TW202408584A - 抗體-藥物結合物與抗SIRPα抗體之組合 - Google Patents
抗體-藥物結合物與抗SIRPα抗體之組合 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202408584A TW202408584A TW112117155A TW112117155A TW202408584A TW 202408584 A TW202408584 A TW 202408584A TW 112117155 A TW112117155 A TW 112117155A TW 112117155 A TW112117155 A TW 112117155A TW 202408584 A TW202408584 A TW 202408584A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- antibody
- amino acid
- cancer
- sirpα
- heavy chain
- Prior art date
Links
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 title claims abstract description 94
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 title claims abstract description 93
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 43
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 229950000143 sacituzumab govitecan Drugs 0.000 claims abstract description 4
- ULRUOUDIQPERIJ-PQURJYPBSA-N sacituzumab govitecan Chemical compound N([C@@H](CCCCN)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)COC(=O)O[C@]1(CC)C(=O)OCC2=C1C=C1N(C2=O)CC2=C(C3=CC(O)=CC=C3N=C21)CC)C(=O)COCC(=O)NCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCN(N=N1)C=C1CNC(=O)C(CC1)CCC1CN1C(=O)CC(SC[C@H](N)C(O)=O)C1=O ULRUOUDIQPERIJ-PQURJYPBSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229950009416 polatuzumab vedotin Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 103
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 91
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 55
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 51
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 23
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 21
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 claims description 14
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 9
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 8
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 8
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 208000011892 carcinosarcoma of the corpus uteri Diseases 0.000 claims description 8
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 201000007492 gastroesophageal junction adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 8
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 201000005290 uterine carcinosarcoma Diseases 0.000 claims description 8
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 7
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000728 Thymus Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 239000001990 protein-drug conjugate Substances 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 140
- 102100029948 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Human genes 0.000 description 63
- 101000863873 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Proteins 0.000 description 61
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 42
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 31
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 29
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 description 26
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 25
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 22
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 description 18
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 description 18
- 230000006870 function Effects 0.000 description 18
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 17
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 17
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 13
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 11
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 11
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 11
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 10
- 101150117918 Tacstd2 gene Proteins 0.000 description 10
- 102100027212 Tumor-associated calcium signal transducer 2 Human genes 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 9
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 7
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 7
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 6
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 5
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 5
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 5
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 5
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 5
- 101710043865 Nectin-4 Proteins 0.000 description 5
- 102100035486 Nectin-4 Human genes 0.000 description 5
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 5
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 5
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 4
- 101000835928 Homo sapiens Signal-regulatory protein gamma Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 101100477532 Mus musculus Sirpa gene Proteins 0.000 description 4
- 102100025795 Signal-regulatory protein gamma Human genes 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 108010021470 Fc gamma receptor IIC Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100029206 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-c Human genes 0.000 description 3
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 2
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 2
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 2
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 2
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000003211 trypan blue cell staining Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 5-azaorotic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1 RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229940127277 BI-765063 Drugs 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N Gimeracil Chemical compound OC1=CC(=O)C(Cl)=CN1 ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 101100059527 Homo sapiens CD47 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100240352 Homo sapiens NECTIN4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100368708 Homo sapiens TACSTD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 210000004322 M2 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 description 1
- 101710116241 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 description 1
- 101710183617 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960003735 brodalumab Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 229940121420 cemiplimab Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003690 classically activated macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229950004930 enfortumab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002027 evolocumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000013230 female C57BL/6J mice Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229950009822 gimeracil Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000051957 human ERBB2 Human genes 0.000 description 1
- 102000046001 human TACSTD2 Human genes 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010093470 monomethyl auristatin E Proteins 0.000 description 1
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229950000193 oteracil Drugs 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 210000002706 plastid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 229950007213 spartalizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- QQHMKNYGKVVGCZ-UHFFFAOYSA-N tipiracil Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1CN1C(=N)CCC1 QQHMKNYGKVVGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002952 tipiracil Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009825 uterine corpus cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Abstract
提供於抗腫瘤效果及安全性方面優異的醫藥組成物、治療方法、及抗SIRPα抗體。一種醫藥組成物及治療方法，其特徵為選自由薩妥珠單抗加維特康(Sacituzumab govitecan)、保納珠單抗維多汀(Polatuzumab vedotin)、及曲妥珠單抗恩他新(Trastuzumab emtansine)所組成的群組中任一者之抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體被組合而投予；以及一種抗SIRPα抗體，其特徵為與抗體-藥物結合物被組合而投予。
Description
本發明係關於一種特徵為特定之抗體-藥物結合物與抗SIRPα抗體被組合而投予的醫藥組成物、一種特徵為特定之抗體-藥物結合物與抗SIRPα抗體被組合而投予至個體的治療方法、及/或一種特徵為與特定之抗體-藥物結合物被組合而投予的抗SIRPα抗體。
SIRPα(SHPS-1)係存在於巨噬細胞、樹狀細胞、嗜中性球等骨髓細胞、及神經膠細胞的Ig超家族之一次跨膜型分子(非專利文獻1)。細胞外域由1個IgV域與2個IgC域所構成，關於為與CD47的結合部位之IgV域，在人類已有報告10種類的變異型(variant)(非專利文獻2)。另一方面，細胞內域包含基於免疫受體酪胺酸的抑制模體(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motifs(ITIM))，藉由與CD47的結合而誘導對為酪胺酸去磷酸酶的SHP-1及SHP-2之結合，而傳達抑制性的訊息。
就SIRPα-CD47相互作用所致的生理現象而言，已顯示藉由紅血球上之CD47結合至巨噬細胞上之SIRPα，傳遞「不要吃我(Don’t eat me)」訊息，而迴避紅血球之非必要的吞噬(非專利文獻3)。另一方面，已暗示在腫瘤微小環境下亦藉由腫瘤細胞中高度表現的CD47與巨噬細胞或樹狀細胞上的SIRPα結合，而抑制對腫瘤細胞的吞噬能力。推測吞噬能力的抑制係與其之後的對T細胞出示腫瘤抗原之抑制、進而與腫瘤免疫反應之抑制有關連。因此，所謂腫瘤細胞的吞噬之免疫現象被認為相當於對於腫瘤抗原之攝入(進入)的檢查點。
迄今為止，已有報告藉由以抗為SIRPα之配體的CD47之抗體來抑制SIRPα-CD47相互作用，而增強對腫瘤細胞的吞噬能力(非專利文獻4)，即使使用抗SIRPα抗體的情形，也在如具有將腫瘤細胞拉近免疫細胞的效應子活性之抗癌抗體併用條件下，顯示類似的現象(非專利文獻5及6)。又，在使用抗CD47抗體的同種小鼠荷癌模型中，暗示不僅有抗腫瘤效果，而且還誘導腫瘤免疫(非專利文獻7)，對於抗SIRPα抗體，亦可期待在抗癌抗體併用條件下有同樣的效果。
另一方面，作為免疫檢查點抑制劑，已開發數種抗PD-1/PD-L1等T細胞上之免疫抑制性分子的抗體，在臨床上亦已證實其效果(非專利文獻8及9)。SIRPα-CD47為現在已被證明之唯一的吞噬抑制分子，抗此分子的抑制抗體係被預期有作為對於T細胞以外的標的之新的檢查點抑制劑之可能性，且一併具有對於對以往的免疫檢查點抑制劑有抵抗性的患者亦顯示廣泛效果的可能性。
迄今為止，藉由以使用抗小鼠SIRPα抗體(MY-1)的人類伯奇氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)皮下移植模型的研究，於與利妥昔單抗(Rituximab)的併用中顯示抗腫瘤效果。又，小鼠大腸癌模型中，則於與PD-1抗體的併用中認可抗腫瘤效果(非專利文獻5)。除此之外，使用不同殖株的抗mSIRPα抗體(P84)的研究中，則在小鼠肝臟癌模型中於與抗PD-L1抗體或抗4-1BB抗體的併用中亦認可抗腫瘤效果及延長壽命效果。由於將相同腫瘤細胞再移植至顯示延長壽命效果的小鼠中時，亦可獲得進一步的抗腫瘤效果、延長壽命效果，而顯示藉由抑制不同免疫檢查點而可誘導強腫瘤免疫反應的可能性(專利文獻1)。此等之結果，不僅為在與具有歷來預期的具有效應子活性的抗癌抗體的併用上，而且在與以T細胞為標的之免疫檢查點抑制劑的併用上，也顯示併用效果的例，於抗人類SIRPα抗體，亦可期待相同的效果。
近年來，相繼由各公司有報告與抗SIRPα抗體有關的專利(專利文獻1、2及3)。於各個實施例中，已顯示對各種變異體、家族分子(SIRPβ1、SIRPγ等)的結合性之差異、抗體的IgG亞型之差異等。例如，OSE-172為IgG4Pro型之抗體，雖對SIRPα之V1型及SIRPβ1顯示結合性，但對SIRPα之V2型及SIRPγ併不顯示結合性。KWAR23為IgG1N279A型之抗體，對10種類之全部SIRPα變異體以及家族分子SIRPβ1及SIRPγ顯示結合性。ADU-1805為IgG2型之抗體，顯示對10種類之全部SIRPα變異體及SIRPγ的結合性等。尚未明瞭哪一個抗體最合適作為醫藥，正持續努力取得優異的抗體。
再者，於使用抗CD47抗體的研究中，除了如前述的抗體醫藥之外，已報告藉由與歷來作為SOC(標準療法：Standard of Care)而廣泛使用的化學療法劑、放射線療法的併用，亦顯示充分的抗腫瘤效果、延長壽命效果。尤其，於與化學療法劑之併用事例中，藉由事先投予化學療法劑，接著投予抗CD47抗體，而顯示比同時投予化學療法劑與抗CD47抗體更強的抗腫瘤效果、延長壽命效果(非專利文獻7)，因而顯示藉由利用化學療法劑之事先投予來準備容易攝入腫瘤抗原的環境，而可增加SIRPα-CD47相互作用之抑制所致的抗原攝入能力(免疫活化能力)的效果之可能性。
由以上所述，可推測抗SIRPα抗體為藉由與各種抗腫瘤劑的併用而能誘導更強的腫瘤免疫反應的藥劑。
使具有細胞毒性的藥物與會與於癌細胞表面上發現且可內化於細胞中的抗原結合之抗體結合的抗體-藥物結合物(Antibody-Drug Conjugate；ADC)，係可期待藉由可將藥物選擇性送達至癌細胞，而使藥物蓄積於癌細胞內，並使癌細胞死亡(非專利文獻10～14)。
薩妥珠單抗加維特康(Sacituzumab govitecan)係以表現TROP2的癌細胞為標的之抗體-藥物結合物，SN-38作為藥物而與IgG1型之抗體結合(非專利文獻15)。保納珠單抗維多汀(Polatuzumab vedotin)係以表現CD79b的癌細胞為標的之抗體-藥物結合物，單甲基阿瑞他汀E(Monomethylauristatin E)作為藥物而與IgG1型之抗體結合(非專利文獻16)。曲妥珠單抗恩他新(Trastuzumab emtansine)係以表現HER2的癌細胞為標的之抗體-藥物結合物，DM1作為藥物而與IgG1型之抗體結合(非專利文獻15)。因福土單抗維多汀(Enfortumab vedotin)係以表現NECTIN-4的癌細胞為標的之抗體-藥物結合物，單甲基阿瑞他汀E作為藥物而與IgG1型之抗體結合(非專利文獻15)。
然而，在將上述之抗體-藥物結合物與抗SIRPα抗體併用的情形，尚未發表顯示優異的併用效果的試驗結果或如暗示此試驗結果的科學根據。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
專利文獻1：國際公開第2017/178653號
專利文獻2：國際公開第2018/026600號
專利文獻3：國際公開第2018/190719號
專利文獻4：國際公開第2020/013170號
[非專利文獻]
非專利文獻1：Matozaki et al. Trends in cell biol. 2009(19) 2, 72-80
非專利文獻2：Takenaka et al. Nat Immunol. 2007(8)12, 1313-1323
非專利文獻3：Matozaki et al. Trends in cell biol. 2009(19) 2, 72-80
非專利文獻4：Liu et al. Plos One, 2015 (10) 9
非專利文獻5：Yanagita et al. JCI Insight, 2017 (2) 1, 1-15
非專利文獻6：Ring et al. PNAS, 2017 (114) 49, E10578-E10585
非專利文獻7：Liu et al, Nat Med. 2015 (21) 10, 1209-1215
非專利文獻8：Lee et al. The Oncologist, 2017(22)11, 1392-1399
非專利文獻9：Weinstock et al. Clin Can Res. 2017(23)16, 4534-4539
非專利文獻10：Ducry, L., et al., Bioconjugate Chem. (2010) 21, 5-13.
非專利文獻11：Alley, S. C., et al., Current Opinion in Chemical Biology (2010) 14, 529-537.
非專利文獻12：Damle N. K. Expert Opin. Biol. Ther. (2004) 4, 1445-1452.
非專利文獻13：Senter P. D., et al., Nature Biotechnology (2012) 30, 631-637.
非專利文獻14：Howard A. et al., J Clin Oncol 29: 398-405.
非專利文獻15：Khongorzul P. et al., Mol. Cancer Res. (2020) 18, 3-19.
非專利文獻16：Burke JM. et al., Expert Rev. Clin. Pharmacol. (2020) 13, 1073-1083.
[發明欲解決之課題]
已確認本發明所使用的抗體-藥物結合物即使為單一劑，亦顯示優異的抗腫瘤效果。然而，期望獲得藉由與作用機制不同的其他抗癌劑組合使用而複合地抑制癌細胞增殖並可發揮更優異的抗腫瘤效果的治療法。
本發明係以提供下列為課題：一種醫藥組成物，其特徵為特定之抗體-藥物結合物與抗SIRPα抗體被組合而投予；一種治療方法，其特徵為特定之抗體-藥物結合物與抗SIRPα抗體被組合而投予至個體；及/或一種抗SIRPα抗體，其特徵為與特定之抗體-藥物結合物被組合而投予。
[用以解決課題之手段]
本發明人等為了解決上述課題而專心致力進行研究，結果發現藉由特定之抗體-藥物結合物與抗SIRPα抗體被組合而投予，顯示優異的併用效果，並完成本發明。
即，本發明提供以下之[1]～[21]。
[1]一種醫藥組成物，係特徵為抗體-藥物結合物與抗SIRPα抗體被組合而投予的醫藥組成物，該抗體-藥物結合物係選自由薩妥珠單抗加維特康、保納珠單抗維多汀、及曲妥珠單抗恩他新所組成的群組中任一者之抗體-藥物結合物。
[2]如[1]記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物為薩妥珠單抗加維特康。
[3]如[1]記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物為保納珠單抗維多汀。
[4]如[1]記載之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗恩他新。
[5]如[1]至[4]中任一項記載之醫藥組成物，其中抗SIRPα抗體為以下之(1)至(5)中任一項記載之抗體：
(1)包含由序列識別號1中胺基酸編號20至466記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號4中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體；
(2)包含由序列識別號1中胺基酸編號20至466記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號5中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體；
(3)包含由序列識別號2中胺基酸編號20至466記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號3中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體；
(4)包含由序列識別號2中胺基酸編號20至466記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號4中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體；及
(5)(1)至(4)的抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失的抗體。
[6]如[1]至[5]中任一項所記載之醫藥組成物，其特徵為抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體各自作為有效成分而含於不同製劑中，且於同時或不同時間被投予。
[7]如[1]至[6]中任一項所記載之醫藥組成物，其用以治療選自由下列所組成的群組之至少一者：乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病(Paget’s disease)、胰臟癌、卵巢癌、膀胱癌、***癌、子宮癌肉瘤、頭頸部癌、肝細胞癌、子宮頸癌、腦腫瘤、神經膠質瘤、眼腫瘤、甲狀腺癌、胸腺癌、膽囊癌、淋巴瘤、白血病、及骨髓發育不良症候群。
[8]一種治療方法，係特徵為抗體-藥物結合物與抗SIRPα抗體被組合而投予至需要治療的個體之治療方法，其中該抗體-藥物結合物係選自由薩妥珠單抗加維特康、保納珠單抗維多汀、及曲妥珠單抗恩他新所組成的群組中任一者之抗體-藥物結合物。
[9]如[8]記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物為薩妥珠單抗加維特康。
[10]如[8]記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物為保納珠單抗維多汀。
[11]如[8]記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗恩他新。
[12]如[8]至[11]中任一項所記載之治療方法，其中抗SIRPα抗體為以下之(1)至(5)中任一項記載之抗體：
(1)包含由序列識別號1中胺基酸編號20至466記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號4中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體；
(2)包含由序列識別號1中胺基酸編號20至466記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號5中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體；
(3)包含由序列識別號2中胺基酸編號20至466記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號3中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體；
(4)包含由序列識別號2中胺基酸編號20至466記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號4中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體；及
(5)(1)至(4)的抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失的抗體。
[13]如[8]至[12]中任一項所記載之治療方法，其特徵為抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體各自作為有效成分而含於不同製劑中，且於同時或不同時間被投予。
[14]如[8]至[13]中任一項所記載之治療方法，其用以治療選自由下列所組成的群組之至少一者：乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、膀胱癌、***癌、子宮癌肉瘤、頭頸部癌、肝細胞癌、子宮頸癌、腦腫瘤、神經膠質瘤、眼腫瘤、甲狀腺癌、胸腺癌、膽囊癌、淋巴瘤、白血病、及骨髓發育不良症候群。
[15]一種抗SIRPα抗體，係特徵為與抗體-藥物結合物組合而被投予的抗SIRPα抗體，其中該抗體-藥物結合物係選自由薩妥珠單抗加維特康、保納珠單抗維多汀、及曲妥珠單抗恩他新所組成的群組中任一者之抗體-藥物結合物。
[16]如[15]記載之抗SIRPα抗體，其中抗體-藥物結合物為薩妥珠單抗加維特康。
[17]如[15]記載之抗SIRPα抗體，其中抗體-藥物結合物為保納珠單抗維多汀。
[18]如[15]記載之抗SIRPα抗體，其中抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗恩他新。
[19]如[15]至[18]中任一項所記載之抗SIRPα抗體，其中抗SIRPα抗體為以下之(1)至(5)中任一項記載之抗體：
(1)包含由序列識別號1中胺基酸編號20至466記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號4中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體；
(2)包含由序列識別號1中胺基酸編號20至466記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號5中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體；
(3)包含由序列識別號2中胺基酸編號20至466記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號3中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體；
(4)包含由序列識別號2中胺基酸編號20至466記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號4中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體；及
(5)(1)至(4)的抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失的抗體。
[20]如[15]至[19]中任一項所記載之抗SIRPα抗體，其中抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體各自作為有效成分而含於不同製劑中，且於同時或不同時間被投予。
[21]如[15]至[20]中任一項所記載之抗SIRPα抗體，其用以治療選自由下列所組成的群組之至少一者：乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、膀胱癌、***癌、子宮癌肉瘤、頭頸部癌、肝細胞癌、子宮頸癌、腦腫瘤、神經膠質瘤、眼腫瘤、甲狀腺癌、胸腺癌、膽囊癌、淋巴瘤、白血病、及骨髓發育不良症候群。
再者，本發明提供以下之[22]及[23]。
[22]一種使用方法，係特徵為與抗體-藥物結合物組合而被投予之用以製造治療癌症之醫藥品的抗SIRPα抗體之使用方法，其中該抗體-藥物結合物係選自由薩妥珠單抗加維特康、保納珠單抗維多汀、及曲妥珠單抗恩他新所組成的群組中任一者之抗體-藥物結合物。
[23]一種使用方法，係特徵為與抗體-藥物結合物組合而被投予之用以治療癌症之抗SIRPα抗體之使用方法，其中該抗體-藥物結合物係選自由薩妥珠單抗加維特康、保納珠單抗維多汀、及曲妥珠單抗恩他新所組成的群組中任一者之抗體-藥物結合物。
[發明之效果]
藉由本發明，可提供一種醫藥組成物，其特徵為特定之抗體-藥物結合物與抗SIRPα抗體被組合而投予；一種治療方法，其特徵為特定之抗體-藥物結合物與抗SIRPα抗體被組合而投予至個體；及/或一種抗SIRPα抗體，其特徵為與抗體-藥物結合物被組合而投予。
[用以實施發明的形態]
以下，對於用以實施本發明之較佳形態進行説明。又，以下説明的實施形態為表示本發明之代表性實施形態之一例，並未藉此而狹隘地解釋本發明之範圍。
1.抗體-藥物結合物
於本發明中使用的抗體-藥物結合物為薩妥珠單抗加維特康、保納珠單抗維多汀、曲妥珠單抗恩他新、或因福土單抗維多汀。
薩妥珠單抗加維特康係以表現TROP2的癌細胞為標的之抗體-藥物結合物，SN-38作為藥物而與IgG1型之抗體結合(非專利文獻15)。保納珠單抗維多汀係以表現CD79b的癌細胞為標的之抗體-藥物結合物，單甲基阿瑞他汀E作為藥物而與IgG1型之抗體結合(非專利文獻16)。曲妥珠單抗恩他新係以表現HER2的癌細胞為標的之抗體-藥物結合物，DM1作為藥物而與IgG1型之抗體結合(非專利文獻15)。因福土單抗維多汀係以表現NECTIN-4的癌細胞為標的之抗體-藥物結合物，單甲基阿瑞他汀E作為藥物而與IgG1型之抗體結合(非專利文獻15)。
2.抗SIRPα抗體
SIRPα(訊息調節蛋白α(signal regulatory protein α))係存在於巨噬細胞、樹狀細胞、嗜中性球等骨髓細胞、及神經膠細胞之Ig超家族的一次跨膜型分子。細胞外域係由1個IgV域與2個IgC域所構成，關於與CD47之結合部位的IgV域，在人類已報告V1～V10之10種類的變異體。SIRPα蛋白質之細胞外IgV域係構成SIRPα蛋白質的3個細胞外Ig樣域中的1個IgV域。其中，V1及V2為主要的變異體，本發明之抗SIRPα抗體會與包含為主要的變異型之V1及V2的所有變異體結合。於本發明中，有將「SIRPα」稱為「SIRPA」的情形。
人類SIRPα蛋白質之胺基酸序列已揭示於GenBank登錄號：NP_001035111。
本發明所使用的抗SIRPα抗體可藉由與國際公開第2020/013170號記載之方法同樣的方法而取得。
本發明所使用的單株抗體係可將SIRPα或其片段作為免疫原而將小鼠、大鼠、兔、倉鼠、天竺鼠、馬、猴、犬、豬、牛、山羊、綿羊等之哺乳動物免疫，將脾臟細胞等與骨髓瘤細胞融合，製作融合瘤，而以融合瘤所產生分泌之抗體獲得。融合瘤可利用周知方法來製作。
作為免疫原的SIRPα亦可基於序列資訊而化學合成，又可基於編碼蛋白質的DNA序列資訊而以周知方法作為重組蛋白質而獲得。
抗體的篩選可利用任意之方法進行，但較佳為藉由使用以編碼SIRPα的DNA轉染之動物細胞的Cell-ELISA而進行篩選即可。
本發明所使用的抗SIRPα抗體會抑制SIRPα與CD47的結合。
腫瘤細胞係高度表現CD47，藉由在具有吞噬能力的巨噬細胞表現之SIRPα與CD47結合且相互作用，而對巨噬細胞傳達「不要吃我(Don’t-eat-me)」訊息，逃脫巨噬細胞所致的吞噬。抗SIRPα抗體係藉由抑制SIRPα與CD47的結合，而抑制從腫瘤細胞對巨噬細胞傳達「不要吃我」訊息，增強巨噬細胞所致的腫瘤細胞之吞噬作用。其結果，可發揮抗腫瘤效果。作為具有吞噬能力的巨噬細胞，可列舉M1型、M2型巨噬細胞等之巨噬細胞、imDC(未成熟樹狀細胞)等之樹狀細胞等。
此時，若抗SIRPα抗體具有效應子功能，且會與巨噬細胞等之巨噬細胞、自然殺手細胞、T細胞等之效應子細胞的Fcγ受體等之Fc受體結合，則會藉由ADCC(Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity：抗體依賴性細胞毒殺作用)、ADCP(Antibody Dependent Cellular Phagocytosis：抗體依賴性細胞吞噬能力)，而攻擊PBMC(末梢血液單核細胞)或巨噬細胞等之自身的效應子細胞。
為了避免對自身的細胞之攻擊，本發明所使用的抗SIRPα抗體係降低了效應子功能。其結果，本發明所使用的抗SIRPα抗體僅具有抑制SIRPα與CD47之結合的作用，並不與效應子細胞的Fc受體結合，不發揮效應子功能。
本發明所使用的抗SIRPα抗體由於不會攻擊自身的免疫細胞，故可無副作用地作為醫藥而安全地使用。
惟，本發明所使用的抗SIRPα抗體因效應子功能降低，故單獨時不發揮充分的抗腫瘤效果。因此，與其他抗腫瘤劑併用而使用。
為了使效應子功能降低，而需要抗SIRPα抗體之Fc部分不與巨噬細胞或T細胞的Fc受體結合。因此，本發明所使用的抗SIRPα抗體之亞型已取代為源自IgG4者。一般在人類IgG亞型之中，IgG4已知為ADCC活性、CDC活性、及/或ADCP活性等之效應子功能低的亞型(Bruggemann et al., J.Exp.Med., 1351-1361, 1987)。於治療用抗體以在正常臟器上表現的分子為標的之情形，作為用以迴避透過效應子功能之細胞毒殺所致毒性的IgG型式之一而被利用(保疾伏(Opdivo)等)。惟，雖說IgG4亞型的效應子功能低，但也並非完全沒有。因此，本發明所使用的抗SIRPα抗體係於重鏈恆定區導入如進一步降低效應子功能的變異，即造成ADCC、及/或ADCP活性之降低的1胺基酸以上之取代等的變異。就此種變異而言，可列舉藉由依Kabat等人之EU索引(Kabat et.al., Sequences of proteins of immunologicalinterest, 1991 Fifth edition)所示的234位之***酸取代為丙胺酸的(F234A)及235位之白胺酸取代為丙胺酸的取代(L235A)(Parekh et al., mAbs, 310-318, 2012)。將此種抗體之變異稱為FALA變異。
又，IgG4因抗體重鏈間之SS鍵的形成不安定，故為了提高安定性，而導入會促進抗體重鏈間之SS鍵的形成之變異。作為此種變異，可列舉藉由依Kabat等人之EU索引所示的228位之絲胺酸取代為脯胺酸(S228P)(ANGAL et.al., Molecular Immunology, 105-108，1993)。將此抗體之變異稱為PRO變異。
在本發明所使用的抗SIRPα抗體之恆定區中，亦可同時導入上述之FALA變異及PRO變異(Vafa et.al., Methods, 65, 114-126 2014)。亦將具有FALA變異及Pro變異兩者之變異的IgG4重鏈稱為「IgG4proFALA」型重鏈、「IgG4PFALA」型重鏈或「IgG4pf」型重鏈。
人類IgG1係在人類IgG亞型之中，透過補體結合之CDC活性、抗體依賴性的細胞毒殺活性等效應子功能非常強(Bruggemann et al., J.Exp.Med., 1351-1361, 1987)，於治療用抗體以癌中高度表現之分子為標的之情形，作為藉由促進透過效應子功能之細胞毒殺所致癌細胞的細胞死亡誘導而顯示治療效果之IgG型式被利用(曲妥珠單抗(Trastuzumab)、利妥昔單抗等)。使用IgG1作為本發明所使用的抗SIRPα抗體之同型之情形，係能夠藉由取代恆定區之胺基酸殘基的一部分而調整效應子功能(參照WO88/007089、W094/28027、W094/29351)。就效應子功能減弱的IgG1之變異體而言，可列舉IgG1 LALA(IgG1-L234A、L235A)、IgG1 LAGA(IgG1-L235A、G237A)等。作為本發明所使用的抗SIRPα抗體之恆定區，亦能使用有此等變異導入的IgG1重鏈恆定區。
人類IgG2係在人類IgG亞型之中，透過補體結合之CDC活性、抗體依賴性的細胞毒殺活性等效應子功能非常弱(Bruggemann et al., J.Exp.Med., 1351-1361, 1987)，於治療用抗體以在正常臟器表現的分子為標的之情形，作為用以迴避透過效應子功能之細胞毒殺所致毒性的IgG型式之一而被利用(地諾單抗(Denosumab)、依洛尤單抗(Evolocumab)、布羅利尤單抗(Brodalumab)等)。作為本發明所使用的抗SIRPα抗體之恆定區，亦能夠使用IgG2重鏈恆定區。
本發明所使用的抗SIRPα抗體中亦包含抗體之修飾體。該修飾體係意指對本發明所使用的抗SIRPα抗體施予化學或生物學的修飾者。化學的修飾體中包含具有對胺基酸骨架之化學部分的鍵結、對N-鍵結或O-鍵結碳水化物鏈之化學部分之鍵結的化學修飾體等。生物學的修飾體中包含轉譯後修飾(例如，N鍵結或O鍵結型糖鏈之附加、N末端或C末端之加工、脫醯胺化、天冬胺酸之異構化、甲硫胺酸之氧化等)者、藉由使用原核生物宿主細胞使其表現而於N末端經附加甲硫胺酸殘基者。又，為了可進行本發明所使用的抗SIRPα抗體或抗原之檢測或單離而經標識者，例如，酵素標識體、螢光標識體、親和性標識體亦包含在該修飾體之意義中。此種本發明所使用的抗SIRPα抗體之修飾體係有用於抗體之安定性及血中滯留性的改善、抗原性的降低、抗體或抗原的檢測或單離等。
又，哺乳類培養細胞所生產的抗體中，已知其重鏈之羧基末端之離胺酸殘基缺失(Journal of Chromatography A, 705： 129-134(1995))；又，已知相同重鏈羧基末端的甘胺酸、離胺酸之2胺基酸殘基缺失，且新位於羧基末端的脯胺酸殘基被醯胺化(Analytical Biochemistry, 360： 75-83(2007))。然而，此等之重鏈序列的缺失及修飾對於抗體之抗原結合能及效應子功能(補體的活化或抗體依賴性細胞毒殺作用等)並不造成影響。因此，本發明所使用的抗SIRPα抗體中，亦包含受到該修飾之抗體及該抗體的功能性片段，且亦包含在重鏈羧基末端有1或2個胺基酸缺失的缺失體、及經醯胺化的該缺失體(例如，羧基末端部位的脯胺酸殘基經醯胺化的重鏈)等。但是，只要保有抗原結合能及效應子功能，則本發明所使用的抗SIRPα抗體之重鏈之羧基末端的缺失體並未限定於上述之種類。構成本發明所使用的抗SIRPα抗體的2條重鏈，可為選自由完全長度及上述之缺失體所組成的群組的重鏈之任一種，亦可為組合任二種而成者。各缺失體之量比可受到產生本發明所使用的抗SIRPα抗體的哺乳類培養細胞之種類及培養條件的影響，但本發明所使用的抗SIRPα抗體係較佳可列舉在2條重鏈之雙方，羧基末端之一個胺基酸殘基缺失者。
本發明所使用的抗SIRPα抗體亦包含為了使對人類的異種抗原性降低而經改變的嵌合抗體及人類化抗體。人類化抗體亦稱為CDR移植抗體。
嵌合抗體係指由人類以外之動物抗體的輕鏈可變區及重鏈可變區與人類抗體之輕鏈恆定區及重鏈恆定區而成的抗體。嵌合抗體可藉由下述方法製作：從產生抗SIRPα抗體的融合瘤採取編碼輕鏈可變區的cDNA及編碼重鏈可變區的cDNA，***至具有編碼人類抗體的輕鏈恆定區及重鏈恆定區之cDNA的表現載體，而構築嵌合抗體表現載體，且對宿主細胞導入而使其表現。
重鏈恆定區係由3個域C
H1、C
H2及C
H3所構成。於本發明所使用的抗SIRPα抗體中，嵌合抗體之人類重鏈恆定區，係IgG4亞型之重鏈恆定區且具有Pro變異及FALA變異的重鏈恆定區IgG4proFALA。又，就輕鏈恆定區而言，屬於人類Ig即可，為κ或λ恆定區。
作為本發明所使用的抗SIRPα抗體之嵌合抗體的例子，可列舉具有大鼠抗人類SIRPα單株抗體D13之可變區的嵌合抗體、抗體cD13。cD13抗體為與人類SIRPα的結合性高的抗體，為SIRPα與CD47之結合的抑制活性高的抗體。
抗體cD13係包含序列識別號9所表示的胺基酸序列(GASKSVRTYMH)所構成的CDRL1、序列識別號10所表示的胺基酸序列(SASNLEA)所構成的CDRL2、序列識別號11所表示的胺基酸序列(QQSNEPPYT)所構成的CDRL3作為輕鏈可變區之CDR(互補性決定區)，而且包含序列識別號6所表示的胺基酸序列(GFTFSDYGMI)所構成的CDRH1、序列識別號7所表示的胺基酸序列(SISSSSSYIY)所構成的CDRH2、序列識別號8所表示的胺基酸序列(RYYGFNYPFDY)所構成的CDRH3作為重鏈可變區之CDR(圖6)。
即，本發明所使用的抗SIRPα抗體，係包含序列識別號9所表示的胺基酸序列所構成的CDRL1、序列識別號10所表示的胺基酸序列所構成的CDRL2、序列識別號11所表示的胺基酸序列所構成的CDRL3，而且包含包含序列識別號6所表示的胺基酸序列所構成的CDRH1、序列識別號7所表示的胺基酸序列所構成的CDRH2、序列識別號8所表示的胺基酸序列所構成的CDRH3作為重鏈可變區之CDR的抗體。
上述之各CDR亦包含由在各自所表示的胺基酸序列中有1或數個、較佳為有1或2個、進一步較佳為有1個胺基酸缺失、取代、附加而成之胺基酸序列所構成的CDR。
人類化抗體(CDR移植抗體)，係指將人類以外的動物之抗體的輕鏈可變區及重鏈可變區之CDR的胺基酸序列，移植至人類抗體的輕鏈可變區及重鏈可變區之合適的位置而成之抗體。
本發明之人類化抗SIRPα抗體係可由下述製造：構築編碼可變區的cDNA，並分別***至具有編碼人類抗體之輕鏈恆定區及重鏈恆定區的基因的動物細胞用表現載體，而構築人類化抗體表現載體，且藉由導入至動物細胞而使其表現，其中該可變區係將從產生藉由與人類SIRPα結合且抑制SIRPα與CD47之結合而增強巨噬細胞的吞噬能之單株抗體的融合瘤所產生的人類以外之動物的抗體之輕鏈可變區及重鏈可變區之CDR的胺基酸序列，移植至任意之人類抗體之輕鏈可變區及重鏈可變區的框架(FR：frame work)區域而成。
具體而言，若合成以連結抗體cD13之CDR與人類抗體之框架區域之方式設計的DNA序列即可。透過CDR而連結的人類抗體之框架區域，係以CDR形成良好的抗原結合部位的方式而選擇。又，必要的情形，亦可以人類化抗體之CDR形成適當的抗原結合部位的方式，取代抗體之可變區中的框架區域之胺基酸。移植了CDR的人類化抗體之製作，可藉由周知之CDR移植(CDR grafting)技術而進行。
上述之方法中，作為具有抗體cD13之重鏈及輕鏈可變區的CDR(由序列識別號6～11所示的胺基酸而成的6個CDR)的人類化抗體之重鏈且可變區之框架區域的一部分之胺基酸被取代的重鏈，可列舉人類化抗體重鏈hH1及人類化抗體重鏈hH2。又，作為具有抗體D13之輕鏈可變區的CDR的人類化抗體之輕鏈且可變區之框架區域的一部分之胺基酸被取代的輕鏈，可列舉人類化抗體輕鏈hL2、人類化抗體輕鏈hL3及人類化抗體輕鏈hL4。
將人類化抗體重鏈hH1之全長胺基酸序列示於序列識別號1。又，將人類化抗體重鏈hH2之全長胺基酸序列示於序列識別號2。於序列識別號1及2中，由第1～19個之胺基酸殘基所構成的胺基酸序列為訊息序列，由第20～139個之胺基酸殘基所構成的胺基酸序列為可變區，由第140～466個之胺基酸殘基所構成的胺基酸序列為恆定區之胺基酸序列。
本發明所使用的抗SIRPα抗體，包含具有由序列識別號1或2之第20～139個之胺基酸殘基所構成的重鏈可變區、及由第140～466個之胺基酸殘基所構成的重鏈恆定區之抗體。
將人類化抗體輕鏈hL2之全長胺基酸序列示於序列識別號3。又，將人類化抗體輕鏈hL3之全長胺基酸序列示於序列識別號4。再者，將人類化抗體輕鏈hL4之全長胺基酸序列示於序列識別號5。於序列識別號3、4及5中，由第1～20個之胺基酸殘基所構成的胺基酸序列為訊息序列，由第21～127個之胺基酸殘基所構成的胺基酸序列為可變區，由第128～234個之胺基酸殘基所構成的胺基酸序列為恆定區之胺基酸序列。
本發明所使用的抗SIRPα抗體，包含具有由序列識別號3、4及5之第21～127個之胺基酸殘基所構成的可變區、及由第128～234個之胺基酸殘基所構成的輕鏈恆定區之抗體。
人類化抗體之重鏈恆定區，係IgG4亞型之重鏈恆定區，且為具有Pro變異及FALA變異的重鏈恆定區IgG4proFALA。
作為與人類SIRPα之結合性高的抗體且SIRPα與CD47之結合的抑制活性高的抗體，可列舉由人類化抗體重鏈hH1及人類化抗體輕鏈hL3所構成的抗體(hD13_H1L3抗體)、由人類化抗體重鏈hH1及人類化抗體輕鏈hL4所構成的抗體(hD13_H1L4抗體)、由人類化抗體重鏈hH2及人類化抗體輕鏈hL2所構成的抗體(hD13_H2L2抗體)及由人類化抗體重鏈hH2及人類化抗體輕鏈hL3所構成的抗體(hD13_H2L3抗體)。
hD13_H1L3抗體，係具有由序列識別號1之第20～466個之胺基酸殘基所構成的重鏈、及由序列識別號4之第21～234個之胺基酸殘基所構成的輕鏈之抗體。
hD13_H1L4抗體，係具有由序列識別號1之第20～466個之胺基酸殘基所構成的重鏈、及由序列識別號5之第21～234個之胺基酸殘基所構成的輕鏈之抗體。
hD13_H2L2抗體，係具有由序列識別號2之第20～466個之胺基酸殘基所構成的重鏈、及由序列識別號3之第21～234個之胺基酸殘基所構成的輕鏈之抗體。
hD13_H2L3抗體，係具有由序列識別號2之第20～466個之胺基酸殘基所構成的重鏈、及由序列識別號4之第21～234個之胺基酸殘基所構成的輕鏈之抗體。
又，已知哺乳類培養細胞所生產的抗體的重鏈之羧基末端的離胺酸殘基缺失(Tsubaki et.al., Int.J.Biol.Macromol, 139-147, 2013)。然而，此重鏈序列之缺失對於抗體的抗原結合能及效應子功能(補體的活性化或抗體依賴性細胞毒殺作用等)不造成影響。因此，本發明中亦包含重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失的抗體。
本發明所使用的癌症治療劑，可包含對治療為有效量之抗SIRPα抗體及藥學上可接受的載劑、稀釋劑、增溶劑、乳化劑、保存劑、佐劑等。「藥學上可接受的載劑」等，可因應對象疾病的種類或藥劑的投予形態而自寬廣範圍來適當選擇。本發明之抗腫瘤劑的投予方法可適當選擇，但例如可注射投予，可採用局部輸注、腹腔內投予、選擇性靜脈內輸注、靜脈注射、皮下注射、臟器灌流液輸注等。又，注射用之溶液可使用鹽溶液、葡萄糖溶液、或由鹽水與葡萄糖溶液的混合物、各種的緩衝液等所構成的載劑而製劑化。又亦可進行以粉末狀態來製劑化，且於使用時與前述液體載劑混合而調製注射液。
關於其他之投予方法，亦可與製劑的開發一同適當選擇。例如於經口投予的情形，可應用經口液劑、散劑、丸劑、膠囊劑及錠劑等。於經口液劑的情形，作為如懸浮劑及糖漿劑等的經口液體調整物，可使用水、蔗糖、山梨醇、果糖等之糖類；聚乙二醇等之二醇類；芝麻油、大豆油等之油類；對羥苯甲酸烷酯等之防腐劑；草莓風味、薄荷等之風味劑類等而製造。散劑、丸劑、膠囊劑及錠劑可使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇等之賦形劑；澱粉、海藻酸鈉等之崩散劑；硬脂酸鎂、滑石等之潤滑劑；聚乙烯醇、羥丙基纖維素、明膠等之結合劑；脂肪酸酯等之表面活性劑；甘油等之塑化劑而製劑化。於容易投予之點，錠劑及膠囊劑為此發明之組成物中的較佳單位投予形態。於製造錠劑或膠囊劑之際，使用固體之製造載劑。
3.醫藥
以下，針對特徵為本發明之抗體-藥物結合物與抗SIRPα抗體被組合投予的醫藥組成物及治療方法進行説明。
本發明之醫藥組成物及治療方法可為特徵為抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體各自作為有效成分而含於不同製劑中，且於同時或不同時間被投予者，亦可為特徵為抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體作為有效成分而含於單一製劑中，且被投予者。
本發明之醫藥組成物及治療方法可使用於為了治療癌症，較佳為可使用於為了治療選自由乳癌、胃癌(有時亦稱為胃腺癌)、大腸癌(有時亦稱為結腸直腸癌，包含結腸癌及直腸癌)、肺癌(包含小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、食道癌、頭頸部癌(包含唾液腺癌及咽頭癌)、胃食道接合部腺癌、膽道癌(包含膽管癌)、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、消化道間質腫瘤、子宮頸癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臟癌、肝細胞癌、子宮體癌、腎臟癌、外陰部癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、多形性神經膠質胚細胞瘤、骨肉瘤、及黑色素瘤所組成的群組的至少一者，更佳為可使用於為了治療選自由乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、膀胱癌、***癌、及子宮癌肉瘤所組成的群組的至少一者，更較佳為可使用於為了治療選自由乳癌、胃癌、肺癌、及卵巢癌所組成的群組的至少一者。
本發明所使用的抗體-藥物結合物之中，特別以具有何種抗體的抗體-藥物結合物為較佳係可藉由癌症的種類、或檢查腫瘤標記而決定。例如，於癌症確認到TROP2之表現的情形，可較佳使用薩妥珠單抗加維特康，於癌症確認到CD79b之表現的情形，可較佳使用保納珠單抗維多汀，於癌症確認到HER2之表現的情形，可較佳使用曲妥珠單抗恩他新。再者，於癌症確認到NECTIN-4之表現的情形，可較佳使用因福土單抗維多汀。
TROP2、CD79b、HER2、及NECTIN-4之有無，例如可從癌症患者採集腫瘤組織，將經福馬林固定且石蠟包埋之檢體(FFPE)，藉由免疫組織化學(IHC)法、流式細胞分析技術、西方墨點法等之在基因產物(蛋白質)層級的檢查、或利用原位雜交法(ISH)、定量PCR法(q-PCR)、微陣列分析等之在基因之轉錄層級的檢查而確認；或者，亦可從癌症患者採取無細胞血中循環腫瘤DNA(ctDNA)，藉由使用次世代定序(NGS)等之方法的檢查而確認。
本發明之醫藥組成物及治療方法係可較佳對哺乳動物使用，但更佳對人類使用。
本發明之醫藥組成物及治療方法的抗腫瘤效果，例如可藉由作成將癌細胞移植至受試動物而成的模型，且測定實施本發明之醫藥組成物及治療方法所致腫瘤體積的減少或延長壽命效果而確認。而且，可藉由與以本發明所使用的抗體-藥物結合物及抗SIRPα抗體個別之單獨投予的抗腫瘤效果比較，而確認本發明所使用的抗體-藥物結合物及抗SIRPα抗體之併用效果。
又，本發明之醫藥組成物及治療方法的抗腫瘤效果可於臨床試驗中，藉由實體腫瘤療效評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST))評價法、WHO評價法、Macdonald評價法、體重測定、及其他手法而確認，並可藉由完全反應(Complete response；CR)、部分反應(Partial response；PR)、疾病進展(Progressive disease；PD)、客觀反應率(Objective Response Rate；ORR)、反應持續時間(Duration of response；DoR)、疾病無惡化存活期(Progression-FreeSurvival；PFS)、整體存活期(Overall Survival；OS)等之指標而判定。
可藉由上述之方法，而針對本發明之醫藥組成物及治療方法的抗腫瘤效果，確認對於既存之癌治療用醫藥組成物及治療方法的優越性。
本發明之醫藥組成物及治療方法可延遲癌細胞的成長，抑制增殖，且進一步破壞癌細胞。藉由此等之作用，而於癌症患者可達成自癌症所致症狀的解放或QOL的改善，且維持癌症患者的生命而達成治療效果。即使未到達癌細胞的破壞之情形，亦可藉由癌細胞增殖的抑制或控制，而於癌症患者達成更高的QOL的同時，達成更長期的生存。
本發明之醫藥組成物除了可對患者除了作為全身療法而應用之外，亦可局部性地應用於癌組織而期待治療效果。
本發明之醫藥組成物可包含1種以上之藥學上適合性的成分而被投予。藥學上適合性的成分可因應本發明所使用的抗體-藥物結合物及抗SIRPα抗體之投予量或投予濃度等，由此領域中通常使用的製劑添加物及其他等而適當選擇。例如，本發明所使用的抗體-藥物結合物可作為含有組胺酸緩衝劑等之緩衝劑、蔗糖或海藻糖等之賦形劑、以及聚山梨醇酯80或20等之界面活性劑的醫藥組成物而被投予。包含本發明所使用的抗體-藥物結合物的醫藥組成物係較佳可作為注射劑而使用，更佳可作為水性注射劑或冷凍乾燥注射劑而使用，更進一步較佳可作為冷凍乾燥注射劑而使用。
包含本發明所使用的抗體-藥物結合物的醫藥組成物為水性注射劑的情形，較佳為可以適當稀釋液稀釋後，點滴投予至靜脈內。就稀釋液而言，可列舉葡萄糖溶液或生理食鹽液等，較佳可列舉葡萄糖溶液，更佳可列舉5%葡萄糖溶液。
包含本發明所使用的抗體-藥物結合物的醫藥組成物為冷凍乾燥注射劑的情形，較佳為可利用注射用水而溶解後，將需要量以適合的稀釋液稀釋後，點滴投予至靜脈內。就稀釋液而言，可列舉葡萄糖溶液、生理食鹽液等，較佳可列舉葡萄糖溶液，更佳可列舉5%葡萄糖溶液。
就為了投予本發明之醫藥組成物而可使用的導入路徑而言，可列舉例如靜脈內、皮內、皮下、肌肉內、及腹腔內之路徑，較佳可列舉靜脈內之路徑。
本發明所使用的抗體-藥物結合物，對人類可以1～180日1次的間隔投予，較佳為可以1週、2週、3週、或4週1次的間隔投予，進一步較佳為可以3週1次的間隔投予。又，本發明所使用的抗體-藥物結合物，可每1次以約0.001～100mg/kg之投予量進行投予，較佳為可每1次以0.8～12.4mg/kg之投予量進行投予。本發明之抗SIRPα抗體係對人類可以1～180日1次的間隔投予，較佳為可以1週、2週、3週、或4週1次的間隔投予。又，本發明的抗SIRPα抗體可每1次以約0.001～100mg/kg之投予量投予。
本發明之醫藥組成物及治療方法可進一步包含本發明的抗體-藥物結合物及抗SIRPα抗體以外之癌症治療劑。本發明之醫藥組成物及治療方法亦可與其他癌症治療劑併用而投予，且可藉此而使抗腫瘤效果增強。以此種目的使用的其他癌症治療劑，可與本發明之醫藥組成物同時地、分別地、或連續地被投予至個體，亦可變更個別之投予間隔而被投予。就此種癌症治療劑而言，若為具有抗腫瘤活性的藥劑則未限定，但可列舉例如選自由伊立替康(Irinotecan、CPT-11)、順鉑(Cisplatin)、卡鉑(Carboplatin)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、氟尿嘧啶(Fluorouracil、5-FU)、吉西他濱(Gemcitabine)、卡培他濱(Capecitabine)、阿黴素(Doxorubicin)、泛艾黴素(Epirubicin)、環磷醯胺(Cyclophosphamide)、絲裂黴素C(Mitomycin C)、替加氟(Tegafur)・吉美嘧啶(Gimeracil)・奧替拉西(Oteracil)摻合劑、帕尼單抗(Panitumumab)、貝伐單抗(Bevacizumab)、雷莫司單抗(Ramucirumab)、瑞格非尼(Regorafenib)、曲氟尿苷(Trifluridine)・替吡嘧啶(Tipiracil) 摻合劑、吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、胺甲喋呤(Methotrexate)、培美曲塞(Pemetrexed)、泰莫西芬(Tamoxifen)、托瑞米芬(Toremifene)、氟維司群(Fulvestrant)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、戈舍瑞林(Goserelin)、來曲唑(Letrozole)、阿那曲唑(Anastrozole)、助孕酮製劑(Progesterone formulation)、及拉帕替尼(Lapatinib)所組成的群組之至少一者。
本發明之醫藥組成物及治療方法，除了本發明的抗體-藥物結合物及抗SIRPα抗體以外，可進一步含有免疫檢查點抑制劑、特異性與癌抗原結合而具有ADCC及/或ADCP活性的抗體醫藥作為併用的癌症治療劑。就免疫檢查點抑制劑而言，可列舉PD-1與為其配體的PD-L1之結合抑制劑、或CTLA4抑制劑等，具體而言，可列舉抗PD-1抗體(納武單抗(Nivolumab)、派姆單抗(Pembrolizumab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、PDR-001、或BI 754091)、抗PD-L1抗體(阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、或度巴拉單抗(Durbarumab))、抗CTLA4抗體(伊匹單抗(Ipilimumab)、或托美利姆單抗(Tremelimumab))等。又，就特異性與癌抗原反應而具有ADCC活性、及/或ADCP活性的抗體醫藥而言，可列舉抗CD20抗體(利妥昔單抗)、抗HER2抗體(曲妥珠單抗、或帕妥珠單抗)、抗EGFR抗體(西妥昔單抗(Cetuximab))、抗CD52抗體(阿侖單抗(Alemutuzumab))等。
ADCC係指一種細胞介導性反應，其中表現Fcγ受體的非特異性細胞毒殺性細胞(例如NK細胞、嗜中性球、及巨噬細胞)會辨識結合在標的細胞上的抗體，然後引起標的細胞的溶解。在為負責ADCC之主要細胞的NK細胞，係表現FcγRIIC及FcγRIIIA，在單核球則表現FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIC、及FcγRIIIA。另一方面，ADCP係指一種細胞介導性反應，其中表現Fc受體的巨噬細胞(例如巨噬細胞、嗜中性球)會辨識結合在標的細胞上的抗體，然後將標的細胞吞噬至細胞內。在為負責ADCP之主要細胞的細胞的單核球，係表現FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIC、及FcγRIIIA。
本發明之醫藥組成物及治療方法亦可與放射線治療組合使用。例如，癌症患者在接受利用本發明之醫藥組成物的治療之前及/或之後或同時接受放射線療法。
本發明之醫藥組成物及治療方法亦可作為與外科手術組合之輔助化學療法而使用。本發明之醫藥組成物可以於外科手術之前使腫瘤的大小縮小之目的而被投予(稱為術前輔助化學療法、或新輔助療法)，亦可於外科手術後，以防止腫瘤的復發之目的而被投予(稱為術後輔助化學療法、或輔助療法)。
[實施例]
依據以下所示例而具體地說明本發明，但本發明並未限定於此等例。又，此等於任何意義上未被限定解釋。
製造例1：抗人類SIRPα抗體(殖株：hD13_H1L3)之調製
抗人類SIRPα抗體hD13_H1L3係藉由與國際公開第2020/013170號之方法同樣的方法而調製。hD13_H1L3抗體之重鏈及輕鏈之胺基酸序列係示於序列識別號1及4。
製造例2：抗小鼠SIRPα抗體(殖株：5C12)之調製
抗小鼠SIRPα抗體5C12係以下述所示方法建立。免疫係使用WKY/Izm、或Wister大鼠的雌性(日本SLC公司)。採集經皮下投予將小鼠SIRPα蛋白質(Sino Biological公司製)與弗氏完全佐劑(和光純藥公司製)混合而成者至尾根部的大鼠之淋巴節，而使用於融合瘤製作。
以聚乙二醇法將淋巴結細胞與小鼠骨髓瘤SP2/0-ag14細胞(ATCC：CRL-1581)細胞融合，將以HAT選擇性培養基懸浮者以極限稀釋法進行培養。藉由回收出現的融合瘤群落，而製作單株融合瘤。培養所回收的各融合瘤群落，使用獲得的融合瘤培養上清液，而以對小鼠SIRPα蛋白質之結合性為指標，實施抗體產生融合瘤的篩選，並選出5C12。
為了增幅編碼5C12之可變區的cDNA，使用TRIzol Reagent(Ambion公司)從5C12產生融合瘤調製總RNA。基於此而使用SMARTer RACE 5’/3’ Kit(Clontech公司)實施編碼重鏈及輕鏈可變區的cDNA之增幅。將以5’-RACE PCR增幅的編碼重鏈及輕鏈之可變區的cDNA選殖至質體，接著實施編碼重鏈及輕鏈之可變區的cDNA之核苷酸序列之定序分析。5C12重鏈及輕鏈胺基酸序列係示於序列識別號12及13。SIRPα係人類與小鼠之同源性低，為約6成左右，且為與CD47之相互作用部位的SIRPα之IgV域，在人類中已報告10種變異體，由於遺傳背景的不同在小鼠中已報告至少4種類的變異體。因此，推測要取得能夠抑制SIRPα-CD47之相互作用的對人類及小鼠之異種同源物(ortholog)具有交叉性的功能抗體係困難，實際上從將人類抗原進行免疫的大鼠並未發現對小鼠具有交叉性的功能抗體。
SIRPα係存在於巨噬細胞、樹狀細胞等骨髓細胞的分子。在對癌症直接顯示抗癌作用的藥物藥物的情形，一般而言能夠進行使用將人類的癌細胞株移植至免疫不全小鼠而成的異種移植模型的評價。然而，為了評價如SIRPα地於宿主的免疫細胞表現之標的分子的抗腫瘤效果，有必要使用下述等之任一種方法：(1) 使用將遺傳背景合適的小鼠癌細胞株移植至免疫正常小鼠而成的模型、及對小鼠SIRPα具有交叉性的替代抗體；(2) 使用將人類SIRPα基因導入至免疫不全小鼠且移植人類癌細胞株而成的模型、及抗人類SIRPα抗體；(3) 使用將已表現人類CD47基因之小鼠的癌細胞株移植至導入SIRPα標的基因之免疫正常小鼠而成的小鼠模型、及抗人類SIRPα抗體。其中，關於(2)，因使用了T細胞缺損的免疫不全小鼠，所以不能評價抑制SIRPα之際之對獲得免疫系(以T細胞為中心之免疫反應)的影響。又，關於(3)，於製作上需要花時間，有所謂難以推測SIRPα基因的表現量之調節等對抗腫瘤效果有何種程度影響的一面。另一方面，關於(1)，雖使用了替代抗體，但由於以一般的小鼠模型可進行評價，而且迄今為止亦於MY-1、P84等殖株中，有報告與抗癌抗體、免疫檢查點抗體的併用效果(國際公開第2017/178653號、或Yanagita et al. JCIInsight, 2017 (2) 1, 1-15)，所以亦於本實驗取得5C12殖株作為抗小鼠SIRPα抗體，並評價抗腫瘤效果。已確認5C12對小鼠SIRPα抗原具有高結合親和性，且其親和性與抗人類SIRPα抗體hD13_H1L3之對人類SIRPα抗原的結合親和性為相同程度。又，對於迄今為止已上市的複數種PD-1抗體，亦於非臨床藥理試驗中使用替代抗體進行評價，然後亦於臨床試驗已確認其效果。由以上，使用了抗SIRPα替代抗體的免疫學的評價、及抗腫瘤試驗等之評價結果可推定至人類中的結果。
實施例1：薩妥珠單抗加維特康(SG)、保納珠單抗維多汀(PV)各別與抗人類SIRPα抗體之對癌細胞株的ADCP活性
1-1 標的細胞之調製
回收CD47、TROP2陽性人類胃癌細胞株AGS細胞、CD47、CD79b陽性人類伯基特氏淋巴瘤Ramos細胞，以PBS洗淨2次後，以PBS再次懸浮，以台盼藍染色計測活細胞數。每1×10
6個細胞/mL添加1μL之CellTrace Violet(CTV/ Thermo Fisher Scientific)溶液，並於室溫靜置10分鐘。添加10mL之含有10% FBS的RPMI1640培養基(R10)，於室溫以270×g離心3分鐘。添加10mL之R10並洗淨1次後，使用以1×10
6個細胞/mL的方式再懸浮於R10者作為標的細胞。
1-2 效應子細胞之調製
以15mL/管將Ficoll-Paque PLUS(GE Healthcare)分注於SepMate-50試管(STEMCELL)，以33.3 mL/管疊加以含有2% FBS的PBS進行2倍稀釋的全血。室溫下1200×g離心10分鐘。傾析含PBMC的上清液而回收至新的50mL試管後，添加10mL之含有2%FBS的PBS，室溫下300×g離心5分鐘。去除上清液後，添加30mL之含有2% FBS的PBS，於室溫300×g離心5分鐘以洗淨2次。懸浮於1mL之Robosep buffer後，以台盼藍染料排除試驗計測PBMC之活細胞數。以RoboSep緩衝液以成為5×10
7個細胞/mL的方式進行調製，每5×10
7個細胞之PBMC添加50μL之EasySep human monocyte Enrichment Kit Without CD16 Depletion(STEMCELL)附屬的EasySep human Monocyte enrichment cocktail。4℃反應10分鐘後，每5×10
7個細胞之PBMC添加50μL之EasySep 磁性顆粒。4℃反應5分鐘後，添加RoboSep緩衝液使成為2.5mL，設置於EasySep Magnet。2分30秒後回收上清液後，300×g離心5分鐘，分取單核球流份。添加含20 ng/mL M-CSF(PEPROTEC)的R10，接種於游離用225cm
2燒瓶，37℃、5% CO
2條件下培養7日。培養第7日去除培養上清液，將培養基與含有20 ng/mL M-CSF的新鮮R10交換。培養第11日去除培養上清液，添加含20ng/mL IL-10(PEPROTEC)、20ng/mLM-CSF的R10，再培養2日。13日後，經分化誘導的巨噬細胞係添加7mL之TrypLE Express(Life Technology)，37℃ 10分鐘反應後，進行剝離。添加23mL之R10並回收。以PBS洗淨2次後，以成為1×10
6個細胞/mL的方式再懸浮於PBS。添加1μL/10
6個細胞/mL之CellTrace Far Red溶液(ThermoFisher)作為標識溶液，室溫下靜置10分鐘。添加10mL之R10，室溫300×g離心5分鐘。添加10mL之R10，再洗淨1次後，使用再懸浮成為1×10
6個細胞/mL者作為效應子細胞。
1-3 ADCP活性之評價
於96孔U形底微量盤中，以100 μL/孔添加以R10稀釋成為終濃度1 μg/mL的SG、以R10稀釋成為終濃度0.2 μg/mL的PV、以R10稀釋成為終濃度10μg/mL的人類化抗SIRPα抗體(殖株：hD13_H1L3)、抗體-藥物結合物與人類化抗SIRPα抗體之併用、或者稀釋成相同終濃度的各種對照組。於其中依序以50 μL/孔各添加在1-2調製的效應子細胞與在1-1調製的標的細胞，在37℃、5% CO
2條件下靜置4小時。室溫下510×g離心3分鐘，去除上清液後，以200μL/孔之FACS緩衝液洗淨。然後以50 μL/孔添加1×BD Stabilizing Fixative(Becton Dickison)，將細胞固定。固定的細胞以流式細胞分析技術(BD LSRFortessa X-20/BD Biosciences)進行解析。各自將CTV陽性細胞定義為癌細胞，將Far Red陽性細胞定義為巨噬細胞。再者，將CTV陽性且Far Red陽性的細胞定義為被巨噬細胞吞噬的癌細胞，以下式算出ADCP活性(%)。
ADCP(%)＝(CTV陽性且Far Red陽性之細胞數/CTV陽性之細胞數) × 100
將獲得的結果以GraphPad Prism 9.1.0(GraphPad Software)解析，以SAS System Release 9.2(SAS Institute)實施統計解析。
如圖8所示，SG係對CD47與TROP2陽性人類胃癌細胞株AGS細胞顯示ADCP活性。再者，藉由人類化抗SIRPα抗體hD13_H1L3併用，其ADCP活性被增強。同樣地，如圖9所示，PV係對CD47與CD79b陽性人類伯基特氏淋巴瘤Ramos細胞顯示ADCP活性，藉由人類化抗SIRPα抗體hD13_H1L3併用而其ADCP活性被增強。以成對t檢定進行統計解析，P值係以小數點以下4位數記載，P＜0.05(雙側檢定)設為顯著。
實施例2：曲妥珠單抗恩他新(T-DM1)與抗人類SIRPα抗體之對癌細胞株的ADCP活性
2-1 標的細胞之調製
回收CD47、HER2陽性人類乳癌細胞株SK-BR-3細胞，以PBS洗淨1次後，以5mL之PBS再次懸浮，以台盼藍染色計測活細胞數。每1×10
6個細胞/mL分別添加1μL之CellTrace Far Red溶液，於室溫靜置10分鐘。添加20mL之R10，於室溫靜置5分鐘。之後離心，添加10mL之R10並洗淨1次後，使用以成為1×10
6個細胞/mL之方式再懸浮於R10者作為標的細胞。
2-2 效應子細胞之調製
以15mL/管將Ficoll-Paque PLUS分注於SepMate-50試管，以34 mL/管疊加以含有2% FBS的PBS進行2倍稀釋的全血。室溫下1200×g離心10分鐘。傾析含PBMC的上清液而回收至新的50mL試管後，添加10mL之含有2%FBS的PBS，室溫下300×g離心8分鐘。去除上清液後，添加25mL之含有2% FBS的PBS，於室溫300×g離心5或8分鐘以洗淨2次。懸浮於1mL之Robosep buffer後，以台盼藍染料排除試驗計測PBMC之活細胞數。以RoboSep緩衝液以成為5×10
7個細胞/mL的方式進行調製，每5×10
7個細胞之PBMC添加50μL之EasySep Human monocyte Enrichment Kit Without CD16 Depletion附屬的EasySep human Monocyteenrichment cocktail。4℃反應10分鐘後，每5×10
7個細胞之PBMC添加50μL之EasySep Magnetic Particles。4℃反應5分鐘後，添加RoboSep緩衝液使成為大約2.5mL，設置於EasySep Magnet。2分30秒後回收上清液後，1200 rpm離心5分鐘，分取單核球流份。添加含20 ng/mL M-CSF的R10，接種於游離用225cm
2燒瓶，37℃、5% CO
2條件下培養7日。培養第7日去除培養上清液，將培養基與含有20 ng/mL M-CSF的新鮮R10交換。培養第11日去除培養上清液，添加含20ng/mL IL-10、20ng/mL M-CSF的R10，再培養2日。於第13日，經分化誘導的巨噬細胞係添加3mL之TrypLE Express，37℃ 15分鐘反應後，進行剝離。添加10mL之R10並回收。以PBS洗淨2次後，以成為1×10
6個細胞/mL的方式再懸浮於PBS。添加1μL/10
6個細胞/mL之CellTrace CFSE溶液(ThermoFisher)作為標識溶液，室溫下靜置10分鐘。添加20mL之10% R10，室溫下靜置5分鐘。1200 rpm離心5分鐘，以10mL之R10洗淨1次後，使用再懸浮成為1×10
6個細胞/mL者作為效應子細胞。
2-3 ADCP活性之評價
於96孔U形底微量盤中，以50 μL/孔添加以R10稀釋的人類化抗SIRPα抗體(殖株：hD13_H1L3)或對照抗體。接著，添加50 μL/孔以2-1之方法調製的標的細胞。接著，各添加50 μL/孔在2-2調製的效應子細胞，最後添加50 μL/孔T-DM1或對照ADC。在37℃、5% CO
2條件下靜置4小時。室溫下1500 rpm離心2-3分鐘，去除上清液後，以150μL/孔之含有2% FBS的PBS洗淨。添加50 μL/孔之1×BDStabilizing Fixative，將細胞固定。固定的細胞以流式細胞分析技術(Attune NxT/Thermo Fishcer)進行解析。各自將Far Red陽性細胞定義為癌細胞，將CFSE陽性細胞定義為巨噬細胞。再者，將FarRed陽性且CFSE陽性的細胞定義為被巨噬細胞吞噬的癌細胞，以下式算出ADCP活性(%)。
ADCP(%)＝(Far Red陽性且CFSE陽性之細胞數/FarRed陽性之細胞數) × 100
將獲得的結果以GraphPad Prism 9.1.0 (GraphPad Software)解析，以SAS System Release 9.2(SAS Institute)實施統計解析。
如圖10所示，T-DM1係對人類乳癌細胞株SK-BR-3細胞顯示ADCP活性。再者，藉由人類化抗SIRPα抗體hD13_H1L3併用，其ADCP活性被增強。以成對t檢定進行統計解析，P值係以小數點以下4位數記載，P＜0.05(雙側檢定)設為顯著。
實施例3：抗腫瘤試驗(1)
小鼠：將6週齡的雌性C57BL/6J小鼠(日本Charles River公司)供予實驗。
測定、計算式：以電子式數位卡尺(Mitutoyo公司)於1週中測定腫瘤的長徑及短徑2次，計算腫瘤體積(mm
3)計算。計算式如以下所示。
腫瘤體積(mm
3)＝0.5×長徑(mm)×[短徑(mm)]
2
使用對從National Cancer Insittute(美國，馬里蘭州)所轉讓的小鼠大腸癌細胞株MC38使用慢病毒載體而導入人類TROP2基因的MC38-hTROP2細胞。此細胞係於細胞膜上表現人類TROP2蛋白質。將MC38-hTROP2細胞懸浮於生理食鹽水，並將0.5×10
6個細胞移植至C57BL/6J小鼠之右側腹部皮下(第0日)，4日後基於腫瘤體積，實施隨機分組(第4日)。抗體-藥物結合物與抗SIRPα抗體之併用組中，將薩妥珠單抗加維特康(SG)使用10 mM乙酸鹽緩衝液、5%山梨醇、pH5.5(ABS)進行稀釋，以3 mg/kg之用量，在第4日進行共計1次尾靜脈內投予。又將抗SIRPα抗體(殖株：5C12)以生理食鹽水稀釋，以10 mg/kg之用量，在第5、8日共計2次腹腔內投予。除併用組之外，設定SG、或抗SIRPα抗體單劑組、及投予ABS與生理食鹽水的對照(媒劑)投予組。各組之小鼠隻數為8隻，測定腫瘤體積至第14日為止。
將結果示於圖11。圖11A呈示抗腫瘤試驗的概要。圖11B及C各自呈示各投予組中的平均與個體別之腫瘤增殖曲線，縱軸表示腫瘤體積(mm
3)，橫軸表示腫瘤移植日後的日數。於第14日之時點，SG與抗SIRPα抗體之併用組顯示最強抗腫瘤效果。
實施例4：抗腫瘤試驗(2)
小鼠：將6週齡的雌性BALB/c小鼠(BALB/c AnNCrlCrlj)(日本Charles River公司)供予實驗。
測定、計算式：以電子式數位卡尺(Mitutoyo公司)於1週中測定腫瘤的長徑及短徑2次，計算腫瘤體積(mm
3)計算。計算式如以下所示
腫瘤體積(mm
3)＝0.5×長徑(mm)×[短徑(mm)]
2
使用對從American Type Culture Collection公司所購入的小鼠大腸癌細胞株CT26.WT(CRL2638)使用慢病毒載體而導入人類HER2基因的CT26.WT-hHER2細胞。此細胞係於細胞膜上表現人類HER2蛋白。將CT26.WT-hHER2細胞懸浮於PBS(-)，將3.0×10
6個細胞皮下移植至BALB/c小鼠之右側腹部(第-6日)，6日後基於腫瘤體積，實施隨機分組(第0日)。將T-DM1以生理食鹽水進行稀釋，以10 mg/kg之用量在第0及7日共計2次進行尾靜脈內投予。將抗SIRPα抗體(殖株：5C12)以生理食鹽水稀釋，以10 mg/kg之用量在第0、3、7、及10日共計4次進行腹腔內投予。又，設定T-DM1、或抗SIRPα抗體單劑組、及投予生理食鹽水的對照(媒劑)組。各組之小鼠隻數為6隻，測定腫瘤體積至第14日為止。各單劑與併用組之比較係以鄧奈特(Dunnett)型多重比較進行，P值係以小數點以下4位數記載，P＜0.05(雙側檢定)設為顯著。
將結果示於圖12。圖12A呈示抗腫瘤試驗之概要。圖12B及C各自呈示各投予組中的平均、或個體別之腫瘤增殖曲線，於縱軸表示腫瘤體積(mm
3)，橫軸表示藥劑之初次投予日後之日數。於第14日之時點，T-DM1與抗SIRPα抗體之併用組比各自之單劑顯示更顯著優異的抗腫瘤效果
實施例5：抗腫瘤試驗(3)
使用對小鼠大腸癌細胞株CT26.WT或小鼠大腸癌細胞株MC38使用慢病毒載體而導入人類NECTIN-4基因的CT26.WT-hNECTIN-4或MC38-hNECTIN-4細胞。亦有取代hNECTIN-4，而使具有因福土單抗維多汀可結合之表位的小鼠與人類之嵌合NECTIN-4(mNECTIN-4_I75A_N90S)表現的情形。將此等細胞皮下移植至BALB/c或C57BL/6J小鼠，投予因福土單抗維多汀與抗SIRPα抗體(殖株：5C12)，並評價其併用。
由以上的實驗結果，發現本發明之抗體-藥物結合物係藉由與抗SIRPα抗體組合而被投予，而顯示出比各自之單劑更為優異的抗腫瘤效果。
序列表非關鍵詞文字
序列識別號1：人類化抗SIRPα抗體hD13的hH1重鏈之胺基酸序列
序列識別號2：人類化抗SIRPα抗體hD13的hH2重鏈之胺基酸序列
序列識別號3：人類化抗SIRPα抗體hD13的hL2輕鏈之胺基酸序列
序列識別號4：人類化抗SIRPα抗體hD13的hL3輕鏈之胺基酸序列
序列識別號5：人類化抗SIRPα抗體hD13的hL4輕鏈之胺基酸序列
序列識別號6：嵌合SIRPα抗體cD13 CDR-H1之胺基酸序列
序列識別號7：嵌合SIRPα抗體cD13 CDR-H2之胺基酸序列
序列識別號8：嵌合SIRPα抗體cD13 CDR-H3之胺基酸序列
序列識別號9：嵌合SIRPα抗體cD13 CDR-L1之胺基酸序列
序列識別號10：嵌合SIRPα抗體cD13 CDR-L2之胺基酸序列
序列識別號11：嵌合SIRPα抗體cD13 CDR-L3之胺基酸序列
序列識別號12：5C12抗小鼠SIRPα抗體重鏈之胺基酸序列
序列識別號13：5C12抗小鼠SIRPα抗體輕鏈之胺基酸序列
無
圖1為呈示人類化抗SIRPα抗體D13的hH1重鏈之胺基酸序列(序列識別號1)的圖。
圖2為呈示人類化抗SIRPα抗體D13的hH2重鏈之胺基酸序列(序列識別號2)的圖。
圖3為呈示人類化抗SIRPα抗體D13的hL2輕鏈之胺基酸序列(序列識別號3)的圖。
圖4為呈示人類化抗SIRPα抗體D13的hL3輕鏈之胺基酸序列(序列識別號4)的圖。
圖5為呈示人類化抗SIRPα抗體D13的hL4輕鏈之胺基酸序列(序列識別號5)的圖。
圖6為呈示抗體SIRPα抗體cD13之CDR序列(序列識別號6～11)的圖。
圖7為呈示5C12抗小鼠SIRPα抗體重鏈之胺基酸序列(序列識號12)及輕鏈之胺基酸序列(序列識別號13)的圖。
圖8為呈示對TROP2陽性人類胃癌細胞的抗SIRPα抗體、及/或薩妥珠單抗加維特康所致的ADCP活性的圖。
圖9為呈示對CD79b陽性人類伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)細胞的抗SIRPα抗體及/或保納珠單抗維多汀所致的ADCP活性的圖。
圖10為呈示對HER2陽性人類乳癌細胞的抗SIRPα抗體及/或曲妥珠單抗恩他新所致的ADCP活性的圖。
圖11-1中A為呈示移植TROP2表現小鼠大腸癌細胞的小鼠中的抗SIRPα抗體、及/或薩妥珠單抗加維特康所致的抗腫瘤試驗之概要的圖。B為呈示移植TROP2表現小鼠大腸癌細胞的小鼠中的抗SIRPα抗體、及/或薩妥珠單抗加維特康所致的抗腫瘤效果的圖。
圖11-2中C為呈示移植TROP2表現小鼠大腸癌細胞的小鼠中的抗SIRPα抗體、及/或薩妥珠單抗加維特康所致的對各動物個體之抗腫瘤效果的圖。
圖12-1中A為呈示移植HER2表現小鼠大腸癌細胞的小鼠中的抗SIRPα抗體、及/或曲妥珠單抗恩他新所致的抗腫瘤試驗之概要的圖。B為呈示移植HER2表現小鼠大腸癌細胞的小鼠中的抗SIRPα抗體、及/或曲妥珠單抗恩他新所致的抗腫瘤效果的圖。
圖12-2中C為呈示移植HER2表現小鼠大腸癌細胞的小鼠中的抗SIRPα抗體、及/或曲妥珠單抗恩他新所致的各動物個體之抗腫瘤效果的圖。
TW202408584A_112117155_SEQL.xml
無。
Claims (21)
- 一種醫藥組成物，係特徵為抗體-藥物結合物與抗SIRPα抗體被組合而投予的醫藥組成物，該抗體-藥物結合物係選自由薩妥珠單抗加維特康(Sacituzumab govitecan)、保納珠單抗維多汀(Polatuzumab vedotin)、及曲妥珠單抗恩他新(Trastuzumab emtansine)所組成的群組中任一者之抗體-藥物結合物。
- 如請求項1之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物為薩妥珠單抗加維特康。
- 如請求項1之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物為保納珠單抗維多汀。
- 如請求項1之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗恩他新。
- 如請求項1至4中任一項之醫藥組成物，其中抗SIRPα抗體為以下之(1)至(5)中任一項記載之抗體： (1)包含由序列識別號1中胺基酸編號20至466記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號4中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體； (2)包含由序列識別號1中胺基酸編號20至466記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號5中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體； (3)包含由序列識別號2中胺基酸編號20至466記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號3中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體； (4)包含由序列識別號2中胺基酸編號20至466記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號4中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體；及 (5)(1)至(4)的抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失的抗體。
- 如請求項1至5中任一項之醫藥組成物，其中抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體各自作為有效成分而含於不同製劑中，且於同時或不同時間被投予。
- 如請求項1至6中任一項之醫藥組成物，其用以治療選自由下列所組成的群組之至少一者：乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病(Paget’s disease)、胰臟癌、卵巢癌、膀胱癌、***癌、子宮癌肉瘤、頭頸部癌、肝細胞癌、子宮頸癌、腦腫瘤、神經膠質瘤、眼腫瘤、甲狀腺癌、胸腺癌、膽囊癌、淋巴瘤、白血病、及骨髓發育不良症候群。
- 一種治療方法，係特徵為抗體-藥物結合物與抗SIRPα抗體被組合而投予至需要治療的個體之治療方法，其中該抗體-藥物結合物係選自由薩妥珠單抗加維特康、保納珠單抗維多汀、及曲妥珠單抗恩他新所組成的群組中任一者之抗體-藥物結合物。
- 如請求項8之治療方法，其中抗體-藥物結合物為薩妥珠單抗加維特康。
- 如請求項8之治療方法，其中抗體-藥物結合物為保納珠單抗維多汀。
- 如請求項8之治療方法，其中抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗恩他新。
- 如請求項8至11中任一項之治療方法，其中抗SIRPα抗體為以下之(1)至(5)中任一項記載之抗體： (1)包含由序列識別號1中胺基酸編號20至466記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號4中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體； (2)包含由序列識別號1中胺基酸編號20至466記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號5中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體； (3)包含由序列識別號2中胺基酸編號20至466記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號3中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體； (4)包含由序列識別號2中胺基酸編號20至466記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號4中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體；及 (5)(1)至(4)的抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失的抗體。
- 如請求項8至12中任一項之治療方法，其中抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體各自作為有效成分而含於不同製劑中，且於同時或不同時間被投予。
- 如請求項8至13中任一項之治療方法，其用以治療選自由下列所組成的群組之至少一者：乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、膀胱癌、***癌、子宮癌肉瘤、頭頸部癌、肝細胞癌、子宮頸癌、腦腫瘤、神經膠質瘤、眼腫瘤、甲狀腺癌、胸腺癌、膽囊癌、淋巴瘤、白血病、及骨髓發育不良症候群。
- 一種抗SIRPα抗體，係特徵為與抗體-藥物結合物被組合而投予的抗SIRPα抗體，其中該抗體-藥物結合物係選自由薩妥珠單抗加維特康、保納珠單抗維多汀、及曲妥珠單抗恩他新所組成的群組中任一者之抗體-藥物結合物。
- 如請求項15之抗SIRPα抗體，其中抗體-藥物結合物為薩妥珠單抗加維特康。
- 如請求項15之抗SIRPα抗體，其中抗體-藥物結合物為保納珠單抗維多汀。
- 如請求項15之抗SIRPα抗體，其中抗體-藥物結合物為曲妥珠單抗恩他新。
- 如請求項15至18中任一項之抗SIRPα抗體，其中抗SIRPα抗體為以下之(1)至(5)中任一項記載之抗體： (1)包含由序列識別號1中胺基酸編號20至466記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號4中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體； (2)包含由序列識別號1中胺基酸編號20至466記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號5中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體； (3)包含由序列識別號2中胺基酸編號20至466記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號3中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體； (4)包含由序列識別號2中胺基酸編號20至466記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號4中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體；及 (5)(1)至(4)的抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失的抗體。
- 如請求項15至19中任一項之抗SIRPα抗體，其中抗體-藥物結合物、及抗SIRPα抗體各自作為有效成分而含於不同製劑中，且於同時或不同時間被投予。
- 如請求項15至20中任一項之抗SIRPα抗體，其用以治療選自由下列所組成的群組之至少一者：乳癌、胃癌、大腸癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、膀胱癌、***癌、子宮癌肉瘤、頭頸部癌、肝細胞癌、子宮頸癌、腦腫瘤、神經膠質瘤、眼腫瘤、甲狀腺癌、胸腺癌、膽囊癌、淋巴瘤、白血病、及骨髓發育不良症候群。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2022-077725 | 2022-05-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202408584A true TW202408584A (zh) | 2024-03-01 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2765410C2 (ru) | Способы лечения рака, включающие связывающие tigit агенты | |
| US9675707B2 (en) | Anti-TAT226 antibodies and immunoconjugates | |
| KR102584675B1 (ko) | GUCY2c에 특이적인 항체 및 이의 용도 | |
| TWI523864B (zh) | 抗體及免疫接合物及其用途 | |
| TWI428347B (zh) | 抗體與免疫接合物及彼等之用途 | |
| KR101671039B1 (ko) | 항 ｃｘｃｒ4 항체 및 그들의 암의 치료를 위한 용도 | |
| US11447551B2 (en) | Binding molecules specific for claudin 18.2, compositions and methods thereof, for the treatment of cancer and other diseases | |
| US20230414778A1 (en) | COMBINATION OF ANTIBODY-DRUG CONJUGATE WITH ANTI-SIRPalpha ANTIBODY | |
| EP2270053A1 (en) | Humanized AXL antibodies | |
| WO2023219072A1 (ja) | 抗体－薬物コンジュゲートと抗ＳＩＲＰα抗体の組み合わせ | |
| TW202300527A (zh) | 使用ｇｒｅｍ１拮抗劑治療疾病的方法 | |
| TW202408584A (zh) | 抗體-藥物結合物與抗SIRPα抗體之組合 | |
| RU2789150C2 (ru) | Антитела и конъюгаты антитела-лекарственного средства, специфичные к cd123, и их применения | |
| JP7384668B2 (ja) | 細胞傷害性ｔ細胞枯渇用組成物 | |
| US11471538B2 (en) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancers associated with activation of the MAPK pathway | |
| TWI406871B (zh) | 抗ｔａｔ２２６抗體及免疫接合物 | |
| WO2023218378A1 (en) | Combination of an antibody specific for a tumor antigen and a cd47 inhibitor | |
| TW200813088A (en) | Antibodies to EGFL7 and methods for their use |