01 mmol，1 eq)、Pin ₂B ₂(257 mg，1.01 mmol，1 eq)、PPh ₃(266 mg，1.01 mmol，1 eq)及Cu ₂O (72.5 mg，0.507 mmol，0.5 eq)之混合物脫氣及用N ₂淨化3次，及然後將混合物在N ₂氛圍下在100℃下攪拌12小時。將反應混合物分配在H ₂O (30 mL)與EtOAc (30 mL)之間。分離有機相，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到殘留物，將其藉由急驟矽膠層析法純化，得到呈黃色固體之II-8-1 (750 mg，0.974 mmol，96.2%產率)。LCMS: m/z 770.4 (M+1)。

步驟6.將含於二噁烷(12 mL)及H ₂O (1.2 mL)中之II-8-1 (700 mg，0.91 mmol，1 eq)、Cs ₂CO ₃(889 mg，2.73 mmol，3 eq)及Pd(dppf)Cl ₂(66.6 mg，0.91 mmol，0.1 eq)之混合物脫氣及用N ₂淨化3次，及然後將混合物在N ₂氛圍下在90℃下攪拌12小時。將反應混合物分配在H ₂O (10 mL)與EtOAc (10 mL)之間。分離有機相，用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到殘留物，將其藉由急驟矽膠層析法純化，得到呈黃色油之II-9-1 (140 mg，0.271 mmol，29.7%產率)。LCMS: m/z 516.3 (M+1)。

步驟7.向含於CH ₂Cl ₂(2 mL)中之II-9-1 (140 mg，0.271 mmol，1 eq)之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在15℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘留物用NaHCO ₃(10 mL)稀釋及用CH ₂Cl ₂(5 mL × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到殘留物，將其藉由急驟矽膠層析法純化，得到呈灰白色固體之Ex. 6 (56.9 mg，0.130 mmol，48.0%產率)。

Ex. 6至14按照一般方法B製備。

製備三異丙基-[2-[1-四氫哌喃-2-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲唑-3-基]乙炔基]矽烷(III-1-1)

向含於溶劑1,4-二噁烷(20.86 mL)中之2-(5-溴-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)乙炔基-三異丙基-矽烷(2 g，4.33 mmol)中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.43 g，5.63 mmol)及乙酸鉀(1.28 g，13.00 mmol)。隨著氬氣鼓泡通過5分鐘來攪拌混合物，接著添加觸媒Pd(dppf)Cl ₂(158.55 mg，216.68 μmol)。將容器密封及加熱至85℃持續18小時。將反應用DCM及水(80 mL)稀釋及分離層。將水層再次用DCM (2 x 40 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌及經硫酸鈉乾燥。急驟管柱層析法得到三異丙基-[2-[1-四氫哌喃-2-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲唑-3-基]乙炔基]矽烷(1.87 g，3.68 mmol，84.85%產率)。LCMS: [M+H] ⁺ m/z= 509.28。

製備N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲基-甲基-胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(III-2-1)

步驟1.向含於DMF (15 mL)中之2-甲基吡唑-3-甲醛(1 g，9.08 mmol，1 eq)之溶液中添加NBS (1.78 g，9.99 mmol，1.1 eq)。將反應在25℃下攪拌12小時。將殘留物用H ₂O (50 mL)稀釋及用EtOAc (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL * 2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘留物藉由急驟矽膠層析法純化，得到呈白色固體之4-溴-2-甲基-吡唑-3-甲醛(1.3 g，6.88 mmol，75.7%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 9.84 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.08 (s, 3H)。

步驟2.向含於EtOH (100 mL)中之4-溴-2-甲基-吡唑-3-甲醛(5 g，26.45 mmol，1 eq)之溶液中添加AcOH (159 mg，2.65 mmol，0.1 eq)及N-(2-胺基乙基)-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(5.53 g，31.7 mmol，1.2 eq)。將反應在80℃下攪拌12小時。及然後將NaBH ₃CN (4.99 g，79.4 mmol，3 eq)添加至混合物中及在25℃下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮及藉由逆相HPLC純化，得到呈黃色膠之N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(5 g，14.4 mmol，54.4%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 7.43 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 9H)。

步驟3.向含於MeOH (50 mL)中之N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(5 g，14.4 mmol，1 eq)之溶液中添加HCHO (2.34 g，28.8 mmol，37%純度，2 eq)、AcOH (86.5 mg，1.44 mmol，0.1 eq)及NaBH ₃CN (2.71 g，43.2 mmol，3 eq)。將反應在25℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將粗產物藉由逆相HPLC純化，得到呈黃色膠之N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲基-甲基-胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(3.2 g，8.86 mmol，61.5%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 7.46 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 2.76 - 2.55 (m, 3H), 2.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.29 - 2.07 (m, 3H), 1.42 - 1.26 (m, 9H)。

一般方法C：製備(18 E)-8,10,13,15,17-五甲基-2,8,9,10,11,12,13,15-八氫-14 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]二氮雜環十六烯-14-酮(Ex. 15)

步驟1.將含於二噁烷(10 mL)及H ₂O (2 mL)中之III-1-1 (700 mg，1.38 mmol，1.1 eq)、III-2-1 (452 mg，1.25 mmol，1 eq)、二第三丁基(環戊基)膦烷；二氯化鈀；鐵(81.6 mg，0.125 mmol，0.1 eq)、Cs ₂CO ₃(1.22 g，3.75 mmol，3 eq)之混合物脫氣及用N ₂淨化3次，及然後將混合物在N ₂氛圍下在80℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘留物藉由急驟矽膠層析法純化，得到呈黃色固體之N-甲基-N-[2-[甲基-[[2-甲基-4-[1-四氫哌喃-2-基-3-(2-三異丙基矽基乙炔基)吲唑-5-基]吡唑-3-基]甲基]胺基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(182 mg，0.239 mmol，19.1%產率)。LCMS: m/z 663.6 (M+1)

使用與一般方法B中之步驟2至步驟6相似方法將N-甲基-N-[2-[甲基-[[2-甲基-4-[1-四氫哌喃-2-基-3-(2-三異丙基矽基乙炔基)吲唑-5-基]吡唑-3-基]甲基]胺基]乙基]胺基甲酸第三丁酯轉化成Ex. 15。

一般方法D：製備(17 E)-14-(2-羥乙基)-8,12,16-三甲基-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮(Ex. 16)

步驟1.按照一般方法B製備D-1。在0℃下，向含於MeOH (2 mL)中之D-1 (30.8 mg，0.536 mmol，1 eq)之溶液中添加NaBH ₄(40.5 mg，1.07 mmol，20 eq)。將混合物在0℃下攪拌3小時。在完成後，將混合物用水(20 mL)中止及用乙酸乙酯(25 mL × 3)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到呈白色固體之D-2 (400 mg，粗製物)。LCMS: m/z 532.2 (M+1)。步驟2.向含於DCM (1 mL)中之D-2 (28.0 mg，0.526 mmol，1 eq)之溶液中添加TFA (1.54 g，13.5 mmol，256 eq)。將混合物在25℃下攪拌1小時。在完成後，將混合物濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之Ex. 16 (4.49 mg，0.100 mmol，19%產率)。

Ex. 17按照一般方法D製備。

一般方法E：製備(17 E)-8,12,16-三甲基-14-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮(Ex. 18)

步驟1.在0℃下，向含於DCM (2 mL)中之D-2 (50.0 mg，0.094 mmol，1 eq)之溶液中添加Et ₃N (47.5 mg，0.470 mmol，5 eq)及然後逐滴添加MsCl (64.6 mg，0.564 mmol，6 eq)。將混合物在0℃下攪拌2小時。在完成後，將混合物用水(20 mL)中止及用DCM (25 mL × 3)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到呈黃色油之E-1 (57.0 mg，0.0934 mmol，99%產率)。

步驟2.向含於DMF (2 mL)中之E-1 (57.0 mg，0.0934 mmol，1 eq)及吡咯啶(9.97 mg，0.140 mmol，1.5 eq)之溶液中添加K ₂CO ₃(38.7 mg，0.280 mmol，3 eq)。將混合物在80℃下攪拌12小時。在完成後，將混合物用水(20 mL)中止及用乙酸乙酯(25 mL × 3)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到呈黃色油之E-2 (54.0 mg，0.0923 mmol，98%產率)。LCMS: m/z 585.3 (M+1)。

步驟3.向含於DCM (1 mL)中之E-2 (50.0 mg，0.0855 mmol，1 eq)之溶液中添加TFA (1.54 g，13.5 mmol，157 eq)。將混合物在25℃下攪拌2小時。在完成後，將混合物過濾及濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之Ex. 18 (4.54 mg，0.009 mmol，10%產率)。

Ex. 19按照一般方法E製備。

製備5-乙氧基-4-碘-2-甲基-吡唑-3-甲酸(I-22)：

步驟1.向含於DMF (10 mL)中之5-羥基-2-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(800 mg，5.12 mmol，1 eq)之溶液中添加K ₂CO ₃(2.12 g，15.4 mmol，3 eq)及EtI (799 mg，5.12 mmol，1 eq)，然後將混合物在80℃下攪拌2小時。在完成後，將反應混合物用H ₂O (30 mL)稀釋及用EA (10 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL x 2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由急驟矽膠層析法(ISCO®；12 g SepaFlash®矽膠急驟管柱，溶離：0至30% THF/石油醚梯度在30 mL/min下)純化，得到呈黃色油之5-乙氧基-2-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(780 mg，4.23 mmol，82.65%產率)。

步驟2.在0℃下，向含於ACN (10 mL)中之5-乙氧基-2-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(750 mg，4.07 mmol，1 eq)之溶液中添加NIS (1.83 g，8.14 mmol，2 eq)，然後將混合物在60℃下攪拌12小時。在完成後，將反應混合物在25℃下藉由添加飽和Na ₂SO ₃(20 mL)中止，及然後用H ₂O (10 mL)稀釋及用EA (10 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL x 2)洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之5-乙氧基-4-碘-2-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(1.53 g，粗製物)。

步驟3.向含於MeOH (3 mL)、THF (6 mL)及H ₂O (3 mL)中之5-乙氧基-4-碘-2-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(1.5 g，4.84 mmol，1 eq)之溶液中添加LiOH·H ₂O (609 mg，14.5 mmol，3 eq)，然後將混合物在25℃下攪拌2小時。在完成後，將pH用1 M HCl調整至4。藉由過濾收集沉澱。將沉澱於H ₂O中研磨及藉由過濾收集，得到呈黃色固體之5-乙氧基-4-碘-2-甲基-吡唑-3-甲酸(1.00 g，3.38 mmol，70%產率)。

Ex. 22按照一般方法B使用步驟3中之I-22製備。

製備 N-[(2 S)-2-[4-(3-乙炔基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)-2-甲基-吡唑-3-基]氧基丙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(I-23)：

步驟1.向含2-甲基-4-[1-四氫哌喃-2-基-3-(2-三異丙基矽基乙炔基)吲唑-5-基]吡唑-3-醇(3 g，6.27 mmol)之DMF (31.33 mL)中添加碳酸鉀(2.60 g，18.80 mmol)，接著添加(5 R)-5-甲基-2,2-二側氧基-噁噻唑啶-3-甲酸第三丁酯(1.78 g，7.52 mmol)。將混合物在80℃下攪拌18小時，用DCM (50 mL)稀釋及冷卻。然後將混合物透過矽藻土墊過濾及將濾液濃縮。將剩餘殘留物用DCM及水(50 mL)處理及分離層。將水層再次用DCM (2 x 25 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌及經硫酸鈉乾燥。急驟管柱層析法(自動系統，40 g矽膠，0至70% EA/己烷)得到 N-[(2 S)-2-[2-甲基-4-[1-四氫哌喃-2-基-3-(2-三異丙基矽基乙炔基)吲唑-5-基]吡唑-3-基]氧基丙基]胺基甲酸第三丁酯(2.72 g，4.28 mmol，68.25%產率)。

步驟2.在0℃下，向含於無水DMF (17 mL)中之 N-[(2 S)-2-[2-甲基-4-[1-四氫哌喃-2-基-3-(2-三異丙基矽基乙炔基)吲唑-5-基]吡唑-3-基]氧基丙基]胺基甲酸第三丁酯(2.2 g，3.46 mmol)中添加氫化鈉(145.29 mg，3.63 mmol，60%純度)。將混合物攪拌1小時及添加碘甲烷(540.2 mg，3.81 mmol，237 μL)。隨著溫度增加至環境溫度將反應攪拌，及允許將混合物攪拌過夜。然後在0℃下將反應用飽和氯化銨(aq) (約1mL)小心中止。將混合物用DCM及水(10 mL)處理。將水層用DCM (2 x 5 mL)萃取及將合併之有機層用鹽水洗滌及經硫酸鈉乾燥。急驟管柱層析法(自動系統，12 g矽膠，0至100% EA/己烷)得到 N-[(2 S)-2-[4-(3-乙炔基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)-2-甲基-吡唑-3-基]氧基丙基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(456 mg，0.924 mmol，26.70%產率)。

Ex. 23按照一般方法B使用步驟2中之I-23製備。

製備5-溴-4-碘-2-甲基-吡唑-3-甲酸(I-24)：

步驟1.向含5-溴-2-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(200 mg，0.913 mmol)之乙腈(4 mL)中添加NIS (616 mg，2.7 mmol)，及將混合物在85℃下攪拌18小時。然後將反應用水(4 mL)中止，用DCM及水(10 mL)稀釋及分離層。將水層再次用DCM (2 x 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌及經硫酸鈉乾燥。急驟管柱層析法(自動系統，12 g矽膠，0至40% EA/己烷)得到5-溴-4-碘-2-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(231 mg，0.670 mmol，73.34%產率)。

步驟2.向含5-溴-4-碘-2-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(231 mg，0.670 mmol)之THF (2 mL)中添加LiOH (2 M，0.4 mL，aq)，及將混合物在22℃下攪拌4小時。然後將反應於-20℃冰箱中冷卻，用DCM (5 mL)稀釋，及添加2M HCl (aq.，0.5 mL)，同時用力攪拌。然後將反應用DCM及水(20 mL)稀釋及分離層。將水層再次用DCM (2 x 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌及經硫酸鈉乾燥。過濾固體及用DCM洗滌，得到5-溴-4-碘-2-甲基-吡唑-3-甲酸(223 mg，0.674 mmol，100%產率)。

一般方法F：製備(17 E)-8,12,14-三甲基-13-側氧基-2,10,11,12,13,14-六氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-16-甲腈(Ex. 24)

步驟1.將5-溴-1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吲唑(10.08 g，32.81 mmol)、2-甲基吡唑-3-醇(4.18 g，42.66 mmol)及碳酸鉀無水粉末325目(11.34 g，82.04 mmol)添加至具有二噁烷(82.04 mL)之小瓶中。將氬氣物流鼓泡15分鐘。在氬氣下添加 t-BuBrettPhos Pd G3 (1.12 g，1.31 mmol)。將小瓶密封及在100℃下攪拌。將水(800 mL)添加至反應混合物中，接著添加20% K ₂CO ₃水溶液(150 mL)以調整pH至9至10，接著用***(100 mL x 2)萃取。將合併之***層用20 mL 20% K ₂CO ₃水溶液洗滌。將水層於冰浴中冷卻及用NaHSO ₄酸化至pH約6及用10% MeOH/DCM (200 mL x 6)萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥。於真空中移除溶劑及將殘留物溶解於DCM (50 mL)中，添加15 w/w%活性炭(0.825 g)、20w/w%三羥甲基胺基甲烷(trisamine)樹脂(1.1 g)，及攪拌3小時。然後將懸浮液透過矽藻土餅過濾，及將濾餅用DCM (20 mL)洗滌。將濾液蒸發，得到2-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吲唑-5-基)吡唑-3-醇，將其進行下個步驟無需進一步純化。

步驟2.向含於NMP (3.85 mL)中之2-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吲唑-5-基)吡唑-3-醇(250 mg，0.771 mmol)中添加鹼碳酸鉀(320 mg，2.3 mmol)，接著添加 N-(2-氯乙基)- N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(224 mg，1.2 mmol)。在90℃下攪拌2小時。將反應冷卻及用DCM (20 mL)稀釋。透過微過濾器過濾及將濾液用DCM及水(25 mL)處理及分離層。將水層再次用DCM (2 x 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌及經硫酸鈉乾燥。急驟管柱層析法兩次(自動系統，12 g矽膠，0至50% EA/己烷)得到 N-甲基- N-[2-[2-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吲唑-5-基)吡唑-3-基]氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯(198 mg，0.411 mmol，53.35%產率)。

步驟3.向含 N-甲基- N-[2-[2-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吲唑-5-基)吡唑-3-基]氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯(198 mg，0.411 mmol)之DCM (2 mL)中添加溴化鋅(370 mg，1.6 mmol)，及將反應在22℃下攪拌2天。將反應用DCM及水(20 mL)洗滌及分離層。將水層再次用DCM (2 x 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌及經硫酸鈉乾燥。急驟管柱層析法(自動系統，12 g矽膠，0至20%甲醇/DCM)得到 N-甲基-2-[2-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吲唑-5-基)吡唑-3-基]氧基-乙胺(63 mg，0.165 mmol，40.17%產率)。

步驟4.向含5-溴-4-碘-2-甲基-吡唑-3-甲酸(66 mg，198.2 μmol)之DCM (1 mL)中添加 N-甲基-2-[2-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吲唑-5-基)吡唑-3-基]氧基-乙胺(63 mg，0.165 mmol)及DIPEA (1.65 mmol，288 μL)，接著添加T3P (0.330 mmol，193 μL，50%含於EA中)。將混合物在40℃下攪拌18小時。然後將反應用DCM及水(5 mL)稀釋及分離層。將水層再次用DCM (2 x 3 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌及經硫酸鈉乾燥。急驟管柱層析法(自動系統，12 g矽膠，40至100% EA/己烷)得到5-溴-4-碘- N,2-二甲基- N-[2-[2-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吲唑-5-基)吡唑-3-基]氧基乙基]吡唑-3-甲醯胺(75 mg，0.108 mmol，65.40%產率)。

步驟5.向含於無水DMF (2 mL)中之5-溴-4-碘- N,2-二甲基- N-[2-[2-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吲唑-5-基)吡唑-3-基]氧基乙基]吡唑-3-甲醯胺(75 mg，0.108 mmol)中添加碳酸氫鈉(28 mg，0.324 mmol)及TBAC (33 mg，0.119 mmol)。將混合物攪拌，同時將氬氣鼓泡通過及添加觸媒乙酸鈀(3 mg，0.011 mmol)。將氬氣再鼓泡通過5分鐘。然後將容器密封，及將反應加熱至140℃持續1.5小時。將反應用DCM及水(20 mL)稀釋及分離層。將水層再次用DCM (2 x 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌及經硫酸鈉乾燥。急驟管柱層析法(自動系統，12 g矽膠，0至10%甲醇/DCM)得到(17 E)-16-溴-8,12,14-三甲基-2-(噁烷-2-基)-2,11,12,14-四氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-13(10 H)-酮(58 mg，0.102 mmol，94.80%產率)。

步驟6.向含(13 E)-22-溴-29,30,32-三甲基-31-四氫哌喃-2-基-34-氧雜-26,27,28,29,30,31,32-七氮雜五環十六-3,5(15),6(26),13,16,18(23),19(21),20(27),22(28)-九烯-25-酮(58 mg，0.102 mmol)之DMA (1 mL)中添加鋅(13.5 mg，0.205 mmol)及氰化鋅(132 mg，1.13 mmol)，將氬氣鼓泡通過，添加dppf (34 mg，0.061 mmol)，接著添加Pd(dba) ₂(18 mg，0.030 mmol)。將混合物在氬氣下攪拌約5分鐘。將容器封閉及加熱至120℃並攪拌18小時。將反應用DCM及水(10 mL)稀釋及分離層。將水層再次用DCM (2 x 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌及經硫酸鈉乾燥。急驟管柱層析法(自動系統，12 g矽膠，0至10%甲醇/DCM)得到(17 E)-8,12,14-三甲基-2-(噁烷-2-基)-13-側氧基-2,10,11,12,13,14-六氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-16-甲腈(30 mg，0.585 mmol，57.16%產率)。

步驟7.向含(13 E)-31,32,34-三甲基-26-側氧基-33-四氫哌喃-2-基-36-氧雜-28,29,30,31,32,33,34-七氮雜五環十六-3,5(16),6(28),13,17,19(24),20(23),21(29),22(30)-九烯-22-甲腈(30 mg，0.585 mmol)之DCM (1 mL)中添加TFA (6.53 mmol，0.5 mL)。將混合物在22℃下攪拌2小時。在減壓下移除揮發物，及添加0.5 mL三乙胺。急驟管柱層析法(自動系統，12 g矽膠，0至10% MeOH / DCM)，接著於DCM/乙醇(0.2/2 mL)中研磨，於過濾後得到(17 E)-8,12,14-三甲基-13-側氧基-2,10,11,12,13,14-六氫-8 H-3,5-橋亞乙烯基三吡唑并[3,4- f:3',4'- j:4'',3''- n][1,4]氧雜氮雜環十五烯-16-甲腈(15 mg，0.035 mmol，59.33%產率，99.18%純度) (Ex. 24)。

製備3-乙基-4-碘-異噁唑-5-甲酸：

向含3-乙基異噁唑-5-甲酸(296 mg，2.10 mmol)之TFA (5 mL)中添加NIS (566 mg，2.5 mmol)。將混合物在70℃下攪拌30分鐘。將反應用DCM及水(25 mL)稀釋及分離層。將水層再次用DCM (2 x 15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌及經硫酸鈉乾燥。急驟管柱層析法(自動系統，12 g矽膠，20至60% EA/己烷)得到3-乙基-4-碘-異噁唑-5-甲酸(109 mg，0.408 mmol，19.46%產率)。

Ex. 25藉由一般方法F於步驟1中使用以上3-乙基-4-碘-異噁唑-5-甲酸按照步驟1至5及步驟7製備。

製備2-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-4-碘-5-甲基-吡唑-3-甲酸：

步驟1：向含於THF (10 mL)中之3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.00 g，7.14 mmol，1 eq)及2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙醇(2.52 g，14.3 mmol，2 eq)之溶液中添加PPh ₃(4.12 g，15.7 mmol，2.2 eq)，將混合物脫氣及用N ₂淨化3次及在25℃下攪拌30分鐘，及然後在0℃下逐滴添加DIAD (3.17 g，15.7 mmol，2.2 eq)。將混合物在N ₂氛圍下在25℃下攪拌12小時。在完成後，將混合物濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO ₂，PE/THF=1:0至8:1)純化，得到呈無色油之2-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-5-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(1.84 g，6.16 mmol，86 %產率)。

步驟2：在0℃下，向含於乙腈(17 mL)中之2-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-5-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(1.63 g，5.46 mmol，1 eq)之溶液中添加NIS (3.69 g，16.38 mmol，3 eq)。將混合物在80℃下攪拌12小時。在完成後，將混合物用飽和Na ₂SO ₃(25 mL)中止及用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取，將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO ₂，PE/THF=1:0至15:1)純化，得到呈黃色油之2-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-4-碘-5-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(2.13 g，5.02 mmol，92%產率)。

步驟3：向含於MeOH (2 mL)、THF (4 mL)及H ₂O (2 mL)中之2-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-4-碘-5-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(1.00 g，2.36 mmol，1 eq)之溶液中添加LiOH.H ₂O (98.9 mg，2.36 mmol，1 eq)。將混合物在0℃下攪拌4小時。在完成後，將混合物用1M HCl (5 mL)中止及用2-MeTHF (15 mL×3)萃取，將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到呈白色固體之2-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-4-碘-5-甲基-吡唑-3-甲酸(783 mg，1.91 mmol，81%產率)。

在0℃下，向含於乙腈(7 mL)中之N-甲基- N-[2-[甲基-[[2-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吲唑-5-基)吡唑-3-基]甲基]胺基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(700 mg，1.38 mmol，1 eq)之溶液中添加TMSI (358 mg，1.79 mmol，1.3 eq)。將混合物在0℃下攪拌2小時。在完成後，將混合物用飽和NaHCO ₃(20 mL)中止及用乙酸乙酯(25 mL× 3)萃取，將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO ₂，DCM/MeOH=1:0至5:1)純化，得到呈黃色油之 N, N'-二甲基- N'-[[2-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吲唑-5-基)吡唑-3-基]甲基]乙烷-1,2-二胺(100 mg，0.245 mmol，18%產率)。

製備(2-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-4-碘- N,5-二甲基- N-[2-[甲基-[[2-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吲唑-5-基)吡唑-3-基]甲基]胺基]乙基]吡唑-3-甲醯胺

步驟1：將含於二噁烷(12 mL)及H ₂O (1.5 mL)中之 N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲基-甲基-胺基]乙基]- N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(中間體III-2-1，1.22 g，3.39 mmol，2 eq)、1-四氫哌喃-2-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3-乙烯基-吲唑(600 mg，1.69 mmol，1 eq，使用一般方法F，步驟1製備)、K ₂CO ₃(702 mg，5.08 mmol，3 eq)、Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(138 mg，0.169 mmol，0.1 eq)之混合物脫氣及用N ₂淨化3次，及然後將混合物在N ₂氛圍下在100℃下攪拌12小時。在完成後，將混合物過濾及濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO ₂，PE/THF=1:0至2:1)純化，得到呈黃色油之 N-甲基- N-[2-[甲基-[[2-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吲唑-5-基) 吡唑-3-基] 甲基]胺基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(699 mg，1.37 mmol，81%產率)。

步驟2：在0℃下，向含於乙腈(7 mL)中之 N-甲基- N-[2-[甲基-[[2-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吲唑-5-基)吡唑-3-基]甲基]胺基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(700 mg，1.38 mmol，1 eq)之溶液中添加TMSI (358 mg，1.79 mmol，1.3 eq)。將混合物在0℃下攪拌2小時。在完成後，將混合物用飽和NaHCO ₃(20 mL)中止及用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取，將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，乾燥及濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO ₂，DCM/MeOH=1:0至5:1)純化，得到呈黃色油之 N, N'-二甲基- N'-[[2-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吲唑-5-基) 吡唑-3-基]甲基]乙烷-1,2-二胺(100 mg，0.245 mmol，18%產率)。

步驟3：向含於DMF (1 mL)中之2-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-4-碘-5-甲基-吡唑-3-甲酸(80.4 mg，0.196 mmol，1 eq)之溶液中添加HATU (89.4 mg，0.235 mmol，1.2 eq)、DIEA (75.9 mg，0.587 mmol，3 eq)及在25℃下攪拌30分鐘，然後將 N, N'-二甲基- N'-[[2-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吲唑-5-基)吡唑-3-基]甲基]乙烷-1,2-二胺(80.0 mg，196 mmol，1 eq)添加至混合物中及在25℃下攪拌1小時。在完成後，將混合物用水(5 mL)中止及用乙酸乙酯(5 mL×3)萃取，將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，乾燥及濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO ₂，PE/THF=1:0至2:1)純化，得到呈黃色油之2-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-4-碘-N,5-二甲基- N-[2-[甲基-[[2-甲基-4-(1-四氫哌喃-2-基-3-乙烯基-吲唑-5-基)吡唑-3-基]甲基]胺基]乙基]吡唑-3-甲醯胺(69.0 mg，0.086 mmol，44%產率)。

Ex. 26按照一般方法F自以上中間體按照步驟5及7製備。

製備2-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-5-乙氧基-4-碘-吡唑-3-甲酸：

步驟1.向含3-羥基-1 H-吡唑5-甲酸乙酯(250 mg，1.60 mmol)之DMF (8 mL)中添加碳酸鉀(664 mg，4.8 mmol)，接著添加碘乙烷(1.60 mmol，130 μL)。將混合物在80℃下攪拌2小時。將反應冷卻及用DCM (20 mL)稀釋，然後過濾。將濾液用DCM及水(100 mL)處理。於分離層後，將水層再次用DCM (2 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌及然後經硫酸鈉乾燥。急驟管柱層析法(自動系統，12 g矽膠，0至30% EA/己烷)得到3-乙氧基-1 H-吡唑5-甲酸乙酯(184 mg，0.999 mmol，62.39%產率)。

步驟2.向含3-乙氧基-1 H-吡唑5-甲酸乙酯(184 mg，998.96 μmol)之DMF (5 mL)中添加碳酸鉀(414 mg，3 mmol)，接著添加2-溴乙氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(1.50 mmol，322 μL)及TBAI (369 mg，999 μmol)。將混合物在60℃下攪拌6小時。將反應用DCM稀釋及於冰浴中冷卻及然後將混合物過濾及用更多DCM洗滌。將濾液濃縮至乾及將殘留物藉由急驟管柱層析法(利用ELSD之自動系統，12 g矽膠，0至20% EA/己烷)純化，得到2-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-5-乙氧基-吡唑3-甲酸乙酯(220 mg，0.642 mmol，64.30%產率)。

步驟3.向含2-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-5-乙氧基-吡唑3-甲酸乙酯(150 mg，0.438 mmol)之甲醇(0.2 mL)及THF (1 mL)中添加含LiOH (2 M，1 mL)之水。將混合物在22℃下攪拌18小時。將反應於-20℃冰箱中冷卻及用DCM稀釋及添加2M HCl (aq) (1mL)，同時用力攪拌。然後將反應用DCM及水(5 mL)稀釋，及分離層。將水層再次用DCM (2 x 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌及經硫酸鈉乾燥。急驟管柱層析法(自動系統，12 g矽膠，0至12.5% MeOH / DCM)，得到2-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-5-乙氧基-吡唑-3-甲酸(36 mg，114.48 μmol，26.14%產率)及5-乙氧基-2-(2-羥乙基)吡唑-3-甲酸(4.2 mg，0.021 mmol，4.79%產率)。

步驟4.向含2-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-5-乙氧基-吡唑-3-甲酸(36 mg，0.114 mmol)之乙腈(1 mL)中添加NIS (28 mg，125.9 μmol)。將反應在70℃下攪拌1.5小時。然後將混合物冷卻及用水中止，用DCM及水(10 mL)處理及分離層。將水層再次用DCM (2 x 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌及經硫酸鈉乾燥。急驟管柱層析法(自動系統，12 g矽膠，0至25% 甲醇/DCM)，得到2-[2-[第三丁基(二甲基)矽基]氧基乙基]-5-乙氧基-4-碘-吡唑-3-甲酸(34 mg，0.077 mmol，67.44%產率)。

Ex. 27使用一般方法F於步驟4中使用以上中間體及按照步驟1至5及步驟7製備。

實例編號	結構	MS m/z[M+H] ⁺	1H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm
1		446.2	8.76 (s, 1 H), 7.52 (s, 2 H), 7.50 (d, J= 17.2 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J= 9.6, 3.2 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J= 7.2, 4.8 Hz, 1 H), 7.13 (d, J= 17.2 Hz, 1 H), 7.08 - 7.01 (m, 1 H), 4.65 - 4.43 (m, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 3.45 - 3.34 (m, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 3.06 (q, J= 15.2, 7.2 Hz, 2 H), 1.37 (t, J= 8.0 Hz, 3 H)
2		446.2	8.77 (s, 1 H), 7.61 (s, 2 H), 7.52 (d, J= 17.2 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J= 9.6, 3.2 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J= 9.2, 4.4 Hz, 1 H), 7.17 (d, J= 17.2 Hz, 1 H), 7.08 - 7.03 (m, 1 H), 4.61 - 4.48 (m, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.50 - 3.39 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2.95 (q, J= 7.6 Hz, 2 H), 1.39 (t, J= 7.6 Hz, 3 H)
3		400.1	13.07 - 12.98 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.54 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 4.62 - 4.34 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)
4		404.2	13.01 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 4.37 - 4.23 (m, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.11 (s, 3H)
5		480.1	7.49 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.77 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.27 (br s, 1H), 4.22 (br d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.11 (br t, J= 7.2 Hz, 3H)
6		432.0	13.06 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.95 (br dd, J = 4.1, 14.9 Hz, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 3.78 (d, J = 3.4 Hz, 6H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.87 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
7		432.1	13.05 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 1H), 7.03 (br d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.80 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 1.28 (br t, J = 7.4 Hz, 3H)
8		418.0	8.46 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.95 (br dd, J= 4.0, 12.0 Hz, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.35 (br dd, J= 8.0, 12.0 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)
9		418.0	13.03 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 4.82 (br d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.36 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
10		404.1	13.12 - 12.88 (m, 1H), 8.63 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.13 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 2.54 (s, 3H)
11		431.9	13.06 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 17.2 Hz,1H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.15 - 3.97 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H)
12		446.0	7.96 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.33 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.99 - 1.83 (m, 1H), 1.71 - 1.57 (m, 2H)
13		432.2	8.17 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 4.72 (ddd, J= 4.0, 9.6, 13.6 Hz, 1H), 4.42 (td, J= 7.2, 10.0 Hz, 1H), 4.26 (td, J= 6.4, 10.0 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 2.0 Hz, 6H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 1H)
14		462.1	13.36 - 12.61 (m, 1H), 8.26 - 8.04 (m, 1H), 7.80 -7.68 (m, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 7.27 - 7.11 (m, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.72 (d, J= 2.8 Hz, 3H), 3.68 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.18 (d, J= 9.6 Hz, 3H), 2.37 - 2.22 (m, 3H)
15		444.9	13.12 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 4.86 - 4.66 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.06 - 2.93 (m, 5H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
16		448.0	13.35 - 12.83 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.96 (br dd, J= 4.4, 16.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 - 3.61 (m, 3H), 3.28 (br s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)
17		448.0	13.09 - 12.95 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.52 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 4.96 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.80 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.18 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)
18		501.3	13.40 - 12.94 (m, 1H), 9.66 (br d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 1.0, 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 5.00 (br dd, J= 5.6, 14.5 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 - 3.54 (m, 5H), 3.31 (br d, J= 7.2 Hz, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 2.02 (br s, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 2H)
19		501.1	10.09 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 1.2, 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 4.80 (br d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.54 (br t, J= 6.4 Hz, 3H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 3.59 (br d, J= 3.6 Hz, 2H), 3.37 (br dd, J= 8.4, 13.6 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.07 (br s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 2H)
20		446.1	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 13.05 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 4.44 (quin, J = 6.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.35 - 3.34 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
21		438.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 13.06 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 2.86 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
22		448.2	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.46 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 5.00 - 4.84 (m, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2Hz, 3H)
23		446.5	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.73 (br s, 1 H), 7.97 (br s, 1 H), 7.68 - 7.76 (m, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 1 H), 7.42 (d, J=17.15 Hz, 1 H), 7.09 (br d, J=17.15 Hz, 1 H), 4.61 - 4.84 (m, 2 H), 3.70 - 3.80 (m, 6 H), 3.63 (br d, J=15.78 Hz, 1 H), 3.35 - 3.36 (m, 3 H), 2.87 (q, J=7.32 Hz, 2 H), 1.29 - 1.34 (m, 3 H), 1.23 (br s, 3 H)
24		429.2	1H NMR (499 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 13.30 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.76 (dd, J=8.76, 1.10 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=17.25 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.76 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=16.97 Hz, 1 H), 4.91 - 4.98 (m, 1 H), 4.31 - 4.38 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.36 - 3.43 (m, 1 H), 3.19 (s, 3 H)
25		419.4	1H NMR (499 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.56 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.76 (dd, J=8.90, 1.51 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.76 Hz, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 5.02 - 5.09 (m, 1 H), 4.40 - 4.47 (m, 1 H), 4.32 - 4.39 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.33 - 3.35 (m, 4 H), 3.07 - 3.12 (m, 2 H), 1.47 (t, J=7.39 Hz, 3 H)
26		475.1	1H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ = 8.46 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.26 (s, 2H), 5.01 - 4.92 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)
27		478.3	1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.98 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.71 (dd, J=8.90, 1.23 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.76 Hz, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 4.93 (br dd, J=14.78, 4.38 Hz, 2 H), 4.26 - 4.38 (m, 4 H), 4.04 - 4.12 (m, 1 H), 3.97 (dt, J=14.03, 3.66 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.64 (br d, J=4.38 Hz, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 1.44 (t, J=6.98 Hz, 4 H)

篩選分析

生物化學分析

在Reaction Biology Corporation處之FLT3及PIM激酶活性評價

針對酶促激酶之抑制活性係使用HotSpot分析平臺(www.reactionbiology,.com)，基於習知過濾結合分析之放射測定分析評價，該分析直接量測對特異性受質之激酶催化活性(Anastassiadis T等人，Comprehensive Assay of Kinase Catalytic Activity Reveals Features of Kinase Inhibitor Selectivity. Nat Biotechnol.2011, 29:1039-45)。簡言之，於反應緩衝液(20 mM Hepes pH 7.5，10 mM MgCl ₂，1 mM EGTA，0.02% Brij35，0.02 mg/ml BSA，0.1 mM Na ₃VO ₄，2 mM DTT，1% DMSO)中製備特異性激酶/受質對連同所需輔因子。將化合物遞送至反應中，於約20分鐘後接著添加ATP (Sigma, St. Louis MO)及 ³³P ATP (Perkin Elmer, Waltham MA)之混合物至10 μM之最終濃度。在室溫下進行反應120分鐘，接著將反應在P81離子交換濾紙(Whatman Inc., Piscataway, NJ)上形成斑點。藉由於0.75%磷酸中廣泛洗滌過濾器移除未結合磷酸鹽。於減去源自含有非活性酶之對照反應之背景後，將激酶活性數據表示為測試樣品相對於媒劑(二甲亞碸)反應之剩餘激酶活性%。使用Prism (GraphPad軟體)獲得IC ₅₀值及曲線擬合。

表1. FLT3及FLT3-ITD之激酶活性之抑制

實例編號	FLT3 IC ₅₀(nM)	FLT3-ITD IC ₅₀(nM)	PIM1 IC ₅₀(nM)	PIM2 IC ₅₀(nM)	PIM3 IC ₅₀(nM)
6	0.088	0.348	2.65	5.68	0.115
7	0.247	0.537	6.72	14	0.221
8	0.217	0.487	1.64	8.17	0.0732
9	0.347	0.592	12.7	145	3.65
11	0.084	0.566
19	0.564	1.052
20	0.187	0.775
22	0.093	0.527
23	0.416	0.967
24	0.23	0.475

在Eurofins DiscoveRx處使用KINOME scan分析評價野生型及突變體FLT3激酶之結合親和力

針對大多數激酶，於源自BL21株系之大腸桿菌( E. coli)宿主中製備經激酶標記之T7噬菌體株系。使大腸桿菌生長至對數期及用T7噬菌體感染及在32℃下在振盪下培育直至裂解。將裂解物離心及過濾以移除細胞碎片。剩餘激酶於HEK-293細胞中產生及隨後用DNA標記用於qPCR檢測。將經鏈黴抗生物素(Streptavidin)塗覆之磁珠在室溫下用生物素化小分子配位體處理30分鐘以產生親和力樹脂用於激酶分析。將配位珠用過量生物素阻斷及用阻斷緩衝液(SeaBlock (Pierce)，1% BSA，0.05%吐溫20，1 mM DTT)洗滌以移除未結合配位體及減少非特異性結合。結合反應藉由將激酶、配位親和力珠及測試化合物組合於1x結合緩衝液(20% SeaBlock，0.17x PBS，0.05%吐溫20，6 mM DTT)中組裝。測試化合物以含於100% DMSO中之111X儲備溶液製備。使用具有三個DMSO對照點之11點3倍化合物稀釋系列測定Kd。用於Kd量測之所有化合物藉由於100% DMSO中聲學傳遞(非接觸分配)分佈。然後將化合物直接至分析中稀釋使得DMSO之最終濃度為0.9%。所有反應於聚丙烯384孔板中進行。各為0.02 ml之最終體積。將分析板在室溫下在振盪下培育1小時及將親和力珠用洗滌緩衝液(1x PBS，0.05%吐溫20)洗滌。然後將珠再懸浮於溶離緩衝液(1x PBS，0.05%吐溫20，0.5 μM非生物素化親和配位體)中及在室溫下在振盪下培育30分鐘。藉由qPCR量測溶離液中之激酶濃度。利用標準劑量-反應曲線使用非線性最小二乘方擬合與Levenberg-Marquardt演算法計算結合常數(Kd)。

表2. Ex. 6與野生型及突變體FLT3激酶之結合親和力

實例編號	FLT3 K _d(nM)	FLT3 (D835H) K _d(nM)	FLT3 (D835V) K _d(nM)	FLT3 (D835Y) K _d(nM)	FLT3 (ITD) K _d(nM)	FLT3 (ITD, D835V) K _d(nM)	FLT3 (ITD, F691L) K _d(nM)
6	0.18	67	0.062	4.1	6.3	0.058	0.23
實例編號	FLT3 (K663Q) K _d(nM)	FLT3 (N841I) K _d(nM)	FLT3 (R834Q) K _d(nM)	FLT3-自動抑制之 K _d(nM)
6	16	2.2	0.89	9.1

CLK1、CLK2、CLK3及CLK4激酶活性之抑制

將激酶蛋白及受質於HEPES分析緩衝液(100 mM HEPES，pH 7.5，0.01% Triton X-100，0.1% BSA，5 mM MgCl ₂，1 mM DTT，10 µM正釩酸鈉，10 µM β-甘油磷酸鹽)中預先稀釋，分配至384孔板中(5 μL/孔)。將對照樣品(在不存在抑制劑，僅DMSO下，0%抑制)及100%抑制(在不存在酶下)以一式六份組裝及用於計算在存在化合物下之抑制%。將測試化合物藉由聲學分配(Labcyte Echo550)添加至蛋白質樣品中。將所有樣品中之DMSO濃度均等至1%。藉由聲學分配(Labcyte Echo550)添加ATP開始反應及根據分析特定培育時間培育。於培育後，添加5 μL Promega ADP-Glo試劑及培育40分鐘。於40分鐘後，添加10 μL Promega激酶檢測試劑。於用激酶檢測試劑培育10分鐘後，在微量滴定板閱讀器(Biotek Synergy)上讀取發光。

表3. CLK1、CLK2、CLK3及CLK4激酶活性之抑制

實例編號	CLK1 IC ₅₀(nM)	CLK2 IC ₅₀(nM)	CLK3 IC ₅₀(nM)	CLK4 IC ₅₀(nM)
6	0.134	0.165	5.87	0.446
15	0.157	0.161	2.77	0.53
16	0.299	0.16	10.4	0.758
22	0.355	0.253	9.47	0.668
23	0.843	0.225	5.53	1.39
24	0.415	0.67	92.9	0.593
26	0.233	0.386	31.1	0.605
27	1.55	1.11	108	3.03

細胞增殖分析

MV-4-11細胞系係購自ATCC及維持於補充有10%胎牛血清及100 U/mL盤尼西林(penicillin)/鏈黴素(streptomycin)之RPMI培養基中。將1000個MV-4-11細胞/50 μl/孔接種於白色384孔板中，接著用11劑量稀釋系列之指定化合物處理。使用CellTiter-Glo 2.0螢光素酶基ATP檢測分析(Promega, Madison, WI)按照製造商之協定量測細胞增殖。然後在TECAN Sparks多模式微量滴定板閱讀器上讀取板。使用GraphPad Prism 9 (GraphPad軟體，San Diego, CA)分析數據以獲得IC ₅₀值。

表4. MV-4-11細胞增殖之抑制。

實例編號	IC ₅₀(nM)	實例編號	IC ₅₀(nM)
1	1162	15	4.6
2	352.7	16	＜1
4	21.2	17
5	＞10000	18	17.8
6	0.3	19	15.2
7	73.1	20	1.1
8	＜0.2	21	＜0.2
9	~1	22	＜0.2
10	864.9	23	4.1
11	＜0.2	24	141.4
12	148.4	25	0.52
13	15.5	26	15
14	384.5	27	7.6

於廣泛小組之細胞增殖分析中之細胞增殖之抑制

Ba/F3細胞係購自DSMZ。在GenScript下合成FLT3-ITD基因並選殖至pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro質粒(System Biosciences, Inc)。FLT3-ITD/D835V及FLT3-ITD/F691L cDNA純系係在GenScript下藉由PCR製備及藉由序列證實。Ba/F3 FLT3-ITD、FLT3-ITD/D835V及FLT3-ITD/F691L細胞系藉由將Ba/F3細胞用含有FLT3-ITD、FLT3-ITD/D835V或FLT3-ITD/F691L基因之慢病毒感染產生。穩定細胞系藉由嘌呤黴素(puromycin)處理，接著IL-3停藥選擇。

於一小組108個細胞系中進行細胞增殖分析。將1000個(附著細胞)或3000個(懸浮細胞)細胞/100 μl/孔接種於具有透明底之96孔黑板(Corning #3904)中。使用Tecan D300e數位分配器以9個劑量之1:3滴定添加化合物。將板在37℃及5% CO ₂下培育5天。使用CellTiter-Glo 2.0螢光素酶基ATP檢測分析(Promega, Madison, WI)以50 μl/孔按照製造商之協定量測細胞增殖。然後在TECAN Sparks多模式微量滴定板閱讀器上讀取板。使用GraphPad Prism 9 (GraphPad軟體，San Diego, CA)分析數據以獲得IC ₅₀值。使用Prism軟體(GraphPad軟體，San Diego, CA)測定IC ₅₀值。

表5. Ex. 6於一小組108個細胞系中之抗細胞增殖活性。

	細胞系名稱	IC ₅₀(nM)	腫瘤類型，疾病	來源，目錄號	培養基
1	BaF3	513	鼠科IL-3依賴性促-B細胞系	DSMZ, ACC 300	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS+ 1 ng/mL小鼠IL-3
2	BaF3 FLT3-ITD	0.55	表現FLT3-ITD之鼠科促-B細胞系	經工程改造之細胞系	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
3	BaF3 FLT3-ITD/D835V	1.3	表現FLT3-ITD/D835V之鼠科促-B細胞系	經工程改造之細胞系	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
4	BaF3 FLT3-ITD/F691L	22.9	表現FLT3-ITD/F691L之鼠科促-B細胞系	經工程改造之細胞系	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
5	MV-4-11	0.68	雙表現型B-髓單核細胞性白血病	ATCC, CRL-591	90% IMDM+10% FBS
6	MOLM14	2.26	急性骨髓性白血病	DSMZ, ACC 777	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
7	MOLM13	2.39	急性骨髓性白血病	DSMZ, ACC 554	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
8	KASUMI-4	11.16	慢性髓母細胞性白血病	ATCC, CRL-2726	80% RPMI1640 + 20% h.i. FBS+10 ng/ml GM-CSF
9	IMR-32	11.16	神經母細胞瘤	ATCC, CCL-127	90% DMEM + 10% h.i. FBS
10	KASUMI-1	13.98	急性髓母細胞性白血病	ATCC, CRL-2724	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
11	KP-N-RT-BM-1	15.07	神經母細胞瘤	JCRB, IFO50432	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
12	UCSD-AML1	15.47	急性骨髓性白血病	DSMZ, ACC 691	80% RPMI 1640 + 20% h.i. FBS + 10 ng/ml GM-CSF
13	SW403	18.04	結腸直腸腺癌	ATCC, CCL-230	90%萊博維茨氏(Leibovitz's) L-15 培養基+ 10% h.i. FBS
14	EOL-1	18.92	慢性嗜酸性白血球性白血病	Sigma Aldrich, 94042252	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
15	JeKo-1	20.63	套細胞淋巴瘤	ATCC, CRL-3006	80% RPMI 1640 + 20% h.i. FBS
16	N87	20.83	胃癌	ATCC, CRL-5822	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
17	SK-N-SH	21.72	神經母細胞瘤	ATCC, HTB-11	90% DMEM + 10% h.i. FBS
18	HNT-34	22.31	急性骨髓性白血病	DSMZ, ACC 600	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
19	SKNO-1	23.34	急性骨髓性白血病	DSMZ, ACC 690	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS + 10 ng/ml GM-CSF
20	AU565	25.46	乳腺癌	ATCC, CRL-2351	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
21	CHP-212	27.44	神經母細胞瘤	ATCC, CRL-2273	90% DMEM + 10% h.i. FBS
22	SU-DHL-6	28.37	瀰漫性大B細胞淋巴瘤	ATCC, CRL-2959	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
23	LS513	30.11	結腸直腸癌	ATCC, CRL-2134	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
24	Toledo	34.58	瀰漫性大B細胞淋巴瘤	ATCC, CRL-2631	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
25	MFM-223	36.75	乳癌	Sigma, 98050130-1VL	90% DMEM + 10% h.i. FBS
26	SK-BR-3	38.77	乳腺癌	ATCC, HTB-30	90%麥考伊氏(McCoy's) 5a改良培養基+ 10% hi.i. FBS
27	HCC78	42.71	非小細胞肺癌	DSMZ, ACC 563	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
28	KASUMI-3	43.32	急性髓母細胞性白血病	ATCC, CRL-2725	80% RPMI 1640 + 20% h.i. FBS
29	NB-1	45.04	神經母細胞瘤	JCRB, JCRB0621	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
30	PA-1	47.97	卵巢畸胎瘤	ATCC, CRL-1572	90% DMEM + 10% h.i. FBS
31	DLD1	48.70	結腸直腸腺癌	ATCC, CCL-221	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
32	Kelly	51.47	神經母細胞瘤	DSMZ, ACC 355	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
33	MIAPaCa-2	53.25	胰臟癌	ATCC, CRL-1420	90% DMEM + 10% h.i. FBS
34	TF-1	57.62	紅白血病	ATCC, CRL-2003	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
35	HCT116	60.20	結腸直腸腺癌	Sigma, 91091005	90%麥考伊氏5a改良培養基+ 10% hi.i. FBS
36	KCL22S	61.19	急變期之慢性骨髓性白血病	ATCC, CRL-3349	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
37	DU4475	61.44	乳癌	ATCC, HTB-123	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
38	TOV-112D	62.54	子宮內膜樣卵巢癌	ATCC, CRL-11731	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
39	KCL22R	64.75	慢性骨髓性白血病	ATCC, CRL-3350	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
40	A549	67.73	肺癌，NSCLC	ATCC, CCL-185	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
41	Ovcar3	70.68	卵巢腺癌	ATCC. HTB-161	80% RPMI 1640 + 20% h.i. FBS
42	HCC827	70.90	肺腺癌NSCLC	ATCC, CRL-2868	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
43	22RV1	73.23	***癌	ATCC, CRL-2505	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
44	H2122	73.72	肺腺癌NSCLC	ATCC, CRL-5985	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
45	H526	75.49	小細胞肺癌	ATCC, CRL-5811	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
46	MCF7	75.89	乳腺癌	ATCC, HTB-22	90% DMEM + 10% h.i. FBS
47	SW620	76.50	結腸直腸腺癌	ATCC, CCL-227	90%萊博維茨氏L-15培養基+ 10% h.i. FBS
48	SK-N-AS	77.23	神經母細胞瘤	ATCC, CRL-2137	90% DMEM + 10% h.i. FBS
49	HPAC	79.08	胰臟癌	ATCC, CRL-2119	DMEM:F12K +胰島素+ EGF + 5% FBS
50	MOLM-1	80.45	慢性骨髓性白血病	DSMZ, ACC 720	80% RPMI 1640 + 20% h.i. FBS
51	H1573	80.64	肺腺癌NSCLC	ATCC, CRL-5877	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
52	PANC0504	82.22	胰臟癌	ATCC, CRL-2557	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
53	LS180	82.71	結腸直腸腺癌	ATCC, CL-187	90% DMEM + 10% h.i. FBS
54	HCC1419	83.80	乳癌，TNBC	ATCC, CRL-2326	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
55	COLO320	85.17	結腸直腸腺癌	ATCC, CCL-220	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
56	HCC1806	85.87	乳癌，TNBC	ATCC, CRL-2335	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
57	H1975	87.17	肺腺癌 NSCLC	ATCC, CRL-5908	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
58	AGS	87.94	胃腺癌	ATCC, CRL-1739	90% F-12K + 10% h.i. FBS
59	H23	88.82	肺腺癌NSCLC	ATCC, CRL-5800	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
60	U87 MG	89.20	膠質母細胞瘤	ATCC, HTB-14	90% DMEM + 10% h.i. FBS
61	SW480	90.46	結腸直腸腺癌	ATCC, CCL-228	90%萊博維茨氏L-15培養基+ 10% h.i. FBS
62	SNU-16	90.47	胃癌	ATCC, CRL-5974	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
63	H441	91.12	肺腺癌NSCLC	ATCC, HTB-174	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
64	769-P	91.60	腎細胞腺癌	ATCC, CRL-1933	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
65	COR-L23	98.44	大細胞肺癌	DSMZ, ACC 882	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
66	HGC-27	100.10	胃癌	Millipore Sigma, CB_94042256	90% EMEM + 2 mM麩胺醯胺+ 1%非必需胺基酸+ 10% h.i. FBS
68	H69	100.30	肺小細胞癌	ATCC, HTB-119	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
69	H727	100.50	支氣管類肺癌	ATCC, CRL-5815	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
70	SW1990	104.10	胰腺癌	ATCC, CRL-2172	90%萊博維茨氏L-15培養基+ 10% h.i. FBS
71	H211	104.80	小細胞肺癌	ATCC, CRL-5824	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
72	THP-1	106.90	急性單核細胞性白血病	ATCC, TIB-202	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS + 0.05mM BME
73	H446	112.20	小細胞肺癌	ATCC, HTB-171	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
74	T47D	114.26	乳腺導管癌	ATCC, HTB-133	90% RPMI 1640 + 0.2個單位/mL牛胰島素+ 10% h.i. FBS
75	H1688	115.50	小細胞肺癌	ATCC, CCL-257	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
76	SKOV3	116.90	卵巢腺癌	ATCC, HTB-77	90%麥考伊氏5a改良培養基+ 10% h.i. FBS
77	H2444	117.10	肺腺癌NSCLC	ATCC, CRL-5945	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
78	H2228	117.93	肺腺癌，NSCLC	ATCC, CRL-5935	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
79	H1792	120.53	肺腺癌NSCLC	ATCC, CRL-5895	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
80	GP2D	121.30	結腸腺癌	Millipore Sigma, CB_950914	DMEM + 2 mM麩胺酰胺+ 10% h.i. FBS
81	PANC0203	126.10	胰腺癌	ATCC, CRL-2553	85% RPMI 1640 + 10 U/mL人類重組胰島素+ 15% h.i. FBS
82	LNCaP	135.90	***癌	ATCC, CRL-1740	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
83	786-O	138.40	腎細胞腺癌	ATCC, CRL-1932	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
84	H2087	141.20	肺腺癌NSCLC	ATCC, CRL-5922	95% RPMI 1640 + 5% h.i. FBS
85	Caki-2	141.70	腎透明細胞癌	ATCC, HTB-47	90%麥考伊氏5a改良培養+ 10% h.i. FBS
86	ZR-75-1	144.00	乳腺導管癌	ATCC, CRL-1500	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
87	H358	147.60	細支氣管肺泡癌NSCLC	ATCC, CRL-5807	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
88	HCC1569	151.30	乳腺化生癌	ATCC, CRL-2330	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
89	KG-1	152.80	急性骨髓性白血病	ATCC, CCL-246	80%伊思柯夫氏(Iscove's)改良杜貝克氏(Dulbecco's)培養基+ 20% h.i. FBS
90	KATOIII	158.50	胃癌	ATCC, HTB-103	80%伊思柯夫氏改良杜貝克氏培養基+ 20% h.i. FBS
91	HCC38	160.80	乳腺導管癌	ATCC, CRL-2314	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
92	PC-9	163.79	肺腺癌NSCLC	Millipore Sigma, CB_90071810	90 % RPMI 1640 + 2 mM麩胺酰胺+ 10% h.i. FBS
93	SK-LU-1	165.90	肺腺癌NSCLC	ATCC, HTB-57	90%伊格爾氏(Eagle's)最小必需培養基+ 10% h.i. FBS
94	A-498	169.20	腎癌	ATCC, HTB-44	90%伊格爾氏最小必需培養基+ 10% h.i. FBS
95	U138-MG	169.50	腦膠質母細胞瘤	ATCC, HTB-16	90%伊格爾氏最小必需培養基+ 10% h.i. FBS
96	JPC3	170.80	肺癌	JCRB, JCRB0077	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
97	H1930	180.70	肺癌小細胞肺癌	ATCC, CRL-5906	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
98	Hs746T	183.40	胃癌	ATCC, HTB-135	90% DMEM + 10% h.i. FBS
99	PANC1	212.60	胰導管上皮樣癌	ATCC, CRL-1469	90% DMEM + 10% h.i. FBS
100	CT26	214.59	鼠科結腸癌纖維母細胞	ATCC, CRL-2638	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
101	MC38	216.94	鼠科結腸腺癌	Creative Bioarray, CSC6983J	90% DMEM + 10% h.i. FBS
102	PANC0403	220.00	胰腺癌	ATCC, CRL-2555	85% RPMI 1640 + 20 U/mL人類重組胰島素+ 15% h.i. FBS
103	ASPC1	240.85	胰腺癌	ATCC, CRL-1682	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
104	BT-474	277.60	乳腺導管癌	ATCC, HTB-20	於1 L水及1.5 g/L碳酸氫鈉中重新構成之海布裡-護理(Hybri-Care)培養基，10% h.i. FBS
105	U118-MG	310.00	腦膠質母細胞瘤	ATCC, HTB-15	90% DMEM + 10% h.i. FBS
106	H2291	361.90	肺腺癌NSCLC	ATCC, CRL-5939	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
107	CAPAN2	365.20	胰腺癌	ATCC, HTB-80	麥考伊氏5a改良培養+ 10% h.i. FBS
108	SUIT-2	393.00	胰管腺癌	JCRB, JCRB1094	90% RPMI 1640 + 10% h.i. FBS
109	BJ	516.16	皮膚纖維母細胞	ATCC, CRL-2522	90% EMEM + 10% h.i. FBS

於MV-4-11及MOLM13細胞系中之激酶磷酸化之抑制

激酶磷酸化之抑制分析藉由西方墨點法(Western Blot)使用MV-4-11及MOLM13細胞系進行。將細胞於24孔板中以1百萬個細胞/孔平板接種及然後用不同濃度之化合物處理，以100 nM開始，1:4滴定，利用DMSO作為對照。於培育4小時後，將細胞用冰冷PBS洗滌一次，及於具有蛋白酶及磷酸酶抑制劑之RIPA裂解緩衝液中裂解。然後將細胞裂解物音波處理及旋轉沉降，及將40 μg蛋白質藉由十二烷基硫酸鈉電泳在4至12% Bis-Tris聚丙烯醯胺凝膠上分離並使用Bio-Rad Trans-Blot Turbo轉移系統(Bio-Rad)轉移至硝基纖維素膜上。使用含3% BSA或5%非脂肪乾乳(Fisher Scientific)之TBST (含有0.05%吐溫20之Tris緩衝鹽水) (Bio-Rad Laboratories, Inc.)進行阻斷。將膜用抗磷酸化-FLT3 (Y589/Y591) (CST#60413)、抗磷酸化-STAT5 (Y694) (CST#4322)、抗磷酸化-p44/42 MAPK (Erk1/2) (T202/Y204) (CST#9101)、抗磷酸化-S6核糖體蛋白(S235/236) (CST# 4858)及抗-β-肌動蛋白(Actin) (CST#8457) (各於含3% BSA之TBST中稀釋1000倍)培育過夜。將膜用TBST洗滌及然後在室溫下用於3% BSA中稀釋1000倍之經HRP標記之抗兔IgG多株抗體(CST#7074)培育1小時。於TBST洗滌後，將斑點利用化學發光系統(SuperSignal West Femto最大敏感度受質，Pierce #34095)顯影。藉由LI-COR Odyssey M造影系統檢測發光及使用Empiria Studio 2.2軟體定量發光強度。使用GraphPad Prism 9 (GraphPad軟體，San Diego，CA)分析數據以獲得IC ₅₀值。

表7.利用Ex. 6及吉列替尼於MV-4-11及MOLM-13細胞中激酶磷酸化之抑制。

	MV-4-11 IC ₅₀(nM)	MOLM-13 IC ₅₀(nM)
	吉列替尼	Ex. 6	吉列替尼	Ex. 6
pFLT3	0.84	0.16	1.03	0.32
pSTAT5	1.75	0.60	2.23	0.72
pERK	1.63	2.85	1.31	4.11
pS6	0.92	0.41	7.91	2.47

利用Ex. 6之MV-4-11及MOLM-13細胞中之替代性剪接之調節。

於MV-4-11及MOLM-13細胞系中藉由qPCR量測RNA轉錄子之替代性剪接比率。將細胞以1百萬個細胞/孔於24孔板中平板接種及然後用不同濃度之化合物處理，利用僅DMSO作為對照。於培育8小時後，收穫細胞及用冰冷PBS洗滌一次，及於RNA裂解緩衝液(Invitrogen)中裂解。使用RNA純化套組(Invitrogen)提取總RNA。將2 μg RNA用於使用cDNA合成套組(ThermoFisher)之cDNA合成及將20 ng cDNA用於使用PROFLEX 96孔PCR系統(ThermoFisher)之qPCR。

將具有下列序列之引子用於量測：

BCLAF1外顯子10-12/外顯子10-11 (TaqMan, IDT) BCLAF1 (ex10-11) F：CAGGAGTTAGCCGACCACG (SEQ ID NO: 1) BCLAF1 (ex10-11) R：GTTTGGACCAGTATTTGTCCCAG (SEQ ID NO: 2) BCLAF1 (ex10-11)探針：AACCTTTTTTCGAATTAGAGGCA (SEQ ID NO: 3) BCLAF1 (ex10-12) F：TGCAGGAGTTAGCCGACCAC (SEQ ID NO: 4) BCLAF1 (ex10-12) R：TTGGCCCAATAATCCACACC (SEQ ID NO: 5) BCLAF1 (ex10-12)探針：AACCTTTCATGACGACAGAG (SEQ ID NO: 6)

PRS6KB1外顯子6-8/外顯子6-7 (TaqMan, IDT) S6K (ex6-7) F：TTATGCAGTTAGAAAGAGAGGGAATATTT (SEQ ID NO: 7) S6K (ex6-7) R：CCCCAAAGCCATGGAGATTT (SEQ ID NO: 8) S6K (ex6-7)探針：TGGAAGACACTGCCTGCTTTTACTTGG (SEQ ID NO: 9) S6K (ex6-8) F：TTATGCAGTTAGAAAGAGAGGGAATATTT (SEQ ID NO: 10) S6K (ex6-8) R：GATTCTTTGCATAGTCCAAAGTCTGT (SEQ ID NO: 11) S6K (ex6-8)探針：TGGAAGACACTGCCTGGTCATGTGAAA (SEQ ID NO: 12)

BCLxS/xL (SYBR Green, IDT) BCLxS F：GAGCTTTGAACAGGATACTTTTGTG (SEQ ID NO: 13) BCLxS R：GAAGAGTGAGCCCAGCAGAA (SEQ ID NO: 14) BCLxL F：GATGGCCACTTACCTGAATGA (SEQ ID NO: 15) BCLxL R：TGCTGCATTGTTCCCATAGA (SEQ ID NO: 16)

表8. 藉由qPCR方法之利用Ex. 6之於MOLM-13細胞系中BCLAF1、SK6K及BCL-x之替代性剪接的調節。

於MOLM-13中之替代性剪接比率	BCLAF1 Ex. 10-12/Ex. 10-11	S6K Ex. 6-8/Ex. 6-7	BCL-xS/xL
DMSO	1.00	1.02	1.00
30 nM (Ex. 6)	1.80	1.60	1.51
100 nM (Ex. 6)	5.76	2.71	3.54
300 nM ((Ex. 6)	6.89	8.08	4.20

表9. 藉由qPCR方法之利用Ex. 6之於MV-4-11細胞系中BCL-x之替代性剪接的調節。

於MV-4-11中之替代性剪接比率	BCL-xS/xL 6小時	BCL-xS/xL 24小時
DMSO	1	1
2 nM (Ex. 6)	0.7	0.6
10 nM (Ex. 6)	1.1	0.9
50 nM (Ex. 6)	1.4	1.3
250 nM (Ex. 6)	3.7	7.3

於MOLM-13中藉由RNAseq之替代性剪接事件

於MOLM-13細胞系中藉由RNAseq量測替代性剪接事件。將細胞以1百萬個細胞/孔於24孔板中平板接種及然後用不同濃度之化合物處理，利用DMSO作為對照。於培育8小時後，收穫細胞及用冰冷PBS洗滌一次，及於RNA裂解緩衝液(Invitrogen)中裂解。使用RNA純化套組(Invitrogen)提取總RNA。藉由Biomiga (San Diego)進行RNAseq。

表10. 於MOLM-13中藉由RNAseq之替代性剪接事件

AS事件	A3'SS	A5'SS	MXE	RI	SE
30 nM (Ex. 6)	371	289	187	536	2054
100 nM (Ex. 6)	559	443	325	841	4568
300 nM (Ex. 6)	722	590	355	1184	5093

A3’SS：替代性3’剪接位點；A5’SS：替代性5’剪接位點；MXE：相互排斥外顯子；RI：保留之內含子；SE：跳過之外顯子。

小鼠之細胞源異種移植物(CDX)腫瘤模型中之腫瘤生長藉由Ex. 6之抑制。

將腫瘤細胞使用上述標準技術培養及藉由在1000 rpm下離心5分鐘收穫及成小團。將成小團細胞用無血清培養基洗滌一次，接著隨後再懸浮於補充有50%基質膠(Corning, Inc)之無血清培養基中。將五百萬個腫瘤細胞經皮下植入各小鼠之右腹部，接著每週一次或兩次利用電子卡尺(Fowler)及天平各自量測腫瘤體積及體重。當平均腫瘤大小達到預定體積時，將小鼠分組及用Ex. 6治療。將一組小鼠用媒劑治療作為對照。在治療期間，每日藉由籠側觀察監測小鼠。在治療期間每週兩次或三次量測腫瘤體積(TV)及體重。於治療4至5週或任何小鼠之腫瘤體積達到1000或2000 mm ³後，結束研究。當TV _{治療最後一天之治療}≥ TV _{治療第一天之治療}時，如下計算腫瘤生長抑制(TGI)：100%*{1-[(TV _{治療最後一天之治療}-TV _{治療第一天之治療})/(TV _{治療最後一天之對照}-TV _{治療第一天之對照})]}。於TV _{治療最後一天之治療}＜ TV _{治療第一天之治療}之情況下，TGI係以100%*(2- TV _{治療最後一天之治療}/TV _{治療第一天之治療})計算。

表11.於CDX腫瘤模型中之腫瘤生長藉由Ex. 6利用口服每天一次(QD)或其他給藥時程表之抑制。

腫瘤模型	Ex. 6 劑量及時程表	治療持續時間 ( 天 )	N	TGI %
MV-4-11	6.25 mg/kg QD	20	6	98.8
MV-4-11	12.5 mg/kg QD	20	6	189
MV-4-11	25 mg/kg QD	20	6	200
MV-4-11	25 mg/kg QD，5 d開始-2 d停止	20	6	200
MOLM-13	12.5 mg/kg QD	13	8	74
MOLM-13	25 mg/kg QD	13	8	94
IMR-32	25 mg/kg QD	8	3	82
SW403	25 mg/kg QD	20	5	84
SW480	25 mg/kg QD	28	4	93

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Claims

一種式I化合物其中環A為5-至10-員伸雜芳基；環B為5-至10-員伸雜芳基或C ₆-C ₁₀伸芳基；各L獨立地為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) ₂-、-N(R ⁶)C(O)-、-C(O)N(R ⁶)-、N(R ⁶)、N(R ⁶)S(O)-、-S(O)N(R ⁶)-、-N(R ⁶)S(O) ₂-、-S(O) ₂N(R ⁶)-或-C(R ⁷)(R ⁸)-，限制條件為(L) _p不包含O-O、S-O或N-N鍵，且(L) _p至-NR ³-之共價連接點不形成-N-N-或-O-N-鍵；當存在時，各R ¹及R ²獨立地為氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^aR ^b、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^aR ^b、-S(O) ₂NR ^aR ^b、-OS(O)NR ^aR ^b、-OS(O) ₂NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O) ₂NR ^aR ^b、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^aR ^b、-PR ^aR ^b、-P(O)R ^aR ^b、-P(O) ₂R ^aR ^b、-P(O)NR ^aR ^b、-P(O) ₂NR ^aR ^b、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代； R ³為H、氘、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代；各R ⁴獨立地為氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^aR ^b、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^aR ^b、-S(O) ₂NR ^aR ^b、-OS(O)NR ^aR ^b、-OS(O) ₂NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O) ₂NR ^aR ^b、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^aR ^b、-PR ^aR ^b、-P(O)R ^aR ^b、-P(O) ₂R ^aR ^b、-P(O)NR ^aR ^b、-P(O) ₂NR ^aR ^b、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基及5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^eR ^f、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^eR ^f、-OS(O) ₂NR ^eR ^f、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^eR ^f、-S(O) ₂NR ^eR ^f、-NR ^eR ^f、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^eR ^f、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^eR ^f、-NR ^eS(O) ₂NR ^eR ^f、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^eR ^f、-PR ^eR ^f、-P(O)R ^eR ^f、-P(O) ₂R ^eR ^f、-P(O)NR ^eR ^f、-P(O) ₂NR ^eR ^f、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN或NO ₂取代； R ⁵為H、氘、C(O)R ^c、C(O)OR ^c、C(O)NR ^cR ^d、P(O) ₂R ^cR ^d、P(O) ₂NR ^cR ^d、P(O) ₂OR ^c或-S(O) ₂OR ^c；當存在時，各R ⁶獨立地為H、氘、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代；各R ⁷及R ⁸獨立地為H、氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^aR ^b、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^aR ^b、-S(O) ₂NR ^aR ^b、-OS(O)NR ^aR ^b、-OS(O) ₂NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O) ₂NR ^aR ^b、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^aR ^b、-PR ^aR ^b、-P(O)R ^aR ^b、-P(O) ₂R ^aR ^b、-P(O)NR ^aR ^b、-P(O) ₂NR ^aR ^b、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基及5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^eR ^f、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^eR ^f、-OS(O) ₂NR ^eR ^f、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^eR ^f、-S(O) ₂NR ^eR ^f、-NR ^eR ^f、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^eR ^f、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^eR ^f、-NR ^eS(O) ₂NR ^eR ^f、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^eR ^f、-PR ^eR ^f、-P(O)R ^eR ^f、-P(O) ₂R ^eR ^f、-P(O)NR ^eR ^f、-P(O) ₂NR ^eR ^f、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN或NO ₂取代；或R ⁷及R ⁸二者與其所連接之碳一起視情況組合以形成C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基，其中R ⁷及R ⁸二者一起時形成之C ₃-C ₆環烷基或3-至7-員雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^eR ^f、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^eR ^f、-OS(O) ₂NR ^eR ^f、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^eR ^f、-S(O) ₂NR ^eR ^f、-NR ^eR ^f、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^eR ^f、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^eR ^f、-NR ^eS(O) ₂NR ^eR ^f、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^eR ^f、-PR ^eR ^f、-P(O)R ^eR ^f、-P(O) ₂R ^eR ^f、-P(O)NR ^eR ^f、-P(O) ₂NR ^eR ^f、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN或NO ₂取代；各R ^a、R ^b、R ^c、R ^d、R ^e及R ^f獨立地選自由H、氘、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、C ₁-C ₆伸烷基-C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基及C ₁C ₆伸烷基-5-至10-員雜芳基組成之群，或R ^a及R ^b或R ^c及R ^d或R ^e及R ^f與其所連接之原子一起形成3-至7員雜環烷基，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、C ₁-C ₆伸烷基-C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基或C ₁C ₆伸烷基-5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁C ₆鹵烷基、-OH、-OC ₁-C ₆烷基、-OC(O)(H或C ₁-C ₆烷基)、-OC(O)N(H或C ₁-C ₆烷基) ₂、-OC(O)N(C ₂-C ₆伸烷基)、-OS(O)-(H或C ₁C ₆烷基)、-OS(O) ₂-(H或C ₁-C ₆烷基)、-OS(O)N(H或C ₁-C ₆烷基) ₂、-OS(O)N(C ₂-C ₆伸烷基)、-OS(O) ₂N(H或C ₁-C ₆烷基) ₂、-OS(O) ₂N(C ₂-C ₆伸烷基)、-S(H或C ₁-C ₆烷基)、-S(O)(H或C ₁C ₆烷基)、-S(O) ₂(H或C ₁-C ₆烷基)、-S(O)N(H或C ₁-C ₆烷基) ₂、-S(O)N(C ₂-C ₆伸烷基)、-S(O) ₂N(H或C ₁C ₆烷基) ₂、-S(O) ₂N(C ₂C ₆伸烷基)、-N(H或C ₁C ₆烷基) ₂、-N(C ₂C ₆伸烷基)、-N(H或C ₁C ₆烷基)C(O)-(H或C ₁-C ₆烷基)、-N(H或C ₁-C ₆烷基)C(O)O(H或C ₁-C ₆烷基)、-N(H或C ₁C ₆烷基)C(O)N(H或C ₁-C ₆烷基) ₂、-N(H或C ₁C ₆烷基)C(O)N(C ₂-C ₆伸烷基)、-N(H或C ₁C ₆烷基)S(O)-(H或C ₁C ₆烷基)、-N(H或C ₁C ₆烷基)S(O) ₂(H或C ₁C ₆烷基)、-N(H或C ₁C ₆烷基)S(O)N(H或C ₁C ₆烷基) ₂、-N(H或C ₁C ₆烷基)S(O)N(C ₂C ₆伸烷基)、-N(H或C ₁C ₆烷基)S(O) ₂N(H或C ₁C ₆烷基) ₂、-N(H或C ₁C ₆烷基)S(O) ₂N(C ₂C ₆伸烷基)、-C(O)-(H或C ₁C ₆烷基)、-C(O)O(H或C ₁C ₆烷基)、-C(O)N(C ₂C ₆伸烷基)、-P(H或C ₁C ₆烷基) ₂、-P(C ₂C ₆伸烷基)、-P(O)(H或C ₁C ₆烷基) ₂、-P(O)(C ₂C ₆伸烷基)、-P(O) ₂(H或C ₁C ₆烷基) ₂、-P(O) ₂(C ₂C ₆伸烷基)、-P(O)N(H或C ₁C ₆烷基) ₂、-P(O)N(C ₂C ₆伸烷基)、-P(O) ₂N(H或C ₁C ₆烷基) ₂、-P(O) ₂N(C ₂C ₆伸烷基)、-P(O)O(H或C ₁C ₆烷基)、-P(O) ₂O(H或C ₁C ₆烷基)、-CN或-NO ₂取代； m為0、1、2或3； n為0、1、2、3或4； p為3、4、5、6或7；且 q為0、1或2 或其醫藥上可接受之鹽。
一種式I化合物其中環A為5-至10-員伸雜芳基；環B為5-至10-員伸雜芳基或C ₆-C ₁₀伸芳基；各L獨立地為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) ₂-、-N(R ⁶)C(O)-、-C(O)N(R ⁶)-、N(R ⁶)、N(R ⁶)S(O)-、-S(O)N(R ⁶)-、-N(R ⁶)S(O) ₂-、-S(O) ₂N(R ⁶)-或-C(R ⁷)(R ⁸)-，限制條件為(L) _p不包含O-O、S-O或N-N鍵，且(L) _p至-NR ³-之共價連接點不形成-N-N-或-O-N-鍵；當存在時，各R ¹及R ²獨立地為氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^aR ^b、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^aR ^b、-S(O) ₂NR ^aR ^b、-OS(O)NR ^aR ^b、-OS(O) ₂NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O) ₂NR ^aR ^b、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^aR ^b、-PR ^aR ^b、-P(O)R ^aR ^b、-P(O) ₂R ^aR ^b、-P(O)NR ^aR ^b、-P(O) ₂NR ^aR ^b、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代； R ³為H、氘、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代；各R ⁴獨立地為氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^aR ^b、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^aR ^b、-S(O) ₂NR ^aR ^b、-OS(O)NR ^aR ^b、-OS(O) ₂NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O) ₂NR ^aR ^b、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^aR ^b、-PR ^aR ^b、-P(O)R ^aR ^b、-P(O) ₂R ^aR ^b、-P(O)NR ^aR ^b、-P(O) ₂NR ^aR ^b、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基及5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^eR ^f、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^eR ^f、-OS(O) ₂NR ^eR ^f、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^eR ^f、-S(O) ₂NR ^eR ^f、-NR ^eR ^f、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^eR ^f、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^eR ^f、-NR ^eS(O) ₂NR ^eR ^f、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^eR ^f、-PR ^eR ^f、-P(O)R ^eR ^f、-P(O) ₂R ^eR ^f、-P(O)NR ^eR ^f、-P(O) ₂NR ^eR ^f、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN或NO ₂取代； R ⁵為H、氘、C(O)R ^c、C(O)OR ^c、C(O)NR ^cR ^d、P(O) ₂R ^cR ^d、P(O) ₂NR ^cR ^d、P(O) ₂OR ^c或-S(O) ₂OR ^c；當存在時，各R ⁶獨立地為H、氘、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基或5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經-OR ^c、-OC(O)R ^c、-OC(O)NR ^cR ^d、-OC(=N)NR ^cR ^d、-OS(O)R ^c、-OS(O) ₂R ^c、-OS(O)NR ^cR ^d、-OS(O) ₂NR ^cR ^d、-SR ^c、-S(O)R ^c、-S(O) ₂R ^c、-S(O)NR ^cR ^d、-S(O) ₂NR ^cR ^d、-NR ^cR ^d、-NR ^cC(O)R ^d、-N(C(O)R ^c)(C(O)R ^d)、-NR ^cC(O)OR ^d、-NR ^cC(O)NR ^cR ^d、-NR ^cC(=N)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O)R ^d、-NR ^cS(O) ₂R ^d、-NR ^cS(O)NR ^cR ^d、-NR ^cS(O) ₂NR ^cR ^d、-C(O)R ^c、-C(O)OR ^c、-C(O)NR ^cR ^d、-C(=N)NR ^cR ^d、-PR ^cR ^d、-P(O)R ^cR ^d、-P(O) ₂R ^cR ^d、-P(O)NR ^cR ^d、-P(O) ₂NR ^cR ^d、-P(O)OR ^c、-P(O) ₂OR ^c、-CN或NO ₂取代；各R ⁷及R ⁸獨立地為H、氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基、-OR ^a、-OC(O)R ^a、-OC(O)NR ^aR ^b、-OS(O)R ^a、-OS(O) ₂R ^a、-SR ^a、-S(O)R ^a、-S(O) ₂R ^a、-S(O)NR ^aR ^b、-S(O) ₂NR ^aR ^b、-OS(O)NR ^aR ^b、-OS(O) ₂NR ^aR ^b、-NR ^aR ^b、-NR ^aC(O)R ^b、-NR ^aC(O)OR ^b、-NR ^aC(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O)R ^b、-NR ^aS(O) ₂R ^b、-NR ^aS(O)NR ^aR ^b、-NR ^aS(O) ₂NR ^aR ^b、-C(O)R ^a、-C(O)OR ^a、-C(O)NR ^aR ^b、-PR ^aR ^b、-P(O)R ^aR ^b、-P(O) ₂R ^aR ^b、-P(O)NR ^aR ^b、-P(O) ₂NR ^aR ^b、-P(O)OR ^a、-P(O) ₂OR ^a、-CN或-NO ₂，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基及5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^eR ^f、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^eR ^f、-OS(O) ₂NR ^eR ^f、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^eR ^f、-S(O) ₂NR ^eR ^f、-NR ^eR ^f、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^eR ^f、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^eR ^f、-NR ^eS(O) ₂NR ^eR ^f、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^eR ^f、-PR ^eR ^f、-P(O)R ^eR ^f、-P(O) ₂R ^eR ^f、-P(O)NR ^eR ^f、-P(O) ₂NR ^eR ^f、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN或NO ₂取代；或R ⁷及R ⁸二者與其所連接之碳一起視情況組合以形成C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基，其中R ⁷及R ⁸二者一起時形成之C ₃-C ₆環烷基或3-至7-員雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經-OR ^e、-OC(O)R ^e、-OC(O)NR ^eR ^f、-OS(O)R ^e、-OS(O) ₂R ^e、-OS(O)NR ^eR ^f、-OS(O) ₂NR ^eR ^f、-SR ^e、-S(O)R ^e、-S(O) ₂R ^e、-S(O)NR ^eR ^f、-S(O) ₂NR ^eR ^f、-NR ^eR ^f、-NR ^eC(O)R ^f、-NR ^eC(O)OR ^f、-NR ^eC(O)NR ^eR ^f、-NR ^eS(O)R ^f、-NR ^eS(O) ₂R ^f、-NR ^eS(O)NR ^eR ^f、-NR ^eS(O) ₂NR ^eR ^f、-C(O)R ^e、-C(O)OR ^e、-C(O)NR ^eR ^f、-PR ^eR ^f、-P(O)R ^eR ^f、-P(O) ₂R ^eR ^f、-P(O)NR ^eR ^f、-P(O) ₂NR ^eR ^f、-P(O)OR ^e、-P(O) ₂OR ^e、-CN或NO ₂取代；各R ^a、R ^b、R ^c、R ^d、R ^e及R ^f獨立地選自由H、氘、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、C ₁-C ₆伸烷基-C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基及C ₁C ₆伸烷基-5-至10-員雜芳基組成之群，或R ^a及R ^b或R ^c及R ^d或R ^e及R ^f與其所連接之原子一起形成3-至7員雜環烷基，其中C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂C ₆炔基、C ₃-C ₆環烷基、3-至7-員雜環烷基、C ₆-C ₁₀芳基、C ₁-C ₆伸烷基-C ₆-C ₁₀芳基、5-至10-員雜芳基或C ₁C ₆伸烷基-5-至10-員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經氘、鹵素、C ₁-C ₆烷基、C ₁C ₆鹵烷基、-OH、-OC ₁-C ₆烷基、-OC(O)(H或C ₁-C ₆烷基)、-OC(O)N(H或C ₁-C ₆烷基) ₂、-OC(O)N(C ₂-C ₆伸烷基)、-OS(O)-(H或C ₁C ₆烷基)、-OS(O) ₂-(H或C ₁-C ₆烷基)、-OS(O)N(H或C ₁-C ₆烷基) ₂、-OS(O)N(C ₂-C ₆伸烷基)、-OS(O) ₂N(H或C ₁-C ₆烷基) ₂、-OS(O) ₂N(C ₂-C ₆伸烷基)、-S(H或C ₁-C ₆烷基)、-S(O)(H或C ₁C ₆烷基)、-S(O) ₂(H或C ₁-C ₆烷基)、-S(O)N(H或C ₁-C ₆烷基) ₂、-S(O)N(C ₂-C ₆伸烷基)、-S(O) ₂N(H或C ₁C ₆烷基) ₂、-S(O) ₂N(C ₂C ₆伸烷基)、-N(H或C ₁C ₆烷基) ₂、-N(C ₂C ₆伸烷基)、-N(H或C ₁C ₆烷基)C(O)-(H或C ₁-C ₆烷基)、-N(H或C ₁-C ₆烷基)C(O)O(H或C ₁-C ₆烷基)、-N(H或C ₁C ₆烷基)C(O)N(H或C ₁-C ₆烷基) ₂、-N(H或C ₁C ₆烷基)C(O)N(C ₂-C ₆伸烷基)、-N(H或C ₁C ₆烷基)S(O)-(H或C ₁C ₆烷基)、-N(H或C ₁C ₆烷基)S(O) ₂(H或C ₁C ₆烷基)、-N(H或C ₁C ₆烷基)S(O)N(H或C ₁C ₆烷基) ₂、-N(H或C ₁C ₆烷基)S(O)N(C ₂C ₆伸烷基)、-N(H或C ₁C ₆烷基)S(O) ₂N(H或C ₁C ₆烷基) ₂、-N(H或C ₁C ₆烷基)S(O) ₂N(C ₂C ₆伸烷基)、-C(O)-(H或C ₁C ₆烷基)、-C(O)O(H或C ₁C ₆烷基)、-C(O)N(C ₂C ₆伸烷基)、-P(H或C ₁C ₆烷基) ₂、-P(C ₂C ₆伸烷基)、-P(O)(H或C ₁C ₆烷基) ₂、-P(O)(C ₂C ₆伸烷基)、-P(O) ₂(H或C ₁C ₆烷基) ₂、-P(O) ₂(C ₂C ₆伸烷基)、-P(O)N(H或C ₁C ₆烷基) ₂、-P(O)N(C ₂C ₆伸烷基)、-P(O) ₂N(H或C ₁C ₆烷基) ₂、-P(O) ₂N(C ₂C ₆伸烷基)、-P(O)O(H或C ₁C ₆烷基)、-P(O) ₂O(H或C ₁C ₆烷基)、-CN或-NO ₂取代； m為0、1、2或3； n為0、1、2、3或4； p為3、4、5、6或7；且 q為0、1或2 或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有式II 其中「」視情況為碳-碳單鍵或碳-碳雙鍵，且環A為5-員伸雜芳基。
如請求項1、2或3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有式III 其中 X ¹、X ²及X ³各獨立地為-O-、-S-、=C(H)-、=C(R ¹)-、-N(H)-、-N(R ¹)-或=N-且環A為5-員伸雜芳基，限制條件為X ¹、X ²及X ³中之至少一者非=C(H)-或=C(R ¹)-；且「」視情況為碳-碳單鍵或碳-碳雙鍵。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A為選自由以下組成之群之5-員伸雜芳基：其中各「」表示共價連接點。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A為選自由以下組成之群之5-員伸雜芳基：其中各「」表示共價連接點。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環A為選自由以下組成之群之5-員伸雜芳基：其中各「」表示共價連接點。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B為C ₆-C ₁₀伸芳基，且n為0、1或2。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B為伸苯基，且n為0、1或2。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B為伸苯基，且n為0或1。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B為伸苯基，n為1，且R ²為甲基、乙基、F、Cl或Br。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B為其中各「」表示共價連接點。
如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B為5-至10-員伸雜芳基。
如請求項1至7或13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B為選自由以下組成之群之5-員伸雜芳基：其中各「」表示共價連接點。
如請求項1至7、13或14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B為選自由以下組成之群之5-員伸雜芳基：其中各「」表示共價連接點。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ³為H或甲基。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ⁴為H或甲基。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ⁵為H。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各L獨立地為-C(R ⁷)(R ⁸)-、-C(O)-、-O-或N(R ⁶)-，限制條件為(L) _p不包含-O-O或-O-N(R ⁶)-鍵，且(L) _p至-NR ³-之共價連接點不形成-N-N-或-O-N-鍵。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中-(L) _p-為(CR ⁷R ⁸)C(O)N(R ⁶)-(CR ⁷R ⁸) ₂-、-(CR ⁷R ⁸)N(R ⁶)C(O)-(CR ⁷R ⁸) ₂-、N(R ⁶)C(O)(CR ⁷R ⁸) ₂O(CR ⁷R ⁸) ₂-、-CR ⁷R ⁸O(CR ⁷R ⁸) ₂O(CR ⁷R ⁸) ₂、-O(CR ⁷R ⁸) ₂O(CR ⁷R ⁸) ₂-、-CR ⁷R ⁸O-CR ⁷R ⁸-C(O)N(R ⁶)(CR ⁷R ⁸) ₂-、-(CR ⁷R ⁸) ₃O(CR ⁷R ⁸) ₂-、-(CR ⁷R ⁸) ₂O(CR ⁷R ⁸) ₃-、-CR ⁷R ⁸N(R ⁶)(CR ⁷R ⁸) ₂-、-CR ⁷R ⁸N(R ⁶)(CR ⁷R ⁸) ₃-、-O(CR ⁷R ⁸) ₂O(CR ⁷R ⁸) ₃-、-(CR ⁷R ⁸) ₂-N(R ⁶)(CR ⁷R ⁸) ₃-、-(CR ⁷R ⁸) ₂N(R ⁶)(CR ⁷R ⁸) ₂-、-O-(CR ⁷R ⁸) ₂-、-O-(CR ⁷R ⁸) ₃-或O-(CR ⁷R ⁸) ₄-。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R ⁶為H或甲基。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中各R ⁷及R ⁸為H。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中-(L) _p-為CH ₂N(H)-(CH ₂) ₂-、CH ₂N(CH ₃)-(CH ₂) ₂-、O(CH ₂) ₂、OCH(CH ₃)CH ₂、O(CH ₂) ₃、O(CH ₂) ₄及O(CH ₂) ₂O(CH ₂) ₂-。
如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群：或其醫藥上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含如前述請求項中任一項之化合物及視情況一或多種賦形劑。
一種治療個體之疾病之方法，其投與治療上有效量之如請求項1至24中任一項之化合物或如請求項25之醫藥組合物。
如請求項1至24中任一項之化合物，其用於治療個體之疾病之方法中。
一種如請求項1至24中任一項之化合物於製造用於治療個體之疾病之藥劑中的用途。