TW202400178A - 使用ａｔｒ抑制劑之方法 - Google Patents

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Abstract

揭示使用ATR抑制劑治療個體之癌症的方法，其中該癌症先前已經鑑定為具有STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B之功能喪失的癌症。亦揭示藉由使具有STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B之功能喪失之異常癌細胞與有效量之ATR抑制劑接觸來誘導該細胞之細胞死亡的方法。

Description

使用ATR抑制劑之方法
本發明係關於共濟失調-毛細血管擴張症及RAD-3相關蛋白(ATR)激酶抑制劑治療在以下中具有功能喪失突變之癌症的用途：基質抗原2 (STAG2)、含SET域2 (SETD2)、週期蛋白依賴性激酶12 (CDK12)、ATR相互作用蛋白(ATRIP)、無逆轉3-樣(REV3L)、RAD17、染色體傳遞保真因子8 (CHTF8)、活躍及細胞***週期20相關1 (FZR1)、RAD51B、RAD51C、RAD51D、BRCA2之搭配物及定位子(PALB2)、核糖核酸酶H2次單元A (RNASEH2A)或核糖核酸酶H2次單元B (RNASEH2B)。
由於環境損害，包括紫外線輻射、X射線，及諸如活性氧及鹼基水解之內源性應力因素，DNA損傷在細胞中不斷發生。癌細胞容易發生更高速率之DNA損傷，此等損傷本質上由此等細胞中更高速率之DNA複製誘發。若干種DNA損傷反應(DDR)路徑以高度協調之方式發展，以幫助修復DNA損傷且充當細胞檢查點以阻止具有受損DNA之細胞複製，從而允許在受損DNA傳遞至子細胞前修復功能。已鑑定之DNA修復路徑中之各者均能感知及修復不同但重疊類型之DNA損傷。
作為關鍵細胞週期檢查點之一種主要DDR蛋白係共濟失調毛細血管擴張症突變及rad3相關(ATR)激酶，與磷酸肌醇3-激酶相關蛋白激酶(PIKK)家族相關。ATR由停滯之複制叉或核苷酸切除修復期間引起之單股(ss) DNA損傷活化，但亦由同源重組期間DNA末端切除後之雙股斷裂活化。ATR藉由與稱為ATR相互作用蛋白(ATRIP)之輔助因子一起與包裹ssDNA之RPA蛋白結合而募集至DNA損傷位點。接著藉由在9-1-1複合物(RAD 9、RAD 1及HUS1)中募集額外因子使ATR/ATRIP複合物活化，隨後募集TOPBP1蛋白且代表活化下游磷酸化級聯之關鍵步驟，從而導致細胞週期停滯。ATR激酶之主要標靶為CHK1，當其磷酸化時，靶向cdc25蛋白及Wee1，從而抑制週期蛋白依賴性激酶活性且導致細胞週期停滯在S期或G2/M期。
ATR已經鑑定為重要之癌症標靶，因為其對細胞***至關重要。ATR缺陷小鼠係胚胎致死的，然而，進行條件性ATR剔除之成年小鼠可存活，且對快速增殖之組織及幹細胞群體產生影響。因此，由於致癌突變、G1/S檢查點控制功能失調(例如，p53功能喪失)、其他DNA修復路徑(例如ATM)缺陷而具有高水準複製應力或容易受例如放射性療法或化學治療劑之DNA損傷劑影響的癌細胞更依賴於ATR來進行DNA修復及存活。
意外地發現具有特定基因突變之癌細胞對ATR抑制劑之敏感性增加，且具有此類突變之患者在用ATR抑制劑以提供治療範圍之劑量治療時，獲得有益反應之可能性增加。
一般而言，本發明提供一種抑制在STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B中具有功能喪失突變之細胞中之ATR的方法。該方法可包括使該細胞與本文揭示之化合物接觸的步驟。
在一個態樣中，本發明提供治療個體之癌症，該方法包括向該有需要之個體投與治療有效量之ATR抑制劑，其中該癌症先前已經鑑定為具有STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B之功能喪失(例如，雙對偶基因功能喪失突變)的癌症。
在另一態樣中，本發明提供一種治療個體之癌症的方法，該方法包括向該有需要之個體投與治療有效量之ATR抑制劑，其中該癌症具有STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B之功能喪失(例如，雙對偶基因功能喪失突變)。在另一態樣中，本發明提供一種治療個體之癌症的方法，該方法包括以下步驟： (i)   將該癌症鑑定為具有STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B之功能喪失；及 (ii)  向該有需要之個體投與治療有效量之ATR抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供一種誘導具有STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B之功能喪失之異常癌細胞的細胞死亡之方法，該方法包括使該細胞與有效量之ATR抑制劑接觸，該等有效量足以誘導該異常癌細胞之細胞死亡。
在另一態樣中，本發明亦提供一種ATR抑制劑，其用於治療個體之癌症的方法中，該方法包括向該有需要之個體投與治療有效量之ATR抑制劑，其中該癌症先前已經鑑定為具有STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B之功能喪失(例如，雙對偶基因功能喪失)之癌症。
在另一態樣中，本發明亦提供一種ATR抑制劑，其用於治療個體之癌症的方法中，該方法包括向該有需要之個體投與治療有效量之ATR抑制劑，其中該癌症具有STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B之功能喪失(例如，雙對偶基因功能喪失)。
在另一態樣中，本發明亦提供一種ATR抑制劑，其用於治療個體之癌症的方法中，該方法包括以下步驟：(i)將該癌症鑑定為具有STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B之功能喪失(例如，雙對偶基因功能喪失)；及(ii)向該有需要之個體投與治療有效量之ATR抑制劑。
在另一態樣中，本發明亦提供一種ATR抑制劑，其用於誘導具有STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B之功能喪失(例如，雙對偶基因功能喪失)之異常癌細胞的細胞死亡之方法中，該方法包括使該細胞與有效量之ATR抑制劑接觸，該等有效量足以誘導該異常癌細胞之細胞死亡。
在上述態樣中之任一者的一些實施例中，功能喪失為STAG2之功能喪失。在一些實施例中，功能喪失為SETD2之功能喪失。在一些實施例中，功能喪失為CDK12之功能喪失。在一些實施例中，功能喪失為ATRIP之功能喪失。在一些實施例中，功能喪失為REV3L之功能喪失。在一些實施例中，功能喪失為RAD17之功能喪失。在一些實施例中，功能喪失為CHTF8之功能喪失。在一些實施例中，功能喪失為FZR1之功能喪失。在一些實施例中，功能喪失為RAD51B之功能喪失。在一些實施例中，功能喪失為RAD51C之功能喪失。在一些實施例中，功能喪失為RAD51D之功能喪失。在一些實施例中，功能喪失為PALB2之功能喪失。在一些實施例中，功能喪失為RNASEH2A之功能喪失。在一些實施例中，功能喪失為RNASEH2B之功能喪失。
在一些實施例中，方法在該投與步驟或該接觸步驟之前進一步包括將該癌症鑑定為具有雙對偶基因STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B功能喪失突變。
在一些實施例中，鑑定步驟包括以下步驟： 自藉由對包括該癌細胞之樣品進行定序而獲得的包括同型接合及異型接合單核苷酸變異體(SNV)之複數個SNV的讀段計數(例如，自次世代定序獲得)及自參考讀段計數，確定來自該個體之癌細胞中或該癌細胞中STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B基因區內之基因座區段的整數總複本數及/或該基因座區段之兩個整數對偶基因特異性複本數， 其中該癌症被鑑定為具有STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B雙對偶基因功能喪失突變， 若該等整數總複本數及該等整數對偶基因特異性複本數中之至少一者為0，條件為剩餘之STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B對偶基因若存在，則包括失活突變，或 若該等整數對偶基因特異性複本數中無一者為0且STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B對偶基因存在，則該等對偶基因中之各者獨立地具有失活突變。
在一些實施例中，確定步驟包括以下步驟： 自該等讀段計數及該等參考讀段計數，確定該等SNV之總複本數對數比、對偶基因複本數對數勝算比及目標覆蓋值； 對該等總複本數對數比及該等對偶基因複本數對數勝算比進行分段； 自該等總複本數對數比及該等目標覆蓋值估計該癌細胞之樣品純度及樣品倍數性；及 自該等目標覆蓋值、該樣品純度、該樣品倍數性、該等總複本數對數比及該等對偶基因複本數對數勝算比，生成包括該癌細胞中STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B基因區內之複數個SNV之區段的整數總複本數及該區段之兩個整數對偶基因特異性複本數。
在一些實施例中，方法進一步包括調整位置偏移比率之步驟。
在一些實施例中，複數個SNV包括始終覆蓋之SNV (例如，該等始終覆蓋之SNV中的各者具有跨正常樣品組至少200x讀段之平均覆蓋度)。在一些實施例中，始終覆蓋之SNV中的各者具有跨正常樣品組至少300x讀段之平均覆蓋度。在一些實施例中，複數個SNV包含頻繁SNV，該等頻繁SNV在人類中具有33%至66%之對偶基因頻率。在一些實施例中，複數個SNV包括接近該等頻繁SNV (例如，位於頻繁SNV下游300個相連核鹼基內)之SNV。在一些實施例中，複數個SNV包括SNV，該等SNV中之各者具有包含25-75% GC含量之至少20個相連核鹼基的5’-側接序列，其中該5’-側接序列為獨特的且不包括其他SNV。在一些實施例中，複數個SNV包括至少20個異型接合SNV。在一些實施例中，參考讀段計數來自一組正常樣品。在一些實施例中，複數個SNV包括支架SNV (例如，支架SNV可用於限制整數總複本數及整數對偶基因特異性複本數之解空間)。在一些實施例中，基因區包括各自至多10千鹼基之側接區。在一些實施例中，基因區包括各自至多5千鹼基之側接區。在一些實施例中，基因區包括各自至多2千鹼基之側接區。在一些實施例中，基因區為外顯體區。在一些實施例中，基因區為總轉錄本區。在一些實施例中，基因區為基因體區。在一些實施例中，雙對偶基因STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B功能喪失突變包括至少一個體細胞突變。在一些實施例中，雙對偶基因STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B功能喪失突變包括至少一個生殖系突變。在一些實施例中，雙對偶基因STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B功能喪失突變包括一個體細胞功能喪失突變及一個生殖系功能喪失突變。
在一些實施例中，ATR抑制劑為式(I)化合物： ， (I) 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 為雙鍵，且各Y獨立地為N或CR 4；或 為單鍵，且各Y獨立地為NR Y、羰基或C(R Y) 2；其中各R Y獨立地為H或視情況經取代之C 1-6烷基； R 1為視情況經取代之C 1-6烷基或H； R 2為視情況經取代之C 2-9雜環基、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之C 2-9雜環基C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基C 1-6烷基、鹵素、-N(R 5) 2、-OR 5、-CON(R 6) 2、-SO 2N(R 6) 2、-SO 2R 5A或-Q-R 5B； R 3為視情況經取代之C 1-9雜芳基或視情況經取代之C 1-9雜芳基C 1-6烷基； 各R 4獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烯基或視情況經取代之C 2-6炔基； 各R 5獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基或-SO 2R 5A；或兩個R 5連同其所附接之原子一起組合形成視情況經取代之C 2-9雜環基； 各R 5A獨立地為視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-8環烷基或視情況經取代之C 6-10芳基； R 5B為羥基、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、-N(R 5) 2、-CON(R 6) 2、-SO 2N(R 6) 2、-SO 2R 5A或視情況經取代之烷氧基； 各R 6獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烷氧基烷基、視情況經取代之C 6-10芳基C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 3-8環烷基或視情況經取代之C 1-9雜芳基；或兩個R 6連同其所附接之原子一起組合形成視情況經取代之C 2-9雜環基； Q為視情況經取代之C 2-9伸雜環基、視情況經取代之C 3-8伸環烷基、視情況經取代之C 1-9伸雜芳基或視情況經取代之C 6-10伸芳基；且 X為氫或鹵素。
在一些實施例中，ATR抑制劑為式(II)化合物： ， (II) 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 各Y獨立地為N或CR 4； R 1為視情況經取代之C 1-6烷基或H； R 2為視情況經取代之C 2-9雜環基、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之C 2-9雜環基C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基C 1-6烷基、鹵素、-N(R 5) 2、-OR 5、-CON(R 6) 2、-SO 2N(R 6) 2、-SO 2R 5A或-Q-R 5B； R 3為視情況經取代之C 1-9雜芳基或視情況經取代之C 1-9雜芳基C 1-6烷基； 各R 4獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烯基或視情況經取代之C 2-6炔基； 各R 5獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基或-SO 2R 5A；或兩個R 5連同其所附接之原子一起組合形成視情況經取代之C 2-9雜環基； 各R 5A獨立地為視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-8環烷基或視情況經取代之C 6-10芳基； R 5B為羥基、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、-N(R 5) 2、-CON(R 6) 2、-SO 2N(R 6) 2、-SO 2R 5A或視情況經取代之烷氧基； 各R 6獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烷氧基烷基、視情況經取代之C 6-10芳基C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 3-8環烷基或視情況經取代之C 1-9雜芳基；或兩個R 6連同其所附接之原子一起組合形成視情況經取代之C 2-9雜環基； Q為視情況經取代之C 2-9伸雜環基、視情況經取代之C 3-8伸環烷基、視情況經取代之C 1-9伸雜芳基或視情況經取代之C 6-10伸芳基；且 X為氫或鹵素。
在一些實施例中，ATR抑制劑係選自由化合物43、57、62、87、93、94、95、99、100、106、107、108、109、111、112、113、114、115、116、118、119、120、121、122、123、135、147、148及其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
在一些實施例中，ATR抑制劑為化合物43或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，ATR抑制劑為化合物121或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，ATR抑制劑為化合物122或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，投與途徑為經口投與。
在一些實施例中，方法不包括投與或接觸PARP抑制劑之步驟。在一些實施例中，PARP抑制劑係選自由他拉唑帕尼(talazoparib)、尼拉帕尼(niraparib)、魯卡帕尼(rucaparib)、奧拉帕尼(olaparib)、AZD5305、維利帕尼(veliparib)、伊利帕尼(iniparib)、2X-121、CEP-9722、AZD9574、帕米帕尼(pamiparib)及其醫藥學上可接受之鹽組成之群。在一些實施例中，ATR抑制劑作為單一療法投與。
在一些實施例中，癌症為腎細胞癌、成熟B細胞贅瘤、子宮內膜癌、卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、結腸直腸癌、皮膚癌、小腸癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌、胰臟癌、頭頸部癌、間皮瘤、神經膠質瘤、***癌、乳癌或食道胃癌。
在一些實施例中，功能喪失為STAG2之功能喪失。在一些實施例中，癌症為腎細胞癌、子宮內膜癌、急性骨髓性白血病、膀胱癌、子宮癌或胃癌。
在一些實施例中，功能喪失為SETD2之功能喪失。在一些實施例中，癌症為間皮瘤、腎透明細胞癌、腎乳頭狀細胞癌、肺腺癌、膽管癌、葡萄膜黑色素瘤、膀胱尿道上皮癌、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸內腺癌、侵襲性乳癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、頭頸部鱗狀細胞癌或卵巢漿液性囊腺癌。
在一些實施例中，功能喪失為CDK12之功能喪失。在一些實施例中，癌症為***腺癌、卵巢漿液性囊腺癌、子宮體子宮內膜癌、皮膚黑色素瘤、肺腺癌或侵襲性乳癌。
在一些實施例中，功能喪失為ATRIP之功能喪失。在一些實施例中，癌症為葡萄膜黑色素瘤、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸內腺癌、胃腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌或腎透明細胞癌。
在一些實施例中，功能喪失為REV3L之功能喪失。在一些實施例中，癌症為子宮體子宮內膜癌、胃腺癌、***腺癌、肺鱗狀細胞癌、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸內腺癌、皮膚黑色素瘤或肺腺癌。
在一些實施例中，功能喪失為RAD17之功能喪失。在一些實施例中，癌症為胃腺癌、***腺癌或侵襲性乳癌。
在一些實施例中，功能喪失為CHTF8之功能喪失。在一些實施例中，癌症為***腺癌。
在一些實施例中，功能喪失為FZR1之功能喪失。在一些實施例中，癌症為頭頸部鱗狀細胞癌、皮膚黑色素瘤或腎乳頭狀細胞癌。
在一些實施例中，功能喪失為RAD51B之功能喪失。在一些實施例中，癌症為子宮體子宮內膜癌、腎乳頭狀細胞癌、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸內腺癌、皮膚黑色素瘤或侵襲性乳癌。
在一些實施例中，功能喪失為RAD51C之功能喪失。在一些實施例中，癌症為皮膚黑色素瘤、子宮體子宮內膜癌、卵巢漿液性囊腺癌或侵襲性乳癌。
在一些實施例中，功能喪失為RAD51D之功能喪失。在一些實施例中，癌症為卵巢漿液性囊腺癌、胃腺癌或皮膚黑色素瘤。
在一些實施例中，功能喪失為PALB2之功能喪失。在一些實施例中，癌症為***腺癌、肺腺癌、肝細胞癌、侵襲性乳癌、子宮體子宮內膜癌、肺鱗狀細胞癌、卵巢漿液性囊腺癌或胃腺癌。
在一些實施例中，功能喪失為RNASEH2A之功能喪失。在一些實施例中，功能喪失為RNASEH2B之功能喪失。在一些實施例中，癌症為肉瘤、膀胱尿道上皮癌、慢性淋巴球性白血病。 定義
如本文所用，術語「異常」係指與正常不同。當用於描述酶活性時，異常係指活性高於或低於正常對照或正常無病對照樣品之平均值。異常活性可指導致疾病之活性量，其中使異常活性恢復至正常或無病相關量(例如，藉由投與本文所描述之化合物或使用本文所描述之方法)引起疾病或一或多種疾病症狀減少。可藉由量測所討論酶之受質之修飾來量測異常活性；活性變化大於或等於2倍之差異可視為異常。異常活性亦可指由於單獨互補路徑中之缺陷而增加對特定信號傳導路徑之依賴。
如本文所用，術語「醯基」表示基團-C(=O)-R，其中R為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基或雜環基。醯基可視情況如本文針對各相應R基團所描述進行取代。
如本文所用，術語「腺癌」表示由排列在生物體內之器官里之腺細胞引起的惡性腫瘤。腺癌之非限制性實例包括非小細胞肺癌、***癌、胰臟癌、食道癌及結腸直腸癌。
如本文所用，術語「烷醯基」表示經由羰基附接至母體分子基團之氫或烷基，且例示為甲醯基(亦即甲醛基)、乙醯基、丙醯基、丁醯基及異丁醯基。未經取代之烷醯基含有1至7個碳。烷醯基可未經取代或如本文針對烷基所描述經取代(例如，視情況經取代之C 1-7烷醯基)。末端「-醯基」可添加至本文定義之另一個基團，例如芳基、環烷基及雜環基，以定義「芳醯基」、「環烷醯基」及「(雜環基)醯基」。此等基團分別表示經芳基、環烷基或雜環基取代之羰基。「芳醯基」、「環烷醯基」及「(雜環基)醯基」中之各者可分別如針對「芳基」、「環烷基」或「雜環基」所定義視情況經取代。
如本文所用，術語「烯基」表示含有一個、兩個或三個碳-碳雙鍵之非環狀單價直鏈或支鏈烴基。烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、1-甲基乙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基丙-1-烯基、2-甲基丙-1-烯基及1-甲基丙-2-烯基。烯基可如本文針對烷基所定義視情況經取代。
如本文所用，術語「烷氧基」表示式-OR之化學取代基，其中除非另有說明，否則R為C 1-6烷基。在一些實施例中，烷基可如本文所定義進一步經取代。術語「烷氧基」可與本文定義之其他術語組合，例如芳基、環烷基或雜環基，以定義「芳基烷氧基」、「環烷基烷氧基」及「(雜環基)烷氧基」基團。此等基團分別表示經芳基、環烷基或雜環基取代之烷氧基。「芳基烷氧基」、「環烷基烷氧基」及「(雜環基)烷氧基」中之各者可如本文針對各個別部分所定義視情況經取代。
如本文所用，術語「烷氧基烷基」表示式-L-O-R之化學取代基，其中L為C 1-6伸烷基，且R為C 1-6烷基。視情況經取代之烷氧基烷基為如本文針對烷基所描述視情況經取代之烷氧基烷基。
如本文所用，術語「烷基」係指除非另有說明，否則在未經取代時具有1至12個碳之非環狀直鏈或支鏈飽和烴基。在某些較佳實施例中，未經取代之烷基具有1至6個碳。烷基示例為甲基；乙基；正丙基及異丙基；正丁基、二級丁基、異丁基及三級丁基；新戊基及其類似基團，且在價數允許下，可視情況經一個、兩個、三個或在具有兩個或更多個碳之烷基之情況下經四個或更多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：胺基；芳基；芳氧基；疊氮基；環烷基；環烷氧基；環烯基；環炔基；鹵基；雜環基；(雜環基)氧基；雜芳基；羥基；硝基；硫醇；矽烷基；氰基；烷基磺醯基；烷基亞磺醯基；烷基硫基；=O；=S；-SO 2R，其中R為胺基或環烷基；=NR'，其中R'為H、烷基、芳基或雜環基。取代基中之各者自身可未經取代或在價數允許下經如本文針對各相應基團定義之未經取代之取代基取代。
如本文所用，術語「伸烷基」係指二價烷基。視情況經取代之伸烷基為如本文針對烷基所描述視情況經取代之伸烷基。
如本文所用，術語「烷基胺基」係指具有式-N(R N1) 2或-NHR N1之基團，其中R N1為如本文所定義之烷基。烷基胺基之烷基部分可如針對烷基所定義視情況經取代。經取代之烷基胺基上的各視情況選用之取代基本身可未經取代或在價數允許下經如本文針對各相應基團定義之未經取代之取代基取代。
如本文所用，術語「烷基硫基」表示式-S-(烷基)之基團。烷基硫基可如針對烷基所定義視情況經取代。
如本文所用，術語「烷基亞磺醯基」表示式-S(O)-(烷基)之基團。烷基亞磺醯基可如針對烷基所定義視情況經取代。
如本文所用，術語「烷基磺醯基」表示式-S(O)2-(烷基)之基團。烷基磺醯基可如針對烷基所定義視情況經取代。
如本文所用，術語「炔基」表示含有至少一個碳-碳參鍵之具有二至六個碳原子之單價直鏈或支鏈烴基，且示例為乙炔基、1-丙炔基及其類似物。炔基可未經取代或如針對烷基所定義經取代(例如，視情況經取代之炔基)。
如本文所用，術語「胺基」表示-N(R N1) 2，其中若胺基未經取代，則兩個R N1均為H；或者，若胺基經取代，則各R N1獨立地為H、-OH、-NO 2、-N(R N2) 2、-SO 2OR N2、-SO 2R N2、-SOR N2、-COOR N2、N-保護基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳基烷基、芳氧基、環烷基、環烯基、雜烷基或雜環基，條件為至少一個R N1不為H，且其中各R N2獨立地為H、烷基或芳基。取代基中之各者本身可未經取代或經如本文針對各相應基團定義之未經取代之取代基取代。在一些實施例中，胺基未經取代胺基(亦即-NH 2)或經取代之胺基(例如，NHR N1)，其中R N1獨立地為-OH、SO 2OR N2、-SO 2R N2、-SOR N2、-COOR N2、視情況經取代之烷基或視情況經取代之芳基，且各R N2可為視情況經取代之烷基或視情況經取代之芳基。在一些實施例中，經取代之胺基可為烷基胺基，其中烷基如本文針對烷基所描述視情況經取代。在一些實施例中，胺基為-NHR N1，其中R N1為視情況經取代之烷基。
如本文所用，術語「芳基」表示具有一個或兩個芳環之單環、雙環或多環碳環系統。芳基可包括6至10個碳原子。未經取代之碳環芳基內之所有原子均為碳原子。碳環芳基之非限制性實例包括苯基、萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基、茀基、二氫茚基、茚基等。芳基可未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基；烯基；炔基；烷氧基；烷基亞磺醯基；烷基硫基；烷基磺醯基；胺基；芳基；芳氧基；疊氮基；環烷基；環烷氧基；環烯基；環炔基；鹵基；雜烷基；雜環基；(雜環基)氧基；羥基；硝基；硫醇；矽烷基；及氰基。取代基中之各者本身可未經取代或經如本文針對各相應基團定義之未經取代之取代基取代。
如本文所用，術語「芳基烷基」表示經芳基取代之烷基。如本文所描述，芳基及烷基部分可作為如本文所描述之個別基團視情況經取代。
如本文所用，術語「伸芳基」係指二價芳基。視情況經取代之伸芳基為如本文針對芳基所描述視情況經取代之伸烷基。
如本文所用，術語「芳氧基」表示式-OR之化學取代基，其中除非另有說明，否則R為芳基。在視情況經取代之芳氧基中，芳基如本文針對芳基所描述視情況經取代。
如本文所用，術語「ATM」表示ATM絲胺酸/蘇胺酸激酶。
如本文所用，術語「ATR抑制劑」表示在接觸酶ATR激酶後，無論在活體外、細胞培養物中亦或在動物中，均降低ATR激酶活性，使得量測之ATR激酶IC 50為10 µM或更小(例如，5 µM或更小或1 µM或更小)之化合物。對於某些ATR抑制劑，ATR激酶IC 50可為100 nM或更小(例如，10 nM或更小，或1 nM或更小)且可低至100 pM或10 pM。較佳地，ATR激酶IC 50為0.1 nM至1 μM (例如，0.1 nM至750 nM、0.1 nM至500 nM或0.1 nM至250 nM)。
如本文所用，術語「ATR激酶」係指共濟失調-毛細血管擴張症及RAD-3相關蛋白激酶。
如本文所用，術語「疊氮基」表示-N 3基團。
如本文所用，術語「BRCA2」表示乳癌2型易感基因或蛋白質。
如本文所用，術語「癌症」係指在哺乳動物(例如人類)中發現之所有類型之癌症、贅生物或惡性腫瘤，包括白血病、癌瘤及肉瘤。可用本文提供之化合物或方法治療之癌症的非限制性實例包括***癌、甲狀腺癌、內分泌系統癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、頭頸部癌、肝癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、間皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宮癌、髓母細胞瘤、壺腹癌、結腸直腸癌及胰臟癌。其他非限制性實例可包括霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin's lymphoma)、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、卵巢癌、橫紋肌肉瘤、原發性血小板增多症、原發性巨球蛋白血症、原發性腦腫瘤、癌症、惡性胰臟胰島素瘤、惡性類癌、膀胱癌、癌前皮膚病變、睪丸癌、淋巴瘤、甲狀腺癌、神經母細胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、惡性高鈣血症、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌、胰臟內分泌或外分泌腫瘤、髓質性甲狀腺癌、髓質性甲狀腺癌瘤、黑色素瘤、結腸直腸癌、乳頭狀甲狀腺癌、肝細胞癌及***癌。
如本文所用，術語「碳環基」係指視情況經取代之C3-16單環、二環或三環結構，其中碳原子形成可為芳族或非芳族之環。碳環結構包括環烷基、環烯基、環炔基及某些芳基。
如本文所用，術語「羰基」表示-C(O)-基團。
如本文所用，術語「癌瘤」係指由傾向於浸潤周圍組織且引起轉移之上皮細胞組成之惡性新生長。可用本文提供之化合物或方法治療之癌瘤的非限制性實例包括例如髓質性甲狀腺癌瘤、家族性髓質性甲狀腺癌瘤、腺泡癌、腺泡狀癌、腺囊性癌、腺樣囊性癌、腺瘤樣癌、腎上腺皮質癌、肺泡癌、肺泡細胞癌、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、基底細胞癌(carcinoma basocellulare)、基底樣癌、基底鱗狀細胞癌、細支氣管肺泡癌、細支氣管癌、支氣管癌、腦狀癌、膽管細胞癌、絨毛膜癌、膠體癌、粉刺癌、子宮體癌、篩狀癌、鎧甲狀癌、皮膚癌、圓柱狀癌、圓柱狀細胞癌、導管癌、硬膜癌、胚胎性癌、腦樣癌、表皮樣癌、腺樣上皮癌、外生性癌、潰瘍性癌、纖維癌、凝膠狀癌(gelatiniforni carcinoma)、膠狀癌、巨大細胞癌、巨細胞癌、腺癌、顆粒層細胞癌、毛基質癌、血樣癌、肝細胞癌、何氏細胞癌(Hurthle cell carcinoma)、玻質狀癌、腎上腺樣癌、嬰兒胚胎性癌、原位癌、表皮內癌、上皮內癌、克氏癌(Krompecher's carcinoma)、庫氏細胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大細胞癌、扁豆狀癌、豆狀癌、脂肪瘤癌、淋巴上皮癌、髓樣癌、髓質癌、黑色素癌、軟癌、黏液癌(mucinous carcinoma)、黏液癌(carcinoma muciparum)、黏液細胞癌、黏液表皮樣癌、黏液性癌、黏液癌(mucous carcinoma)、黏液瘤癌、鼻咽癌、燕麥細胞癌、骨化癌、骨樣癌、乳頭狀癌、門靜脈周圍癌、未侵襲癌、棘細胞癌、糜爛性癌、腎細胞癌、儲備細胞癌、肉瘤癌、史奈德氏癌(schneiderian carcinoma)、硬癌、陰囊癌、戒環細胞癌、單純癌、小細胞癌、馬鈴薯狀癌、球狀細胞癌、梭狀細胞癌、髓狀癌(carcinoma spongiosum)、鱗狀癌、鱗狀細胞癌、弦狀癌、毛細血管擴張癌(carcinoma telangiectaticum)、毛細管擴張癌(carcinoma telangiectodes)、移行細胞癌、塊狀癌、結節性癌、疣狀癌及絨毛狀癌。
如本文所用，術語「氰基」表示-CN基團。
如本文所用，除非另有說明，否則術語「環烯基」係指在環中具有至少一個雙鍵及三至十個碳之非芳族碳環基團(例如，C 3-10環烯基)。環烯基之非限制性實例包括環丙-1-烯基、環丙-2-烯基、環丁-1-烯基、環丁-1-烯基、環丁-2-烯基、環戊-1-烯基、環戊-2-烯基、環戊-3-烯基、降冰片烯-1-基、降冰片烯-2-基、降冰片烯-5-基及降冰片烯-7-基。環烯基可未經取代或如針對環烷基所描述經取代(例如，視情況經取代之環烯基)。
如本文所用，術語「環烯基烷基」表示經環烯基取代之烷基，烷基及環烯基各如本文中所定義。環烯基及烷基部分可作為本文定義之個別基團經取代。
如本文所用，術語「環烷氧基」表示式-OR之化學取代基，其中除非另有說明，否則R為環烷基。在一些實施例中，環烷基可如本文所定義進一步經取代。
除非另有說明，否則如本文所用，術語「環烷基」係指具有三至十個碳之環狀烷基(例如，C 3-C 10環烷基)。環烷基可為單環或雙環的。雙環環烷基可為雙環[p.q.0]烷基類型，其中p及q中之各者獨立地為1、2、3、4、5、6或7，條件為p與q之總和為2、3、4、5、6、7或8。或者，雙環環烷基可包括橋接環烷基結構，例如雙環[p.q.r]烷基，其中r為1、2或3，p及q中之各者獨立地為1、2、3、4、5或6，條件為p、q及r之和為3、4、5、6、7或8。環烷基可為螺環基，例如螺[p.q]烷基，其中p及q中之各者獨立地為2、3、4、5、6或7，條件為p與q之總和為4、5，6、7、8或9。環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、1-雙環[2.2.1.]庚基、2-雙環[2.2.1.]庚基、5-雙環[2.2.1.]庚基、7-雙環[2.2.1.]庚基及十氫萘基。環烷基可未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代(例如，視情況經取代之環烷基)：烷基；烯基；炔基；烷氧基；烷基亞磺醯基；烷基硫基；烷基磺醯基；胺基；芳基；芳氧基；疊氮基；環烷基；環烷氧基；環烯基；環炔基；鹵基；雜烷基；雜環基；(雜環基)氧基；雜芳基；羥基；硝基；硫醇；矽烷基；氰基；=O；=S；-SO 2R，其中R為胺基或環烷基；=NR'，其中R'為H、烷基、芳基或雜環基；或-CON(R A) 2，其中各R A獨立地為H或烷基，或兩個R A與其附接之原子一起組合形成雜環基。取代基中之各者本身可未經取代或經如本文針對各相應基團定義之未經取代之取代基取代。
如本文所用，術語「環烷基烷基」表示經環烷基取代之烷基，烷基及環烷基各如本文中所定義。環烷基及烷基部分可視情況作為本文描述之個別基團經取代。
如本文所用，術語「伸環烷基」表示二價環烷基。視情況經取代之伸環烷基為如本文針對環烷基所描述視情況經取代之伸環烷基。
除非另有說明，否則如本文所用，術語「環炔基」係指具有一個或兩個碳-碳參鍵且具有八至十二個碳之單價碳環基團。環炔基可包括一個跨環鍵或橋。環炔基之非限制性實例包括環辛炔基、環壬炔基、環癸炔基及環癸二炔基。環炔基可未經取代或如針對環烷基所描述經取代(例如，視情況經取代之環炔基)。
「疾病」或「疾患」係指能夠用本文提供之化合物或方法治療之患者或個體之存在狀態或健康狀況。
如本文所用，術語「鹵素」表示選自溴、氯、碘及氟之鹵素。
如本文所用，術語「雜烷基」係指雜有一個或兩個雜原子一次之烷基、烯基或炔基；兩次，每次獨立地雜有一個或兩個雜原子；三次，每次獨立地雜有一個或兩個雜原子；或四次，每次獨立地雜有一個或兩個雜原子。各雜原子獨立地為O、N或S。在一些實施例中，雜原子為O或N。雜烷基中無一者包括兩個相連氧或硫原子。雜烷基可未經取代或經取代(例如，視情況經取代之雜烷基)。當雜烷基經取代且取代基與雜原子鍵結時，根據雜原子之性質及價數來選擇取代基。因此，若價數允許，則與雜原子鍵結之取代基係選自由以下組成之群：=O、-N(R N2) 2、-SO 2OR N3、-SO 2R N2、-SOR N3、-COOR N3、N保護基、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基或氰基，其中各R N2獨立地為H、烷基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基或雜環基，且各R N3獨立地為烷基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基或雜環基。此等取代基中之各者本身可未經取代或經如本文針對各相應基團定義之未經取代之取代基取代。當雜烷基經取代且取代基與碳鍵結時，取代基係選自針對烷基描述之彼等取代基，條件為與雜原子鍵結之碳原子上之取代基不為Cl、Br或I。應理解碳原子位於雜烷基之末端。
如本文所用，術語「雜芳基烷基」表示經雜芳基取代之烷基，烷基及雜芳基各如本文中所定義。雜芳基及烷基部分可視情況作為本文描述之個別基團經取代。
如本文所用，術語「伸雜芳基」表示二價雜芳基。視情況經取代之伸雜芳基為如本文針對雜芳基所描述視情況經取代之伸雜芳基。
如本文所用，術語「雜芳氧基」係指結構-OR，其中R為雜芳基。雜芳氧基可如針對雜環基所定義視情況經取代。
如本文所用，除非另有說明，否則術語「雜環基」表示具有稠合、橋接及/或螺環3員、4員、5員、6員、7員或8員環之單環、雙環、三環或四環環系統，其含有一個、兩個、三個或四個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。在一些實施例中，除非另有說明，否則「雜環基」為具有稠合或橋接5員、6員、7員或8員環之單環、雙環、三環或四環環系統，其含有一個、兩個、三個或四個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。雜環基可為芳族或非芳族的。非芳族5員雜環基具有零個或一個雙鍵，非芳族6員及7員雜環基具有零個至兩個雙鍵，且非芳族8員雜環基具有零個至兩個雙鍵及/或零個或一個碳-碳參鍵。除非另有說明，否則雜環基包括1至16個碳原子。某些雜環基可包括多達9個碳原子。非芳族雜環基包括吡咯啉基、吡咯啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、噁唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、哌喃基、二氫哌喃基、二噻唑基等。若雜環環系統具有至少一個芳族共振結構或至少一個芳組互變異構物，則此類結構為芳組雜環基(亦即雜芳基)。雜芳基之非限制性實例包括苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、異吲唑基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑)、噻唑基、噻吩基、***基、四唑基等。術語「雜環基」亦表示具有橋接多環結構之雜環化合物，其中一或多個碳及/或雜原子橋接單環之兩個不相鄰成員，例如奎寧環、托烷或二氮雜雙環[2.2.2]辛烷。術語「雜環基」包括雙環、三環及四環基團，其中上述雜環中之任一者與一個、兩個或三個碳環，例如芳環、環己烷環、環己烯環、環戊烷環、環戊烯環或另一個單環雜環稠合。稠合雜環基之實例包括1,2,3,5,8,8a-六氫二氫吲嗪；2,3-二氫苯并呋喃；2,3-二氫吲哚；及2,3-二氫苯并噻吩。雜環基可未經取代或經一個、兩個、三個、四個、五個或六個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基；烯基；炔基；烷氧基；烷基亞磺醯基；烷基硫基；烷基磺醯基；胺基；芳基；芳氧基；疊氮基；環烷基；環烷氧基；環烯基；環炔基；鹵基；雜烷基；雜環基；(雜環基)氧基；羥基；硝基；硫醇；矽烷基；氰基；=O；=S；=NR'，其中R'為H、烷基、芳基或雜環基。取代基中之各者本身可未經取代或經如本文針對各相應基團定義之未經取代之取代基取代。
如本文所用，術語「雜環基烷基」表示經雜環基取代之烷基，烷基及雜環基各如本文中所定義。雜環基及烷基部分可視情況作為本文描述之個別基團經取代。
如本文所用，術語「伸雜環基」表示二價雜環基。視情況經取代之伸雜環基為如本文針對雜環基所描述視情況經取代之伸雜環基。
如本文所用，術語「(雜環基)氧基」表示式-OR之化學結構，其中除非另有說明，否則R為雜環基。(雜環基)氧基可以針對雜環基所描述之方式視情況經取代。
術語「羥基(hydroxyl)」及「羥基(hydroxy)」在本文可互換使用，表示-OH基團。
如本文所用，術語「同位素富集」係指醫藥活性劑在分子內預定位置處之一種同位素之同位素含量比此同位素之天然豐度高至少100倍。例如，同位素富集氘之組合物包括至少一個氫原子位置之氘豐度比氘之天然豐度高至少100倍之活性劑。較佳地，氘之同位素富集比氘之天然豐度高至少1000倍。更佳地，氘之同位素富集比氘之天然豐度高至少4000倍(例如，至少高4750倍，例如高多達5000倍)。
如本文所用，術語「白血病」泛指造血器官之進行性惡性疾病，且一般特徵在於白血球及其前驅細胞在血液及骨髓中之異常增殖及發育。白血病之臨床分類通常基於(1)疾病之持續時間及特徵——急性或慢性；(2)涉及之細胞類型：髓樣(骨髓性)、淋巴樣(淋巴源性)或單核球；及(3)白血病或白血球缺乏性(亞白血性)血液中異常細胞數量之增加或不增加。可用本文提供之化合物或方法治療之示例性白血病包括例如急性非淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前髓細胞白血病、成人T細胞白血病、白血球缺乏性白血病、白血球增多性白血病、嗜鹼性球白血病、胚細胞白血病、牛白血病、慢性骨髓性白血病、皮膚白血病、胚胎性白血病、嗜酸性球白血病、葛氏白血病(Gross' leukemia)、毛細胞白血病、血母細胞性白血病、造血母細胞性白血病、組織細胞白血病、幹細胞白血病、急性單核球白血病、白血球減少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母細胞性白血病、淋巴球性白血病、淋巴源性白血病、淋巴性白血病、淋巴肉瘤細胞白血病、肥大細胞白血病、巨核細胞白血病、小骨髓母細胞性白血病、單核球白血病、骨髓母細胞性白血病、骨髓性白血病、髓樣顆粒球性白血病、骨髓單核球白血病、內格利氏白血病(Naegeli leukemia)、漿細胞白血病、多發性骨髓瘤、漿球性白血病、前髓細胞白血病、里德氏細胞白血病(Rieder cell leukemia)、席林氏白血病(Schilling's leukemia)、幹細胞白血病、亞白血性白血病及未分化細胞白血病。
如本文所用，術語「淋巴瘤」係指由免疫來源之細胞引起之癌症。T細胞及B細胞淋巴瘤之非限制性實例包括非霍奇金氏淋巴瘤及霍奇金氏病、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、小細胞淋巴球淋巴瘤-慢性淋巴球性白血病、套細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤-瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、周圍T細胞淋巴瘤(PTCL)、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITL)/濾泡性T細胞淋巴瘤(FTCL)、退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)、腸病相關T細胞淋巴瘤(EATL)、成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)或結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)。
如本文所用，術語「黑色素瘤」係指由皮膚及其他器官之黑素細胞系統引起之腫瘤。可用本文提供之化合物或方法治療之黑色素瘤包括例如肢端小痣性黑色素瘤、無黑色素性黑色素瘤、良性青年性黑色素瘤、克勞德曼氏黑色素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑色素瘤、哈巴二氏黑色素瘤(Harding-Passey melanoma)、青年性黑色素瘤、小痣性惡性黑色素瘤、惡性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、甲下黑色素瘤及淺表擴散性黑色素瘤。
如本文所用，術語「硝基」表示-NO 2基團。
如本文所用，術語「側氧基」表示二價氧原子(例如，側氧基之結構可展示為=O)。
如本文所用，術語「PARP抑制劑」表示在接觸PARP後，無論在活體外、細胞培養物中亦或在動物中，均降低PARP活性，使得量測之PARP IC 50為10 µM或更小(例如，5 µM或更小或1 µM或更小)之化合物。對於某些PARP抑制劑，PARP IC 50可為100 nM或更小(例如，10 nM或更小，或1 nM或更小)且可低至100 pM或10 pM。較佳地，PARP IC 50為0.1 nM至1 μM (例如，0.5 nM至750 nM、1 nM至500 nM或1 nM至250 nM)。
如本文所用，術語「PARP」係指聚ADP核糖聚合酶(PARP)。
如本文所用，術語「Ph」表示苯基。
如本文所用，術語「醫藥組合物」表示含有本文所描述之化合物，用醫藥學上可接受之賦形劑一起調配而成，且經政府管理機構批準製造或出售作為治療哺乳動物疾病之治療方案之一部分的組合物。醫藥組合物可經調配，例如以單位劑型(例如錠劑、膠囊、囊片、凝膠囊或糖漿)用於經口投與；用於局部投與(例如以乳霜、凝膠、洗劑或軟膏形式)；用於靜脈內投與(例如以不含顆粒栓塞且於適於靜脈內使用之溶劑系統中之無菌溶液形式)；或以本文所描述之任何其他調配物。
如本文可互換使用之術語「醫藥學上可接受之賦形劑」或「醫藥學上可接受之載劑」係指除本文所描述之化合物以外且具有在患者中無毒且不發炎性質之任何成分(例如能夠懸浮或溶解活性化合物之媒劑)。賦形劑可包括例如：抗黏劑、抗氧化劑、黏合劑、包衣、壓縮助劑、崩解劑、染料(著色劑)、軟化劑、乳化劑、填充劑(稀釋劑)、成膜劑或包衣、調味劑、芳香劑、助流劑(流動增強劑)、潤滑劑、防腐劑、印刷油墨、吸附劑、懸浮或分散劑、甜味劑及水合水。示例性賦形劑包括但不限於：丁基化羥基甲苯(BHT)、碳酸鈣、磷酸鈣(二元)、硬脂酸鈣、交聯羧甲基纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮、檸檬酸、交聯聚維酮、半胱胺酸、乙基纖維素、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、甘露醇、甲硫胺酸、甲基纖維素、對羥基苯甲酸甲酯、微晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚維酮、預膠化澱粉、對羥基苯甲酸丙酯、棕櫚酸視黃酯、蟲膠、二氧化矽、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸鈉、羥基乙酸澱粉鈉、山梨糖醇、澱粉(玉米)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石粉、二氧化鈦、維生素A、維生素E、維生素C及木糖醇。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」表示在合理醫學判斷範圍內，適合與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應及其類似方面且與合理益處/風險比相稱之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，醫藥學上可接受之鹽闡述於：Berge等人, J. Pharmaceutical Sciences66:1-19, 1977及Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (P.H. Stahl及C.G. Wermuth編輯), Wiley-VCH, 2008。鹽可在最終分離及純化本文所描述之化合物期間當場製備，或單獨藉由使游離鹼基團與合適有機酸反應製備。代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似鹽，以及無毒之銨、季銨及胺陽離子，包括但不限於銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺及其類似鹽。
如本文所用，術語「保護基」表示旨在保護羥基、胺基或羰基免於參與化學合成過程中之一或多個不希望之反應的基團。如本文所用，術語「O-保護基」表示旨在保護羥基或羰基免於參與化學合成過程中之一或多個不希望之反應的基團。如本文所用，術語「N-保護基」表示旨在保護含氮基團(例如，胺基、醯胺基、雜環N-H或肼)免於參與化學合成期間之一或多個不希望之反應的基團。常用O-保護基及N-保護基揭示於Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第3版(John Wiley & Sons, New York, 1999)中，其係以引用之方式併入本文中。示例性O-保護基及N-保護基包括烷醯基、芳醯基或胺基甲醯基，諸如甲醯基、乙醯基、丙醯基、特戊醯基、三級丁基乙醯基、2-氯乙醯基、2-溴乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、鄰苯二甲醯基、鄰硝基苯氧基乙醯基、α-氯丁醯基、苯甲醯基、4-氯苯甲醯基、4-溴苯甲醯基、三級丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基氧基甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基、異丁醯基、苯氧基乙醯基、4-異丙基苯氧基乙醯基、二甲基甲脒基及4-硝基苯甲醯基。
用於保護含羰基之基團之示例性O-保護基包括但不限於：縮醛、醯醛、1,3-二噻烷、1,3-二噁烷、1,3-二氧戊環及1,3-二硫戊環。
其他O-保護基包括但不限於：經取代之烷基、芳基及芳基-烷基醚(例如，三苯甲基；甲硫基甲基；甲氧基甲基；芐氧基甲基；矽烷氧基甲基；2,2,2-三氯乙氧基甲基；四氫哌喃基；四氫呋喃基；乙氧基乙基；1-[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]乙基；2-三甲基矽烷基乙基；三級丁基醚；對氯苯基、對甲氧基苯基、對硝基苯基、芐基、對甲氧基芐基及硝基芐基)；矽烷基醚(例如，三甲基矽烷基；三乙基矽烷基；三異丙基矽烷基；二甲基異丙基矽烷基；三級丁基二甲基矽烷基；三級丁基二苯基矽烷基；三芐基矽烷基；三苯基矽烷基；及二苯甲基矽烷基)；碳酸酯(例如，甲基、甲氧基甲基、9-茀基甲基；乙基；2,2,2-三氯乙基；2-(三甲基矽烷基)乙基；乙烯基、烯丙基、硝基苯基；芐基；甲氧基芐基；3,4-二甲氧基芐基；及硝基芐基)。
其他N-保護基包括但不限於對掌性助劑，諸如經保護或未經保護之D、L或D,L-胺基酸，諸如丙胺酸、白胺酸、***酸及其類似胺基酸；含磺醯基之基團，諸如苯磺醯基及對甲苯磺醯基及其類似胺基酸；形成胺基甲酸酯之基團，諸如苄氧基羰基、對氯苄氧基羰基、對甲氧基苄氧基羰基、對硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、對溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(對聯苯基)-1-甲基乙氧羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、三級丁基氧基羰基(BOC)、二異丙基甲氧基羰基、異丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、茀基-9-甲氧基羰基、環戊基氧基羰基、金剛烷基氧基羰基、環己基氧基羰基及苯基硫基羰基及其類似基團；芳基-烷基，諸如苄基、對甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基及其類似基團；矽烷基烷基縮醛，諸如[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基；及矽烷基，諸如三甲基矽烷基及其類似基團。適用N-保護基為甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、特戊醯基、三級丁基乙醯基、丙胺醯基、苯基磺醯基、苄基、二甲氧基苄基、[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基(SEM)、四氫哌喃基(THP)、三級丁氧基羰基(Boc)及苄氧羰基(Cbz)。
如本文所用，術語「RNAse H2A」係指核糖核酸酶H2次單元A。
如本文所用，術語「RNAse H2B」係指核糖核酸酶H2次單元B。
術語「肉瘤」通常係指由類似胚胎結締組織之物質構成之腫瘤，且通常由嵌入纖維狀或均質物質中之緊密堆積之細胞構成。可用本文提供之化合物或方法治療之肉瘤的非限制性實例包括例如軟骨肉瘤、纖維肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、阿伯內西氏肉瘤(Abernethy’s sarcoma)、脂肪肉瘤、脂肉瘤、肺泡軟部肉瘤肉瘤、釉質母細胞肉瘤、葡萄狀肉瘤、綠色肉瘤、絨毛膜癌、胚胎性肉瘤、威爾姆斯氏肉瘤(Wilms' tumor sarcoma)、子宮內膜肉瘤、基質肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、筋膜肉瘤、纖維母細胞肉瘤、巨細胞肉瘤、顆粒球肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特發性多發性色素性出血性肉瘤、B細胞免疫母細胞肉瘤、T細胞免疫母細胞肉瘤、詹森氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、庫弗氏細胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白血病性肉瘤、惡性間葉瘤肉瘤、骨旁肉瘤、網狀細胞肉瘤、勞氏肉瘤(Rous sarcoma)、漿囊性肉瘤、滑膜肉瘤及毛细血管扩张性肉瘤。
如本文所用，術語「支架SNV」表示在標靶基因區域外且分佈在攜帶標靶基因區之整個染色體上的頻繁、覆蓋良好之單核苷酸變異體。
如本文所用，術語「STAG2」係指基質抗原2。
術語「互變異構物」係指通常藉由質子之重新定位容易相互轉化之結構異構物。互變異構物係不同化學物質，其可藉由不同光譜特徵來鑑定，但通常不能個別分離。互變異構物之非限制性實例包括酮-烯醇、烯胺-亞胺、醯胺-亞胺酸、亞硝基-肟、烯酮-炔醇及胺基酸-羧酸銨。
如本文所用，術語「個體」表示如由合格專業人員(例如，醫生或執業護士)在所屬領域已知或未知之情況下對來自個體之樣品進行實驗室測試所確定，罹患疾病或疾患或處於疾病或疾患風險中之人類或非人類動物(例如，哺乳動物)。較佳地，個體為人類。疾病及疾患之非限制性實例包括具有細胞過度增殖症狀之疾病，例如癌症。
如本文所用，術語「總複本數對數比」係指癌細胞與對照細胞之信號比。給定區域之總複本數對數比與平均值0之偏差表明信號強度高於(若大於0)或低於(若小於0)兩個染色體複本之預期信號強度。總複本數對數比，亦稱為LogR，可使用來自Illumina之GenomeStudio®軟體進行估計。
如本文所用，「治療(Treatment/treating)」係指以改善、好轉、穩定、預防或治癒疾病或病症為目的之對個體之醫療管理。此術語包括積極治療(旨在改善疾病或疾患之治療)；病因治療(針對相關疾病或疾患病因之治療)；姑息治療(旨在緩解疾病或疾患症狀之治療)；預防性治療(旨在最大程度減少或部分或完全抑制相關疾病或疾患發展之治療)；及支持治療(用於補充另一種療法之治療)。疾病或疾患可為癌症。癌症之非限制性實例包括例如腎細胞癌、成熟B細胞贅瘤、子宮內膜癌、卵巢癌、結腸直腸癌、皮膚癌(非黑色素瘤)、小腸癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌、胰臟癌、頭頸部癌、間皮瘤、神經膠質瘤、***癌、乳癌及食道胃癌。
一般而言，本發明係關於ATR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽用於治療癌症或用於誘導癌細胞之細胞死亡的用途。本文所包括之癌症可為例如具有STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B之功能喪失(例如，雙對偶基因功能喪失)的癌症。
有利地，具有STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B之功能喪失(例如，雙對偶基因功能喪失)的癌症尤其對ATR抑制劑療法(例如，ATR抑制劑單一療法)敏感。舉例而言，具有CDK12、RNASEH2A或RNASEH2B之功能喪失的癌症可使用ATR抑制劑療法，例如作為ATR抑制劑單一療法治療。
STAG2係一種編碼SA-2蛋白之基因，SA-2蛋白為黏著蛋白複合物之關鍵成員。此複合物形成一種環狀結構，將兩條DNA染色分體維持在一起。DNA分子之此物理接近對於諸如有絲***期間之DNA複製、DNA修復及染色體分離的不同過程而言係必不可少的。一些癌症患者顯示STAG2基因發生改變，此可能導致在腫瘤中觀測到之遺傳不穩定性。由於此較高水平之遺傳不穩定性，STAG2缺陷腫瘤很可能依賴於DDR信號來生存。
SETD2係一種編碼組蛋白甲基轉移酶之基因，該組蛋白甲基轉移酶將組蛋白H3之離胺酸36特異性甲基化。SETD2蛋白之功能對許多細胞過程皆很重要，包括轉錄、DNA複製及DNA修復。一些腫瘤攜帶SETD2基因之有害改變，此可能會增加此等腫瘤中之複制應力水準及基因體不穩定性。
CDK12基因編碼DNA轉錄所需之週期蛋白依賴性激酶。在某些癌症中發現之CDK12之有害改變導致參與DNA修復及DNA複製之基因表現減少，從而導致此等腫瘤修復受損DNA及自複製應力中恢復之能力降低。
ATRIP及RAD17基因編碼ATR路徑正常功能所需之蛋白質。當此等基因在腫瘤中發生改變時，複製應力水準可能會增加。
REV3L基因編碼DNA聚合酶ζ之催化次單元，DNA聚合酶ζ係一種藉由跨損傷合成進行DNA修復所需之蛋白質複合物。預計癌症中REV3L之有害改變會降低腫瘤修復DNA損傷及自複製應力中恢復之能力。
CHTF8基因編碼由DSCC1、CHTF8及CHTF18組成之替代複製因子C (RFC)複合物之一個次單元。此蛋白質複合物係正確DNA複製、姐妹染色分體黏連及DNA修復所必需的。一些腫瘤攜帶CHTF8之有害改變，可能導致DNA修復及複製缺陷。
FZR1 (亦稱為CDH1)為一種編碼促後期複合物(APC/C)調控次單元之基因。此蛋白質複合物係正常細胞***所必需的。預計FZR1基因之有害改變會破壞腫瘤細胞自複製應力中恢復之能力，且增加基因體之不穩定性。
RAD51B、RAD51C、RAD51D及PALB2係編碼藉由同源重組(HR)進行DNA修復所需之蛋白質的基因。此等基因之蛋白質產物共同支持藉由BRCA2蛋白將RAD51重組酶正確加載在DNA上，且因此對於完成HR DNA修復至關重要。在某些癌症中可發現RAD51B、RAD51C、RAD51D或PALB2之有害改變，導致HR缺陷且隨之基因體不穩定性增加。
RNASEH2A及RNASEH2B基因編碼核糖核酸酶H2 (RNase H2)複合物之次單元，該複合物負責移除在DNA複製及DNA修復過程中由DNA聚合酶錯誤併入DNA中之核糖核苷酸(亦稱『基因體核糖核苷酸』)。一些腫瘤在RNASEH2A或RNASEH2B基因中存在有害改變，導致基因體核糖核苷酸之異常加工以及複製應力及基因體不穩定性水準升高。
由於潛在之DNA修復缺陷及基因體不穩定性，具有STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B突變之癌症可能對允許在健康增殖細胞上建立治療窗口之劑量的ATR抑制劑治療有反應。 ATR 抑制劑
ATR抑制劑可為在接觸酶ATR激酶後，無論在活體外、細胞培養物中亦或在動物中，均降低ATR激酶活性，使得量測之ATR激酶IC 50為10 µM或更小(例如，5 µM或更小或1 µM或更小)之化合物。對於某些ATR抑制劑，ATR激酶IC 50可為100 nM或更小(例如，10 nM或更小，或1 nM或更小)且可低至100 pM或10 pM。較佳地，ATR激酶IC 50為0.1 nM至1 μM (例如，0.1 nM至750 nM、0.1 nM至500 nM或0.1 nM至250 nM)。
ATR抑制劑之非限制性實例包括例如： 、 、 艾利色替 (elimusertib) (BAY1895344) 賽拉色替 (ceralasertib)(AZD6738) 、 柏唑色替 (berzosertib) (VE-822) 及其醫藥學上可接受之鹽。 M4344 (VX-803)
ATR抑制劑之非限制性實例包括例如以下中所示之ATR抑制劑：例如國際申請公開案第WO 2020087170號、第WO 2018218197號、第WO 2020259601號、第WO 2019036641號、第WO 2020049017號、第WO2019154365號、第WO 2020103897號、第WO2021233376號、第WO2022028598號、第WO2022012484號、第WO2022002245號、第WO2022002243號，各以引用之方式併入本文中；美國專利第11,028,076號、第10,745,420號、第10,301,324號、第10,196,405號、第9,663,535號、第9,549,932號、第8,552,004號及第8,841,308號，各以引用之方式併入本文中；及美國專利申請公開案第2019/0055240號及第2019/0300547號，其以引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，ATR抑制劑為式(I)化合物： ， (I) 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 為雙鍵，且各Y獨立地為N或CR 4；或 為單鍵，且各Y獨立地為NR Y、羰基或C(R Y) 2；其中各R Y獨立地為H或視情況經取代之C 1-6烷基； R 1為視情況經取代之C 1-6烷基或H； R 2為視情況經取代之C 2-9雜環基、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之C 2-9雜環基C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基C 1-6烷基、鹵素、-N(R 5) 2、-OR 5、-CON(R 6) 2、-SO 2N(R 6) 2、-SO 2R 5A或-Q-R 5B； R 3為視情況經取代之C 1-9雜芳基或視情況經取代之C 1-9雜芳基C 1-6烷基； 各R 4獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烯基或視情況經取代之C 2-6炔基； 各R 5獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基或-SO 2R 5A；或兩個R 5連同其所附接之原子一起組合形成視情況經取代之C 2-9雜環基； 各R 5A獨立地為視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-8環烷基或視情況經取代之C 6-10芳基； R 5B為羥基、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、-N(R 5) 2、-CON(R 6) 2、-SO 2N(R 6) 2、-SO 2R 5A或視情況經取代之烷氧基； 各R 6獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烷氧基烷基、視情況經取代之C 6-10芳基C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 3-8環烷基或視情況經取代之C 1-9雜芳基；或兩個R 6連同其所附接之原子一起組合形成視情況經取代之C 2-9雜環基； Q為視情況經取代之C 2-9伸雜環基、視情況經取代之C 3-8伸環烷基、視情況經取代之C 1-9伸雜芳基或視情況經取代之C 6-10伸芳基；且 X為氫或鹵素。
ATR抑制劑可為例如式(II)化合物： ， (II) 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 各Y獨立地為N或CR 4； R 1為視情況經取代之C 1-6烷基或H； R 2為視情況經取代之C 2-9雜環基、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之C 2-9雜環基C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基C 1-6烷基、鹵素、-N(R 5) 2、-OR 5、-CON(R 6) 2、-SO 2N(R 6) 2、-SO 2R 5A或-Q-R 5B； R 3為視情況經取代之C 1-9雜芳基或視情況經取代之C 1-9雜芳基C 1-6烷基； 各R 4獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烯基或視情況經取代之C 2-6炔基； 各R 5獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基或-SO 2R 5A；或兩個R 5連同其所附接之原子一起組合形成視情況經取代之C 2-9雜環基； 各R 5A獨立地為視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-8環烷基或視情況經取代之C 6-10芳基； R 5B為羥基、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、-N(R 5) 2、-CON(R 6) 2、-SO 2N(R 6) 2、-SO 2R 5A或視情況經取代之烷氧基； 各R 6獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烷氧基烷基、視情況經取代之C 6-10芳基C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 3-8環烷基或視情況經取代之C 1-9雜芳基；或兩個R 6連同其所附接之原子一起組合形成視情況經取代之C 2-9雜環基； Q為視情況經取代之C 2-9伸雜環基、視情況經取代之C 3-8伸環烷基、視情況經取代之C 1-9伸雜芳基或視情況經取代之C 6-10伸芳基；且 X為氫或鹵素。
在一些實施例中，在式(II)、(I)或(I-b)之化合物中： 各Y獨立地為N或CR 4； R 1為H或視情況經取代之C 1-6烷基； R 2為視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之C 2-9雜環基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基C 1-6烷基、-N(R 5) 2、-CON(R 6) 2、-SO 2N(R 6) 2或-SO 2R 5A； R 3為視情況經取代之C 1-9雜芳基； 各R 4獨立地為H或視情況經取代之C 1-6烷基； 各R 5獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基或-SO 2R 5A，其中各R 5A獨立地為視情況經取代之C 1-6烷基或視情況經取代之C 3-8環烷基；或兩個R 5連同其所附接之原子一起組合形成視情況經取代之C 2-9雜環基； 各R 5A獨立地為視情況經取代之C 1-6烷基或視情況經取代之C 3-8環烷基；且 各R 6獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基或視情況經取代之C 1-9雜芳基；或兩個R 6連同其所附接之原子一起組合形成視情況經取代之C 2-9雜環基。 製造式(I)化合物之方法描述於例如國際申請案第PCT/US2019/051539號(以引用之方式併入本文中)中。
ATR抑制劑可為例如式(I-a)化合物： ， (I-a) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y、R 1、R 2、R 3及R 4如針對式(I)所描述。
ATR抑制劑可為例如式(I-b)化合物： ， (I-b) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y、R 1、R 2、R 3及R 4如針對式(I)所描述。
ATR抑制劑可為例如式(IA)化合物： ， (IA) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3及R 4如針對式(I)所描述。
ATR抑制劑可為例如式(IA-a)化合物： ， (IA-a) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3及R 4如針對式(I)所描述。
ATR抑制劑可為例如式(IB)化合物： ， (IB) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3及R 4如針對式(I)所描述。
ATR抑制劑可為例如式(IB-a)化合物： ， (IB-a) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3及R 4如針對式(I)所描述。
ATR抑制劑可為例如式(IC)化合物： (IC) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3及R 4如針對式(I)所描述。
ATR抑制劑可為例如式(IC-a)化合物： (IC-a) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3及R 4如針對式(I)所描述。
ATR抑制劑可為例如式(ID)化合物： (ID) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3及R 4如針對式(I)所描述。
ATR抑制劑可為例如式(ID-a)化合物： (ID-a) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 3及R 4如針對式(I)所描述。
較佳地，R 1為甲基。
在一些實施例中，R 2可為例如視情況經取代之C 3-8環烷基。舉例而言，R 2可為式(A)之基團： ， (A) 其中 n為0、1、2或3；且 R 7為氫、烷基磺醯基、氰基、-CON(R A) 2、-SON(R A) 2、視情況經取代之C 1-9雜芳基、羥基或烷氧基，其中各R A獨立地為H或烷基；或兩個R A連同其所附接之原子一起組合形成C 2-9雜環基。
在一些實施例中，R 2可為例如視情況經取代之C 1-6烷基(例如，視情況經取代之三級C 3-6烷基。舉例而言，R 2可為式(B)之基團： ， (B) 其中R 7為氫、烷基磺醯基、氰基、-CON(R A) 2、-SON(R A) 2、視情況經取代之C 1-9雜芳基、羥基或烷氧基，其中各R A獨立地為H或烷基；或兩個R A連同其所附接之原子一起組合形成C 2-9雜環基。
在一些實施例中，R 2可為例如視情況經取代之非芳族C 2-9雜環基。
在一些實施例中，R 2可為例如： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、-I、-SO 2Me、 、 、-SO 2Ph、 、-OMe、 、 、 、-OCH 2CF 3、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、r 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，R 3可為例如包括至少一個氮原子(例如兩個氮原子)之視情況經取代之單環C 1-9雜芳基。舉例而言，R 3可為式(C)之基團： ， (C) 其中A為視情況經取代之單環C 1-9雜芳環。
在一些實施例中，A可為例如式(C1)之基團： ， (C1) 其中R 8為氫、鹵素或視情況經取代之C 1-6烷基。
在一些實施例中，R 3可為例如 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，R 3可為例如 。
在一些實施例中，R 4可為例如氫。
ATR抑制劑可為例如下表1中所列之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 表1
ATR抑制劑可富集同位素(例如富集氘)。 異構物及其組合物
本發明包括(在可能之情況下)本文揭示之化合物之個別非鏡像異構物、鏡像異構物、差向異構物及阻轉異構物，以及非鏡像異構物及/或其鏡像異構物之混合物，包括外消旋混合物。儘管本文揭示之特定立體化學為較佳的，但其他立體異構物，包括非鏡像異構物、鏡像異構物、差向異構物、阻轉異構物及此等異構物之混合物亦可用於治療疾病。無活性或活性較低之非鏡像異構物及鏡像異構物可用於例如與受體及活化機制相關之科學研究。
應當理解，某些分子可呈多種互變異構形式存在。本發明包括所有互變異構物，即使在實例中可能指示僅一種互變異構物。
本發明亦包括化合物之醫藥學上可接受之鹽，以及包括化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。此等化合物例如在某些類型之癌症中特別有用，且一旦癌症在患者體內發展，則可用於減緩癌症之進展。
本文揭示之化合物可用於醫藥組合物，該醫藥組合物包括(a)該(等)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及(b)醫藥學上可接受之載劑。此等化合物可用於包括一或多種其他活性藥物成分之醫藥組合物中。該等化合物亦可用於本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽為唯一活性成分的醫藥組合物中。 光學異構物 - 非鏡像異構物 - 幾何異構物 - 互變異構物
本文揭示之化合物可含有例如一或多個立體異構中心且可呈外消旋體、外消旋混合物、單一鏡像異構物、個別非鏡像異構物以及非鏡像異構物及/或鏡像異構物之混合物存在。本發明包括本文揭示之化合物之所有此類異構形式。旨在將呈混合物以及作為純或部分純化之化合物的所有可能之立體異構物(例如，鏡像異構物及/或非鏡像異構物)包括在本發明之範疇內(亦即，作為純化合物或呈混合物之立體異構中心之所有可能組合)。
本文所描述之一些化合物可含有旋轉受阻之鍵，使得兩種單獨之旋轉異構物或阻轉異構物可分離且被發現具有不同生物活性，此可能為有利的。意欲所有可能之阻轉異構物均包括在本發明之範疇內。
本文所描述之一些化合物可含有烯屬雙鍵，且除非另有說明，否則意在包括E及Z幾何異構物。
本文所描述之一些化合物可能存在不同之氫附接點，稱為互變異構物。一個實例為酮及其烯醇形式，稱為酮-烯醇互變異構物。本發明涵蓋個別互變異構物及其混合物。
本文揭示之具有一或多個不對稱中心之化合物可藉由所屬領域熟知之方法分離成非鏡像異構物、鏡像異構物及其類似物。
可替代地，可使用光學純起始物質及/或已知組態之試劑藉由立體特異性合成來合成鏡像異構物及其他具有對掌性中心之化合物。 代謝物 —— 前藥
本發明包括具有治療活性之代謝物，其中該等代謝物本身落入申請專利範圍之範疇內。本發明亦包括前藥，其為在向患者投與其時或在向患者投與其後轉化為所主張之化合物的化合物。在某些情況下，本申請案主張之化學結構本身可能為前藥。 同位素富集之衍生物
本發明包括已在分子內之一或多個位置富集同位素之分子。因此，富集氘之化合物落入申請專利範圍之範疇內。 製備 ATR 抑制劑之方法
ATR抑制劑可使用所屬領域中已知之反應及技術製備。舉例而言，某些ATR抑制劑可使用例如以下中揭示之技術及方法製備：國際申請案第PCT/US2019/051539號及第PCT/US2018/034729號，各以引用之方式併入本文中；美國專利第9,663,535號、第9,549,932號、第8,552,004號及第8,841,308號，各以引用之方式併入本文中；及美國專利申請公開案No. 2019/0055240，其以引用之方式併入本文中。 使用方法
ATR抑制劑可用於治療具有細胞過度增殖症狀之疾病或疾患。舉例而言，本文所描述之發明可適用於治療具有致敏基因突變之各種腫瘤疾患，諸如具有STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B中之任何有害(功能喪失)改變的腫瘤 。此基因之突變在以下腫瘤類型中常見：腎細胞癌、成熟B細胞贅瘤、子宮內膜癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、結腸直腸癌、皮膚癌(非黑色素瘤)、小腸癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌、胰臟癌、頭頸部癌、間皮瘤、神經膠質瘤、***癌、子宮癌、乳癌、胃癌及食道胃癌。因此，本發明之方法較佳用於治療此等癌症。
在一些實施例中，功能喪失為ATRIP，且癌症為葡萄膜黑色素瘤、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸內腺癌、胃腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌或腎透明細胞癌。
在一些實施例中，功能喪失為RNASEH2A或RNASEH2B，且癌症為肉瘤、膀胱尿道上皮癌、慢性淋巴球性白血病
在一些實施例中，功能喪失為CHTF8，且癌症為***腺癌。
在一些實施例中，功能喪失為FZR1，且癌症為  頭頸部鱗狀細胞癌、皮膚黑色素瘤或腎乳頭狀細胞癌。
在一些實施例中，功能喪失為RAD17，且癌症為胃腺癌、***腺癌或侵襲性乳癌。
在一些實施例中，功能喪失為RAD51B，且癌症為子宮體子宮內膜癌、腎乳頭狀細胞癌、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸內腺癌、皮膚黑色素瘤或侵襲性乳癌。
在一些實施例中，功能喪失為RAD51C，且癌症為皮膚黑色素瘤、子宮體子宮內膜癌、卵巢漿液性囊腺癌或侵襲性乳癌。
在一些實施例中，功能喪失為RAD51D，且癌症為卵巢漿液性囊腺癌、胃腺癌或皮膚黑色素瘤。
在一些實施例中，功能喪失為REV3L，且癌症為子宮體子宮內膜癌、胃腺癌、***腺癌、肺鱗狀細胞癌、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸內腺癌、皮膚黑色素瘤或肺腺癌。
在一些實施例中，功能喪失為SETD2，且癌症為間皮瘤、腎透明細胞癌、腎乳頭狀細胞癌、肺腺癌、膽管癌、葡萄膜黑色素瘤、膀胱尿道上皮癌、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸內腺癌、侵襲性乳癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、頭頸部鱗狀細胞癌或卵巢漿液性囊腺癌。
在一些實施例中，功能喪失為CDK12，且癌症為***腺癌、卵巢漿液性囊腺癌、子宮體子宮內膜癌、皮膚黑色素瘤、肺腺癌或侵襲性乳癌。
在一些實施例中，功能喪失為PALB2，且癌症為***腺癌、肺腺癌、肝細胞癌、侵襲性乳癌、子宮體子宮內膜癌、肺鱗狀細胞癌、卵巢漿液性囊腺癌或胃腺癌。
本發明之治療方法包括將治療有效量之ATR抑制劑投與至有需要之個體的步驟。
使用本發明之方法治療之疾病或疾患可能具有細胞過度增殖之症狀。例如，疾病或疾患可為癌症。癌症可為例如癌瘤、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病或黑色素瘤。癌症可為例如實體腫瘤。
癌症之非限制性實例包括***癌、乳癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤、腦癌、神經膠質瘤、肺癌、唾液腺癌、胃癌、胸腺上皮癌、甲狀腺癌、白血病、黑色素瘤、淋巴瘤、胃癌、胰臟癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、結腸癌及肝癌。
較佳地，本發明之方法用於治療腎細胞癌、成熟B細胞贅瘤、子宮內膜癌、卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、結腸直腸癌、皮膚癌(非黑色素瘤)、小腸癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌、胰臟癌、頭頸部癌、間皮瘤、神經膠質瘤、***癌、乳癌或食道胃癌。
癌瘤之非限制性實例包括髓質性甲狀腺癌瘤、家族性髓質性甲狀腺癌瘤、腺泡癌、腺泡狀癌、腺囊性癌、腺樣囊性癌、腺瘤樣癌、腎上腺皮質癌、肺泡癌、肺泡細胞癌、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、基底細胞癌(carcinoma basocellulare)、基底樣癌、基底鱗狀細胞癌、細支氣管肺泡癌、細支氣管癌、支氣管癌、腦狀癌、膽管細胞癌、絨毛膜癌、膠體癌、粉刺癌、子宮體癌、篩狀癌、鎧甲狀癌、皮膚癌、圓柱狀癌、圓柱狀細胞癌、導管癌、硬膜癌、胚胎性癌、腦樣癌、表皮樣癌、腺樣上皮癌、外生性癌、潰瘍性癌、纖維癌、凝膠狀癌(gelatiniforni carcinoma)、膠狀癌、巨大細胞癌、巨細胞癌、腺癌、顆粒層細胞癌、毛基質癌、血樣癌、肝細胞癌、何氏細胞癌、玻質狀癌、腎上腺樣癌、嬰兒胚胎性癌、原位癌、表皮內癌、上皮內癌、克氏癌、庫氏細胞癌、大細胞癌、扁豆狀癌、豆狀癌、脂肪瘤癌、淋巴上皮癌、髓樣癌、髓質癌、黑色素癌、軟癌、黏液癌(mucinous carcinoma)、黏液癌(carcinoma muciparum)、黏液細胞癌、黏液表皮樣癌、黏液性癌、黏液癌(mucous carcinoma)、黏液瘤癌、鼻咽癌、燕麥細胞癌、骨化癌、骨樣癌、乳頭狀癌、門靜脈周圍癌、未侵襲癌、棘細胞癌、糜爛性癌、腎細胞癌、儲備細胞癌、肉瘤癌、史奈德氏癌、硬癌、陰囊癌、戒環細胞癌、單純癌、小細胞癌、馬鈴薯狀癌、球狀細胞癌、梭狀細胞癌、髓狀癌(carcinoma spongiosum)、鱗狀癌、鱗狀細胞癌、弦狀癌、毛細血管擴張癌(carcinoma telangiectaticum)、毛細管擴張癌(carcinoma telangiectodes)、移行細胞癌、塊狀癌、結節性癌、疣狀癌及絨毛狀癌。
肉瘤之非限制性實例包括軟骨肉瘤、纖維肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、阿伯內西氏肉瘤、脂肪肉瘤、脂肉瘤、肺泡軟部肉瘤肉瘤、釉質母細胞肉瘤、葡萄狀肉瘤、綠色肉瘤、絨毛膜癌、胚胎性肉瘤、威爾姆斯氏腫瘤 肉瘤、子宮內膜肉瘤、基質肉瘤、尤文氏肉瘤、筋膜肉瘤、纖維母細胞肉瘤、巨細胞肉瘤、顆粒球肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特發性多發性色素性出血性肉瘤、B細胞免疫母細胞肉瘤、T細胞免疫母細胞肉瘤、詹森氏肉瘤、卡波西氏肉瘤、庫弗氏細胞肉瘤、血管肉瘤、白血病性肉瘤、惡性間葉瘤肉瘤、骨旁肉瘤、網狀細胞肉瘤、勞氏肉瘤、漿囊性肉瘤、滑膜肉瘤及毛细血管扩张性肉瘤。
白血病之非限制性實例包括急性非淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前髓細胞白血病、成人T細胞白血病、白血球缺乏性白血病、白血球增多性白血病、嗜鹼性球白血病、胚細胞白血病、牛白血病、慢性骨髓性白血病、皮膚白血病、胚胎性白血病、嗜酸性球白血病、葛氏白血病、毛細胞白血病、血母細胞性白血病、造血母細胞性白血病、組織細胞白血病、幹細胞白血病、急性單核球白血病、白血球減少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母細胞性白血病、淋巴球性白血病、淋巴源性白血病、淋巴性白血病、淋巴肉瘤細胞白血病、肥大細胞白血病、巨核細胞白血病、小骨髓母細胞性白血病、單核球白血病、骨髓母細胞性白血病、骨髓性白血病、髓樣顆粒球性白血病、骨髓單核球白血病、內格利氏白血病、漿細胞白血病、多發性骨髓瘤、漿球性白血病、前髓細胞白血病、里德氏細胞白血病、席林氏白血病、幹細胞白血病、亞白血性白血病及未分化細胞白血病。
黑色素瘤之非限制性實例包括肢端小痣性黑色素瘤、無黑色素性黑色素瘤、良性青年性黑色素瘤、克勞德曼氏黑色素瘤、S91黑色素瘤、哈巴二氏黑色素瘤、青年性黑色素瘤、小痣性惡性黑色素瘤、惡性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、甲下黑色素瘤及淺表擴散性黑色素瘤。 醫藥組合物
本文所描述之方法中使用的化合物較佳調配成以適於活體內投與之生物相容性形式投與至人類的醫藥組合物。醫藥組合物通常包括如本文所描述之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。某些醫藥組合物可包括一或多種本文所描述之額外醫藥活性劑。
本文所描述之化合物亦可呈游離鹼之形式、呈鹽、兩性離子、溶劑合物之形式或作為前藥或其醫藥組合物使用。所有形式皆在本發明之範疇內。如所屬領域之技術人員應理解，該等化合物、其鹽、兩性離子、溶劑合物、前藥或醫藥組合物可呈多種形式投與至患者，視所選投與途徑而定。本文所描述之方法中使用的化合物可例如藉由口服、非經腸、經頰、舌下、經鼻、直腸、貼片、泵或經皮投與來投與，且醫藥組合物相應進行調配。非經腸投與包括靜脈內、腹膜內、皮下、肌內、經上皮、經鼻、肺內、鞘內、直腸及局部投與模式。非經腸投與可藉由在所選時段內連續輸注來進行。
對於人類使用，本發明之化合物可單獨投與或與根據預期投與途徑及標準醫藥學實踐選擇之醫藥載劑混合投與。因此，根據本發明使用之醫藥組合物可使用一或多種生理學上可接受之載劑以習知方式調配，載劑包含有助於將本發明化合物加工成可藥用製劑之賦形劑及助劑。
本發明亦包括可含有一或多種醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。在製備本發明之醫藥組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，用賦形劑稀釋，或封裝在載劑中，呈例如膠囊、香囊、紙或其他容器之形式。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料(例如，生理鹽水)，充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈錠劑、散劑、***錠、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿及軟明膠及硬明膠膠囊之形式。正如所屬領域已知，稀釋劑之類型可根據預期投與途徑而變化。所得組合物可包括額外試劑，例如防腐劑。
根據投與模式及途徑選擇賦形劑或載劑。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Gennaro編輯, Lippincott Williams & Wilkins (2005) (所屬領域中熟知之參考文本)中及USP/NF (美國藥典及國家處方集)中描述合適醫藥載劑以及用於醫藥調配物之醫藥必需品。合適賦形劑之實例為乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、***樹膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃芪膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，例如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。其他示例性賦形劑描述於Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第6版, Rowe等人編輯, Pharmaceutical Press (2009)。
此等醫藥組合物可以習知方式，例如藉由習知混合、溶解、造粒、製造糖衣藥丸、研磨、乳化、囊封、包埋或凍乾製程製造。所屬領域熟知之製備調配物之方法可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Gennaro編輯, Lippincott Williams & Wilkins (2005)及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 編輯J. Swarbrick及J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York。適當之調配物視選擇之投與途徑而定。此類組合物之調配及製備係醫藥調配領域之技術人員所熟知的。在製備調配物時，可將活性化合物研磨以提供合適粒度，接著再與其他成分組合。若活性化合物實質上不溶，則可將其研磨至小於200目之粒度。若活性化合物實質上為水溶性的，則可藉由研磨來調節粒度以在調配物中提供實質上均勻之分佈，例如40目。 劑量
本文所描述之方法中使用之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽或前藥、或其醫藥組合物之劑量可視例如以下之許多因素而變化：化合物之藥效學性質；投與模式；接受者之年齡、健康狀況及體重；症狀之性質及程度；治療頻率及同步治療(若有)之類型；以及化合物在欲治療動物中之清除率。所屬領域之技術人員可基於上述因素確定適當劑量。本文所描述之方法中使用之化合物最初可以合適劑量投與，該合適劑量可視需要調整，視臨床反應而定。一般而言，本發明化合物之合適日劑量將為化合物有效產生治療效果之最低劑量的量。此類有效劑量通常視上述因素而定。
本發明之化合物可單劑或多劑投與至患者。當投與多劑時，各劑可彼此間隔例如1-24小時、1-7天、1-4週或1-12個月。可根據時間表投與化合物，或者可在無預定時間表之情況下投與化合物。活性化合物可每天、每2天、3天、4天、5天或6天投與例如1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次或12次，每週1、2、3、4、5、6次或7次，每月1次、2次、3次、4次、5次或6次，或每年1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次或12次。應當理解，對於任何特定個體，具體劑量方案應當根據個體需要及投與或監督投與組合物之人的專業判斷隨時間調整。
雖然主治醫師最終將決定適當之量及給藥方案，但本發明化合物之有效量可為例如本文所描述之任何化合物例如介於0.05 mg與3000 mg之間的總日劑量。可替代地，劑量之量可使用患者之體重來計算。此類劑量範圍可包括例如介於0.05-1000 mg (例如，0.25-800 mg)之間。在一些實施例中，投與0.05 mg、0.1 mg、0.25 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或1000 mg之化合物。
在本發明之方法中，向患者投與多劑之本發明化合物之時段可變化。例如，在一些實施例中，本發明化合物之劑量在1-7天、1-12週或1-3個月之時段內投與至患者。在其他實施例中，化合物在例如4-11個月或1-30年之時段內投與至患者。在其他實施例中，化合物在症狀發作時投與至患者。在此等實施例中之任一者中，投與之化合物之量可在投與時段期間變化。當每天投與化合物時，投與可每天發生例如1次、2次或3次。 調配物
使用本文所描述之任何方法鑑定為能夠治療本文所描述之任何疾患之化合物可與醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑一起以單位劑型投與至患者或動物。可藉由藥物化學領域之技術人員已知之任何標準技術來生產及分離用於此類療法之化合物。可採用係指醫藥學實踐來提供合適調配物或組合物以將所鑑定之化合物投與至有需要之個體。投藥可在患者出現症狀之前開始。
本發明中使用之化合物(例如，本發明之化合物)或其醫藥組合物之示例性投與途徑包括口服、舌下、經頰、經皮、皮內、肌內、非經腸、靜脈內、動脈內、顱內、皮下、眼眶內、心室內、脊柱內、腹膜內、鼻內、吸入及局部投藥。理想地，化合物與醫藥學上可接受之載劑一起投與。經調配用於治療本文所描述之病症的本文所描述之化合物之醫藥調配物亦為本發明之一部分。口服投與係本發明方法中之較佳投與途徑。 用於口服投與之調配物
本發明考慮之醫藥組合物包括經調配用於口服投與之彼等醫藥組合物(「口服劑型」)。口服劑型可為例如呈錠劑、膠囊、液體溶液或懸浮液、散劑、或液體或固體晶體之形式，其含有活性成分與無毒之醫藥學上可接受之賦形劑的混合物。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑或填充劑(例如，蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露糖醇、微晶纖維素、澱粉(包括馬鈴薯澱粉)、碳酸鈣、氯化鈉、乳糖、磷酸鈣、硫酸鈣或磷酸鈉)；造粒劑及崩解劑(例如，纖維素衍生物，包括微晶纖維素，澱粉(包括馬鈴薯澱粉)、交聯羧甲基纖維素鈉、海藻酸鹽或海藻酸)；黏合劑(例如，蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、***樹膠、海藻酸、海藻酸鈉、明膠、澱粉、預膠化澱粉、微晶纖維素、矽酸鎂鋁、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮或聚乙二醇)；以及潤滑劑、助流劑及抗黏劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸、二氧化矽、氫化植物油或滑石粉)。其他醫藥學上可接受之賦形劑可為著色劑、調味劑、增塑劑、濕潤劑、緩沖劑及其類似物。
用於口服投與之調配物亦可呈咀嚼片、硬明膠膠囊之形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如，馬鈴薯澱粉、乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或呈軟明膠膠囊呈現，其中活性成分與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。散劑、顆粒及丸劑可使用上文在錠劑及膠囊下提及之成分以習知方式使用例如混合器、流化床設備或噴霧乾燥設備來製備。
用於口服使用之控制釋放組合物可經構造以藉由控制活性藥物物質之溶解及/或擴散來釋放活性藥物。可採用多種策略中之任何一種以獲得控制釋放及目標血漿濃度對時間之曲線。在一個實例中，控制釋放藉由適當選擇各種調配物參數及成分獲得，包括例如各種類型之控制釋放組合物及包衣。實例包括單一或多單元錠劑或膠囊組合物、油溶液、懸浮液、乳液、微膠囊、微球體、奈米粒子、貼劑及脂質體。在某些實施例中，組合物包括可生物降解、pH及/或溫度敏感之聚合物塗層。
可藉由對化合物之錠劑、膠囊、丸劑或顆粒調配物進行適當包衣，或藉由將化合物併入適當基質中來實現溶解或擴散控制釋放。控制釋放包衣可包括上文提及之包衣物質中的一或多者及/或例如蟲膠、蜂蠟、糖蠟、蓖麻蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、乙基纖維素、丙烯酸樹脂，dl-聚乳酸、乙酸丁酸纖維素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-羥基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝膠、1,3-丁二醇、乙二醇甲基丙烯酸酯及/或聚乙二醇。在控制釋放基質調配物中，基質材料亦可包括例如水合甲基纖維素、巴西棕櫚蠟及硬脂醇、卡波姆934、聚矽氧、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯及/或鹵化氟碳化合物。
可併入本發明之化合物及組合物以口服投與之液體形式包括水溶液、適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液，以及具有例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油之食用油的調味乳液，以及酏劑及類似醫藥載劑。 用於非經腸投與之調配物
本發明之方法中使用之本文所描述之化合物可呈如本文所描述之醫藥學上可接受之非經腸(例如，靜脈內或肌內)調配物投與。醫藥調配物亦可呈含有習知無毒之醫藥學上可接受之載劑及佐劑之劑型或調配物非經腸投與(靜脈內、肌內、皮下或其類似方式)。詳言之，適合非經腸投與之調配物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者之血液等滲之溶質；以及可包括助懸劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。例如，為製備此類組合物，可將本發明之化合物溶解或懸浮在非經腸可接受之液體媒劑中。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用水、藉由添加適量鹽酸、氫氧化鈉或合適緩衝液調節至合適pH值之水、1,3-丁二醇、林格氏溶液(Ringer’s solution)及等滲氯化鈉溶液。水性調配物亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯。關於非經腸調配物之額外資訊可見於例如美國藥典-國家處方集(USP-NF)，其以引用之方式併入本文中。
非經腸調配物可為USP-NF確定之適合非經腸投與之五種一般類型製劑中的任一者： (1)  「藥物注射劑」：作為藥物物質(例如，本發明之化合物)或其溶液之液體製劑； (2)  「注射用藥物」：呈乾燥固體形式之藥物物質(例如，本發明之化合物)，其將與適當之無菌媒劑組合以作為藥物注射劑進行非經腸投與； (3)  「藥物注射乳液」：藥物物質(例如，本發明之化合物)溶解或分散在合適乳液介質中之液體製劑； (4)  「藥物注射懸浮液」：藥物物質(例如，本發明之化合物)懸浮在合適液體介質中之液體製劑；以及 (5)  「注射懸浮液用藥物」：呈乾燥固體形式之藥物物質(例如，本發明之化合物)，其將與適當之無菌媒劑組合以作為藥物注射懸浮液進行非經腸投與。
用於非經腸投與之調配物包括在適當地與界面活性劑(例如羥丙基纖維素)混合之水中製備的化合物之溶液。分散液亦可於甘油、液體聚乙二醇、DMSO及其含或不含醇之混合物中及於油中製備。在普通儲存及使用條件下，此等製劑可含有防止微生物生長之防腐劑。用於選擇及製備合適調配物之習知程序及成分描述於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Gennaro編輯, Lippincott Williams & Wilkins (2005)及美國藥典：國家處方集(USP 36 NF31), 2013年公開中。
用於非經腸投與之調配物可例如含有賦形劑、無菌水或鹽水、聚烷二醇(例如聚乙二醇)、植物來源之油或氫化萘。生物相容之可生物降解之丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可用於控制化合物之釋放。其他可能有用之化合物非經腸遞送系統包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、滲透泵、可植入輸注系統及脂質體。用於吸入之調配物可含有賦形劑，例如乳糖，或者可為含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘膽酸鹽及去氧膽酸鹽之水溶液，或者可為用於以滴鼻劑形式投與之油性溶液，或為凝膠。
可調配非經腸調配物用於迅速釋放或用於持續/延長化合物之釋放。用於化合物之非經腸釋放之示例性調配物包括：水溶液、復原用粉末、共溶劑溶液、油/水乳液、懸浮液、油基溶液、脂質體、微球體及聚合物凝膠。
以下實例旨在說明本發明。其並不意味以任何方式限制本發明。 實例 實例 1. STAG2 缺陷細胞中之 ATR 抑制
為評估STAG2缺陷對ATRi反應之影響，藉由使用CRISPR-Cas9剔除STAG2，生成該基因缺陷之RPE1-hTERT-ΔTP53。為避免潛在脫靶效應，使用兩種不同sgRNA來生成各KO純系。與野生型(WT)對應物相比，用化合物 121處理在STAG2-KO細胞中誘導明顯更強之增殖抑制(圖1A)。在經由存活細胞形成群落之能力量測活力之第二分析中觀測到此表型(圖1B)。
因為膀胱癌係一種已觀測到STAG2缺陷腫瘤之癌症，所以試圖在源自膀胱癌之細胞模型中再現吾等之觀測結果。使用與以前類似之方法，生成STAG2缺陷之T24細胞。有趣地，T24-STAG2 KO細胞之群落形成在化合物 121處理後受損(圖2)。總之，此證實STAG2功能喪失係ATRi敏感性之決定因素。彼等結果表明STAG2為治療ATRi患者之潛在生物標記。 實例 2. SETD2 缺陷腫瘤細胞中之 ATR 抑制
為確定SETD2失活是否會導致ATRi敏感性，使用特定siRNA自兩種人類細胞株MCF10A及RPE1-hTERT-ΔTP53中耗盡SETD2。觀測到SETD2耗盡使此等細胞對化合物 121處理敏感，其程度與ATM耗盡相似，ATM係對ATRi之敏感性之已知決定因素(圖3A及3B)。值得注意地，自第三種細胞株HeLa中耗盡SETD2不會導致ATRi敏感性。然而，在此細胞株中，即使ATM之耗盡亦不會引起對化合物 121之敏感性，表明HeLa細胞株可能並非研究siRNA耗盡之ATRi敏感性的相關模型(圖3C)。
為研究SETD2缺陷是否會在更臨床相關之背景下導致ATRi敏感性，組裝由六種SETD2熟練及三種SETD2缺陷腎透明細胞癌及結腸直腸癌細胞株組成之小組(圖4A)，且用化合物 121處理其。觀測到，平均而言，SETD2缺陷細胞株比SETD2熟練細胞株對化合物 121更敏感(圖4B)。
此外，該研究之單一療法劑量遞增階段(模組1)招募患有在與ATRi敏感性相關之預定義基因子集(STEP2基因)中具有符合條件之功能喪失突變的晚期實體腫瘤的患者。代表多種腫瘤及基因體改變，包括5名具有SETD2突變之患者。其中三名患者仍在接受研究，治療持續時間自大約23週至45週範圍內。此外，其中一名患者已確認部分反應(RECIST v1.1)。截至最近之報告，可評估反應之SETD2患者之臨床受益率(CBR)為80%。此意味5名患者中有4名有反應或正在接受治療而無進展≥16週。正在招募具有SETD2改變之腫瘤患者。
總之，此等資料支持SETD2狀態作為腫瘤中ATRi敏感性之生物標記。 實例 3. CDK12 缺陷腫瘤細胞中之 ATR 抑制
為評估CDK12失活對ATRi敏感性之影響，在RPE1-hTERT-ΔTP53及DLD1人類細胞株背景中使用同基因型細胞株對，其中比較攜帶CRISPR/Cas9生成之CDK12基因剔除之純系(CDK12-/-)與親代CDK12-野生型對照(CDK12+/+)。證實在兩種細胞株背景中，CDK12缺陷導致對化合物 121處理之敏感性增加(圖5A及5B)。
在一項正在進行之研究中，7名參加研究M1之CDK12患者可評估反應，但無人仍在接受研究。其中一名患者已確認部分反應(RECIST v1.1)，且保持接受研究近27週。參加研究模組1之CDK12患者之臨床受益率(CBR)為29%，此意味7名患者中有2名有反應或正在接受治療且無進展≥16週。正在招募具有CDK12改變之腫瘤患者。結合起來，資料表明腫瘤中之CDK12狀態係ATRi敏感性之決定因素。 實例 4. RNASEH2A 及 RNASEH2B 缺陷腫瘤細胞中之 ATR 抑制
RNase H2蛋白複合物由RNASEH2A、RNASEH2B及RNASEH2C基因所編碼之三個次單元以某種方式組成，其中所有三個次單元均為複合物穩定性及活性所需。為確定RNase H2缺陷是否會增加細胞對ATRi之敏感性，使用CRISPR/Cas9使兩種人類細胞株RPE1-hTERT-ΔTP53及5637中之RNASEH2B基因失活(請注意，此會導致RNase H2複合物完全喪失)。在兩種細胞背景中，與同基因型野生型(RNASEH2B+/+)細胞株相比，RNase H2缺陷細胞(RNASEH2B-/-)對化合物 121更敏感(圖6A及6B)。
為證實在活體內RNase H2缺陷對ATRi處理亦敏感，開發同基因型5637 RNASEH2B+/+及RNASEH2B-/-膀胱癌細胞株作為免疫缺陷小鼠之皮下異種移植物，且用化合物 121或媒劑對照處理其。儘管化合物 121在RNASEH2B+/+腫瘤中未顯示出功效，但在化合物 121處理後觀測到RNASEH2B-/-腫瘤中顯著且劑量依賴性之腫瘤生長抑制(圖7A及7B)。此外，亦鑑定一種三陰性乳癌患者來源之異種移植物(PDX)，藉由使用RNase H2特異性抗體之免疫組織化學證實其存在RNase H2缺陷。此模型亦對化合物 121處理有反應，且在最大耐受劑量下顯示出腫瘤消退(圖8A及8B)。
總之，此等資料支持使用RNase H2 (RNASEH2B或RNASEH2A)改變作為ATRi敏感性之生物標記。 實例 5. RAD51B 、 RAD51C 或 RAD51D 缺陷腫瘤細胞中之 ATR 抑制
為確定RAD51B、RAD51C或RAD51D缺陷對ATRi敏感性之影響，每種基因使用兩腫獨立sgRNA在表現Cas9之RPE1-hTERT-ΔTP53細胞中分別使此等基因失活。觀測到三種基因(RAD51B、RAD51C或RAD51D)中任一者之失活在可比較之程度上使細胞對化合物 121處理敏感(圖9A、9B、9C)。
此外，參加研究M1之三名具有RAD51C改變之患者可評估反應，且均仍在接受研究。其中一名患者已確認完全反應(RECIST v1.1)，且保持接受研究達41週。此外，一名患者具有CA-125腫瘤標記反應，且保持接受研究達43週。參加研究模組1之RAD51C患者之臨床受益率(CBR)為100%，此意味3名患者中有3名有反應或正在接受治療且無進展≥16週。正在招募具有RAD51C改變之腫瘤患者。
總之，此等資料支持RAD51B、RAD51C或RAD51D改變係ATRi敏感性之生物標記之結論。 實例 6. ATRIP 、 RAD17 、 REV3L 、 FZR1 或 CHTF8 缺陷細胞中之 ATR 抑制
為研究ATRIP、RAD17、REV3L、FZR1或CHTF8基因中之任一者的缺陷是否會導致ATRi敏感性，使用特定siRNA下調該等基因在兩種或三種人類細胞株RPE1-hTERT-ΔTP53、MCF10A或HeLa中之表現。靶向SETD2或ATM之siRNA用作陽性對照。證實，siRNA介導之ATRIP、RAD17、REV3L、FZR1或CHTF8之減弱使至少一種細胞株對化合物 121處理敏感，達到與ATM或SETD2之減弱相當或更高之水準(圖10A、10B及10C)。此等資料表明攜帶ATRIP、RAD17、REV3L、FZR1或CHTF8失活改變之腫瘤可能對ATRi治療敏感。 實例 7. ARID1A 下缺乏 ATRi 敏感性
除本文揭示之基因外，亦研究ATRi對ARID1A喪失之敏感性，ARID1A在Williamson等人, Nat. Comms., 7:13837, 2016中被描述為ATRi敏感性之真正生物標記。採用三種同基因型ARID1A野生型(WT)及ARID1A缺陷(ARID1A-/-)人類細胞株對：HCT116、MCF10A及BEAS2B。在所有情況下，ARID1A缺陷不會導致對AZD-6738之ATR抑制之敏感性，此與公開之資料相反(圖11A、11B及11C)。為加強此觀測，組裝一組組織匹配之癌細胞株，此等癌細胞株為ARID1A WT，或攜帶有害ARID1A改變(LOF)，且量測其對AZD-6738之敏感性。與同基因型細胞株資料一致，與ARID1A WT相比，在ARID1A LOF細胞株中無更高ATRi敏感性之顯著趨勢(圖12)。總之，咸信本申請案中命名之基因呈現一份ATRi敏感性之真正決定因素清單，而非科學文獻中描述之某些生物標記。 其他實施例
在不脫離本發明之範疇及精神之情況下，所屬領域之技術人員將顯而易見對所描述之發明之各種修改及變化。儘管已結合特定實施例描述本發明，但應理解，所主張之本發明不應不適當地限於此類特定實施例。實際上，所屬領域之技術人員顯而易見之對用於實施本發明之所述模式之各種修改意欲在本發明之範疇內。
其他實施例在申請專利範圍中。
圖1A：化合物 121對STAG2-KO細胞增殖之抑制。使用CRISPR-Cas9 (純系1及2)在RPE1-hTERT-ΔTP53細胞中剔除STAG2基因。接著將細胞接種在96孔盤格式中，且用指定濃度之化合物 121處理7天時段。每4天更新一次處理。接著使用顯微鏡量測匯合度且將其相對於未處理之條件正規化。 圖1B：化合物 121優先誘導STAG2-KO細胞之細胞死亡。將RPE1-hTERT-ΔTP53-STAG2 KO細胞接種在6孔盤格式中，且用指定劑量之化合物 121處理10天。接著使用結晶紫-甲醇溶液固定及染色細胞。對群落進行計數，且藉由將處理後之群落數相對於未處理之條件下之群落數正規化來確定存活百分比。 圖2：化合物 121優先誘導缺乏STAG2之膀胱癌細胞之細胞死亡。使用CRISPR-Cas9 (純系1及2)在T24細胞中剔除STAG2基因。將細胞接種在6孔盤格式中，且用指定劑量之化合物 121處理9天。接著使用結晶紫-甲醇溶液固定及染色細胞。對群落進行計數，且藉由將處理後之群落數相對於未處理之條件下之群落數正規化來確定存活百分比。 圖3A：用非靶向siRNA (siCTRL)或靶向SETD2之siRNA (siSETD2)轉染後經化合物121處理之MCF10A細胞之代表性劑量反應曲線。藉由CellTiter Glo (CTG)分析法確定細胞活力。資料(空心符號)與4參數劑量反應模型(實線)擬合。ATM之減弱(siATM；ATM係化合物121敏感性之已知決定因素)用作陽性對照。 圖3B：來自用所指示之siRNA轉染之MCF10A及RPE1 TP53-/-細胞株中CTG細胞活力分析之化合物121 IC 50值。資料來自≥2個獨立實驗(圓圈)，為平均值(條)±SD (誤差條)。 圖3C：HeLa細胞在SETD2減弱後對化合物121不敏感。請注意，在此細胞株中，陽性對照(siATM)亦對化合物121不敏感。資料來自3個獨立實驗(圓圈)，為平均值(條)±SD(誤差條)。 圖4A：顯示來自六種SETD2野生型(WT)腎及結腸直腸癌細胞株之全細胞提取物中之SETD2表現及三種SETD2突變(LOF)細胞株中之SETD2喪失的代表性免疫墨點。紐蛋白(Vinculin)用作裝載對照。 圖4B：來自用化合物121處理4-8次群體倍增之SETD2 WT及LOF細胞株之CellTiter Glo活力分析的化合物121 IC 50值。圓圈表示來自≥3個獨立實驗之平均IC 50值。條為各隊列之平均值(WT或LOF)；誤差條，±SD。 圖5A：用化合物121處理之同基因型CDK12野生型(+/+)及剔除(-/-) RPE1 TP53-/-細胞的劑量反應曲線。藉由CellTiter Glo分析法量測細胞活力。空心符號表示來自三個獨立實驗之平均值±SD。實線展示與四參數劑量反應模型之非線性最小二乘擬合。觀測到IC 50大約有2倍之變化。 圖5B：用化合物121處理之同基因型CDK12野生型(+/+)及剔除(-/-) DLD1細胞的劑量反應曲線。藉由CellTiter Glo分析法量測細胞活力。空心符號表示來自三個獨立實驗之平均值±SD。實線展示與四參數劑量反應模型之非線性最小二乘擬合。觀測到IC 50大約有3倍之變化。 圖6A：用化合物121處理之同基因型 RNASEH2B野生型(+/+)及剔除(-/-) RPE1 TP53-/-細胞的劑量反應曲線。藉由CellTiter Glo分析法量測細胞活力。空心符號表示來自三個獨立實驗之平均值±SD。實線展示與四參數劑量反應模型之非線性最小二乘擬合。圖6A亦展示顯示所指示之細胞株之全細胞提取物中之RNASEH2B蛋白狀態的免疫墨點。α-肌動蛋白用作裝載對照。觀測到IC 50大約有4倍之變化。 圖6B：用化合物121處理之同基因型 RNASEH2B野生型(+/+)及剔除(-/-) 5637細胞的劑量反應曲線。藉由CellTiter Glo分析法量測細胞活力。空心符號表示來自三個獨立實驗之平均值±SD。實線展示與四參數劑量反應模型之非線性最小二乘擬合。圖6B亦展示顯示所指示之細胞株之全細胞提取物中之RNASEH2B蛋白狀態的免疫墨點。α-肌動蛋白用作裝載對照。觀測到IC 50大約有4倍之變化。 圖7A：免疫缺陷小鼠中皮下移植之5637 RNASEH2B+/+膀胱癌細胞株腫瘤之生長。小鼠藉由口服胃管灌食法用媒劑或指定劑量之化合物121處理，每天一次，時程為每週服用2天/停藥4天。資料展示為平均值±SEM。N=8隻小鼠/組。 圖7A：免疫缺陷小鼠中皮下移植之5637 RNASEH2B-/- 膀胱癌細胞株腫瘤之生長。小鼠藉由口服胃管灌食法用媒劑或指定劑量之化合物121處理，每天一次，時程為每週服用2天/停藥4天。資料展示為平均值±SEM。N=8隻小鼠/組。 圖8A：免疫缺陷小鼠中皮下植入之具有 RNASEH2BIHC喪失之三陰性乳癌(TNBC) PDX腫瘤的生長。小鼠藉由口服胃管灌食法用媒劑或指定劑量之化合物121處理，每天一次，時程為每週服用3天/停藥4天。資料展示為平均值±SEM。N=9隻小鼠/組。 圖8B：利用RNase H2特異性抗體，來自圖8A之PDX模型(上圖)及對照RNase H2熟練之PDX (下圖)之免疫組織化學(IHC)染色。 圖9A：用對照sgRNA (sgAAVS1)或靶向RAD51B之兩種sgRNA轉導之RPE1 Cas9 TP53-/-細胞的化合物121劑量反應曲線。藉由CellTiter Glo分析法測定細胞活力。空心符號展示來自三個獨立實驗之平均活力±SD。實線表示與四參數劑量反應模型之非線性最小二乘擬合。 圖9B：用對照sgRNA (sgAAVS1)或靶向RAD51C之兩種sgRNA轉導之RPE1 Cas9 TP53-/-細胞的化合物121劑量反應曲線。藉由CellTiter Glo分析法測定細胞活力。空心符號展示來自三個獨立實驗之平均活力±SD。實線表示與四參數劑量反應模型之非線性最小二乘擬合。 圖9C：用對照sgRNA (sgAAVS1)或靶向RAD51D之兩種sgRNA轉導之RPE1 Cas9 TP53-/-細胞的化合物121劑量反應曲線。藉由CellTiter Glo分析法測定細胞活力。空心符號展示來自三個獨立實驗之平均活力±SD。實線表示與四參數劑量反應模型之非線性最小二乘擬合。 圖10A：在用非靶向siRNA ( siCTRL)、靶向 ATM之陽性對照siRNA ( siATM)或靶向指示STEP 2基因之siRNA轉染的MCF10A細胞中，來自CellTiter Glo細胞活力分析法之化合物121 IC 50值之變化倍數。圓圈表示≥2個獨立實驗之值，為平均值(條)±SD(誤差條)。資料相對於 siCTRL正規化。與 siCTRL相比，大於1之值表示靈敏度增加。 圖10B：在用非靶向siRNA ( siCTRL)、靶向 ATM之陽性對照siRNA ( siATM)或靶向指示STEP 2基因之siRNA轉染的RPE1 TP53-/-細胞中，來自CellTiter Glo細胞活力分析法之化合物121 IC 50值之變化倍數。圓圈表示≥2個獨立實驗之值，為平均值(條)±SD(誤差條)。資料相對於 siCTRL正規化。與 siCTRL相比，大於1之值表示靈敏度增加。 圖10C：在用非靶向siRNA ( siCTRL)、靶向 ATM之陽性對照siRNA ( siATM)或靶向指示STEP 2基因之siRNA轉染的HeLa細胞中，來自CellTiter Glo細胞活力分析法之化合物121 IC 50值之變化倍數。圓圈表示≥2個獨立實驗之值，為平均值(條)±SD(誤差條)。資料相對於 siCTRL正規化。與 siCTRL相比，大於1之值表示靈敏度增加。 圖11A：用AZD-6738處理之同基因型ARID1A野生型(WT)及剔除(ARID1A-/-) HCT116細胞的劑量反應曲線。藉由IncuCyte自動顯微鏡量測細胞生長(匯合度)。資料(圓圈)與四參數劑量反應模型(實線)擬合。 圖11B：用AZD-6738處理之同基因型ARID1A野生型(WT)及剔除(ARID1A-/-) MCF1A細胞的劑量反應曲線。藉由IncuCyte自動顯微鏡量測細胞生長(匯合度)。資料(圓圈)與四參數劑量反應模型(實線)擬合。 圖11C：用AZD-6738處理之同基因型ARID1A野生型(WT)及剔除(ARID1A-/-) BEAS2B細胞的劑量反應曲線。藉由IncuCyte自動顯微鏡量測細胞生長(匯合度)。資料(圓圈)與四參數劑量反應模型(實線)擬合。 圖12：在ARID1A野生型(WT)或攜帶有害ARID1A改變(LOF)之一組癌細胞株中來自IncuCyte生長分析法之ATRi AZD-6738之EC 50值。資料(圓圈)來自兩個獨立實驗，為平均值(條)±SD (誤差條)。

Claims (66)

  1. 一種治療個體之癌症的方法，該方法包括向該有需要之個體投與治療有效量之ATR抑制劑，其中該癌症先前已經鑑定為具有STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B之功能喪失的癌症。
  2. 一種治療個體之癌症的方法，該方法包括向該有需要之個體投與治療有效量之ATR抑制劑，其中該癌症具有STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B之功能喪失。
  3. 一種治療個體之癌症的方法，該方法包括： (i)      將該癌症鑑定為具有STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B之功能喪失；及 (ii)向該有需要之個體投與治療有效量之ATR抑制劑。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中投與途徑為經口投與。
  5. 一種誘導具有STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B之功能喪失之異常癌細胞的細胞死亡之方法，該方法包括使該細胞與有效量之ATR抑制劑接觸，該等有效量足以誘導該異常癌細胞之細胞死亡。
  6. 一種治療個體之癌症的方法，該癌症具有雙對偶基因STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B功能喪失突變，該方法包括向該有需要之個體投與有效量之ATR抑制劑。
  7. 一種治療個體之癌症的方法，該方法包括向該有需要之個體投與有效量之ATR抑制劑，其中該癌症先前已經鑑定為具有雙對偶基因STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B功能喪失突變。
  8. 一種誘導具有STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B功能喪失突變之癌細胞之細胞死亡的方法，該方法包括使該細胞與ATR抑制劑接觸。
  9. 如請求項8之方法，其中該細胞係在個體中。
  10. 如請求項6至9中任一項之方法，其中該方法在該投與步驟或該接觸步驟之前進一步包括將該癌症鑑定為具有雙對偶基因STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B功能喪失突變。
  11. 如請求項10之方法，其中該鑑定步驟包括： 自藉由對包含該癌細胞之樣品進行定序而獲得的包含同型接合及異型接合單核苷酸變異體(SNV)之複數個SNV的讀段計數及自參考讀段計數，確定來自該個體之癌細胞中或該癌細胞中STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B基因區內之基因座區段的整數總複本數及/或該基因座區段之兩個整數對偶基因特異性複本數， 其中該癌症被鑑定為具有雙對偶基因STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B功能喪失突變， 若該等整數總複本數及該等整數對偶基因特異性複本數中之至少一者為0，條件為剩餘之STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B對偶基因若存在，則包含失活突變，或 若該等整數對偶基因特異性複本數中無一者為0且存在STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B對偶基因，則該等對偶基因中之各者獨立地包含失活突變。
  12. 如請求項11之方法，其中該確定步驟包括： 自該等讀段計數及該等參考讀段計數，確定該等SNV之總複本數對數比、對偶基因複本數對數勝算比及目標覆蓋值； 對該等總複本數對數比及該等對偶基因複本數對數勝算比進行分段； 自該等總複本數對數比及該等目標覆蓋值估計該癌細胞之樣品純度及樣品倍數性；及 自該等目標覆蓋值、該樣品純度、該樣品倍數性、該等總複本數對數比及該等對偶基因複本數對數勝算比，生成該癌細胞中STAG2、SETD2、CDK12、ATRIP、REV3L、RAD17、CHTF8、FZR1、RAD51B、RAD51C、RAD51D、PALB2、RNASEH2A或RNASEH2B基因區內之包含複數個SNV之區段的整數總複本數及該區段之兩個整數對偶基因特異性複本數。
  13. 如請求項12之方法，其中該方法進一步包括調整位置偏移比率。
  14. 如請求項11至13中任一項之方法，其中該複數個SNV包含始終覆蓋之SNV。
  15. 如請求項14之方法，其中該等始終覆蓋之SNV中的各者具有跨正常樣品組至少200x讀段之平均覆蓋度。
  16. 如請求項11至15中任一項之方法，其中該複數個SNV包含頻繁SNV，該等頻繁SNV在人類中具有33%至66%之對偶基因頻率。
  17. 如請求項16之方法，其中該複數個SNV包含接近該等頻繁SNV之SNV。
  18. 如請求項11至16中任一項之方法，其中該複數個SNV包含SNV，該等SNV中之各者具有包含25-75% GC含量之至少20個相連核鹼基的5’-側接序列，其中該5’-側接序列為獨特的且不包含其他SNV。
  19. 如請求項11至18中任一項之方法，其中該複數個SNV包含至少20個異型接合SNV。
  20. 如請求項11至19中任一項之方法，其中該等參考讀段計數來自一組正常樣品。
  21. 如請求項11至19中任一項之方法，其中該基因區包含各自至多10千鹼基之側接區。
  22. 如請求項11至19中任一項之方法，其中該基因區包含各自至多5千鹼基之側接區。
  23. 如請求項11至19中任一項之方法，其中該基因區包含各自至多2千鹼基之側接區。
  24. 如請求項11至23中任一項之方法，其中該基因區為外顯體區。
  25. 如請求項11至23中任一項之方法，其中該基因區為總轉錄本區。
  26. 如請求項11至23中任一項之方法，其中該基因區為基因體區。
  27. 如請求項6至26中任一項之方法，其中該雙對偶基因功能喪失突變包含至少一個體細胞突變。
  28. 如請求項6至27中任一項之方法，其中該雙對偶基因功能喪失突變包含至少一個生殖系突變。
  29. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該ATR抑制劑為式(I)化合物： ， (I) 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 為雙鍵，且各Y獨立地為N或CR 4；或 為單鍵，且各Y獨立地為NR Y、羰基或C(R Y) 2；其中各R Y獨立地為H或視情況經取代之C 1-6烷基； R 1為視情況經取代之C 1-6烷基或H； R 2為視情況經取代之C 2-9雜環基、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之C 2-9雜環基C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基C 1-6烷基、鹵素、-N(R 5) 2、-OR 5、-CON(R 6) 2、-SO 2N(R 6) 2、-SO 2R 5A或-Q-R 5B； R 3為視情況經取代之C 1-9雜芳基或視情況經取代之C 1-9雜芳基C 1-6烷基； 各R 4獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烯基或視情況經取代之C 2-6炔基； 各R 5獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基或-SO 2R 5A；或兩個R 5連同其所附接之原子一起組合形成視情況經取代之C 2-9雜環基； 各R 5A獨立地為視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-8環烷基或視情況經取代之C 6-10芳基； R 5B為羥基、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、-N(R 5) 2、-CON(R 6) 2、-SO 2N(R 6) 2、-SO 2R 5A或視情況經取代之烷氧基； 各R 6獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烷氧基烷基、視情況經取代之C 6-10芳基C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 3-8環烷基或視情況經取代之C 1-9雜芳基；或兩個R 6連同其所附接之原子一起組合形成視情況經取代之C 2-9雜環基； Q為視情況經取代之C 2-9伸雜環基、視情況經取代之C 3-8伸環烷基、視情況經取代之C 1-9伸雜芳基或視情況經取代之C 6-10伸芳基；且 X為氫或鹵素。
  30. 如請求項29之方法，其中該ATR抑制劑為式(II)化合物： ， (II) 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 各Y獨立地為N或CR 4； R 1為視情況經取代之C 1-6烷基或H； R 2為視情況經取代之C 2-9雜環基、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-8環烷基、視情況經取代之C 2-9雜環基C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基C 1-6烷基、鹵素、-N(R 5) 2、-OR 5、-CON(R 6) 2、-SO 2N(R 6) 2、-SO 2R 5A或-Q-R 5B； R 3為視情況經取代之C 1-9雜芳基或視情況經取代之C 1-9雜芳基C 1-6烷基； 各R 4獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烯基或視情況經取代之C 2-6炔基； 各R 5獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基或-SO 2R 5A；或兩個R 5連同其所附接之原子一起組合形成視情況經取代之C 2-9雜環基； 各R 5A獨立地為視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 3-8環烷基或視情況經取代之C 6-10芳基； R 5B為羥基、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 1-9雜芳基、-N(R 5) 2、-CON(R 6) 2、-SO 2N(R 6) 2、-SO 2R 5A或視情況經取代之烷氧基； 各R 6獨立地為氫、視情況經取代之C 1-6烷基、視情況經取代之C 2-6烷氧基烷基、視情況經取代之C 6-10芳基C 1-6烷基、視情況經取代之C 6-10芳基、視情況經取代之C 3-8環烷基或視情況經取代之C 1-9雜芳基；或兩個R 6連同其所附接之原子一起組合形成視情況經取代之C 2-9雜環基； Q為視情況經取代之C 2-9伸雜環基、視情況經取代之C 3-8伸環烷基、視情況經取代之C 1-9伸雜芳基或視情況經取代之C 6-10伸芳基；且 X為氫或鹵素。
  31. 如請求項29之方法，其中該ATR抑制劑係選自由化合物43、57、62、87、93、94、95、99、100、106、107、108、109、111、112、113、114、115、116、118、119、120、121、122、123、135、147、148及其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
  32. 如請求項31之方法，其中該ATR抑制劑為化合物43或其醫藥學上可接受之鹽。
  33. 如請求項29之方法，其中該ATR抑制劑為化合物121或其醫藥學上可接受之鹽。
  34. 如請求項29之方法，其中該ATR抑制劑為化合物122或其醫藥學上可接受之鹽。
  35. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該ATR抑制劑為 、 、 、 BAY1895344 賽拉色替 (ceralasertib) (AZD6738) 柏唑色替 (berzosertib) (VE-822) 或其醫藥學上可接受之鹽。 VX-803
  36. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該ATR抑制劑為 、 或其醫藥學上可接受之鹽。 BAY1895344 賽拉色替 (AZD6738)
  37. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該方法不包括投與或接觸PARP抑制劑之步驟。
  38. 如請求項1至37中任一項之方法，其中該ATR抑制劑作為單一療法投與。
  39. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該癌症為腎細胞癌、成熟B細胞贅瘤、子宮內膜癌、卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、結腸直腸癌、皮膚癌、小腸癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌、胰臟癌、頭頸部癌、間皮瘤、神經膠質瘤、***癌、乳癌或食道胃癌。
  40. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該功能喪失為STAG2之功能喪失。
  41. 如請求項37之方法，其中該癌症為腎細胞癌、子宮內膜癌、急性骨髓性白血病、膀胱癌、子宮癌或胃癌。
  42. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該功能喪失為SETD2之功能喪失。
  43. 如請求項42之方法，其中該癌症為間皮瘤、腎透明細胞癌、腎乳頭狀細胞癌、肺腺癌、膽管癌、葡萄膜黑色素瘤、膀胱尿道上皮癌、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸內腺癌、侵襲性乳癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、頭頸部鱗狀細胞癌或卵巢漿液性囊腺癌。
  44. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該功能喪失為CDK12之功能喪失。
  45. 如請求項44之方法，其中該癌症為***腺癌、卵巢漿液性囊腺癌、子宮體子宮內膜癌、皮膚黑色素瘤、肺腺癌或侵襲性乳癌。
  46. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該功能喪失為ATRIP之功能喪失。
  47. 如請求項46之方法，其中該癌症為葡萄膜黑色素瘤、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸內腺癌、胃腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌或腎透明細胞癌。
  48. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該功能喪失為REV3L之功能喪失。
  49. 如請求項48之方法，其中該癌症為子宮體子宮內膜癌、胃腺癌、***腺癌、肺鱗狀細胞癌、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸內腺癌、皮膚黑色素瘤或肺腺癌。
  50. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該功能喪失為RAD17之功能喪失。
  51. 如請求項50之方法，其中該癌症為胃腺癌、***腺癌或侵襲性乳癌。
  52. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該功能喪失為CHTF8之功能喪失。
  53. 如請求項52之方法，其中該癌症為***腺癌。
  54. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該功能喪失為FZR1之功能喪失。
  55. 如請求項54之方法，其中該癌症為頭頸部鱗狀細胞癌、皮膚黑色素瘤或腎乳頭狀細胞癌。
  56. 如請求項1至55中任一項之方法，其中該功能喪失為RAD51B之功能喪失。
  57. 如請求項56之方法，其中該癌症為子宮體子宮內膜癌、腎乳頭狀細胞癌、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸內腺癌、皮膚黑色素瘤或侵襲性乳癌。
  58. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該功能喪失為RAD51C之功能喪失。
  59. 如請求項58之方法，其中該癌症為皮膚黑色素瘤、子宮體子宮內膜癌、卵巢漿液性囊腺癌或侵襲性乳癌。
  60. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該功能喪失為RAD51D之功能喪失。
  61. 如請求項60之方法，其中該癌症為卵巢漿液性囊腺癌、胃腺癌或皮膚黑色素瘤。
  62. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該功能喪失為PALB2之功能喪失。
  63. 如請求項62之方法，其中該癌症為***腺癌、肺腺癌、肝細胞癌、侵襲性乳癌、子宮體子宮內膜癌、肺鱗狀細胞癌、卵巢漿液性囊腺癌或胃腺癌。
  64. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該功能喪失為RNASEH2A之功能喪失。
  65. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該功能喪失為RNASEH2B之功能喪失。
  66. 如請求項64或65之方法，其中該癌症為肉瘤、膀胱尿道上皮癌、慢性淋巴球性白血病。
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EP3873905A4 (en) * 2018-10-30 2022-08-17 Repare Therapeutics Inc. COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF MAKING COMPOUNDS AND THEIR USE AS ATR KINASE INHIBITORS
MX2022007163A (es) * 2019-12-11 2022-08-25 Repare Therapeutics Inc Uso de inhibidores de atr en combinacion con inhibidores de parp.
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JP2024522736A (ja) * 2021-06-16 2024-06-21 リペア セラピューティクス インコーポレイテッド がん治療のためのｐａｒｐ阻害剤と組み合わせたａｔｒ阻害剤の使用

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