CN102652747B - 一种用于治疗高血压的复方药物组合物 - Google Patents
一种用于治疗高血压的复方药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医药领域,具体涉及一种用于治疗高血压的复方药物组合物及其用于制备治疗代谢综合症的药物中的用途,目的在于更好的改善高血压患者的生存预后。本发明提供的药物组合物含有活性成分阿利吉仑或其可药用盐、吡咯列酮或其可药用盐和瑞舒伐他汀或其可药用盐,实验证明本发明药物组合物不但能将血压控制在一定的目标水平,而且还能有效减少长期高血压导致的心血管***、肾脏等重要器官的损害,有效纠正同时存在的心血管疾病等危险因素,改善代谢紊乱及患者的预后,在治疗并控制高血压所引起的各种心脑血管并发症方面取得了很好的协同作用和意想不到的效果。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,具体涉及一种用于治疗高血压的复方药物组合物及其用于制备治疗代谢综合症的药物中的用途。
背景技术
高血压病是最常见的心血管疾病之一,又与人类死亡的主要疾病如冠心病、脑血管疾病等密切相关,我国高血压病的发病率虽然不如西方国家高,但却呈逐年升高趋势,随着人们生活水平的不断提高和环境的恶化,患有高血压、高血脂、高胆固醇类的心血管病人也在不断增加,据有关资料报道截至2003年年底,我国高血压患者已达1.5亿人,并以每年500万人的速度增加。世界各国均十分重视高血压病从发病机理以致临床防治的研究。高血压病主要损害人体血管。它能促使动脉管壁***,管腔变狭窄即平时所说的“动脉硬化”,高血压病若合并糖尿病,则会加速、加重血管损害,使病情迅速恶化,应该积极治疗。1999年的《中国高血压防治指南》指出药物治疗高血压应采取的原则有:1、采用最小的有效剂量以获得可能有的疗效而使不良反应减至最低。如有效,可以根据年龄和反应逐步递增剂量以获得最佳的疗效。2、为了有效防止靶器官损害,要求一天24小时内降压稳定,并能防治从夜间较低血压到清晨血压突然升高而导致猝死、脑卒中和心脏病发作。要达到此目的,最好使用一天一次给药而持续24小时降压作用的药物。此种药物还可增加治疗的依从性。3、为使降压效果增大而不增加不良反应,用低剂量单药治疗疗效不够时可以采用两种或两种以上药物联合治疗。可见药物的联合用药是今后高血压及其并发症治疗的一个方向。
阿利吉仑是2007年3月获美国FDA批准上市,单独或联用于高血压的控制的新一代非肽类肾素阻滞药,研究显示,阿利吉仑有效地降低轻、中度高血压患者的血压,其降压程度与药物的剂量相关,疗效可能比ACEI更有效。阿利吉仑是应用早期的肾素阻滞药复合物的晶体结构分析和电子计算机模式所设计出来的一种新型化合物,没有以前肾素阻滞药中延伸的类似缩胺酸的结构。它是一种强有效的、低分子量(相对分子量为610)、非肽类、高度选择性的肾素阻滞药。阿利吉仑呈剂量依赖性地降低肾素活性,阻止AngI和AngII的生成,不会引起血管紧张肽原水平的增高;阿利吉仑能降低血浆和尿中的醛甾酮水平;促进尿钠***,而尿钾***不变。阿利吉仑口服后迅速吸收,血药浓度在口服后3-6h达峰值,多次给药后于5-8d达到稳态浓度,血浆半衰期约为24h。其血药浓度和剂量呈线性关系。水溶性高(>350mg/mL,pH值=7.4时),能耐受肠、血循环、和肝中肽酶的生物分解,尿中阿利吉仑的***量为给药剂量的0.1%~1.1%。但单用阿利吉仑治疗高血压及其相关疾病还存在不足,阿利吉仑单用治疗会刺激一种代偿性反射,部分抵消血压降低,从而阻碍血压降低到理想值。另外,阿利吉仑对靶器官保护方面的疗效也有待提高。
吡格列酮是噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂,主要作用机制是降低胰岛素抵抗,而不是刺激胰岛素分泌。它通过激活过氧化物酶增殖体激活g受体,调控很多胰岛素反应性基因转录,增强肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性,即增强骨骼肌的葡萄糖非氧化代谢,抑制肝脏的糖异生作用,最终降低胰岛素抵抗。吡格列酮空腹口服后,2小时达到峰浓度,食物可将达到峰浓度时间推迟到服药后第3-4小时,但不改变吸收率。吡格列酮主要和血清白蛋白结合,结合率高达99%以上。
瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)由日本盐野义公司(大阪Shionogi公司)研制开发,属于合成类他汀药物,1998年4月转让给英国阿斯利康公司。瑞舒伐他汀是一种选择性3-羟基3-甲基异戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,可用来治疗动脉粥样硬化、血脂过高、家族性血胆甾醇过多以及相似的疾病。瑞舒伐他汀钙的分子式如下:
从目前已有的临床验证结果和与同类他汀类产品的比较两方面来看,瑞舒伐他汀钙都不愧被称为“超级他汀”,其降脂效果非常好,是迄今为止的最强效的降脂药物。
美国FDA已经批准了诺华公司的阿利吉仑/氢***复方药物(Tekturna HCT),用于治疗高血压;研究数据显示,阿利吉仑与氢***结合使用较单独使用其中任一种药物降压具有显著的相加作用。中国专利申请CN200810113091.4公开了一种含有阿利吉仑、氢***和叶酸的药物组合物及其在治疗高血压及其相关疾病方面的用途。中国专利申请CN200880108475.5公开了一种含有阿利吉仑半富马酸盐和缬沙坦的口服药物组合物及其治疗高血压及其并发症的用途。中国专利申请CN200810133757.2公开了一种含有氯沙坦、吡格列酮和瑞舒伐他汀的药物组合物及其用于制备治疗代谢综合症的药物组合物的用途。李杰等在《吡格列酮和瑞舒伐他汀对血脂紊乱兔模型脂代谢及炎症因子的影响》中指出,吡格列酮和瑞舒伐他汀均具有降血糖、改善血脂和抗炎症的作用,二者作用机制不同,二者的联用可能在改善血脂的作用上具有协同互补的作用,但其并没有公开两种药物联合应用后对血脂、血糖以及抗炎的影响。
以上文献中包含阿利吉仑的药物组合物在降压过程都取得了显著的疗效,但通常情况下高血压患者会同时伴有心血管疾病甚至糖尿病,因此在治疗高血压的同时应进行降脂治疗,但心血管疾病是高血压患者的高发疾病,仅仅在治疗高血压的同时降脂是不够的,长期高血压可能导致心血管***、肾脏等重要器官的损害,所以说,降压治疗不仅要将血压降至靶目标水平,而且要纠正同时存在的心血管疾病等危险因素,并选用合适药物,改善代谢紊乱及患者的预后,因此,寻找一种在治疗高血压疾病的同时有效控制与其相关的心血管疾病的发生,更好的改善高血压患者的生存预后的多药联合治疗方式已成为临床治疗中亟需解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种在治疗高血压疾病的同时能够有效控制与其相关的心血管疾病的发生,更好的改善高血压患者的生存预后的新的复方药物组合物,在降压治疗将血压降至靶目标水平的同时,纠正同时存在的心血管疾病等危险因素,并改善代谢紊乱及患者的预后,提高高血压患者的生存率。
本发明提供了一种用于治疗高血压的新的药物组合物,该药物组合物含有活性成分阿利吉仑或其可药用盐、吡格列酮或其可药用盐和瑞舒伐他汀或其可药用盐。本发明药物组合物中阿利吉仑的可药用盐选自其苯磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐、天冬酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐或酒石酸盐、富马酸盐或半富马酸盐等药学上可接受的盐,优选为其半富马酸盐;吡格列酮优选为其盐酸盐;瑞舒伐他汀的可药用盐选自其钙盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐、铁盐等,优选为其钙盐。在本发明药物组合物各成分的重量比中,阿利吉仑或其可药用盐以游离阿利吉仑的重量计,吡格列酮或其可药用盐以游离吡格列酮计,瑞舒伐他汀或其可药用盐以游离瑞舒伐他汀计,本发明药物组合物的活性成分中阿利吉仑∶吡格列酮∶瑞舒伐他汀的重量比优选为1∶0.005~9∶0.005~8,阿利吉仑∶吡格列酮∶瑞舒伐他汀的重量比进一步优选为1∶0.05~4.5∶0.033~4,阿利吉仑∶盐酸吡格列酮∶瑞舒伐他汀钙的重量比最优选为1∶0.1~2.5∶0.1~2。
本发明根据临床对于高血压治疗的最新研究进展情况和高血压患者的疾病发展趋势,创造性的在现有降压方案中引入用于治疗糖尿病的胰岛素增敏剂吡格列酮,取得了非常好的治疗效果,实验证明本发明药物组合物不但将血压控制在一定的目标水平,而且还能有效减少长期高血压导致心血管***、肾脏等重要器官的损害,有效纠正同时存在的心血管疾病等危险因素,改善代谢紊乱及患者的预后,在治疗并控制高血压所引起的各种心脑血管并发症方面取得了很好的协同作用和意想不到的效果。由实施例9和实施例10可以看出本发明在降压方面有相当明显的优势,心血管疾病是高血压患者的高发疾病,通过对大鼠心肌肥厚、颈动脉内中膜厚度的测定可以发现本发明能够逆转心肌肥厚,有效的控制心血管疾病的发生,证明了其在防治心血管疾病方面的优势;通过对大鼠尿微量白蛋白的测定说明本发明组合物对肾脏有一定的保护作用,可以有效减缓高血压患者肾脏的损伤。
本发明还保护了该药物组合物在用于制备治疗代谢综合症的药物中的用途。代谢综合症是指多种代谢异常同时存在于一个人身上的病理现象,包括肥胖(尤其是腹型肥胖)、胰岛素抵抗、糖调节受损或糖尿病、高血压、血脂紊乱、微量白蛋白尿、高尿酸血症等等,由实施例11可知本发明药物组合物能有效降低代谢综合症患者的总胆固醇TC、高密度脂蛋白胆固醇HDLC、糖化血红蛋白(HbAlC)、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)及纤维蛋白原(Fg)含量,有效控制相关的心血管疾病,降低病残率和病死率。
本发明所公开的药物组合物中,由于三种药物的药理作用机制不同,在治疗高血压或治疗代谢综合症时均能体现出显著的协同作用,体现出积极的治疗作用。本发明药物组合物在治疗高血压或代谢综合症时,优选为口服给药。口服给药时,可将药物组合物制备成常规的口服给药剂型,如片剂、缓释片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸、泡腾剂、口服液等。本发明药物组合物用于高血压治疗或代谢综合症的治疗时,阿利吉仑或其可药用盐的口服给药剂量为0.01mg/kg·d-100mg/kg·d,优选为0.1mg/kg·d-10mg/kg·d;吡格列酮或其可药用盐的口服给药剂量为0.01mg/kg·d-10mg/kg·d,优选为0.1mg/kg·d-2mg/kg·d;瑞舒伐他汀或其可药用盐的口服给药剂量为0.01mg/kg·d-10mg/kg·d,优选为0.1mg/kg·d-2mg/kg·d。
根据药物的性质和患者用药方便的需要,我们将本发明的药物组合物制备成固体药物制剂,如片剂、缓释片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸、泡腾剂等。其中片剂包括普通片、包衣片、糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片、泡腾片、咀嚼片、多层片、崩解片、分散片、舌下片、***片、植入片、溶液片、缓释片等。本发明采用固体药物制剂具有携带、使用方便,给药途径简单、易行的优点,易于为患者接受。
本发明的药物组合物按照通常的制剂技术配制,可以使用以下添加剂按常规技术制备:赋形剂(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、糊精、结晶纤维素、***胶、葡聚糖等),润滑剂(硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、硼酸、十二烷基硫酸钠等),粘合剂(羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等),崩解剂(低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮等),乳化剂(膨润土、氢氧化镁、氢氧化铝、十二烷基硫酸钠等),稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、苯甲醇、苯乙醇、苯酚、山梨酸、脱氢乙酸等),矫味剂(蔗糖、香料、阿斯巴甜、环糊精等),稀释剂等。
我们还可以结合现在高血压患者的需求将本发明的药物组合物制备成缓释片,它能够高效、安全的调节血压,缓慢释放维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间,具有毒副作用减小、服用更加方便的优点。
本发明中的缓释片剂以纤维素衍生物或乙烯基聚合物为缓释基质,这些缓释基质可以是甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂其中的一种或几种的混合。
本发明药物组合物的优势体现在下列几个方面:
一、本发明创造性的在现有降压方案的基础上引入用于治疗糖尿病的胰岛素增敏剂盐酸吡格列酮,取得了非常好的协同降压效果,非肽类肾素阻滞药阿利吉仑与HMG-CoA还原酶抑制剂瑞舒伐他汀钙、胰岛素增敏剂盐酸吡格列酮的联合应用在实验研究和临床观察中取得了很好的协同降压作用。
二、本发明药物组合物的不良反应的发生率和不良反应程度显著减轻。本发明由于联合使用了降压药物+降糖药物+降脂药物的三联治疗方案,在治疗高血压方面取得了显著的协同作用,全面联合,协同降压,用药剂量显著减小,同时使不良反应的发生率和不良反应程度显著减轻。
三、长期使用本发明药物组合物,对高血压患者的长期生存率具有有益作用,对患者的预后产生积极的影响,这也是本发明所解决的最具有意义的临床治疗问题。一般降压药物都对高血压所引起的脑卒中、肾脏损伤、冠心病等并发症没有很好的预防和治疗作用,但本发明药物组合物能够在治疗高血压疾病的同时有效控制与其相关的心血管疾病的发生,更好的改善高血压患者的生存预后,在降压治疗将血压降至靶目标水平的同时,纠正同时存在的心血管疾病等危险因素,并改善代谢紊乱及患者的预后,提高高血压患者的生存率。
四、本发明药物组合物的适用范围广。本发明由于其协同作用机制适用于多种类型的高血压患者,尤其适用于卒中型高血压患者和高血压病合并肾脏损害者。另外对于高血压合并冠心病心绞痛、周围血管疾病、老年高血压、妊娠期高血压、顽固性高血压都有很好的效果。
具体实施方式
现通过如下实施例对本发明作进一步的阐述,但本发明的应用范围并不限于下列实施例,对于本领域普通技术人员显而易见的改变和修饰也包括在本发明范围之内。由于阿利吉仑或其可药用盐起治疗作用的药物活性成分相同,因此下列实施例中不论出现阿利吉仑还是阿利吉仑的可药用盐,均应理解为阿利吉仑或其可药用盐。同理,吡格列酮或其可药用盐、瑞舒伐他汀或其可药用盐也应这样理解。
实施例1高血压复方普通片剂
制备工艺:称取处方量的瑞舒伐他汀钙、阿利吉仑、盐酸吡格列酮、淀粉、糊精混合均匀。另将适量的50%乙醇加入于混合粉末中,混合均匀,制软材,通过18目尼龙筛制成湿粒,60℃左右干燥,干粒水分应控制在1.5%以下。20目筛整粒,再与硬脂酸镁混匀,压片,即得。
实施例2高血压复方胶囊剂
制备工艺:将瑞舒伐他汀钙、半富马酸阿利吉仑、吡格列酮、微晶纤维素、微粉硅胶粉碎过100目筛混匀,直接填装胶囊即得。
实施例3高血压复方双层片剂
制备工艺a:瑞舒伐他汀钙过100目筛,甘露醇、乳糖、微晶纤维素过80目筛,称取处方量的瑞舒伐他汀钙和甘露醇、乳糖、微晶纤维素混合均匀,加入6%PVP的95%乙醇溶液适量制粒,60℃干燥,16目筛整干颗粒,干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
制备工艺b:阿利吉仑和盐酸吡格列酮过100目筛,预胶化淀粉、甘露醇过80目筛,称取处方量的阿利吉仑、盐酸吡格列酮和预胶化淀粉、甘露醇混合均匀,加入6%PVP的95%乙醇溶液适量制粒,60℃干燥,16目筛整干颗粒,干颗粒中加入处方量的微粉硅胶。将上述两种制备工艺a和b的颗粒组分采用双层压片机冲压即得双层片。
实施例4高血压复方分散片
制备工艺:将处方量的瑞舒伐他汀钙、阿利吉仑和盐酸吡格列酮过100目筛,羧甲基纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素过80目筛,混匀后加入适量10%淀粉浆制粒,加入硬脂酸镁后压片即可。
实施例5高血压复方颗粒剂
制备工艺:称取处方量的瑞舒伐他汀钙、阿利吉仑、盐酸吡格列酮、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80%乙醇加入于混合粉末中,混合均匀,制软材,通过18目尼龙筛制成湿粒,60℃左右干燥,20目筛整粒,分装,即得。
实施例6高血压复方崩解片
制备工艺:按处方量称取瑞舒伐他汀钙、阿利吉仑、盐酸吡格列酮,以微晶纤维素为填充剂,交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂,5%PVP 60%乙醇溶液为黏合剂,微粉硅胶为助流剂,用流化床一步制粒,然后压片,即得。
实施例7高血压复方缓释片
制备工艺:将处方量的瑞舒伐他汀钙、阿利吉仑、盐酸吡格列酮和缓释剂羟丙甲基纤维素以及乳糖混合均匀加入粘合剂聚乙烯吡咯烷酮制粒,在40℃-80℃下干燥,整干颗粒,在干颗粒中加入处方量的润滑剂微粉硅胶,混匀,异型冲压片即可。
实施例8高血压复方胶囊剂
制备工艺:将瑞舒伐他汀钙、阿利吉仑、盐酸吡格列酮、微晶纤维素、微粉硅胶粉碎过100目筛混匀,直接填装胶囊即得。
实施例9高血压复方对自发性高血压大鼠血压和心肌肥厚的治疗效果
1.实验动物及实验分组
自发性高血压大鼠160只,雄性,山东新时代药业有限公司新药药理中心提供,体重(300±20)g,适应性饲养一周后,随机分为16组,每组10只。
模型对照组:灌胃给予同体积生理盐水;
阿利吉仑一组:5mg/(kg.d)阿利吉仑;
阿利吉仑二组:20mg/(kg.d)阿利吉仑;
阿利吉仑三组:60mg/(kg.d)阿利吉仑;
吡+瑞一组:0.35mg/(kg.d)吡格列酮+7mg/(kg.d)瑞舒伐他汀钙;
吡+瑞二组:7mg/(kg.d)吡格列酮+0.35mg/(kg.d)瑞舒伐他汀钙;
吡+瑞三组:3.5mg/(kg.d)吡格列酮+3.5mg/(kg.d)瑞舒伐他汀钙;
复方剂量一组:5mg/(kg.d)阿利吉仑+0.35mg/(kg.d)吡格列酮+7mg/(kg.d)瑞舒伐他汀钙;
复方剂量二组:5mg/(kg.d)阿利吉仑+7mg/(kg.d)吡格列酮+0.35mg/(kg.d)瑞舒伐他汀钙;
复方剂量三组:5mg/(kg.d)阿利吉仑+3.5mg/(kg.d)吡格列酮+3.5mg/(kg.d)瑞舒伐他汀钙;
复方剂量四组:20mg/(kg.d)阿利吉仑+0.35mg/(kg.d)吡格列酮+7mg/(kg.d)瑞舒伐他汀钙;
复方剂量五组:20mg/(kg.d)阿利吉仑+7mg/(kg.d)吡格列酮+0.35mg/(kg.d)瑞舒伐他汀钙;
复方剂量六组:20mg/(kg.d)阿利吉仑+3.5mg/(kg.d)吡格列酮+3.5mg/(kg.d)瑞舒伐他汀钙;
复方剂量七组:60mg/(kg.d)阿利吉仑+0.35mg/(kg.d)吡格列酮+7mg/(kg.d)瑞舒伐他汀钙;
复方剂量八组:60mg/(kg.d)阿利吉仑+7mg/(kg.d)吡格列酮+0.35mg/(kg.d)瑞舒伐他汀钙;
复方剂量九组:60mg/(kg.d)阿利吉仑+3.5mg/(kg.d)吡格列酮+3.5mg/(kg.d)瑞舒伐他汀钙;
各组均为灌胃给药,每天一次,共10周。实验过程中,每日观察动物饮食、存活情况及行为活动,每日测量体重,根据体重调整药物用量。10周后处死动物,取心脏测左室重量,计算左室指数。
2.实验方法和实验结果
2.1高血压复方对自发性高血压大鼠血压的影响
温度控制在18℃-22℃,湿度45%-65%,室内自然光线。用BP-2006A智能无创血压计(北京软隆有限公司提供)测量大鼠清醒状态下尾动脉压。在给药后的第一周、第三周以及第六周分别测量血压,均在灌胃给药后2小时到5小时之间测量5次,取其均值作为该样本的血压。
与模型组比较●p<0.05,●●p<0.01;与阿一组比较,p<0.05,p<0.01;
与阿二组比较,*p<0.05,**p<0.01;与阿三组比较,#p<0.05,##p<0.01;
与吡+瑞一组比较,&p<0.05,&&p<0.01;与吡+瑞二组比较,%p<0.05,%%p<0.01;
与吡+瑞三组比较,p<0.05,p<0.01
由以上结果可知,瑞舒伐他汀钙、阿利吉仑和吡格列酮复方对自发性高血压大鼠的降压效果上取得了很好的协同作用。三种药物联合使用,无论与阿利吉仑单药组比较,还是与吡格列酮和瑞舒伐他汀钙联合用药相比,在第3周和第6周的血压测量数据中取得了很好的协同作用。
2.2心脏重量、左室重量、体重及左室肥厚指数(左室重量/体重)测定:
10%氯化钾(2mmol/L,1ml/只)处死大鼠后,测体重,取出心脏,去除大血管及心脏外***,冲洗干净,滤纸吸干后称量心脏重量;再去除心房称左室重量,计算左室重量与体重比值。
表2高血压复方对自发性高血压大鼠心肌肥厚的影响(±S,n=8)(g)
与模型组比较●p<0.05,●●p<0.01;与阿一组比较,p<0.05,p<0.01;
与阿二组比较,*p<0.05,**p<0.01;与阿三组比较,#p<0.05,##p<0.01;
与吡+瑞一组比较,&p<0.05,&&p<0.01;与吡+瑞二组比较,%p<0.05,%%p<0.01;
与吡+瑞三组比较,p<0.05,p<0.01
结果表明,瑞舒伐他汀钙、阿利吉仑和吡格列酮复方能有效逆转高血压大鼠左室心肌肥厚,三种药物联合使用,无论与阿利吉仑单药组比较,还是与吡格列酮和瑞舒伐他汀钙联用相比对自发性高血压大鼠心肌肥厚的治疗取得了很好的协同作用。
实施例10高血压复方对自发性高血压大鼠尿微量白蛋白和颈动脉内中膜厚度的治疗效果
1.实验动物及实验分组
自发性高血压大鼠160只,雄性,山东新时代药业有限公司新药药理中心提供,体重(300±20)g,适应性饲养一周后,随机分为16组,每组10只。实验动物分组、给药剂量及给药方式同实施例9。
2.实验方法和实验结果
2.1尿中微量白蛋白的测定:
试剂:
1、10%(v/v)的冰醋酸溶液(PH2.8)。
2、0.303mol/L甘氨酸-冰醋酸缓冲液(PH3.0):称取22.72g甘氨酸,用10%冰醋酸溶液稀释成1000ml,加NaN3100mg,室温密封可稳定1年。
3、溴酚蓝(1.924mmol/L)贮存液:精确称取257、36mgBPB,用无水乙醇溶至200ml,4℃冰箱可稳定1年。
4、溴酚蓝(0.231mmol/L)显色剂:取60mlBPB贮存液,加入2.5mlTriton X-100,用甘氨酸-冰醋酸缓冲液稀释至500ml,室温密封可保存1年。
标本的采集和检测:于第4、8、12和16周将大鼠分别放于代谢笼中饲养,收集隔夜12小时尿,准确记录尿量。取4ml,叠氮钠处理后,离心(2000r/min)10min,取上清液置-20℃冰箱保存待测尿白蛋白。量取储存的大鼠尿液2ml,各加显色剂1ml,混匀(防止产生气泡),用紫外分光光度计于600nm下测定吸光度A。
表3高血压复方对自发性高血压大鼠尿微量白蛋白的影响(±S)
●与模型组比较p<0.05,●●与模型组比较p<0.01.
结果表明,瑞舒伐他汀钙、阿利吉仑和吡格列酮复方能够降低尿微量白蛋白、保护高血压对肾脏的损害,取得了理想的效果,在影响自发性高血压大鼠尿微量白蛋白方面,三种药物联合使用,无论与阿利吉仑单药组比较,还是与吡格列酮和瑞舒伐他汀钙联用相比,都取得了很好的协同作用。
2.2颈动脉内中膜厚度的测定
动物麻醉和固定后,经股动脉注入Even’s蓝染料(60mg/kg),30min后用0.9%生理盐水为灌注液,采用经心灌注法,灌注压力13.3kPa,至流出液清亮后,改用4%多聚甲醛生理盐水灌注10min,进行原位固定(压力同上)。取Even’s蓝着色颈动脉段,放入***液进一步固定后,取前、中、后三部分进行石蜡包埋,非连续切片8~10层,行HF染色,随机取3个血管断面输入计算机图像处理***,进行计算机图像测量,计算最大内膜厚度、中膜厚度、内膜/中膜厚度比值。
表4高血压复方对自发性高血压大鼠内中膜厚度的影响(±S,n=8)
与模型组比较●p<0.05,●●p<0.01;与阿一组比较,p<0.05,p<0.01;
与阿二组比较,*p<0.05,**p<0.01;与阿三组比较,#p<0.05,##p<0.01;
与吡+瑞一组比较,&p<0.05,&&p<0.01;与吡+瑞二组比较,%p<0.05,%%p<0.01;
与吡+瑞三组比较,p<0.05,p<0.01
结果表明,瑞舒伐他汀钙、阿利吉仑和吡格列酮复方能有效改善自发性高血压大鼠内中膜厚度。三种药物联合使用,无论与阿利吉仑单药组比较,还是与吡格列酮和瑞舒伐他汀钙联用相比,都取得了很好的协同作用。
实施例11高血压复方对代谢综合症患者的治疗效果
1.一般资料:
选取2009年6月到2010年6月在临沂市人民医院治疗的代谢综合症患者88例,随机分为对照组和实验组,
对照组:男28例,女16例,年龄在62-71岁,体重指数(BMI)25.5-30;
实验组:男24例,女20例,年龄在60-70岁,体重指数(BMI)24.5-31;
治疗前全部患者均进行血脂分析(包括总胆固醇TC、高密度脂蛋白胆固醇HDLC)、糖化血红蛋白(HbAlC)、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)及纤维蛋白原(Fg)检测。
入选标准根据WH01999年2型糖尿病、高血压的诊断标准,并参考2000年美国国家胆固醇教育计划成人治疗组(NCEP-ATPIII)指南有关代谢综合症诊断标准,选择符合代谢综合症的患者,并排除原发性高血压、心衰II级以上、肝肾及血液***疾病等。
2.治疗方案:
入选患者对照组服用吡格列酮,15mg每次,每日一次;实验组服用按照制备施例8胶囊剂的药物配比服用阿利吉仑150mg、吡格列酮7.5mg、瑞舒伐他汀钙5mg,每日一次,连续治疗8周后,复查上述指标,其中应用己糖激酶法检测血糖,酯酶法检测血脂,应用凝固法和户色底物法检测纤维蛋白原,应用层析柱法检测HbAlC,用化学发光免疫法检测空腹胰岛素。
统计学处理:采用SPSS软件,显著性检验采用配对样本t检验。
3.治疗结果
表5治疗前后Fg、FINS、HbAlC、TC/HDLC的变化(±S)
*与治疗前实验组比较,p<0.05;#与治疗后对照组比较,p<0.05。
由表5可知,本发明高血压复方药物组合物在治疗代谢综合症中FBG、FINS、HbAlC、TC/HDLC、Fg与治疗前比较均有显著性差异,治疗后高血压复方组与吡格列酮单用组比较FBG、FINS、HbAlC、TC/HDLC、Fg均有显著性差异,说明本发明高血压复方组合物在代谢综合症治疗中疗效确切、作用明显。
Claims (9)
1. 一种用于治疗高血压的药物组合物,其特征在于它含有如下药物活性成分:
1) 阿利吉仑或其可药用盐;和
2) 吡格列酮或其可药用盐;和
3) 瑞舒伐他汀或其可药用盐;
其中阿利吉仑或其可药用盐以游离阿利吉仑计,吡格列酮或其可药用盐以游离吡格列酮计,瑞舒伐他汀或其可药用盐以瑞舒伐他汀计,其特征在于阿利吉仑∶吡格列酮∶瑞舒伐他汀的重量比为1∶0.005~9∶0.005~8。
2. 如权利要求1 所述的药物组合物,其特征在于所述阿利吉仑的可药用盐选自其苯磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐、天冬酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐或酒石酸盐、富马酸盐或半富马酸盐中的一种。
3. 如权利要求1 所述的药物组合物,其特征在于所述的阿利吉仑的可药用盐为其半富马酸盐;吡格列酮的可药用盐为其盐酸盐;瑞舒伐他汀的可药用盐为其钙盐。
4. 如权利要求1 所述的药物组合物,其特征在于阿利吉仑∶吡格列酮∶瑞舒伐他汀的重量比为1∶0.05~4.5∶0.033~4。
5. 如权利要求4 所述的药物组合物,其特征在于阿利吉仑∶盐酸吡格列酮∶瑞舒伐他汀钙的重量比为1∶0.1~2.5∶0.1~2。
6. 如权利要求1-5任一所述的药物组合物,其特征在于它是口服药物制剂。
7. 如权利要求6 所述的药物组合物,其特征在于它是片剂、胶囊或颗粒剂。
8. 如权利要求1 所述的药物组合物在制备治疗高血压药物中的用途。
9. 如权利要求1 所述的药物组合物在制备治疗代谢综合症的药物中的用途。
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