TW202400145A

TW202400145A - 治療ｓ１ｐ受體相關病況之方法

Info

Publication number: TW202400145A
Application number: TW112116816A
Authority: TW
Inventors: 葛普瑞雅盧瓦利亞; 費歐娜郭
Original assignee: 美商艾尼納製藥公司
Priority date: 2022-05-06
Filing date: 2023-05-05
Publication date: 2024-01-01
Also published as: WO2023214312A1

Abstract

本發明描述用於治療異位性皮膚炎之方法，其在因觀測到某些不良事件而存在中斷期之情況下實現疾病之有效治療。另外，本發明描述治療中度至重度異位性皮膚炎之新穎方法。

Description

治療S1P1受體相關病況之方法

提供適用於治療神經鞘胺醇1-磷酸鹽次型1 (S1P ₁或SIP1)受體相關病症且更特定言之，異位性皮膚炎之方法。

異位性皮膚炎(AD，亦稱為異位性濕疹)為最常見的慢性復發性發炎性皮膚病。AD為嚴重的慢性免疫介導之疾病，其中症狀各不相同，但通常包括嚴重的皮膚乾燥、瘙癢、斑塊、皮膚腫脹及可能滲液之***腫塊。在已開發國家中，AD之終生盛行率為10%至20%，且似乎在增加(Weidinger 2016，Heratizadeh 2017)。AD可保持慢性及終身病況，其中成年人中之盛行率在7%至10%之範圍內(Boguniewicz 2017)。在臨床研究群體中，發現50% AD患者在患有活動性疾病之情況下存活超過27年(Simpson 2016b)。

AD之特徵在於全身性皮膚發炎及表皮障壁功能紊亂，導致皮膚乾燥、發紅且劇烈瘙癢(Bieber 2008，Weidinger 2016)。AD診斷之基本特徵為瘙癢症、濕疹性皮膚炎及慢性或復發性疾病史(Weidinger 2016，Boguniewicz 2017)。患有AD之患者更可能具有其他過敏性或異位性病況。在2016年對380名患有中度至重度AD之成年人進行的研究中，51.3%患有過敏性鼻炎，40.3%患有哮喘，24.2%患有過敏性結膜炎，且60.5%患有其他過敏症。AD患者之疾病負擔顯著影響生活品質，且患者報導其病況影響社會及休閒活動(43.9%)、工作或研究(41.8%)，且甚至影響服裝選擇(57.9%) (Simpson 2016)。

遺傳、環境及免疫因素之組合似乎決定疾病易感性，而認為AD之發病機制係源於表皮障壁破壞與皮膚中不當免疫反應之間的彼此強化的相互作用(Weidinger 2016，Heratizadeh 2017)。AD中之表皮障壁破壞促進過敏原滲透、免疫球蛋白E (IgE)致敏及細菌拓殖(尤其金黃色葡萄球菌)，從而誘發持續的2型輔助T細胞反應(Salava 2014，Zhu 2018)。

當前存在多種用於治療AD及緩解其症狀之局部及全身性治療選項，包括皮質類固醇、保濕劑及全身性免疫抑制劑。然而，此等當前療法受不良順應性、禁止長期使用之安全概況、僅提供短暫或邊緣症狀緩解之有限功效、侵入性投藥程序仿單核准適應症外之使用之限制。因此，仍存在未滿足的對有效、安全及口服投與治療之極大醫學需求。

亦仍需要平衡與S1P受體調節劑相關之風險(諸如已知的接受S1P受體調節劑的患者中之淋巴球減少作用)的有效治療及治療方法。

申請人已發現治療中度至重度異位性皮膚炎之新穎方法，包括在因觀測到某些生物標記物或不良事件而存在中斷期之情況下實現疾病之有效治療的方法。

三種S1P調節劑被批准用於治療復發型多發性硬化症-芬戈莫德(fingolimod) (GILENYA)、西尼莫德(siponimod) (MAYZENT)及奧劄莫德(ozanimod) (ZEPOSIA) ( MAYZENT ( siponimod ) ( 2020 ) Prescribing Information . Novartis AG ., in . ； MAYZENT ( siponimod ) ( 2020 ) Prescribing Information . Novartis AG ., in ； ZEPOSIA ( ozanimod ) ( 2020 ) Prescribing Information ; Celgene , in .)。奧劄莫德亦處於針對潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease)之臨床開發中(Peyrin-Biroulet L, Christopher R, Behan D及Lassen C (2017) Modulation of sphingosine-1-phosphate in inflammatory bowel disease. Autoimmun Rev16:495-503)。伊曲莫德(Etrasimod)已在潰瘍性結腸炎之2期臨床試驗中展現功效(Sandborn WJ, Peyrin-Biroulet L, Zhang J, Chiorean M, Vermeire S, Lee SD, Kühbacher T, Yacyshyn B, Cabell CH, Naik SU, Klassen P及Panés J (2020) Efficacy and Safety of Etrasimod in a Phase 2 Randomized Trial of Patients With Ulcerative Colitis. Gastroenterology158:550-561)且當前正處於針對潰瘍性結腸炎之3期開發及針對克羅恩氏病之2/3期開發中。

本文描述S1P調節劑在患有皮膚病學適應症異位性皮膚炎之患者中的首次臨床試驗。淋巴球減少為伊曲莫德之預期作用。在研究期間，由於淋巴球水平符合CTCAE 3級準則，一些研究者中斷使用伊曲莫德。儘管此對試驗造成挑戰，但其亦提供意外機會來評估中斷及重新開始用伊曲莫德治療之效果。試驗結果之分析揭示，具有劑量中斷之患者群組在停藥之後顯示臨床反彈(或異位性皮膚炎惡化)且在重新開始用伊曲莫德治療之後顯示臨床效果之恢復。此外，此觀測結果與該患者群組中之藥效學觀測結果一致。重要的是，此等患者中無一者證明出現需要中斷治療之感染。

提供一種治療患有異位性皮膚炎之個體的方法，其包含：向有需要之個體投與醫藥劑型，該醫藥劑型包含治療有效量之( R)-2-(7-(4-環戊基-3-(三氟甲基)苯甲氧基)-1,2,3,4-四氫環戊[ b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中在治療之前，該個體對習知療法之反應不足、不起反應或不耐受。

在一些實施例中，異位性皮膚炎為慢性異位性皮膚炎。

在一些實施例中，異位性皮膚炎為中度至重度異位性皮膚炎。

在一些實施例中，個體對習知療法之反應不足。

在一些實施例中，個體對習知療法不起反應。

在一些實施例中，個體變得對習知療法不耐受。

在一些實施例中，習知療法係選自全身性類固醇、環孢素(cyclosporine)、胺甲喋呤(methotrexate)、黴酚酸𠰌啉乙酯(mycophenolate mofetil)、硫唑嘌呤(azathioprine)、度匹魯單抗(dupilumab)及口服JAK抑制劑。

在一些實施例中，向個體投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物引起實現濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)相對於基線降低至少75%。

在一些實施例中，向個體投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物引起實現vIGA清除(0)至幾乎清除(1)，且在研究者整體評估(Investigator's Global Assessment；IGA)中相對於基線降低≥2分。

在一些實施例中，向個體投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物引起瘙癢數值評定量表(NRS)改善≥4分。

在一些實施例中，向個體投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物所產生之功效與向未對習知療法之反應不足、不起反應或不耐受之個體投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物所產生之功效類似。

在一些實施例中，在延續時段期間以一天一次之頻率投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。

在一些實施例中，以等效於2 mg化合物1之量投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。

在一些實施例中，以等效於3 mg化合物1之量投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。

在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為化合物1。

亦提供一種治療或改善有需要之個體中之異位性皮膚炎之至少一種症狀或適應症的方法，其包含：向有需要之個體投與醫藥劑型，該醫藥劑型包含治療有效量之( R)-2-(7-(4-環戊基-3-(三氟甲基)苯甲氧基)-1,2,3,4-四氫環戊[ b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽。

亦提供一種治療或改善有需要之個體中之異位性皮膚炎之至少一種症狀或適應症的方法，其包含：向有需要之個體投與醫藥劑型，該醫藥劑型包含治療有效量之( R)-2-(7-(4-環戊基-3-(三氟甲基)苯甲氧基)-1,2,3,4-四氫環戊[ b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係以等效於超過2 mg之量投與。

在一些實施例中，治療中度至重度異位性皮膚炎之方法包括向有需要之患者投與伊曲莫德或其醫藥學上可接受之鹽、鑑別患者中之臨限絕對淋巴球計數(ALC)、在中斷時段內停止投與伊曲莫德或其醫藥學上可接受之鹽及在中斷時段內停止投與之後，在延續時段內繼續投與伊曲莫德或其醫藥學上可接受之鹽，其中有需要之患者經歷中度至重度異位性皮膚炎之改善。在一些實施例中，以一天一次之頻率投與伊曲莫德或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以一天一次之頻率投與伊曲莫德或其醫藥學上可接受之鹽，且中度至重度異位性皮膚炎之改善包括經驗證之研究者整體評估(validated Investigator Global Assessment；vIGA)評分之改善。根據一些實施例，在延續時段期間以一天一次之頻率投與伊曲莫德或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約2 mg之量投與伊曲莫德或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，臨限ALC小於500/mm3或在0.2×10e9個細胞/公升與0.5×10e9個細胞/公升之間。在一些實施例中，臨限ALC小於200/mm3或小於0.2×10e9個細胞/公升。在一些實施例中，中斷時段為至少一週。在一些實施例中，中斷時段在約一週與約四週之間。在一些實施例中，延續時段為至少一個月。在一些實施例中，患者經診斷患有中度異位性皮膚炎且具有3之vIGA評分。在一些實施例中，患者經診斷患有重度異位性皮膚炎且具有4之vIGA評分。根據一些實施例，方法進一步包含測試患者中之循環血液淋巴球水平之步驟。在一些實施例中，方法進一步包含在中斷期之後的後續時間測試患者中之循環血液淋巴球水平，鑑別患者中之臨限ALC，且若符合臨限值，則繼續停止治療。在一些實施例中，有需要之患者展現異位性皮膚炎之體表面積(BSA)大於或等於10%。在一些實施例中，治療中度至重度異位性皮膚炎之方法包括向有需要之患者投與伊曲莫德或其醫藥學上可接受之鹽、監測患者之感染、在中斷時段內停止投與伊曲莫德或其醫藥學上可接受之鹽及在中斷時段內停止投與之後，在延續時段內繼續投與伊曲莫德或其醫藥學上可接受之鹽，其中有需要之患者經歷中度至重度異位性皮膚炎之改善。根據一些實施例，在延續時段期間以一天一次之頻率投與伊曲莫德或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以約2 mg之量投與伊曲莫德或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，患者經診斷患有中度異位性皮膚炎。

如本說明書中所用，除非所應用之上下文另有指示，否則以下字詞及片語一般意欲具有如下文中所闡述之含義。

化合物 1：如本文所用，「化合物1」意謂( R)-2-(7-(4-環戊基-3-(三氟甲基)苯甲氧基)-1,2,3,4-四氫環戊[ b]吲哚-3-基)乙酸，包括其結晶形式。 (化合物1)

參見PCT專利申請案，序號PCT/US2009/004265，其以全文引用之方式併入本文中。作為非限制性實例，化合物1可以無水、非溶劑化結晶形式存在，如WO 2010/011316 (以全文引用之方式併入本文中)中所描述。作為另一非限制性實例，化合物1之L-精胺酸鹽可以無水、非溶劑化結晶形式存在，如WO 2010/011316及WO 2011/094008 (其各自以全文引用之方式併入本文中)中所描述。作為另一非限制性實例，化合物1之鈣鹽可以結晶形式存在，如WO 2010/011316 (以全文引用之方式併入本文中)中所描述。化合物1在本文中亦描述為「伊曲莫德」。

化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係口服投與之選擇性合成神經鞘胺醇1-磷酸鹽(S1P)受體1、4、5調節劑。迄今為止，已發現化合物1或其醫藥學上可接受之鹽在臨床試驗中係安全且良好耐受的。其安全性及耐受性已在1期研究中，在健康成年受試者中以高達5 mg之單次劑量及每日一次(QD)高達4 mg之重複劑量進行評估。在UC患者中的2期劑量範圍研究中，與安慰劑相比，用2 mg QD治療持續12週可產生臨床上有意義且統計顯著的內視鏡及症狀改善。在後續開放標籤擴展研究中觀測到持續有益作用。

中度至重度異位性皮膚炎：如本文所用，在一些實施例中，「中度至重度異位性皮膚炎」意謂存在以下特徵中之一或多者：(1)至少涉及10%體表面積(BSA)；(2)不考慮BSA，具有中度至重度特徵之個別病變；涉及明顯可見區域或對功能重要的區域(例如頸部、面部、生殖器、手掌及/或足底)；以及生活品質顯著受損。根據一些實施例，將經驗證之研究者整體評估(vIGA)為3視為中度異位性皮膚炎，且將vIGA為4視為重度異位性皮膚炎。熟習此項技術者亦將識別中度至重度異位性皮膚炎。

外源性或過敏性異位性皮膚炎：外源性或過敏性異位性皮膚炎為具有較高總血清IgE水平及存在由環境及食物過敏原引起之特異性IgE的異位性皮膚炎。

內源性或非過敏性異位性皮膚炎：內源性或非過敏性異位性皮膚炎為具有正常總IgE值及不存在特異性IgE的異位性皮膚炎。

vIGA：如本文所用，「vIGA」」意謂AD之經驗證之研究者整體評估量表，其當前為量測疾病嚴重程度之五分量表。vIGA評分係使用最佳描述在既定時間點時皮膚病變之總體外觀的描述符來選擇，使用以下評分：0=清除(無AD之發炎性跡象)；1=幾乎清除(幾乎無法察覺之紅斑及丘疹)；2=輕度(輕微但清楚的紅斑及丘疹)；3=中度(明顯可察覺之紅斑及丘疹)；及4=重度(顯著的紅斑丘疹)。該量表進一步描述於https://www.eczemacouncil.org/assets/docs/Validated-Investigator-Global-Assessment-Scale_vIGA-AD_2017.pdf/中，其以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，vIGA之標準可為熟習此項技術者顯而易知的。

EASI：如本文所用，「EASI」意謂濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)。EASI係AD之臨床症狀的量測結果。當前EASI係評分在0至72範圍內之複合指數。EASI評分評估將4種特定疾病特徵(紅斑、厚度[硬結、丘疹、水腫]、抓撓[表皮脫落]及苔蘚樣硬化斑)中受影響面積之百分比相乘，該百分比係由醫師按照「0」(不存在)至「3」(重度)之等級針對嚴重程度進行評估。可記錄身體之四個區域之EASI面積評分-區域1：頭頸部；區域2：軀幹(包括生殖器區域)；區域3：上肢；及區域4：下肢(包括臀部)，其中AD受累面積評估為身體面積之百分比且轉換成0至6之評分。在各身體區域中，面積表示為0、1 (1%至9%)、2 (10%至29%)、3 (30%至49%)、4 (50%至69%)、5 (70%至89%)或6 (90%至100%)。在一些實施例中，EASI之標準可為熟習此項技術者顯而易知的。

EASI 75：如本文所用，「EASI 75」意謂EASI相對於基線降低75%。

EASI 50：如本文所用，「EASI 50」意謂EASI相對於基線降低50%。

EASI 90：如本文所用，「EASI 90」意謂EASI相對於基線降低90%。

瘙癢數值評定量表 ( NRS )：如本文所用，「瘙癢數值評定量表」或「NRS」係指患者用以報導其瘙癢(發癢)之強度的評估工具。NRS之範圍為0至10，其中0為「無瘙癢」且10為「可想像的最嚴重瘙癢」。此量表進一步描述於http://www.pruritussymposium.de/numericalratingscale.html中，其以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，NRS之標準可為熟習此項技術者顯而易知的。

投與：如本文所用，「投與」意謂提供化合物或其他療法、救治或治療以使個體將化合物內化。

開立處方：如本文所用，「開立處方」意謂囑咐、批准或推薦使用藥物或其他療法、救治或治療。在一些實施例中，保健從業者可向個體口頭建議、推薦或批准使用化合物、給藥方案或其他治療。在此情況下，保健從業者可能提供或可能不提供化合物、給藥方案或治療之處方。另外，保健從業者可能提供或可能不提供所推薦之化合物或治療。舉例而言，保健從業者可建議個體在何處獲得化合物而不提供化合物。在一些實施例中，保健從業者可向個體提供化合物、給藥方案或治療之處方。舉例而言，保健從業者可向個體提供書面或口頭處方。處方可以書寫於紙上或諸如電腦檔案之電子媒體上，例如，手持式電腦裝置上。舉例而言，保健從業者可將載有處方之一張紙或電子媒體轉換成化合物、給藥方案或治療。另外，處方可(口頭)打電話、(書面)傳真或經由網際網路以電子方式提交至藥房或醫務室。在一些實施例中，可向個體提供化合物或治療之樣品。如本文所用，提供化合物之樣品構成化合物之隱含處方。世界上的不同保健系統使用不同開立化合物或治療之處方及/或投與化合物或治療的方法，且本揭示案涵蓋此等方法。

處方可包括例如個體姓名及/或諸如出生日期之鑑別資訊。另外，舉例而言，處方可包括：藥物名稱、藥物強度、劑量、投與頻率、投與途徑、待分配之數目或量、補充之次數、醫師姓名、醫師簽名及類似內容。另外，舉例而言，處方可包括DEA號碼及/或州號。

保健從業者可包括例如醫師、護士、護士從業者或可開立用於治療神經鞘胺醇1-磷酸鹽次型1 (S1P ₁)受體相關病症之化合物(藥物)之處方或投與該化合物(藥物)的其他相關保健專業人員。另外，保健從業者可包括任何可推薦、開立處方、管理或阻止個體接受化合物或藥物之人員，包括例如保險提供者。

預防 ( PREVENT ) 、預防 ( PREVENTING ) 或預防 ( PREVENTION )：如本文所用，術語「預防(prevent)」、「預防(preventing)」或「預防(prevention)」，諸如預防神經鞘胺醇1-磷酸鹽次型1 (S1P ₁)受體相關病症或與特定病症相關之一或多種症狀之出現或發作，且未必意謂病症之完全預防。舉例而言，術語「預防(prevent)」、「預防(preventing)」或「預防(prevention)」意謂在防治或預防性基礎上向可能最終顯現疾病或病況之至少一種症狀但尚未如此之個體投與療法。該等個體可基於已知與疾病之後續發生相關之風險因素來加以鑑別。或者，預防療法可在未預先鑑別風險因素之情況下作為防治性措施投與。延緩至少一種症狀之發作亦可視為預防或防治。

治療 (TREAT) 、治療 (TREATING) 或治療 (TREATMENT)：如本文所用，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」意謂向已顯現疾病或病況之至少一種症狀或先前已顯現疾病或病況之至少一種症狀之個體投與療法。舉例而言，「治療」可包括緩解、減輕或改善疾病或病況症狀；預防其他症狀；改善症狀之潛在代謝病因；抑制疾病或病況，例如遏制疾病或病況之發展；緩解疾病或病況；引起疾病或病況消退；緩解疾病或病況所導致之病況；或終止疾病或病況之症狀。舉例而言，與病症有關之術語「治療」意謂減輕與該特定病症相關之一或多種症狀之嚴重程度。因此，治療病症未必意謂減輕與病症相關之所有症狀之嚴重程度且未必意謂完全減輕與病症相關之一或多種症狀之嚴重程度。

耐受：如本文所用，若向個體投與一劑量之化合物不會引起不可接受之不良事件或不可接受的不良事件之組合，則稱該個體「耐受」該劑量的化合物。熟習此項技術者應瞭解，耐受性係一種主觀的量度，且一名個體可耐受的事件可能對於另一名個體而言係不可耐受的。舉例而言，一名個體可能不能夠耐受頭痛，而第二名個體可能發現頭痛可耐受但無法耐受嘔吐，但對於第三名個體而言，單獨的頭痛或單獨的嘔吐係可耐受的，但該個體不能夠耐受頭痛與嘔吐之組合，即使各自之嚴重程度比單獨經歷時小。類似地，若向個體投與一劑量之化合物引起不可接受之不良事件或不可接受的不良事件之組合，則稱該個體「不耐受」該劑量之化合物。

不良事件：如本文所用，「不良事件」為與用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽治療相關的不良醫學事件。

感染：如本文所用，「感染」係指通常不存在於身體內之微生物，諸如細菌、病毒及寄生蟲之侵襲及繁殖。感染可不引起症狀及為無症狀的，或其可引起症狀且在臨床上顯而易見。感染可保持局部化，或其可經由血液或淋巴血管擴散以變成全身性的(全身)。感染可包括(但不限於)***、普通感冒、白喉症、大腸桿菌(E. coli)、梨形鞭毛蟲症(giardiasis)、HIV/AIDS、單核白血球增多症、流感、萊姆病(lyme disease)、麻疹、腦膜炎、腮腺炎、肺炎、沙門氏桿菌感染(salmonella infections)、呼吸道感染、帶狀疱疹、疱疹、結核病、病毒性肝炎、COVID-19及熟習此項技術者所辨識之感染。

需要治療及有需要：如本文所用，「需要治療」及「有需要」在提及治療時可互換地用於意謂由照護者(例如醫師、護士、護士從業者等)作出之個體需要治療或將受益於治療之判斷。此判斷係基於照護者之專業知識領域內的多種因素而作出的，但包括以下知識：個體由於可由本發明之化合物治療之疾病、病況或病症而生病或將生病。因此，本發明之化合物可以防護性或預防性方式使用；或本發明之化合物可用於緩解、抑制或改善疾病、病況或病症。

個體：如本文所用，「個體」意謂人類。在一些實施例中，個體被稱為「受試者」或「患者」。

劑量：如本文所用，「劑量」意謂在一個特定時間向個體提供以用於治療或預防疾病或病症之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的量。

治療有效量：如本文所用，藥劑、化合物、藥物、組合物或組合之「治療有效量」為在向受試者或患者投與後無毒且有效地產生一些所期望的治療效果之量。受試者之精確治療有效量可視例如受試者之身材及健康狀況、病況之性質及程度、所選擇用於投與之治療劑或治療劑之組合以及熟習此項技術者已知之其他變數而定。既定情形之有效量係藉由常規實驗測定且可由臨床醫師判斷。在一些實施例中，治療有效量係標準劑量。

醫藥組合物：如本文中所用，「醫藥組合物」意謂包含至少一種活性成分(諸如化合物1；包括(但不限於)化合物1之鹽)之組合物，藉此該組合物可用於哺乳動物(例如(但不限於)人類)中之指定、有效結果之研究。一般熟習此項技術者應理解及瞭解適合基於技術人員之需要來判定活性成分是否具有所需有效結果的技術。

促效劑：如本文所用，「促效劑」意謂與G蛋白偶聯受體(諸如S1P ₁受體)相互作用且使其活化之部分，諸如可由此引發該受體之生理或藥理反應特徵。舉例而言，促效劑在與受體結合後活化細胞內反應或增強GTP與膜之結合。在某些實施例中，本發明之促效劑為能夠促進持續S1P ₁受體內化之S1P ₁受體促效劑(參見例如Matloubian等人, Nature, 427, 355, 2004)。

根據本發明之化合物可視情況以醫藥學上可接受之鹽形式存在，其包括由醫藥學上可接受之無毒酸(包括無機酸及有機酸)製備之醫藥學上可接受之酸加成鹽。代表性酸包括(但不限於)乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、黏液酸、硝酸、草酸、撲酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、草酸、對甲苯磺酸及其類似物，諸如Berge等人, Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977) (其以全文引用之方式併入本文中)所列的醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，個體對用於治療SIP1受體相關病症之另一種藥劑之反應不足、不起反應、不耐受或展現出依賴性。在一些實施例中，個體對用於治療SIP1受體相關病症之另一種藥劑之反應不足。在一些實施例中，個體對用於治療SIP1受體相關病症之另一種藥劑不起反應。在一些實施例中，個體對用於治療SIP1受體相關病症之另一種藥劑不耐受。

亦提供一種治療患有異位性皮膚炎之個體的方法，其包含：向有需要之個體投與醫藥劑型，該醫藥劑型包含治療有效量之( R)-2-(7-(4-環戊基-3-(三氟甲基)苯甲氧基)-1,2,3,4-四氫環戊[ b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中在治療之前，該個體對習知療法之反應不足、不起反應或不耐受。

在一些實施例中，個體已變得對習知療法不耐受。

在一些實施例中，個體對習知療法之反應不足。

在一些實施例中，個體對作為先前治療的習知療法不起反應。

在一些實施例中，先前治療係選自全身性類固醇、環孢素、胺甲喋呤、黴酚酸𠰌啉乙酯、硫唑嘌呤、度匹魯單抗及口服JAK抑制劑。在一些實施例中，向對習知療法之反應不足、不起反應或不耐受之個體投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，引起實現濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)相對於基線降低至少75%。

在一些實施例中，向對習知療法之反應不足、不起反應或不耐受之個體投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，引起實現vIGA清除(0)至幾乎清除(1)且在研究者整體評估(IGA)中相對於基線降低≥2分。

在一些實施例中，向對習知療法之反應不足、不起反應或不耐受之個體投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，引起瘙癢數值評定量表(NRS)改善≥4分。瘙癢NRS包含一個項目且由數字0 (「無瘙癢」)至10 (「可想像的最嚴重瘙癢」)表示。要求受試者使用此量表對其瘙癢強度進行評級。

在一些實施例中，向對習知療法之反應不足、不起反應或不耐受之個體投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物所產生之功效與向未對習知療法之反應不足、不起反應或不耐受之個體投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物所產生之功效類似。

在一些實施例中，經口投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，將化合物1或其醫藥學上可接受之鹽調配成適於口服投與之膠囊或錠劑。

在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係選自：化合物1；化合物1之鈣鹽；及化合物1之L-精胺酸鹽。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽為化合物1之L-精胺酸鹽。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽為化合物1之L-精胺酸鹽之無水、非溶劑化結晶形式。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽為化合物1之無水、非溶劑化結晶形式。

亦提供醫藥組合物，其包含標準劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑。亦提供醫藥組合物，其包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之載劑。在與調配物之其他成分相容的意義上，一或多種載劑必須為「可接受的」，且對其接受者不會過度有害。

在一些實施例中，將化合物1或其醫藥學上可接受之鹽以原料或純化學品形式投與，例如以膠囊調配物中之粉末形式投與。

在一些實施例中，將化合物1或其醫藥學上可接受之鹽調配成醫藥組合物，該醫藥組合物進一步包含一或多種醫藥學上可接受之載劑。

醫藥組合物可藉由任何適合之方法製備，通常藉由將一或多種活性化合物與液體或細粉狀固體載劑或其兩者以所需比例均勻地混合，且隨後視需要使所得混合物形成所期望之形狀。

習知賦形劑，諸如黏合劑、填充劑、可接受之濕潤劑、壓片潤滑劑及崩解劑，可用於供口服投與之錠劑及膠囊中。可使用熟習此項技術者已知的技術將本文所描述之化合物調配成醫藥組合物。適合之醫藥學上可接受之載劑(除本文中所提及之載劑外)為此項技術中已知的；例如，參見Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (編者：Gennaro等人)。

對於口服投與，醫藥組合物可呈例如錠劑或膠囊之形式。醫藥組合物較佳以含有特定量活性成分之劑量單元形式製備。此類劑量單元之實例為膠囊、錠劑、散劑、顆粒或懸浮液，其具有：習知添加劑，諸如乳糖、甘露醇、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；黏合劑，諸如結晶纖維素、纖維素衍生物、***膠(acacia)、玉米澱粉或明膠(gelatin)；崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或羧甲基纖維素鈉；及潤滑劑，諸如滑石或硬脂酸鎂。固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多種物質，其亦可充當稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料。

在散劑中，載劑為與細粉狀活性組分混合之細粉狀固體。

在錠劑中，活性組分以適合的比例與具有必需的黏合能力之載劑混合且壓製成所期望的形狀及尺寸。

散劑及錠劑可含有不同百分比量之活性化合物。散劑或錠劑中的代表性量可為0.5至約90百分比之活性化合物。然而，技術人員會知道何時需要超出此範圍的量。適用於散劑及錠劑之載劑包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似物。術語「製劑」包括以囊封材料作為提供膠囊之載劑之活性化合物的調配物，其中具有或不具有載劑之活性組分經載劑環繞，活性組分因此與載劑結合。類似地，包括扁囊劑及***錠。錠劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑及***錠可以適合於口服投與之固體形式使用。

醫藥製劑較佳呈單位劑型。在此類形式中，製劑細分成含有適量活性組分之單位劑量。單位劑型可為封裝製劑，該封裝含有離散量之製劑，諸如封裝錠劑或膠囊。此外，單位劑型可為膠囊或錠劑本身，或其可為適當數目之呈封裝形式之此等單位劑型中的任一者。

可以化合物合成之直接產物形式獲得酸加成鹽。在替代方案中，游離鹼可溶解於含有適當酸之適合的溶劑中且藉由蒸發溶劑或以其他方式分離鹽與溶劑來分離鹽。本發明之化合物可使用熟習此項技術者已知的方法與標準低分子量溶劑一起形成溶劑合物。

在一些實施例中，向個體每日一次投與醫藥劑型。

在某些實施例中，向個體投與等效於約0.5至約5.0 mg化合物1之量。在一些實施例中，向個體投與等效於1 mg化合物1之量。在一些實施例中，向個體投與等效於2 mg化合物1之量。在一些實施例中，向患者投與等效於超過2 mg化合物1之量。在一些實施例中，向患者投與等效於超過2.5 mg化合物1之量。在一些實施例中，向個體投與等效於2.25 mg化合物1之量。在一些實施例中，向個體投與等效於2.5 mg化合物1之量。在一些實施例中，向個體投與等效於2.75 mg化合物1之量。在一些實施例中，向個體投與等效於3 mg化合物1之量。在一些實施例中，向患者投與等效於或約2.1、2.2、2.25、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.75、2.8、2.9或3.0 mg化合物1之量。在一些實施例中，向患者投與超過或超過約2 mg化合物1以獲得與2 mg化合物1可實現之功效相比更大的功效。在一些實施例中，向患者投與超過或超過約2 mg化合物1以使第12週時EASI相對於基線之變化最大化。

在一些實施例中，在第一時段內向個體投與等效於1 mg化合物1之量，且隨後在第二時段內向個體投與等效於2 mg化合物1之量。在一些實施例中，第一時段為至少一個月，諸如一個月、兩個月、三個月、四個月等。在一些實施例中，第一時段為至少一週，諸如一週、兩週、三週、四週、五週、六週、七週、八週、九週、十週、十一週、十二週、十三週、十四週、十五週等。在一些實施例中，第二時段為至少一個月，諸如一個月、兩個月、三個月、四個月等。在一些實施例中，第二時段為至少一週，諸如一週、兩週、三週、四週、五週、六週、七週、八週、九週、十週、十一週、十二週、十三週、十四週、十五週等。在一些實施例中，第二時段為不確定的，例如長期投與。

在一些實施例中，在不進行滴定之情況下投與標準劑量。在一些實施例中，在不進行滴定之情況下投與標準劑量；且個體未經歷嚴重的相關不良事件。在一些實施例中，標準劑量無需滴定即可投與，以避免在其他S1P受體調節劑之情況下發現的首劑效應。

在一些實施例中，劑型係在空腹條件下投與。在一些實施例中，劑型係在進食條件下投與。

在一些實施例中，方法為非性別特異性的。

在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係與第二治療劑或療法組合投與，其中第二治療劑或療法係選自IL-1β抑制劑、IL-5抑制劑、IL-9抑制劑、IL-13抑制劑、IL-17抑制劑、IL-25抑制劑、TNFα抑制劑、伊紅趨素-3抑制劑、IgE抑制劑、***素D2抑制劑、免疫抑制劑、糖皮質素、質子泵抑制劑、NSAID、過敏原移除及飲食管理。

在一些實施例中，在化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之前已投與至少一種治療劑或療法，其中該治療劑或療法係選自IL-1β抑制劑、IL-5抑制劑、IL-9抑制劑、IL-13抑制劑、IL-17抑制劑、IL-25抑制劑、TNFα抑制劑、伊紅趨素-3抑制劑、IgE抑制劑、***素D2抑制劑、免疫抑制劑、糖皮質素、質子泵抑制劑、NSAID、過敏原移除及飲食管理。

在一些實施例中，個體正在用或曾經用IL-1β抑制劑進行治療。在一些實施例中，IL-1β抑制劑為阿那白滯素(anakinra)、利納西普(rilonacept)或卡那單抗(canakinumab)。

在一些實施例中，個體正在用或曾經用IL-5抑制劑進行治療。在一些實施例中，IL-5抑制劑為貝那利珠單抗(benralizumab)、美泊利單抗(mepolizumab)或瑞利珠單抗(reslizumab)。

在一些實施例中，個體正在用IL-9抑制劑進行治療。

在一些實施例中，個體正在用或曾經用IL-13抑制劑進行治療。在一些實施例中，IL-13抑制劑為來瑞組單抗(lebrikizumab)、RPC4046或曲羅蘆單抗(tralokinumab)。

在一些實施例中，個體正在用或曾經用IL-17抑制劑進行治療。在一些實施例中，IL-17抑制劑為依奇珠單抗(ixekizumab)或布羅達單抗(brodalumab)。

在一些實施例中，個體正在用或曾經用IL-25抑制劑進行治療。

在一些實施例中，個體正在用或曾經用TNFα抑制劑進行治療。在一些實施例中，TNFα抑制劑為SIMPONI® (戈利木單抗(golimumab))、REMICADE® (英夫利昔單抗(infliximab))、HUMIRA® (阿達木單抗(adalimumab))或CIMZIA® (聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol))。

在一些實施例中，個體正在用或曾經用伊紅趨素-3抑制劑進行治療。

在一些實施例中，個體正在用或曾經用IgE抑制劑進行治療。在一些實施例中，IgE抑制劑為奧馬珠單抗(omalizumab)。

在一些實施例中，個體正在用或曾經用***素D2抑制劑進行治療。

在一些實施例中，個體正在用或曾經用免疫抑制劑進行治療。在一些實施例中，免疫抑制劑為AZASAN® (硫唑嘌呤)、IMURAN® (硫唑嘌呤)、GENGRAF® (環孢素)、NEORAL® (環孢素)或SANDIMMUNE® (環孢素)。免疫抑制劑(Immunosuppressant)亦可稱為免疫抑制物或免疫抑制性藥劑。

在一些實施例中，個體正在用或曾經用糖皮質素進行治療。在一些實施例中，糖皮質素為UCERIS® (布***(budesonide))；DELTASONE® (普賴松(prednisone))、MEDROL® (甲基普賴蘇穠(methylprednisolone))或氫皮質酮。糖皮質類固醇亦可稱為糖皮質素或皮質類固醇。

在一些實施例中，個體正在用或曾經用NSAID進行治療。在一些實施例中，NSAID為阿司匹靈(aspirin)、塞來昔布(celecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奧沙普𠯤(oxaprozin)、吡羅昔康(piroxicam)、雙水楊酸酯(salsalate)、舒林酸(sulindac)或托麥汀(tolmetin)。

在一些實施例中，個體正在用或曾經用DUPIXENT® (度匹魯單抗)進行治療。

在一些實施例中，治療係用於誘發臨床緩解。在一些實施例中，治療係用於維持臨床緩解。在一些實施例中，治療係用於誘發及維持臨床緩解。

在一些實施例中，治療係用於誘發臨床反應。在一些實施例中，治療係用於維持臨床反應。在一些實施例中，治療係用於誘發及維持臨床反應。

亦提供一種治療患有異位性皮膚炎之個體的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之伊曲莫德或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，異位性皮膚炎為中度至重度異位性皮膚炎。在一些實施例中，異位性皮膚炎為中度異位性皮膚炎。在一些實施例中，異位性皮膚炎為重度異位性皮膚炎。在一些實施例中，異位性皮膚炎為慢性異位性皮膚炎。在一些實施例中，患有異位性皮膚炎之個體無法由局部療法充分控制或對局部療法不耐受。在一些實施例中，患有異位性皮膚炎之個體無法由生物製劑充分控制或對生物製劑不耐受。在一些實施例中，患有異位性皮膚炎之個體無法由度匹魯單抗充分控制或對度匹魯單抗不耐受。

亦提供一種治療患有瘙癢症之個體的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之伊曲莫德或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，瘙癢症為中度至重度瘙癢症。在一些實施例中，瘙癢症為中度瘙癢症。在一些實施例中，瘙癢症為重度瘙癢症。

在一些實施例中，本文所描述之方法實現治療效果。在一些實施例中，該方法在治療上有效使EASI相對於基線改善、實現EASI-75、實現vIGA 0至1 (在5分量表中)評分、降低患者之峰值瘙癢症NRS、使BSA AD受累百分比相對於基線降低、實現EASI-50 (定義為EASI相對於基線降低≥50%)，或實現EASI-90 (定義為EASI相對於基線降低≥90%)。

在一些實施例中，在或在約四週、五週、六週、七週、八週、十週、十二週或十六週內觀測到治療效果。在一些實施例中，在或在約開始治療之後四週、五週、六週、七週、八週、十週、十二週或十六週內觀測到治療效果。在一些實施例中，在或在約重新開始治療之後四週、五週、六週、七週、八週、十週、十二週或十六週內觀測到治療效果。在一些實施例中，方法可在或在約四週內有效治療經診斷患有AD之患者中之瘙癢症。在一些實施例中，方法在四週內有效展現EASI相對於基線之統計顯著改善。

在一些實施例中，中度至重度異位性皮膚炎之改善包含患者報導結果之改善，該患者報導結果係使用皮膚病生活品質指數(DLQI)、患者定向濕疹量測(POEM)或患者整體評估(PGA)來評估的。

在一些實施例中，中度至重度異位性皮膚炎之改善包含瘙癢症之改善。

根據一些實施例，治療方法包括監測患有異位性皮膚炎之患者的循環血液淋巴球水平，及若絕對淋巴球計數(ALC)水平低於所指定之臨限值，則調整治療。在一些實施例中，臨限值為ALC小於或小於約500/mm ³。在一些實施例中，臨限值為ALC小於或小於約500/mm ³、450/mm ³、400/mm ³、350/mm ³、300/mm ³、250/mm ³或200/mm ³。在一些實施例中，ALC在或在約0.2×10e9個細胞/公升與0.5×10e9個細胞/公升之間。在一些實施例中，ALC小於或小於約0.5×10e9個細胞/公升、0.45×10e9個細胞/公升、0.4×10e9個細胞/公升、0.35×10e9個細胞/公升、0.3×10e9個細胞/公升、0.25×10e9個細胞/公升或0.2×10e9個細胞/公升。在一些實施例中，臨限值為符合由不良事件之常用術語準則(CTCAE)定義之3級準則的ALC，如https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_8.5x11.pdf中所描述(淋巴球計數減少)，其以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，臨限值為符合由CTCAE定義之4級準則的ALC。在一些實施例中，臨限值為ALC小於200/mm ³。在一些實施例中，臨限值為ALC小於或小於約0.2×10e9個細胞/公升。

在一些實施例中，在治療期間監測或篩檢患者之感染。感染可由醫師基於身體跡象及症狀進行診斷來鑑別。在一些實施例中，可基於已知的診斷測試針對某些感染對患者進行測試。

在一些實施例中，若ALC水平低於臨限水平，則開始中斷時段且停止治療(患者在中斷期期間不接受伊曲莫德)。在一些實施例中，中斷期係在一天與兩個月之間。在一些實施例中，中斷期係在一週與六週之間。在一些實施例中，中斷期係在一週與四週之間。在一些實施例中，中斷期係在一週與三週之間。在一些實施例中，中斷期係一天、兩天、三天、四天、五天、六天、七天(一週)、十天、兩週、三週、四週、五週、六週、七週、八週、九週、十週、十一週、十二週或十三週。在中斷期之後，可重新測試患者中之血清ALC水平，且若ALC水平高於臨限值，則患者可在延續時段內繼續接受伊曲莫德。在中斷期之後，可重新測試患者中之血清ALC水平，且若ALC水平低於臨限值水平，則患者可進入後續中斷期。在一些實施例中，後續中斷期係在一天與兩個月之間。在一些實施例中，後續中斷期係在一週與六週之間。在一些實施例中，後續中斷期係在一週與四週之間。在一些實施例中，後續中斷期係在一週與三週之間。在一些實施例中，後續中斷期係一天、兩天、三天、四天、五天、六天、七天(一週)、十天、兩週、三週、四週、五週、六週、七週、八週、九週、十週、十一週、十二週或十三週。在後續中斷期之後，可重新測試患者中之血清ALC水平，且若ALC水平高於臨限值，則患者可在延續時段內繼續接受伊曲莫德。在中斷期之後，可重新測試患者中之血清ALC水平，且若ALC水平低於臨限值，則患者可進入另一後續中斷期。

在一些實施例中，若發現感染，則開始中斷時段且停止治療(患者在中斷期期間不接受伊曲莫德)。在一些實施例中，中斷期係在一天與兩個月之間。在一些實施例中，中斷期係在一週與六週之間。在一些實施例中，中斷期係在一週與四週之間。在一些實施例中，中斷期係在一週與三週之間。在一些實施例中，中斷期係一天、兩天、三天、四天、五天、六天、七天(一週)、十天、兩週、三週、四週、五週、六週、七週、八週、九週、十週、十一週、十二週或十三週。在中斷期之後，可針對感染對患者再次進行篩檢且若未發現感染，則患者可在延續時段內繼續接受伊曲莫德。在中斷期之後，可針對感染對患者再次進行篩檢且若發現感染，則患者可進入後續中斷期。在一些實施例中，後續中斷期係在一天與兩個月之間。在一些實施例中，後續中斷期係在一週與六週之間。在一些實施例中，後續中斷期係在一週與四週之間。在一些實施例中，後續中斷期係在一週與三週之間。在一些實施例中，後續中斷期係一天、兩天、三天、四天、五天、六天、七天(一週)、十天、兩週、三週、四週、五週、六週、七週、八週、九週、十週、十一週、十二週或十三週。在後續中斷期之後，可針對感染對患者再次進行篩檢且若未發現感染，則患者可在延續時段內繼續接受伊曲莫德。在後續中斷期之後，可針對感染對患者再次進行篩檢且若發現感染，則患者可進入另一後續中斷期。

在延續時段期間，患者重新開始用伊曲莫德或其醫藥學上可接受之鹽治療。在一些實施例中，延續期係在一天與兩個月之間。在一些實施例中，延續期係在一週與六週之間。在一些實施例中，延續期係在一個月與兩年之間。在一些實施例中，延續期為直至AD實質上消退(例如vIGA評分為0或1)。在一些實施例中，延續期係在一週與一年之間。在一些實施例中，延續期係在一週與四週之間。在一些實施例中，延續期係在一週與兩週之間。在一些實施例中，延續期為至少一週、一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月、六個月、七個月、十個月、十一個月、十二個月、十三個月、十五個月、二十個月或二十四個月。在一些實施例中，在延續期期間，可以一天一次之頻率向患者投與伊曲莫德或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在延續期期間，可以等效於一天1 mg或2 mg或3 mg伊曲莫德之量向患者投與伊曲莫德或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在延續期期間，可以等效於一天2 mg伊曲莫德之量向患者投與伊曲莫德或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本文所描述之方法在延續時段期間實現治療效果。在一些實施例中，該方法在延續時段期間在治療上有效地使EASI相對於基線改善、實現EASI-75、實現vIGA 0至1 (在5分量表中)評分、使患者之vIGA降低至少1分、降低患者之峰值瘙癢症NRS、使BSA AD受累百分比相對於基線降低、實現EASI-50 (定義為EASI相對於基線降低≥50%)，或實現EASI-90 (定義為EASI相對於基線降低≥90%)。

在一些實施例中，在重新開始治療之後，若患者未經歷中斷期，則該患者經歷等於EASI評分之25%或在其以內的EASI評分之改善。在一些實施例中，在重新開始治療之後，若患者未經歷中斷期，則該患者經歷等於vIGA評分之25%或在其以內的vIGA評分之改善。在一些實施例中，在重新開始治療之後，若患者未經歷中斷期，則患者經歷等於瘙癢症之治療效果之25%或在其以內的瘙癢症之改善。

在一些實施例中，一旦重新開始治療，則實現治療效果之快速恢復。在一些實施例中，當發生快速恢復時，患者可展現等於或優於患者在即將開始中斷期之前的效果之量測結果的治療效果。在一些實施例中，患者實現等於或優於患者在即將開始中斷期之前的效果之量測結果的vIGA評分。在一些實施例中，患者實現等於或優於患者在即將開始中斷期之前的效果之量測結果的EASI。在一些實施例中，患者實現等於或優於患者在即將開始中斷期之前的效果之量測結果的NRC。根據一些實施例，治療效果之恢復係在延續期開始之後一天、兩天、三天、四天、五天、六天、七天(一週)、十天、兩週、三週或一個月內發生。

在一些實施例中，使用患者之淋巴球水平作為生物標記。在一些實施例中，使用患者之ALC作為生物標記。在一些實施例中，生物標記係用於確定向患者投與之劑量及/或頻率。在一些實施例中，生物標記係用於確定是否應中斷治療。在一些實施例中，生物標記係用於在中斷之後重新開始治療。在一些實施例中，生物標記係用於加快中斷之後治療之重新開始。在一些實施例中，生物標記為符合由CTCAE定義之3級準則的淋巴球計數。在一些實施例中，生物標記為符合由CTCAE定義之4級準則的淋巴球計數。在一些實施例中，生物標記為符合由CTCAE定義之3級準則的ALC。在一些實施例中，生物標記為符合由CTCAE定義之4級準則的ALC。

其他實施例包括以下實例中所揭示之實施例，其不以任何方式構成限制。

實例實例 1如表 1中所示，製備由含有化合物1之L-精胺酸鹽之立即釋放型錠劑構成的調配物。

	表1
錠劑強度	1 mg	2 mg	安慰劑
化合物1之L-精胺酸鹽	1.381	2.762	0
甘露醇Pearlitol® 100SD	54.119	52.738	55.5
微晶纖維素– Avicel® PH102	40	40	40
羥基乙酸澱粉鈉– Explotab®	4	4	4
硬脂酸鎂	0.5	0.5	0.5
Opadry® II藍色	4	4	4
總錠劑目標重量	104	104	104

實例 2進行2期、多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照研究以評估伊曲莫德在患有中度至重度異位性皮膚炎之患者中之安全性及功效。所量測之主要終點為濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)自基線至第12週之變化百分比，接著進行4週隨訪觀測期。次要終點包括實現EASI-75之參與者的比例、具有經驗證之研究者整體評估(vIGA) 0至1之參與者的比例以及峰值瘙癢症之變化百分比。試驗招收大約140名患者且在跨越美國、加拿大及澳大利亞之研究點進行。試驗之開放標籤擴展正在進行中。

研究包括多個時期：(i)至多4週篩檢期(以確定受試者合格性)；(ii)12週雙盲治療期及4週安全性隨訪期；及(iii)52週開放標籤擴展期，接著為4週安全性隨訪期。將儘管進行了最佳化皮膚護理(例如使用潤膚劑、避免刺激物)，但仍患有慢性AD達至少一年之受試者(由哈尼芬及勞伊考準則(Hanifin and Rajka criteria) (Hanifin 1980)定義)平均地隨機分配(1:1:1比率)以接受伊曲莫德(1或2 mg)或安慰劑，其中該等受試者之疾病無法由局部療法充分控制或此等療法對該等受試者不適用。在雙盲治療期間，每日一次經口服用1或2 mg伊曲莫德錠劑或相匹配的安慰劑錠劑。在開放標籤擴展期間，每日一次經口服用2 mg伊曲莫德錠劑。在開放標籤擴展期間，不存在參考療法(無安慰劑)。

納入準則：受試者必須符合以下所有納入準則，才有資格參與研究。 1.在知情同意時在≥18歲與≤70歲之間的男性或女性。 2.在篩檢訪視之前已存在至少一年之慢性AD，由哈尼芬及勞伊考準則(Hanifin 1980)定義。 3.在篩檢訪視時濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)≥12及在基線訪視時≥16。 4.在篩檢及基線訪視時，受累程度之vIGA評分≥3 (根據0至4 vIGA量表，其中3=中度且4=重度)。 5.在篩檢及基線訪視時，AD累及之體表面積(BSA)≥10%。 6.儘管進行了最佳化皮膚護理(例如避免刺激物、使用潤膚劑)，但近期(在篩檢訪視之前6個月內)存在對用局部藥物治療之反應不足或局部治療以其他方式在醫學上不適用(例如由於重要副作用或安全性風險)之病史，其可由醫療記錄或由受試者向研究者提供之病史證明。 7.願意在基線訪視之前至少每日一次施用局部潤膚劑/保濕劑之劑量持續≥1週，且願意在研究過程內繼續每日施用而不發生變化(亦即，類型、頻率、施用方式)。 8.願意且能夠遵守所有臨床訪視及研究相關程序，且理解並且完成研究相關問卷。 9.在進行任何程序之前提供已簽署之知情同意書。

排除準則1.在篩檢前的最近4週內或在篩檢期間用以下藥物治療：a)全身性免疫抑制/免疫調節藥物(例如胺甲喋呤、環孢素)，包括用於任何適應症之口服詹納斯激酶(Janus kinase；JAK)抑制劑，以及仿單核准適應症外之使用；b)全身性糖皮質素(不包括出於任何原因而被視為局部的局部、吸入或鼻內遞送)；c)免疫球蛋白或血液產品。 2.在隨機分組之前1週內用以下藥物治療：a)局部皮質類固醇，b)局部鈣調神經磷酸酶抑制劑，c)局部克立硼羅(crisaborole)，d)局部JAK抑制劑(若非研究性)。 3.在篩檢之前4週內或在篩檢期間進行針對AD之光照療法或人工曬黑(床、小室或燈)。 4.存在將干擾對潛在疾病之研究評估的皮膚共生病症。 5.在基線訪視之前6個月內或直至淋巴球計數恢復至正常之前(以較長者為準)使用任何細胞消耗劑，包括(但不限於)利妥昔單抗。 6.在篩檢之前8週內或在篩檢期間使用度匹魯單抗。 7.在篩檢之前5個半衰期(若已知)或16週(以較長者為準)內或在篩檢期間使用除度匹魯單抗以外的任何生物藥劑(例如阿達木單抗、烏司奴單抗(ustekinumab)、蘇金單抗(secukinumab))，與適應症無關。 8.在篩檢之前4週或5個半衰期(以較長者為準)內接受任何用於治療AD之研究性藥劑，包括非生物藥劑及局部藥劑。 9.在篩檢期期間開始用處方潤膚劑或保濕劑治療AD，該等潤膚劑或保濕劑含有諸如腦醯胺、玻尿酸、尿素或絲聚蛋白降解產物之添加劑。(注意：若受試者在篩檢訪視之前已使用穩定劑量之此類潤膚劑或保濕劑持續至少8週，則其可繼續使用穩定劑量之該等潤膚劑或保濕劑。) 10.在篩檢期間使用細胞色素P450 (CYP)2C8及CYP2C9之中度或強誘導劑/抑制劑(例如氯吡格雷(clopidogrel)、吉非羅齊(gemfibrozil)、氟康唑(fluconazole)及卡巴馬平(carbamazepine)) (此包括聖約翰草(St. John's Wort))。與醫療史相關之排除準則 11.已知的活性細菌、病毒、真菌、分支桿菌感染，或在篩檢之前4週內或在篩檢期間需要住院或用靜脈內抗生素治療或在篩檢之前2週內或在篩檢期間需要使用口服抗生素之其他感染(包括結核病[TB]或非典型分支桿菌疾病)或任何嚴重的感染發作。但允許甲床之淺表真菌感染。 12.具有以下病況或風險因素中之任一者：a.原發性或繼發性免疫缺乏症候群(例如遺傳性免疫缺乏症候群、後天性免疫缺乏症候群、藥物誘發之免疫缺乏)；b.器官移植史(除角膜移植以外)；c.機會性感染史(例如傑氏肺囊蟲肺炎(pneumocystis jirovecii pneumonia)、隱球菌腦膜炎、進行性多病灶腦白質病[PML])；d.播散性單純疱疹或播散性帶狀疱疹之病史，或任何帶狀疱疹之發作；e.在篩檢時人類免疫缺乏病毒、B型肝炎(B型肝炎表面抗原[HBsAg]呈陽性)或活動性C型肝炎(具有可偵測之病毒負荷)測試呈陽性；f.在篩檢期間用干擾素-γ釋放分析法(IGRA；例如QuantiFERON-TB Gold In-Tube，T-SPOT TB)測試活動性TB呈陽性。若記錄了以下中之1項，則可將具有已知活動性TB之病史或在篩檢時具有潛伏性TB測試呈陽性之受試者納入：根據當地國家規範(例如胸部X射線)已排除活動性TB、已完成適當的TB預防治療過程且近期未與具有活動性TB之個人親密接觸的具有潛伏性TB之受試者有資格參與研究。研究者之職責係驗證先前TB治療之適合性且提供適當文件；可重新篩檢在篩檢時經診斷患有潛伏性TB、排除活動性TB及接受至少4週之適當TB預防方案的受試者是否有資格參與。 13.在基線之前≤4週接受任何活疫苗或減毒活疫苗。 14.在過去5年內有經治療或未經治療之任何器官系統之惡性疾病之病史(已切除或已消退之皮膚之局部鱗狀細胞或基底細胞癌除外)。 15.具有以下任何病史(除非用植入式心率調節器或帶起搏的植入式心臟複律除顫器治療)：a)症狀性心搏徐緩之病史或存在；b)心房腔失調症候群或神經心因性暈厥之病史；c)第二或第三程度房室(AV)傳導阻滯；d)心搏停止之時段＞3秒。 16.在開始研究治療之前1週內開始或改變I-IV類心臟抗心律失常療法之劑量，或預期在開始研究治療之後1週內開始抗心律失常療法。 17.具有任何以下可影響心血管功能之情況：a)在篩檢之前≤2個月或在篩檢期間經歷過心肌梗塞、不穩定型心絞痛、需要住院之失代償性心臟衰竭或III/IV級心臟衰竭；b)具有復發性暈厥之病史，或在篩檢時及給藥前第1天(坐姿時)具有低心率(HR)及低血壓(BP)：HR＜50 bpm，收縮BP＜90 mm Hg，及舒張BP＜55 mm Hg；c)篩檢及隨機分組前12導聯心電圖(ECG)展示臨床顯著異常，其中PR間期≥220 ms，弗里德里恰氏校正的QT間期(Fridericia's corrected QT interval；QTcF)≥450 ms (男性)或QTcF≥470 ms (女性)。 18.活動性糖尿病性視網膜病變、葡萄膜炎、色素性視網膜炎或黃斑水腫之病史。在篩檢之前一年內之任何近期眼內手術。 19.在篩檢之前≤12個月或在篩檢期間具有活動性重度肺病(例如慢性阻塞性肺病、肺纖維化)或需要靜脈內皮質類固醇治療或住院之慢性肺病。與測試或實驗室結果(由中央實驗室進行)相關之排除準則。注意：確認之結果意謂有兩次連續評估展示一致的異常臨床相關結果。 20.在篩檢時確認絕對淋巴球計數＜0.8×109個細胞/公升。 21.在篩檢時藉由慢性腎病流行病學協作方程(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation)確認估計腎小球濾過率＜30 mL/min/1.73 m2。 22.在篩檢期間存在以下肝功能測試值中之任一者：除非在吉爾伯特症候群(Gilbert's syndrome)之情況下，否則天門冬胺酸轉胺酶(AST)＞2×正常上限(ULN)，丙胺酸轉胺酶(ALT)＞2×ULN，直接(結合)膽紅素＞1.5×ULN。

一般排除準則 23.正在哺乳的哺乳期女性。 24.女性必須未懷孕，由篩檢時血清β-人類絨毛膜激性腺素(β-hCG)懷孕測試呈陰性及在第1天進行之尿液試紙懷孕測試證明，且滿足以下準則中之a或b且男性必須滿足準則c以有資格參與研究： a.不具有生育潛力之女性必須滿足以下中之一者：絕經(定義為在無替代醫學病因之情況下無月經持續12個月)；永久絕育程序，諸如子宮切除術、雙側輸卵管切除術或雙側卵巢切除術； b.具有生育潛力之女性必須同意在治療期間及在治療後4週使用高效避孕方法，該避孕方法在持續地且正確地使用時可實現每年的失敗率小於1%。以下視為高效避孕方法：與抑制***相關之組合(含有***及孕激素)激素避孕，其可為口服、***內或經皮施用；與抑制***相關之僅含孕激素之激素避孕，其可為口服、注射或植入施用；子宮內裝置；子宮內激素釋放系統；雙側輸卵管閉塞；切除輸精管之伴侶；性禁慾(完全性禁慾定義為在與研究治療相關之整個風險期間避免與異性發生***)。需要參考臨床試驗之持續時間以及受試者之較佳及常見生活方式來評估性禁慾之可靠性。週期性禁慾(日曆法、症狀體溫法、***後方法)係不可接受的； c.男性必須同意在治療期間及治療後4週使用保險套。 25.在研究者看來，可使受試者處於增加之安全性事件風險中、根據研究協定可能干擾參與研究，或干擾受試者協作且遵守研究程序之能力的任何急性疾病或醫學病況，包括認知障礙及酒精/藥物濫用/依賴或疑為嚴重疾病之病徵/症狀。

使用EASI、vIGA、異位性皮膚炎評分(SCORing Atopic Dermatitis；SCORAD)及BSA藉由AD嚴重程度之變化來評估功效。使用瘙癢數值評定量表(NRS)評估瘙癢症狀。亦將使用皮膚病生活品質指數(DLQI)、患者定向濕疹量測(POEM)及患者整體評估(PGA)來評估患者報導結果。所研究之功效終點包括(i)自基線至第12週之EASI之變化百分比，(ii)實現EASI-75 (定義為自基線至第12週，EASI降低75%)之受試者的比例，(iii)在第12週具有vIGA 0至1 (在5分量表中)評分及相對於基線降低≥2分之受試者的比例，(iv)自基線至第12週，瘙癢日記中峰值瘙癢症NRS之變化百分比，(v)峰值瘙癢症得到改善(降低)之受試者的比例，(vi)自基線至第12週，瘙癢日記中NRS≥3，(vii)自基線至第12週，BSA AD受累百分比之變化及變化百分比，(viii)實現EASI-50 (定義為自基線至第12週，EASI降低≥50%)之受試者的比例，及(ix)實現EASI-90 (定義為自基線至第12週，EASI降低≥90%)之受試者的比例。

在雙盲治療期期間，在第1天及後續研究訪視時給藥之前評估伊曲莫德血漿濃度及包括淋巴球計數之全血球計數(CBC)。在基線、第1週、第2週、第4週、第6週、第8週、第12週、治療結束時及第16週隨訪時進行研究訪視。包括絕對淋巴球計數(ALC)作為評估之一部分。

結果雙盲治療期之結果如下。將140名患者隨機分為三個治療組：1 mg伊曲莫德(n=47)、2 mg伊曲莫德(n=47)及安慰劑(n=46)。約83%的參與研究之患者在基線時經診斷患有中度異位性皮膚炎(vIGA為3)且其餘患者在基線時經診斷患有重度異位性皮膚炎(vIGA為4)。

與安慰劑相比，在12週內，用2 mg伊曲莫德進行之治療改善患者報導結果及臨床醫師評估結果。與安慰劑相比，用2 mg伊曲莫德進行之治療使得在第12週時實現0或1之vIGA評分、DLQI及POEM之患者的比例明顯更高。

接受1 mg伊曲莫德之患者展示EASI自基線至第12週降低58.7百分比。接受2 mg伊曲莫德之患者展示EASI自基線至第12週降低57.2%。接受安慰劑之患者展示EASI自基線至第12週降低48.4%。因此，直至第12週，所有三個組中之EASI均得到改善。然而，2 mg劑量組中之患者展現自基線至第4週之EASI之統計顯著改善。參見圖1。

29.8%之2 mg伊曲莫德患者在第12週實現0或1之vIGA及相對於基線降低大於或等於2分。14.9%之1 mg伊曲莫德患者在第12週實現0或1之vIGA及相對於基線降低大於或等於2分。13.0%之安慰劑患者在第12週實現0或1之vIGA及相對於基線降低大於或等於2分。與安慰劑相比，2 mg組在此量測中實現統計顯著成功，其中δ為16.8% (p＜0.05)。

38.3%之2 mg伊曲莫德患者實現EASI-75。27.7%之1 mg伊曲莫德患者實現EASI-75。26.1%之安慰劑患者實現EASI-75。在2 mg伊曲莫德劑量組中，在第4週觀測到實現EASI-75之患者的比例之統計顯著改善。

在雙盲治療期期間，2 mg伊曲莫德組中之九名患者在第4週與第8週之間展現3級(0.2×10e9個細胞/公升與0.5×10e9個細胞/公升之間)之ALC量測值。對此等患者停止治療且對一部分患者重新開始治療。藥物中斷之平均時間長度為2週，其中大部分患者在8週時繼續治療。一旦重新開始伊曲莫德治療，則恢復治療反應。在第4週與第8週之間存在淋巴球計數之快速回彈。大部分患者在第8週恢復使用研究藥物，且在第8週與第12週之間展現淋巴球計數之後續減少。出人意料地，停止治療隨後重新開始治療之患者的EASI之相對於基線之變化在恢復之後快速改善，且其EASI持續改善至第12週。

關於瘙癢症終點，資料顯示瘙癢症之劑量依賴性數值降低(改善)大於或等於4分。對於安慰劑、1 mg及2 mg伊曲莫德，在第12週實現此終點之患者的比例分別為27.0%、32.5 (p=0.61)及42.1 (p=0.15)。在12週治療內接受1 mg及2 mg伊曲莫德之患者之瘙癢症評分降低。存在早期且顯著效果直至第6週，且持續改善至第12週。在2 mg伊曲莫德劑量組中，在第4週觀測到瘙癢症之統計顯著改善。

證實1 mg及2 mg伊曲莫德為良好耐受的。不存在黃斑水腫之情況，安慰劑組中存在一例呼吸困難，且2 mg伊曲莫德治療組中存在一例。不存在與心率相關之不良事件。未報導結膜炎、痤瘡、靜脈血栓栓塞事件，且不存在機會性或嚴重感染。

關於心率作用，在評估伊曲莫德對心率之影響時，在2小時時觀測安慰劑校正的相對於基線之最大平均心率變化。1 mg組中存在1.5 bpm之減少且2 mg組中存在6.7 bpm之減少。此等心率變化不與任何血壓變化或症狀相關。在第一次給藥之後，3個組中之心率差異共同在第1週出現，且在第2至12週類似。2 mg伊曲莫德組中之一名參與者具有短暫的第2程度1型AVB，其為自我限制且無症狀的。參與者繼續在無任何心臟變化或症狀之情況下給藥。

在第2週時，在2 mg伊曲莫德組中發生外周淋巴球計數之最大減少，達43.6%。

為進一步理解治療中斷之影響，亦在接受完全治療暴露(亦即，未發生中斷)之2 mg伊曲莫德組(其為38名參與者)中評估關鍵功效量度。對於EASI之隨時間推移之變化百分比，2 mg組與安慰劑相比存在明顯且早期的區別，其在4週時顯著，且直至第12週時繼續展示區別，其亦為統計顯著的。亦重新分析在第12週時實現IGA及EASI 75反應之參與者(排除具有給藥中斷之參與者)的比例。對於vIGA，2 mg組中36.8%的不具有研究中斷之患者實現0或1之vIGA及vIGA評分相對於基線降低大於或等於2分，此與安慰劑相比係統計顯著的(δ=23.8%，p＜0.05)。對於EASI 75，2 mg伊曲莫德組中之42.1%的不具有研究中斷之患者在第12週實現EASI-75，相比之下安慰劑組中之患者為26.1%。在觀察隨時間推移之瘙癢症NRC變化時，自第2至8週開始，伊曲莫德治療組在與安慰劑相比時係統計顯著。

進行事後分析以評估伊曲莫德在先前全身性治療失敗子組相對於研究群體之其餘部分中之功效及安全性。先前全身性治療失敗定義為有記錄之先前異位性皮膚炎全身性治療失敗(例如功效不足或由於副作用而中斷)，包括習知的全身性治療(例如口服類固醇及環孢素)、生物製劑(例如度匹魯單抗)或口服JAK抑制劑(例如巴瑞替尼(baricitinib))。

140名隨機分組參與者中總共28名(20%)已記錄先前失敗的AD之全身性治療。參見表3。表 3

n (%)	1 mg (N=47)	2 mg (N=47)	安慰劑(N=46)	總計(N=140)
*對任何先前全身性AD治療之反應不足或不耐受，n (%)	3 (6.4)	15 (31.9)	10 (21.7)	28 (20)
全身性類固醇	3	8	9	20
環孢素	0	1	0	1
胺甲喋呤	0	2	1	3
黴酚酸𠰌啉乙酯	0	1	0	1
口服他克莫司(Tacrolimus)	0	1	0	1
硫唑嘌呤	0	0	1	1
度匹魯單抗	0	3	1	4
口服JAK抑制劑	0	2	2	4

注意：一名患者可能具有超過一種先前失敗的針對AD之全身性療法。 *有記錄的無效或歸因於副作用而停止治療 ^在28名受試者中，1 mg、2 mg及安慰劑組中之3名、10名、8名進入OLE

無論先前全身性治療是否失敗無關，觀測到類似功效及安全性。參見圖2-圖5。

尤其基於對本專利文獻的審閱，所揭示之方法的其他用途對熟習此項技術者將變得顯而易見。

圖 1展示隨時間推移化合物1對主要及關鍵次要功效終點之影響。小圖1A展示EASI評分相對於基線之改善。小圖1B展示實現vIGA清除或幾乎清除之等級之受試者的比例。小圖1C展示自第6週至第12週EASI-75反應者之比例繼續改善。圖 2展示在先前全身性治療失敗中實現EASI相對於基線降低至少75%之受試者的比例。圖 3展示具有0或1之vIGA及相對於基線降低≥2分之受試者的比例。圖 4展示先前全身性治療失敗受試者及非先前全身性治療失敗受試者中，實現vIGA合格之受試者的比例。圖 5展示先前全身性治療失敗受試者及非先前全身性治療失敗受試者中，在先前全身性治療失敗中實現EASI相對於基線降低至少75%之受試者的比例。

Claims

一種醫藥劑型之用途，其係用於製造用以治療有需要之個體中之異位性皮膚炎的藥劑，其中該醫藥劑型包含治療有效量之( R)-2-(7-(4-環戊基-3-(三氟甲基)苯甲氧基)-1,2,3,4-四氫環戊[ b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中在治療之前，該個體對習知療法之反應不足、不起反應或不耐受。
如請求項1之用途，其中該異位性皮膚炎為慢性異位性皮膚炎。
如請求項1之用途，其中該異位性皮膚炎為中度至重度異位性皮膚炎。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該個體對習知療法之反應不足。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該個體對習知療法不起反應。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該個體變得對習知療法不耐受。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該習知療法係選自全身性類固醇、環孢素(cyclosporine)、胺甲喋呤(methotrexate)、黴酚酸𠰌啉乙酯(mycophenolate mofetil)、硫唑嘌呤(azathioprine)、度匹魯單抗(dupilumab)及口服JAK抑制劑。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該習知療法係選自全身性類固醇、環孢素、胺甲喋呤、黴酚酸𠰌啉乙酯、度匹魯單抗及口服JAK抑制劑。
如請求項1至3中任一項之用途，其中向該個體投與該藥劑引起實現濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)相對於基線降低至少75%。
如請求項1至3中任一項之用途，其中向該個體投與該藥劑引起實現vIGA清除(0)至幾乎清除(1)，且在研究者整體評估(Investigator's Global Assessment；IGA)中相對於基線降低≥2分。
如請求項1至3中任一項之用途，其中向該個體投與該藥劑引起瘙癢數值評定量表(NRS)改善≥4分。
如請求項1至3中任一項之用途，其中向該個體投與該藥劑所產生之功效與向未對習知療法之反應不足、不起反應或不耐受之個體投與該藥劑所產生之功效類似。
如請求項1至3中任一項之用途，其中在延續時段期間以一天一次之頻率投與該藥劑。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該藥劑係用於以等效於2 mg化合物1之量投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該藥劑係用於以等效於3 mg化合物1之量投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物為化合物1之L-精胺酸鹽。