KR20180128491A - 선택적 cb2 수용체 효능제에 의한 치료 방법 - Google Patents

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윌리엄 샤나한
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아레나 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

CB2 수용체-관려된 장애 (예를 들어, 통증, 섬유증)의 치료 방법이 제공된다. 이들 방법은 CB2 수용체 효능제 화합물 (예를 들어, APD371)에 의한 치료가 필요한 대상체에서 감소된 혈압 및/또는 심박동수를 기준으로 하여 부작용의 위험을 감소시키는 것에 관한 것이다.

Description

선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료 방법
관련 출원의 상호 참고
본 출원은 2016년 4월 10일에 출원된 미국 가출원 번호 62/320,572를 우선권으로 주장하며, 이는 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 출원은 전반적으로 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
배경기술
칸나비노이드는 식물 및 동물 모두에서 발견되는 세포외 신호전달 분자의 그룹이다. 이들 분자로부터의 신호는 동물에서는 2가지 G-단백질 커플링된 수용체인 칸나비노이드 수용체 1 (CB1) 및 칸나비노이드 수용체 2 (CB2)에 의해 매개된다. CB1은 중추신경계 (CNS)의 뉴런에서 가장 풍부하게 발현되지만, 또한 다양한 말초 조직 및 세포에도 낮은 농도로 존재하는 반면에 (Nature, 346:561-564, 1990), CB2는 비-뉴런 조직에서, 예를 들어 조혈 세포, 내피 세포, 골아세포, 파골세포, 내분비 췌장, 및 암 세포주에서 전적으로는 아니지만 우세하게 발현된다 (Nature, 365:61-65, 1993; Pharmacol. Rev., 58(3): 389-462, 2006에서 검토됨). CB1은 신체에 대한 칸나비노이드의 정신작용성 효과를 매개하는 것을 주로 담당하는 것으로 믿어지는 반면에, CB2는 그들의 비-뉴런 효과의 대부분을 주로 담당하는 것으로 여겨진다.
CB2 수용체 효능제는 통증을 비롯한 몇몇 상태의 치료에 유용하다. 관련 기술분야에서 안전하고 효과적인 요법으로 CB2 수용체 효능제를 사용하고 부작용의 위험을 감소시키는 방법의 개발이 요구되고 있다. 본원에 기재된 방법은 이들 요구를 충족시킬 뿐만 아니라, 관련된 이점을 제공한다.
개요
본 개시내용은 부분적으로 CB2 수용체 효능제 화합물 (예를 들어, APD371)에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
문헌상의 대부분의 CB2 효능제는 시험관 내에서 불량하게 특징분석되었다. 또한, 특징분석되었던 여러 화합물들은 CB2 수용체에 대해 제한된 선택성을 갖는 부분 효능제이다. 예를 들어, 여러 CB2 수용체 효능제는 > 1μM의 농도에서 무차별적이고, CB2-매개되지 않은 효과를 제공한다. CB1-매개된 부작용은 낮은 수용체 점유율에서 발생하기 때문에, 이들 화합물은 CB2-매개된 것으로 오인되는, 의도치 않은 CB1-매개된 부작용을 나타낼 수 있다.
설치류 통증 모델에서, 부분 CB2 효능제 (특히, 세포내로 CB2 수용체의 부분 내재화만을 유발시키는 것)는 지속적인 혈장 노출에도 불구하고 급속히 과내증을 초래한다. 대조적으로, 완전 CB2 수용체 효능제는 혈장 노출과 밀접하게 일치하는 지속적인 효능을 나타낸다. 따라서, 확고하고 효율적인 CB2 수용체 내재화는 CB2 수용체-매개된 장애의 치료를 위한 화합물을 선택하는데 중요한 인자이다.
APD371은 높은 말초 제한을 갖는 CB2 수용체의 매우 선택적이고 강력한 효능제이다. APD371은 완전 CB2 수용체 효능제로서 기능하고, 세포내로 CB2 수용체의 높은 수준의 내재화를 유도한다. 이들은 기존 요법과 연관된 안전성 및 내약성 문제의 발생을 감소시키는데 중요한 특징을 갖는다.
APD371에 대한 전임상 동물 모델 연구에서는 심혈관 효과가 관찰되지 않았었다. 또한, APD371을 투여한 인간 대상체에 대한 단일 상승 용량 임상 시험에서는 가장 높은 용량에서 심박동수의 증가가 관찰되었다. 이들 관찰은, 본원에 제공된 발견, 특히 선택적 CB2 수용체 효능제 화합물의 투여가 (선택적 CB2 수용체 효능제 화합물의 투여 전의 심박동수 및/또는 혈압에 비해) 심박동수 및/또는 혈압에서의 감소를 유도할 수 있다는 발견을 놀랍고 예상치 못한 것으로 만든다.
심박동수 및/또는 혈압에서의 감소가 건강한 개체에서는 증상이 없을 수 있지만, 건강하지 않은 개체에 대해서는 또는 특정한 치료 방식에서는 심각한 위험을 제공할 수 있다. 예를 들어, 심박동수 및/또는 혈압에서의 감소는 노인 개체, 기존 심혈관 상태 (예를 들어, 저혈압 또는 서맥)를 가진 개체, APD371의 불량한 대사자인 개체, 또는 심박동수 및/또는 혈압을 감소시키는 또 다른 요법을 받고 있는 개체에서 문제가 될 수 있다.
본원에 제공된 놀라운 발견은 선택적 CB2 수용체 효능제 화합물 (예를 들어, APD371)에 의한 치료를 위한 개체를 선택하는 방법 및 선택적 CB2 수용체 효능제 화합물에 의한 치료가 필요한 대상체를 치료하는 방법을 비롯하여 본 개시내용의 방법에서 고려된다. 또한, 선택적 CB2 수용체 효능제 화합물 (예를 들어, APD371)로 이미 치료하고 있는 개체, 및 선택적 CB2 수용체 효능제 화합물에 의한 초기 치료 후에 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압이 발생하였거나 그의 발생 위험이 있는 개체에 대한 치료 방식을 변형시키는 방법이 제공된다. 변형된 치료 방식에는 선택적 CB2 수용체 효능제 화합물에 의한 치료를 중단하는 것 및/또는 요법 동안에 투여된 초기 용량에 비해 감소된 선택적 CB2 수용체 효능제의 용량에 의한 치료를 대상체에게 계속해서 투여하는 것이 포함된다. 본 개시내용의 방법은 또한 선택적 CB2 수용체 효능제 화합물에 의한 치료 방식의 과정 동안에 혈압 및/또는 심박동수를 평가하는 것을 포괄한다. 더욱이, 방법은 선택적 CB2 수용체 효능제 화합물과의 약물 상호작용 (즉, 선택적 CB2 수용체 효능제 화합물에 의한 요법 동안에 대상체에게 투여되고 있거나 투여를 위해 고려되는 약물이 선택적 CB2 수용체 효능제 화합물의 존재하에 심박동수 및/또는 혈압을 감소시키는지 여부)을 고려한다.
한 예시적인 실시양태에서, 본 개시내용은
선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법이며,
a) 인간 대상체에서 다음 중 하나 또는 둘 다인 위험 인자의 존재 또는 부재를 검출하는 단계:
i. 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압; 및
ii. 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험;
및
b1) 단계 a)의 위험 인자 상태가 부재하는 경우, 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 인간 대상체에게 투여하거나; 또는
b2) 단계 a)의 위험 인자가 검출되는 경우,
i. 선택적 CB2 수용체 효능제를 인간 대상체에게 투여하지 않거나; 또는
ii. 선택적 CB2 수용체 효능제를 단계 b1)의 치료 유효량보다 적은 용량으로 인간 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하는 방법 (방법 1)을 제공한다.
본 개시내용은 다음을 비롯하여 추가의 예시적인 실시양태를 제공한다:
1.1 방법 1에 있어서, 단계 a)의 위험 인자가 부재하는 것인 방법;
1.2 방법 1.1에 있어서, 인간 대상체에게 선택적 CB2 수용체 효능제의 추가 용량을 투여하는 것을 추가로 포함하고, 여기서 추가 용량의 양이 단계 b1)의 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량과 동일하거나 그보다 많은 것인 방법;
1.3 방법 1.1에 있어서, 인간 대상체에게 선택적 CB2 수용체 효능제의 추가 용량을 투여하는 것을 추가로 포함하고, 여기서 추가 용량의 양이 단계 b1)의 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량과 동일한 것인 방법.
1.4 방법 1에 있어서, 단계 a)의 위험 인자가 검출되는 것인 방법;
1.5 방법 1.4에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제를 단계 b1)의 치료 유효량보다 적은 용량으로 인간 대상체에게 투여하는 것인 방법;
1.6 방법 1.5에 있어서, 인간 대상체에게 선택적 CB2 수용체 효능제의 한가지 이상의 추가 용량을 투여하는 것을 추가로 포함하고, 여기서 한가지 이상의 추가 용량이 단계 b1)의 치료 유효량보다 적고 방법 1.5의 보다 적은 용량보다 많은 선택적 CB2 수용체 효능제의 양인 방법;
1.7 방법 1.6에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 한가지 이상의 추가 용량이 선택적 CB2 수용체 효능제의 점차적으로 증가하는 양인 방법;
1.8 방법 1.5에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 투약량을 증가시키는 것을 추가로 포함하는 방법;
1.9 임의의 방법 1 또는 1.1-1.5에 있어서, 단계 a)의 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험이 하기 문단 a-f에 열거된 상태 중 하나 이상인 방법:
a. 대상체가
i. 장기간 침상 안정을 가졌거나 갖는 중임;
ii. 임신의 처음 24주 이내임;
iii. (예를 들어, 외상, 중증의 내부 출혈, 탈수의 결과로서) 혈액량의 감소를 겪었음;
iv. 항고혈압 의약, 이뇨제, 베타-차단제, 파킨슨(Parkinson) 질환에 대한 약물, 삼환계 항우울제, 단독으로의 또는 니트로글리세린과 조합된 발기 부전 약물, 디곡신, 또는 항부정맥제를 복용 중임;
v. 마취제 또는 알콜을 복용 중임;
vi. 심장마비가 있었음;
vii. 심장 판막(들)에 문제가 있음;
viii. 관상 동맥 질환을 가짐;
ix. 심내막염, 심근염, 갑상선 기능 저하증, 부갑상선 질환, 애디슨(Addison) 질환, 저혈당, 당뇨병, 패혈성 쇼크, 신경 매개 저혈압, 빈혈, 전해질 불균형, 혈중 높은 수준의 칼륨, 또는 비타민 B-12 및/또는 엽산의 결핍을 가짐;
b. 니트레이트, 알파 차단제, 베타 차단제, 항고혈압 약물, 혈관확장제, 디곡신, 아미오다론, 알콜, 또는 CYP의 억제제 또는 유도제인 의약, 예를 들어 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A 또는 CYP3A4/3A5의 이전 투여;
c. 다음 중 하나 이상의 이전 투여:
i. 선택적 CB2 수용체 효능제의 노출을 증가시키는 작용제;
ii. 선택적 CB2 수용체 효능제의 대사를 늦추는 작용제;
iii. 약물 또는 작용제의 부재에 비해 인간 대상체에서 선택적 CB2 수용체 효능제의 대사물의 축적을 증가시키는 작용제;
iv. 단백질 결합에 대해 선택적 CB2 수용체 효능제와 경쟁하는 작용제; 또는
v. QT 연장을 유발하는 작용제;
d. 심박동수 및/또는 혈압을 감소시키는 것으로 공지된 의학적 상태, 예를 들어 낮은 심박동수를 유도하는 심장 상태 (서맥);
e. 심혈관 질환, 현기증, 어지러움, 기절, 두통, 구역질, 저혈압, 실신, 쇼크, 혈류 불안정, 서맥, 대동맥 협착증, 심근 경색, 허혈, 심부전, 또는 전도 이상의 병력; 및
f. CYP의 기능 손상, 또는 불량한 또는 중간 CYP 대사자, 예를 들어 CYP가 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A 또는 CYP3A4/3A5인 경우.
1.10 임의의 방법 1 또는 1.1-1.6에 있어서, 단계 a)의 위험 인자가 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압인 방법.
1.11 임의의 방법 1 또는 1.1-1.6에 있어서, 단계 a)의 위험 인자가 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험인 방법.
1.12 임의의 방법 1 또는 1.1-1.8에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 확인하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
방법 1.6에서 문단 a-f에 열거된 것들이 상호 배타적이지 않으며, 주어진 상태가 문단 a-f 중 한 군데 넘는 곳에 있도록 중복될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 문단 b의 CYP 억제제는 또한 문단 c의 선택적 CB2 수용체 효능제의 노출을 증가시키는 작용제일 수 있다.
두번째 예시적인 실시양태에서, 본 개시내용은
선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법이며,
a. 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 단계;
b. 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후에 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 검출하고;
i. 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후에 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압이 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전의 심박동수 및/또는 혈압에 비해 규정된 양만큼 감소하지 않는 경우에는, 인간 대상체에게 선택적 CB2 수용체 효능제를 계속해서 투여하거나; 또는
ii. 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후에 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압이 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전의 심박동수 및/또는 혈압에 비해 규정된 양만큼 감소한 경우에는, 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 투여하는 것을 중단하는 것인 단계
를 포함하는 방법 (방법 2)을 제공한다.
본 개시내용은 다음을 비롯하여 추가의 예시적인 실시양태를 제공한다:
2.1 방법 2에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후에 대상체의 심박동수 및/또는 혈압이 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전의 심박동수 및/또는 혈압에 비해 규정된 양만큼 감소하고;
인간 대상체에게 선택적 CB2 수용체 효능제의 보다 적은 용량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법;
2.2 방법 2.1에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 보다 적은 용량이 단계 (a)의 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량보다 적은 것인 방법.
2.3 방법 2.2에 있어서, 인간 대상체에게 선택적 CB2 수용체 효능제의 한가지 이상의 추가 용량을 투여하는 것을 추가로 포함하고, 여기서 한가지 이상의 추가 용량이 단계 b1)의 치료 유효량보다 적고 방법 2.2의 보다 적은 용량보다 많은 선택적 CB2 수용체 효능제의 양인 방법;
2.4 방법 2.3에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 한가지 이상의 추가 용량이 선택적 CB2 수용체 효능제의 점차적으로 증가하는 양인 방법;
2.5 방법 2.1에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 투약량을 증가시키는 것을 추가로 포함하는 방법;
2.6 방법 2에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후에 대상체의 심박동수 및/또는 혈압이 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전의 심박동수 및/또는 혈압에 비해 규정된 양만큼 감소하지 않고;
인간 대상체에게 단계 a)의 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량과 동일하거나 그보다 많은 선택적 CB2 수용체 효능제의 추가 용량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법;
2.7 방법 2.6에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 추가 용량이 단계 a)의 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량과 동일한 것인 방법;
2.8 방법 2.6에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 추가 용량이 단계 a)의 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량보다 많은 것인 방법;
2.9 임의의 방법 2 또는 2.1-2.8에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료가 필요한 인간 대상체를 확인하는 단계를 추가로 포함하는 방법;
세번째 예시적인 실시양태에서, 본 개시내용은
선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법이며,
a) 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전에 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 검출하는 단계;
b) 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 단계;
c) 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후에 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 검출하고;
i) 단계 c)에서 검출된 심박동수 및/또는 혈압이 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전의 심박동수 및/또는 혈압에 비해 규정된 양만큼 감소하지 않는 경우에는, 인간 대상체에게 선택적 CB2 수용체 효능제를 계속해서 투여하거나; 또는
ii) 단계 c)에서 검출된 심박동수 및/또는 혈압이 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전의 심박동수 및/또는 혈압에 비해 규정된 양만큼 감소한 경우에는, 인간 대상체에게 선택적 CB2 수용체 효능제를 투여하는 것을 중단하거나, 또는 선택적 CB2 수용체 효능제를 단계 b)의 선택적 CB2 수용체 효능제의 용량보다 적은 용량으로 인간 대상체에게 계속해서 투여하는 것인 단계
를 포함하는 방법 (방법 3)을 제공한다;
본 개시내용은 다음을 비롯하여 추가의 예시적인 실시양태를 제공한다:
3.1 방법 3에 있어서, 단계 c)에서 검출된 심박동수 및/또는 혈압이 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전의 심박동수 및/또는 혈압에 비해 규정된 양만큼 감소하지 않는 것인 방법;
3.2 방법 3에 있어서, 단계 c)에서 검출된 심박동수 및/또는 혈압이 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전의 심박동수 및/또는 혈압에 비해 규정된 양만큼 감소한 것인 방법;
3.3 방법 3.2에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제를 단계 b)의 선택적 CB2 수용체 효능제의 용량보다 적은 용량으로 인간 대상체에게 계속해서 투여하는 것인 방법;
3.4 방법 3.3에 있어서, 인간 대상체에게 선택적 CB2 수용체 효능제의 한가지 이상의 추가 용량을 투여하는 것을 추가로 포함하고, 여기서 한가지 이상의 추가 용량이 단계 b)의 치료 유효량보다 적고 단계 (c) ii의 보다 적은 용량보다 많은 선택적 CB2 수용체 효능제의 양인 방법;
3.5 방법 3.4에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 한가지 이상의 추가 용량이 선택적 CB2 수용체 효능제의 점차적으로 증가하는 양인 방법;
3.6 방법 3.2에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 투약량을 증가시키는 것을 추가로 포함하는 방법;
3.7 임의의 방법 3 또는 3.1-3.6에 있어서, 단계 b)의 선택적 CB2 수용체 효능제의 용량보다 적은 용량이
단계 b)의 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량의 10% 내지 80%, 또는 약 10% 내지 80%, 예를 들어 단계 b)의 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량의 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15% 또는 10%; 예를 들어 단계 b)의 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량의 50% 또는 75%인 용량; 또는
10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg 및 475 mg으로부터, 또는 약 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg 및 475 mg으로부터 선택된 용량; 예를 들어 1일 3회 25 mg, 50 mg, 75 mg 또는 100 mg; 예를 들어 1일 75 mg, 150 mg, 225 mg 또는 300 mg인 방법;
3.8 임의의 방법 3 또는 3.1-3.4에 있어서, 인간 대상체가 하기 문단 a-c에 열거된 작용제 중 하나 이상으로부터 선택된 작용제를 이전에 투여받았던 것인 방법:
a. 항고혈압 의약, 이뇨제, 베타-차단제, 파킨슨 질환에 대한 약물, 삼환계 항우울제, 단독으로의 또는 니트로글리세린과 조합된 발기 부전 약물, 디곡신, 또는 항부정맥제, 마취제, 또는 알콜;
b. 니트레이트, 알파 차단제, 베타 차단제, 항고혈압 약물, 혈관확장제, 디곡신, 아미오다론, 알콜, 또는 CYP, 예를 들어 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, 또는 CYP3A4/3A5의 억제제 또는 유도제인 의약; 및
c. 하기 작용제:
i. 선택적 CB2 수용체 효능제의 노출을 증가시키는 작용제;
ii. 선택적 CB2 수용체 효능제의 대사를 늦추는 작용제;
iii. 약물 또는 작용제의 부재에 비해 인간 대상체에서 선택적 CB2 수용체 효능제의 대사물의 축적을 증가시키는 작용제;
iv. 단백질 결합에 대해 선택적 CB2 수용체 효능제와 경쟁하는 작용제; 또는
v. QT 연장을 유발하는 작용제.
3.9 임의의 방법 3 또는 3.1-3.8에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 확인하는 단계를 추가로 포함하는 방법;
본 개시내용은 다음을 비롯하여 추가의 예시적인 실시양태를 제공한다:
A1. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9에 있어서, 낮은 심박동수가 60, 55, 50, 45 또는 40 박동/분 (bpm) 미만, 또는 약 60, 55, 50, 45 또는 40 박동/분 (bpm) 미만, 예를 들어 50 bpm 미만 또는 약 50 bpm 미만이고/거나, 낮은 심박동수가 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전의 심박동수로부터 적어도 또는 적어도 약 10 bpm 감소한 것인 방법;
A2. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1에 있어서, 낮은 혈압이 120, 115, 110, 105, 100, 95, 90, 85, 80, 75 또는 70 mmHg 미만, 또는 약 120, 115, 110, 105, 100, 95, 90, 85, 80, 75 또는 70 mmHg 미만의 수축기 혈압; 예를 들어 90 mmHg 미만 또는 약 90 mmHg 미만의 수축기 혈압인 방법;
A3. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A2에 있어서, 낮은 혈압이 80, 75, 70, 65, 60, 55 또는 50 mmHg 미만, 또는 약 80, 75, 70, 65, 60, 55 또는 50 mmHg 미만의 확장기 혈압; 예를 들어 60 mmHg 미만 또는 약 60 mmHg 미만의 확장기 혈압; 또는 50 mmHg 미만 또는 약 50 mmHg 미만의 확장기 혈압인 방법;
A4. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A3에 있어서, 낮은 혈압이 90 mmHg 미만 또는 약 90 mmHg 미만의 수축기 혈압 및 50 mmHg 미만 또는 약 50 mmHg 미만의 확장기 혈압, 또는 95 mmHg 미만 또는 약 95 mmHg 미만의 수축기 혈압 및 60 mmHg 미만 또는 약 60 mmHg 미만의 확장기 혈압이고, 혈압 감소에서 규정된 양만큼의 감소가 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전의 수축기 및/또는 확장기 혈압으로부터 적어도 10 mmHg 감소인 방법;
A5. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A4에 있어서, 심박동수에서 규정된 양만큼의 감소가 심박동수에서 적어도 또는 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20% 또는 25%의 감소; 또는 5, 10, 15, 20 또는 25 bpm, 또는 약 5, 10, 15, 20 또는 25 bpm의 감소인 방법;
A6. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A5에 있어서, 혈압에서 규정된 양만큼의 감소가 기준선 수축기 혈압으로부터 적어도 또는 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20% 또는 25%의 감소 및/또는 기준선 확장기 혈압으로부터 적어도 또는 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20% 또는 25%의 감소인 방법;
A7. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A6에 있어서, 혈압에서 규정된 양만큼의 감소가 수축기 혈압에서 적어도 또는 적어도 약 5, 10, 15, 20 또는 25 mmHg의 감소 및/또는 확장기 혈압에서 적어도 또는 적어도 약 5, 10, 15, 20 또는 25 mmHg의 감소인 방법;
A8. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A7에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제가 하기 기재된 화합물 A-H로부터 선택되는 것인 방법;
A9. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A8에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제가 APD371인 방법;
A10. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A9에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제가 APD371이고, 치료 유효량 (제1 투약량)이 10 mg 내지 500 mg으로부터, 또는 약 10 mg 내지 500 mg으로부터; 예를 들어 10 mg 내지 250 mg; 예를 들어 10 mg 내지 150 mg; 예를 들어 25 mg 내지 100 mg; 예를 들어 25 mg 내지 250 mg, 예를 들어 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg 또는 250 mg; 예를 들어 25 mg, 50 mg, 75 mg 또는 100 mg으로부터 선택되는 것인 방법;
A11. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A10에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량 (제1 투약량)을 1회 초과로, 예를 들어 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회의 빈도로 투여하는 것인 방법;
A12. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A11에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제가 APD371이고, 제2 투약량이 10 mg 내지 500 mg으로부터, 또는 약 10 mg 내지 500 mg으로부터; 예를 들어 10 mg 내지 250 mg; 예를 들어 10 mg 내지 150 mg; 예를 들어 25 mg 내지 100 mg; 예를 들어 25 mg 내지 250 mg; 예를 들어 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg 또는 250 mg; 예를 들어 25 mg, 50 mg, 75 mg 또는 100 mg으로부터 선택되는 것인 방법;
A13. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A12에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 제2 투약량을 1회 초과로, 예를 들어 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회로부터 선택된 빈도로 투여하는 것인 방법;
A14. 임의의 방법 1.2, 1.4, 1.5-1.9, 또는 방법 2 또는 2.1-2.2, 또는 방법 3 또는 3.1-3.2, 또는 방법 A1-A13에 있어서, 제2 투약량의 투여 후에 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 평가하는 것을 추가로 포함하는 방법;
A15. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A14에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제가 APD371이고, 표준 용량이 10 mg 내지 500 mg으로부터, 또는 약 10 mg 내지 500 mg으로부터; 예를 들어 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg 및 500 mg으로부터 선택되는 것인 방법.
A16. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A15에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제가 APD371이고, 표준 용량이 10 mg 내지 250 mg으로부터, 또는 약 10 mg 내지 250 mg으로부터; 예를 들어 10 mg 내지 150 mg; 예를 들어 25 mg 내지 100 mg; 예를 들어 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg 또는 250 mg; 예를 들어 25 mg, 50 mg, 75 mg 또는 100 mg으로부터 선택되는 것인 방법.
A17. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A16에 있어서, 표준 용량을 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회의 빈도로 투여하는 것인 방법;
A18. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A17에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제가 APD371이고, 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량이 25 mg 내지 100 mg, 또는 약 25 mg 내지 100 mg의 용량인 방법;
A19. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A18에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량이 1일 2회 또는 3회로 투여되는 투여당 25 mg 내지 100 mg이거나; 또는 1일 약 600, 약 400, 약 300 또는 약 250 mg 미만이거나; 또는 1일 약 75 mg, 약 150 mg, 약 225 mg 또는 약 300 mg인 방법;
A20. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A19에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제가 APD371이고, 표준 용량보다 적은 용량이 75 mg, 50 mg, 25 mg 또는 12.5 mg인 방법;
A21. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A20에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량보다 적은 용량이 50 mg 또는 약 50 mg인 방법;
A22. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A21에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량보다 적은 용량이 100 mg 또는 약 100 mg인 방법;
A23. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A22에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량보다 적은 용량이 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 및 1일 4회로 이루어진 군으로부터 선택된 빈도로 투여되는 것인 방법;
A24. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A23에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전에 또는 후에 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 평가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
A25. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A24에 있어서, 보다 적은 투약량의 투여 후에 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 평가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
A26. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A25에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후에 유해 반응 (예컨대, 저혈압, 실신 및/또는 서맥)에 대해 인간 대상체를 모니터링하는 것을 추가로 포함하는 방법;
A27. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A26에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후에 인간 대상체에 대해 심박동수 및/또는 혈압 및/또는 그와 관련된 상태를 평가하는 것을 추가로 포함하고; 예를 들어 여기서 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 평가하는 것이 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 측정하는 것을 포함하는 것인 방법;
A28. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A27에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제를 투여한지 약 또는 적어도 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5 또는 6시간 후에 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 평가하는 것인 방법;
A29. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A28에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 결정을 기준으로 하여, 위험 인자를 검출하거나 검출하지 않거나, 또는 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 검출 및/또는 평가하는 것인 방법:
(i) 심전도에 의해 인간 대상체가 낮은 심박동수를 갖거나 갖지 않음을 결정;
(ii) 바이탈 사인에 의해 인간 대상체가 낮은 심박동수를 갖거나 갖지 않음을 결정;
(iii) 바이탈 사인에 의해 인간 대상체가 낮은 수축기 및/또는 확장기 혈압을 갖거나 갖지 않음을 결정;
(iv) 인간 대상체가 낮은 심박동수 및/또는 낮은 수축기 및/또는 확장기 혈압 및/또는 그와 관련된 상태의 병력을 갖거나 갖지 않음을 결정;
(v) 인간 대상체가 선택적 CB2 수용체 효능제의 제거 손상을 갖거나 갖지 않음을 결정; 및
(vi) 인간 대상체가 불량한 또는 중간 CYP 대사자이거나 아님을 결정;
A30. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A29에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제가 APD371이고, APD371의 치료 유효량이
10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg 또는 500 mg, 또는 약 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg 또는 500 mg이거나; 또는
10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 150 mg 또는 200 mg, 또는 약 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 150 mg 또는 200 mg이고;
1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여되는 것인 방법;
A31. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A30에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제가 APD371이고, APD371의 최대 용량이
투여당 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg 또는 200 mg, 또는 약 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg 또는 200 mg이고/거나;
1일당 75 mg, 150 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg 또는 600 mg, 또는 약 75 mg, 150 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg 또는 600 mg인 방법;
A32. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A31에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제가 APD371이고, APD371의 양이 투여당 200 mg 이하인 방법;
A33. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A28에 있어서,
정상 심박동수가 적어도 또는 적어도 약 60 bpm; 또는 약 60 bpm 내지 약 100 bpm이고;
정상 혈압이 약 90 mmHg 내지 약 119 mmHg의 수축기 혈압, 및/또는 약 60 mmHg 내지 약 79 mmHg의 확장기 혈압인 방법;
A32. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A28에 있어서, 인간 대상체가
(i) 선택적 CB2 수용체 효능제의 안전성 또는 효능을 실험하고/거나,
(ii) 그로부터의 데이터를 인간 대상체의 치료에 대한 선택적 CB2 수용체 효능제의 승인을 위해 규제 기관에 제출하도록
설계된 다기관의 위약-대조 이중-맹검 시험의 일부가 아닌 것인 방법;
A34. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A33에 있어서, 인간 대상체가 노인인 방법.
A35. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A34에 있어서,
심박동수가 안정시 심박동수, 누운 자세 심박동수, 및 선 자세 심박동수로 이루어진 군으로부터 선택되고;
혈압이 수축기 혈압 및 확장기 혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, 수축기 혈압이 안정시 수축기 혈압, 누운 자세 수축기 혈압, 및 선 자체 수축기 혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
확장기 혈압이 안정시 확장기 혈압, 누운 자세 확장기 혈압, 및 선 자체 확장기 혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법;
A36. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A35에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제를 경구 투여하는 것인 방법;
A37. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A36에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제가 정제 또는 캡슐의 형태인 방법;
A38. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A37에 있어서, 위험 인자가 현기증, 어지러움, 기절, 두통, 구역질, 저혈압, 실신, 쇼크, 혈류 불안정, 서맥, 대동맥 협착증, 심근 경색, 허혈, 심부전, 및 전도 이상 중 적어도 하나로부터 선택된 것인 방법;
A39. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A38에 있어서, 치료가 CB2 수용체-매개된 장애의 치료 또는 예방인 방법;
A40. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A39에 있어서, 치료가 통증; 골통; 관절통; 근육통; 치통; 편두통 및 다른 두통; 염증성 통증; 신경병성 통증; 치료제의 유해 효과로서 발생하는 통증; 골관절염, 암, 다발성 경화증, 알러지성 반응, 신장염 증후군, 경피증, 갑상선염, 당뇨병성 신경병증, 섬유근통, HIV 관련 신경병증, 좌골신경통, 및 자가면역 상태로부터 선택된 장애와 연관된 통증; 급성 및/또는 만성 염증성 통증; 급성 및/또는 만성 신경병성 통증; 화학요법-유발 통증; 급성 수술후 통증; 염증성 장 질환 (IBD)과 연관된 복통; 비신경근성 요통; 간 섬유증, 원발성 담즙성 간경변, 비알콜성 지방간염, 신장 섬유증, 자궁내막증, 및 간질성 방광염으로부터의 통증; 통각과민증; 이질통증; 염증성 통각과민증; 신경병성 통각과민증; 급성 침해수용; 골다공증; 다발성 경화증-연관된 강직; 자가면역 장애, 예를 들어 다발성 경화증, 길랑-바레(Guillan-Barre) 증후군, 다발신경근병증, 만성 염증성 수초탈락, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추관절염, 및 반응성 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 장애; 알러지성 반응, 예를 들어 아토피성 피부염, 소양증, 두드러기, 천식, 결막염, 알러지성 비염, 및 아나필락시스로부터 선택된 장애와 연관된 알러지성 반응; CNS 염증, 예를 들어 알츠하이머(Alzheimer) 질환, 졸중, 치매, 근위축성 측삭 경화증, 및 인간 면역결핍 바이러스로부터 선택된 장애와 연관된 CNS 염증; 아테롬성 동맥경화증; 원치않는 면역 세포 활성, 및 골관절염, 아나필락시스, 베체트(Behcet) 질환, 이식 거부, 혈관염, 통풍, 척추염, 바이러스 질환, 박테리아 질환, 낭창, 염증성 장 질환, 자가면역 간염, 및 제1형 진성 당뇨병으로부터 선택된 장애와 연관된 염증; 연령-관련 황반 변성; 기침; 백혈병; 림프종; CNS 종양; 전립선암; 알츠하이머 질환; 졸중-유발 손상; 치매; 근위축성 측삭 경화증, 및 파킨슨 질환으로부터 선택된 CB2 수용체-매개된 장애의 치료 또는 예방인 방법.
A41. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A40에 있어서, 치료가 급성 및/또는 만성 염증성 통증의 치료인 방법;
A42. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A41에 있어서, 치료가 급성 및/또는 만성 신경병성 통증의 치료인 방법;
A43. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A42에 있어서, 치료가 염증 또는 염증성 상태의 치료인 방법;
A44. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A43에 있어서, 인간 대상체가 불량한 또는 중간 CYP 대사자인 방법;
A45. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A44에 있어서, 인간 대상체가 불량한 또는 중간 CYP 대사자이고, 여기서 CYP가 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, 및 CYP3A4/3A5로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법;
A46. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A45에 있어서, 인간 대상체가 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료를 시작하기 전에 알파 차단제 요법에 대해 안정함을 결정하는 것을 추가로 포함하는 방법;
A47. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A46에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제가 세포에서 CB2 수용체의 내재화를, 세포가 CP55,940과 접촉하는 경우에 발생하는 내재화 수준의 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 약 99%로 증가시키는 것인 방법;
A48. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A47에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 선택성이 인간 CB1 수용체에 비해 인간 CB2 수용체에 대해 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 500배, 적어도 750배, 적어도 1000배, 적어도 2000배, 적어도 3000배, 적어도 4000배, 적어도 5000배, 적어도 6000배, 적어도 7000배, 적어도 8000배, 적어도 9000배, 또는 적어도 10,000배 선택성이거나 또는 그러한 것으로 이전에 확인된 것인 방법;
A49. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A48에 있어서,
방법 1.5의 문단 a 또는 문단 b에 기재된 작용제의 투여 동안에 선택적 CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)의 투약량을 감소시키거나; 또는
선택적 CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)의 투여 동안에 방법 1.5의 문단 a 또는 문단 b에 기재된 작용제의 투약량을 감소시키고;
방법 1.6의 문단 a-c에 기재된 작용제의 존재하에 선택적 CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)를 적정하거나; 또는
선택적 CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)의 존재하에 방법 1.6의 문단 a 또는 문단 c에 기재된 작용제를 적정하는 것을 추가로 포함하는 방법;
A50. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A49에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제를 공동-치료 화합물; 예를 들어:
진통성 화합물, 예컨대:
아세트아미노펜; 및
NSAID, 예를 들어 아스피린, 콜린 및 살리실산마그네슘, 콜린 살리실레이트, 셀레콕시브, 디클로페낙 칼륨 또는 나트륨, 디플루니살, 에토돌락, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 살리실산마그네슘, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 나프록센 나트륨, 옥사프로진, 피록시캄, 살살레이트, 살리실산나트륨, 술린닥, 톨메틴 나트륨 또는 발데콕시브;
위장 항염증제, 예를 들어 5-아미노살리실레이트 (5-ASA), 메살라민, 술파살라진 및 베돌리주맙;
면역억제제, 예를 들어 아자티오프린;
퓨린 길항제, 예를 들어 6-머캅토퓨린;
경구 코르티코스테로이드 치료제, 예를 들어 프레드니손, 부데소니드, 또는 등가의 스테로이드;
항염증제, 예를 들어 항-TNF-α 작용제, 예를 들어 인플릭시맙, 아달리무맙, 우스테키누맙, 및 세르톨리주맙 페골;
프로바이오틱스, 예를 들어 쿨투렐레(Culturelle), 사카로마이세스 보울라르디이(Saccharomyces boulardii);
크론(Crohn) 질환의 치료에 사용되는 항생제, 예를 들어 시프로플록사신 및 메트로니다졸; 및
지사제, 예를 들어 로페라미드 및 디페녹실레이트와 아트로핀과 공동-투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
A51. 임의의 방법 1 또는 1.1-1.12, 또는 방법 2 또는 2.1-2.9, 또는 방법 3 또는 3.1-3.9, 또는 방법 A1-A50에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제가 APD371이고; 1일 용량이 150 mg 내지 450 mg이고; 1일 용량을 1일 3회까지 증가시키면서; 예를 들어 50 mg의 1일 3회 용량; 또는 75 mg의 1일 3회 용량, 또는 100 mg의 1일 3회 용량, 또는 125 mg의 1일 3회 용량, 또는 150 mg의 1일 3회 용량을 투여하는 것인 방법.
본 개시내용은 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체에서 방법 1 및 1.1 이하에 정의된 바와 같은 위험 인자의 존재 또는 부재를 검출하고; 위험 인자가 부재하는 인간 대상체를 선택하는 것을 포함하는, 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료를 위한 후보자를 선택하는 방법 (방법 4)을 추가로 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 위험 인자가 부재하는 대상체에게 제공된 선택적 CB2 수용체 효능제의 용량보다 적은 선택적 CB2 수용체 효능제의 용량으로 변형된 치료 방식을 위한, 위험 인자를 갖는 인간 대상체를 선택하는 것을 추가로 포함한다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 CB2 수용체 효능제, 예컨대 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법 (방법 5)을 제공한다. 방법은 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 확인하고; 인간 대상체에서 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험 또는 존재를 결정하고; 인간 대상체가 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험 또는 존재를 갖지 않는 경우에는 인간 대상체에게 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 투여하거나, 또는 인간 대상체가 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험 또는 존재를 갖는 경우에는 인간 대상체에게 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 투여하지 않는 것을 포함한다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 선택적 CB2 수용체 효능제를 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법 (방법 6)을 제공한다. 방법은 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후에 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 평가하는 것을 추가로 포함한다. 인간 대상체가 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압을 갖지 않는 경우에는, 인간 대상체에게 선택적 CB2 수용체 효능제를 계속해서 투여하거나, 또는 인간 대상체가 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압을 갖는 경우에는 투여를 중단한다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법 (방법 7)을 제공한다. 방법은 인간 대상체에서 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험 또는 존재를 결정하고, 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험 또는 존재를 갖지 않는 인간 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 선택된 대상체는 선택된 인간 대상체에 대한 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 투여받는다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법 (방법 8)을 제공한다. 방법은 인간 대상체에서 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험 또는 존재를 결정하고, 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험 또는 존재를 갖는 인간 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 선택된 대상체는 선택된 인간 대상체에 대한 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 투여받지 않는다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법 (방법 9)을 제공한다. 방법은 인간 대상체에서 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험 또는 존재를 결정하고, 인간 대상체에 대해 심박동수 및/또는 혈압 및/또는 그와 관련된 상태를 측정 및/또는 평가하는 것을 포함한다. 대상체가 정상 심박동수 및/또는 정상 혈압을 갖는 경우에 대상체가 선택되고, 인간 대상체에 대한 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 투여받는다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법 (방법 10)을 제공한다. 방법은 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 인간 대상체는 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압을 갖지 않거나 그의 위험이 없는 것으로 이전에 결정되었다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법 (방법 11)을 제공한다. 방법은 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 인간 대상체는 선택적 CB2 수용체 효능제의 이전의 투여 후에 정상 심박동수 및/또는 정상 혈압을 갖는 것으로 이전에 결정되었다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 또한 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법 (방법 12)을 제공한다. 방법은 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전에 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 평가하는 단계; 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 단계; 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후에 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 평가하는 단계; 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후에 심박동수 및/또는 혈압이 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전의 심박동수 및/또는 혈압에 비해 규정된 양만큼 감소하지 않음을 결정하는 단계; 및 선택적 CB2 수용체 효능제를 인간 대상체에게 계속해서 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법 (방법 13)을 제공한다. 방법은 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전에 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 평가하는 단계; 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 단계; 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후에 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 평가하는 단계; 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후에 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압이 정상 심박동수 및/또는 정상 혈압임을 결정하는 단계; 및 선택적 CB2 수용체 효능제를 인간 대상체에게 계속해서 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법 (방법 14)을 제공한다. 방법은 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 인간 대상체는 선택적 CB2 수용체 효능제의 이전의 투여 전의 심박동수 및/또는 혈압에 비해 규정된 양만큼 감소하지 않은 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후의 심박동수 및/또는 혈압을 갖는 것으로 이전에 결정되었다.
추가의 측면에서, 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법 (방법 15)이 제공된다. 방법은 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 인간 대상체는 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후에 정상 심박동수 및/또는 정상 혈압을 갖는 것으로 이전에 결정되었다.
추가의 측면에서, 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법 (방법 16)을 특징으로 한다. 방법은 인간 대상체가 선택적 CB2 수용체 효능제의 존재하에 심박동수를 감소시키고/거나 혈압을 감소시키고/거나 감소된 심박동수 및/또는 혈압의 위험을 제공하는 작용제를 투여받는지 여부를 결정하는 것을 포함한다. 인간 대상체에게 작용제를 계속해서 투여하고, 선택적 CB2 수용체 효능제는 투여하지 않는다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 인간 대상체가 선택적 CB2 수용체 효능제의 존재하에 심박동수를 감소시키고/거나 혈압을 감소시키고/거나 감소된 심박동수 및/또는 혈압의 위험을 제공하는 작용제를 투여받는지 여부를 결정하고, 인간 대상체가 작용제를 현재 투여받지 않는 경우에는 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법 (방법 17)을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 인간 대상체가 선택적 CB2 수용체 효능제의 존재하에 심박동수를 감소시키고/거나 혈압을 감소시키고/거나 감소된 심박동수 및/또는 혈압의 위험을 제공하는 작용제를 투여받는지 여부를 결정하고, 인간 대상체가 작용제를 중단한 후에 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법 (방법 18)을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법 (방법 19)을 제공한다. 방법은 선택적 CB2 수용체 효능제의 제1 투약량을 인간 대상체에게 투여하는 단계; 인간 대상체에 대해 심박동수 및/또는 혈압 및/또는 그와 관련된 상태를 평가하는 단계; 인간 대상체가 정상 심박동수 및/또는 혈압을 갖는 경우에 인간 대상체를 선택하는 단계; 및 선택적 CB2 수용체 효능제의 제2 투약량을 선택된 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 선택적 CB2 수용체 효능제의 제2 투약량은 선택적 CB2 수용체 효능제의 제1 투약량과 동일하거나 그보다 많다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법 (방법 20)을 제공한다. 방법은 선택적 CB2 수용체 효능제의 제1 투약량을 인간 대상체에게 투여하는 단계; 인간 대상체에서 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험 또는 존재를 결정하는 단계; 및 선택적 CB2 수용체 효능제의 감소된 투약량을 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압을 갖거나 그의 위험이 있는 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 감소된 투약량은 제1 투약량보다 적은 투약량이다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압을 갖거나 그의 위험이 있는 인간 대상체를 확인하고, 선택적 CB2 수용체 효능제의 표준 용량보다 적은 용량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법 (방법 21)을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 통증 (예를 들어, 급성 및/또는 만성 염증성 통증 (예컨대, 골관절염과 연관된 통증), 급성 및/또는 만성 신경병성 통증 (예컨대, 당뇨병성 신경병증 통증), 자궁내막증과 연관된 통증, 염증성 장 질환과 연관된 복통, 화학요법-유발 통증, 간질성 방광염과 연관된 통증, 편두통, 또는 비신경근성 요통)을 나타내는 인간 대상체를 25 mg 이상의 용량 (예를 들어, 25, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg 또는 200 mg)의 APD371로 치료하는 방법 (방법 21)을 특징으로 하며, 용량을 적어도 12주 동안 1일 1회 또는 2회 경구 투여하고, 이로써 인간 대상체가 겪고 있는 통증을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, APD371의 용량은 100 mg 이상이다. 특정 실시양태에서, APD371의 용량은 100 mg 내지 200 mg이다. 일부 실시양태에서, APD371의 용량은 약 50 mg 또는 50 mg이다. 일부 실시양태에서, APD371의 용량은 약 75 mg 또는 75 mg이다. 일부 실시양태에서, APD371의 용량은 약 100 mg 또는 100 mg이다. 다른 실시양태에서, APD371의 용량은 약 200 mg 또는 200 mg이다. 다른 실시양태에서, APD371의 용량은 200 mg 미만이다. 다른 실시양태에서, APD371의 용량은 100 mg 미만이다. 다른 실시양태에서, APD371의 용량은 75 mg 미만이다. 특정 실시양태에서, 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압은 투여 전과 후에 측정한다. 특정 실시양태에서, 심박동수 및/또는 혈압이 치료 시작 전에 정상이 아닌 경우에는, 대상체에게 APD371을 투여하지 않는다. 특정 실시양태에서, 추가로, 심박동수 및/또는 혈압이 APD371의 투여 후에 정상이 아닌 경우에는, 대상체에게 APD371을 투여하지 않는다. 특정 실시양태에서, APD371의 투여를 시작한 후에, 투여 후의 심박동수 및/또는 혈압이 APD371의 투여 후에 (예를 들어, 투여 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 14시간, 16시간, 18시간, 20시간, 22시간, 또는 24시간 후에) 5% 이상 또는 10% 이상 감소하는 경우에는, 대상체에게 APD371을 투여하지 않는다. 특정 실시양태에서, 낮은 심박동수 또는 낮은 혈압을 갖거나 또는 그의 발생 위험이 있는 인간 대상체에게는 APD371을 투여하지 않는다. 특정 실시양태에서, 기립성 저혈압을 갖거나 또는 그의 발생 위험이 있는 인간 대상체에게는 APD371을 투여하지 않는다. 특정 실시양태에서, 서맥을 갖거나 또는 그의 발생 위험이 있는 인간 대상체에게 APD371을 투여하지 않는다. 특정 실시양태에서, 중증의 신장 손상 또는 중증의 간 손상을 갖거나 또는 그의 발생 위험이 있는 인간 대상체에게는 APD371의 표준 용량보다 적은 용량을 투여한다. 특정 실시양태에서, 보다 적은 용량은 75 mg, 50 mg, 25 mg 또는 12.5 mg이다.
추가의 측면에서, 본 개시내용은 섬유증 (예를 들어, 폐 섬유증 (예를 들어, IPF); 신장 섬유증, 신장 섬유증)을 나타내는 인간 대상체를 25 mg 이상의 용량 (예를 들어, 25 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg 또는 200 mg)의 APD371로 치료하는 방법 (방법 22)을 특징으로 하며, 용량을 적어도 12주 동안 1일 1회 또는 2회 경구 투여하고, 이로써 인간 대상체가 겪고 있는 섬유증 또는 섬유증으로의 진행을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, APD371의 용량은 100 mg 이상이다. 특정 실시양태에서, APD371의 용량은 100 mg 내지 200 mg이다. 일부 실시양태에서, APD371의 용량은 약 50 mg 또는 50 mg이다. 일부 실시양태에서, APD371의 용량은 약 75 mg 또는 75 mg이다. 일부 실시양태에서, APD371의 용량은 약 100 mg 또는 100 mg이다. 다른 실시양태에서, APD371의 용량은 약 200 mg 또는 200 mg이다. 다른 실시양태에서, APD371의 용량은 200 mg 미만이다. 다른 실시양태에서, APD371의 용량은 100 mg 미만이다. 특정 실시양태에서, 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압은 투여 전과 후에 측정한다. 특정 실시양태에서, 심박동수 및/또는 혈압이 치료 시작 전에 정상이 아닌 경우에는, 대상체에게 APD371을 투여하지 않는다. 특정 실시양태에서, 추가로, 심박동수 및/또는 혈압이 APD371의 투여 후에 정상이 아닌 경우에는, 대상체에게 APD371을 투여하지 않는다. 특정 실시양태에서, APD371의 투여를 시작한 후에, 투여 후의 심박동수 및/또는 혈압이 APD371의 투여 후에 (예를 들어, 투여 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 14시간, 16시간, 18시간, 20시간, 22시간 또는 24시간 후에) 5% 이상 또는 10% 이상 감소하는 경우에는, 대상체에게 APD371을 투여하지 않는다. 특정 실시양태에서, 낮은 심박동수 또는 낮은 혈압을 갖거나 또는 그의 발생 위험이 있는 인간 대상체에게는 APD371을 투여하지 않는다. 특정 실시양태에서, 기립성 저혈압을 갖거나 또는 그의 발생 위험이 있는 인간 대상체에게는 APD371을 투여하지 않는다. 특정 실시양태에서, 서맥을 갖거나 또는 그의 발생 위험이 있는 인간 대상체에게는 APD371을 투여하지 않는다. 특정 실시양태에서, 중증의 신장 손상 또는 중증의 간 손상을 갖거나 또는 그의 발생 위험이 있는 인간 대상체에게는 APD371의 표준 용량보다 적은 용량을 투여한다. 특정 실시양태에서, 보다 적은 용량은 75 mg, 50 mg, 25 mg 또는 12.5 mg이다.
본 개시내용은 통증 상태의 치료시에 낮은 혈압 또는 낮은 심박동수를 결정하는데 있어서 선택적 CB2 수용체 효능제의 용도; 및 통증 상태의 치료시에 낮은 혈압 또는 낮은 심박동수를 결정하는데 사용하기 위한 선택적 CB2 수용체 효능제를 추가로 제공한다. 일부 실시양태에서, 통증 상태는 다음으로부터 선택된다:
골통; 관절통; 근육통; 치통; 편두통 및 다른 두통; 급성 염증성 통증 및 만성 염증성 통증을 포함한 염증성 통증; 급성 및/또는 만성 신경병성 통증; 치료제의 유해 효과로서 발생하는 통증;
골관절염, 암, 다발성 경화증, 알러지성 반응, 신장염 증후군, 경피증, 갑상선염, 당뇨병성 신경병증, 섬유근통, HIV 관련 신경병증, 신경통, 좌골신경통, 및 자가면역 상태로부터 선택된 장애와 연관된 통증;
화학요법-유발 통증; 급성 수술후 통증; 염증성 장 질환 (IBD)과 연관된 복통; 비신경근성 요통; 간 섬유증, 원발성 담즙성 간경변, 비알콜성 지방간염, 신장 섬유증, 자궁내막증, 및 간질성 방광염으로부터의 통증; 통각과민증; 이질통증; 염증성 통각과민증; 신경병성 통각과민증; 급성 침해수용; 골다공증; 및 다발성 경화증-연관된 강직.
하기 실시양태는 방법 1, 1.1-1.9, 2, 2.1-2.5, 3, 3.1-3.6, A1-A51 및 4-22 중 일부 또는 전부에 적용된다.
본 발명의 방법, 예를 들어 방법 1 및 1.1-1.9의 일부 실시양태에서, 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험의 존재 또는 부재를 검출하고, 여기서 위험은 그 중에서도 방법 1.6의 문단 a-f에 기재된 상태 중 하나 이상이고, 특히 대상체는 방법 1.6의 문단 a-c에 기재된 하나 이상의 작용제를 이전에 투여받은 적이 있다. 이러한 실시양태에서, 이전의 투여는 선택적 CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)의 제안된 투여일의 6개월 이내, 5개월 이내, 3개월 이내, 2개월 이내, 1개월 이내, 3주 이내, 2주 이내, 1주 이내, 6일 이내, 5일 이내, 4일 이내, 3일 이내, 2일 이내일 수 있다.
각각의 방법의 일부 실시양태에서, 선택적 CB2 수용체 효능제는 APD371이다.
한 실시양태에서, 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험은 선택적 CB2 수용체 효능제 이외의 약물의 투여 또는 그의 투여 효과이다. 특정 예에서, 약물 또는 작용제는 선택적 CB2 수용체 효능제의 노출을 증가시킨다. 일부 예에서, 약물 또는 작용제는 CYP 억제제이다. 일부 예에서, 약물 또는 작용제는 선택적 CB2 수용체 효능제의 대사를 늦춘다. 일부 예에서, 약물 또는 작용제의 존재는 약물 또는 작용제의 부재시에 비해 인간 대상체에서 선택적 CB2 수용체 효능제의 대사물의 축적을 증가시킨다. 일부 예에서, 약물 또는 작용제는 단백질 결합 (예를 들어, 인간 혈정 알부민, 지단백질, 당단백질, 또는 α 글로불린, β 글로불린 또는 γ 글로불린에 대한 결합)에 대해 선택적 CB2 수용체 효능제와 경쟁한다. 일부 예에서, 약물 또는 작용제는 니트레이트, 알파 차단제, 항고혈압 의약, 또는 혈관확장제이다. 일부 예에서, 심박동수를 늦추는 약물 또는 작용제는 디곡신, 아미오다론, 또는 베타-차단제이다. 특정 예에서, 약물 또는 작용제는 알콜이다. 일부 예에서, 약물 또는 작용제는 QT 연장을 유발한다.
한 실시양태에서, 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험 또는 존재는 의학적 상태이다. 일부 예에서, 의학적 상태는 심박동수 및/또는 혈압을 감소시키는 것으로 공지되어 있다. 한 실시양태에서, 의학적 상태는 탈수 또는 저혈량증이다. 한 실시양태에서, 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험 또는 존재는 현기증, 어지러움, 저혈압, 실신, 혈류 불안정, 서맥, 대동맥 협착증, 심근 경색, 허혈, 심부전, 및 전도 이상 중 적어도 하나의 병력 (즉, 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전 6개월 이내에 발생)이다. 일부 예에서, 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험 또는 존재는 인간 대상체가 감소된 심박동수 및/또는 감소된 혈압을 갖기 쉽게 만드는 기존의 상태이다. 특정 예에서, 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험 또는 존재는 60세 이상, 65세 이상, 70세 이상, 75세 이상, 80세 이상, 85세 이상, 90세 이상, 또는 95세 이상인 것이다. 일부 예에서, 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험 또는 존재는 불량한 CYP 대사자인 것이다. 일부 예에서, 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험 또는 존재는 중간 CYP 대사자인 것이다. 일부 실시양태에서, CYP는 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, 및 CYP3A4/3A5로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 예에서, 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험 또는 존재는 심혈관 질환이다. 일부 예에서, 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험 또는 존재는 현기증, 어지러움, 기절, 두통, 구역질, 저혈압, 실신, 쇼크, 혈류 불안정, 서맥, 대동맥 협착증, 심근 경색, 허혈, 심부전, 및 전도 이상 중 적어도 하나에 의해 확인된다.
한 실시양태에서, 낮은 심박동수는 60, 55, 50, 45 또는 40 박동/분 (bpm) 미만, 또는 약 60, 55, 50, 45 또는 40 박동/분 (bpm) 미만이다. 특정 예에서, 낮은 심박동수는 50 bpm 미만 또는 약 50 bpm 미만이다. 일부 예에서, 낮은 심박동수는 50 bpm 미만 또는 약 50 bpm 미만이고, 낮은 심박동수는 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전의 심박동수로부터 적어도 또는 적어도 약 10 bpm 감소이다.
한 실시양태에서, 낮은 혈압은 120, 115, 110, 105, 100, 95, 90, 85, 80, 75 또는 70 mmHg 미만, 또는 약 120, 115, 110, 105, 100, 95, 90, 85, 80, 75 또는 70 mmHg 미만의 수축기 혈압이다. 일부 예에서, 낮은 혈압은 90 mmHg 미만 또는 약 90 mmHg 미만의 수축기 혈압이다. 일부 예에서, 낮은 혈압은 80, 75, 70, 65, 60, 55 또는 50 mmHg 미만, 또는 약 80, 75, 70, 65, 60, 55 또는 50 mmHg 미만의 확장기 혈압이다. 특정 예에서, 낮은 혈압은 60 mmHg 미만 또는 약 60 mmHg의 확장기 혈압이다. 일부 예에서, 낮은 혈압은 50 mmHg 미만 또는 약 50 mmHg 미만의 확장기 혈압이다. 일부 예에서, 낮은 혈압은 90 mmHg 미만 또는 약 90 mmHg 미만의 수축기 혈압이고, 50 mmHg 미만 또는 약 50 mmHg 미만의 확장기 혈압이고, 낮은 혈압은 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전의 수축기 및/또는 확장기 혈압으로부터 적어도 10 mmHg 감소이다.
한 실시양태에서, 규정된 양만큼의 감소는 심박동수에서 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% 또는 25%의 감소, 또는 약, 적어도 또는 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% 또는 25%의 감소이다. 특정 예에서, 규정된 양만큼의 감소는 기준선 수축기 혈압으로부터 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% 또는 25%의 감소, 또는 약, 적어도 또는 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% 또는 25%의 감소이다. 일부 예에서, 규정된 양만큼의 감소는 기준선 확장기 혈압으로부터 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% 또는 25%의 감소, 또는 약, 적어도 또는 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% 또는 25%의 감소이다. 특정 예에서, 규정된 양만큼의 감소는 심박동수에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 bpm의 감소, 또는 약, 적어도 또는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 bpm의 감소이다. 일부 예에서, 규정된 양만큼의 감소는 수축기 혈압에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 또는 25 mmHg의 감소, 또는 약, 적어도 또는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 또는 25 mmHg의 감소이다. 일부 예에서, 규정된 양만큼의 감소는 확장기 혈압에서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 또는 25 mmHg의 감소, 또는 약, 적어도 또는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 또는 25 mmHg의 감소이다.
한 실시양태에서, 상기 기재된 방법은 제2 투약량의 투여 후에 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 측정 및/또는 평가하는 단계를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 인간 대상체는 선택적 CB2 수용체 효능제의 제1 투약량의 투여 전에 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압에 대한 위험 인자를 갖는 것으로 확인되었다.
또 다른 실시양태에서, 선택적 CB2 수용체 효능제는 APD371이고, 제1 투약량은 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg 및 475 mg 및 500 mg으로부터, 또는 약 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg 및 475 mg 및 500 mg으로부터 선택된다. 일부 예에서, 선택적 CB2 수용체 효능제는 APD371이고, APD371의 제1 투약량은 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg 또는 250 mg, 또는 약 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg 또는 250 mg이다. 일부 예에서, 선택적 CB2 수용체 효능제가 APD371이고, APD371의 제1 투약량은 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg 또는 250 mg 미만, 또는 약 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg 또는 250 mg 미만이다. 한 실시양태에서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 제1 투약량을 1회 초과로 투여한다. 특정 예에서, 제1 투약량을 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회의 빈도로 투여한다.
또 다른 실시양태에서, 선택적 CB2 수용체 효능제는 APD371이고, 제2 투약량은 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg 또는 500 mg으로부터, 또는 약 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg 또는 500 mg으로부터 선택된다. 일부 예에서, 선택적 CB2 수용체 효능제는 APD371이고, APD371의 제2 투약량은 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg 또는 250 mg, 또는 약 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg 또는 250 mg이다. 일부 예에서, 선택적 CB2 수용체 효능제는 APD371이고, APD371의 제2 투약량은 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg 또는 250 mg 초과, 또는 약 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg 또는 250 mg 초과이다. 특정 예에서, 제2 투약량을 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 및 1일 4회의 빈도로 투여한다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 방법은 제2 투약량의 투여 후에 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 측정 및/또는 평가하는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 선택적 CB2 수용체 효능제는 APD371이고, 감소된 투약량은 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg 및 475 mg으로부터, 또는 약 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg 및 475 mg으로부터이다. 특정 예에서, 선택적 CB2 수용체 효능제는 APD371이고, APD371의 감소된 투약량은 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg 또는 250 mg, 또는 약 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg 또는 250 mg이다. 일부 예에서, 선택적 CB2 수용체 효능제는 APD371이고, APD371의 감소된 투약량은 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg 또는 250 mg 미만, 또는 약 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg 또는 250 mg 미만이다. 특정한 경우에, 감소된 투약량을 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회의 빈도로 투여한다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 방법은 감소된 투약량의 투여 후에 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 측정 및/또는 평가하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 선택적 CB2 수용체 효능제는 APD371이고, 표준 용량은 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg 및 500 mg으로부터, 또는 약 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg 및 500 mg으로부터 선택된다. 일부 예에서, 표준 용량을 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회의 빈도로 투여한다.
일부 실시양태에서, 선택적 CB2 수용체 효능제는 APD371이고, 보다 적은 용량은 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg 및 475 mg으로부터, 또는 약 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg 및 475 mg으로부터 선택된다. 일부 예에서, 선택적 CB2 수용체 효능제는 APD371이고, 보다 적은 용량은 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg 또는 250 mg 미만, 또는 약 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg 또는 250 mg 미만이다. 특정 예에서, 보다 적은 용량은 50 mg 또는 약 50 mg이다. 일부 예에서, 보다 적은 용량은 100 mg 또는 약 100 mg이다. 일부 예에서, 보다 적은 용량을 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회의 빈도로 투여한다. 특정 예에서, 상기 기재된 방법은 보다 적은 투약량의 투여 후에 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 측정 및/또는 평가하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후에 유해 반응에 대해 인간 대상체를 모니터링하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후에 인간 대상체에 대해 심박동수 및/또는 혈압 및/또는 그와 관련된 상태를 평가하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 평가하는 것은 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 측정하는 것을 포함한다. 일부 예에서, 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압은 선택적 CB2 수용체 효능제를 투여한지 약 또는 적어도 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5 또는 6시간 후에 평가된다.
한 실시양태에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 결정을 기준으로 하여, 인간 대상체는 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압을 갖거나 또는 그의 위험이 있는 것으로 결정된다: (i) 심전도에 의해 인간 대상체가 낮은 심박동수를 가짐을 결정; (ii) 바이탈 사인에 의해 인간 대상체가 낮은 심박동수를 가짐을 결정; (iii) 바이탈 사인에 의해 인간 대상체가 낮은 수축기 및/또는 확장기 혈압을 가짐을 결정; (iv) 인간 대상체가 낮은 심박동수 및/또는 낮은 수축기 및/또는 확장기 혈압 및/또는 그와 관련된 상태의 병력을 가짐을 결정; (v) 인간 대상체가 선택적 CB2 수용체 효능제의 제거 손상을 가짐을 결정; 및 (vi) 인간 대상체가 불량한 CYP 대사자임을 결정. 일부 실시양태에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 결정을 기준으로 하여, 인간 대상체는 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압을 갖지 않거나 또는 그의 위험이 없는 것으로 결정된다: (i) 심전도에 의해 인간 대상체가 낮은 심박동수를 갖지 않음을 결정; (ii) 바이탈 사인에 의해 인간 대상체가 낮은 심박동수를 갖지 않음을 결정; (iii) 바이탈 사인에 의해 인간 대상체가 낮은 수축기 및/또는 확장기 혈압을 갖지 않음을 결정; (iv) 인간 대상체가 낮은 심박동수 및/또는 낮은 수축기 및/또는 확장기 혈압 및/또는 그와 관련된 상태의 병력을 갖지 않음을 결정; (v) 인간 대상체가 선택적 CB2 수용체 효능제의 제거 손상을 갖지 않음을 결정; 및 (vi) 인간 대상체가 불량한 CYP 대사자가 아님을 결정.
일부 실시양태에서, 선택적 CB2 수용체 효능제는 APD371이고, APD371의 양은 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg 및 500 mg으로부터, 또는 약 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg 및 500 mg으로부터 선택된다. 특정 예에서, 선택적 CB2 수용체 효능제는 APD371이고, APD371의 양은 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg 또는 200 mg, 또는 약 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg 또는 200 mg이다. 일부 예에서, 선택적 CB2 수용체 효능제를 1일 1회 투여한다. 일부 예에서, 선택적 CB2 수용체 효능제를 1일 2회 투여한다. 일부 예에서, 선택적 CB2 수용체 효능제를 1일 3회 투여한다. 특정 예에서, 선택적 CB2 수용체 효능제를 1일 4회 투여한다.
일부 실시양태에서, 선택적 CB2 수용체 효능제는 APD371이고, APD371의 최대 용량은 투여당 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg 또는 200 mg, 또는 투여당 약 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg 또는 200 mg이다. 일부 실시양태에서, 선택적 CB2 수용체 효능제는 APD371이고, APD371의 최대 용량은 1일 75 mg, 150 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg 또는 600 mg 또는 1일 약 75 mg, 150 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg 또는 600 mg이다. 일부 예에서, 선택적 CB2 수용체 효능제는 APD371이고, APD371의 양은 투여당 200 mg 이하이다. 일부 예에서, 선택적 CB2 수용체 효능제는 APD371이고, APD371의 양은 투여당 200 mg 미만, 또는 투여당 약 200 mg 미만이다.
일부 실시양태에서, 선택적 CB2 수용체 효능제, 예를 들어 APD371의 1일 용량은 75 mg 내지 600 mg, 예를 들어 150 mg 내지 450 mg; 예를 들어 150 mg 내지 300 mg이다. 1일 용량을 단일 용량으로 또는 다중 용량으로, 예를 들어 1일 2회, 3회 또는 4회로 투여할 수 있다. 예를 들어, 150 mg의 1일 용량을 하루에 각각 50 mg의 3회 용량으로 투여할 수 있고, 300 mg의 1일 용량을 하루에 각각 100 mg의 3회 용량으로 투여할 수 있다.
특정 실시양태에서, 정상 심박동수는 적어도 또는 적어도 약 60 bpm이다. 일부 실시양태에서, 정상 심박동수는 약 60 bpm 내지 약 100 bpm이다. 특정 예에서, 심박동수는 안정시 심박동수, 누운 자세 심박동수, 또는 선 자세 심박동수 중 하나이다.
일부 실시양태에서, 정상 혈압은 약 90 mmHg 내지 약 119 mmHg의 수축기 혈압이다. 일부 실시양태에서, 정상 혈압은 약 60 mmHg 내지 약 79 mmHg의 확장기 혈압이다. 특정 예에서, 혈압은 수축기 혈압 및 확장기 혈압으로부터 선택된다. 일부 예에서, 수축기 혈압은 안정시 수축기 혈압, 누운 자세 수축기 혈압, 및 선 자체 수축기 혈압으로부터 선택된다. 특정 예에서, 확장기 혈압은 안정시 확장기 혈압, 누운 자세 확장기 혈압, 및 선 자체 확장기 혈압으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 인간 대상체는 (i) 선택적 CB2 수용체 효능제의 안전성 또는 효능을 실험하고/거나, (ii) 그로부터의 데이터를 인간 대상체의 치료에 대한 선택적 CB2 수용체 효능제의 승인을 위해 규제 기관에 제출하도록 설계된 다기관의 위약-대조 이중-맹검 시험의 일부가 아니다.
특정 실시양태에서, 인간 대상체는 노인이다.
특정 실시양태에서, 저혈압은 체위성 저혈압, 기립성 저혈압, 또는 식후 저혈압이다.
일부 실시양태에서, 선택적 CB2 수용체 효능제를 경구로 투여한다. 특정 예에서, 선택적 CB2 수용체 효능제는 정제 또는 캡슐의 형태를 갖는다. 일부 예에서, 선택적 CB2 수용체 효능제는 즉시-방출 투약 형태이다.
특정 실시양태에서, 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압과 관련된 상태는 현기증, 어지러움, 기절, 두통, 구역질, 저혈압, 실신, 쇼크, 혈류 불안정, 서맥, 대동맥 협착증, 심근 경색, 허혈, 심부전, 및 전도 이상 중 적어도 하나로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 치료는 CB2 수용체-매개된 장애의 치료 또는 예방이다. 일부 예에서, 치료는 골관절염과 연관된 통증, 화학요법-유발 통증, 신경병성 통증, 급성 수술후 통증, 염증성 장 질환 (IBD)과 연관된 복통, 비신경근성 요통, 간 섬유증, 원발성 담즙성 간경변, 비알콜성 지방간염, 신장 섬유증, 골관절염, 자궁내막증, 간질성 방광염, 및 편두통으로부터 선택된 CB2 수용체-매개된 장애의 치료 또는 예방이다. 특정 예에서, 치료는 급성 및/또는 만성 염증성 통증의 치료이다. 일부 예에서, 치료는 급성 및/또는 만성 신경병성 통증의 치료이다.
일부 실시양태에서, 인간 대상체는 CYP에 대해 불량한 대사자 또는 중간 대사자 표현형을 갖는다. 일부 실시양태에서, CYP는 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, CYP3A4/3A5, 및/또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 또 다른 관련 CYP로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체는 CYP 반응에 대한 유전자형을 가졌다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체는 CYP 반응에 대한 표현형을 가졌다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 방법은 인간 대상체가 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료를 시작하기 전에 알파 차단제 요법에 대해 안정함을 결정하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 선택적 CB2 수용체 효능제는 세포에서 CB2 수용체의 내재화를, 세포가 CP55,940과 접촉하는 경우에 발생하는 내재화 수준의 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 약 99%로 증가시킨다. 일부 실시양태에서, CB2 수용체의 내재화를 CP55,940의 적어도 90%로 증가시키는 CB2 수용체 효능제는 화합물 B, 화합물 E, 화합물 G, 및 화합물 H로부터 선택된다. CP55,940은 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00001
특정 실시양태에서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 선택성은 인간 CB1 수용체에 비해 인간 CB2 수용체에 대해 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 500배, 적어도 750배, 적어도 1000배, 적어도 2000배, 적어도 3000배, 적어도 4000배, 적어도 5000배, 적어도 6000배, 적어도 7000배, 적어도 8000배, 적어도 9000배, 또는 적어도 10,000배 선택성이다.
일부 실시양태에서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 선택성은 인간 CB1 수용체에 비해 인간 CB2 수용체에 대해 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 500배, 적어도 750배, 적어도 1000배, 적어도 2000배, 적어도 3000배, 적어도 4000배, 적어도 5000배, 적어도 6000배, 적어도 7000배, 적어도 8000배, 적어도 9000배, 또는 적어도 10,000배 선택성인 것으로 이전에 확인되었다.
일부 실시양태에서, 선택적 CB2 수용체 효능제는 APD371이고, APD371의 치료 유효량은 투여당 약 25-100 mg이고, APD371을 1일 2회 투여한다.
일부 실시양태에서, 선택적 CB2 수용체 효능제는 APD371이고, APD371의 치료 유효량은 투여당 약 25-100 mg이고, APD371을 1일 3회 투여한다.
달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 하기에는 예시적인 방법 및 물질이 기재된다. 본원에서 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 그들의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 분쟁이 있는 경우에는, 정의를 비롯하여 본 출원이 사조할 것이다. 물질, 방법 및 예시는 단지 설명을 위한 것이며 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백할 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 연속 원격측정법에 의해 측정되는, 실시예 1에 기재된 단일 상승 용량 연구에서 1일째에 기준선으로부터 심박동수에서의 평균 변화 (위약 및 10 mg)를 도시한다.
도 2는 연속 원격측정법에 의해 측정되는, 실시예 1에 기재된 단일 상승 용량 연구에서 1일째에 기준선으로부터 심박동수에서의 평균 변화 (20 mg 및 30 mg)를 도시한다.
도 3은 연속 원격측정법에 의해 측정되는, 실시예 1에 기재된 단일 상승 용량 연구에서 1일째에 기준선으로부터 심박동수에서의 평균 변화 (60 mg 및 120 mg)를 도시한다.
도 4는 연속 원격측정법에 의해 측정되는, 실시예 1에 기재된 단일 상승 용량 연구에서 1일째에 기준선으로부터 심박동수에서의 평균 변화 (250 mg 및 400 mg)를 도시한다.
도 5는 바이탈 사인에 의해 측정되는, 실시예 1에 기재된 단일 상승 용량 연구에서 기준선으로부터 7일째까지 심박동수에서의 평균 변화 (위약 및 10 mg)를 도시한다.
도 6은 바이탈 사인에 의해 측정되는, 실시예 1에 기재된 단일 상승 용량 연구에서 기준선으로부터 7일째까지 심박동수에서의 평균 변화 (20 mg 및 30 mg)를 도시한다.
도 7은 바이탈 사인에 의해 측정되는, 실시예 1에 기재된 단일 상승 용량 연구에서 기준선으로부터 7일째까지 심박동수에서의 평균 변화 (60 mg 및 120 mg)를 도시한다.
도 8은 바이탈 사인에 의해 측정되는, 실시예 1에 기재된 단일 상승 용량 연구에서 기준선으로부터 7일째까지 심박동수에서의 평균 변화 (250 mg 및 400 mg)를 도시한다.
도 9는 바이탈 사인에 의해 측정되는, 실시예 1에 기재된 단일 상승 용량 연구에서 기준선으로부터 7일째까지 수축기 혈압에서의 평균 변화 (위약 및 10 mg)를 도시한다.
도 10은 바이탈 사인에 의해 측정되는, 실시예 1에 기재된 단일 상승 용량 연구에서 기준선으로부터 7일째까지 수축기 혈압에서의 평균 변화 (20 mg 및 30 mg)를 도시한다.
도 11은 바이탈 사인에 의해 측정되는, 실시예 1에 기재된 단일 상승 용량 연구에서 기준선으로부터 7일째까지 수축기 혈압에서의 평균 변화 (60 mg 및 120 mg)를 도시한다.
도 12는 바이탈 사인에 의해 측정되는, 실시예 1에 기재된 단일 상승 용량 연구에서 기준선으로부터 7일째까지 수축기 혈압에서의 평균 변화 (250 mg 및 400 mg)를 도시한다.
도 13은 바이탈 사인에 의해 측정되는, 실시예 1에 기재된 단일 상승 용량 연구에서 기준선으로부터 7일째까지 확장기 혈압에서의 평균 변화 (위약 및 10 mg)를 도시한다.
도 14는 바이탈 사인에 의해 측정되는, 실시예 1에 기재된 단일 상승 용량 연구에서 기준선으로부터 7일째까지 확장기 혈압에서의 평균 변화 (20 mg 및 30 mg)를 도시한다.
도 15는 바이탈 사인에 의해 측정되는, 실시예 1에 기재된 단일 상승 용량 연구에서 기준선으로부터 7일째까지 확장기 혈압에서의 평균 변화 (60 mg 및 120 mg)를 도시한다.
도 16은 바이탈 사인에 의해 측정되는, 실시예 1에 기재된 단일 상승 용량 연구에서 기준선으로부터 7일째까지 확장기 혈압에서의 평균 변화 (250 mg 및 400 mg)를 도시한다.
도 17은 바이탈 사인에 의해 측정되는, 실시예 2에 기재된 다중 상승 용량 연구에서 1일째에 기준선으로부터 심박동수에서의 평균 변화를 도시한다.
도 18은 바이탈 사인에 의해 측정되는, 실시예 2에 기재된 다중 상승 용량 연구에서 기준선으로부터 10일째까지 심박동수에서의 평균 변화를 도시한다.
도 19는 심전도 (ECG)에 의해 측정되는, 실시예 2에 기재된 다중 상승 용량 연구에서 기준선으로부터 추적 조사시까지 심박동수에서의 평균 변화를 도시한다.
도 20은 원격측정법에 의해 측정되는, 실시예 2에 기재된 다중 상승 용량 연구에서 1일째에 기준선으로부터 심박동수에서의 평균 변화를 도시한다.
도 21은 바이탈 사인에 의해 측정되는, 실시예 2에 기재된 다중 상승 용량 연구에서 기준선으로부터 10일째까지 심박동수에서의 평균 변화를 도시한다.
도 22는 바이탈 사인에 의해 측정되는, 실시예 2에 기재된 다중 상승 용량 연구에서 1일째에 기준선으로부터 수축기 혈압에서의 평균 변화를 도시한다.
도 23은 바이탈 사인에 의해 측정되는, 실시예 2에 기재된 다중 상승 용량 연구에서 기준선으로부터 10일째까지 수축기 혈압에서의 평균 변화를 도시한다.
도 24는 바이탈 사인에 의해 측정되는, 실시예 2에 기재된 다중 상승 용량 연구에서 1일째에 기준선으로부터 확장기 혈압에서의 평균 변화를 도시한다.
도 25는 바이탈 사인에 의해 측정되는, 실시예 2에 기재된 다중 상승 용량 연구에서 기준선으로부터 10일째까지 확장기 혈압에서의 평균 변화를 도시한다.
도면에서 하기 약어가 사용된다: D = 일, hr = 시간, hrs = 시간, PD = 투여후.
상세한 설명
본 개시내용은 선택적 CB2 수용체 효능제가 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 감소시킬 수 있다는 예상치 못한 발견을 고려하여, 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
선택적 CB 2 수용체 효능제
CB2 수용체와 상호작용하고 그를 자극하는 화합물 (본원에서 "CB2 수용체 효능제" 또는 "CB2 효능제"로도 지칭될 수 있음)은 CB2 수용체-매개된 장애의 치료에서 유용성을 갖는다. 특정 실시양태에서, 효능제 화합물은 CB1 수용체에 비해 CB2 수용체에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, 효능제 화합물은 인간 CB1 수용체에 비해 인간 CB2 수용체에 대해 선택적이다.
CB2 수용체 효능제 화합물의 비제한적인 예는 PCT 특허 공보 WO2011/025541, WO2012/116276, WO2012/116278, WO2012/116277, 및 WO2012/116279, 및 미국 가특허 출원 62/084,165 (WO2016/085941)에 개시되어 있으며, 이들 각각은 그들의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 예를 들어, CB2 수용체 효능제 화합물에는 WO2011/025541에 개시된 화합물 493, 696, 699, 700, 704, 765, 820, 841 및 919가 포함된다. 이들 화합물은 WO2011/025541에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
다른 CB2 수용체 효능제 화합물은 예를 들어 직접적인 cAMP 측정을 위한 균일 시간-분해 형광법 (Homogeneous Time-Resolved Fluorescence, HTRF®) 검정을 이용하여 확인할 수 있다 (Gabriel et al., ASSAY and Drug Development Technologies, 1:291-303, 2003) (예를 들어, WO2011/025541의 실시예 2 참고). CB2 수용체로 안정하게 형질감염된 재조합 CHO-K1 세포에서 직접적인 cAMP 측정을 위한 HTRF® 검정 (시스바이오-유에스, 인크.(Cisbio-US, Inc., 메사추세츠주 베드포드)에 의해 판매되는 검정 키트; 카탈로그 # 62AM4PEC)을 이용하여 CB2 수용체 (예를 들어, 인간 CB2 수용체)의 효능작용에 대해 화합물을 스크리닝할 수 있다. 키트에 의해 지원되는 HTRF® 검정은 CHO-K1 세포에 의해 생산되는 내인성 cAMP와 염료 d2로 표지된 추적자 cAMP 사이의 경쟁 면역검정이다. 추적자 결합은 크립테이트로 표지된 모노클로날 항-cAMP 항체에 의해 가시화된다. 특정한 신호 (즉, 형광 공명 에너지 전이, FRET)는 표준 또는 샘플에서 표지되지 않은 cAMP의 농도에 반비례한다. CB2 수용체의 효능제는 화합물이 cAMP 농도를 감소시킬 때 직접적인 cAMP 측정을 위한 HTRF® 검정에서 검출된다. HTRF® 검정은 또한 CB2 수용체 효능제에 대한 EC50 값을 측정하기 위해 이용될 수 있다.
CB2 수용체 효능제 화합물은 또한 CB2 수용체의 활성화시에 그에 대한 β-아레스틴 결합을 측정하는 디스커벅스 패트헌터(DiscoveRx PathHunter) β-아레스틴 검정을 이용하여 확인할 수 있다 (예를 들어, WO2011/025541의 실시예 3 참고). 패트헌터-아레스틴 검정은 β-아레스틴과 활성화된 GPCR 사이의 상호작용을 효소 단편 상보체화(Enzyme Fragment Complementation)를 이용하여 측정한다 (Yan et al., J. Biomol. Screen. 7: 451-459, 2002). 소형의 42개 아미노산 β-갈락토시다제 단편인 프로링크(Prolink)를 GPCR의 c-말단에 융합시키고, β-아레스틴을 더 큰 β-갈락토시다제 단편인 EA (효소 수용자(Enzyme Acceptor))에 융합시킨다. β-아레스틴과 활성화된 GPCR의 결합은 두 효소 단편의 상보체화를 일으켜서, 화학발광 패트헌터 플래쉬 검출 키트 (PathHunter Flash Detection Kit, 디스커벅스(DiscoveRx, 캘리포니아주 프레몬트): 카탈로그 # 93-0001)를 이용하여 측정할 수 있는 활성 β-갈락토시다제 효소를 형성한다.
CB2 수용체 효능제 화합물은 또한 WO2011/025541의 실시예 3에 기재된 방사성 리간드 결합 검정을 이용하여 확인할 수 있다.
특정 예에서, HTRF® 검정, 패트헌터-아레스틴 검정, 및 방사성 리간드 결합 검정을 이용하여 확인된 CB2 수용체 효능제 화합물을 CB2 수용체 내재화에 대해 시험하여, 지속된 생체내 효능을 위해 충분한 수준의 신호전달을 유지하도록 수용체의 확고한 내재화를 유도하는 이들 효능제를 선택할 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 효능제는 본원에 기재된 방법에서 바람직하다.
수용체 내재화는 수많은 방법을 이용하여, 예컨대 비제한적으로 세포 표면으로부터 표지된 수용체의 손실을 측정하고 (예를 들어, 유세포 계측법을 이용하여), 세포에 내재화된 수용체의 출현 (예를 들어, 특징적인 반점 모양의 세포내 소낭)을 측정히고/거나, 세포 표면으로 재순환된 수용체의 복귀를 측정함으로써 측정될 수 있다. 예를 들어, 세포에서 과립의 개수, 밀도 및/또는 염색 강도를 정량화할 수 있다. 수용체 내재화는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 적절한 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 수용체 내재화는 세포 표면으로부터 수용체의 손실로서; 세포 내부에서 수용체의 출현으로서; 세포내 소낭에서 내재화된 수용체의 출현으로서; 에피토프-태그 부착된 수용체를 이용하여; 항체-표지된 수용체를 이용하여; 형광 표지된 수용체를 이용하여; 세포 표면 및/또는 세포 내부에서 형광 강도의 변화로서; 세포에서 형광 과립의 개수, 밀도 및/또는 염색 강도를 정량화함으로써; 면역검정 (예를 들어, 웨스턴 블롯, 면역형광)을 이용하여 측정함으로써; 형광 현미경법을 이용하여; 유세포 계측 검정을 이용하여; 효소 상보체화를 이용하여; 또는 고함량 분석을 이용하여 측정될 수 있다.
본원에 기재된 장애에 대한 CB2 수용체 효능제 화합물의 생체내 효능을 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 통증에 대한 생체내 효능을 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 섬유증에 대한 생체내 효능을 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 진단 기준을 이용하여 생체내 효능을 측정한다. 일부 실시양태에서, 생체내 효능은 본원에 기재된 화합물을 투여한 지 약 또는 적어도 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5 또는 8시간 후에 측정된다. 일부 실시양태에서, 생체내 효능을 동물 모델에서 측정한다. 일부 실시양태에서, 생체내 효능을 비-인간 포유류에서 측정한다. 일부 실시양태에서, 생체내 효능을 인간에서 측정한다. 일부 실시양태에서, 생체내 효능을 동물 모델에서 측정한다. 일부 실시양태에서, 동물 모델은 CB2 수용체-매개된 장애에 대한 모델이다. 일부 실시양태에서, 동물 모델은 통증 또는 그와 관련된 상태에 대한 모델이다. 일부 실시양태에서, 동물 모델은 섬유증 또는 그와 관련된 상태에 대한 모델이다. 일부 실시양태에서, 동물 모델은 프로인트(Freund) 완전 아주반트 (FCA)-유발 통각과민증 모델이다. 일부 실시양태에서, 동물 모델은 통각과민증 및/또는 이질통증의 캡사이신-유발 모델이다. 일부 실시양태에서, 동물 모델은 주커(Zucker) 당뇨병성 지방 (ZDF) 래트이다. 일부 실시양태에서, 동물 모델은 스트렙토조토신 (STZ)-처리된 래트이다. 일부 실시양태에서, 동물 모델은 신경병성 통증의 모델, 예컨대 신경병성 통증의 만성 수축 손상 모델이다. 일부 실시양태에서, 동물 모델은 담관 결찰 모델이다. 일부 실시양태에서, 동물 모델은 간 섬유증 모델이다. 일부 실시양태에서, 동물 모델은 NASH 모델이다. 일부 실시양태에서, 동물 모델은 폐 섬유증 모델, 예컨대 블레오마이신-유발 폐 섬유증 모델이다. 일부 실시양태에서, 동물 모델은 피부 섬유증 모델이다. 일부 실시양태에서, 동물 모델은 급성 손상, 예컨대 급성 신장 손상의 모델이다. 일부 실시양태에서, 동물 모델은 담즙울체성 간 손상 모델이다. 일부 실시양태에서, 동물 모델은 실험용 자가면역 뇌척수염 (EAE) 모델이다. 일부 실시양태에서, 동물 모델은 졸중의 폐쇄 모델이다. 일부 실시양태에서, 동물 모델은 아테롬성 동맥경화증의 모델이다. 일부 실시양태에서, 동물 모델은 시클로포스파미드-유발 방광염 모델이다.
한 실시양태에서, CB2 수용체 효능제는 하기 도시된 화학 구조를 갖는 화합물 (1aR,5aR)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 ("화합물 A")이다:
Figure pct00002
이 화합물은 WO2011/025541의 실시예 1.10에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 이 PCT 공보에서 화합물 493으로 지칭된다.
또 다른 실시양태에서, CB2 수용체 효능제는 하기 도시된 화학 구조를 갖는 화합물 (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드 ("화합물 B")이다:
Figure pct00003
이 화합물은 WO2011/025541의 실시예 1.80에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 이 PCT 공보에서 화합물 699로 지칭된다. 이 화합물은 또한 본원에서 APD371로 지칭된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "APD371"은 상기 도시된 화학 구조를 갖는 (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필)-아미드 (즉, 화합물 B), 및 그의 모든 화학적 및 물리적 형태, 예컨대 비제한적으로, APD371, APD371의 무정형 형태, APD371의 결정질 형태, APD371의 결정질 다형체, APD371의 결정질 습성, APD371의 용매화물, APD371의 용매화물의 무정형 형태, APD371의 용매화물의 결정질 형태, APD371의 용매화물의 결정질 다형체, APD371의 용매화물의 결정질 습성, APD371의 수화물, APD371의 수화물의 무정형 형태, APD371의 수화물의 결정질 형태, APD371의 수화물의 결정질 다형체, APD371의 수화물의 결정질 습성, APD371의 제약상 허용되는 염, APD371의 제약상 허용되는 염의 무정형 형태, APD371의 제약상 허용되는 염의 결정질 형태, APD371의 제약상 허용되는 염의 결정질 다형체, APD371의 제약상 허용되는 염의 결정질 습성, APD371의 제약상 허용되는 염의 용매화물, APD371의 제약상 허용되는 염의 용매화물의 무정형 형태, APD371의 제약상 허용되는 염의 용매화물의 결정질 형태, APD371의 제약상 허용되는 염의 용매화물의 결정질 다형체, APD371의 제약상 허용되는 염의 용매화물의 결정질 습성, APD371의 제약상 허용되는 염의 수화물, APD371의 제약상 허용되는 염의 수화물의 무정형 형태, APD371의 제약상 허용되는 염의 수화물의 결정질 형태, APD371의 제약상 허용되는 염의 수화물의 결정질 다형체, APD371의 제약상 허용되는 염의 수화물의 결정질 습성, 및 상기 임의의 것의 동위원소 농축 (예를 들어, 중수소) 유사체를 지칭한다.
APD371은 골관절염 통증, 파클리탁셀-유발 신경병성 통증, 및 통증성 말초 당뇨병성 신경병증의 모델에서 지속된 효능을 입증하였다. 이 화합물은 또한 인간 CB1 수용체에 비해 인간 CB2 수용체에 대해 >1,000배 선택성을 입증한다. 이 화합물은 또한 CP55,940에 비해 래트 및 인간 CB2 수용체에 대해 높은 수용체 내재화 효능을 입증하였다 (각각 105% 및 96%). 골관절염 통증 모델에서, 이 화합물은 급속히 하락하는 혈장 농도에도 불구하고 투여후 4시간 동안 생체내 효능을 유지하였다.
여전히 또 다른 실시양태에서, CB2 수용체 효능제는 하기 도시된 화학 구조를 갖는 화합물 (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-피리딘-2-일-시클로부틸)-아미드 ("화합물 C")이다:
Figure pct00004
이 화합물은 WO2011/025541의 실시예 1.81에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 이 PCT 공보에서 화합물 700으로 지칭된다.
추가의 실시양태에서, CB2 수용체 효능제는 하기 도시된 화학 구조를 갖는 화합물 (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 ((S)-2,2-디메틸-1-메틸카르바모일-프로필)-아미드 ("화합물 D")이다:
Figure pct00005
이 화합물은 WO2011/025541의 실시예 1.155에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 이 PCT 공보에서 화합물 704로 지칭된다.
또 다른 실시양태에서, CB2 수용체 효능제는 하기 도시된 화학 구조를 갖는 화합물 (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (1-트리플루오로메틸-시클로부틸)-아미드 ("화합물 E")이다:
Figure pct00006
이 화합물은 WO2011/025541의 실시예 1.118에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 이 PCT 공보에서 화합물 765로 지칭된다.
여전히 또 다른 실시양태에서, CB2 수용체 효능제는 하기 도시된 화학 구조를 갖는 화합물 (1aR,5aR)-2-(4-시아노-피리딘-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-아미드 ("화합물 F")이다:
Figure pct00007
이 화합물은 WO2011/025541의 실시예 1.125에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 이 PCT 공보에서 화합물 820으로 지칭된다.
또 다른 실시양태에서, CB2 수용체 효능제는 하기 도시된 화학 구조를 갖는 화합물 (1aR,5aR)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 [(S)-2-히드록시-1-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸]-아미드 ("화합물 G")이다:
Figure pct00008
이 화합물은 WO2011/025541의 실시예 1.116에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 이 PCT 공보에서 화합물 841로 지칭된다.
여전히 또 다른 실시양태에서, CB2 수용체 효능제는 하기 도시된 화학 구조를 갖는 화합물 (1aS,5aS)-2-(4-옥시-피라진-2-일)-1a,2,5,5a-테트라히드로-1H-2,3-디아자-시클로프로파[a]펜탈렌-4-카르복실산 (2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-아미드 ("화합물 H")이다:
Figure pct00009
이 화합물은 WO2011/025541의 실시예 1.113에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 이 PCT 공보에서 화합물 919로 지칭된다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 화합물 A 내지 H 중 어느 하나를 본원에 기재된 방법에서 사용한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B, E, G 또는 H 중 어느 하나를 본원에 기재된 방법에서 사용한다. 특정한 실시양태에서, 화합물 B를 본원에 기재된 방법에서 사용한다. 특정한 실시양태에서, 화합물 H를 본원에 기재된 방법에서 사용한다.
하기 기재된 방법은 상기 기재된 화합물 뿐만 아니라, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 수화물을 사용할 수 있다.
상기 기재된 화합물은 또한 하기 기재된 방법에서 사용하기 위해 제약상 허용되는 담체를 이용하여 제약 조성물로서 제형화될 수 있다.
CB 2 수용체에 대한 효능제 화합물의 선택성
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서 사용되는 효능제 화합물은 CB2 수용체에 대해 선택성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 선택성은 CB2 수용체 및 또 다른 수용체에 대한 화합물의 상대적인 시험관내 효능을 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 선택성은 CB1 수용체에 비해 CB2 수용체에 대한 화합물의 상대적인 시험관내 효능을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 시험관내 효능은 제2 메신저 검정을 이용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 시험관내 효능은 cAMP 검정을 이용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 선택성은 β-아레스틴 검정을 이용하여 생성된 데이터를 비교함으로써 측정된다. 일부 실시양태에서, 선택성은 GTP-γS 결합 검정으로부터 생성된 데이터를 비교함으로써 측정된다. 일부 실시양태에서, 선택성은 리포터 유전자 검정으로부터 생성된 데이터를 비교함으로써 측정된다. 일부 실시양태에서, 선택성은 바이오마커에 대해 생성된 데이터를 비교함으로써 측정된다. 일부 실시양태에서, 시험관내 효능은 EC50으로서 정량화된다. 일부 실시양태에서, 선택성은 CB2 수용체 및 또 다른 수용체에 대한 효능제의 상대적인 결합 친화도를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 결합 친화도는 Ki로서 정량화된다.
일부 실시양태에서, 마우스, 래트 또는 인간 CB2 수용체에 대해 선택성을 평가한다. 일부 실시양태에서, 인간 CB2 수용체에 대해 선택성을 평가한다. 일부 실시양태에서, CB1 수용체에 비한 CB2 수용체에 대해 선택성을 평가한다. 일부 실시양태에서, 인간 CB1 수용체에 비한 인간 CB2 수용체에 대해 선택성을 평가한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 CB1 수용체에 비해 CB2 수용체에 대해 약 또는 적어도 약 50배, 75배, 100배, 125배, 150배, 175배, 200배, 225배, 250배, 275배, 300배, 325배, 350배, 375배, 400배, 425배, 450배, 475배, 500배, 550배, 600배, 650배, 700배, 750배, 800배, 850배, 900배, 950배, 1000배, 1100배, 1200배, 1300배, 1400배, 1500배, 1750배, 2000배, 2500배, 3000배, 3500배, 4000배, 4500배, 5000배, 6000배, 7000배, 8000배, 9000배, 또는 10000배 선택성을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물을 인간 CB1 수용체에 비해 인간 CB2 수용체에 대해 약 또는 적어도 약 50배, 75배, 100배, 125배, 150배, 175배, 200배, 225배, 250배, 275배, 300배, 325배, 350배, 375배, 400배, 425배, 450배, 475배, 500배, 550배, 600배, 650배, 700배, 750배, 800배, 850배, 900배, 950배, 1000배, 1100배, 1200배, 1300배, 1400배, 1500배, 1750배, 2000배, 2500배, 3000배, 3500배, 4000배, 4500배, 5000배, 6000배, 7000배, 8000배, 9000배, 또는 10000배 선택성을 나타낸다.
한 실시양태에서, 인간 CB1 수용체에 비해 인간 CB2 수용체에 대해 >1,000배 선택성을 입증하는 APD371이 본원에 기재된 방법에서 사용된다. 일부 실시양태에서, APD371은 APD371의 무정형 형태이다. 일부 실시양태에서, APD371은 APD371의 결정질 형태이다. 일부 실시양태에서, APD371은 APD371의 결정질 다형체이다. 일부 실시양태에서, APD371은 APD371의 결정질 습성이다.
조성물 및 제형
본원에 기재된 화합물은 매우 다양한 경구 및 비경구 투약 형태로 투여될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 투약 형태가 활성 성분으로서 본원에 기재된 화합물, 또는 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있음을 이해할 것이다.
제형은 임의의 적합한 방법에 의해, 전형적으로 활성 화합물(들)을 액체 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 필요한 비율로 균일 혼합한 다음, 필요한 경우, 생성된 혼합물을 원하는 형태로 형성함으로써 제조될 수 있다.
통상적인 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 허용되는 습윤제, 타정 윤활제 및 붕해제를 경구 투여를 위한 정제 및 캡슐에서 사용할 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 용액, 에멀젼, 수성 또는 유성 현탁액 및 시럽의 형태일 수 있다. 대안적으로, 경구 제제는 사용하기 전에 물 또는 또 다른 적합한 액체 비히클로 재구성될 수 있는 건조 분말의 형태일 수 있다. 추가의 첨가제, 예컨대 현탁화제 또는 유화제, 비-수성 비히클 (예컨대, 식용유), 보존제 및 향미제 및 착색제를 액체 제제에 첨가할 수 있다. 비경구 투약 형태는 본원에 기재된 화합물을 적합한 액체 비히클에 용해시키고, 적절한 바이알 또는 앰풀에 충전 및 밀봉하기 전에 용액을 멸균 여과시킴으로써 제조된다. 이들은 투약 형태의 제조에 대해 관련 기술분야에 널리 공지된 여러 적절한 방법 중 단지 일부 예시이다.
본원에 기재된 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 기술을 이용하여 제약 조성물로 제형화될 수 있다. 본원에 언급된 것들 외에도 적합한 제약상 허용되는 담체가 관련 기술분야에 공지되어 있으며; 예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (editors: Gennaro et al.)을 참고한다.
본원에 기재된 화합물을 원래의 또는 순수한 화학물질로서 투여할 수 있지만, 화합물 또는 활성 성분을 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 제형 또는 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다.
제약 제형에는 경구, 직장, 비측, 국소 (예컨대, 협측 및 설하), 질 또는 비경구 (예컨대, 근육내, 피하 및 정맥내) 투여에 적합한 것 또는 흡입, 통기, 또는 경피 패치에 의한 투여에 적합한 형태가 포함된다. 경피 패치는 약물의 분해를 최소화하면서 효율적인 방식으로 흡수를 위해 약물을 제공함으로써 제어된 속도로 약물을 분산시킨다. 전형적으로, 경피 패치는 불투과성 지지층, 단일 감압성 접착제, 및 이형 라이너가 있는 제거가능한 보호층을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 필요에 따라 목적하는 효능성 경피 패치를 제작하는데 적절한 기술을 이해하고 잘 알 것이다.
따라서, 본원에 기재된 화합물은 통상적인 아주반트, 담체 또는 희석제와 함께 제약 제형 및 그의 단위 투약의 형태로 제공될 수 있고, 이러한 형태에서 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔 또는 그로 충전된 캡슐로서 (모두 경구용임), 직장 투여를 위해 좌약의 형태로; 또는 비경구용 (예컨대, 피하) 멸균 주사가능한 용액의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 제약 조성물 및 그의 단위 투약 형태는 추가의 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 그들이 없이 통상적인 성분들을 통상적인 비율로 포함할 수 있고, 이러한 단위 투약 형태는 사용하도록 의도된 1일 투약 범위에 상응하는 활성 성분의 임의의 적합한 유효량을 함유할 수 있다.
경구 투여의 경우, 제약 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정량의 활성 성분을 함유하는 투약 단위의 형태로 제조된다. 이러한 투약 단위의 예는 통상적인 첨가제, 예컨대 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분을 갖는; 결합제, 예컨대 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴을 갖는; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스를 갖는; 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘을 갖는 캡슐, 정제, 분말, 과립 또는 현탁액이다. 활성 성분은 또한 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있고, 여기서 예를 들어 식염수, 덱스트로스 또는 물이 적합한 제약상 허용되는 담체로서 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물 또는 생리학상 기능성 유도체는 제약 조성물에서 활성 성분으로서, 구체적으로 CB2 수용체 효능제로서 사용될 수 있다. "제약 조성물"과 관련하여 정의되는 용어 "활성 성분"은 제약적 이익을 제공하지 않는 것으로 일반적으로 인식되는 "비활성 성분"과는 대조적으로, 주요 약리학적 효과를 제공하는 제약 조성물의 성분을 지칭한다.
본원에 기재된 화합물로부터 제약 조성물을 제조하는 경우, 적합한 제약상 허용되는 담체의 선택은 고체, 액체, 또는 이들 둘의 혼합물일 수 있다. 고체 형태 제제에는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세제, 좌약 및 분산가능한 과립이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다.
정제에서, 활성 성분을 필요한 결합 용량을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하고, 원하는 형태 및 크기로 압축한다.
분말 및 정제는 다양한 백분율 양의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 분말 또는 정제에서 대표적인 양은 0.5 내지 약 90% 활성 화합물을 함유할 수 있으나; 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 범위를 벗어나는 양이 필요한 경우를 알고 있을 것이다. 분말 및 정제를 위한 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔쓰, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 담체와 함께 또는 없이 활성 성분을 담체로 둘러싸서 그와 회합하는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 지칭한다. 유사하게, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카세제 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태로 사용될 수 있다.
좌약의 제조를 위해, 먼저 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터와의 혼합물을 용융시키고, 교반함으로써 활성 성분을 그 안에 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각시켜, 고화시킨다.
질 투여에 적합한 제형은 활성 성분 외에도 관련 기술분야에서 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 패서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이로서 제공될 수 있다.
액체 형태 제제에는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 포함된다. 예를 들어, 비경구 주사 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거(Ringer) 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균의 경화유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 임의의 블렌드 경화유, 예컨대 합성 모노- 또는 디글리세리드가 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사가능한 제제에서 사용된다.
따라서, 본원에 기재된 화합물은 비경구 투여 (예를 들어, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의해)를 위해 제형화될 수 있고, 앰풀, 미리 충전된 시린지, 소부피 주입, 또는 보존제가 첨가된 다중-용량 용기의 단위 용량 형태로 제공될 수 있다. 제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 가질 수 있고, 제형화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용하기 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균의 발열원-무함유 물에 의해 구성하기 위한, 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 용액으로부터 동결건조에 의해 수득되는 분말의 형태일 수 있다.
경구 사용에 적합한 수성 제형은 물에 활성 성분을 용해시키거나 현탁시키고, 필요에 따라 적합한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다.
경구 사용에 적합한 수성 현탁액은 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 또는 다른 널리 공지된 현탁화제와 함께 물에 미분된 활성 성분을 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
사용하기 직전에 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제 또한 포함된다. 이러한 액체 형태에는 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함된다. 이들 제제는 활성 성분 외에도 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
표피로의 국소 투여의 경우, 본원에 기재된 화합물을 연고, 크림 또는 로션으로서 또는 경피 패치로서 제형화할 수 있다.
연고 및 크림은 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 및 유성 베이스를 사용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 및 유성 베이스를 사용하여 제형화될 수 있고, 일반적으로 1종 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제도 함유할 것이다.
입으로의 국소 투여에 적합한 제형에는 향미 베이스, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔쓰 중에 활성 작용제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 중에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제가 포함된다.
용액 또는 현탁액을 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 적용한다. 상기 제형은 단일 또는 다중-용량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 경우에는, 용액 또는 현탁액의 미리 예정된 적당한 부피를 개별 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우에는, 예를 들어 계량 분무 스프레이 펌프를 사용하여 달성할 수 있다.
기도로의 투여는 또한 활성 성분이 적합한 추진제에 의해 가압된 팩에 제공되는 에어로졸 제형에 의해 달성될 수 있다. 본원에 기재된 화합물 또는 그를 포함하는 제약 조성물이 에어로졸로서, 예를 들어 비측 에어로졸로서 또는 흡입에 의해 투여되는 경우, 이는 예를 들어 스프레이, 네불라이저, 펌프 네불라이저, 흡입 장치, 계량 흡입기 또는 건조 분말 흡입기를 사용하여 수행될 수 있다. 에어로졸로서 본원에 기재된 화합물의 투여를 위한 제약 형태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들의 제조를 위해, 예를 들어 물, 물/알콜 혼합물 또는 적합한 식염수 용액 중의 본원에 기재된 화합물의 용액 또는 분산액을 통상적인 첨가제, 예를 들어 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증가시키는 흡수 개선제, 가용화제, 분산제 등을 사용하여 이용할 수 있고, 적절한 경우 통상적인 추진제에는 예를 들어 이산화탄소, CFC, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄 등이 포함된다. 에어로졸은 편리하게는 계면활성제, 예컨대 레시틴 또한 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다.
기도로의 투여를 위해 의도된 제형, 예컨대 비내 제형에서는, 화합물이 일반적으로 예를 들어 10 마이크로미터 이하 정도의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 관련 기술분야에 공지된 수단에 의해, 예를 들어 미분화에 의해 수득될 수 있다. 원하는 경우, 활성 성분의 지속된 방출을 제공하도록 적합화된 제형을 사용할 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 중 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 편리하게는, 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 용량 형태로, 예를 들어 (예를 들어 젤라틴의) 캡슐 또는 카트리지, 또는 분말이 흡입에 의해 투여될 수 있는 블리스터 팩의 형태로 제공될 수 있다.
제약 제제는 단위 투약 형태로 제공될 수 있다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양을 함유하는 단위 용량으로 나뉘어 질 수 있다. 단위 투약 형태는 포장된 제제일 수 있고, 포장물은 구분된 양의 제제, 예컨대 패킷화된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰풀 중의 분말을 함유한다. 또한, 단위 투약 형태는 캡슐, 정제, 카세제 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 적절한 개수의 이들의 포장된 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐 및 정맥내 투여를 위한 액체가 바람직한 조성물이다.
본원에 기재된 화합물은 임의적으로 제약상 허용되는 염, 예컨대 무기 및 유기 산을 비롯한 제약상 허용되는 무독성 산으로부터 제조된 제약상 허용되는 산 부가염으로 존재할 수 있다. 대표적인 산에는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 디클로로아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 술피르산, 타르타르산, 옥살산, p-톨루엔술폰산 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 특정한 제약상 허용되는 염은 Berge, et al., J Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)에 열거되어 있다.
산 부가염은 화합물 합성의 직접적인 생성물로서 수득될 수 있다. 대안적으로, 유리 염기를 적절한 산을 함유하는 적합한 용매에 용해시키고, 용매를 증발시켜 염을 단리하거나 또는 염과 용매를 달리 분리시킬 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 이용하여 표준 저분자량 용매를 사용하여 용매화물을 형성할 수 있다.
본원에 기재된 화합물을 "전구약물"로 전환시킬 수 있다. 용어 "전구약물"은 관련 기술분야에 공지된 특정한 화학기로 변형된 화합물을 지칭하며, 개체에게 투여시 이들 기가 생체내에서 변화되어 모 화합물을 제공한다. 따라서, 전구약물은 화합물의 성질을 변경시키거나 제거하도록 일시적인 방식으로 사용되는 하나 이상의 특정한 무독성 보호기를 함유하는 본원에 기재된 화합물로서 보일 수 있다. 한 일반적인 측면에서, "전구약물" 접근법은 경구 흡수를 용이하게 하기 위해 사용된다. T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에 면밀히 검토되어 있다.
일부 실시양태는 본원에 개시된 임의의 화합물 실시양태에 따른 적어도 1종의 화합물을 본원에 기재된 적어도 1종의 제약 작용제 및 제약상 허용되는 담체와 함께 혼합하는 것을 포함하는, 조합물 요법을 위한 제약 조성물을 제조하는 방법을 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에게는, 본원에 기재된 투약 형태가 활성 성분으로서 본원에 기재된 화합물, 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염, 본원에 기재된 화합물의 용매화물 또는 수화물, 또는 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염의 용매화물 또는 수화물을 포함할 수 있음이 자명할 것이다. 더욱이, 본원에 기재된 화합물 및 그의 염의 다양한 수화물 및 용매화물이 제약 조성물의 제조에서 중간체로 사용될 것이다. 본원에 언급된 것들 외에도, 적합한 수화물 및 용매화물을 제조 및 확인하는 전형적인 절차는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어 K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," in: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999의 페이지 202-209를 참고한다. 따라서, 본 개시내용의 한 측면은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 열중량 분석 (TGA), TGA-질량 분광법, TGA-적외선 분광번, 분말 X-선 회절 (PXRD), 칼 피셔(Karl Fisher) 적정, 고해상도 X-선 회절 등에 의해 단리 및 특징분석될 수 있는 본원에 기재된 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 수화물 및 용매화물을 투여하는 방법에 관한 것이다. 일반적인 기준으로 용매화물 및 수화물을 확인하기 위한 신속하고 효율적인 서비스를 제공하는 몇몇 상업적인 회사가 있다. 이들 서비스를 제공하는 예시적인 회사에는 윌밍톤 파마텍(Wilmington PharmaTech, 델라웨어주 윌밍톤), 아반티움 테크놀로지즈(Avantium Technologies, 암스테르담) 및 앱튜이트(Aptuit, 코네티컷주 그린위치)가 포함된다.
본 개시내용은 염 및 그의 결정질 형태에서 나타나는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 본 개시내용의 한 측면은 본 발명의 염 및 그의 결정질 형태에서 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자로 교체된 하나 이상의 원소의 모든 조합을 포함한다. 이러한 한 예는 본 발명의 염 및 그의 결정질 형태에서 발견되는 천연적으로 가장 풍부한 동위원소인 원소, 예컨대 1H 또는 12C를 천연적으로 가장 풍부하지 않은 동위원소인 상이한 원소, 예컨대 2H 또는 3H (1H 대신에), 또는 11C, 13C 또는 14C (12C 대신에)로 교체한 것이다. 이러한 교체가 일어난 염은 일반적으로 동위원소-표지된 것으로 지칭된다. 본 발명의 염 및 그의 결정질 형태의 동위원소-표지는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 상이한 합성 방법 중 어느 하나를 이용하여 수행될 수 있고, 이러한 동위원소-표지를 수행하는데 필요한 합성 방법 및 이용가능한 시약을 이해함으로써 용이하게 달성될 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 수소의 동위원소에는 2H (중수소) 및 3H (삼중수소)가 포함된다. 탄소의 동위원소에는 11C, 13C 및 14C가 포함된다. 질소의 동위원소에는 13N 및 15N이 포함된다. 산소의 동위원소에는 15O, 17O 및 18C가 포함된다. 플루오린의 동위원소에는 18F가 포함된다. 황의 동위원소에는 35S가 포함된다. 염소의 동위원소에는 36Cl가 포함된다. 브로민의 동위원소에는 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br이 포함된다. 아이오딘의 동위원소에는 123I, 124I, 125I 및 131I가 포함된다. 본 개시내용의 또 다른 측면은 본 발명의 염 및 그의 결정질 형태 중 하나 이상을 포함하는 조성물, 예컨대 합성, 사전 제형화 등에 의해 제조된 것들, 및 제약 조성물, 예컨대 본원에 기재된 장애 중 하나 이상의 치료를 위해 포유류에서 사용하기 위해 제조된 것들을 포함하며, 여기서 조성물 중 동위원소의 천연 발생 분포가 교란된다. 본 개시내용의 또 다른 측면은 본원에 기재된 염 및 그의 결정질 형태를 포함하는 조성물 및 제약 조성물을 포함하며, 여기서 염은 천연적으로 가장 풍부한 동위원소 이외의 동위원소가 하나 이상의 위치에서 풍부화된다. 이러한 동위원소 교란 또는 풍부화를 측정하기 위한 방법, 예컨대 질량 분광법이 용이하게 이용가능하고, 방사성 동위원소인 동위원소의 경우에는 추가의 방법, 예컨대 HPLC 또는 GC와 연관되어 사용되는 방사선 검출기가 이용가능하다.
적응증
본원에 기재된 화합물 (예를 들어, APD371)은 CB2 수용체-매개된 장애의 치료 또는 예방 및/또는 그의 증상의 개선에 유용하다.
본 개시내용의 한 측면은 인간 또는 동물 신체를 요법에 의해 치료하는 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 CB2 수용체-매개된 장애의 치료 또는 예방에서의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 본원에 기재된 장애 중 하나 이상이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 CB2 수용체-매개된 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조에서의 본원에 기재된 조성물 또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 본원에 기재된 장애 중 하나 이상이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 CB2 수용체-매개된 장애의 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 본원에 기재된 방법, 예컨대 방법 1, 1.1-1.12, 2, 2.1-2.9, 3, 3.1-3.9, A1-A51 및 4-22에 따라 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 CB2 수용체-매개된 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 본원에 기재된 장애 중 하나 이상이다.
CB2 수용체-매개된 장애의 비제한적인 예가 하기에 기재된다.
I. 통증
일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 통증 또는 그와 관련된 상태이다. CB2 수용체는 칸나비노이드의 진통 효과를 매개하는 역할을 한다 (Br. J. Pharmacol. 153:319-334, 2008에서 검토됨). 예를 들어, CB2-선택적 효능제 AM1241의 전신 전달은 설치류에서 염증성 통증의 카라기난, 캡사이신 및 포르말린 모델에서 유도된 통각과민증을 억제한다 (Br. J. Pharmacol. 153:319-334, 2008에서 검토됨). AM1241의 국부 (피하) 또는 전신 투여는 또한 신경병성 통증의 만성 수축 손상 모델에서 척수 신경의 라이게이션 후에 래트에서 촉각 및 열 과민증을 역전시켰고 (Pain 93:239-245, 2001; PNAS 100(18):10529-10533, 2003), 이 효과는 CB2-선택적 길항제 AM630에 의한 치료에 의해 억제된다 (PNAS 102(8):3093-8, 2005). 전신 투여된 CB2-선택적 효능제 GW405833은 척수 신경의 라이게이션 후에 래트에서 기계적 자극에 대한 과민증을 유의하게 역전시킨다 (Pain 143:206-212, 2009). 따라서, CB2 수용체 효능제는 또한 급성, 염증성 및 신경병성 통증, 및 통각과민증의 실험 모델에서 통증을 약화시키는 것으로 확인되었다.
따라서, CB2 효능제는 급성 침해수용 및 염증성 통각과민증, 뿐만 아니라 신경병성 통증에 의해 나타나는 이질통증 및 통각과민증의 치료 및/또는 예방에 사용된다. 예를 들어, 본원의 방법에서 개시된 효능제는 골통; 관절통; 근육통; 치통; 편두통 및 다른 두통; 급성 염증성 통증 및 만성 염증성 통증을 포함한 염증성 통증; 신경병성 통증; 치료제의 유해 효과로서 발생하는 통증; 골관절염, 암, 다발성 경화증, 알러지성 반응, 신장염 증후군, 경피증, 갑상선염, 당뇨병성 신경병증, 섬유근통, HIV 관련 신경병증, 신경통, 좌골신경통, 및 자가면역 상태로부터 선택된 장애와 연관된 통증; 급성 및/또는 만성 염증성 통증; 급성 및/또는 만성 신경병성 통증; 화학요법-유발 통증; 급성 수술후 통증; 염증성 장 질환 (IBD)과 연관된 복통; 비신경근성 요통; 간 섬유증, 원발성 담즙성 간경변, 비알콜성 지방간염, 신장 섬유증, 자궁내막증, 및 간질성 방광염으로부터의 통증; 통각과민증; 이질통증; 염증성 통각과민증; 신경병성 통각과민증; 급성 침해수용; 골다공증; 다발성 경화증-연관된 강직; 자가면역 장애, 예를 들어 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 다발신경근병증, 만성 염증성 수초탈락, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추관절염, 및 반응성 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 장애; 알러지성 반응, 예를 들어 아토피성 피부염, 소양증, 두드러기, 천식, 결막염, 알러지성 비염, 및 아나필락시스로부터 선택된 장애와 연관된 알러지성 반응; CNS 염증, 예를 들어 알츠하이머 질환, 졸중, 치매, 근위축성 측삭 경화증, 및 인간 면역결핍 바이러스로부터 선택된 장애와 연관된 CNS 염증; 아테롬성 동맥경화증; 원치않는 면역 세포 활성, 및 골관절염, 아나필락시스, 베체트 질환, 이식 거부, 혈관염, 통풍, 척추염, 바이러스 질환, 박테리아 질환, 낭창, 염증성 장 질환, 자가면역 간염, 및 제1형 진성 당뇨병으로부터 선택된 장애와 연관된 염증; 연령-관련 황반 변성; 기침; 백혈병; 림프종; CNS 종양; 전립선암; 알츠하이머 질환; 졸중-유발 손상; 치매; 근위축성 측삭 경화증, 및 파킨슨 질환으로부터 발생하는 통증을 치료하기 위한 진통제로서 유용하다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 급성 염증성 통증, 또는 만성 염증성 통증, 또는 신경병성 통증을 치료하기 위한 본원에 기재된 CB2 효능제의 용도를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 통증 상태, 예를 들어 신경병성 통증 (예를 들어, 당뇨병성 신경병증 통증), 수술후 통증, 예컨대 급성 수술후 통증, 골관절염과 연관된 통증, 화학요법-유발 통증, 자궁내막증과 연관된 통증, 간질성 방광염과 연관된 통증, 편두통으로부터의 통증, 비신경근성 요통, 골관절염과 연관된 통증, 및 다른 통증 상태의 치료를 위해, 본원에 기재된 방법 및 그의 실시양태에 따라, 본원에 기재된 선택적 CB2 효능제, 또는 본원에 기재된 선택적 CB2 효능제를 포함하는 제약 조성물의 치료 유효량을 통증의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
II. 면역계의 장애
IIa. 자가면역 장애. 일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 자가면역 장애이다. 칸나비노이드 수용체 효능제는 자가면역 장애의 비정상적인 면역 반응을 약화시키고, 일부 경우에 면역계에 의해 부적절하게 표적화된 조직에 대한 보호를 제공하는 것으로 확인되었다. 예를 들어, 다발성 경화증 (MS)은 CNS에서 뉴런의 수초탈락을 일으키는 자가면역 장애이다. CB1/CB2 수용체 효능제 THC는 MS의 실험용 자가면역 뇌척수염 (EAE) 마우스 모델에서 임상 질환의 중증도를 억제하고, 이 효과는 뉴런에 대해서는 CB1에 의해 및 면역 세포에 대해서는 CB2에 의해 매개되는 것으로 믿어진다 (Nat. Med. 13(4):492-497, 2007). 이러한 결과와 일치하게, CB2-선택적 효능제 HU-308은 EAE 모델에서 미성숙 골수 세포 및 T 세포의 동원, 소교세포 및 침윤 골수 세포 증식, 및 축색돌기 손실을 현저히 감소시킨다 (J. Biol. Chem. 283(19):13320-9, 2008). 마찬가지로, CB1/CB2 수용체 효능제 WIN 55212-2는 EAE 마우스 모델에서 백혈구 회전 및 부착을 유의하게 억제하고, 이 효과는 CB1-선택적 길항제 SR141716A가 아니라 CB2-선택적 길항제 SR144528에 의해 차단된다 (Mult. Sclerosis 10(2):158-64, 2004). 따라서, CB2 수용체 효능제는 다발성 경화증 및 관련된 자가면역 수초탈락 질환, 예를 들어 길랑-바레 증후군, 다발신경근병증, 및 만성 염증성 수초탈락의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
또 다른 예로서, 자가면역 질환인 류마티스성 관절염 (RA)은 염증성 활액막염을 생성하도록 주로 관절을 공격하고 종종 관절 연골의 파괴 및 관절의 강직을 진행시키는, 골격계의 만성 전신성 염증성 장애이다. CB1/CB2 수용체 효능제 WIN 55212-2 및 HU-210은 시험관 내에서 소 비연골 외식편에서 IL-1알파-자극된 프로테오글리칸 및 콜라겐 분해를 유의하게 억제한다 (J. Pharm. and Pharmacol. 58:351-358, 2006). 따라서, CB2 수용체 효능제는 자가면역 관절염 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추관절염, 및 반응성 관절염의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
IIb. 1형 과민증 및 알러지성 반응. 일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 1형 과민증 또는 알러지성 반응이다. 칸나비노이드 수용체 효능제는 또한 알러지성 반응에서 비정상적인 면역 반응을 약화시키는 것으로 확인되었다. 1형 (또는 즉각형) 과민증에서, 알러젠에 의해 활성화된 혈장 세포는 IgE 항체를 분비하고, 이는 조직 거대 세포 및 혈액 호염기구 및 호산구의 표면 상에서 Fc 수용체에 결합한다. 동일한 알러젠에 대한 반복된 노출은 민감화된 세포 상에서 결합된 IgE의 가교를 일으켜, 약리학적 활성 매개자, 예컨대 히스타민, 류코트리엔 및 프로스타글란딘의 분비를 초래한다. 이들 매개자는 알러지, 예컨대 혈관 확장 및 증가된 투과성, 평활근 경련, 및 백혈구 유출과 관련된 증상을 담당한다. CB1/CB2 수용체 효능제 HU-210의 국소 투여는 인간 피부에서 이들 히스타민-유도된 반응을 감소시킨다 (Inflamm. Res. 52:238-245, 2003). 유사하게, CB1/CB2 수용체 효능제 THC의 피하 주사 또는 내인성 칸나비노이드의 증가된 수준은 알러지성 접촉성 피부염에 대한 마우스 모델에서 피부 염증 및 그와 관련된 소양증 (가려움)을 감소시킨다. (Science, 316(5830), 1494-1497, 2007). 따라서, CB2 수용체 효능제는 알러지성 반응, 예컨대 아토피성 피부염 (소양증/가려움), 두드러기 (발진), 천식, 결막염, 알러지성 비염 (건초열), 및 아나필락시스의 치료에 사용된다.
IIc. CNS 염증과 관련된 상태. 일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 CNS 염증과 관련된 상태이다. CB2 수용체 효능제는 CNS에서 염증을 약화시키는 것으로 확인되었다. 예를 들어, CB2 수용체 효능제의 투여는 알츠하이머 질환의 설치류 모델에서 소교세포의 활성화를 방지한다 (Curr. Neuropharmacol. 5(2):73-80, 2007). 마찬가지로, CB2 수용체 효능제의 투여는 졸중의 설치류 폐쇄 모델에서 경색 부피를 30% 감소시킨다 (J. Cereb. Blood Flow Metab. 27:1387-96, 2007). 따라서, CB2 수용체 효능제는 CNS 염증과 관련된 신경병, 예를 들어 알츠하이머, 졸중-유발 손상, 치매, ALS 및 HIV의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
IId. 혈관 염증과 관련된 상태. 일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 혈관 염증과 관련된 상태이다. CB2는 아테롬성 동맥경화증 플라크에서 대식세포 및 T 세포에서 발현되고, CB1/CB2 수용체 효능제 THC는 아테롬성 동맥경화증의 널리 연구된 마우스 모델인 ApoE 녹아웃 마우스에서 아테롬성 동맥경화증의 진행을 감소시킨다. CB2-특이적 길항제 SR144528은 시험관내 및 생체내에서 상기 효과를 완전히 차단한다 (Nature 434:782-786, 2005). 따라서, CB2 수용체 효능제는 아테롬성 동맥경화증의 치료에 사용된다.
IIe. 비정상적인 또는 원치않는 면역 반응과 관련된 다른 장애. 일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 비정상적인 또는 원치않는 면역 반응과 관련된 장애이다. 수많은 상이한 유형의 면역 세포 상에서 CB2의 발현, 및 CB2 수용체 효능제가 이들 세포의 활성에 대해 갖는 것으로 관찰된 약화 효과에 비추어 볼 때, CB2 수용체 효능제는 원치않는 면역 세포 활성 및/또는 염증이 관찰되는 다른 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 이러한 예시적인 장애에는 골관절염, 아나필락시스, 베체트 질환, 이식 거부, 혈관염, 통풍, 척추염, 바이러스성 및 박테리아 질환, 예를 들어 AIDS, 및 뇌수막염; 및 다른 자가면역 장애, 예컨대 낭창, 예를 들어 전신 홍반성 낭창; 염증성 장 질환, 예를 들어 크론 질환, 궤양성 대장염; 건선; 자가면역 간염; 및 제1형 진성 당뇨병이 포함된다.
III. 골 및 관절 질환
IIIa. 골다공증. 일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 골다공증이다. CB2는 골아세포, 골세포 및 파골세포에서 발현된다. 골아세포는 새로운 뼈를 만드는 반면에, 파골세포는 그를 분해한다. CB2-특이적 효능제 HU-308은 시험관 내에서 골수-유도된 골아세포/간질 세포에서 파골세포 전구체의 증식을 억제함과 동시에, 내부 피질 골아세포 개수 및 활성을 강화시키고, 생체 내에서 난소절제술-유발 골 손실을 약화시키고, 내부 피질 골 형성을 자극하고 파골세포 개수를 억제함으로써 피질 두께를 자극한다 (PNAS 103(3):696-701, 2006). 따라서, CB2 수용체 효능제는 골 밀도가 감소된 질환, 예컨대 골다공증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
IIIb. 관절염. 일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 관절염이다. CB2 수용체 효능제는 자가면역 관절염 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추관절염, 및 반응성 관절염의 치료 및/또는 예방, 및 골관절염과 연관된 염증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
IV. 안구 질환
일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 안구 질환이다. 망막 색소 상피세포 (RPE)는 안구에서 광수용체 세포를 영양적으로 지원하고, RPE 세포 사망은 연령-관련 황반 변성 (AMD)의 주요 원인인 것으로 확인되었다. CB1/CB2 수용체 효능제 CP55,940은 RPE 세포를 산화성 손상으로부터 유의하게 보호하고, CB2 수용체 효능제 JWH015는 필적할만한 보호를 제공한다 (Mol. Vis. 15:1243-51, 2009). 따라서, CB2 수용체 효능제는 AMD과 관련된 시력 상실의 개시 또는 진행을 예방하는데 사용된다.
V. 기침
일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 기침이다. 기침 반사는 주로 감각 구심성 신경 섬유의 2가지 부류인 수초를 가진 A-델타 섬유 및 수초탈락된 C-섬유의 조절하에 있으며, 그의 활성화 (즉, 탈분극)는 미주 신경 구심성 경로를 통해 기침을 유도한다. CB1/CB2 수용체 효능제 CP55,940은 시험관 내에서 기니 피그 및 인간 미주 신경 제조물의 캡사이신-, PGE2- 및 고장성 식염수-유도된 탈분극을 감소시킨다 (British J. Pharma. 140:261-8, 2003). CB2-선택적 효능제 JWH133 또한 시험관 내에서 기니 피그 및 인간 미주 신경 제조물의 캡사이신-, PGE2- 및 고장성 식염수-유도된 탈분극을 감소시키고, 기침제인 시트르산에 대한 노출 이전에 CB2-선택적 효능제 JWH133의 투여는 의식이 있는 기니 피그에서 기침을 유의하게 감소시킨다 (British J. Pharma. 140:261-8, 2003). CB1/CB2 수용체 효능제 WIN 55212-2는 마우스에서 캡사이신-유발 기침 횟수의 용량-의존성 억제를 제공한다 (Eur. J. Pharmacol. 474:269-272, 2003). CB1/CB2 수용체 효능제 아난다미드는 기니 피그에서 캡사이신-유발 기침 횟수의 용량-의존성 억제를 제공한다 (Nature 408:96-101, 2000). 따라서, CB2 수용체는 칸나비노이드의 기침완화 효과를 매개하는데 있어서 중요한 역할을 하고, CB2 수용체 효능제는 기침의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
VI. 암
일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 암이다. 수많은 인간 백혈병 및 림프종 세포주, 예컨대 Jurkat, Molt-4 및 Sup-T1은 CB2 수용체를 발현하고 CB1 수용체는 발현하지 않으며, CB2 수용체의 효능제는 이들 및 원발성 급성 림프아구성 백혈병 (ALL) 세포에서 아폽토시스를 유도한다 (US2004/0259936). 유사하게, CB2 수용체는 교모세포종 세포주 상에서 발현되고, CB2의 효능제에 의한 치료는 시험관 내에서 이들 세포의 아폽토시스를 유도한다 (J. Neurosci. Res. 86(14):3212-20, 2008). 따라서, CB2 수용체 효능제는 면역계의 악성 종양, 예를 들어 백혈병, 림프종, 및 신경교 계열의 고체 종양의 성장을 약화시키는데 유용하다.
본원에서 논의되는 바와 같이, CB1/CB2 수용체 효능제는 또한 암과 연관된 통증의 경감을 제공하는데 유용하다 (GW Pharmaceuticals press releases dated Jan 19, 2005; Jun 19, 2007).
CB2-매개된 신호전달은 전립선암 세포의 생체내 및 시험관내 성장 억제와 관련이 있으며, 이는 CB2 수용체 효능제가 전립선암의 관리에 대해 잠재적인 치료적 관심을 가짐을 시사한다. (British Journal of Cancer advance online publication 18　August　2009; doi: 10.1038/sj.bjc. 6605248).
VII. 재생 의약
일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 퇴행성 장애이다. CB2의 효능제는 CNS에서 뉴런의 전구 풀의 팽창을 조절한다. CB2 길항제는 배양된 신경 줄기 세포의 증식 및 어린 동물의 SVZ에서 전구 세포의 증식을 억제하는 반면에, CB2-선택적 효능제는 생체 내에서 전구 세포 증식을 자극하며, 이 효과는 노령의 동물에서 더욱 현저하다 (Mol. Cell Neurosci. 38(4):526-36, 2008). 따라서, CB2의 효능제는 예를 들어 손상 또는 질환, 예컨대 알츠하이머 질환, 졸중-유발 손상, 치매, 근위축성 측삭 경화증 (ALS) 및 파킨슨 질환 동안에 뉴런 손실을 대체하기 위한 전구 세포의 팽창을 촉진시키는 재생 의약으로서 유용하다.
VIII. 섬유증
일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 섬유증 또는 그와 관련된 상태이다. 섬유증은 장기 및/또는 조직에서 과잉의 세포외 매트릭스 성분의 축적이다. 피르페니돈은 최근에 특발성 폐 섬유증 (IPF)의 치료에 대해 FDA의 허가를 받았다. 그러나, 다른 섬유증 상태에 대한 치료제는 거의 없다. 이러한 치료에 대한 요구가 심각하게 충족되지 않고 있다.
본원에서 논의된 바와 같이, CB2 신호전달 경로는 섬유형성 억제 경로로서 확인되었다. CB2 수용체 효능제는 섬유증의 치료 또는 예방에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및/또는 제약 조성물은 섬유증 또는 그와 관련된 상태의 치료 또는 예방에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물/효능제는 질환, 장애 및/또는 상태와 관련된 섬유증의 치료 또는 예방에 유용하다.
일부 실시양태에서, 섬유증은 만성 섬유증식성 질환이다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 전신에서 발생한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 섬유증은 전신 경화증, 낭성 섬유증, 신원성 전신 섬유증, 만성 이식편 대 숙주 질환, 또는 아테롬성 동맥경화증이다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 특정한 장기 또는 조직으로 격리된다.
일부 실시양태에서, 섬유증은 경피증이다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 제한된 경피증이다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 제한된 피부 경피증이다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 미만성 경피증이다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 미만성 피부 경피증이다.
일부 실시양태에서, 섬유증이 간에서 발생한다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 비알콜성 지방간염 (NASH), 알콜성 지방간염 (ASH), 특발성 문맥 고혈압, 간 섬유증 (예컨대, 울혈성 간 섬유증), 바이러스성 B형 또는 C형 간염, 자가면역 간염, 원발성 경화성 담관염, 원발성 담즙성 간경변, 또는 특발성 문맥 고혈압과 관련이 있다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 간 지방증과 관련이 있다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 간 섬유증 (또는 "간의 섬유증")과 관련이 있다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 간경변이다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 알콜성 간 질환과 관련이 있다.
일부 실시양태에서, 섬유증이 신장에서 발생한다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 국소 분절 사구체경화증 (FSGS), 사구체신염, IgA 신장병, 당뇨병성 신장병, 이식 신장병, 만성 동종이식 신장병, 낭창성 신염, 또는 일측성 요관 폐쇄-유발 신장 섬유증과 관련이 있다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 신장 섬유증이다.
일부 실시양태에서, 섬유증이 폐에서 발생한다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 천식, 낭성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐 동맥 고혈압, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 또는 경피성 폐 질환과 관련이 있다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 진행성 거대 섬유증이다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 폐 섬유증 (예컨대, 특발성 폐 섬유증)이다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 세뇨관간질성 섬유증 및 사구체경화증을 특징으로 하는 신장 섬유증이다.
일부 실시양태에서, 섬유증이 안구에서 발생한다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 연령-관련 황반 변성 (AMD), 녹내장, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 망막증, 또는 안구 건조 질환과 관련이 있다.
일부 실시양태에서, 섬유증이 심장에서 발생한다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 심부전, 아테롬성 동맥경화증, 심내막심근 섬유증, 심근 경색, 또는 심방 섬유증과 관련이 있다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 울혈성 심부전과 관련이 있다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 심장 섬유증이다.
일부 실시양태에서, 섬유증이 연조직, 골수, 피부 또는 복막에서 발생한다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 종격 섬유증, 골수섬유증 (예를 들어, 특발성- 또는 약물-유발 골수섬유증), 복막뒤 섬유증, 신원성 전신 섬유증, 전신 경화증, 또는 원판상 홍반성 낭창이다. 일부 실시양태에서, 섬유증이 피부에서 발생한다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 경피증, 켈로이드, 비후성 흉터, 호산성 근막염, 또는 피부근염과 관련이 있다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 피부 흉터이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 흉터의 중증도를 감소시키는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 창상 치유에 유용하다.
일부 실시양태에서, 섬유증이 관절 또는 관절들에서 발생한다. 일부 실시양태에서, 섬유증이 손 및/또는 손가락에서 발생한다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 관절섬유증, 듀프이트렌(Dupuytren) 경축, 또는 유착성 관절낭염이다.
일부 실시양태에서, 섬유증이 장에서 발생한다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 크론 질환과 관련이 있다.
일부 실시양태에서, 섬유증이 음경에서 발생한다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 페이로니(Peyronie) 질환과 관련이 있다.
일부 실시양태에서, 섬유증은 손상, 수술 또는 방사선 조사의 결과이다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 화상-유발된 것이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 섬유증은 화상-유발 흉터 및/또는 수축이다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 화학요법-유발 (예를 들어, 블레오마이신-유발) 폐 섬유증이다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 녹내장을 가진 개체에서 섬유주절제술 후의 흉터이다. 일부 실시양태에서, 섬유증은 감염의 결과이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 특발성 폐 섬유증 ("IPF")의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 치료가 필요한 개체는 IPF의 임상적 및 방사선 진단을 받았다. 일부 실시양태에서, 치료가 필요한 개체는 수술적 폐 생검을 받았다. 일부 실시양태에서, 치료가 필요한 개체는 기준선에서 50% 이상의 예상된 강제 폐활량% (%FVC)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 치료가 필요한 개체는 30% 또는 35% 이상의 예상된 일산화탄소 폐 확산 용량% (%DLCO)을 갖는다.
IX. 간질성 방광염 / 통증성 방광 증후군
일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 간질성 방광염이다. 간질성 방광염 (통증성 방광 증후군으로도 공지됨)은 요절박, 배뇨 빈도 및 야간뇨와 관련된 방광의 만성 염증성 상태이다. CB2 수용체는 방광 및 그와 관련된 신경분포에서 존재하는 것으로 보고되었고, 급성 또는 만성 염증 후에 CB2 수용체는 방광에서 상향조절된다. 따라서, CB2 수용체는 방광 염증 및 관련 통증의 약리학적 치료를 위한 표적으로서 제안되었다. Neurosci Lett 445(1):130-134, 2008. 추가로, 지다당류 (LPS)-유발 방광 염증은 방광 CB2 (CB1이 아님) mRNA의 발현을 증가시키는 것으로 확인되었고, CB2 수용체 효능제 JWH015는 LPS-유발 방광 염증을 길항시키는 것으로 확인되었다 (Tambaro et al., Eur J Pharmacol 2014). 따라서, CB2 수용체 효능제는 간질성 방광염의 치료에 사용된다.
일부 실시양태에서, 개체는 영상 기술로부터의 정보를 기준으로 하여 상기 개시된 질환, 상태 또는 장애에 대해 진단 및/또는 평가된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개체는 초음파 (예를 들어, 피브로스캔(FibroScan)), CT (예를 들어, 고해상도 CT (HRCT)), 또는 MRI 스캔을 기준으로 하여 진단 및/또는 평가된다. 일부 실시양태에서, 개체는 폐 기능 검사를 기준으로 하여 진단 및/또는 평가된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 기준선으로부터 규정된 종점까지 예상된 강제 부피 폐활량% (FVC)에서의 변화를 평가한다. 일부 실시양태에서, 개체는 웨스턴 온타리오 앤드 맥매스터즈 유니버시티즈 골관절염(Western Ontario and McMasters Universities Osteoarthritis, WOMAC) 지수를 기준으로 하여 통증에 대해 진단 및/또는 평가된다.
본원에는 CB2 수용체-매개된 장애의 치료에 유용한 CB2 수용체 효능제 화합물이 제공된다. 또한, CB2 수용체-매개된 장애의 치료가 필요한 개체에게 본원에 기재된 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 CB2 수용체-매개된 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 통증 (예를 들어, 급성 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증, 화학요법-유발 통증, 염증성 장 질환에서의 복통, 간질성 방광염, 편두통, 및 요통)의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 골관절염의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 간 섬유증, 원발성 담즙성 간경변, 및 비알콜성 지방간염으로부터 선택된 간 질환의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 간 질환은 간 섬유증이다. 일부 실시양태에서, 간 질환은 원발성 담즙성 간경변이다. 일부 실시양태에서, 간 질환은 비알콜성 지방간염이다. 또한, 골통 및 관절통의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 골통의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 관절통의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 골관절염과 연관된 통증의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 골다공증의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 통각과민증의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 이질통증의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 염증성 통증의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 염증성 통각과민증의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 신경병성 통증의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 신경병성 통각과민증의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 급성 침해수용의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 근육통의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 치통의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 편두통 및 다른 두통의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 치료제의 유해 효과로서 발생하는 통증의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 암, 다발성 경화증, 알러지성 반응, 신장염 증후군, 경피증, 갑상선염, 당뇨병성 신경병증, 섬유근통, HIV 관련 신경병증, 좌골신경통, 및 자가면역 상태로부터 선택된 장애와 연관된 통증의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 다발성 경화증-연관된 강직의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 자가면역 장애의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 다발신경근병증, 만성 염증성 수초탈락, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추관절염, 및 반응성 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 장애의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 알러지성 반응의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 아토피성 피부염, 소양증, 두드러기, 천식, 결막염, 알러지성 비염, 및 아나필락시스로부터 선택된 장애와 연관된 알러지성 반응의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, CNS 염증의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 알츠하이머 질환, 졸중, 치매, 근위축성 측삭 경화증, 및 인간 면역결핍 바이러스로부터 선택된 장애와 연관된 CNS 염증의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 아테롬성 동맥경화증의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 골관절염, 아나필락시스, 베체트 질환, 이식 거부, 혈관염, 통풍, 척추염, 바이러스 질환, 박테리아 질환, 낭창, 염증성 장 질환, 자가면역 간염, 및 제1형 진성 당뇨병으로부터 선택된 장애와 관련된 원치않는 면역 세포 활성 및 염증의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 연령-관련 황반 변성의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 기침의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 백혈병의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 림프종의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, CNS 종양의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 전립선암의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 알츠하이머 질환의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 졸중-유발 손상의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 치매의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 근위축성 측삭 경화증의 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또한, 파킨슨 질환의 치료에 유용한 화합물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 장애는 CB2 수용체-매개된 장애이다. 일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 통증 또는 그와 관련된 상태이다. 일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 골관절염이다. 일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 섬유증 또는 그와 관련된 상태이다. 일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 간 섬유증이다. 일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 원발성 담즙성 간경변이다. 일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 비알콜성 지방간염이다. 일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 당뇨병성 신경병증이다. 일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 간질성 방광염이다. 일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 간질성 방광염과 연관된 통증이다. 일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 자궁내막증이다. 일부 실시양태에서, CB2 수용체-매개된 장애는 자궁내막증과 연관된 통증이다.
치료 방법
본원에 기재된 CB2 수용체 효능제 화합물을 CB2 수용체 효능제 화합물에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법에서 사용할 수 있다. 특정 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 화합물은 선택적 CB2 화합물이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 화합물은 인간 CB1 수용체에 비해 인간 CB2 수용체에 대해 >1,000배 선택성을 갖는다. 한 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 화합물은 APD371이다.
특정 예에서, CB2 수용체 효능제 화합물에 의한 치료가 필요한 인간 대상체는 노인 대상체이다. 예를 들어, 대상체는 60세 이상, 65세 이상, 70세 이상, 75세 이상, 80세 이상, 85세 이상, 90세 이상, 또는 95세 이상일 수 있다.
특정 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 화합물에 의한 치료가 필요한 인간 대상체는 만성 통증을 갖고 있다. 특정 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 화합물에 의한 치료가 필요한 인간 대상체는 급성 통증을 갖고 있다. 일부 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 화합물에 의한 치료가 필요한 인간 대상체는 급성 염증성 통증을 갖고 있다. 일부 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 화합물에 의한 치료가 필요한 인간 대상체는 만성 염증성 통증을 갖고 있다. 여전히 다른 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 화합물에 의한 치료가 필요한 인간 대상체는 신경병성 통증을 갖고 있다. 다른 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 화합물에 의한 치료가 필요한 인간 대상체는 급성 신경병성 통증을 갖고 있다. 여전히 다른 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 화합물에 의한 치료가 필요한 인간 대상체는 만성 신경병성 통증을 갖고 있다. 다른 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 화합물에 의한 치료가 필요한 인간 대상체는 골관절염과 연관된 통증을 갖고 있다. 다른 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 화합물에 의한 치료가 필요한 인간 대상체는 급성 수술후 통증을 갖고 있다. 특정 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 화합물에 의한 치료가 필요한 인간 대상체는 섬유증 (예를 들어, 폐 섬유증, 간 섬유증, 신장 섬유증)을 갖고 있다. 특정 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 화합물에 의한 치료가 필요한 인간 대상체는 원발성 담즙성 간경변, 비알콜성 지방간염, 자궁내막증, 또는 간질성 방광염을 나타낸다. 이들 모든 실시양태에서, 대상체의 치료에 사용되는 CB2 수용체 효능제 화합물은 APD371일 수 있다.
실시예 2에 기재된 바와 같이, 예상치 못하게도, CB2 수용체 효능제, APD371을 투여한 인간 대상체가 혈압 및 심박동수에서의 감소를 나타낸 것으로 확인되었다.
따라서, 본 개시내용의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 인간 대상체를 낮은 심박동수의 위험 또는 존재에 대해 평가한다. 대상체의 심박동수의 결정은 CB2 수용체 효능제 화합물 (예를 들어, APD371)을 대상체에게 투여하기 전에, 투여하는 동안 및/또는 투여한 후에 일어날 수 있다. 특정 예에서, 심박동수를 CB2 수용체 효능제 화합물을 투여하기 전과 후에 모두 측정한다. 특정한 경우에, CB2 수용체 효능제 화합물 (예를 들어, APD371)의 투여 전 및/또는 후의 약 또는 적어도 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5 또는 6시간에서 심박동수에 대해 대상체를 평가한다. 특정 예에서, 심박동수는 안정시 심박동수이다. 다른 경우에, 심박동수는 누운 자세 심박동수이다. 일부 다른 경우에, 심박동수는 선 자세 심박동수이다. 일반적으로, 인간 대상체의 정상 안정시 심박동수는 약 60 내지 약 100 박동/분 (예를 들어, 60 내지 100 bpm)이다. 따라서, 한 실시양태에서, 낮은 심박동수는 60 박동/분 미만의 안정시 심박동수이다. 또 다른 실시양태에서, 낮은 심박동수는 55 박동/분 이하의 안정시 심박동수이다. 또 다른 실시양태에서, 낮은 심박동수는 50 박동/분 이하의 안정시 심박동수이다. 또 다른 실시양태에서, 낮은 심박동수는 45 박동/분 이하의 안정시 심박동수이다. 또 다른 실시양태에서, 낮은 심박동수는 40 박동/분 이하의 안정시 심박동수이다. 또 다른 실시양태에서, 낮은 심박동수는 40 내지 59 박동/분인 안정시 심박동수이다. 또 다른 실시양태에서, 낮은 심박동수는 40 내지 55 박동/분인 안정시 심박동수이다. 또 다른 실시양태에서, 낮은 심박동수는 40 내지 50 박동/분인 안정시 심박동수이다. 또 다른 실시양태에서, 낮은 심박동수는 50 내지 59 박동/분인 안정시 심박동수이다. 또 다른 실시양태에서, 낮은 심박동수는 50 내지 55 박동/분인 안정시 심박동수이다. 일부 예에서, 인간 대상체가 이전에 서맥이 있었던 경우에는, 인간 대상체가 낮은 심박동수의 위험이 있을 수 있다.
본 개시내용에 포함되는 치료 방법의 일부 실시양태에서, 인간 대상체를 낮은 혈압의 위험 또는 존재에 대해 평가한다. 대상체의 혈압의 결정은 CB2 수용체 효능제 화합물 (예를 들어, APD371)을 대상체에게 투여하기 전에, 투여하는 동안 및/또는 투여한 후에 일어날 수 있다. 특정 예에서, 혈압을 CB2 수용체 효능제 화합물을 투여하기 전과 후에 모두 측정한다. 특정 예에서, 혈압을 CB2 수용체 효능제 화합물을 투여한 후에 측정한다. 특정한 경우에, CB2 수용체 효능제 화합물 (예를 들어, APD371)의 투여 전 및/또는 후의 약 또는 적어도 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5 또는 6시간에서 혈압에 대해 대상체를 평가한다. 혈압은 전형적으로 수축기 혈압 및 확장기 혈압 (수축기/확장기)으로 기재된다. 수축기 혈압은 안정시 수축기 혈압, 누운 자세 수축기 혈압, 또는 선 자체 수축기 혈압일 수 있다. 확장기 혈압은 안정시 확장기 혈압, 누운 자세 확장기 혈압, 또는 선 자체 확장기 혈압일 수 있다. 일반적으로, 정상 혈압은 약 120/80 mmHg이다. 달리 말하면, 정상 혈압은 약 120 mmHg의 수축기 혈압 및 약 80 mmHg의 확장기 혈압이다. 일반적으로, 저혈압은 90/60 mmHg 미만 또는 약 90/60 mmHg 미만의 혈압이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 낮은 혈압은 90 mmHg 미만 또는 약 90 mmHg 미만인 수축기 혈압이다. 일부 실시양태에서, 낮은 혈압은 60 mmHg 미만 또는 약 60 mmHg 미만인 확장기 혈압이다. 일부 실시양태에서, 낮은 혈압 판독치는 89/59 mmHg 이하이다 (즉, 89 이하의 수축기 혈압 및 59 이하의 확장기 혈압). 일부 실시양태에서, 낮은 혈압은 85/55 mmHg 이하의 혈압 판독치이다. 일부 실시양태에서, 낮은 혈압은 80/50 mmHg 이하의 혈압 판독치이다. 일부 실시양태에서, 낮은 혈압은 120, 115, 110, 105, 100, 95, 90, 85, 80, 75 또는 70 mmHg 미만, 또는 약 120, 115, 110, 105, 100, 95, 90, 85, 80, 75 또는 70 mmHg 미만인 수축기 혈압이다. 일부 실시양태에서, 낮은 혈압은 80, 75, 70, 65, 60, 55 또는 50 mmHg 미만, 또는 약 80, 75, 70, 65, 60, 55 또는 50 mmHg 미만인 확장기 혈압이다. 특정 실시양태에서, 그녀의/그의 수축기 혈압이 89, 88, 87, 86, 85, 84, 83, 82, 81, 80, 79, 78, 77, 76, 75, 74, 73, 72, 71, 70 mmHg인 경우; 및/또는 그녀의/그의 확장기 혈압이 59, 58, 57, 56, 55, 54, 53, 52, 51, 50, 49 또는 48 mmHg인 경우에는, 대상체가 낮은 혈압을 갖는 것으로 결정된다. 특정 실시양태에서, 그녀가/그가 75 내지 89, 75 내지 85, 또는 75 내지 80 mmHg의 수축기 혈압을 갖는 경우; 및/또는 그녀가/그가 45 내지 59, 45 내지 57, 45 내지 56, 45 내지 55, 45 내지 54, 48 내지 59, 48 내지 57, 48 내지 55 mmHg의 확장기 혈압을 갖는 경우에는, 대상체가 낮은 혈압을 갖는 것으로 결정된다. 일부 예에서, 인간 대상체가 이전에 기립성 저혈압을 가졌던 경우에는, 인간 대상체가 낮은 혈압의 위험을 갖는다. 기립성 저혈압은 앉은 또는 누운 자세로부터의 혈압과 비교시 선 자세에서 3분 이내에 20 mmHg의 수축기 혈압에서의 감소 또는 10 mmHg의 확장기 혈압에서의 감소로서 정의된다. 기립성 저혈압은 또한 예를 들어 적어도 60˚의 각도에서 기립 경사 검사(head-up tilt-table testing)에 의해 진단될 수 있다.
인간 대상체가 장기간 침상 안정을 가졌거나 갖는 중이거나; 임신의 처음 24주 이내이거나; (예를 들어, 외상, 중증의 내부 출혈, 탈수의 결과로서) 혈액량의 감소를 겪었거나; 특정한 유형의 약물 (예를 들어, 항고혈압 의약, 이뇨제, 베타-차단제, 파킨슨 질환에 대한 약물, 삼환계 항우울제, 단독으로의 또는 니트로글리세린과 조합된 발기 부전 약물, 디곡신, 항부정맥제)을 복용 중이거나; 마취제 또는 알콜을 복용 중인 경우; 대상체가 낮은 심박동수를 유도하는 심장 상태 (서맥)를 갖거나; 심장마비를 가졌었거나; 심장 판막(들)에 문제가 있거나; 관상 동맥 질환을 갖거나; 심내막염을 갖거나; 심근염을 갖거나; 갑상선 기능 저하증을 갖거나; 부갑상선 질환을 갖거나; 애디슨 질환을 갖거나; 저혈당을 갖거나; 당뇨병을 갖거나; 패혈성 쇼크를 갖거나; 신경 매개 저혈압을 갖거나; 빈혈을 갖거나; 전해질 불균형 (예를 들어, 혈중 높은 수준의 칼륨)을 갖거나; 또는 비타민 B-12 및/또는 엽산의 결핍을 갖는 경우에, 인간 대상체는 낮은 혈압 및/또는 낮은 심박동수를 가질 수 있거나 또는 가질 위험이 있을 수 있다.
본 개시내용의 방법에 따라, 인간 대상체가 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험 또는 존재를 갖지 않는 경우에는, 인간 대상체에게 선택적 CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)의 치료 유효량을 투여한다. 대조적으로, 인간 대상체가 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험 또는 존재를 갖지 않는 경우에는, 인간 대상체에게 선택적 CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)를 투여하지 않는다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 인간 대상체에서 기립성 저혈압을 갖지 않거나 또는 그의 발생 위험이 없는 경우에, 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 선택적 CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 인간 대상체에서 신경 매개 저혈압을 갖지 않거나 또는 그의 발생 위험이 없는 경우에, 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 선택적 CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 인간 대상체에서 애디슨 질환을 갖지 않거나 또는 그의 발생 위험이 없는 경우에, 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 선택적 CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 인간 대상체에서 당뇨병을 갖지 않거나 또는 그의 발생 위험이 없는 경우에, 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 선택적 CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 인간 대상체에서 빈혈을 갖지 않거나 또는 그의 발생 위험이 없는 경우에, 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 선택적 CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 인간 대상체에서 서맥을 갖지 않거나 또는 그의 발생 위험이 없는 경우에, 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 선택적 CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 여전히 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 인간 대상체가 항고혈압제, 이뇨제, 베타-차단제, 파킨슨 질환에 대한 약물, 삼환계 항우울제, 발기 부전 약물, 니트로글리세린, CYP 억제제, APD371의 노출을 증가시키는 약물, APD371의 대사를 늦추는 약물, 단백질 결합에 대해 APD371과 경쟁하는 약물, 혈관확장제, QT 연장을 유발하는 약물, 알파 차단제, 및 니트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 약물을 복용 중이지 않거나, 또는 약물을 최근에 (선택적 CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)의 제안된 투여일의 6개월 이내, 5개월 이내, 3개월 이내, 2개월 이내, 1개월 이내, 3주 이내, 2주 이내, 1주 이내, 6일 이내, 5일 이내, 4일 이내, 3일 이내, 2일 이내에) 복용하지 않았던 경우에, 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 선택적 CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)를 대상체에게 경구 투여한다. 일부 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)를 정제 또는 캡슐로서 대상체에게 투여한다. 특정 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)의 치료 유효량은 50 mg의 용량이다. 다른 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)의 치료 유효량은 60 mg의 용량이다. 다른 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)의 치료 유효량은 75 mg의 용량이다. 다른 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)의 치료 유효량은 100 mg의 용량이다. 다른 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)의 치료 유효량은 125 mg의 용량이다. 일부 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)의 치료 유효량은 150 mg의 용량이다. 여전히 다른 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)의 치료 유효량은 200 mg의 용량이다. 다른 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)의 치료 유효량은 225 mg의 용량이다. 여전히 다른 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)의 치료 유효량은 250 mg의 용량이다. 다른 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)의 치료 유효량은 275 mg의 용량이다. 다른 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)의 치료 유효량은 300 mg의 용량이다. 일부 다른 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)의 치료 유효량은 350 mg의 용량이다. 여전히 다른 실시양태에서, CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)의 치료 유효량은 400 mg의 용량이다. 특정 실시양태에서, CB2 수용체 효능제의 용량을 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회의 빈도로 투여한다. CB2 수용체 효능제 (예를 들어, APD371)에 의한 치료의 지속시간은 견딜 수 없거나 지속적인 부작용의 발생없이 치료 효과를 달성하는데 필요한 만큼 길 수 있다.
때때로, 대상체는 CB2 수용체 효능제 화합물 (예를 들어, APD371)을 이미 투여받고 있다. 이러한 예에서, CB2 수용체 효능제 화합물 (예를 들어, APD371)의 투여 후에 대상체를 그의/그녀의 심박동수 및/또는 혈압에 대해 평가한다. 심박동수 및/또는 혈압을 측정 및 평가하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 대상체가 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압을 갖지 않는 경우에는, CB2 수용체 효능제 화합물 (예를 들어, APD371)을 계속해서 투여할 수 있다. 그러나, CB2 수용체 효능제 화합물의 투여 후에 대상체가 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압을 갖는 것으로 결정된 경우에는, 대상체가 이들 바이탈 사인의 개선 (예를 들어, 정상 수준으로 또는 그에 가깝게 심박동수 및/또는 혈압의 증가)을 나타낼 때까지 CB2 수용체 효능제 화합물 (예를 들어, APD371)의 투여를 중단해야 하거나, 또는 보다 적은 용량으로 계속해서 치료할 수 있다. 보다 적은 용량에서의 치료와 관련하여, 대상체가 심박동수 및/또는 혈압의 평가 전에 및 낮은 심박동수 및/또는 혈압의 발견 전에 400 mg의 ADP371을 투여받고 있었던 경우에는, APD371의 보다 적은 용량이 예를 들어 300 mg, 275 mg, 250 mg, 200 mg, 175 mg, 150 mg, 125 mg, 100 mg, 75 mg 또는 50 mg일 수 있다. 대상체가 심박동수 및/또는 혈압의 평가 전에 200 mg의 ADP371을 투여받고 있었던 경우에는, 보다 적은 용량이 예를 들어 175 mg, 150 mg, 125 mg, 100 mg, 75 mg 또는 50 mg일 수 있다. 보다 적은 용량으로 계속 치료하는 동안에 심박동수 및/또는 혈압을 모니터링할 수 있고, 대상체가 보다 적은 용량에서 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압을 계속 나타내는 경우에는 용량을 추가로 저하시킬 수 있다. 따라서, 대상체가 400 mg의 APD371의 투여 후에 낮은 심박동수 및/또는 혈압을 나타내는 경우에는, 대상체가 이들 바이탈 사인에서 개선을 나타낼 때까지 치료를 중단할 수 있고, 보다 적은 용량 (예를 들어, 200 mg)에서 계속 치료할 수 있다. 대상체가 200 mg 용량의 투여 후에 낮은 혈압 및/또는 심박동수를 나타내는 경우에는, 대상체가 이들 바이탈 사인에서 개선을 나타낼 때까지 치료를 중단할 수 있고, 보다 적은 용량 (예를 들어, 100 mg)에서 계속 치료할 수 있다. 대상체가 100 mg 용량의 투여 후에 여전히 낮은 혈압 및/또는 심박동수를 나타내는 경우에는, 대상체가 이들 바이탈 사인에서 개선을 나타낼 때까지 치료를 중단할 수 있고, 보다 적은 용량 (예를 들어, 50 mg)에서 계속 치료할 수 있다.
일부 실시양태에서, 낮은 혈압은 수축기 혈압 <90 mmHg 및/또는 확장기 혈압 <50 mmHg, 또는 수축기 혈압 < 95 mmHg 및/또는 확장기 혈압 < 60 mmHg이고, 이들 중 적어도 하나는 가장 낮은 투여전 값으로부터 적어도 10 mmHg 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 투여전 값은 적어도 10분 간격으로 (그러나 24시간 이하의 간격으로) 2회의 상이한 측정치이다. 일부 실시양태에서, 낮은 심박동수는 <50 bpm의 심박동수이고, 이는 가장 낮은 투여전 값으로부터 적어도 10 bpm 감소이다. 일부 실시양태에서, 투여전 값은 투여후 처음 24시간 이내에 적어도 10분 간격으로 상이한 시점에 취한 것이다.
본 개시내용은 또한 CB2 수용체 효능제 화합물에 의한 치료가 필요한 대상체를 선택하는 방법을 제공한다. 대상체가 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험 또는 존재를 갖지 않는다는 이전의 또는 현재의 결정을 기준으로 하여 치료를 위한 대상체를 선택할 수 있다. 결정은 바이탈 사인을 측정함으로써 수행될 수 있다. 이러한 대상체에게 CB2 수용체 효능제 화합물 (예를 들어, APD371)의 치료 유효량을 투여할 수 있다. 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험 또는 존재를 갖는 대상체를 CB2 수용체 효능제 화합물로 치료하지 않거나, 또는 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험 또는 존재를 갖지 않는 대상체보다 적은 용량으로 치료한다. 특정 예에서, 보다 적은 용량은 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험 또는 존재를 갖지 않는 대상체에게 투여되는 용량의 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15% 또는 10%이다.
일부 실시양태에서, APD371을 투여하는 동안에 금지된 약물은 투여하지 않는다. 일부 실시양태에서, APD371의 투약량은 금지된 약물의 투여 동안에 감소된다. 일부 실시양태에서, 금지된 약물의 투약량은 APD371의 투여 동안에 감소된다. 일부 실시양태에서, APD371은 금지된 약물의 존재하에 적정된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 알파 차단제를 투여받는 개체에서는 APD371에 의한 치료를 (표준 용량에 비해) 보다 적은 용량에서 시작한다. 일부 실시양태에서, 금지된 약물은 APD371의 존재하에 적정된다. 일부 실시양태에서, 금지된 약물을 투여할 때 인간 대상체를 유해 반응 (예컨대, 저혈압, 실신 및/또는 서맥)에 대해 모니터링한다. 일부 실시양태에서, 금지된 약물은 처방 약물이다. 일부 실시양태에서, 금지된 약물은 식이 및/또는 허브 보충제이다. 일부 실시양태에서, 금지된 약물은 비처방 약물이다.
일부 실시양태에서, APD371 및 CYP 억제제의 동반 사용은 부작용, 예컨대 서맥, 저혈압, 실신, 사고 손상 및/또는 중추 신경계 (CNS) 기능저하의 공지된 위험 인자이다. 일부 실시양태에서, APD371 및 CYP 억제제의 동반 사용은 피한다.
일부 실시양태에서, 고혈압 및/또는 실신을 유발하는 것으로 공지된 약물은 APD371과 함께 사용하는 것이 금지된다. 일부 실시양태에서, 경구 피임약은 APD371과 함께 사용하는 것이 금지된다. 일부 실시양태에서, 플리반세린 노출을 증가시키는 화합물은 APD371과 함께 사용하는 것이 금지된다. 일부 실시양태에서, 플리반세린 노출을 감소시키는 화합물은 APD371과 함께 사용하는 것이 금지된다. 일부 실시양태에서, 니트레이트는 APD371과 함께 사용하는 것이 금지된다. 일부 실시양태에서, 알파 차단제는 APD371과 함께 사용하는 것이 금지된다. 일부 실시양태에서, 항고혈압제는 APD371과 함께 사용하는 것이 금지된다.
일부 실시양태에서, CYP2C19 억제제 (특히, 강력한 CYP2C19 억제제)는 APD371과 함께 사용하는 것이 금지된다. 일부 실시양태에서, CYP2C9 억제제는 APD371과 함께 사용하는 것이 금지된다. 일부 실시양태에서, CYP2D6 억제제는 APD371과 함께 사용하는 것이 금지된다. 일부 실시양태에서, CYP3A4 억제제 (특히, 중간의 또는 강력한 CYP3A4 억제제)는 APD371과 함께 사용하는 것이 금지된다. 일부 실시양태에서, CYP3A4 유도제는 APD371과 함께 사용하는 것이 금지된다. 일부 실시양태에서, CYP1A2 억제제는 APD371과 함께 사용하는 것이 금지된다.
일부 실시양태에서, 알콜 사용은 APD371과 함께 사용하는 것이 금지된다. 일부 실시양태에서, APD371의 투여 전에 인간 대상체가 (예를 들어, 개체의 현재 및 과거 음주 습관, 및 다른 관련된 사회 및 의료 기록을 고려하여) 알콜을 삼가할 가능성에 대해 평가한다. 일부 실시양태에서, 다중 동시 약물의 조합 (예를 들어, 다중의 약한 CYP 억제제, 예컨대 다중의 약한 CYP3A4 억제제)은 APD371과 함께 사용하는 것이 금지된다.
일부 실시양태에서, 금지된 약물, 예컨대 CYP 억제제의 투여 시작 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일 전에 APD371을 중단한다. 일부 실시양태에서, APD371을 중단한 후에 인간 대상체를 (예를 들어, 저혈압, 실신 및/또는 서맥에 대해) 모니터링한다. 일부 실시양태에서, APD371의 투여 시작 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일 전에 금지된 약물을 중단한다.
일부 실시양태에서, APD371은 간 손상이 있는 인간 대상체에서 금지된다. 일부 실시양태에서, APD371은 신장 손상이 있는 인간 대상체에서 금지된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, APD371의 (표준 용량에 비해) 감소된 용량을 신장 손상이 있는 개체에게 투여한다. 일부 실시양태에서, APD371은 노인 대상체에서 금지된다. 일부 실시양태에서, APD371은 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 95세 이상, 또는 약 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 95세 이상인 인간 대상체에서 금지된다. 일부 실시양태에서, APD371을 투여하는 동안에 노인 인간 대상체를 (예를 들어, 기립성 저혈압, 현기증 및/또는 어지러움에 대해) 모니터링한다. 일부 실시양태에서, APD371은 불량한 또는 중간 CYP 대사를 나타내는 인간 대상체에서 금지된다. 일부 실시양태에서, APD371을 투여하기 전에 인간 대상체를 CYP 대사에 대해 평가한다. 일부 실시양태에서, APD371을 투여하는 동안에 CYP에 대한 불량한 또는 중간 대사자인 인간 대상체를 모니터링한다. 일부 실시양태에서, APD371을 투여하는 동안에 APD371의 불량한 대사자인 인간 대상체를 모니터링한다.
일부 실시양태에서, APD371은 기관지 천식, 명백한 심부전, 1도 초과의 심장 차단(greater-than-first-degree heart block), 심장성 쇼크, 중증의 서맥 및/또는 중증의 장기간 저혈압과 관련된 다른 상태를 가진 인간 대상체에서 금지된다.
다음은 본 발명의 실시를 위한 실시예이다. 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
실시예 1:
1a 상 무작위 이중-맹검 위약-대조 단일 상승 용량 임상 시험을 56명의 건강한 인간 대상체에 대해 수행하여, APD371 (화합물 B)의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하였다. 10 mg, 20 mg, 30 mg, 60 mg, 120 mg, 250 mg 및 400 mg의 용량을 투여하였다. 대상체는 대략 9일 동안 클리닉에 있었다 (-2일째 내지 7일째로 지칭됨). 연구 약물 (APD371 또는 위약)을 1일째에 투여하였다. 각각의 코호트는 8명의 인간 대상체를 포함하였고, 이들 중 6명에게는 APD371을 투여하고 2명에게는 위약을 투여하였다.
5분 동안 안정을 취한 후에 누운 자세에서 혈압 및 심박동수에 대한 바이탈 사인을 측정하였다. 12-리드 심전도를 이용하여, 10분 동안 안정을 취한 후에 누운 자세에서 RR, PR, QRS, QT, QTc, QTcB 및 QTcF를 측정하였다. 연속 원격측정법의 경우 5-리드 심전도를 이용하였고, 누운 자세에서 14분 ± 1분의 안정기 중 마지막 5분 동안 측정하였다. 투여하기 전에 기준선을 측정하였다.
용량-반응 노출을 관찰하였고, 400 mg에서 목적하는 노출에 도달하였을 때 용량 상승을 중단하였다. APD371의 모든 용량은 내약성이 우수하였다. 그러나, 기준선과 비교시 심박동수에서 무증상 평균 증가가 가장 높은 용량에서 관찰되었다 (도 1-8). 기준선과 비교시 수축기 및 확장기 혈압에 대한 변화 또한 관찰되었다 (도 9-16).
실시예 2:
1b 상 무작위 이중-맹검 위약-대조 다중 상승 용량 임상 시험을 36명의 건강한 인간 대상체에 대해 수행하여, APD371 (화합물 B)의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하였다. 50 mg 1일 3회 (TID), 100 mg TID, 및 200 mg TID의 용량을 10일 동안 투여하였다. 대상체는 대략 17일 동안 클리닉에 있었다 (-2일째 내지 15일째로 지칭됨). 연구 약물 (APD371 또는 위약)을 1-10일째에 TID 및 11일째에 1회로 투여하였다. 각각의 코호트는 12명의 인간 대상체를 포함하였고, 이들 중 9명에게는 APD371을 투여하고 3명에게는 위약을 투여하였다.
5분 동안 안정을 취한 후에 누운 자세에서 혈압 및 심박동수에 대한 바이탈 사인을 측정하였다. 12-리드 심전도를 이용하여, 10분 동안 안정을 취한 후에 누운 자세에서 RR, PR, QRS, QT, QTc, QTcB 및 QTcF를 측정하였다. 연속 원격측정법의 경우 5-리드 심전도를 이용하였고, 누운 자세에서 14분 ± 1분의 안정기 중 마지막 5분 동안 측정하였다. 투여하기 전에 기준선을 측정하였다.
APD371은 다중 용량에 대해 내약성이 우수하였다. 용량-반응 노출을 관찰하였다. 모든 용량의 약물 수준이 CB2 수용체를 자극하기 위해 필요한 수준보다 훨씬 높았다. 가장 흔한 부작용은 두통 및 구역질이었다. 모든 부작용은 경증으로 분류되었고, 중증의 부작용은 보고되지 않았다. 가벼운 갈증 및 졸림의 부작용으로 인해 고용량 그룹에서는 한번의 중단이 있었다. 그러나, 예상치 못하게도 (특히 단일 상승 용량 연구의 측면에서), 혈압 및 심박동수에서 무증상 감소가 관찰되었다 (도 17-25).
다른 실시양태
본 발명이 그의 상세한 설명에 의해 기재되었지만, 상기 기재는 설명을 위한 것이며, 첨부된 청구항에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 의도된다. 다른 측면, 이점 및 변형은 하기 청구항의 범위 내에 있다.

Claims (77)

  1. 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법이며,
    a) 인간 대상체에서 다음 중 하나 또는 둘 다인 위험 인자의 존재 또는 부재를 검출하는 단계:
    i. 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압; 및
    ii. 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험;
    및
    b1) 단계 a)의 위험 인자가 부재하는 경우, 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 인간 대상체에게 투여하거나; 또는
    b2) 단계 a)의 위험 인자가 검출되는 경우,
    i. 선택적 CB2 수용체 효능제를 인간 대상체에게 투여하지 않거나; 또는
    ii. 선택적 CB2 수용체 효능제를 단계 b1)의 치료 유효량보다 적은 용량으로 인간 대상체에게 투여하는 단계
    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계 a)의 위험 인자가 부재하는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 인간 대상체에게 선택적 CB2 수용체 효능제의 추가 용량을 투여하는 것을 추가로 포함하고, 여기서 추가 용량의 양이 단계 b1)의 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량과 동일하거나 그보다 많은 것인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 인간 대상체에게 선택적 CB2 수용체 효능제의 추가 용량을 투여하는 것을 추가로 포함하고, 여기서 추가 용량의 양이 단계 b1)의 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량과 동일한 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 a)의 위험 인자가 검출되는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제를 단계 b1)의 치료 유효량보다 적은 용량으로 인간 대상체에게 투여하는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 인간 대상체에게 선택적 CB2 수용체 효능제의 한가지 이상의 추가 용량을 투여하는 것을 추가로 포함하고, 여기서 한가지 이상의 추가 용량이 단계 b1)의 치료 유효량보다 적고 제6항의 보다 적은 용량보다 많은 선택적 CB2 수용체 효능제의 양인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 한가지 이상의 추가 용량이 선택적 CB2 수용체 효능제의 점차적으로 증가하는 양인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 투약량을 증가시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)의 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험이 하기 문단 a-f에 열거된 상태 중 하나 이상인 방법:
    a. 대상체가
    i. 장기간 침상 안정을 가졌거나 갖는 중임;
    ii. 임신의 처음 24주 이내임;
    iii. (예를 들어, 외상, 중증의 내부 출혈, 탈수의 결과로서) 혈액량의 감소를 겪었음;
    iv. 항고혈압 의약, 이뇨제, 베타-차단제, 파킨슨(Parkinson) 질환에 대한 약물, 삼환계 항우울제, 단독으로의 또는 니트로글리세린과 조합된 발기 부전 약물, 디곡신, 또는 항부정맥제를 복용 중임;
    v. 마취제 또는 알콜을 복용 중임;
    vi. 심장마비가 있었음;
    vii. 심장 판막(들)에 문제가 있음;
    viii. 관상 동맥 질환을 가짐;
    ix. 심내막염, 심근염, 갑상선 기능 저하증, 부갑상선 질환, 애디슨(Addison) 질환, 저혈당, 당뇨병, 패혈성 쇼크, 신경 매개 저혈압, 빈혈, 전해질 불균형, 혈중 높은 수준의 칼륨, 또는 비타민 B-12 및/또는 엽산의 결핍을 가짐;
    b. 니트레이트, 알파 차단제, 베타 차단제, 항고혈압 약물, 혈관확장제, 디곡신, 아미오다론, 알콜, 또는 CYP, 예를 들어 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A 또는 CYP3A4/3A5의 억제제 또는 유도제인 의약의 이전 투여;
    c. 다음 중 하나 이상의 이전 투여:
    i. 선택적 CB2 수용체 효능제의 노출을 증가시키는 작용제;
    ii. 선택적 CB2 수용체 효능제의 대사를 늦추는 작용제;
    iii. 약물 또는 작용제의 부재에 비해 인간 대상체에서 선택적 CB2 수용체 효능제의 대사물의 축적을 증가시키는 작용제;
    iv. 단백질 결합에 대해 선택적 CB2 수용체 효능제와 경쟁하는 작용제; 또는
    v. QT 연장을 유발하는 작용제;
    d. 심박동수 및/또는 혈압을 감소시키는 것으로 공지된 의학적 상태, 예를 들어 낮은 심박동수를 유도하는 심장 상태 (서맥);
    e. 심혈관 질환, 현기증, 어지러움, 기절, 두통, 구역질, 저혈압, 실신, 쇼크, 혈류 불안정, 서맥, 대동맥 협착증, 심근 경색, 허혈, 심부전, 또는 전도 이상의 병력; 및
    f. CYP의 기능 손상, 또는 불량한 또는 중간 CYP 대사자, 예를 들어 CYP가 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A 또는 CYP3A4/3A5인 경우.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)의 위험 인자가 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압인 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)의 위험 인자가 낮은 심박동수 및/또는 낮은 혈압의 위험인 방법.
  13. 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법이며,
    a. 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 단계;
    b. 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후에 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 검출하고;
    i. 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후에 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압이 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전의 심박동수 및/또는 혈압에 비해 규정된 양만큼 감소하지 않는 경우에는, 인간 대상체에게 선택적 CB2 수용체 효능제를 계속해서 투여하거나; 또는
    ii. 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후에 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압이 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전의 심박동수 및/또는 혈압에 비해 규정된 양만큼 감소한 경우에는, 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 투여하는 것을 중단하는 것인 단계
    를 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후에 대상체의 심박동수 및/또는 혈압이 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전의 심박동수 및/또는 혈압에 비해 규정된 양만큼 감소하고;
    인간 대상체에게 선택적 CB2 수용체 효능제의 보다 적은 용량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 보다 적은 용량이 단계 (a)의 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량보다 적은 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 인간 대상체에게 선택적 CB2 수용체 효능제의 한가지 이상의 추가 용량을 투여하는 것을 추가로 포함하고, 여기서 한가지 이상의 추가 용량이 단계 (a)의 치료 유효량보다 적고 제15항의 보다 적은 용량보다 많은 선택적 CB2 수용체 효능제의 양인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 한가지 이상의 추가 용량이 선택적 CB2 수용체 효능제의 점차적으로 증가하는 양인 방법.
  18. 제14항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 투약량을 증가시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  19. 제13항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후에 대상체의 심박동수 및/또는 혈압이 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전의 심박동수 및/또는 혈압에 비해 규정된 양만큼 감소하지 않고;
    인간 대상체에게 단계 a)의 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량과 동일하거나 그보다 많은 선택적 CB2 수용체 효능제의 추가 용량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 추가 용량이 단계 a)의 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량과 동일한 것인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 추가 용량이 단계 a)의 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량보다 많은 것인 방법.
  22. 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 치료하는 방법이며,
    a) 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전에 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 검출하는 단계;
    b) 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 인간 대상체에게 투여하는 단계;
    c) 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후에 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 검출하고;
    i) 단계 c)에서 검출된 심박동수 및/또는 혈압이 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전의 심박동수 및/또는 혈압에 비해 규정된 양만큼 감소하지 않는 경우에는, 인간 대상체에게 선택적 CB2 수용체 효능제를 계속해서 투여하거나; 또는
    ii) 단계 c)에서 검출된 심박동수 및/또는 혈압이 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전의 심박동수 및/또는 혈압에 비해 규정된 양만큼 감소한 경우에는, 인간 대상체에게 선택적 CB2 수용체 효능제를 투여하는 것을 중단하거나, 또는 선택적 CB2 수용체 효능제를 단계 b)의 선택적 CB2 수용체 효능제의 용량보다 적은 용량으로 인간 대상체에게 계속해서 투여하는 것인 단계
    를 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 단계 c)에서 검출된 심박동수 및/또는 혈압이 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전의 심박동수 및/또는 혈압에 비해 규정된 양만큼 감소하지 않는 것인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 단계 c)에서 검출된 심박동수 및/또는 혈압이 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전의 심박동수 및/또는 혈압에 비해 규정된 양만큼 감소한 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제를 단계 b)의 선택적 CB2 수용체 효능제의 용량보다 적은 용량으로 인간 대상체에게 계속해서 투여하는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 인간 대상체에게 선택적 CB2 수용체 효능제의 한가지 이상의 추가 용량을 투여하는 것을 추가로 포함하고, 여기서 한가지 이상의 추가 용량이 단계 b)의 치료 유효량보다 적고 단계 (c) ii의 보다 적은 용량보다 많은 선택적 CB2 수용체 효능제의 양인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 한가지 이상의 추가 용량이 선택적 CB2 수용체 효능제의 점차적으로 증가하는 양인 방법.
  28. 제22항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 투약량을 증가시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  29. 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)의 선택적 CB2 수용체 효능제의 용량보다 적은 용량이
    단계 b)의 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량의 10% 내지 80%, 또는 약 10% 내지 80%, 예를 들어 단계 b)의 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량의 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15% 또는 10%; 예를 들어 단계 b)의 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량의 50% 또는 75%인 용량; 또는
    10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg 및 475 mg으로부터, 또는 약 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg 및 475 mg으로부터 선택된 용량; 예를 들어 1일 3회 25 mg, 50 mg, 75 mg 또는 100 mg; 예를 들어 1일 75 mg, 150 mg, 225 mg 또는 300 mg인 방법.
  30. 제13항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체가 하기 문단 a-c에 열거된 작용제 중 하나 이상으로부터 선택된 작용제를 이전에 투여받았던 것인 방법:
    a. 항고혈압 의약, 이뇨제, 베타-차단제, 파킨슨 질환에 대한 약물, 삼환계 항우울제, 단독으로의 또는 니트로글리세린과 조합된 발기 부전 약물, 디곡신, 또는 항부정맥제, 마취제, 또는 알콜;
    b. 니트레이트, 알파 차단제, 베타 차단제, 항고혈압 약물, 혈관확장제, 디곡신, 아미오다론, 알콜, 또는 CYP, 예를 들어 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, 또는 CYP3A4/3A5의 억제제 또는 유도제인 의약; 및
    c. 하기 작용제:
    i. 선택적 CB2 수용체 효능제의 노출을 증가시키는 작용제;
    ii. 선택적 CB2 수용체 효능제의 대사를 늦추는 작용제;
    iii. 약물 또는 작용제의 부재에 비해 인간 대상체에서 선택적 CB2 수용체 효능제의 대사물의 축적을 증가시키는 작용제;
    iv. 단백질 결합에 대해 선택적 CB2 수용체 효능제와 경쟁하는 작용제; 또는
    v. QT 연장을 유발하는 작용제.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료가 필요한 인간 대상체를 확인하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 낮은 심박동수가 60, 55, 50, 45 또는 40 박동/분 (bpm) 미만, 또는 약 60, 55, 50, 45 또는 40 박동/분 (bpm) 미만, 예를 들어 50 bpm 미만 또는 약 50 bpm 미만이고/거나, 낮은 심박동수가 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전의 심박동수로부터 적어도 또는 적어도 약 10 bpm 감소한 것인 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 낮은 혈압이 120, 115, 110, 105, 100, 95, 90, 85, 80, 75 또는 70 mmHg 미만, 또는 약 120, 115, 110, 105, 100, 95, 90, 85, 80, 75 또는 70 mmHg 미만의 수축기 혈압; 예를 들어 90 mmHg 미만 또는 약 90 mmHg 미만의 수축기 혈압인 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 낮은 혈압이 80, 75, 70, 65, 60, 55 또는 50 mmHg 미만, 또는 약 80, 75, 70, 65, 60, 55 또는 50 mmHg 미만의 확장기 혈압; 예를 들어 60 mmHg 미만 또는 약 60 mmHg 미만의 확장기 혈압; 또는 50 mmHg 미만 또는 약 50 mmHg 미만의 확장기 혈압인 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 낮은 혈압이 90 mmHg 미만 또는 약 90 mmHg 미만의 수축기 혈압 및 50 mmHg 미만 또는 약 50 mmHg 미만의 확장기 혈압, 또는 95 mmHg 미만 또는 약 95 mmHg 미만의 수축기 혈압 및 60 mmHg 미만 또는 약 60 mmHg 미만의 확장기 혈압이고, 혈압 감소에서 규정된 양만큼의 감소가 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전의 수축기 및/또는 확장기 혈압으로부터 적어도 10 mmHg 감소인 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 심박동수에서 규정된 양만큼의 감소가 심박동수에서 적어도 또는 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20% 또는 25%의 감소; 또는 5, 10, 15, 20 또는 25 bpm, 또는 약 5, 10, 15, 20 또는 25 bpm의 감소인 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 혈압에서 규정된 양만큼의 감소가 기준선 수축기 혈압으로부터 적어도 또는 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20% 또는 25%의 감소 및/또는 기준선 확장기 혈압으로부터 적어도 또는 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20% 또는 25%의 감소인 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 혈압에서 규정된 양만큼의 감소가 수축기 혈압에서 적어도 또는 적어도 약 5, 10, 15, 20 또는 25 mmHg의 감소 및/또는 확장기 혈압에서 적어도 또는 적어도 약 5, 10, 15, 20 또는 25 mmHg의 감소인 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제가 APD371이고, 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량이 10 mg 내지 500 mg으로부터, 또는 약 10 mg 내지 500 mg으로부터; 예를 들어 25 mg 내지 250 mg; 예를 들어 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg 또는 250 mg으로부터 선택되는 것인 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량을 1회 초과로, 예를 들어 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회의 빈도로 투여하는 것인 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제가 APD371이고, 추가 투약량이 10 mg 내지 500 mg으로부터, 또는 약 10 mg 내지 500 mg으로부터; 예를 들어 25 mg 내지 250 mg; 예를 들어 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 200 mg 또는 250 mg으로부터 선택되는 것인 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 추가 투약량을 1회 초과로, 예를 들어 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회로부터 선택된 빈도로 투여하는 것인 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 용량의 투여 후에 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 평가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제가 APD371이고, 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량이 25 mg 내지 100 mg, 또는 약 25 mg 내지 100 mg의 용량인 방법.
  45. 제32항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량이 1일 2회 또는 3회로 투여되는 투여당 25 mg 내지 100 mg인 방법.
  46. 제41항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량이 1일 약 600, 약 400, 약 300 또는 약 250 mg 미만인 방법.
  47. 제41항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량이 1일 약 75 mg, 약 150 mg, 약 225 mg 또는 약 300 mg인 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량보다 적은 용량이 50 mg 또는 약 50 mg인 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량보다 적은 용량이 100 mg 또는 약 100 mg인 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 치료 유효량보다 적은 용량이 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 및 1일 4회로 이루어진 군으로부터 선택된 빈도로 투여되는 것인 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 보다 적은 투약량의 투여 후에 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 평가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후에 유해 반응에 대해 인간 대상체를 모니터링하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후에 인간 대상체에 대해 심박동수 및/또는 혈압 및/또는 그와 관련된 상태를 평가하는 것을 추가로 포함하고; 예를 들어 여기서 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 평가하는 것이 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 측정하는 것을 포함하는 것인 방법.
  54. 제49항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제를 투여한지 약 또는 적어도 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5 또는 6시간 후에 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 평가하는 것인 방법.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 결정을 기준으로 하여, 위험 인자를 검출하거나 검출하지 않거나, 또는 인간 대상체의 심박동수 및/또는 혈압을 검출 및/또는 평가하는 것인 방법:
    (i) 심전도에 의해 인간 대상체가 낮은 심박동수를 갖거나 갖지 않음을 결정;
    (ii) 바이탈 사인에 의해 인간 대상체가 낮은 심박동수를 갖거나 갖지 않음을 결정;
    (iii) 바이탈 사인에 의해 인간 대상체가 낮은 수축기 및/또는 확장기 혈압을 갖거나 갖지 않음을 결정;
    (iv) 인간 대상체가 낮은 심박동수 및/또는 낮은 수축기 및/또는 확장기 혈압 및/또는 그와 관련된 상태의 병력을 갖거나 갖지 않음을 결정;
    (v) 인간 대상체가 선택적 CB2 수용체 효능제의 제거 손상을 갖거나 갖지 않음을 결정; 및
    (vi) 인간 대상체가 불량한 또는 중간 CYP 대사자이거나 아님을 결정.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제가 APD371이고, APD371의 치료 유효량이
    10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg 또는 500 mg, 또는 약 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg 또는 500 mg이거나; 또는
    10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 150 mg 또는 200 mg, 또는 약 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 150 mg 또는 200 mg이고;
    1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여되는 것인 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제가 APD371이고, APD371의 최대 용량이
    투여당 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg 또는 200 mg, 또는 약 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg 또는 200 mg이고/거나;
    1일당 75 mg, 150 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg 또는 600 mg, 또는 약 75 mg, 150 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg 또는 600 mg인 방법.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제가 APD371이고, APD371의 양이 투여당 200 mg 이하인 방법.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체가
    (ii) 선택적 CB2 수용체 효능제의 안전성 또는 효능을 실험하고/거나,
    (iii) 그로부터의 데이터를 인간 대상체의 치료에 대한 선택적 CB2 수용체 효능제의 승인을 위해 규제 기관에 제출하도록
    설계된 다기관의 위약-대조 이중-맹검 시험의 일부가 아닌 것인 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체가 노인인 방법.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    심박동수가 안정시 심박동수, 누운 자세 심박동수, 및 선 자세 심박동수로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    혈압이 수축기 혈압 및 확장기 혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 수축기 혈압이 안정시 수축기 혈압, 누운 자세 수축기 혈압, 및 선 자체 수축기 혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    확장기 혈압이 안정시 확장기 혈압, 누운 자세 확장기 혈압, 및 선 자체 확장기 혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제를 경구 투여하는 것인 방법.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제가 정제 또는 캡슐의 형태인 방법.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 CB2 수용체-매개된 장애의 치료 또는 예방인 방법.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 골관절염과 연관된 통증, 화학요법-유발 통증, 신경병성 통증, 급성 수술후 통증, 염증성 장 질환 (IBD)과 연관된 복통, 비신경근성 요통, 간 섬유증, 원발성 담즙성 간경변, 비알콜성 지방간염, 신장 섬유증, 골관절염, 자궁내막증, 간질성 방광염, 및 편두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 CB2 수용체-매개된 장애의 치료 또는 예방인 방법.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 급성 및/또는 만성 염증성 통증의 치료인 방법.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 급성 및/또는 만성 신경병성 통증의 치료인 방법.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체가 불량한 또는 중간 CYP 대사자인 방법.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체가 불량한 또는 중간 CYP 대사자이고, 여기서 CYP가 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, 및 CYP3A4/3A5로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체가 선택적 CB2 수용체 효능제에 의한 치료를 시작하기 전에 알파 차단제 요법에 대해 안정함을 결정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제가 세포에서 CB2 수용체의 내재화를, 세포가 CP55,940과 접촉하는 경우에 발생하는 내재화 수준의 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 약 99%로 증가시키는 것인 방법.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제의 선택성이 인간 CB1 수용체에 비해 인간 CB2 수용체에 대해 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 500배, 적어도 750배, 적어도 1000배, 적어도 2000배, 적어도 3000배, 적어도 4000배, 적어도 5000배, 적어도 6000배, 적어도 7000배, 적어도 8000배, 적어도 9000배, 또는 적어도 10,000배 선택성이거나 또는 그러한 것으로 이전에 확인된 것인 방법.
  73. 통증의 치료가 필요한 인간 대상체에서 통증의 치료에 사용하기 위한 선택적 CB2 수용체 효능제이며, 여기서 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후에 대상체의 심박동수 및/또는 혈압이 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전의 심박동수 및/또는 혈압에 비해 규정된 양만큼 감소하지 않는 것인 선택적 CB2 수용체 효능제.
  74. 통증의 치료가 필요한 인간 대상체에서 통증의 치료에 사용하기 위한 선택적 CB2 수용체 효능제이며, 여기서 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후에 대상체의 심박동수 및/또는 혈압이 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 전의 심박동수 및/또는 혈압에 비해 규정된 양만큼 감소하는 것인 선택적 CB2 수용체 효능제.
  75. 통증의 치료가 필요한 인간 대상체에서 통증의 치료에 사용하기 위한 선택적 CB2 수용체 효능제이며, 여기서 인간 대상체에서 선택적 CB2 수용체 효능제의 투여 후에 서맥이 발생하지 않는 것인 선택적 CB2 수용체 효능제.
  76. 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 통증이
    골통; 관절통; 근육통; 치통; 편두통 및 다른 두통; 급성 염증성 통증 및 만성 염증성 통증을 포함한 염증성 통증; 급성 및/또는 만성 신경병성 통증; 치료제의 유해 효과로서 발생하는 통증;
    골관절염, 암, 다발성 경화증, 알러지성 반응, 신장염 증후군, 경피증, 갑상선염, 당뇨병성 신경병증, 섬유근통, HIV 관련 신경병증, 신경통, 좌골신경통, 및 자가면역 상태로부터 선택된 장애와 연관된 통증;
    화학요법-유발 통증; 급성 수술후 통증; 염증성 장 질환 (IBD)과 연관된 복통; 비신경근성 요통; 간 섬유증, 원발성 담즙성 간경변, 비알콜성 지방간염, 신장 섬유증, 자궁내막증, 및 간질성 방광염으로부터의 통증; 통각과민증; 이질통증; 염증성 통각과민증; 신경병성 통각과민증; 급성 침해수용; 골다공증; 및 다발성 경화증-연관된 강직인 선택적 CB2 수용체 효능제.
  77. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 CB2 수용체 효능제가 APD371인 방법.
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