TW202404634A - 胃癌的治療 - Google Patents

Abstract

描述了治療受試者的胃癌或胃食管連接部癌之方法。該等方法可包括向該受試者投與抗FGFR2b抗體。該等方法可進一步包括向該受試者投與化學療法方案，該化學療法方案包含 (a) 奧沙利鉑和卡培他濱；或者 (b) 奧沙利鉑和S-1。

Description

胃癌的治療

本文的實施方式關於抗纖維母細胞生長因子2（FGFR2）的抗體（包括抗FGFR2同種型FGFR2-IIIb（也稱為FGFR2b）的抗體）在治療胃癌諸如胃腺癌和胃食管連接部腺癌中之用途。

胃癌（GC）係全球第五大最常見的癌症，全球每年新增病例超過100萬（Bray等人, 2018）。中國、日本、拉丁美洲和東歐的發病率最高（在男性中 ＞ 20人/100,000人），而北美、非洲部分地區和北歐的發病率最低（在男性中 ＜ 10人/100,000人）。只有27%的新診斷胃癌係局部的並且晚期疾病預後不佳，治療仍然具有挑戰性，5年總生存（OS）率 ＜ 5%，對於計畫性死亡受體1（PD-L1）綜合陽性評分（CPS）＜ 5的腫瘤患者而言獲益不明顯（風險比[HR] = 0.94 [95% CI：0.78至1.14]）。因此，儘管胃癌的發病率有所下降，但它仍然是全球範圍內嚴重的健康負擔，死亡率很高。

纖維母細胞生長因子受體2b（FGFR2b）存在於大部分胃癌（GC）中，並且係可改善治療結果的新療法的靶點。纖維母細胞生長因子（FGF）家族成員與四個已知酪胺酸激酶受體即纖維母細胞生長因子受體1-4（FGFR1 4）及其同種型結合，各種FGF以不同程度結合不同FGFR（Zhang等人, J. Biol. Chem.[生物化學雜誌] 281:15694, 2006）。人FGFR2的蛋白質序列在例如GenBank基因座AF487553中提供。每個FGFR由包含三個免疫球蛋白（Ig）樣結構域（D1、D2和D3）的胞外結構域（ECD）、單一跨膜螺旋和胞內催化激酶結構域組成（Mohammadi等人, Cytokine Growth Factor Revs [細胞介素和生長因子綜述], 16:107, 2005）。FGF主要是通過受體的D2和D3中的區域與受體結合。在D1與D2之間的連接子中存在一段連續的酸性胺基酸，稱作「酸盒」（AB）。含有D1和AB的區域被認為參與受體的自體抑制，這種抑制藉由與配體結合而解除。

FGFR的特徵係其mRNA發生多重可變剪接，從而產生多種同種型（Ornitz等人, J. Biol. Chem. [生物化學雜誌] 271:15292, 1996； 還可參見Swiss-Prot P21802和同種型P21802-1至-20，瞭解FGFR2及其同種型的序列）。應注意，存在含有所有三個Ig結構域（α同種型）或僅兩個Ig結構域D2和D3結構域而無D1（β同種型）的形式。在FGFR1、FGFR2和FGFR3中，所有形式都含有D3的第一半（表示為IIIa），但兩個替代外顯子可以用於D3的第二半，從而產生IIIb和IIIc形式。對於FGFR2，該等形式分別表示為FGFR2-IIIb和FGFR2-IIIc（或分別僅表示為FGFR2b和FGFR2c）；相應的β形式表示為FGFR2（β）IIIb和FGFR2（β）IIIc。FGFR2的FGFR2-IIIb形式（也表示為K-sam-II）係FGF1和KGF家族成員（FGF7、FGF10和FGF22）的高親和力受體，而FGFR2-IIIc（也表示為K-sam-I）很好地結合FGF1和FGF2但不結合KGF家族成員（Miki等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA [美國國家科學院院刊] 89:246, 1992）。實際上，FGFR2-IIIb係KGF家族成員的唯一受體（Ornitz等人, 1996, 同上），並因此也稱為KGFR。

FGFR及其同種型在各種組織中差異表現。FGFR2-IIIb（以及FGFR1和FGFR3的IIIb形式）在上皮組織中表現，而FGFR2-IIIc在間質組織中表現（Duan等人, J. Biol. Chem. [生物化學雜誌] 267:16076, 1992；Ornitz等人, 1996, 同上）。該等受體的某些FGF配體具有相反的表現模式。因此，KGF亞家族成員（包括FGF7（KGF）、FGF10和FGF22）僅與FGFR2-IIIb結合（Zhang等人, 同上）並在間質組織中表現，因此可能是上皮細胞的旁分泌效應子（Ornitz等人, 1996, 同上）。相比之下，FGF4亞家族成員FGF4-6與FGFR2-IIIc結合並在上皮和間質譜系中表現，因此可能具有自分泌或旁分泌功能。由於FGFR2的同種型及其配體的表現模式，FGFR2在上皮-間質相互作用中發揮作用（Finch等人, Dev. Dyn. [發育動力學] 203:223, 1995），因此敲除小鼠中的FGFR2-IIIb會導致嚴重的胚胎缺陷和致死率也就不足為奇（De Moerlooze等人, Development [發育] 127:483, 2000）。

本揭露提供了一種治療受試者的胃癌之方法，該方法包括向受試者投與抗FGFR2b抗體；以及向受試者投與化學療法方案，該化學療法方案包含：(a) 奧沙利鉑和卡培他濱；或者 (b) 奧沙利鉑和S-1。

在上述方法的一些實施方式中，抗FGFR2b抗體以至少15 mg/kg的劑量Q3W投與。

在上述方法的一些實施方式中，抗FGFR2b抗體以15-22 mg/kg或大於15 mg/kg至不超過22 mg/kg的劑量Q3W投與。

在一些實施方式中，上述方法進一步包括在第一次Q3W投與抗FGFR2b抗體後7-10天投與5-15 mg/kg的額外劑量的抗FGFR2b抗體。

在上述方法的一些實施方式中，抗FGFR2b抗體的額外劑量為6-9 mg/kg或7-8 mg/kg。

在上述方法的一些實施方式中，抗FGFR2b抗體以至少20 mg/kg的劑量Q3W投與。

在上述方法的一些實施方式中，抗FGFR2b抗體以20-30 mg/kg或22-25 mg/kg或大於22 mg/kg至不超過30 mg/kg或大於22 mg/kg至不超過25 mg/kg的劑量Q3W投與。

在一些實施方式中，上述方法進一步包括在第一次Q3W投與抗FGFR2b抗體後7-10天投與10-15 mg/kg的額外劑量的抗FGFR2b抗體。

在上述方法的一些實施方式中，抗FGFR2b抗體的額外劑量為9-13 mg/kg或10-12 mg/kg。

在上述方法的一些實施方式中，抗FGFR2b抗體靜脈內投與。

在一些實施方式中，上述方法進一步包括以至少65 mg/m ²的劑量Q3W靜脈內投與奧沙利鉑，並且以至少500 mg/m ²的劑量一天兩次口服投與卡培他濱。

在上述方法的一些實施方式中，奧沙利鉑以100-150 mg/m ²的劑量Q3W靜脈內投與，並且卡培他濱以750-1500 mg/m ²的劑量一天兩次口服投與。

在一些實施方式中，該方法進一步包括以至少65 mg/m ²的劑量Q3W靜脈內投與奧沙利鉑，並且以至少20 mg/m ²的劑量一天兩次口服投與S-1。

在上述方法的一些實施方式中，奧沙利鉑以100-150 mg/m ²的劑量Q3W靜脈內投與，並且S1以30-60 mg/m ²的劑量一天兩次口服投與。

在上述方法的一些實施方式中，抗FGFR2b抗體以15-22 mg/kg的劑量Q3W靜脈內投與，並且在第一次Q3W投與抗FGFR2b抗體後7-10天以7-12 mg/kg的額外劑量進一步投與，並且該化學療法方案包含：(a) 以100-150 mg/m ²的劑量Q3W靜脈內投與該奧沙利鉑，並且以750-1500 mg/m ²的劑量一天兩次口服投與該卡培他濱；或者 (b) 以10-150 mg/m ²的劑量Q3W靜脈內投與該奧沙利鉑，並且以30-60 mg/m ²的劑量一天兩次口服投與該S-1。

在上述方法的一些實施方式中，抗FGFR2b抗體以15-22 mg/kg的劑量Q3W靜脈內投與，並且在Q3W方案中第一次投與抗FGFR2b抗體後7-10天以7-12 mg/kg的額外劑量進一步投與，並且該化學療法方案包含：(a) 以130 mg/m ²的劑量Q3W靜脈內投與該奧沙利鉑，並且以1000 mg/m ²的劑量一天兩次口服投與該卡培他濱；或者 (b) 以130 mg/m ²的劑量Q3W靜脈內投與該奧沙利鉑，並且以40 mg/m ²的劑量一天兩次口服投與該S-1。

在上述方法的一些實施方式中，抗FGFR2b抗體以22-30 mg/kg的劑量Q3W靜脈內投與，並且在第一次Q3W投與抗FGFR2b抗體後7-10天以10-12 mg/kg的額外劑量進一步投與，並且該化學療法方案包含：(a) 以130 mg/m ²的劑量Q3W靜脈內投與該奧沙利鉑，並且以1000 mg/m ²的劑量一天兩次口服投與該卡培他濱；或者 (b) 以130 mg/m ²的劑量Q3W靜脈內投與該奧沙利鉑，並且以40 mg/m ²的劑量一天兩次口服投與該S-1。

在一些實施方式中，上述方法進一步包括向受試者投與抗PD-1或抗PD-L1抗體。

在上述方法的一些實施方式中，抗PD-1或抗PD-L1抗體Q3W投與。

在上述方法的一些實施方式中，抗PD-1抗體包括納武單抗（nivolumab）、派姆單抗（pembrolizumab）或西米普利單抗（orcemiplimab），或者抗PD-L1抗體包括阿替利珠單抗（atezolizumab）、阿維魯單抗（avelumab）或度伐利尤單抗（durvalumab）。

在一些實施方式中，上述方法進一步包括以至少300 mg的劑量Q3W向受試者投與納武單抗。

在上述方法的一些實施方式中，納武單抗以300 mg-400 mg的劑量Q3W投與。

在上述方法的一些實施方式中，納武單抗以360 mg的劑量Q3W投與。

在上述方法的一些實施方式中，抗FGFR2b抗體包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 6的重鏈互補決定區（HCDR）1、SEQ ID NO: 7的HCDR2和SEQ ID NO: 8的HCDR3；以及輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 9的輕鏈互補決定區（LCDR）1、SEQ ID NO: 10的LCDR2和SEQ ID NO: 11的LCDR3。

在上述方法的一些實施方式中，抗FGFR2b抗體係無岩藻糖基化的。

在上述方法的一些實施方式中，FGFR2b抗體的重鏈可變區包含與SEQ ID NO: 4至少95%相同的胺基酸序列，並且抗FGFR2b抗體的輕鏈可變區包含與SEQ ID NO: 5至少95%相同的胺基酸序列。

在上述方法的一些實施方式中，抗FGFR2b抗體的重鏈可變區包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列，並且抗FGFR2b抗體的輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列。

在上述方法的一些實施方式中，抗FGFR2b抗體包含SEQ ID NO: 1的重鏈和SEQ ID NO: 2的輕鏈。

在上述方法的一些實施方式中，抗FGFR2b抗體係貝馬里妥珠單抗。

在上述方法的一些實施方式中，胃癌的細胞過表現FGFR2b。

在上述方法的一些實施方式中，胃癌的細胞過表現FGFR2b mRNA或蛋白質，或包含FGFR2基因擴增。

在上述方法的一些實施方式中，胃癌的細胞過表現FGFR2b，如藉由免疫組織化學（IHC）所確定的。

在上述方法的一些實施方式中，至少5%、10%、15%或20%的胃癌的細胞表現FGFR2b，如藉由IHC所確定的。

在上述方法的一些實施方式中，胃癌的細胞具有至少2+或3+的FGFR2b染色強度，如藉由IHC所確定的，諸如至少5%、10%、15%或20%的胃癌的細胞具有所述FGFR2b染色強度。

在上述方法的一些實施方式中，受試者的胃癌過表現FGFR2b，如藉由胃癌樣本的任何細胞中至少2+或3+的FGFR2b染色強度所確定的，如藉由IHC所確定的。

在上述方法的一些實施方式中，受試者的胃癌過表現FGFR2b，如藉由胃癌樣本的至少10%的細胞中至少2+或3+的FGFR2b染色強度所確定的，如藉由IHC所確定的。

在上述方法的一些實施方式中，胃癌包括胃癌或胃食管連接部癌。

在上述方法的一些實施方式中，化學療法方案包含 (a) 奧沙利鉑和卡培他濱。

以電子方式提交的材料的藉由引用併入

藉由引用以其全文併入本文的係與本文同時提交且如下標識的核苷酸/胺基酸序列表：一個名稱為「10130-WO01-SEC.xml」的13,841位元組XML文件，創建於2023年3月27日。 相關申請的交叉引用

本申請要求2022年4月5日提交的美國臨時申請案號63/327,666和2023年3月24日提交的美國臨時申請案號63/491,969的權益，該等美國臨時申請的揭露內容藉由引用併入本文。

本文描述了治療受試者的胃癌之方法。胃癌的細胞可過表現FGFR2同種型FGFR2-IIIb（也稱為FGFR2b）。該等方法可以包括向受試者投與抗FGFR2b抗體，諸如貝馬里妥珠單抗。該等方法可進一步包括投與化學療法方案，諸如奧沙利鉑和卡培他濱（CAPOX）或奧沙利鉑和S-1（SOX）。抗FGFR2b抗體可與CAPOX或SOX在同一組成物中投與，或者可在分開的組成物中投與（依次或同時）。本文可以設想抗FGFR2b抗體單一療法的給藥可與CAPOX和SOX方案（通常每三週一次（Q3W））一致。例如，抗FGFR2b抗體可以至少15 mg/kg（諸如15-22 mg/kg、大於15 mg/kg至不超過22 mg/kg、20-30 mg/kg、22-25 mg/kg、大於22 mg/kg至不超過30 mg/kg或大於22 mg/kg至不超過25 mg/kg）的劑量Q3W投與於受試者。例如，抗FGFR2b抗體可以至少15 mg/kg或至少20 mg/kg的劑量Q3W投與於受試者。在一些實施方式中，該等方法可進一步包括在第一次Q3W投與抗FGFR2b抗體後7-10天向受試者投與約5-15 mg/kg的額外劑量的抗FGFR2b抗體。例如，抗FGFR2b抗體的額外劑量可以為在第一次Q3W投與抗FGFR2b抗體後7-10天投與的約10-15 mg/kg（例如，10 mg/kg、11 mg/kg、12 mg/kg、13 mg/kg、14 mg/kg或15 mg/kg）。例如，抗-FGFR2b抗體可在第一次投與中以至少15 mg/kg（例如，15-22 mg/kg）的劑量和在第一次投與抗FGFR2b抗體後7-10天以5-15 mg/kg（例如，6-9 mg/kg、7-8 mg/kg、9-13 mg/kg或10-12 mg/kg）的抗FGFR2b抗體的額外劑量Q3W投與於受試者。

抗FGFR2b抗體的投與計畫表可與奧沙利鉑和卡培他濱（CAPOX）或奧沙利鉑和S-1（SOX）的投與計畫表同步，從而最大限度地減少受試者的投與場數。

纖維母細胞生長因子受體2b（FGFR2b）存在於大部分胃癌中。儘管結果因所用的測定和腫瘤分期而顯著變化，但據報導，高達61%的胃癌患者具有FGFR2b過表現腫瘤（Ahn等人, 2016；Tokunaga等人, 2016；Han等人, 2015）。纖維母細胞生長因子受體（FGFR）傳訊在細胞生長和存活中起重要作用（Katoh和Katoh, 2006）。

最近一項評價FGFR2過表現在胃癌患者（包括來自10項研究的4294名患者）中的病理學和預後意義的研究發現，與顯示低FGFR2表現的腫瘤相比，FGFR2過表現胃癌與顯著更差的生存相關（HR = 1.40，95% CI：1.25至1.58；p ＜ 0.00001）（Kim等人, 2019），表明FGFR2b的抑制可能是重要的治療靶標（Jung等人, 2012；Matsumoto等人, 2012）。

晚期胃癌的化學療法延長生存期並改善症狀（Waddell等人, 2014；Kang等人, 2009；Okines等人, 2009；Al-Batran等人, 2008；Wagner等人, 2006）。鉑類藥劑與氟嘧啶的組合已經成為常用的組合（Kang等人, 2009），並且在最近的薈萃分析中已被確定優於單一藥劑治療和最佳支持性護理（Wagner等人, 2006）。儘管對於晚期胃癌沒有全球公認的單一標準一線參考化學治療方案，但氟嘧啶（5-FU、卡培他濱或S-1）和鉑類藥劑（順鉑或奧沙利鉑）的組合在西方和亞洲國家係公認的護理標準（Kang等人, 2009；Okines等人, 2009；Al-Batran等人, 2008；Keam等人, 2008；Wagner等人, 2006）。 抗 FGFR2b 抗體

如本文所用，「抗原結合蛋白」具有其慣常和普通的含義，如熟悉該項技術者鑒於本揭露內容所理解的。它係指特異性結合特定抗原的蛋白質。該術語涵蓋完整的抗體及其衍生物、變體、片段和突變體。抗原結合蛋白還包含二價和多價（polyvalent/multivalent）構建體以及雙特異性和多特異性（polyspecific/multispecific）構建體，以及結構域抗體、scFv以及膜結合受體和可溶性受體。在一些實施方式中，抗原結合蛋白包含抗體、基本上由抗體組成或由抗體組成。在本文所述之任何方法中，可以給受試者投與抗FGFR2b抗原結合蛋白。舉例來說，抗原結合蛋白可以包含抗體（例如貝馬里妥珠單抗）或由抗體組成。

抗體係抗原結合蛋白的示例。如本文所用，「抗體」具有其慣常和普通的含義，如熟悉該項技術者鑒於本揭露內容所理解的。它係指與靶抗原特異性結合的任何同種型的免疫球蛋白，並且包括例如嵌合抗體、人源化抗體、全人抗體和單株抗體。「抗體」因而是一種抗原結合蛋白的亞屬。例如，人抗體或人源化抗體可為任何同種型，包括IgG（包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4亞型）、IgA（包括IgA1和IgA2亞型）、IgM和IgE。人IgG抗體通常會包含兩條全長重鏈和兩條全長輕鏈。抗體可僅來源於單一來源，或可為「嵌合」抗體，即，抗體的不同部分可能來源於相同或不同物種的兩種或更多種不同抗體。應理解，一旦從來源獲得抗體，就可以對其進行進一步的工程化，例如以增強穩定性和折疊。因此，應理解，「人」抗體可以從來源獲得，並且可以經歷進一步的工程化，例如在Fc區中工程化。工程化抗體仍可稱為人抗體的一種類型。類似地，人抗體的變體，例如已經經歷親和力成熟的那些，也將被理解為是「人抗體」，除非另有說明。在一些實施方式中，抗原結合蛋白包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：人抗體、人源化抗體或嵌合單株抗體。

抗原結合蛋白（如抗體）的「重鏈」包括可變區（「VH」）和三個恒定區：CH1、CH2和CH3。抗原結合蛋白（如抗體）的「輕鏈」包括可變區（「VL」）和恒定區（「CL」）。人輕鏈包括κ鏈和λ鏈。

「抗原結合區」意指特異性結合特定抗原的蛋白質或蛋白質部分。例如，抗原結合蛋白中含有與抗原相互作用且賦予抗原結合蛋白以其對該抗原的特異性及親和力的胺基酸殘基的部分稱為「抗原結合區」。抗原結合區典型地包含抗體的一或多個「互補結合區」（「CDR」）。「CDR」係有助於抗原結合特異性及親和力的胺基酸序列。抗體重鏈和輕鏈的抗原結合區通常表現出相同的整體結構，包含由三個CDR連接的相對保守的框架區（FR）。來自每個重鏈/輕鏈對的兩條鏈的CDR典型地藉由框架區對齊以形成與靶蛋白上的特定表位特異性結合的結構。自N末端至C末端，天然存在的輕鏈及重鏈可變區均典型地符合該等元件的以下順序：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。編號系統已經被設計為將編號指派給在該等結構域中的每一個中佔據位置的胺基酸。該編號系統定義於以下文獻中：Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest [具有免疫學意義的蛋白質序列]（1987和1991, National Institutes of Health [美國國家衛生研究院], Bethesda, Md.[馬里蘭州貝塞斯達]）；或Chothia和Lesk, 1987, J. Mol. Biol. [分子生物學雜誌] 196: 901-917；Chothia等人, 1989, Nature [自然] 342: 878-883。在一些實施方式中，根據Kabat或Chothia的定義來定義抗原結合蛋白的CDR。

抗FGFR2b的抗原結合蛋白（諸如抗體）可用於本文所述之方法中。抗體可以特異性結合FGFR2b。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗原結合蛋白以比與FGFR2-IIIc結合更高的親和力結合FGFR2b。例如，抗FGFR2b抗體與FGFR-IIIc的結合可能檢測不到。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗原結合蛋白（例如，抗體）結合FGFR2b，並阻斷或抑制通過FGFR2b受體的傳訊。例如，抗FGFR2b抗原結合蛋白（例如，抗體）與FGFR2b的結合可以抑制FGFR2或FGFR2下游的MAP激酶的磷酸化。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗原結合蛋白（例如，抗體）在與FGFR2b結合後抑制FGFR2b與其FGF配體（如FGF1和/或FGF2）之間的結合。

抗原結合蛋白（例如，抗體）與FGFR2b的結合以及對FGFR2b與FGF之間結合的抑制可以例如藉由美國專利案號8,101,723中所述之ELISA測定或例如藉由WO 2015/017600之實例2中所述之基於晶片的測定來評估。在一些實施方式中，抗體誘導ADCC活性，並且在一些實施方式中具有增強的ADCC活性（例如，如WO 2015/017600中所述）。例如，ADCC活性可以如WO 2015/07600之實例3中所述測定。在一些實施方式中，抗體可以抑制小鼠模型中人腫瘤的生長，例如，如WO 2017/091577之實例1所示。在一些實施方式中，與對照相比，抗FGFR2-IIIb抗體能夠增加小鼠腫瘤模型中腫瘤組織中PD-L1陽性細胞、NK細胞、CD3+T細胞、CD4+T細胞，CD8+T細胞和巨噬細胞中的一或多種的數量，例如，如國際申請案號WO 2017/091577之實例2中所述。

本文所述之任何抗FGFR2b抗體都可為無岩藻糖基化的。例如，抗體可為在Asn297處缺少岩藻糖的IgG1或IgG3抗體。如本文所用，「無岩藻糖基化」抗體或「缺少岩藻糖」的抗體係指在其恒定區糖基化中缺少岩藻糖的IgG1或IgG3同種型抗體。人IgG1或IgG3的糖基化發生在Asn297（N297；Fc區殘基的EU編號），核心岩藻糖基化二支鏈複雜寡糖糖基化以多達2個Gal殘基終止。在一些實施方式中，無岩藻糖基化抗體在Asn297處缺少岩藻糖。依末端Gal殘基數而定，該等結構命名為G0、G1（α1,6或α1,3）或G2聚糖殘基。參見例如Raju, T.S., BioProcess Int. [國際生物製藥工程製程雜誌] 1: 44-53 (2003)。抗體Fc的CHO型糖基化描述於例如Routier, F.H., Glycoconjugate J. [糖軛合物雜誌] 14: 201-207 (1997)。應當理解，包含單株抗體的組成物通常是異質的。實際上，包括投與本文所述之無岩藻糖基化抗FGFR2抗體之方法還可包括投與一些無岩藻糖基化的抗體分子。在抗體的群體內，如果群體中 ＜ 5%的抗體在Asn297處包含岩藻糖，則將抗體視為是無岩藻糖基化的。例如，在一些實施方式中，給受試者投與的抗FGFR2b抗體分子中大於95%係無岩藻糖基化的。例如，在一些實施方式中，給受試者投與的抗FGFR2b抗體分子中至少96%、97%或99%可為無岩藻糖基化的。可用於本文實施方式中的其他抗體包括美國專利公開案號2015/0050273中描述的那些，該專利公開描述了某些無岩藻糖基化抗FGFR2b抗體，且藉由引用以其全文併入本文。

在一些實施方式中，在人效應細胞存在下，無岩藻糖基化抗FGFR2b抗體較具有相同胺基酸序列的包含岩藻糖的抗體更有效地介導抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）。通常，ADCC活性可使用美國專利公開案號2015/0050273中揭露的體外ADCC測定來確定，但設想了用於例如在動物模型等中確定ADCC活性的其他測定或方法。

一些實施方式的抗FGFR2b抗體的示例性序列在圖2A中示出。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個互補決定區（CDR），其選自 (a) SEQ ID NO: 6的HCDR1；(b) SEQ ID NO: 7的HCDR2；(c) SEQ ID NO: 8的HCDR3；(d) SEQ ID NO: 9的LCDR1；(e) SEQ ID NO: 10的LCDR2；以及 (f) SEQ ID NO: 11的LCDR3。抗FGFR2b可以包含含有重鏈可變區的重鏈，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 6的HCDR1、SEQ ID NO: 7的HCDR2和SEQ ID NO: 8的HCDR3；並且可以進一步包含含有輕鏈可變區的輕鏈，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 9的LCDR1、SEQ ID NO: 8的LCDR2和SEQ ID NO: 9的LCDR3。在一些實施方式的方法中，該重鏈可變區與SEQ ID NO: 4具有至少90%的同一性，並且該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 5具有至少90%的同一性。在一些實施方式的方法中，該重鏈可變區與SEQ ID NO: 4具有至少95%的同一性，並且該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 5具有至少95%的同一性。在一些實施方式中，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 4，並且該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 5。在一些實施方式的方法中，該重鏈包含SEQ ID NO: 2，並且該輕鏈包含SEQ ID NO: 3。本文所述之任何抗FGFR2抗體都可為無岩藻糖基化的。例如，抗體可為在Asn297處缺少岩藻糖的IgG1或IgG3抗體。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗體係貝馬里妥珠單抗。

在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗體包含含有SEQ ID NO: 4的重鏈可變區和含有SEQ ID NO: 5的輕鏈可變區。還可以設想，在一些實施方式中，抗FGFR2b抗體與SEQ ID NO: 4和/或SEQ ID NO: 5相比包含一或多個取代、***或缺失，並且繼續與FGFR2b結合。例如，抗FGFR2b抗體與SEQ ID NO: 4和/或SEQ ID NO: 5相比包含一或多個取代、***或缺失，並且可以比參考FGFR2b抗體的親和力低不少於一個數量級的親和力（如藉由表面電漿共振所測量的）與FGFR2b結合，該參考抗體包含含有SEQ ID NO: 4的重鏈可變區和含有SEQ ID NO: 5的輕鏈可變區。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗體包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區與SEQ ID NO: 4具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、96%、98%或99%的同一性，該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 5具有至少90%的同一性。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗體包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區與SEQ ID NO: 4具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、96%、98%或99%的同一性，該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 5具有至少91%的同一性。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗體包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區與SEQ ID NO: 4具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、96%、98%或99%的同一性，該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 5具有至少95%的同一性。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗體包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區與SEQ ID NO: 4具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、96%、98%或99%的同一性，該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 5具有至少97%的同一性。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗體包含重鏈可變區和SEQ ID NO: 5的輕鏈可變區，該重鏈可變區與SEQ ID NO: 4具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、96%、98%或99%的同一性。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗體包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區與SEQ ID NO: 4具有至少90%的同一性，該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 5具有至少90%的同一性。在一些實施方式的方法中，該重鏈可變區與SEQ ID NO: 4具有至少95%的同一性，並且該輕鏈可變區與SEQ ID NO: 5具有至少95%的同一性。在一些實施方式中，在SEQ ID NO:4中已經取代、***和/或缺失總共1至10個胺基酸。取代、***或缺失可發生在CDR以外的區域中（即，在FR中）。在一些實施方式的方法中，在SEQ ID NO: 5中已經取代、***和/或缺失總共1至10、1至5、或1至3個胺基酸。取代、***或缺失可發生在CDR以外的區域中（即，在FR中）。在一些實施方式中，在SEQ ID NO: 4中已經取代、***和/或缺失總共1至10、1至5、或1至3個胺基酸。取代、***或缺失可發生在CDR以外的區域中（即，在FR中）。在一些實施方式的方法中，在SEQ ID NO: 5中已經取代、***和/或缺失了多達10個、多達5個或多達3個胺基酸，並且在SEQ ID NO: 4中已經取代、***和/或缺失了多達10個胺基酸。取代、***或缺失可發生在CDR以外的區域中（即，在FR中）。在一些實施方式的方法中，在SEQ ID NO: 5中已經取代、***和/或缺失了多達10個、多達5個或多達3個胺基酸，並且在SEQ ID NO: 4中已經取代、***和/或缺失了多達5個胺基酸。取代、***或缺失可發生在CDR以外的區域中（即，在FR中）。在一些實施方式的方法中，在SEQ ID NO: 5中已經取代、***和/或缺失了多達10個、多達5個或多達3個胺基酸，並且在SEQ ID NO: 4中已經取代、***和/或缺失了多達3個胺基酸。取代、***或缺失可發生在CDR以外的區域中（即，在FR中）。在一些實施方式中，在SEQ ID NO: 4中已經取代、***和/或缺失總共1至10、1至5、或1至3個胺基酸。本文所述之任何抗FGFR2抗體都可為無岩藻糖基化的。例如，抗體可為在Asn297處缺少岩藻糖的IgG1或IgG3抗體。

抗FGFR2b抗體的其他實例係美國專利案號8,101,723 B2中描述的HuGAL-FR21、GAL-FR22和GAL-FR23抗體，該美國專利藉由引用以其全文併入本文。美國專利案號8,101,723 B2的圖13和14顯示HuGAL-FR21的可變區和全長成熟抗體鏈的胺基酸序列，且藉由引用併入本文。抗體HuGAL-FR21的重鏈可變區序列在美國專利案號8,101,723 B2的圖13中加底線，且藉由引用明確併入本文。GAL-FR22的輕鏈和重鏈可變區在專利案號8,101,723 B2中提供為（例如）SEQ ID NO: 7和8，而Kabat CDR以及輕鏈和重鏈可變區還提供於該專利的圖16中，藉由引用併入本文。產生GAL-FR21、GAL-FR22和GAL-FR23的融合瘤分別於2008年11月6日、11月6日和8月12日以ATCC編號9586、9587和9408存放於美國典型培養物保藏中心，郵政信箱1549，美國維吉尼亞州馬納薩斯，20108（American Type Culture Collection, PO Box 1549, Manassas VA, USA, 20108）。因此，在一些實施方式中，FGFR2抗體係包含從這三個融合瘤菌株中之一個獲得的抗體的胺基酸序列的抗體。

貝馬里妥珠單抗係一種無岩藻糖基化的人源化單株抗體，其靶向纖維母細胞生長因子（FGF）受體同種型2b（FGFR2b），具有FGF結合抑制和抗體依賴性細胞毒性的雙重機制。本文所述方法中任一種的抗FGFR2b抗體可為貝馬里妥珠單抗。貝馬里妥珠單抗包含SEQ ID NO: 2的重鏈和SEQ ID NO: 3的輕鏈。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2抗體包含SEQ ID NO: 2的重鏈和SEQ ID NO: 3的輕鏈，並且係無岩藻糖基化的。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗體係貝馬里妥珠單抗。在一些實施方式的方法中，抗FGFR2b抗體包含貝馬里妥珠單抗的HCDR1-3和LCDR1-3。貝馬里妥珠單抗可以在缺乏FUT8基因的中國倉鼠卵巢細胞系中產生，因此產生的抗體被糖基化，但在抗體的多糖部分缺乏核心岩藻糖。與岩藻糖基化分子相比，核心岩藻糖的缺失使得對Fc受體FcγRIIIa的親和力更高，並潛在地增強免疫細胞介導的腫瘤細胞殺傷。

在FGFR2b過表現胃癌細胞系和乳癌細胞系的細胞培養中，貝馬里妥珠單抗抑制FGF配體刺激的FGFR2b磷酸化和細胞增殖。貝馬里妥珠單抗還抑制FGFR2b過表現胃和乳腺異種移植模型中的腫瘤生長。在不受理論限制的情況下，可以設想貝馬里妥珠單抗的作用機制可以包括阻斷配體結合和下游傳訊、降低FGFR2b驅動蛋白的表現和/或增強ADCC。此外，在不受理論限制的情況下，可以設想，由於貝馬里妥珠單抗對FGFR2b受體具有特異性，因此它不會干擾其他FGF/FGFR（包括FGFR2c）的傳訊。與FGFR酪胺酸激酶抑制劑（TKI）相比，貝馬里妥珠單抗不抑制FGF23傳訊。FGF23係一種參與鈣/磷酸鹽代謝的配體，因此用貝馬里妥珠單抗治療與同FGFR TKI相關的高磷血症無關（Catenacci等人, 2020；Dienstmann等人, 2014；Sequist等人, 2014；Andre等人, 2013；Brown等人, 2005）。

貝馬里妥珠單抗單一療法已經在1期劑量發現研究（FPA144-001）進行了研究，並在FIGHT研究中在FGFR2b陽性胃癌中結合mFOLFOX6化學療法進行了研究。貝馬里妥珠單抗的療效與藉由免疫組織化學（IHC）檢測到的胃癌中FGFR2b過表現的程度相關，並且已經證明與mFOLFOX6聯合使用具有可控的安全特性。基因組和IHC數據表明，包括胃癌在內的其他癌也可能具有顯著的FGFR2b過表現率。

貝馬里妥珠單抗阻斷FGFR2b磷酸化，下調受體，並抑制下游傳訊。藉由研究被FGFR2蛋白即FGFR底物-2（FRS2）直接磷酸化的蛋白的磷酸化來測量對下游傳訊的影響。該等機制中的每一種都已在體外和體內進行了探索，而不受理論限制，似乎有助於貝馬里妥珠單抗的抗腫瘤活性。在FGFR2b過表現的人腫瘤異種移植模型中，貝馬里妥珠單抗顯示出劑量相關的抗腫瘤活性，在耐受良好的劑量下具有消退和完全響應。

貝馬里妥珠單抗在大鼠和石蟹獼猴中靜脈內（IV）投與後表現出一致的藥物動力學（PK）行為，並且所有研究中觀察到的PK特徵係一致的。半衰期係劑量依賴性的，在石蟹獼猴中測試到的範圍係最低劑量（1至1.5 mg/kg）下的0.8天到最高劑量（100至150 mg/kg）下的至少8天。貝馬里妥珠單抗表現出劑量依賴性的非線性PK，其標誌為血漿濃度-時間分佈曲線的末期清除更快，並且隨著劑量的增加，暴露（濃度-時間曲線下面積 [AUC]）出現大於與劑量成比例的增加。靶向介導的清除係飽和的，其標誌為以週間隔給藥時超過該水平的劑量下暴露與劑量成比例增加。支持毒代動力學研究的PK研究顯示，暴露（AUC）呈劑量依賴性增加支持該等研究評估毒性的可靠性。通過產前和產後發育研究，在胚胎-胎兒發育中在所有劑量水平（5至100 mg/kg/劑量）下均觀察到顯著的生殖和發育毒性。這樣，可以設想，在一些實施方式中，用貝馬里妥珠單抗治療的受試者未懷孕。

貝馬里妥珠單抗已證明其安全特性可接受。與mFOLFOX6聯合使用時已確定的風險包括角膜毒性、輸注相關反應、胃腸道毒性（口腔炎和黏膜炎症）、指甲毒性以及AST和ALT升高。使用貝馬里妥珠單抗治療出現的角膜事件非常常見，最常見的不良事件係乾眼症。儘管幾乎所有的事件均為非嚴重事件，但已經觀察到3級事件（如潰瘍性角膜炎和點狀角膜炎），該等事件會導致視敏度下降。大多數角膜事件通常隨著治療中斷或中止以及針對角膜事件的標準護理干預而解決。這樣，可以設想，在一些實施方式中，用貝馬里妥珠單抗治療的受試者進一步接受眼部潤滑劑治療。可以預防性地投與眼部潤滑劑以降低發生角膜事件的風險。

在本文所述之一些方法中，貝馬里妥珠單抗可以在藥物產品組成物中提供，該藥物產品組成物包含水溶液或基本上由其組成，該水溶液包含20 mg/mL貝馬里妥珠單抗、L-組胺酸、蔗糖和pH為6.0的聚山梨酯20。例如，該溶液可以包含以下、或基本上由以下組成、或由以下組成：20 mg/mL貝馬里妥珠單抗、20 mM L-組胺酸、270 nM蔗糖和0.01%（w/v）pH為6.0的聚山梨酯20。

抗FGFR2b抗體（如貝馬里妥珠單抗）能以本文所述之方法靜脈內投與。 CAPOX

CAPOX（也稱為XELOX）係一種包括卡培他濱和奧沙利鉑的化學療法方案，其適用於治療晚期結直腸癌。卡培他濱最常見的副作用（≥ 30%）包括腹瀉、手足綜合症、噁心、嘔吐、腹痛、疲勞/虛弱和高膽紅素血症。其他不良反應（包括嚴重不良反應）已有報告（卡培他濱（XELODA®）處方資訊，2021）。奧沙利鉑最常見的副作用（≥ 40%）包括周圍感覺神經病變、嗜中性球減少、血小板減少、貧血、噁心、轉胺酶和鹼性磷酸酶升高、腹瀉、嘔吐、疲勞和口腔炎。

奧沙利鉑在本文所述之方法中可靜脈內投與，而卡培他濱可口服投與。 SOX

SOX係一種包括替加氟/吉美拉西/奧替拉西（S-1）和奧沙利鉑的化學療法方案。S-1結合了替加氟、5-氯-2,4-二羥基吡啶和氧𠯤酸鉀。替加氟係一種代謝活化的5-FU前驅藥，並且5-氯-2,4-二氫吡啶（CDHP）和氧𠯤酸鉀（Oxo）係調節劑：CDHP抑制5-FU降解，並且Oxo藉由抑制5-FU在黏膜細胞中的活化來抑制其在胃腸（GI）道中的活化（Shirasaka, 2008）。

S-1已被證明在用於先前未治療的轉移性胃癌的療效上不遜於5-FU單一療法，並且SOX已被證明在改善安全性特徵的療效上與S-1和順鉑相當（Boku等人, 2009；Yamada等人, 2014）。S-1與奧沙利鉑聯合最常見的副作用包括（≥ 40%）白血球減少、嗜中性球減少、貧血、血小板減少、AST和ALT升高、腹瀉、噁心、疲勞和感覺神經病變。

奧沙利鉑在本文所述之方法中可靜脈內投與，而S-1可口服投與。 PD-1/PD-L1 抗體

在一些實施方式中，所揭露的方法進一步包括向受試者投與抗PD-1或抗PD-L1抗體。PD-1/PD-L1軸與癌症中T細胞免疫響應的抑制有關。已在臨床上在許多實性瘤適應症中驗證了此途徑的拮抗劑。靶向PD-1途徑的單株抗體已被美國食品和藥物管理局（FDA）批准用於治療轉移性黑色素瘤。示例性抗PD-1抗體包括但不限於納武單抗、派姆單抗或西米普利單抗。示例性抗PD-L1抗體包括但不限於阿替利珠單抗、阿維魯單抗和度伐利尤單抗。

納武單抗係一種阻斷與PD-L1的相互作用的PD-1抗體，最近已在美國被批准與含氟嘧啶和鉑的化學療法聯合。納武單抗（也稱為「OPDIVO®」）係一種全人IgG4（S228P）PD-1免疫檢查點抑制劑抗體，其選擇性阻止與PD-1配體（PD-L1和PD-L2）的相互作用，從而阻斷抗腫瘤T細胞功能的下調（美國專利案號8,008,449；Wang等人, 2014 Cancer Immunol Res [癌症免疫學研究]. 2(9):846-56）。 治療胃癌之方法 包括投與抗 FGFR2b 抗體之方法

本文描述了治療受試者的胃癌諸如胃腺癌或胃食管連接部腺癌之方法。該等方法可包括以至少15 mg/kg的劑量向受試者Q3W投與抗FGFR2b抗體。該等方法可進一步包括在第一次Q3W投與抗FGFR2b抗體後7-10天投與5-15 mg/kg的額外劑量的抗FGFR2b抗體。額外劑量可被稱為「干預」劑量。在一些方法中，抗FGFR2b抗體以大於15 mg/kg至不超過22 mg/kg（例如，15-22 mg/kg）的劑量Q3W投與於受試者。在一些方法中，抗FGFR2b抗體以約15 mg/kg、約17 mg/kg、約20 mg/kg、約22 mg/kg、約25 mg/kg或約30 mg/kg（包括所列值中的任兩個之間的範圍，例如15-17 mg/kg、17-20 mg/kg、17-22 mg/kg、17-25 mg/kg、20-22 mg/kg、20-25 mg/kg、22-25 mg/kg、20-30 mg/kg、大約22 mg/kg至不超過30 mg/kg或大於22 mg/kg至不超過25 mg/kg）的劑量Q3W投與於受試者。在一些方法中，抗FGFR2b抗體以15 mg/kg的劑量Q3W投與於受試者。根據本文所述之一些方法，額外劑量或「干預」劑量可以為5-15 mg/kg（例如，10-15 mg/kg），並且可在第一次Q3W投與抗FGFR2b抗體後7-10天投與。根據本文所述之一些方法，額外劑量或「干預」劑量可以為6-9 mg/kg、7-8 mg/kg、9-13 mg/kg或10-12 mg/kg，並且可在第一次Q3W投與抗FGFR2b抗體後7-10天投與。舉例來說，額外劑量或「干預」劑量可以為在第一次Q3W投與抗FGFR2b抗體7-10天後約7 mg/kg、約7.5 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg、約9.5 mg/kg、約10 mg/kg、約10.5 mg/kg、約11 mg/kg、約11.5 mg/kg或約12 mg/kg。對於本文所述之任何方法，抗FGFR2b抗體可為貝馬里妥珠單抗。

根據一些實施方式的治療受試者的胃癌之方法在圖1中描繪。該方法可包括以至少15 mg/kg或至少約20 mg/kg（例如，15-22 mg/kg、15-20 mg/kg、15-17 mg/kg、17-20 mg/kg、17-22 mg/kg、17-25 mg/kg、20-22 mg/kg、20-25 mg/kg、22-25 mg/kg、25-30 mg/kg、20-30 mg/kg、約15 mg/kg、約17 mg/kg、約20 mg/kg、約22 mg/kg、約25 mg/kg或約30 mg/kg）的劑量向受試者Q3W投與抗FGFR2b抗體。該方法可進一步包括在第一次投與抗FGFR2b抗體後7-10天向受試者投與5-15 mg/kg或10-15 mg/kg（例如，8 mg/kg、7-7.5 mg/kg、7.5-8 mg/kg、7.5-9 mg/kg或7.5-10mg/kg、7-9 mg/kg、7-10 mg/kg、10-12 mg/kg、約7 mg/kg、約7.5 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg、約10 mg/kg或約11 mg/kg）的額外劑量的抗FGFR2b抗體。

在一些實施方式中，該方法可包括以約15 mg/kg的劑量向受試者Q3W投與抗FGFR2b抗體，隨後在第一次投與抗FGFR2b抗體後7-10天投與約7.5 mg/kg的額外劑量的抗FGFR2b抗體。例如，該方法可包括以約15 mg/kg的劑量向受試者Q3W投與抗FGFR2b抗體，隨後在第一次投與抗FGFR2b抗體後8天投與約7.5 mg/kg的額外劑量的抗FGFR2b抗體。在其他實施方式中，該方法可包括以約22 mg/kg的劑量向受試者Q3W投與抗FGFR2b抗體，隨後在第一次投與抗FGFR2b抗體後7-10天投與約11 mg/kg的額外劑量的抗FGFR2b抗體。例如，該方法可包括以約22 mg/kg的劑量向受試者Q3W投與抗FGFR2b抗體，隨後在第一次投與抗FGFR2b抗體後8天投與約11 mg/kg的額外劑量的抗FGFR2b抗體。 包括投與抗 FGFR2b 抗體和 CAPOX （奧沙利鉑和卡培他濱）或 SOX （奧沙利鉑和 S-1 ）之方法

在一些實施方式中，本文所述之方法可進一步包括向受試者投與奧沙利鉑和卡培他濱（CAPOX）。在其他實施方式中，該等方法可進一步包括投與奧沙利鉑和S-1（SOX）。對於本文所述之任何方法，抗FGFR2b抗體可為貝馬里妥珠單抗。

根據一些實施方式的治療受試者的胃癌之方法在圖1中描繪。該方法可包括以至少15 mg/kg（例如，至少20 mg/kg、至少22 mg/kg、25 mg/kg、20-25 mg/kg、20-30 mg/kg或25-30 mg/kg）的劑量向受試者第一次投與抗FGFR2b抗體。抗FGFR2b抗體可靜脈內投與。該方法可進一步包括向受試者Q3W投與CAPOX，例如以至少65 mg/m ²Q3W（例如，65 mg/m ²-150 mg/m ²Q3W）的劑量靜脈內投與奧沙利鉑並且以至少500 mg/m ²（例如，500 mg/m ²-1500 mg/m ²）的劑量一天兩次口服投與卡培他濱。舉例來說，奧沙利鉑可以約100-150 mg/m ²（例如，100-120 mg/m ²、120-130 mg/m ²、130-140 mg/m ²或140-150 mg/m ²）的劑量Q3W靜脈內投與，並且卡培他濱可以約750-1500 mg/m ²（例如，750-800 mg/m ²、800-900 mg/m ²、900-1000 mg/m ²、1000-1100 mg/m ²、1100-1200 mg/m ²、1200-1300 mg/m ²、1300-1400 mg/m ²或1400-1500 mg/m ²）的劑量一天兩次口服投與。視需要，該方法可進一步包括在第一次投與抗FGFR2b抗體後7-10天向受試者投與5-15 mg/kg或10-15 mg/kg（例如，8 mg/kg、7-7.5 mg/kg、7.5-8 mg/kg、7.5-9 mg/kg、7.5-10mg/kg、7-9 mg/kg、7-10 mg/kg、10-12 mg/kg、約7 mg/kg、約7.5 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg、約10 mg/kg或約11 mg/kg）的額外劑量的抗FGFR2b抗體。例如，該方法可包括以15-22 mg/kg的劑量Q3W靜脈內投與抗FGFR2b抗體，在第一次Q3W投與抗FGFR2b抗體7-10天後投與7-12 mg/kg的額外劑量的抗FGFR2b抗體，以100-150 mg/m ²（諸如130 mg/m ²Q3W）的劑量靜脈內投與奧沙利鉑，並且以750-1500 mg/m ²（諸如1000 mg/m ²）的劑量一天兩次口服投與卡培他濱。在一些實施方式中，該方法可包括以22-30 mg/kg的劑量Q3W靜脈內投與抗FGFR2b抗體，並且在第一次Q3W投與抗FGFR2b抗體7-10天後投與10-12 mg/kg的額外劑量的抗FGFR2b抗體，以130 mg/m ²的劑量Q3W靜脈內投與奧沙利鉑，並且以1000 mg/m ²的劑量一天兩次口服投與卡培他濱。視需要，奧沙利鉑和抗FGFR2b抗體可例如在單一組成物中或在分開的組成物中Q3W同時投與。舉例來說，抗FGFR2b抗體可為貝馬里妥珠單抗。

在其他實施方式中，治療胃癌之方法可包括以至少15 mg/kg（例如，至少20 mg/kg、至少22 mg/kg、25 mg/kg、20-25 mg/kg、20-30 mg/kg或25-30 mg/kg）的劑量向受試者第一次投與抗FGFR2b抗體。抗FGFR2b抗體可靜脈內投與。該方法可進一步包括向受試者Q3W投與SOX，例如以至少65 mg/m ²Q3W（例如，65 mg/m ²-150 mg/m ²Q3W）的劑量靜脈內投與奧沙利鉑並且以至少20 mg/m ²（例如，20 mg/m ²-60 mg/m ²）的劑量一天兩次口服投與S-1。舉例來說，奧沙利鉑可以約100-150 mg/m ²（例如，100-120 mg/m ²、120-130 mg/m2、130-140 mg/m ²或140-150 mg/m ²）的劑量Q3W靜脈內投與，並且S-1可以約30-60 mg/m ²（例如，30 mg/m ²、35 mg/m ²、40 mg/m ²、45 mg/m ²、50 mg/m ²、55 mg/m ²、60 mg/m ²，或由前述值中的任兩個定義的範圍）的劑量一天兩次口服投與。視需要，該方法可進一步包括在第一次投與抗FGFR2b抗體後7-10天向受試者投與5-15 mg/kg或10-15 mg/kg（例如，8 mg/kg、7-7.5 mg/kg、7.5-8 mg/kg、7.5-9 mg/kg、7.5-10mg/kg、7-9 mg/kg、7-10 mg/kg、10-12 mg/kg、約7 mg/kg、約7.5 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg、約10 mg/kg或約11 mg/kg）的額外劑量的抗FGFR2b抗體。例如，該方法可包括以15-22 mg/kg的劑量Q3W靜脈內投與抗FGFR2b抗體，在第一次Q3W投與抗FGFR2b抗體7-10天後投與7-12 mg/kg的額外劑量，以10-150 mg/m ²（諸如130 mg/m ²）的劑量Q3W靜脈內投與奧沙利鉑，並且以30-60 mg/m ²（諸如40 mg/m ²）的劑量一天兩次口服投與S-1。在一些實施方式中，該方法可包括以22-30 mg/kg的劑量Q3W靜脈內投與抗FGFR2b抗體，在第一次Q3W投與抗FGFR2b抗體7-10天後投與10-12 mg/kg的額外劑量，以130 mg/m ²的劑量Q3W靜脈內投與奧沙利鉑，並且以40 mg/m ²的劑量一天兩次口服投與S-1。視需要，奧沙利鉑和抗FGFR2b抗體可例如在單一組成物中或在分開的組成物中Q3W同時投與。舉例來說，抗FGFR2b抗體可為貝馬里妥珠單抗。 包括投與抗 FGFR2b 抗體、 CAPOX 或 SOX 和抗 PD-1 或抗 PD-L1 抗體之方法

如圖1所描繪，本文所述之治療胃癌之方法可包括向受試者投與抗FGFR2b抗體、CAPOX或SOX，以及視需要的抗PD-1或抗PD-L1抗體。抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體可為本領域已知或本文揭露的任何這種抗體。在一些實施方式中，該方法包括投與抗PD-1抗體。抗PD-1抗體可為納武單抗。例如，治療胃癌之方法可包括向受試者投與抗FGFR2b抗體、化學療法方案和納武單抗，該化學療法方案包含：(a) 奧沙利鉑和卡培他濱（CAPOX）或者 (b) 奧沙利鉑和S-1（SOX）以及納武單抗。在一些實施方式中，該方法可包括以至少15 mg/kg的劑量Q3W投與抗FGFR2b抗體，在第一次Q3W投與抗FGFR2b抗體後7-10天投與5-15 mg/kg的額外劑量的抗FGFR2b抗體，以至少65 mg/m ²的劑量Q3W靜脈內投與奧沙利鉑，以至少500 mg/m ²的劑量一天兩次口服投與卡培他濱，並且Q3W投與抗PD-1抗體。在其他實施方式中，該方法可包括以至少20 mg/kg的劑量Q3W投與抗FGFR2b抗體，在第一次Q3W投與抗FGFR2b抗體後7-10天投與10-15 mg/kg的額外劑量的抗FGFR2b抗體，以至少65 mg/m ²的劑量Q3W靜脈內投與奧沙利鉑，以至少500 mg/m ²的劑量一天兩次口服投與卡培他濱，並且Q3W投與抗PD-1抗體。在一些實施方式中，該方法可包括以至少15 mg/kg的劑量Q3W投與抗FGFR2b抗體，在第一次Q3W投與抗FGFR2b抗體後7-10天投與5-15 mg/kg的額外劑量的抗FGFR2b抗體，以至少65 mg/m ²的劑量Q3W靜脈內投與奧沙利鉑，以至少20 mg/m ²的劑量一天兩次口服投與S-1，並且Q3W投與抗PD-1抗體。在其他實施方式中，該方法可包括以至少20 mg/kg的劑量Q3W投與抗FGFR2b抗體，在第一次Q3W投與抗FGFR2b抗體後7-10天投與10-15 mg/kg的額外劑量的抗FGFR2b抗體，以至少65 mg/m ²的劑量Q3W靜脈內投與奧沙利鉑，以至少20 mg/m ²的劑量一天兩次口服投與S-1，並且Q3W投與抗PD-1抗體。

對於本文所述之治療胃癌的任何方法，抗PD-1或抗PD-L1抗體可在包含任何合適劑量的Q3W方案中靜脈內投與。例如，抗PD-1抗體（諸如納武單抗）可以約240 mg-480 mg（例如，250 mg、300 mg、400 mg或450 mg）的劑量投與。在一些實施方式中，該方法包括以至少300 mg的劑量Q3W，諸如300-400 mg的劑量Q3W（例如310 mg、320 mg、330 mg、340 mg、350 mg、360 mg、370 mg、380 mg或390 mg）投與納武單抗。例如，納武單抗可以約360 mg的劑量Q3W投與。

根據一些實施方式的方法描述的係評價貝馬里妥珠單抗與CAPOX或SOX化學療法聯合、視需要進一步與抗PD-1或抗PD-L1抗體聯合在先前未治療的晚期胃癌或胃食管連接部癌中的安全性、耐受性和療效之研究。該研究可包括貝馬里妥珠單抗和CAPOX或SOX以及視需要的納武單抗的給藥和時間安排，如實例中所述。

對於本文所述之治療胃癌的任何方法，受試者的胃癌的細胞可表現FGFR2b。例如，受試者的胃癌的細胞可過表現FGFR2b蛋白，過表現FGFR2b mRNA，或包含FGFR2b基因擴增。在一些方法中，胃癌的細胞表現FGFR2b蛋白，如藉由免疫組織化學（IHC）所確定的。例如，至少5%、10%、15%或20%的胃癌細胞過表現FGFR2b，如藉由IHC所確定的。例如，受試者的胃癌的細胞可具有2+或3+的FGFR2b染色強度。例如，至少5%（例如，5%、10%、15%或20%）的胃癌細胞可具有1+、2+或3+的FGFR2b染色強度。如果受試者的胃癌的細胞可具有2+或3+的FGFR2b染色強度，或如果至少5%的胃癌細胞可具有1+、2+或3+的FGFR2b染色強度，則可認為受試者的胃癌過表現FGFR2b。在一些方法中，如果胃癌的任何細胞具有2+或3+的FGFR2b染色強度，如藉由IHC所確定的，則確定受試者過表現FGFR2b。可以設想，患有過表現FGFR2b的胃癌的受試者特別可能受益於包括投與本文所述之抗FGFR2b抗體（諸如貝馬里妥珠單抗）的治療方法。視需要，還例如藉由IHC評估胃癌的細胞的PD-L1表現。

以下實例進一步說明了本發明，但當然不應被解釋為以任何方式限制其範圍。 實例 1 ：貝馬里妥珠單抗聯合其他抗癌療法治療先前未治療的 FGFR2b 過表現的晚期胃癌或胃食管連接部癌的 1b 期研究

本實例描述了一項評價貝馬里妥珠單抗聯合其他抗癌療法在患有表現FGFR2b的晚期胃腺癌或胃食管連接部腺癌並且尚未接受不可切除或轉移性疾病的先前治療的受試者中的安全性、耐受性、藥物動力學（PK）和療效的1b期、開放標籤、多中心研究。

需要來自受試者的腫瘤樣本在進入本研究之前證明FGFR2b過表現。將藉由免疫組織化學（IHC）對腫瘤樣本的纖維母細胞生長因子受體2b（FGFR2b）過表現進行集中評估（在簽署預篩選知情同意書[ICF]後6個月內存檔或新鮮生檢）。

該研究包括FGFR2b測試的預篩選期、28天篩選期、治療期、安全性跟蹤（SFU）期和長期跟蹤（LTFU）期。受試者將接受治療，直到發生疾病進展、不可接受的毒性、受試者要求或死亡（以先到者為準）。

受試者可在如由研究者評估的初始實性瘤反應評價標準（RECIST）v1.1疾病進展（PD）之外繼續納武單抗治療，只要他們滿足以下所有標準：(1) 研究者評估的臨床益處；(2) 研究藥物的耐受性；以及 (3) 穩定的東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態。

進展之外的治療不會延遲即將進行的干預以防止疾病進展的嚴重併發症（即，中樞神經系統（CNS）轉移）。

除撤回同意外，因任何原因中止所有研究治療的受試者將在最後一個劑量的研究治療後大約28（+3）天接受SFU訪視。另外，從第一劑量的貝馬里妥珠單抗開始，受試者將大約每3個月（± 1個月）接受生存長期跟蹤（LTFU），持續長達2年。

研究者根據RECIST v1.1進行放射照像評估，並且將每6週（± 7天）進行一次，直到第56週，然後每12週（± 14天）進行一次。如果受試者在放射照像疾病進展之前中止研究治療，則繼續進行腫瘤評估，直到放射照像進展或開始另外的抗癌療法。主要和次要目標和終點在下表1中總結，並且探索性終點在表2中總結。 [表1]

目標	終點
主要
•       評價貝馬里妥珠單抗聯合其他抗癌療法的安全性和耐受性	•       劑量限制性毒性（DLT）、治療中出現的不良事件以及生命徵象、身體檢查、心電圖（ECG）、臨床實驗室測試和視敏度的臨床顯著變化
次要
•       表徵貝馬里妥珠單抗聯合其他抗癌療法的藥物動力學（PK）	•       貝馬里妥珠單抗的藥物動力學參數，包括但不限於濃度時間曲線下面積（AUC）、最大觀測濃度（C 最大）和劑量間隔結束時觀測到的濃度（C 谷）
•       評價貝馬里妥珠單抗聯合其他抗癌療法的初步抗腫瘤活性	•       客觀反應（定義為完全反應[CR]+部分反應[PR]），如由研究者根據實性瘤反應評價標準1.1版（RECIST v1.1）所確定 •       反應持續時間，定義為首次反應到疾病進展（如由研究者根據RECIST v1.1所確定）或因任何原因死亡的時間，以先到者為準 •       疾病控制定義為CR + PR + 疾病穩定（SD） •       無進展生存期（PFS），定義為從入組到疾病進展或因任何原因導致的死亡的時間。沒有進展的存活受試者將在其最後一次可評價的疾病評估時進行刪失。進展將基於研究者根據RECIST v1.1進行的評估 •       總生存期（OS），定義為從納入到因任何原因導致死亡的時間。仍存活的受試者將在最後一次知道還活著的日期進行刪失

[表2]

探索
•       評價血液和腫瘤樣本中生物標誌物的表現	•       生物標誌物的表現，包括但不限於計畫性死亡受體1（PD-L1）和纖維母細胞生長因子受體2b（FGFR2b）
•       評價探索性生物標誌物與療效之間的關係	•       生物標誌物（包括PD-L1和FGFR2b表現）與療效終點的相關性
•       評價貝馬里妥珠單抗的免疫原性	•       抗貝馬里妥珠單抗抗體形式

該研究探索貝馬里妥珠單抗聯合其他抗癌療法的劑量。評價以下聯合： 隊列A：貝馬里妥珠單抗與CAPOX 隊列B：貝馬里妥珠單抗與SOX 隊列C：貝馬里妥珠單抗與CAPOX和納武單抗 隊列D：貝馬里妥珠單抗與SOX和納武單抗。

受試者將按每個隊列每個劑量水平3至6名的分組入組，並且遞增將主要由對不同劑量的安全性反應來指導。隊列B和D不會在美國（US）入組受試者，並且不在美國食品和藥物管理局研究新藥申請的範圍內。隊列A和B可同時開始。

貝馬里妥珠單抗的劑量水平為： 劑量水平1：每3週（Q3W）靜脈內（IV）投與貝馬里妥珠單抗15 mg/kg，在第1週期第8天投與7.5 mg/kg，週期為21天；以及 劑量水平2：Q3W IV投與貝馬里妥珠單抗22 mg/kg，在第1週期第8天投與11 mg/kg，週期為21天。

一旦劑量水平審查小組（DLRT）認為隊列A或B中的劑量水平1係安全且可耐受的，則將啟動相同聯合隊列內的劑量水平2。

一旦DLRT認為隊列A或B中的劑量水平係安全且可耐受的，將開始隊列C或D的入組，以評價隊列A或B中研究的組合聯合納武單抗的安全性和耐受性。

對於隊列C和D，如果將貝馬里妥珠單抗的劑量水平2評價為起始劑量，如果滿足劑量遞減的標準，則可將劑量水平1可用作入組的遞減劑量水平。

使用目標毒性率為0.25的貝葉斯最優區間（BOIN）指南來確定每個隊列的遞增/遞減。可基於新出現的安全性和PK數據來探索貝馬里妥珠單抗的替代劑量水平或給藥方案。 受試者的數量

九名受試者將分別入組隊列A和B（3名受試者為劑量水平1，然後6名受試者為劑量水平2），並且6名受試者將分別入組隊列C和D，劑量水平選自隊列A和B。最多10名另外的受試者可入組給定隊列的給定劑量水平，以進一步評價安全性。因此，所研究的受試者的最小數量為30。如果在前3名受試者已經入組隊列C或D後發生劑量遞減，則該等隊列中的每個隊列中最初將入組9名受試者，而不是6名（3名的劑量水平選自隊列A和B，並且6名的劑量水平低於該劑量水平），使研究最多有96名受試者。該研究可能會在以後修改，以包括另外的組合隊列和/或受試者，以進行進一步的安全性或療效評估。 受試者資格標準的總結

受試者 ≥ 18歲，患有組織學記錄為FGFR2b過表現的不可切除、局部晚期或轉移性胃腺癌或胃食管連接部腺癌（不適合治癒性療法）。受試者必須是接受給定隊列的聯合療法（例如，有或沒有納武單抗的CAPOX或SOX）的候選者，具有根據RECIST v1.1可評價的疾病（可測量的或不可測量的），並且先前一定沒有針對不可切除或轉移性疾病接受過治療。將排除HER2狀態陽性的受試者。

一旦同意研究，受試者將提供病史並進行篩選安全性測試以確認滿足研究的所有資格要求。 治療

經由周圍靜脈或中心靜脈導管進行大約30分鐘（± 10分鐘）IV輸注來投與貝馬里妥珠單抗（21天週期）。對於第一劑量水平，在每個週期的第1天（D1）每21天IV投與15 mg/kg貝馬里妥珠單抗，在週期1第8天投與單個7.5 mg/kg劑量。對於第二劑量水平，在每個週期的D1每21天IV投與22 mg/kg貝馬里妥珠單抗，在週期1第8天投與單個11 mg/kg劑量。

對於CAPOX（21天週期），在貝馬里妥珠單抗（隊列A）或納武單抗（隊列C）輸注結束後，奧沙利鉑投與將在每個週期的第1天開始。在第1天，在120分鐘內IV投與130 mg/m ²奧沙利鉑。在第1天到第14天，每天兩次口服投與1000 mg/m ²卡培他濱（即，早上1000 mg/m ²和晚上1000 mg/m ²）。

對於SOX（21天週期），在貝馬里妥珠單抗（隊列B）或納武單抗（隊列D）輸注結束後，奧沙利鉑投與將在每個週期的第1天開始。在第1天，在120分鐘內IV投與130 mg/m ²奧沙利鉑。在第1天到第14天，每天兩次口服投與40 mg/m ²S-1（即，早上40 mg/m ²和晚上40 mg/m ²）。

在貝馬里妥珠單抗輸注結束後，納武單抗投與（21天週期）將在每個週期的第1天開始。在第1天，在30分鐘（± 10分鐘）內IV投與360 mg納武單抗。 貝馬里妥珠單抗劑量的基本原理

本研究中建議的劑量水平1和劑量水平2分別為15 mg/kg IV Q3W與第1週期第8天的1個額外7.5 mg/kg劑量和22 mg/kg IV Q3W與第1週期第8天的1個額外11 mg/kg劑量。本研究將使用每3週給藥（Q3W），而不是每2週（Q2W）給藥，以與CAPOX和SOX Q3W一致。用於支持本研究中Q3W劑量的選擇的目標Q2W劑量的選擇如下總結。本研究中建議的起始劑量（劑量水平1）係在FPA144-004（其將繼續在3期研究（20210096、20210098）中進行評價，但是Q2W至Q3W的給藥頻率降低）中評價的貝馬里妥珠單抗的目標Q2W劑量（15 mg/kg Q2W與第1週期第8天的1個額外7.5 mg/kg劑量）。選擇劑量水平2作為目標Q2W劑量的成比例增加，以說明在線性劑量範圍內增加的Q3W給藥間隔。預計劑量水平2與穩態下劑量間隔結束時觀察到的濃度（C _{谷， ss}）和穩態下給藥期間血清濃度與時間的曲線下面積除以目標Q2W劑量的給藥間隔（C _{平均， ss}）相匹配，並且如果當最大觀察濃度（C _最大）高於目標Q2W劑量時安全性允許，則預期該劑量水平係有效的。總之，基於從FPA144-004研究中觀察到的安全性和療效數據，使針對劑量水平2選擇的劑量準備好以平衡安全性和療效。

與mFOLFOX6聯合Q2W給藥15 mg/kg的貝馬里妥珠單抗與第1週期第8天的1個額外7.5 mg/kg劑量的FPA144-004研究在患有FGFR2b陽性、非HER2陽性的先前未治療的晚期胃癌或胃食管連接部癌的受試者中在其所有三個預先指定的療效終點（包括ORR、PFS和OS）中都實現了預先指定的統計顯著性。使用來自研究FPA144-001、FPA144-002和FPA144-004的PK數據的群體PK分析表明，儘管基線體重、基線白蛋白、性別和聯合療法被確定為貝馬里妥珠單抗的PK的統計學顯著共變量，但預期沒有共變量對貝馬里妥珠單抗暴露具有臨床意義的影響。在聯合mFOLFOX6的該群體中，無需基於任何該等因素進行劑量調整。暴露-反應分析表明，15 mg/kg Q2W與第1週期第8天的1個額外7.5 mg/kg劑量充分平衡了安全性和療效。因此，選擇每2週15 mg/kg與第1週期第8天的1個額外7.5 mg/kg劑量作為目標Q2W劑量繼續在3期研究中聯合mFOLFOX6進行測試。 卡培他濱和奧沙利鉑（ CAPOX ）劑量的基本原理

卡培他濱將以1000 mg/m ²一天兩次口服投與（即，早上1000 mg/m ²和晚上1000 mg/m ²），持續14天，隨後停藥1週。卡培他濱應與食物一起服用。奧沙利鉑將在每個週期的第1天以130 mg/m ²IV投與。該方案係護理標準並且已經在患有晚期胃癌和/或胃食管連接部癌的患者中進行了研究（Park等人, 2008；Kim等人, 2012；National Comprehensive Cancer Network [國家綜合癌症網路]，2021）。 奧沙利鉑和 S-1 （ SOX ）劑量的基本原理

S-1將以40 mg/m ²一天兩次口服投與（即，早上40 mg/m ²和晚上40 mg/m ²）或根據當地護理標準按體表面積（BSA）進行劑量帶調整來投與，持續14天，隨後停藥1週。奧沙利鉑將在每個週期的第1天以130 mg/m ²IV投與。該方案係日本的護理標準並且已經在患有晚期胃癌和/或胃食管連接部癌的患者中進行了研究（Boku等人, 2019；Kim等人, 2012）。 納武單抗劑量的基本原理

納武單抗將以360 mg IV Q3W投與。對於患有轉移性胃癌、胃食管連接部癌和食管腺癌的受試者，這係納武單抗聯合氟嘧啶和含鉑化學療法的批准劑量。 統計考慮事項 樣本量考慮事項

如果真實DLT率為30%，並且在給定隊列中以劑量水平治療3名受試者，則觀察到至少1個DLT的概率為66%；如果治療6名受試者，則該概率增加至89%；如果治療13名或更多受試者，則該概率超過99%。 中期DLRT審查

對於每個隊列，DLRT將召集以在3至6組中的受試者完成劑量探索期間的21天DLT評價期和最後一名受試者入組劑量隊列後21天審查所有可用的安全性、耐受性、實驗室和PK數據。 初步和最終分析

計畫在最後一名受試者完成SFU期後進行初步分析。計畫在所有受試者結束研究後進行最終分析。 分析方法

提供了所選人口統計學、安全性、PK、療效和生物標誌物數據的描述性統計。關於連續數據的描述性統計包括平均值、中位數、標準差和範圍，而分類數據使用頻率計數和百分比進行總結。反應率以95%精確CI呈現。事件時間終點使用Kaplan-Meier方法進行總結。 研究結束

如果個體受試者已經完成如表3的計畫表中所示的最後一次訪視，則認為他/她已經完成該研究。研究結束日期定義為所有研究中心的最後一名受試者被評估或在研究中接受干預以進行評價（即，最後一名受試者最後一次訪視）的日期，包括研究中的任何額外部分（例如，LTFU、抗體測試）（如適用）。 [表3].活動計畫表

程序 a

預 SCR

SCR

研究治療（ 21 天的週期）

SFU c

LTFU d

備註

第 1 週期和第 2 週期

第 3 週期和後續週期

天數

-28 至 0

C1 D1

C1 D8

C2 D1

Q1C D1

Q2C （奇數後續週期） D1

C1D1 後 Q6W

如臨床指示

Bema EoT b

預篩選知情同意

X

必須在提供腫瘤樣本之前獲得預篩選知情同意。

IHC FGFR2b的存檔組織

X

需要提供存檔組織（或如果存檔組織不可用，則提供新鮮生檢）以藉由IHC評估FGFR2b過表現測試。入組需要藉由中央IHC測試確定的纖維母細胞生長因子受體2b過表現狀態。如果存檔，則樣本必須為自簽署預篩選同意書之日起最多6個月大。

PD-L1測試

X

利用來自FGFR2b過表現（如果可用）評估的剩餘存檔組織（或如果存檔組織不可用，則利用新鮮生檢）。計畫性死亡受體1（PD-L1）將僅在確認FGFR2b過表現的情況下進行測試。

知情同意

X

在確認FGFR2b陽性狀態後簽署

資格標準

X

病史

X

包括病史/手術史和癌症史（包括局部腫瘤生物標誌物測試結果，如果完成）、眼科史和入組前3個月內服用/使用的先前藥物

人口統計學

X

體格檢查

X

X

X

X

(X)

X

在所有週期中投與研究藥物前 (X)：必須包括每個週期的第1天的體重和體表面積（BSA）。

身高

X

體重

X

X

X

X

X

ECOG PS

X

X

X

每奇數週期的第1天

生命狀態

X

SFU訪視後每3個月（± 1個月）

伴隨藥物

X

------------------------------------X-------------------------------------

(X)

(X)：僅收集關於眼科藥物的資訊

後續抗癌療法

X

記錄針對胃癌或胃食管連接部癌採取的後續療法

生命徵象

X

X

X

X

X

X

在所有週期中投與研究藥物前

12導聯ECG

X

X

在受試者休息5分鐘後進行12導聯ECG，然後記錄

眼科檢查

X

(X)

X

X

包括最佳距離矯正視敏度（Snellen或同等物）、眼表染色、眼前節的裂隙燈檢查和散瞳視網膜檢查或3張視野視網膜照片。檢查可在給藥前最多5天進行。 (X) 如上所述，除了散瞳視網膜檢查或3張視野照片將在每種其他眼科檢查中進行。所有檢查將在前24週內每6週（-5天）進行，然後此後每8週（-5天）進行。

不良事件

-----------------------------------------X-----------------------------------------

無論因果關係如何，眼部症狀都應報告為不良事件

嚴重不良事件

(X)

-----------------------------------------------------X-------------------------------------------------

[X]

(X)：在預篩選中，只有與新鮮生檢相關的SAE [X]：在LTFU期間，只有研究者獲知的疑似與研究產品相關的嚴重不良事件 或任何致命不良事件（無論因果關係如何）會 在研究者獲知事件後 24 小時內在事件 eCRF 上報告。

特別感興趣的不良事件

X

------------------------------------------------------X-----------------------------------------------------

X

SFU訪視後長達100天內發生的任何級別的眼科事件都應作為不良事件報告給申辦方。必須跟蹤在SFU訪視時未解決的任何眼科事件，直到解決或基於眼科評估預期不會進一步改善。

放射學/腫瘤評估

X

(X)

[X]

([X])

(X)：從第1週期第1天起每6（± 7天）週進行一次，直到第56週，然後每12（± 14天）週進行一次。 [X]：如果最後一次掃描在SFU訪視前 ＜ 6週（-3天）進行，或者如果先前已確定腫瘤進展，則可以省略。 ([X])：對於中止研究治療而沒有疾病進展的受試者，將繼續進行成像評估。

血液學

X

X

X

X

X

X

X

對於貝馬里妥珠單抗和化學療法，都必須在給藥日的劑量前最多72小時獲得當地測試結果。必須在研究藥物投與前審查實驗室結果。

化學組

X

X

X

X

X

X

X

甲狀腺功能測試

X

X

X

X

適用於隊列C、D。

凝結

X

X

X

X

尿分析

X

X

X

X

妊娠測試 （僅對於FCBP）

X

X

X

X

X

在篩選時和第1週期第1天前72小時內需要高敏感血清β-hCG結果。每個週期的第1天需要重複妊娠測試（尿液係可接受的）。

澱粉酶/脂肪酶

X

X

免疫原性取樣

X

X

(X)

X

將在給藥貝馬里妥珠單抗前 ≤ 4小時收集抗貝馬里妥珠單抗血液樣本。 (X) 將收集第5和第9週期。

PK樣本（給藥前）

X

X

X

(X )

將在給藥貝馬里妥珠單抗前 ≤ 4小時收集藥物動力學樣本。 (X)：將在第3（第1和第2週期的504小時收集分別與給藥前第2和第3週期相同）、第5和第9週期給藥貝馬里妥珠單抗前 ≤ 4小時收集另外的PK樣本。

PK樣本（給藥後）

X

X

X

(X)

[X]

貝馬里妥珠單抗輸注結束後，將在以下時間收集藥物動力學樣本：第1和2週期的15（+ 10）分鐘、3小時（± 30分鐘）、6小時（± 1小時）、24小時（第2天，± 1小時）、72小時（第4天，± 6小時）、168小時（第1週期第8天輸注結束時15 [+ 10]分鐘；第2週期第8天 ± 24小時）、336小時（第15天，± 24小時）和504小時（第22天，± 24小時）。 (X)：將在第3、第5和第9週期輸注結束後15（+ 10）分鐘收集另外的PK樣本。 [X]：將在最後一個劑量的貝馬里妥珠單抗後28（+ 3）天收集最終樣本（如果同時中止所有治療，則可在SFU收集）。

血漿ctDNA生物標誌物

(X)

(X)

(X)

X

(X) 僅在給藥前C1D1、C2D1、C3D1。 還收集來自血漿的細胞沈澱。

存檔腫瘤組織（FFPE）或腫瘤生檢（視需要，如適用）

(X)

[X]

[X]

(X) 受試者提供存檔的FFPE樣本（在5年內收集，或來自預篩選的剩餘材料）或進行腫瘤生檢用於視需要的探索性分析。 [X] 將對同意本評估的受試者進行用於探索性生物標誌物測試的視需要腫瘤生檢。如果可行，將在篩選時、第2週期第1天和SFU或進展時進行。

貝馬里妥珠單抗投與

(X)

(X)

(X)

[X]

在所有其他研究治療之前，將Q3W投與貝馬里妥珠單抗。第1週期後，僅當相對於第1週期第1天的體重變化 ＞ 10%時，才應重新計算貝馬里妥珠單抗劑量。如果重新計算劑量，則用於重新計算的劑量的體重應作為新的基線。 第1週期第1天必須在入組後3天內發生。 (X)：對於第1週期至第3週期，第1天的劑量應每21天投與，無論其他抗癌治療的延遲如何。 [X]：從第4週期開始，可延遲長達7天以與其他抗癌療法同步。

卡培他濱投與

X

X

X

僅隊列A和C：每個週期的第1天至第14天（第1天晚上至第15天早上）

S-1投與

X

X

X

僅隊列B和D：每個週期的第1天至第14天（第1天晚上至第15天早上）

奧沙利鉑投與

X

X

X

Q3W，隊列A和B：貝馬里妥珠單抗後投與 隊列C和D：納武單抗後投與 如果CAPOX或SOX被延遲，則必須在投與前72小時內進行生命徵象和臨床實驗室測試。

納武單抗投與

X

X

X

僅隊列C和D：在貝馬里妥珠單抗之後且在奧沙利鉑之前投與。

研究群體

研究者將保留所有潛在研究候選者的篩選日誌，包括有關潛在候選者的有限資訊（例如，篩選日期）。該日誌可經由互動式響應技術（IRT）來完成和更新。在篩選期間評價資格標準。在任何研究特定的活動/程序之前，必須獲得適當的書面知情同意。將不提供對招募和入組標準的方案偏差（也稱為方案放棄或豁免）的前瞻性批准。 納入標準

只有以下所有標準都適用，受試者才有資格納入研究： •   在任何研究特定的活動/程序開始之前，受試者已提供知情同意。 •   簽署ICF時年齡 ≥ 18歲（或國家法定成年年齡，以較大者為準）。 •   病理學確認胃腺癌或胃食管連接部腺癌。 •   不可切除的局部晚期或轉移性（不適合治癒性療法的）疾病。 •   腫瘤過表現FGFR2b，如藉由集中進行的IHC測試所確定的。 •   東部腫瘤協作組體能評分（ECOG-PS）為0至1。 •   足夠的器官功能，定義如下： o  嗜中性球絕對計數 ≥ 1.5 x 10 ⁹/L o  血小板計數 ≥ 100 x 10 ⁹/L o  血紅素 ≥ 9 g/dL •   AST和ALT ＜ 3 x 正常值上限 [ULN]（或如果肝臟受累，則 ＜ 5 x ULN）。總膽紅素 ＜ 1.5 x ULN（或如果肝臟受累，則 ＜ 2 x ULN；患者患有吉伯特疾病除外）。 •   計算或測量的肌酐清除率（CrCl）≥ 50 mL/分鐘，使用Cockcroft和Gault的公式（[140 - 年齡] × 體重 [kg]/[72 × 肌酐mg/dL]）（如果是女性，則x 0.85）計算。不要求但允許進行二十四小時尿液收集。 •   國際標準化比率（INR）或凝血酶原時間（PT）＜ 1.5 × ULN •   受試者係接受CAPOX（隊列A、C）或SOX（隊列B、D）和/或納武單抗（隊列C、D）的候選者。 •   能夠口服藥物。 •   根據RECIST v1.1，疾病不可測量，或疾病不可測量但可評價。 排除標準

如果以下任何標準適用，則將受試者從研究中排除。 相關的疾病

未治療或有症狀的CNS轉移和軟腦膜疾病。 •   無症狀CNS轉移的受試者如果臨床穩定至少4週且不需要干預（包括使用皮質類固醇），則有資格。 •   腦轉移經過治療的受試者在滿足以下標準的條件下有資格： o  在第一次計畫劑量的研究治療前至少2週完成確定性療法（在第一次計畫劑量的研究治療之前至少7天進行立體定向放射外科治療）。 o  在第一劑量的研究治療前至少7天：任何CNS疾病在臨床上均為穩定的，受試者因CNS疾病停用類固醇（除非出於與CNS疾病無關的原因指示使用類固醇），並且受試者停用或服用穩定劑量的抗癲癇藥物。 其他醫學病症

已知陽性HER2狀態（如藉由IHC測試陽性3+或IHC 2+且螢光原位雜交[FISH]陽性所定義）

受損心臟功能或臨床上顯著的心臟病，包括：第一劑量的研究治療前6個月內不穩定型心絞痛、第一劑量的研究治療前 ＜ 6個月的急性心肌梗塞、紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）II-IV類鬱血性心臟衰竭、不受控的高血壓（定義為儘管採用最佳治療，但平均收縮壓 ＞ 160 mmHg或舒張壓 ＞ 100 mmHg，按照歐洲高血壓學會/歐洲心臟病學會[ESH/ESC] 2013指南進行測量）、需要除β阻滯劑或長葉毛地黃苷以外的抗心律不整療法的不受控心律不整、活動性冠狀動脈疾病或校正後的QT間期（QTc）≥ 470。

2級或更高級別的周圍感覺神經病。

需要全身治療的活動性感染或第一劑量的研究治療前14天內不受控的感染。

已知的CD4+ T細胞（CD4+）計數 ＜ 350個細胞/μL的人類免疫不全病毒（HIV）感染、C型肝炎感染（允許在抗病毒療法後實現持續病毒學反應的C型肝炎受試者）或B型肝炎感染（允許具有B型肝炎表面抗原[SAg]或核心抗體並通過針對B型肝炎的抗病毒療法實現持續病毒學反應的受試者）。

間質性肺病的病史。

有角膜缺損、角膜潰瘍、角膜炎或圓錐角膜的證據或近期（6個月內）病史，角膜移植史，或可能會增加發生角膜潰瘍的風險的其他已知角膜異常。近期（6個月內）角膜手術或眼科雷射治療。

有任何正在進行的眼科異常或者急性（4週內）或積極進展的症狀的證據。

在研究治療期間不願避免使用隱形眼鏡。

導致不能口服藥物的胃腸（GI）道疾病、吸收不良症候群、需要IV營養、不受控制的炎性GI疾病（例如，克羅恩病、潰瘍性結腸炎）。

在過去2年內有其他惡性腫瘤病史，但以下情況除外： •   治癒性治療的非黑色素瘤皮膚惡性腫瘤 •   原位子宮頸癌 •   治癒性治療的子宮癌I期 •   治癒性治療的原位導管或小葉性乳癌，並且目前未接受任何系統療法 •   已經以治癒為目的進行手術治療且假定已治癒的局部***癌

僅隊列C和D： •   有實體器官移植史。 •   過去2年內需要全身性治療（替代療法除外）的活動性自體免疫性疾病或在研究進行時需要免疫抑制療法的任何其他疾病。 先前/伴隨療法

針對轉移性或不可切除疾病的先前治療。 •   允許針對局部疾病的先前輔助或新輔助療法，前提係其已在第一劑量的研究治療前6個月以上完成 •   允許姑息性放射療法，前提係其已在第一劑量的研究治療前14天以上完成 •   所有治療相關的毒性需要在第一劑量的研究治療前消退至 ≤ 1級，但被認為是不可逆的脫髮或毒性（定義為已出現且穩定 ＞ 21天）除外，該等在排除標準中未另外描述

先前用FGF-FGFR途徑的任何選擇性抑制劑治療。

在第一劑量的研究治療前28天內進行過重大外科手術。

需要局部/硬膜外麻醉的小手術必須在第一劑量的研究治療前72小時以上完成。在所有情形下，在治療投與之前，受試者必須充分康復且穩定。

使用口服香豆素衍生物抗凝劑。

僅隊列B和D：最近（在過去24週內）使用氟胞嘧啶，一種抗真菌藥物。

僅隊列C和D：必須在第一劑量的研究藥物前至少2週中止 ＞ 10 mg/天的免疫抑制劑量的全身藥物或普賴鬆或等效藥物。允許短期使用高劑量皮質類固醇和/或連續低劑量普賴鬆（＜ 10 mg/天）。另外，允許吸入、鼻內、眼內和/或關節注射皮質類固醇。經歷嚴重、危及生命或復發（2級或更高級別）免疫介導的不良事件或輸注相關的反應的受試者，包括在用免疫腫瘤藥劑治療時導致永久中止的那些受試者。 先前/同時進行的臨床研究經驗

本臨床研究期間在入組28天內，目前正在另一個研究性器械或藥物研究中接受治療。排除參與此研究的同時的其他研究程序。 其他排除

具有生育能力的女性受試者在治療期間和最後一個劑量的方案要求的治療後另外9個月不願使用方案指定的避孕方法。

女性受試者在研究期間至最後一個劑量的方案強制的治療後5天正在母乳餵養或計畫母乳餵養。

女性受試者在研究期間至最後一個劑量的方案強制的治療後9個月計畫懷孕。

具有生育能力的女性受試者在篩選時和第一劑量的研究治療前72小時內藉由高敏感尿液或血清妊娠測試評估為妊娠測試陽性。

女性伴侶具有生育能力的男性受試者在治療期間和最後一個劑量的方案強制的療法後另外6個月不願節制性行為（克制異性***）或使用避孕。

男性受試者在治療期間和最後一個劑量的方案強制的療法後另外6個月不願放棄捐獻***。

已知對貝馬里妥珠單抗配製物的組分（包括聚山梨酯）或者對含鉑藥物卡培他濱（包括患有完全二氫嘧啶脫氫酶[DPD]缺乏症的受試者）；隊列A、C）、S-1（包括患有完全DPD缺乏症的受試者；隊列B、D）或納武單抗（隊列C、D）過敏、具有超敏反應或禁忌症。

據受試者和研究者所知，受試者可能無法完成所有方案要求的研究訪問或程序和/或遵守所有要求的研究程序（例如，臨床結果評估）。

在研究者或美商安進公司醫生（如果被諮詢的話）看來會對受試者安全性構成風險或干擾研究評價、程序或完成的任何其他臨床上顯著的障礙、病症或疾病（上面概述的那些除外）的病史或證據。 貝馬里妥珠單抗、 CAPOX 或 SOX 和納武單抗

該研究中關於貝馬里妥珠單抗、CAPOX、SOX和納武單抗的資訊（包括給藥和給藥說明）在下表4和5中示出： [表4].研究產品：貝馬里妥珠單抗及其投與

劑量配製	貝馬里妥珠單抗作為在一次性玻璃小瓶內提供的無菌、水性、無色至微黃、無熱原的溶液供應。藥物產品的組成物含有20 mg/mL活性成分（作為20 mL小瓶[每個小瓶400 mg貝馬里妥珠單抗]供應）、L-組胺酸、蔗糖和pH為6.0的聚山梨酯20。最終藥物產品將作為溶液提供，該溶液應冷藏（2°C至8°C）避光保存，並將根據提供給研究中心的說明稀釋投與。
劑量水平	15 mg/kg IV Q3W，第1週期第8天的額外劑量為7.5 mg/kg，或22 mg/kg Q3W，第1週期第8天的額外劑量為11 mg/kg。每個週期為21天。
投與途徑	IV輸注
責任	要將計畫劑量、投與量、開始日期/時間、停止日期/時間、研究產品的批號、總量改變或暫停投與的原因、投與延遲的原因和輸注中斷的原因記錄在每名受試者的eCRF上。
給藥說明	將經由周圍靜脈或中心靜脈導管靜脈在大約30分鐘（± 10分鐘）內在醫療監督下作為IV輸注投與貝馬里妥珠單抗。用於貝馬里妥珠單抗輸注的IV投與裝置必須含有0.22 µm的內嵌（in-line）過濾器。

eCRF = 電子病例報告表；IV = 靜脈內；Q3W = 每3週 [表5]. CAPOX、SOX和納武單抗的劑量配製和投與

	奧沙利鉑	卡培他濱	S-1	納武單抗
劑量配製	申辦方指定人員將在單劑量小瓶中提供用於注射的奧沙利鉑：50 mg（5 mg/mL）或100 mg（5 mg/mL）。	申辦方指定人員將提供卡培他濱150、300或500 mg片劑。	申辦方指定人員將以兩種強度中的一種在膠囊中提供S-1：含有20 mg替加氟、5.8 mg吉美拉西和19.6 mg奧替拉西或25 mg替加氟、7.25 mg吉美拉西和24.5 mg奧替拉西。	申辦方指定人員將在單劑量小瓶中提供用於注射的納武單抗：20 mg/2 mL、40 mg/4 mL、100 mg/10 mL或240 mg/24 mL溶液。
投與途徑	IV輸注	口服	口服	IV輸注
責任	計畫劑量、製劑總體積、批號（除非由於護理標準被視為非研究性的國家的當地處方程序而無法記錄）、製劑濃度、投與量、開始日期/時間、停止日期/時間、總量改變或暫停投與的原因、投與延遲的原因和輸注中斷的原因將記錄在每名受試者的eCRF上。
給藥說明	奧沙利鉑130 mg/m 2IV將在每21天週期的第1天在醫療監督下在120分鐘內投與。可以根據區域處方資訊延長輸注。應在每次投與前按照機構實踐來計算劑量。	卡培他濱1000 mg/m 2將每天兩次餐後30分鐘內與水一起口服投與，從第1天晚上開始到第15天早上。應在治療期間使用相同的BSA配方。應在分配卡培他濱之前計算劑量。	S-1 40 mg/m 2將每天兩次在餐後口服投與，從第1天晚上開始到第15天早上。應在治療期間使用相同的BSA配方。應在分配S-1之前計算劑量。	納武單抗360 mg將在每21天週期的第1天在醫療監督下在大約30分鐘（±10分鐘）內投與。
eCRF = 電子病例報告表；BSA = 體表面積；IV = 靜脈內

劑量水平確定

該研究將探索貝馬里妥珠單抗聯合其他抗癌療法的劑量。研究DLT期係第一劑量後21天。對於給定隊列，一旦3至6名受試者以某一劑量水平入組並且接受21天的安全性跟蹤，就召開DLRT會議。DLRT將評價所有可用的安全性、實驗室和PK以及由BOIN設計生成的規則（Liu和Yuan, 2015；Yuan等人, 2016）以指導他們的劑量發現建議。DLRT可建議遞增至下一個計畫劑量水平、繼續當前劑量水平、遞減至較低劑量水平或終止隊列。每個隊列的BOIN遞增/遞減指南係在目標毒性率為0.25的情況下得出的。劑量遞增的決定將考慮來自所有隊列的所有可用安全性數據，並且包括來自21天DLT視窗之外的可用數據。在收到DLRT建議後，團隊將作出最終決定，並且將向研究者發出劑量改變決定的書面通知。

DLRT將基於BOIN設計使用每個隊列的指南，如下所述： 以劑量水平1治療給定隊列中的受試者。 為了將劑量分配給下一個隊列的受試者，將使用表6中的指南，但不包括以下情況： 「消除」係指從隊列中消除當前和更高劑量以防止在該等劑量下治療任何未來受試者，因為它們毒性過大。 當劑量被消除時，遞減至下一個更低的劑量水平。當最低劑量被消除時，為安全起見停止隊列。 如果沒有觸發任何動作（即，遞增、遞減或消除），則以當前劑量治療新受試者。 如果當前劑量為最低劑量且規則指示劑量遞減，則以最低劑量治療新受試者，除非DLT的數量達到消除邊界，此時出於安全考慮停止試驗。 如果當前劑量為最高劑量且規則指示劑量遞增，則以最高劑量治療新患者。

重複步驟2，直到對於感興趣的劑量水平達到最少6名受試者和最多16名受試者，並且根據表6的決定係保持當前劑量。 [表6].基於BOIN設計的劑量遞增/遞減規則

可評價受試者的數量	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16
遞增，如果DLT的#≤	0	0	0	0	0	1	1	1	1	1	2	2	2	2	2	3
遞減，如果DLT的#≥	1	1	1	2	2	2	3	3	3	3	4	4	4	5	5	5
消除，如果DLT的#≥	NA	NA	3	3	3	4	4	4	5	5	6	6	6	7	7	7

BOIN = 貝葉斯最優區間；DLT = 劑量限制性毒性 劑量限制性毒性

劑量探索期間的劑量限制性毒性定義為研究者認為與研究藥物相關的任何以下不良事件： 任何持續時間的4級嗜中性球減少症 發熱性嗜中性球減少症 4級血小板減少症 3級血小板減少症，≥ 2級出血或持續 ＞ 7天 4級貧血 5級毒性（例如，非疾病進展導致的死亡） 7天內未消退的任何3級眼科不良事件 任何4級眼科不良事件 任何4級實驗室值 任何4級嘔吐或腹瀉 儘管有最佳醫學支持，但3級嘔吐或3級腹瀉持續超過3天 儘管有最佳醫學支持，但3級噁心持續3天或更多天 3級疲勞持續1週或更長時間 符合海氏定律（Hy's Law）病例標準（即，嚴重的藥物誘導的肝損傷[DILI]）的任何受試者將被視為DLT。海氏定律病例定義為：AST或ALT值 ≥ 3 x ULN，並且血清TBIL水平 ＞ 2 x ULN或國際標準化比率（INR）＞ 1.5，無膽汁淤積體征，且無其他明確的替代原因來解釋觀測到的肝臟相關實驗室異常（海氏定律病例和肝功能管理的進一步解釋見第11.7節）。 任何其他 ≥ 3級的不良事件，以下情況除外： DLT豁免：無症狀3級電解質異常持續 ＜ 72小時，在臨床上並不複雜，且自發消退或對醫學干預有反應。 DLT豁免：其他選定的實驗室異常，似乎與臨床無關或對受試者無害（例如，3級淋巴球減少症、3級低白蛋白血症），和/或可以通過更換或修改進行糾正。 DLT豁免：短暫性（發病6小時內消退至 ≤ 1級）3級輸注相關不良事件。 DLT豁免：藉由激素替代充分控制的任何3級內分泌病。

如果入組劑量探索的受試者無法評價DLT（例如，受試者未接受計畫的研究治療[對於IV藥劑為至少100%的計畫劑量，並且對於口服藥劑為至少80%的計畫劑量]）或在DLT評價期完成之前由於除經歷DLT以外的原因而結束研究治療，則可替換該等受試者。被替換的受試者可由研究者自行決定並在與醫療監查員討論後繼續研究。

如果不良事件明顯歸因於聯合方案的任何組分（基於其已知的安全性特徵）並且不超過預期的嚴重程度，則該特定不良事件可被視為免於成為DLT。 貝馬里妥珠單抗劑量調整、延遲、暫停或重新開始、永久中止的規則

可按照表7.1中概述的指南針對貝馬里妥珠單抗相關不良事件而暫停貝馬里妥珠單抗劑量。貝馬里妥珠單抗的劑量延遲的原因將記錄在每名受試者的CRF上。

在第1週期後，僅當相對於第1週期第1天（C1D1）體重的體重變化 ＞ 10%時，才應重新計算貝馬里妥珠單抗劑量。如果因相對於C1D1的體重變化 ＞ 10%而重新計算劑量，則用於重新計算的劑量的體重應作為後續評價劑量重新計算的新基線。

如果研究者正在考慮不屬於該等指南的劑量減少或中斷，則該等將需要與申辦方或指定人員進行討論。可延遲週期以控制毒性。超過21天的週期延遲應在重新開始之前與醫療監查員進行討論。

角膜事件：任何在最後一次接受貝馬里妥珠單抗劑量的100天內發生角膜事件的受試者，無論是否被認為與貝馬里妥珠單抗相關或無關，均應由眼科醫師進行評價。報告眼睛疼痛或刺激或視力變化的任何受試者應由眼科醫生進行評價。表7.1、7.2和7.3提供了另外的指南。 [表7.1] 貝馬里妥珠單抗不良事件劑量修改指南

級別	中斷 / 延遲	特定管理	重新開始指南	永久中止
角膜毒性 a
1	n/a	n/a	n/a	n/a
2	需要臨床判斷。如果受試者沒有因2級事件被眼科醫生看過，則應暫停/延遲治療直到進行眼科評價，或者如果與視力變化無關，則受試者可在眼科評價前接受最多1個劑量。	•        轉診眼科醫生進行評價 •        進行眼科醫生認為適當的治療。 •        可基於眼科結果繼續或暫停貝馬里妥珠單抗，只要最佳視敏度相對於已知基線下降不超過2條Snellen圖表線。	如果暫停/延遲，如果事件改善至 ≤ 1級並且最佳視敏度相對於已知基線下降不超過2條Snellen圖線，則恢復全劑量。	如果3級或更高級別的事件隨著藥物的重新開始而再次發生，則中止。
3	立即中斷/延遲，直到事件改善至 ≤ 1級	•        緊急轉診眼科醫生進行評價。 •        進行眼科醫生認為適當的治療。 •        由眼科醫師密切跟蹤，直到事件改善至 ≤ 1級。	如果事件改善至 ≤ 1級，則恢復全劑量。	如果事件未改善至 ≤ 1級，則中止治療 如果3級或更高級別的事件隨著藥物的重新開始而再次發生，則中止。
4	n/a	•        緊急轉診眼科醫生進行評價。 •        進行眼科醫生認為適當的治療。 •        由眼科醫師密切跟蹤，直到事件改善至 ≤ 1級。	n/a	中止貝馬里妥珠單抗

[表7.2] 貝馬里妥珠單抗不良事件劑量修改指南

CTCAE 級別	中斷 / 延遲	特定管理	重新開始指南	永久中止
輸注相關的反應
1	輸注速率降低50%	•       如醫學指示增加對生命徵象的監測，直到受試者被認為在醫學上穩定。 •       根據機構指南進行治療。	n/a	n/a
2	立即中斷/延遲，直到事件改善至≤1級	•       如醫學指示增加對生命徵象的監測，直到受試者被認為在醫學上穩定。 •       根據機構指南進行治療。其他適當的藥物療法可包括但不限於IV流體、抗組胺藥、NSAID、乙醯胺酚和麻醉劑。	•       在所有症狀消退後： -       使用機構標準在輸注前1.5小時（± 30分鐘）投與術前用藥（例如，抗組胺藥、皮質類固醇和乙醯胺酚） -       以降低的輸注速率（標準速率的50%或更低）恢復貝馬里妥珠單抗	對於儘管術前用藥充足但仍發生2級輸注相關的反應的受試者，永久中止貝馬里妥珠單抗。
3或4	立即中斷	•       如醫學指示增加對生命徵象的監測，直到受試者被認為在醫學上穩定。 •       可指示住院治療。 •       根據機構指南進行治療。其他適當的藥物療法可包括但不限於IV流體、抗組胺藥、NSAID、乙醯胺酚、麻醉劑、氧氣、血管加壓藥、皮質類固醇和腎上腺素。在過敏反應的情況下，應立即使用腎上腺素。	n/a	永久中止貝馬里妥珠單抗

[表7.3] 貝馬里妥珠單抗不良事件劑量修改指南

CTCAE 級別	中斷 / 延遲	特定管理	重新開始指南	永久中止
所有其他貝馬里妥珠單抗相關不良事件
1或2	n/a	根據機構指南進行治療。	n/a	n/a
3（第一次發生）	延遲或錯過劑量，直到恢復至基線或1級	根據機構指南進行治療。	如果恢復至基線或1級，則可恢復全劑量	n/a
3（第二次發生）	延遲或錯過劑量，直到恢復至基線或1級	根據機構指南進行治療。	如果事件改善至 ≤ 1級，則恢復全劑量	n/a
•       3級（第三次發生） •       3級，在時間發生後21天內未恢復至基線或1級 •       任何4級	立即中斷	根據機構指南進行治療。	n/a	永久中止貝馬里妥珠單抗

CTCAE = 不良事件通用術語標準；IV = 靜脈內；N/A = 不適用；NSAID = 非甾體抗炎藥 ^a非角膜毒性的眼部不良事件應遵循所有其他貝馬里妥珠單抗相關不良事件的劑量修改。 CAPOX 劑量調整、延遲、暫停或重新開始、永久中止的規則 奧沙利鉑

允許根據機構標準或當地包裝說明書對奧沙利鉑進行劑量修改。 神經毒性

對於2級周圍感覺神經病變（中度感覺異常或煩躁），或限制日常生活的器械活動，應跳過奧沙利鉑。當毒性消退至 ≤ 1級時，將奧沙利鉑恢復至初始劑量的75%。如果因神經毒性跳過奧沙利鉑6週（2個連續劑量），則中止奧沙利鉑。 腎損傷

對於正常腎功能或輕度至中度腎損傷（CrCl ＞ 50 mL/min），可以投與全劑量的奧沙利鉑。對於嚴重腎損傷，應將奧沙利鉑劑量減少至初始劑量的75%。 血液毒性

對於2級或3級血小板減少症，應將奧沙利鉑減少至初始劑量的75%。對於4級血小板減少症，應將劑量減少至初始劑量的50%。對於3級或4級嗜中性球減少症或發熱性嗜中性球減少症，應將奧沙利鉑劑量減少至初始劑量的75%。 過敏反應

如果受試者經歷對奧沙利鉑的1級或2級過敏反應，則應在隨後進一步投與研究藥物之前根據機構實踐給予術前用藥。如果1級或2級過敏反應持續到下一個週期，則應在投與奧沙利鉑之前根據機構實踐逐步遞增適當的術前用藥。對於經歷3級或4級過敏反應的受試者，應中止用奧沙利鉑治療。 卡培他濱

允許根據機構標準或當地包裝說明書對卡培他濱進行劑量修改。

卡培他濱的一般劑量修改指南在表8中呈現。卡培他濱投與引起的毒性可藉由對症治療、劑量中斷和調整卡培他濱劑量來控制。一旦減少劑量，以後就不應增加。這種做法的唯一例外係噁心/嘔吐的情況。如果儘管使用適當的止吐療法仍發生2級或更高級別的噁心和/或嘔吐，則應將化學療法的下一劑量減少25%。適當的止吐療法應包括至少2種藥物形式（例如，5HT-3受體拮抗劑、NK1受體拮抗劑）。如果耐受，則可由研究者自行決定允許增加回到100%劑量。可延遲化學療法週期以控制毒性。超過21天的週期延遲應在重新開始治療之前與醫療監查員進行討論。

因毒性而省略的卡培他濱劑量不會被替換或恢復；相反，受試者應恢復計畫的治療週期。苯妥英和卡培他濱存在藥物相互作用風險。當與卡培他濱同時共同投與時，可能需要減少苯妥英的劑量，因為由於卡培他濱對CYP2C9的抑制，苯妥英水平可能會增加，從而導致苯妥英的毒性水平增加。

二氫嘧啶脫氫酶缺乏症（一種酶缺乏症）可首先表現為對氟嘧啶的嚴重、危及生命的反應。如果卡培他濱投與後發生以下事件，則應考慮評價DPD缺乏症：嚴重腹瀉、黏膜炎、嗜中性球減少或神經毒性。 [表8].卡培他濱的推薦劑量修改

毒性級別 a	療法過程期間	下一次治療的劑量調整（起始劑量的 % ）
1級	維持劑量水平	維持劑量水平
2級
第一次表現	中斷，直到消退至0至1級	100%
第二次出現	75%
第三次出現	50%
第四次出現	永久中止治療	-
3級
第一次表現	中斷，直到消退至0至1級	75%
第二次出現	50%
第三次出現	永久中止治療	-
4級
第一次表現	永久中止，或如果醫生認為繼續對受試者最有利，則中斷，直到消退至0至1級	50%

來源：XELODA美國處方資訊2021 ^a根據加拿大國家癌症研究所臨床試驗組（NCIC CTG）常見毒性標準（第1.0版）或美國國家癌症研究所癌症療法評價程序的不良事件通用術語標準（CTCAE）（第4.0版）。 SOX 劑量調整、延遲、暫停或重新開始、永久中止的規則 S-1

允許根據機構標準或當地包裝說明書對S-1進行劑量修改。

S-1的一般劑量修改指南在表9中呈現。S-1投與引起的毒性可藉由對症治療、劑量中斷和調整S-1劑量來控制。一旦減少劑量，以後就不應增加。這種做法的唯一例外係噁心/嘔吐的情況。如果儘管使用止吐療法仍發生 ≥ 2級噁心和/或嘔吐，則應減少化學療法的下一劑量。如果耐受，則可由研究者自行決定允許增加回到標準劑量。如果治療上需要縮短停藥時間，則應在確認實驗室發現（血液學測試、肝和腎功能測試）沒有藥物引起的異常並且沒有胃腸道症狀（即，藥物在安全性方面沒有問題）後實施。必須提供至少7天的停藥期。超過21天的週期延遲應在重新開始治療之前與醫療監查員進行討論。因毒性而省略的S-1劑量不會被替換或恢復；相反，受試者應恢復計畫的治療週期。

苯妥英和S-1存在藥物相互作用風險。當與S-1同時共同投與時，可能需要減少苯妥英的劑量，因為由於S-1對CYP2C9的抑制，苯妥英水平可能會增加，從而導致苯妥英的毒性水平增加。

二氫嘧啶脫氫酶（DPD）缺乏症（一種酶缺乏症）可以首先表現為對氟嘧啶產生嚴重、危及生命的反應。如果S-1投與後發生以下事件，則應考慮評價DPD缺乏症：嚴重腹瀉、黏膜炎、嗜中性球減少或神經毒性。

如果在疾病進展之前出於任何原因中止奧沙利鉑投與，S-1可持續直到發生疾病進展或不可接受的毒性。如果永久中止S-1，則必須中止奧沙利鉑。表9示出了S-1的推薦劑量修改。進一步的細節可以在區域處方資訊中找到。還可以應用機構劑量減少指南。 [表9]. S-1的推薦劑量修改

按體表面積得到的標準劑量	按體表面積得到的劑量減少 1	按體表面積得到的劑量減少 2
體表面積（ m 2 ）	劑量（替加氟當量）	體表面積（ m 2 ）	劑量（替加氟當量）	體表面積（ m 2 ）	劑量（替加氟當量）
＜ 1.25	40 mg BID	＜ 1.25	停藥	＜ 1.25	N/A
1.25 - ＜ 1.5	50 mg BID	1.25 - ＜ 1.5	40 mg BID	1.25 - ＜ 1.5	停藥
≥ 1.5	60 mg BID	≥ 1.5	50 mg BID	≥ 1.5	40 mg BID

BID = 一天兩次，N/A = 不適用 來源：TS-ONE日本處方資訊2021 納武單抗劑量調整、延遲、暫停或重新開始、永久中止的規則

不建議減少納武單抗的劑量。一般而言，納武單抗應針對 ≥ 3級免疫介導的不良反應暫停，並且針對危及生命的（≥ 4級）免疫介導的不良事件、需要全身免疫抑制治療的復發性嚴重（3級）免疫介導的反應或不能在開始使用類固醇後12週內將皮質類固醇劑量減少至每天10 mg或更少的普賴鬆或等效藥物而永久中止。另外的資訊在表10中示出。如果因毒性而中止納武單抗，則可繼續化學療法和貝馬里妥珠單抗。如果中止化學療法的所有組分，則可繼續納武單抗。如果在前3個週期延遲或暫停納武單抗的任何組分，則應按計劃繼續貝馬里妥珠單抗。如果在前3個週期後延遲納武單抗的任何組分最多7天，則也應延遲貝馬里妥珠單抗以與納武單抗給藥一致。如果在前3個週期後暫停納武單抗的任何組分超過7天或中止該組分，則應按計劃表繼續貝馬里妥珠單抗。

中止納武單抗的原因將記錄在每名受試者的eCRF上。 [表10].納武單抗劑量修改

不良反應	嚴重程度	劑量修改
肺炎	2級	暫停 a
3級或4級	永久中止
結腸炎	2級或3級	暫停 a
4級	永久中止
無腫瘤累及肝臟的肝炎	AST/ALT升高至ULN的 ＞ 3且 ≤ 8倍或者總膽紅素升高至ULN的 ＞ 1.5且 ≤ 3倍	暫停 a
AST/ALT升高至ULN的 ＞ 8倍或者總膽紅素升高至ULN的 ＞ 3倍	永久中止
腫瘤累及肝臟的肝炎 b	基線AST/ALT為ULN的 ＞ 1且 ≤ 3倍並升高至ULN的 ＞ 5且 ≤ 10倍或者基線AST/ALT為ULN的 ＞ 3且 ≤ 5倍並升高至ULN的 ＞ 8且 ≤ 10倍	暫停 a
AST/ALT升高至ULN的 ＞ 10倍或者總膽紅素升高至ULN的 ＞ 3倍	永久中止
內分泌病 c	3級或4級	暫停，直到臨床穩定或根據嚴重程度永久中止
腎炎伴腎功能不全	2級或3級，血肌酐升高	暫停 a
4級，血肌酐升高	永久中止
剝脫性皮膚病症	疑似SJS、TEN或DRESS	暫停 a
確認SJS、TEN或DRESS	永久中止
心肌炎	2級、3級或4級	永久中止
神經毒性	2級	暫停 a
3級或4級	永久中止
輸注相關的反應	1級或2級	中斷或減慢輸注速率
3級或4級	永久中止

來源：OPDIVO美國處方資訊2021 ALT = 丙胺酸胺基轉移酶；AST = 天冬胺酸胺基轉移酶；DRESS = 藥物性皮疹伴嗜酸性球增多和全身症狀；SJS = 史蒂文斯詹森綜合症；TEN = 中毒性表皮壞死松解症；ULN = 正常值上限 ^a在皮質類固醇逐漸減少後完全或部分消退（0至1級）的受試者恢復。如果在最後一個劑量後12週內沒有完全或部分消退或者在開始使用類固醇後12週內不能將普賴鬆（或等效藥物）減少至每天10 mg或更少，則永久中止。 ^b如果基線處AST和ALT小於或等於ULN，則基於對無肝臟累及的肝炎的建議，暫停或永久中止OPDIVO。應在將異常歸因於納武單抗之前排除肝炎的其他原因。 ^c取決於臨床嚴重程度，考慮針對2級內分泌病暫停使用，直到用激素替代改善症狀。急性症狀消退後恢復。 治療依從性

當受試者在研究中心接受給藥時，他們將在醫療監督下直接從研究者或指定人員處接受貝馬里妥珠單抗、奧沙利鉑和納武單抗（在適用情況下）。所投與的每個劑量的日期和時間將記錄在原始文件中並記錄在eCRF中。

卡培他濱和S-1由受試者在家中投與。將藉由直接提問、審查日記和計算退回的研究藥物來評估依從性。將採用以下程序來確保適當的藥物問責。啟動會議將強調藥物問責。將在整個研究期間監測藥物問責。將指導每名受試者在每次訪視時將所有研究藥物包裝和未使用的材料退回研究中心。研究中心將記錄在整個研究期間分配給受試者和受試者退回的所有研究藥物。研究中心人員將退回所有受試者的所有未使用的研究藥物。將指導每名受試者寫研究日記以記錄他/她正確服用研究藥物。

受試者必須服用 ≥ 80%至 ≤ 100%的預期劑量才能被視為依從卡培他濱和S-1的投與。類似地，如果研究者判斷受試者故意或反復服用少於或多於規定量（即，＜ 80%或 ＞ 100%），則可認為他/她不依從。在作出中止受試者的最終決定之前，將在研究者與醫療監查員之間討論由於研究藥物不依從而可能中止受試者。 先前和伴隨治療 先前治療

所有先前藥物必須記錄在指定的eCRF表中。將收集在入組前3個月服用/使用的先前療法。

對於胃癌或胃食管連接部癌的先前療法，收集療法名稱、環境、劑量、單位、頻率、開始日期、停止日期、最佳反應和中止原因。對於由多個單獨組分組成的抗癌療法，收集每個組分的資訊。對於所有其他先前療法，收集療法名稱、適應症、劑量、單位、頻率、途徑、開始日期和停止日期。 伴隨治療

在整個研究過程中，研究者可開出被認為是提供充分支持性護理所必需的任何伴隨藥物或治療。

為了降低角膜毒性的風險，建議預防性使用眼部潤滑劑和眼瞼衛生。眼部潤滑劑（例如，不含防腐劑的人工淚液）應在整個治療期間和在最後一次劑量後30天每天自行投與3次。它們可為基於聚乙烯醇或液體多元醇的。如果不含防腐劑不可行，則允許含有防腐劑的配製物。不應使用基於甲基纖維素的潤滑劑。應避免會導致模糊的黏性潤滑劑。

將從知情同意到SFU結束收集伴隨療法，但眼科和抗癌療法除外，它們將通過LTFU收集。對於伴隨療法，包括疫苗，收集療法名稱、適應症、劑量、單位、頻率、途徑、開始日期和停止日期。

對於胃癌或胃食管連接部癌的後續療法，收集藥物名稱、開始日期和停止日期。 研究治療的中止和受試者中止 / 退出

受試者有權在任何時間且出於任何原因退出研究產品和/或其他方案要求的療法、方案程序或整個研究，而不影響醫生或機構對他們未來的醫療護理。

研究者和/或申辦方可以在研究完成前的任何時間出於以下所列的原因決定讓受試者退出研究產品、器械和/或其他方案要求的療法、方案程序或整個研究。 研究治療的中止

受試者（或合法授權代表）可以在研究期間的任何時候拒絕繼續接受研究產品和/或其他方案要求的療法和/或程序，但可以繼續參與研究。如果發生這種情況，研究者將與受試者討論中止研究產品或其他方案要求的療法的適當過程，並且必須與受試者討論繼續表3中的活動計畫表的可能性，包括不同的跟蹤選項（例如，親自、藉由電話/郵件、通過家人/朋友、與其他治療醫生通信/溝通、審查醫療記錄）和數據收集（包括終點、不良事件），並且必須將該決定記錄在受試者的醫療記錄中。中止研究產品和/或其他方案要求的療法和/或程序的受試者不應該自動退出研究。在安全可行的情況下，受試者有必要繼續參與研究，以確保安全監測和/或收集結果數據。

提前從方案要求的一或多個研究產品或程序評估中退出的原因可能包括以下任何一項： •   由申辦方決定 •   失訪 •   死亡 •   不良事件 •   受試者要求 •   確定沒有資格 •   方案偏差 •   不服從 •   疾病進展 o  放射照像進展（RECIST v1.1） o  臨床進展（研究者的評估） •   需要替代性療法 •   妊娠。 受試者中止/退出研究

撤回研究同意意味著受試者不希望接受進一步的方案要求的療法或程序，並且受試者不希望或不能繼續參與進一步的研究。直至撤回同意的受試者數據將包括在研究的分析中，並且在允許的情況下，可以在撤回同意後包括可公開獲得的數據。研究者將與受試者討論退出研究的適當程序，並且必須將受試者的退出決定記錄在受試者的醫療記錄中。退出治療或研究或者從中移除的受試者將不會被替換。如果受試者退出研究，則他/她可要求銷毀採集但未測試的任何樣本。

從研究中移除受試者的原因有： •   由申辦方決定 •   撤回對研究的同意 •   死亡 •   失訪。 失訪

如果受試者多次未能返回進行計畫訪視且研究中心無法與其聯繫，則他或她將被視為失訪。

如果受試者未能返回診所進行要求的研究訪視，則必須採取以下行動： •   研究中心必須嘗試聯繫該受試者並儘快重新安排錯過的訪視，並且就維持指定訪視計畫表的重要性勸告受試者，並確定受試者是否希望和/或能夠繼續研究。 •   在受試者被視為失訪的情況下，研究者或指定人員必須盡一切努力與受試者重新取得聯繫（在可能的情況在，打3次電話，並且如有必要，向受試者最後已知的郵寄位址發送認證信，或採用當地等效方法）。該等聯繫嘗試將記錄在受試者的醫療記錄中。 •   如果受試者仍然無法聯繫到，他/她將被視為退出研究，主要原因係失訪。 •   對於失訪的受試者，研究者應在允許的情況下搜索可公開獲得的記錄以確定生命狀態。這可確保作為研究結果產生的數據集盡可能全面。 療效評估和程序 放射照像成像評估

將根據RECIST v1.1藉由對比增強電腦斷層掃描（CT）/磁共振成像（MRI）來評價疾病的程度。為了減少受試者的放射線暴露，應該盡可能使用低劑量CT。 篩選掃描：

篩選掃描應在第1週期第1天前28天內進行（掃描可在31天內進行）。如果有多個篩選掃描，則最接近入組的一個將被用作基線。

放射照像評估必須包括胸部、腹部和骨盆的CT/MRI，以及根據機構標準評估所有其他已知疾病部位。

所有具有腦轉移的受試者都必須對腦進行MRI。具有腦轉移的受試者的所有腦掃描都要求係MRI，除非有MRI禁忌，則加造影劑的CT係可接受的。如果存在提示CNS轉移的體征或症狀，則應該對腦進行腦部成像（MRI或CT）。 後續掃描：

所有後續掃描應該以與篩查時相同的方式進行（例如，具有相同的對比度、MRI場強），較佳的是在同一台掃描器上進行。如果必須改變成像模式（例如，計畫外的評定），則建議與醫療監查員商討。

在治療和跟蹤期間，將獨立於如活動計畫表（參見表3）中規定的治療週期進行胸部、腹部、骨盆以及所有其他已知疾病部位的放射照像成像。如果臨床上有必要由主治醫師決定，也可更頻繁地進行成像。放射照相成像和腫瘤評估將一直進行到開始新的抗癌療法、出現疾病進展、死亡、撤回同意或研究結束，以先發生者為準。將根據RECIST v1.1在臨床研究中心進行臨床管理和反應評估的疾病反應測定。 安全性評估

所有安全性評估的計畫時間點在表3中列出。 生命徵象

必須進行以下測量：收縮/舒張血壓、心率、呼吸率和體溫。在進行血壓評估之前，受試者必須以坐姿處於休息和平靜的狀態至少5分鐘。為受試者選擇的位置應與整個研究中使用的位置相同，並記錄在生命徵象eCRF上。為受試者選擇的溫度位置應與整個研究中使用的位置相同，並記錄在生命徵象eCRF上。 心電圖（ECG）

在進行ECG評估之前，受試者必須以仰臥位處於休息和平靜狀態至少5分鐘。如果受試者無法處於仰臥位，則受試者應盡可能處於最斜倚位置。ECG必須包括以下測量結果：心率、QRS、QT、QTc和PR間期。主要研究者或指定的研究中心醫生將審查所有ECG。一旦簽署，原始ECG追蹤將與受試者的原始文件一起保留。 臨床實驗室評估

研究者負責審查實驗室測試結果並將研究期間發生的任何臨床相關變化記錄在事件eCRF中。研究者必須確定個體研究受試者的異常值是否代表相對於受試者基線值的臨床顯著變化。一般而言，沒有臨床顯著性的異常實驗室發現（基於研究者的判斷）不會被記錄為不良事件。然而，需要治療或調整當前療法的實驗室值變化被認為是不良事件。在適用情況下，臨床後遺症（而不是實驗室異常）將被記錄為不良事件。

所有方案要求的實驗室評估都必須根據活動計畫表（表3）進行。 生命狀態

必須在當地法律的範圍內獲得所有受試者的生命狀態。這包括在撤回同意或未撤回同意的情況下可能已經中止研究訪視的受試者，並且如有必要，應包括對公共數據庫進行查詢。如果已故，應獲得死亡的日期和報告的原因。 眼科檢查

將根據表3中的活動計畫表進行眼科檢查。應報告最後一個劑量的貝馬里妥珠單抗後長達100天內發生的任何級別的眼科不良事件。

眼科檢查應包括分別每隻眼睛的距離矯正視覺活動（其中將視力記錄為logMAR等效值）、眼前節的裂隙燈檢查、眼表面染色（例如，螢光素）、散瞳視網膜檢查或3張視野視網膜照片。另外，對於被診斷為視網膜色素上皮細胞（RPE）脫離的受試者，特別需要對黃斑進行光學相干斷層掃描（OCT）。

應根據活動計畫表進行眼科檢查，無論劑量延遲如何。可如臨床指示在任何時間重複眼科檢查。SFU訪視後，如果受試者有任何持續的眼科檢查結果，則應繼續進行評估，直到該等檢查結果得到解決、撤回同意、死亡或失訪。眼科醫師應監測眼部不良事件，直到解決。

將對眼科不良事件實施以下措施： •   按照護理標準進行管理 •   研究者的劑量修改和中斷指南在表7.3中提供。 如果與先前的檢查相比發現任何臨床顯著變化，或者如果受試者具有任何2級或更高級別的眼部體征或症狀，則應對受試者進行評價。 不良事件

用於本研究的不良事件分級量表將是不良事件通用術語標準（CTCAE）v5.0版。

研究者負責確保使用事件eCRF報告研究者觀測到的或受試者報告的在第一劑量的研究產品/研究治療/方案要求的療法後直到SFU訪視結束發生的所有不良事件。預期將記錄給藥研究產品的最後一天後28（+3）天內的不良事件。 嚴重不良事件

研究者負責確保使用事件eCRF報告研究者觀測到的或受試者報告的在簽署知情同意後直到給藥研究產品的最後一天後28（+3）天發生的所有嚴重不良事件。在預篩選期，將僅收集與預篩選程序相關的嚴重不良事件。直到研究結束時應記錄懷疑與研究產品相關的嚴重不良事件。

所有嚴重不良事件將在研究者知曉事件後24小時內收集、記錄並報告給申辦方或指定人員。研究者將在任何更新的嚴重不良事件數據可用24小時內將其提交給申辦方。

由於CTCAE分級量表的標準與嚴重不良事件的監管標準不同，如果不良事件對應於4級CTCAE毒性分級量表標準（例如，實驗室異常報告為4級，但未表現出危及生命的狀態），則將留給研究者判斷是否也將該等異常報告為嚴重不良事件。對於適用於這種情況的任何不良事件，必須將事件嚴重程度的全面文檔記錄在受試者醫療記錄中。

如果研究者在方案要求的報告期結束後獲知懷疑與研究產品相關的嚴重不良事件或任何致命不良事件（無論因果關係如何），則將在研究者獲知事件後24小時內報告該等嚴重不良事件。

在方案要求的報告期之外報告的嚴重不良事件將作為臨床試驗病例捕獲在安全性數據庫中，並基於與研究產品的關係進行相應處理。

如果需要進一步的安全性相關數據來滿足可報告事件的任何監管報告要求，則可能需要在受試者結束研究後從受試者的記錄中收集額外的資訊。

在最初的不良事件/嚴重不良事件報告之後，需要研究者在隨後的訪視/聯繫中主動跟蹤每名受試者。將跟蹤所有不良事件和嚴重不良事件，直到解決、穩定，直到事件得到其他解釋，或受試者失訪。

研究者及時將嚴重不良事件通知申辦方係必不可少的，這樣才能履行臨床研究中對受試者的安全性和研究治療的安全性的法律義務和道德責任。

申辦方有法律責任通知當地監管機構和其他監管機構有關臨床研究中研究治療的安全性。申辦方將遵守與向監管機構、IRB/IEC和研究者報告安全性相關的特定國家的監管要求。

必須根據當地監管要求和申辦方政策針對懷疑的意外嚴重不良反應準備個體安全報告，並在必要時轉發給研究者。

從申辦方收到描述嚴重不良事件的個體安全性報告或其他特定安全性資訊（例如，嚴重不良事件的總結或列表）的研究者會將連同研究者手冊將其存檔，並將在適當情況下根據當地要求通知IRB/IEC。

對於對治療分配設盲的研究，為了遵守全球嚴重不良事件報告規定，可在提交給監管機構之前由美商安進公司對發生嚴重、意外和相關不良事件的受試者的治療分配揭盲。安全性評估團隊也可酌情對綜合分析揭盲。研究者將收到根據當地要求發送給監管機構的相關嚴重不良事件報告的通知。 特別感興趣的不良事件

所選擇的被稱為特別感興趣的貝馬里妥珠單抗不良事件的不良事件係在最後一個劑量的貝馬里妥珠單抗後長達100天發生的任何級別或嚴重性的眼部不良事件，並且應作為不良事件收集。應使用眼部毒性分級量表對眼部不良事件（包括角膜不良事件）進行分級。應在每個劑量前評估受試者的可能的特別感興趣的貝馬里妥珠單抗事件。 妊娠和哺乳

將收集並報告女性受試者和男性受試者的女性伴侶的所有妊娠和/或哺乳的詳細資訊。異常妊娠結果（例如，自然流產、胎兒死亡、死產、先天性異常和異位妊娠）被認為是嚴重不良事件。

對於具有生育能力的女性，應在篩選時和開始研究產品後72小時內完成高敏感（血清）妊娠測試。進行雙側輸卵管結紮/阻塞的女性應根據方案要求進行妊娠測試。

應在每個週期進行高敏感（尿液或血清）妊娠測試，直到中止方案要求的療法後28（+3）天。可由研究者自行決定或根據當地法律和規定按要求進行額外的治療中妊娠測試。 藥物動力學評估

收集大約4 mL的全血樣本用於測量如活動計畫表（表3）中規定的貝馬里妥珠單抗的血清濃度。將記錄每個樣本的實際樣本收集日期和時間（24小時制時間）。 藥物遺傳學評估

如果受試者同意本研究的視需要藥物遺傳學部分，則可進行DNA分析。該等視需要藥物遺傳學分析集中於遺傳基因變異，以評價它們與疾病的可能相關性和/或對本研究中使用的療法的反應性。視需要研究的目標包括使用遺傳標誌物來説明研究癌症和/或識別可能對研究產品有積極或消極反應的受試者。本研究的該部分未採集額外的樣本。對於同意這一/該等分析的受試者，可提取DNA。 抗體測試程序

將根據活動計畫表（表3）中規定的時間點收集用於抗體測試的血液樣本以測量抗貝馬里妥珠單抗抗體。可進一步表徵對結合抗體測試呈陽性的樣本。

還將要求在最終計畫抗體時間點對抗體測試呈陽性並且具有被認為可能與抗貝馬里妥珠單抗抗體反應相關的臨床後遺症的受試者返回進行額外的跟蹤測試。該測試從最終計畫抗體時間點開始大約每3個月進行一次，並一直持續直到：(1) 抗體不再可檢測；或者 (2) 受試者在投與貝馬里妥珠單抗後已被跟蹤至少1年（± 4週）。所有跟蹤結果（陽性和陰性）都將傳達給研究中心。如果出現與安全性相關的問題，可要求更頻繁的測試或測試更長時間。 生物標誌物

生物標誌物係客觀測量和評價的正常生物過程、致病過程或對治療干預的藥理學反應的指標。 用以確定資格的生物標誌物評估

藉由IHC進行的預篩選FGFR2b過表現測試需要提供福馬林固定並包埋在石蠟中的存檔腫瘤生檢/切除或新鮮生檢。細針抽吸物、骨生檢和細胞學樣本係不當的樣本類型。收集原發腫瘤和轉移部位標本係允許的。入組需要纖維母細胞生長因子受體2b（FGFR2b）陽性過表現狀態，並且受試者必須同意腫瘤組織分析。如果需要收集新鮮組織樣本，則應按照當地護理程序標準獲得該等樣本，預期該等程序不會對受試者的健康、安全和安康造成任何額外的重大風險。

基於FGFR2b過表現選擇受試者入組，如藉由中央實驗室的研究性體外診斷（IVD）IHC測定所確定的。用於選擇受試者的研究性IVD係VENTANA FGFR2b（FPR2-D）測定，這係一種檢測贅生組織中的FGFR2b蛋白的IHC測試。必須根據VENTANA FGFR2b（FPR2-D）測定評分演算法來評價受試者組織，以便確定FGFR2b狀態。樣本收集的時間在活動計畫表（表3）中描述。

使用IHC未顯示FGFR2b過表現的受試者將不符合入組的條件。產生FGFR2b過表現的樣本表現出任何重度至強烈的膜染色。每名研究者都有責任獲得適當的腫瘤標本來分析FGFR2b陽性以便入組。如果在預篩選或新鮮生檢前6個月內獲得標本，則可以使用護理標準生檢標本。塊（如果可用）係較佳的，但是代替塊，建議未染色的載玻片。提交的腫瘤標本的量應足以進行IHC分析；詳見實驗室手冊。腫瘤載玻片或腫瘤塊標本的處理、標記和運輸說明在將與標本收集套組（kit）一起分發的實驗室手冊中詳細說明。

一旦收到腫瘤標本，將盡可能高效地進行分析，並且將FGFR2b過表現狀態結果回饋給研究者或指定人員。 研究期間的生物標誌物評估

PD-L1測試將在表3的活動計畫表中列出的適應症中的剩餘存檔治療前組織（如果可用）上進行。 生物標誌物發現

將收集樣本用於探索性生物標誌物分析，目的係瞭解藥物的作用機制、評估腫瘤生長量或者預測疾病進展和對研究產品或方案要求的療法的反應。該等樣本也可用於開發能夠更好地瞭解疾病的方法。可設計測試來識別最有可能對貝馬里妥珠單抗或方案要求的療法作出積極或消極反應的受試者，以研究和進一步瞭解胃癌。

如果當地規定允許並經倫理委員會（EC）/機構審查委員會（IRB）同意，則在活動時間表（表3）中規定的時間點收集血液和組織用於生物標誌物開發。將收集血液樣本用於評估循環腫瘤/無細胞DNA突變譜與臨床終點的潛在關聯。循環腫瘤/無細胞DNA評估用於體細胞突變的分析。將使用腫瘤樣本來檢查蛋白質表現，包括FGFR2b、PD-L1以及可包括RNA或DNA基因表現或體細胞（腫瘤）突變分析的其他潛在生物標誌物。 統計考慮事項 統計假設

沒有統計假設將被測試。 樣本量確定

如果真實DLT率為30%，並且在給定隊列中以劑量水平治療3名受試者，則觀察到至少1個DLT的概率為66%；如果治療6名受試者，則該概率增加至89%；如果治療13名或更多受試者，則該概率超過99%。 分析群體

表11中定義了以下群體： [表11]

群體	說明
入組	所有入組受試者
安全性	接受至少1劑貝馬里妥珠單抗治療的所有受試者。
DLT	入組劑量探索的所有受試者，該等受試者接受至少一個劑量的貝馬里妥珠單抗和計畫的骨幹治療（CAPOX、CAPOX+納武單抗、SOX或SOX+納武單抗）；並且滿足以下要求中的任一個：1) 經歷DLT；或者 2) 在第一劑量的研究產品後21天繼續研究，並且接受100%所計畫的IV給藥的藥劑並接受至少80%的所計畫的口服給藥的藥劑。

共變量

共變量和終點之間的關係可以在統計分析計畫中探索和規定（如果適用）。 子組

如果適用，可在統計分析計畫中探索和指定子組。 統計分析

將在數據庫鎖定前制定並最終確定統計分析計畫。以下係計畫統計分析的時間和方法總結。 計畫分析 中期分析和提前停止指南

在DLRM期間，所有可用的累積數據（安全性、耐受性、實驗室、PK和療效）將在作出劑量遞增或劑量遞減建議之前按隊列審查。將連續評價在所有受試者中觀察到的不良事件和DLT，並將它們完全整合到所有DLRM中，並在所有入組和給藥決定中考慮。在劑量探索期間和最後一名受試者入組劑量隊列後21天發生DLRM。

藉由使用BOIN設計來確定劑量遞增或遞減至下一劑量水平的指南（參見表6）。

計畫在所有受試者完成SFU期後進行初步分析。計畫在所有受試者結束研究後進行最終分析。 分析方法

數據將按隊列和劑量水平進行總結。關於連續數據的描述性統計將包括平均值、中位數、標準差和範圍，而分類數據將使用頻率計數和百分比進行總結。除非另有規定，否則數據將使用安全性分析集進行總結。

比例的信賴區間（CI）將使用Clopper-Pearson提出的精確方法（Clopper和Pearson, 1934）來估計。Kaplan-Meier（KM）方法將用於估計事件終點時間的中位數和百分位數，其中CI藉由使用Brookmeyer和Crowley方法（Brookmeyer和Crowley, 1982）來計算。Kaplan-Meier方法將用於估計事件終點時間的標誌（例如，1年OS），其中Greenwood公式（Kalbfleisch和Prentice, 1980）用於估計CI計算中的標準誤差。 療效分析

終點 / 估計目標	統計分析方法
主要	不適用
次要	將針對所有受試者產生次要療效終點列表。 具有客觀反應的受試者比例將與95% CI一起估計。將使用相同的方法來總結疾病控制率。 標誌時間點的具有95% CI的Kaplan-Meier（KM）四分位數和具有95% CI的KM估計值將針對以下終點進行估計：客觀反應持續時間（僅針對反應受試者）、PFS和OS。

安全性分析

終點	統計分析方法
主要	DLT、治療中出現的不良事件（TEAE）、臨床實驗室異常、生命徵象和角膜發現的發生率將製成表格。

不良事件

所有治療中出現的不良事件的受試者發生率將按系統器官類別和較佳的是術語製成表格。還將提供 ≥ 3級事件、致命不良事件、嚴重不良事件、導致研究產品中斷/退出的不良事件以及感興趣的不良事件的表格。 實驗室測試結果

安全性實驗室終點的分析將包括匯總統計以及安全性實驗室值級別在基線與最差研究值之間的偏移。 生命徵象

生命徵象的分析將包括匯總統計以及生命徵象值在基線與最差研究值之間的偏移。 物理測量

物理測量的分析將包括匯總統計。 心電圖

本臨床研究的ECG測量按照常規安全監測的護理標準進行，而不是為了評估潛在的QTc效應。由於該等評價可能不一定在預期對QTc數據進行有意義評價的嚴格條件下進行；因此未計畫對ECG測量結果進行總結和統計分析，並且將預期該等數據不會對其他試驗數據的薈萃分析有用。 抗體形成

在任何時間產生抗貝馬里妥珠單抗抗體的受試者的發生率和百分比將按治療組製成表格。 暴露於研究產品

將使用描述性統計總結使用研究產品的天數、研究產品的總劑量和劑量強度。 暴露於非研究產品

將使用描述性統計總結使用非研究產品的天數、非研究產品的總劑量和劑量強度。 暴露於伴隨藥物

接受感興趣的療法的受試者的數量和比例將按世界衛生組織藥物詞典編碼的每個治療組的較佳的是術語進行總結。 其他分析

將確定貝馬里妥珠單抗的藥物動力學參數，包括但不限於AUC、C _最大、C _谷。將從本研究收集的PK數據與從其他貝馬里妥珠單抗研究收集的PK數據組合用於群體PK分析。將進行額外的分析以評價貝馬里妥珠單抗暴露與選擇的安全性或療效或任何相關生物標誌物終點（如果數據可用）之間的關係。該等探索性分析的細節和結果將在單獨的報告中描述。 實例 2 ：用貝馬里妥珠單抗和 CAPOX 治療胃癌患者

用貝馬里妥珠單抗以下列劑量中的一個治療一組患有病理學確認的FGFR2b過表現的局部晚期或轉移性胃腺癌或胃食管連接部腺癌伴的患者： (1) 第1週期第1天（D1）和此後Q3W靜脈內投與15 mg/kg的劑量，並且在第1週期第8天投與單個7.5 mg/kg劑量；或者 (2) 第1週期D1和此後Q3W靜脈內投與22 mg/kg的劑量，並且在第1週期第8天投與單個11 mg/kg劑量。

另外，在貝馬里妥珠單抗輸注結束後用CAPOX治療該等患者。具體地，奧沙利鉑投與在每個週期的第1天以130 mg/m ²的劑量在120分鐘內靜脈內進行。在每個週期的第1天到第14天，以1000 mg/m ²的劑量每天兩次口服投與卡培他濱（即，早上1000 mg/m ²和晚上1000 mg/m ²）。

貝馬里妥珠單抗和CAPOX的組合可有效治療該等患者的胃腺癌或胃食管連接部腺癌，如藉由客觀反應（定義為完全反應（CR）+ 部分反應（PR）所測量，如根據實性瘤反應評價標準[RECIST v1.1]所確定）。 實例 3 ：用貝馬里妥珠單抗和 SOX 治療胃癌患者

用貝馬里妥珠單抗以下列劑量中的一個治療一組患有病理學確認的FGFR2b過表現的局部晚期或轉移性胃腺癌或胃食管連接部腺癌伴的患者： (1) 第1週期第1天（D1）和此後Q3W靜脈內投與15 mg/kg的劑量，並且在第1週期第8天投與單個7.5 mg/kg劑量；或者 (2) 第1週期D1和此後Q3W靜脈內投與22 mg/kg的劑量，並且在第1週期第8天投與單個11 mg/kg劑量。

另外，在貝馬里妥珠單抗輸注結束後用SOX治療該等患者。具體地，奧沙利鉑投與在每個週期的第1天以130 mg/m ²的劑量在120分鐘內靜脈內進行。在每個週期的第1天到第14天，以40 mg/m ²的劑量每天兩次口服投與S-1（即，早上40 mg/m ²和晚上40 mg/m ²）。

貝馬里妥珠單抗和SOX的組合可有效治療該等患者的胃腺癌或胃食管連接部腺癌，如藉由客觀反應（定義為完全反應（CR）+部分反應（PR）所測量，如根據實性瘤反應評價標準[RECIST v1.1]所確定）。 實例 4 ：用貝馬里妥珠單抗和 CAPOX 治療胃癌患者

用貝馬里妥珠單抗以下列劑量中的一個治療一組患有病理學確認的FGFR2b過表現的局部晚期或轉移性胃腺癌或胃食管連接部腺癌伴的患者： (1) 第1週期第1天（D1）和此後Q3W靜脈內投與15 mg/kg的劑量，並且在第1週期第8天投與單個7.5 mg/kg劑量；或者 (2) 第1週期D1和此後Q3W靜脈內投與22 mg/kg的劑量，並且在第1週期第8天投與單個11 mg/kg劑量。

另外，在貝馬里妥珠單抗輸注結束後用CAPOX治療該等患者。具體地，奧沙利鉑投與在每個週期的第1天以130 mg/m ²的劑量在120分鐘內靜脈內進行。在每個週期的第1天到第14天，以1000 mg/m ²的劑量每天兩次口服投與卡培他濱（即，早上1000 mg/m ²和晚上1000 mg/m ²）。

貝馬里妥珠單抗和CAPOX的組合可有效治療該等患者的胃腺癌或胃食管連接部腺癌，如藉由無進展生存期和/或總生存期所測量。 實例 5 ：用貝馬里妥珠單抗和 SOX 治療胃癌患者

用貝馬里妥珠單抗以下列劑量中的一個治療一組患有病理學確認的FGFR2b過表現的局部晚期或轉移性胃腺癌或胃食管連接部腺癌伴的患者： (1) 第1週期第1天（D1）和此後Q3W靜脈內投與15 mg/kg的劑量，並且在第1週期第8天投與單個7.5 mg/kg劑量；或者 (2) 第1週期D1和此後Q3W靜脈內投與22 mg/kg的劑量，並且在第1週期第8天投與單個11 mg/kg劑量。

另外，在貝馬里妥珠單抗輸注結束後用SOX治療該等患者。具體地，奧沙利鉑投與在每個週期的第1天以130 mg/m ²的劑量在120分鐘內靜脈內進行。在每個週期的第1天到第14天，以40 mg/m ²的劑量每天兩次口服投與S-1（即，早上40 mg/m ²和晚上40 mg/m ²）。

貝馬里妥珠單抗和SOX的組合可有效治療該等患者的胃腺癌或胃食管連接部腺癌，如藉由無進展生存期和/或總生存期所測量。 實例 6 ：用貝馬里妥珠單抗、 CAPOX 和納武單抗治療胃癌患者

用貝馬里妥珠單抗以下列劑量中的一個治療一組患有病理學確認的FGFR2b過表現的局部晚期或轉移性胃腺癌或胃食管連接部腺癌伴的患者： (1) 第1週期第1天（D1）和此後Q3W靜脈內投與15 mg/kg的劑量，並且在第1週期第8天投與單個7.5 mg/kg劑量；或者 (2) 第1週期D1和此後Q3W靜脈內投與22 mg/kg的劑量，並且在第1週期第8天投與單個11 mg/kg劑量。

還在貝馬里妥珠單抗輸注結束後用納武單抗治療該等患者。在每個週期的第1天以360 mg的劑量在30分鐘（± 10分鐘）內靜脈內投與納武單抗。

另外，在納武單抗輸注結束後用CAPOX治療該等患者。具體地，奧沙利鉑投與在每個週期的第1天以130 mg/m ²的劑量在120分鐘內靜脈內進行。在每個週期的第1天到第14天，以1000 mg/m ²的劑量每天兩次口服投與卡培他濱（即，早上1000 mg/m ²和晚上1000 mg/m ²）。

貝馬里妥珠單抗、CAPOX和納武單抗的組合可有效治療該等患者的胃腺癌或胃食管連接部腺癌，如藉由客觀反應（定義為完全反應（CR）+部分反應（PR）所測量，如根據實性瘤反應評價標準[RECIST v1.1]所確定）。 實例 7 ：用貝馬里妥珠單抗、 SOX 和納武單抗治療胃癌患者

用貝馬里妥珠單抗以下列劑量中的一個治療一組患有病理學確認的FGFR2b過表現的局部晚期或轉移性胃腺癌或胃食管連接部腺癌伴的患者： (1) 第1週期第1天（D1）和此後Q3W靜脈內投與15 mg/kg的劑量，並且在第1週期第8天投與單個7.5 mg/kg劑量；或者 (2) 第1週期D1和此後Q3W靜脈內投與22 mg/kg的劑量，並且在第1週期第8天投與單個11 mg/kg劑量。

還在貝馬里妥珠單抗輸注結束後用納武單抗治療該等患者。在每個週期的第1天以360 mg的劑量在30分鐘（± 10分鐘）內靜脈內投與納武單抗。

另外，在納武單抗輸注結束後用SOX治療該等患者。具體地，奧沙利鉑投與在每個週期的第1天以130 mg/m ²的劑量在120分鐘內靜脈內進行。在每個週期的第1天到第14天，以40 mg/m ²的劑量每天兩次口服投與S-1（即，早上40 mg/m ²和晚上40 mg/m ²）。

貝馬里妥珠單抗、SOX和納武單抗的組合可有效治療該等患者的胃腺癌或胃食管連接部腺癌，如藉由客觀反應（定義為完全反應（CR）+部分反應（PR）所測量，如根據實性瘤反應評價標準[RECIST v1.1]所確定）。 實例 8 ：用貝馬里妥珠單抗、 CAPOX 和納武單抗治療胃癌患者

用貝馬里妥珠單抗以下列劑量中的一個治療一組患有病理學確認的FGFR2b過表現的局部晚期或轉移性胃腺癌或胃食管連接部腺癌伴的患者： (1) 第1週期第1天（D1）和此後Q3W靜脈內投與15 mg/kg的劑量，並且在第1週期第8天投與單個7.5 mg/kg劑量；或者 (2) 第1週期D1和此後Q3W靜脈內投與22 mg/kg的劑量，並且在第1週期第8天投與單個11 mg/kg劑量。

還在貝馬里妥珠單抗輸注結束後用納武單抗治療該等患者。在每個週期的第1天以360 mg的劑量在30分鐘（± 10分鐘）內靜脈內投與納武單抗。

另外，在納武單抗輸注結束後用CAPOX治療該等患者。具體地，奧沙利鉑投與在每個週期的第1天以130 mg/m ²的劑量在120分鐘內靜脈內進行。在每個週期的第1天到第14天，以1000 mg/m ²的劑量每天兩次口服投與卡培他濱（即，早上1000 mg/m ²和晚上1000 mg/m ²）。

貝馬里妥珠單抗、CAPOX和納武單抗的組合可有效治療該等患者的胃腺癌或胃食管連接部腺癌，如藉由無進展生存期和/或總生存期所測量。 實例 9 ：用貝馬里妥珠單抗、 SOX 和納武單抗治療胃癌患者

用貝馬里妥珠單抗以下列劑量中的一個治療一組患有病理學確認的FGFR2b過表現的局部晚期或轉移性胃腺癌或胃食管連接部腺癌伴的患者： (1) 第1週期第1天（D1）和此後Q3W靜脈內投與15 mg/kg的劑量，並且在第1週期第8天投與單個7.5 mg/kg劑量；或者 (2) 第1週期D1和此後Q3W靜脈內投與22 mg/kg的劑量，並且在第1週期第8天投與單個11 mg/kg劑量。

還在貝馬里妥珠單抗輸注結束後用納武單抗治療該等患者。在每個週期的第1天以360 mg的劑量在30分鐘（± 10分鐘）內靜脈內投與納武單抗。

另外，在納武單抗輸注結束後用SOX治療該等患者。具體地，奧沙利鉑投與在每個週期的第1天以130 mg/m ²的劑量在120分鐘內靜脈內進行。在每個週期的第1天到第14天，以40 mg/m ²的劑量每天兩次口服投與S-1（即，早上40 mg/m ²和晚上40 mg/m ²）。

貝馬里妥珠單抗、SOX和納武單抗的組合可有效治療該等患者的胃腺癌或胃食管連接部腺癌，如藉由無進展生存期和/或總生存期所測量。 實例 10 ：評價貝馬里妥珠單抗聯合其他抗癌療法在患有先前未治療的晚期胃癌或胃食管連接部癌的受試者中的安全性、耐受性和藥物動力學的 1b 期研究的結果

根據實例1中所述之方案，在有或沒有納武單抗（Nivo）的情況下聯合CAPOX向三個隊列的患有病理學確認的FGFR2b過表現的局部晚期或轉移性胃腺癌或胃食管連接部腺癌的患者靜脈內投與抗FGFR2b抗體貝馬里妥珠單抗（Bema）。具體地，根據以下給藥方案，如實例1中所述在隊列A以及隊列C中測試兩種劑量水平的貝馬里妥珠單抗（即，隊列A劑量水平1（DL1）和隊列A DL2）： 隊列A DL1：Bema 15 mg/kg IV Q3W + 第一週期第8天（「C1D8」）的單個7.5 mg/kg劑量 + CAPOX（N = 6；6/6名患者的藥物動力學（PK）數據可用） 隊列A DL2：Bema 22 mg/kg IV Q3W + 單個11 mg/kg劑量C1D8 + CAPOX（N = 4；4/4名患者的PK數據可用） 隊列C：Bema 22 mg/kg IV Q3W + 單個11 mg/kg劑量C1D8 + CAPOX + Nivo（N = 6；6/6名患者的PK數據可用）。

在預先指定的時間點測量貝馬里妥珠單抗血清濃度，如表3所示。第1和第2治療週期中貝馬里妥珠單抗的初步PK參數總結在表12中示出。 [表12]. 隊列A DL1&2、隊列C在第1和第2週期的中位數C _最大和C _谷的總結

隊列	劑量 （ mg/kg ）	第 1 週期 C 最大 （ μg/mL ）	第 1 週期 C 谷 （ μg/mL ）	第 2 週期 C 最大 （ μg/mL ）	第 2 週期 C 谷 （ μg/mL ）
A DL1	15 Q3W + 7.5 C1D8	360.8	111.5	457.0	86.6
A DL2	22 Q3W + 11 C1D8	333.8	125.9	655.8	71.1
C	22 Q3W + 11 C1D8（w/Nivo）	381.4	130.1	549.8	133.0

在CAPOX背景下，在貝馬里妥珠單抗與納武單抗之間未觀察到關於PK的藥物-藥物相互作用（DDI）。另外，基於已知的貝馬里妥珠單抗安全性特徵，在隊列A（DL1和DL2）和隊列C的患者沒有新的安全性發現。 參考文獻以下參考文獻中的每一個均藉由引用以其全文併入本文。 International Committee of Medical Journal Editors, Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals: Writing and Editing for Biomedical Publication. 2019. http://www.icmje.org/ Ahn S, Lee J, Hong M, et al. FGFR2 in gastric cancer: protein overexpression predicts gene amplification and high H-index predicts poor survival. Mod Pathol. 2016;29(9):1095-1103. Al-Batran SE, Hartmann JT, Hofheinz R, et al. Biweekly Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplation and Docetaxel (FLOT) for Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Stomach or Esophagogastric Junction: A Phase II Trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Annals of Oncology. 2008;19:1882-1887. 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本文引用的所有參考文獻（包括出版物、專利申請和專利）均藉由引用據此併入，其程度如同每篇參考文獻被單獨且明確地指示藉由引用併入並且以其全文在本文闡述。

除非本文另外指示或上下文明顯相矛盾，否則在描述本發明之上下文中（特別是在以下請求項的上下文中）使用術語「一個」和「一種」和「該」和「至少一個」以及類似指示物將被解釋為涵蓋單數和複數兩者。使用術語「至少一個」後跟一或多個項的列表（例如，「A和B中的至少一個」）應被解釋為表示從所列項（A或B）中選擇的一個項或兩個或更多個所列項（A和B）的任何組合，除非本文另有說明或與上下文明顯矛盾。除非另外說明，否則術語「包含」、「具有」、「包括」和「含有」將視為開放性術語（即，意指「包括但不限於」）。除非本文另外指示，否則本文有關值的範圍的陳述僅意欲用作個別地提及在該範圍內的每一獨立值的簡寫方法，且每一獨立值係併入說明書中，就如同在本文個別地陳述該值一般。除非本文另外指示或與上下文另外明顯相矛盾，否則本文所述之所有方法均可按任何合適的順序進行。關於本文提供的任何和所有實例或示例性語言（例如，「諸如」）的使用僅旨在更好地描述本發明，而非對本發明範圍施加限制，除非另外要求。本說明書中的語言均不應解釋為指示任何非要求的要素為實踐本發明必不可少的。

本文描述了本發明之較佳的實施方式，包括發明人已知的用於實施本發明之最佳模式。在閱讀以上描述後，那些較佳的實施方式的變化對於熟悉該項技術者係顯而易見的。發明人預期熟練的技術者會適當地採用此類變化，並且發明人旨在以除本文明確描述外的方式實踐本發明。因此，本發明包括如適用法律允許的所附申請專利範圍中所列舉的主題的所有修改和等同物。此外，除非本文另外指示或者與上下文明顯矛盾，否則本發明涵蓋上述要素在其所有可能變化中的任何組合。

無

[圖1]係治療胃癌之方法的圖。

[圖2A-B]係胺基酸序列之圖。圖2A描繪了一些實施方式的抗FGFR2b抗體的胺基酸序列。圖2B描繪了一些實施方式的FGFR2的胺基酸序列。

無

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Claims (38)

1. 一種治療個體的胃癌之方法，該方法包括： 向該個體投與抗FGFR2b抗體；以及 向該個體投與化學療法方案，該化學療法方案包含： (a) 奧沙利鉑(oxaliplatin)和卡培他濱(capecitabine)；或者 (b) 奧沙利鉑和S-1。
2. 如請求項1之方法，其中該抗FGFR2b抗體以至少15 mg/kg的劑量Q3W投與。
3. 如請求項1之方法，其中該抗FGFR2b抗體以15-22 mg/kg或大於15 mg/kg至不超過22 mg/kg的劑量Q3W投與。
4. 如請求項2或請求項3之方法，該方法進一步包括在第一次Q3W投與該抗FGFR2b抗體後7-10天投與5-15 mg/kg的額外劑量的該抗FGFR2b抗體。
5. 如請求項4之方法，其中該抗FGFR2b抗體的該額外劑量為6-9 mg/kg或7-8 mg/kg。
6. 如請求項1之方法，其中該抗FGFR2b抗體以至少20 mg/kg的劑量Q3W投與。
7. 如請求項6之方法，其中該抗FGFR2b抗體以20-30 mg/kg或22-25 mg/kg或大於22 mg/kg至不超過30 mg/kg或大於22 mg/kg至不超過25 mg/kg的劑量Q3W投與。
8. 如請求項6或7之方法，該方法進一步包括在第一次Q3W投與該抗FGFR2b抗體後7-10天投與10-15 mg/kg的額外劑量的該抗FGFR2b抗體。
9. 如請求項8之方法，其中該抗FGFR2b抗體的該額外劑量為9-13 mg/kg或10-12 mg/kg。
10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該抗FGFR2b抗體靜脈內投與。
11. 如請求項1至10中任一項之方法，該方法包括以至少65 mg/m ²的劑量Q3W靜脈內投與該奧沙利鉑，並且以至少500 mg/m ²的劑量一天兩次口服投與該卡培他濱。
12. 如請求項11之方法，其中該奧沙利鉑以100-150 mg/m ²的劑量Q3W靜脈內投與，並且該卡培他濱以750-1500 mg/m ²的劑量一天兩次口服投與。
13. 如請求項1至10中任一項之方法，該方法包括以至少65 mg/m ²的劑量Q3W靜脈內投與該奧沙利鉑，並且以至少20 mg/m ²的劑量一天兩次口服投與該S-1。
14. 如請求項13之方法，其中該奧沙利鉑以100-150 mg/m ²的劑量Q3W靜脈內投與，並且該S1以30-60 mg/m ²的劑量一天兩次口服投與。
15. 如請求項1之方法，其中該抗FGFR2b抗體以15-22 mg/kg的劑量Q3W靜脈內投與，並且在第一次Q3W投與該抗FGFR2b抗體後7-10天以7-12 mg/kg的額外劑量進一步投與，並且 其中投與該化學療法方案包括： (a) 以100-150 mg/m ²的劑量Q3W靜脈內投與該奧沙利鉑，並且以750-1500 mg/m ²的劑量一天兩次口服投與該卡培他濱；或者 (b) 以10-150 mg/m ²的劑量Q3W靜脈內投與該奧沙利鉑，並且以30-60 mg/m ²的劑量一天兩次口服投與該S-1。
16. 如請求項1之方法，其中該抗FGFR2b抗體以15-22 mg/kg的劑量Q3W靜脈內投與，並且在該Q3W方案中第一次投與該抗FGFR2b抗體後7-10天以7-12 mg/kg的額外劑量進一步投與，並且 其中投與該化學療法方案包括： (a) 以130 mg/m ²的劑量Q3W靜脈內投與該奧沙利鉑，並且以1000 mg/m ²的劑量一天兩次口服投與該卡培他濱；或者 (b) 以130 mg/m ²的劑量Q3W靜脈內投與該奧沙利鉑，並且以40 mg/m ²的劑量一天兩次口服投與該S-1。
17. 如請求項1之方法，其中該抗FGFR2b抗體以22-30 mg/kg的劑量Q3W靜脈內投與，並且在第一次Q3W投與該抗FGFR2b抗體後7-10天以10-12 mg/kg的額外劑量進一步投與，並且 其中投與該化學療法方案包括： (a) 以130 mg/m ²的劑量Q3W靜脈內投與該奧沙利鉑，並且以1000 mg/m ²的劑量一天兩次口服投與該卡培他濱；或者 (b) 以130 mg/m ²的劑量Q3W靜脈內投與該奧沙利鉑，並且以40 mg/m ²的劑量一天兩次口服投與該S-1。
18. 如請求項1至17中任一項之方法，該方法進一步包括向該個體投與抗PD-1或抗PD-L1抗體。
19. 如請求項18之方法，其中該抗PD-1或抗PD-L1抗體Q3W投與。
20. 如請求項18或19之方法，其中該抗PD-1抗體包括納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)或西米普利單抗(cemiplimab)，或者其中該抗PD-L1抗體包括阿替利珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)或度伐利尤單抗(durvalumab)。
21. 如請求項1至17中任一項之方法，該方法進一步包括以至少300 mg的劑量Q3W向該個體投與納武單抗。
22. 如請求項21之方法，其中該納武單抗以300 mg-400 mg的劑量Q3W投與。
23. 如請求項21之方法，其中該納武單抗以360 mg的劑量Q3W投與。
24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該抗FGFR2b抗體包含： 重鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 6的重鏈互補決定區（HCDR）1、SEQ ID NO: 7的HCDR2和SEQ ID NO:8的HCDR3；以及 輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 9的輕鏈互補決定區（LCDR）1、SEQ ID NO: 10的LCDR2和SEQ ID NO: 11的LCDR3。
25. 如請求項24之方法，其中該抗FGFR2b抗體係無岩藻糖基化的。
26. 如請求項24至25中任一項之方法，其中該FGFR2b抗體的該重鏈可變區包含與SEQ ID NO: 4至少95%相同的胺基酸序列，並且其中該抗FGFR2b抗體的該輕鏈可變區包含與SEQ ID NO: 5至少95%相同的胺基酸序列。
27. 如請求項24至26中任一項之方法，其中該FGFR2b抗體的該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列，並且其中該抗FGFR2b抗體的該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列。
28. 如請求項24至27中任一項之方法，其中該抗FGFR2b抗體包含SEQ ID NO: 1的重鏈和SEQ ID NO: 2的輕鏈。
29. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該抗FGFR2b抗體係貝馬里妥珠單抗(bemarituzumab)。
30. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該胃癌的細胞過表現FGFR2b。
31. 如請求項1至30中任一項之方法，其中該胃癌的細胞過表現FGFR2b mRNA或蛋白質，或包含FGFR2基因擴增。
32. 如請求項30或31之方法，其中藉由免疫組織化學(IHC)所確定，該胃癌的細胞過表現FGFR2b。
33. 如請求項30至32中任一項之方法，其中藉由IHC所確定，至少5%、10%、15%或20%的該胃癌的細胞表現FGFR2b。
34. 如請求項30至32中任一項之方法，其中藉由IHC所確定，該胃癌的細胞具有至少2+或3+的FGFR2b染色強度，諸如至少5%、10%、15%或20%的該胃癌的細胞具有該FGFR2b染色強度。
35. 如請求項30至32中任一項之方法，其中藉由IHC所確定，該胃癌的任何細胞具有至少2+或3+的FGFR2b染色強度。
36. 如請求項30至32中任一項之方法，其中藉由IHC所確定，至少10%的該胃癌的細胞具有至少2+或3+的FGFR2b染色強度。
37. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該化學療法方案包含 (a) 奧沙利鉑和卡培他濱。
38. 如請求項1至37中任一項之方法，其中該胃癌包括胃癌或胃食管連接部癌。