TW202345847A - 多環化合物 - Google Patents

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艾哈邁德 阿卜迪 薩馬塔爾
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美商斯類普製藥有限責任公司
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Abstract

本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，包含本文中所述化合物(包含本文中所述化合物之醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物及其合成方法。本發明亦提供利用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽治療疾病及/或病狀之方法。

Description

多環化合物
本申請案係關於化學、生物化學及醫學領域。本文中揭示式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，包含本文中所述化合物(包含本文中所述化合物之醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物及其合成方法。本文中亦揭示利用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽治療疾病及/或病狀之方法。
根據國家癌症研究院(National Cancer Institute)，在2020年估計1,806,590例癌症新病例將於美國診斷出及606,520例將因該疾病死亡。最常見癌症為乳癌、肺及支氣管癌、***癌、結腸直腸癌、皮膚黑色素瘤、膀胱癌、非霍奇金氏(non-Hodgkin)淋巴瘤、腎及腎盂癌、子宮內膜癌、白血病、胰癌、甲狀腺癌及肝癌。
本文中所揭示之一些實施例係關於一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本文中所揭示之一些實施例係關於一種醫藥組合物，其含有有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本文中所述之一些實施例係關於一種治療本文中所述之癌症之方法，其包括向患有本文中所述癌症之個體投與有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物。本文中所述之其他實施例係關於有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物於製造用於治療本文中所述癌症之藥劑中的用途。本文中所述之仍其他實施例係關於有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物，其用於治療本文中所述癌症。
本文中所述之一些實施例係關於一種抑制惡性生長物或腫瘤之生長之方法，其包括使該生長物或腫瘤與有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物接觸，其中該惡性生長物或腫瘤係由於本文中所述之癌症。本文中所述之其他實施例係關於有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物於製造用於抑制惡性生長物或腫瘤之生長之藥劑中的用途，其中該惡性生長物或腫瘤係由於本文中所述之癌症。本文中所述之仍其他實施例係關於有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物，其用於抑制惡性生長物或腫瘤之生長，其中該惡性生長物或腫瘤係由於本文中所述之癌症。
本文中所述之一些實施例係關於一種治療本文中所述之癌症之方法，其包括使患有本文中所述癌症之個體之惡性生長物或腫瘤與有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物接觸。本文中所述之其他實施例係關於有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物於製造用於治療本文中所述癌症之藥劑中的用途，其包括接觸惡性生長物或腫瘤，其中該惡性生長物或腫瘤係由於本文中所述之癌症。本文中所述之仍其他實施例係關於有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物，其用於治療本文中所述癌症，其包括接觸惡性生長物或腫瘤，其中該惡性生長物或腫瘤係由於本文中所述之癌症。
本文中所述之一些實施例係關於一種抑制細胞中之PARP1之活性之方法，其包括向來自本文中所述癌症之癌細胞提供有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物。本文中所述之其他實施例係關於有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物於製造用於抑制PARP1之活性之藥劑中的用途。本文中所述之仍其他實施例係關於有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物，其用於抑制PARP1之活性。
本文中所述之一些實施例係關於一種治療本文中所述之癌症之方法，其包括使用有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物來抑制PARP1之活性。本文中所述之其他實施例係關於有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物於製造藉由抑制PARP1之活性來治療本文中所述癌症之藥劑中的用途。本文中所述之仍其他實施例係關於有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物，其用於藉由抑制PARP1之活性來治療本文中所述癌症。
此等為其他實施例，以下更詳細描述。
歷時一段時期無修復之DNA損傷之累積可導致癌症之發展。聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP1/2)為感覺DNA損傷及添加分支PAR鏈以促進DNA修復之酶。PARP抑制劑為抑制PARP1及PARP2二者之一類小分子，且已經批准作為癌症藥物用於具有BRCA1/2突變之腫瘤。
雖然認為PARP1為PARP抑制劑之主要標靶，但是目前已批准之PARP抑制劑亦抑制PARP2及PARP3。除了其DNA修復作用外，PARP1具有另外生物作用，其包括調節若干癌症中牽涉之若干基因之轉錄。PARP1經PARP1選擇性小分子之抑制可潛在克服利用目前PARP1/2抑制劑觀察到之主要毒性中之一些且對癌症患者帶來有意義效益。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP) 1/2聚合抑制劑選擇性殺死於同源重組修復路徑中具有缺陷之癌細胞且已經批准用於卵巢癌、轉移性乳癌及***癌。雖然臨床研究已顯示，PARP1/2抑制劑於具有BRCA1/2突變之腫瘤中具有抗腫瘤活性，但是具有DNA損傷修復路徑之更改之癌症患者可能夠自PARP抑制劑受益。於寬範圍之腫瘤類型中觀察到DNA損傷修復路徑之突變，這表明PARP1/2抑制劑可於若干癌症類型中潛在具有抗腫瘤活性。
雖然PARP抑制劑具有經證實之抗腫瘤活性，但是於經PARP1/2抑制劑治療之患者中看到之不良事件使劑量減少及中止PARP1/2抑制劑成為必要。認為PARP1/2抑制劑之不良事件自PARP2之抑制產生，因此強效且選擇性針對PARP1之小分子可保留抗腫瘤活性且潛在最小化利用目前PARP1/2抑制劑觀察到之不良事件。 定義
除非另有指定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與一般技術者通常所理解相同之含義。除非另有指定，否則本文中參考之所有專利、申請案、公開之申請案及其他出版物之全文係以引用的方式併入。除非另有指定，否則於針對本文中術語存在複數個定義之事件中，以此節中之彼等為準。
無論何時將基團描述為「視情況經取代」，該基團可未經取代或經指定取代基中之一或多者取代。同樣，當將基團描述為「未經取代或經取代」時，若經取代，則該(等)取代基可選自指定取代基中之一或多者。若不指定取代基，則其意指指定「視情況經取代」或「經取代」基團可經一或多個(諸如1、2或3個)個別且獨立地選自以下之基團取代：氘、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、雜環基(烷基)、羥基、烷氧基、醯基、氰基、鹵素、硫代羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫代胺甲醯基、N-硫代胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、C-醯胺基(烷基)、異氰酸根基、硫氰酸根基、硝基、疊氮基、矽基、烷硫基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵基甲磺醯基、三鹵基甲磺醯胺基、胺基、經單取代之胺及經二取代之胺。
如本文中所用，「C a至C b」(其中「a」及「b」為整數)係指烷基、烯基或炔基中之碳原子之數目，或環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環基之環中之碳原子之數目。即，烷基、烯基、炔基、環烷基之環、環烯基之環、芳基之環、雜芳基之環或雜環基之環可含有「a」至「b」個(包含端值)碳原子。因此，例如，「C 1至C 4烷基」係指具有1至4個碳之所有烷基，即，CH 3-、CH 3CH 2-、CH 3CH 2CH 2-、(CH 3) 2CH-、CH 3CH 2CH 2CH 2-、CH 3CH 2CH(CH 3)-及(CH 3) 3C-。若關於烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環基不指定「a」及「b」，則假設此等定義中所述之最寬範圍。
如本文中所用，「烷基」係指包含完全飽和(無雙鍵或三鍵)烴基之直鏈或分支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子(無論其於本文中何時出現，諸如「1至20」之數值範圍係指給定範圍內之各整數；例如，「1至20個碳原子」意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等組成，多達且包含20個碳原子，雖然本定義亦覆蓋其中不指定數值範圍之術語「烷基」之出現)。烷基亦可為具有1至10個碳原子之中等大小烷基。烷基亦可為具有1至6個碳原子之低碳數烷基。化合物之烷基可經指定為「C 1-C 4烷基」或相似名稱。僅舉例而言，「C 1-C 4烷基」指示於烷基鏈中存在1至4個碳原子，即，烷基鏈選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。典型烷基包括(但不以任何方式限於)甲基、乙基、丙基、異丁基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。烷基可經取代或未經取代。
如本文中所用，「烯基」係指於直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個雙鍵之烷基。烯基之長度可變化。例如，烯基可為C 2-4烯基、C 2-6烯基或C 2-8烯基。烯基之實例包括烯丙基、乙烯基甲基及乙烯基。烯基可未經取代或經取代。
如本文中所用，「炔基」係指於直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個三鍵之烷基。炔基之長度可變化。例如，炔基可為C 2-4炔基、C 2-6炔基或C 2-8炔基。炔基之實例包括乙炔基及丙炔基。炔基可未經取代或經取代。
如本文中所用，「環烷基」係指完全飽和(無雙鍵或三鍵)單環或多環烴環體系。當由兩個或更多個環組成時，該等環可以稠合或螺接方式連接在一起。環烷基可於該(等)環中含有3至10個原子，於該(等)環中含有3至8個原子或於該(等)環中含有3至6個原子。環烷基可未經取代或經取代。典型環烷基包括(但不以任何方式限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
如本文中所用，「環烯基」係指於至少一個環中含有一或多個雙鍵之單環或多環烴環體系；儘管若存在超過一個，則該等雙鍵不可遍及所有環形成完全離域π-電子體系(否則基團將為「芳基」，如本文中所定義)。當由兩個或更多個環組成時，該等環可以稠合或螺接方式連接在一起。環烯基可於該(等)環中含有3至10個原子或該(等)環中含有3至8個原子。環烯基可未經取代或經取代。
如本文中所用，「芳基」係指碳環(所有碳)單環或多環芳族環體系(包含稠合環體系，其中兩個碳環共用化學鍵)，其遍及所有環具有完全離域π-電子體系。芳基之碳原子之數目可變化。例如，芳基可為C 6-C 14芳基、C 6-C 10芳基或C 6芳基。芳基之實例包括(但不限於)苯、萘及薁。芳基可經取代或未經取代。
如本文中所用，「雜芳基」係指含有一或多個雜原子(例如，1至5個雜原子)，即，除了碳之元素(包括但不限於氮、氧及硫)之單環、雙環及三環芳族環體系(具有完全離域π-電子體系之環體系)。雜芳基之該(等)環中之原子之數目可變化。例如，雜芳基可於該(等)環中含有4至14個原子，於該(等)環中含有5至10個原子或於該(等)環中含有5至6個原子。此外，術語「雜芳基」包含稠合環體系，其中兩個環(諸如至少一個芳基環及至少一個雜芳基環或至少兩個雜芳基環)共用至少一個化學鍵。雜芳基環之實例包括(但不限於)呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異噁唑、苯并異噁唑、異噻唑、***、苯并***、噻二唑、四唑、吡啶、嗒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹噁啉、噌啉及三嗪。雜芳基可經取代或未經取代。
如本文中所用，「雜環基」係指單環、雙環及三環環體系，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環體系。然而，雜環可視情況含有以某種方式安置之一或多個不飽和鍵使得完全離域π-電子體系遍及所有環不出現。雜環基之該(等)環中之原子之數目可變化。例如，雜環基可於該(等)環中含有4至14個原子，於該(等)環中含有5至10個原子或於該(等)環中含有5至6個原子。該(等)雜原子為除了碳之元素，包括(但不限於)氧、硫及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫代羰基官能基，以便使該定義包含側氧基體系及硫基體系，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫代醯亞胺及環狀胺基甲酸酯。當由兩個或更多個環組成時，該等環可以稠合方式連接在一起。另外，雜環基中之任何氮可經季銨化。雜環基可未經取代或經取代。此等「雜環基」之實例包括(但不限於) 1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧戊環、1,3-二氧戊環、1,4-二氧戊環、1,3-氧雜硫雜環己烷、1,4-氧雜硫雜環己二烯、1,3-氧雜硫雜環戊烷、1,3-二硫雜環戊二烯、1,3-二硫雜環戊烷、1,4-氧雜硫雜環己烷、四氫-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、馬來醯亞胺、琥珀醯亞胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二側氧基哌𠯤、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三氧雜環己烷、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑啶、異噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、環氧乙烷、哌啶 N-氧化物、哌啶、哌𠯤、吡咯啶、吡咯烷酮(pyrrolidone)、吡咯烷酮(pyrrolidione)、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-側氧基吡咯啶、四氫哌喃、4H-哌喃、四氫噻喃、硫代嗎啉、硫代嗎啉亞碸、硫代嗎啉碸及其苯并稠合類似物(例如，苯并咪唑啶酮、四氫喹啉及3,4-亞甲基二氧基苯基)。
如本文中所用，「環烷基(烷基)」係指經由低碳數伸烷基作為取代基連接之環烷基。環烷基(烷基)之低碳數伸烷基及環烷基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)環丙基-CH 2-、環丁基-CH 2-、環戊基-CH 2-、環己基-CH 2-、環丙基-CH 2CH 2-、環丁基-CH 2CH 2-、環戊基-CH 2CH 2-、環己基-CH 2CH 2-、環丙基-CH 2CH 2CH 2-環丁基-CH 2CH 2CH 2-、環戊基-CH 2CH 2CH 2-、環己基-CH 2CH 2CH 2-、環丙基-CH 2CH 2CH 2CH 2、環丁基-CH 2CH 2CH 2CH 2-、環戊基-CH 2CH 2CH 2CH 2-及環己基-CH 2CH 2CH 2CH 2-。
如本文中所用，「芳基(烷基)」係指經由低碳數伸烷基作為取代基連接之芳基。芳基(烷基)之低碳數伸烷基及芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)苄基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)及萘基(烷基)。
如本文中所用，「雜芳基(烷基)」係指經由低碳數伸烷基作為取代基連接之雜芳基。雜芳基(烷基)之低碳數伸烷基及雜芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於) 2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、異噁唑基(烷基)、咪唑基(烷基)及其苯并稠合類似物。
「雜環基(烷基)」係指經由低碳數伸烷基作為取代基連接之雜環基。雜環基(烷基)之低碳數伸烷基及雜環基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)四氫-2H-哌喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氫-2H-噻喃-4-基(甲基)及1,3-硫雜氮雜環己烷-4-基(甲基)。
「低碳數伸烷基」為直鏈-CH 2-繫鏈基團，形成鍵以經由其末端碳原子連接分子片段。實例包括(但不限於)亞甲基(-CH 2-)、伸乙基(-CH 2CH 2-)、伸丙基(-CH 2CH 2CH 2-)及伸丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)。低碳數伸烷基可藉由用「經取代」之定義下所列之取代基置換該低碳數伸烷基之一或多個氫來取代。此外，當低碳數伸烷基經取代時，該低碳數伸烷基可藉由用環烷基(例如， )置換相同碳上之兩個氫來取代。
如本文中所用，「烷氧基」係指式-OR，其中R為本文中定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。烷氧基之非限制性列表為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、苯氧基及苄氧基。於一些實例中，烷氧基可為-OR，其中R為未經取代之C 1-4烷基。烷氧基可經取代或未經取代。
如本文中所用，「醯基」係指經由羰基作為取代基連接之氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯醯基。醯基可經取代或未經取代。
如本文中所用，「羥烷基」係指其中氫原子中之一或多者經羥基置換之烷基。示例性羥烷基包括(但不限於) 2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基及2,2-二羥基乙基。羥烷基可經取代或未經取代。
如本文中所用，「鹵烷基」係指其中氫原子中之一或多者經鹵素置換之烷基(例如，單鹵烷基、二鹵烷基及三鹵烷基)。此等基團包括(但不限於)氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基及2-氟異丁基。鹵烷基可經取代或未經取代。
如本文中所用，「鹵烷氧基」係指其中氫原子中之一或多者經鹵素置換之O-烷基及O-單環環烷基(例如，單鹵烷氧基、二鹵烷氧基及三鹵烷氧基)。此等基團包括(但不限於)氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基、2-氟異丁氧基、經氯取代之環丙基、經氟取代之環丙基、經氯取代之環丁基及經氟取代之環丁基。於一些實例中，鹵烷氧基可為-OR，其中R為經1、2或3個鹵素取代之C 1-4烷基。鹵烷氧基可經取代或未經取代。
「烷硫基」係指「-SR」基團，其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。烷硫基可經取代或未經取代。
「亞磺醯基」係指「-S(=O)-R」基團，其中R可與關於烷硫基所定義相同。亞磺醯基可經取代或未經取代。
「磺醯基」係指「SO 2R」基團，其中R可與關於烷硫基所定義相同。磺醯基可經取代或未經取代。
「O-羧基」係指「RC(=O)O-」基團，其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)，如本文中所定義。O-羧基可經取代或未經取代。
術語「酯」及「C-羧基」係指「-C(=O)OR」基團，其中R可與關於O-羧基所定義相同。酯及C-羧基可經取代或未經取代。
「硫代羰基」係指「-C(=S)R」基團，其中R可與關於O-羧基所定義相同。硫代羰基可經取代或未經取代。
「三鹵甲磺醯基」係指「X 3CSO 2-」基團，其中各X為鹵素。
「三鹵甲磺醯胺基」係指「X 3CS(O) 2N(R A)-」基團，其中各X為鹵素，且R A為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。
如本文中所用，術語「胺基」係指 -NH 2基團。
如本文中所用，術語「羥基」係指-OH基團。
「氰基」係指「-CN」基團。
如本文中所用，術語「疊氮基」係指-N 3基團。
「異氰酸根基」係指「-NCO」基團。
「硫氰酸根基」係指「-CNS」基團。
「異硫氰酸根基」係指「-NCS」基團。
「巰基」係指 「-SH」基團。
「羰基」係指-C(=O)-基團。
「S-磺醯胺基」係指「-SO 2N(R AR B)」基團，其中R A及R B可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。S-磺醯胺基可經取代或未經取代。
「N-磺醯胺基」係指「RSO 2N(R A)-」基團，其中R及R A可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-磺醯胺基可經取代或未經取代。
「O-胺甲醯基」係指「-OC(=O)N(R AR B)」基團，其中R A及R B可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N-胺甲醯基」係指「ROC(=O)N(R A)-」基團，其中R及R A可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-胺甲醯基可經取代或未經取代。
「O-硫代胺甲醯基」係指 「 -OC(=S)-N(R AR B)」基團，其中R A及R B可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。O-硫代胺甲醯基可經取代或未經取代。
「N-硫代胺甲醯基」係指 「ROC(=S)N(R A)-」基團，其中R及R A可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-硫代胺甲醯基可經取代或未經取代。
「C-醯胺基」係指「-C(=O)N(R AR B)」基團，其中R A及R B可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。C-醯胺基可經取代或未經取代。
「N-醯胺基」係指「RC(=O)N(R A)-」基團，其中R及R A可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。N-醯胺基可經取代或未經取代。
「經單取代之胺」係指「-NHR A」，其中R A可獨立地為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。經單取代之胺可經取代或未經取代。於一些實例中，經單取代之胺可為-NHR A，其中R A可為未經取代之C 1-6烷基或未經取代或經取代之苄基。
「經二取代之胺」係指「-NR AR B」，其中R A及R B可獨立地為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。經二取代之胺可經取代或未經取代。於一些實例中，經二取代之胺可為-NR AR B，其中R A及R B可獨立地為未經取代之C 1-6烷基或未經取代或經取代之苄基。
「酮醯胺」基團係指-C(=O)-C(=O)N(R AR B)基團，其中R A及R B可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)。酮醯胺可經取代或未經取代。
如本文中所用，術語「鹵素原子」或「鹵素」意指元素週期表之第7列之放射穩定原子中之任一者，諸如氟、氯、溴及碘。
在未指定取代基之數目之情況下(例如，鹵烷基)，可存在一或多個取代基。例如，「鹵烷基」可包含相同或不同鹵素中之一或多者。作為另一實例，「C 1-C 3烷氧基苯基」可包含含有一個、兩個或三個原子之相同或不同烷氧基中之一或多者。
如本文中所用，除非另有指定，否則任何保護基、胺基酸及其他化合物之縮略語為根據其通常用途或生物化學命名法IUPAC-IUB委員會(IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature) (參見，Biochem. 11:942-944 (1972))識別之縮略語。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指不引起對其所投與之生物體之顯著刺激且不廢除化合物之生物活性及性質之化合物的鹽。於一些實施例中，該鹽為化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸(諸如氫鹵酸(例如，鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸)反應來獲得。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸，諸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸反應來獲得。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應以形成諸如以下之鹽來獲得：銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽或鎂鹽)、有機鹼(諸如二環己胺、N-甲基-D-葡糖胺、參(羥甲基)甲胺、C 1-C 7烷基胺、環己胺、三乙醇胺、乙二胺)之鹽及與胺基酸(諸如精胺酸及離胺酸)之鹽。
除非另有明確指定，否則本申請案中(尤其隨附申請專利範圍中)所用之術語及短語及其變型應以開放性而非限制性解釋。作為上述之實例，術語「包含」應閱讀為意指「包含而不限制」、「包含但不限於」或類似者；如本文中所用，術語「包括」與「包含」、「含有」或「特徵在於」同義，及係包含性或開放性且不排除另外非詳述之要素或方法步驟；術語「具有」應解釋為「至少具有」；術語「包含」應解釋為「包含但不限於」；術語「實例」係用於提供所討論條項之示例性情況，非其詳盡或限制性列表。此外，術語「包括」與短語「至少具有」或「至少包含」同義解釋。當於化合物或組合物之背景下使用時，術語「包括」意指化合物或組合物至少包含詳述特徵或組分，但是亦可包含另外特徵或組分。
關於本文中實質上任何複數及/或單數術語之使用，熟習此項技術者可自複數轉譯成單數及/或自單數轉譯成複數，如適於上下文及/或申請案。為了清楚，本文中可明確闡述各種單數/複數排列。不定冠詞「一(a/an)」不排除複數。
應瞭解，於本文中所述之具有一或多個對掌性中心之任何化合物中，若未明確指定絕對立體化學，則各中心可獨立地為(R)-構型或(S)-構型或其混合物。因此，本文中所提供之化合物可為對映異構體純、對映異構體濃化、外消旋混合物、非對映異構體純、非對映異構體濃化或立體異構混合物。此外，應瞭解，於本文中所述之具有一或多個產生幾何異構體(其可定義為E或Z)之雙鍵之任何化合物中，各雙鍵可獨立地為E或Z或其混合物。同樣，應瞭解，於所述之任何化合物中，亦意欲包含所有互變異構形式。
應瞭解，在本文中所揭示之化合物具有不滿足價之情況下，該等價待利用氫或其同位素(例如，氫-1 (氕)及氫-2 (氘))滿足。
應瞭解，本文中所述化合物可經同位素標記。經諸如氘之同位素取代可提供自更大代謝穩定性所產生之某些治療優點，諸如，例如，增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。以化合物結構表示之各化學元素可包含該元素之任何同位素。例如，於化合物結構中，氫原子可經明確揭示或理解為存在於該化合物中。在可存在氫原子之化合物之任何位置處，氫原子可為氫之任何同位素，包括(但不限於)氫-1 (氕)及氫-2 (氘)。因此，除非上下文另有明確指定，否則本文中提及化合物包含所有潛在同位素形式。
在提供值之範圍之情況下，應瞭解，上限及下限及介於範圍之上限與下限之間之各中間值包含於實施例內。 化合物
本文中所揭示之一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽： 其中：Y 1可為O (氧)、CH 2或CR Y1R Y2，其中R Y1及R Y2可獨立地為氘、鹵素或未經取代之C 1-4烷基；環A可選自吡咯、噻吩、吡啶及苯基，其中該吡咯、該噻吩、該吡啶及該苯基可視情況經取代，且當經取代時，各可經獨立地選自以下之部分取代1或多次：氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、未經取代之C 1-4鹵烷基及未經取代之C 1-4鹵烷氧基；環B可選自未經取代或經取代之6-員單環含氮雜環基、未經取代或經取代之7-員雙環含氮雜環基及未經取代或經取代之8-員雙環含氮雜環基；環C可選自吡咯、噻吩、噻唑、吡啶、嗒嗪、嘧啶、吡嗪及苯基；R 1a可選自氫、氘、未經取代之C 2-4烷基、經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之C 1-4羥烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基、經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代之雙環C 5-8環烷基、經取代之雙環C 5-8環烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)、經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)、未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)及經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)，其中該經取代之C 1-4烷基經1或多個氘取代，且其中該單環C 3-6環烷基、該經取代之雙環C 5-8環烷基、該經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)及該經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)獨立地經1或多個選自氘及鹵素之取代基取代；R 1b可為氫、未經取代之C 1-4烷基或未經取代之C 1-4鹵烷基；或R 1a及R 1b可與R 1a及R 1b所連接之碳一起形成未經取代或經取代之單環3至4員環烷基或未經取代或經取代之單環4至5員雜環基，其中該經取代之單環3至4員環烷基及該經取代之單環4至5員雜環基可各經一或多個獨立地選自鹵素、未經取代之C 1-3烷基及未經取代之C 1-3鹵烷基之部分取代；前提是當R 1b為氫時，R 1a可選自氘、未經取代之C 2-4烷基、經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之C 1-4羥烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基、經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代之雙環C 5-8環烷基、經取代之雙環C 5-8環烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)、經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)、未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)及經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)，其中該經取代之C 1-4烷基可經1或多個氘取代，且其中該單環C 3-6環烷基、該經取代之雙環C 5-8環烷基、該經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)及該經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)可獨立地經1或多個選自氘及鹵素之取代基取代；R 2及R 3可獨立地為氫、氘或未經取代之C 1-4烷基；或R 2及R 3可與R 2及R 3所連接之碳一起形成未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基；m可為0、1或2；n可為0、1或2；各R 3a可獨立地選自氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基、經氰基取代之C 1-4烷基及未經取代之單環C 3-6環烷基；各R 3b可獨立地選自氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、經氘取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基及未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)；R 4可為-C(=O)NR 5R 6；R 5可為氫或未經取代之C 1-4烷基；且R 6可為氫、未經取代之C 1-4烷基、經取代之C 1-4烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代之雙環C 5-8環烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)或未經取代之雙環C 5-8環烷基(未經取代之C 1-4烷基)，其中該經取代之C 1-4烷基經1或多個氘取代。
於一些實施例中，環A可為吡咯。於其他實施例中，環A可為噻吩。於仍其他實施例中，環A可為吡啶。於仍又其他實施例中，環A可為苯基。該吡咯、該噻吩、該吡啶及該苯基各可經獨立地選自氘、鹵素(例如，F、Cl或Br)、未經取代之C 1-4烷基(諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基)、未經取代之C 1-4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基)、未經取代之C 1-4鹵烷基(包括-CF 3、-CCl 3、-CHF 2、-C(CH 3)F 2、-CHCl 2、-CH 2F、-CH(CH 3)F、-CH 2CF 3、-CH 2Cl、-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2Cl、-CH 2CH 2CH 2F及-CH 2CH 2CH 2Cl)及未經取代之C 1-4鹵烷氧基(諸如-OCF 3、-OCCl 3、-OCHF 2、-OC(CH 3)F 2、-OCHCl 2、-OCH 2F、-OCH(CH 3)F、-OCH 2CF 3、-OCH 2Cl、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CH 2Cl、-OCH 2CH 2CH 2F及-OCH 2CH 2CH 2Cl)之部分(諸如1、2或3個部分)取代1或多次。環A之環之實例包括下列： ，其中星號指示至式(I)之嗎啉環之連接點。例如，當環A為 時，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可具有結構： 。於一些實施例中，環A可為 。於其他實施例中，環A可為 、 或 。
於一些實施例中，Y 1可為O使得式(I)可具有式(Ia) (包含其醫藥上可接受之鹽)之結構。於其他實施例中，Y 1可為CH 2使得式(I)可具有式(Ib) (包含其醫藥上可接受之鹽)之結構。於仍其他實施例中，Y 1可為CR Y1R Y2，其中R Y1及R Y2可獨立地為氘、鹵素(諸如氟或氯)、未經取代之C 1-4烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基)、未經取代之C 1-4鹵烷基(諸如-CF 3、-CCl 3、-CHF 2、-C(CH 3)F 2、-CHCl 2、-CH 2F、-CH(CH 3)F、-CH 2CF 3、-CH 2Cl、-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2Cl、-CH 2CH 2CH 2F及-CH 2CH 2CH 2Cl)或未經取代之單環C 3-6環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基及環己基)，使得式(I)可具有式(Ic) (包含其醫藥上可接受之鹽)之結構或式(Id) (包含其醫藥上可接受之鹽)之結構。
針對環B可存在各種雜環。環B之雜環基可為單環或雙環。當環B為雙環時，該等環可以稠合方式連接。於其他實例中，當環B為雙環時，該等環可以螺接方式連接。如本文中所提供，環B可包含環氮。另外環雜原子(諸如另外氮、氧及/或硫)可存在於環B中。於一些實施例中，環B可為未經取代之6-員單環含氮雜環基。於其他實施例中，環B可為經取代之6-員單環含氮雜環基。於仍其他實施例中，環B可為未經取代之7-員雙環含氮雜環基。於仍又其他實施例中，環B可為經取代之7-員雙環含氮雜環基。於一些實施例中，環B可為未經取代之8-員雙環含氮雜環基。於其他實施例中，環B可為經取代之8-員雙環含氮雜環基。示例性環B基團包括(但不限於)下列： 於一些實施例中，環B可為 。
於一些實施例中，當m為0時，環B可未經取代。於其他實施例中，當m為1時，環B可經R 3a取代。於仍其他實施例中，當m為2時，環B可經R 3a取代。例如，各R 3a可獨立地為氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基、經氰基取代之C 1-4烷基或未經取代之單環C 3-6環烷基。適宜鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基、經氰基取代之C 1-4烷基及未經取代之單環C 3-6環烷基係本文中所述，及包括氯、氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、-CF 3、-CHF 2、-C(CH 3)F 2、-CHCl 2、-CH 2F、-CH(CH 3)F、-CH 2CF 3、-CH 2Cl、-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2Cl、-CH 2CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CH 2Cl、-CH 2CN、-CH 2CH 2CN、-CH 2CH 2CH 2CN、-CH 2CH 2CH 2CH 2CN、-CH(CN)CH 3、環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
於一些實施例中，R 4可為C-醯胺基。於一些實施例中，環C可為吡咯。於其他實施例中，環C可為噻吩。於仍其他實施例中，環C可為噻唑。於仍又其他實施例中，環C可為吡啶。於一些實施例中，環C可為嗒嗪。於其他實施例中，環C可為嘧啶。於仍其他實施例中，環C可為吡嗪。環C之示例性環係如下： 。於一些實施例中，環C可為 。針對環C所示之結構，環右側之鍵連接至R 4，例如， 。
環C上可存在另外部分。於一些實施例中，環C可經R 3b取代1或多次(諸如1或2次)，其中各R 3b可獨立地選自氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、經氘取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基及未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)。於一些實施例中，環C可經獨立地選自以下之部分取代1或多次(諸如1、2或3次)：氘、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、-CF 3、-CHF 2、-C(CH 3)F 2、-CHCl 2、-CH 2F、-CH(CH 3)F、-CH 2CF 3、-CH 2Cl、-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2Cl、-CH 2CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CH 2Cl、-CD 3、-CD 2H、-CDH 2、-CHDCH 3、-CH 2CHD 2、-CH 2CH 2D、-CHDCHD 2、-CHDCH 2D、-CD 2CHD 2、-CD 2CH 2D、-CH 2CD 3、-CD 2CH 3、-CD 2CD 3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基-CH 2-、環丁基-CH 2-、環戊基-CH 2-、環己基-CH 2-、環丙基-CH 2CH 2-、環丁基-CH 2CH 2-、環戊基-CH 2CH 2-、環己基-CH 2CH 2-、環丙基-CH 2CH 2CH 2-、環丁基-CH 2CH 2CH 2-、環戊基-CH 2CH 2CH 2-、環己基-CH 2CH 2CH 2-、環丙基-CH 2CH 2CH 2CH 2-、環丁基-CH 2CH 2CH 2CH 2-、環戊基-CH 2CH 2CH 2CH 2-及環己基-CH 2CH 2CH 2CH 2-。
如本文中所提供，環A及環C可經取代。於一些實施例中，環A及環C均可經取代。例如，環A及環C均可經單取代。於一些實施例中，環A可經氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、未經取代之C 1-4鹵烷基或未經取代之C 1-4鹵烷氧基取代(諸如單取代)；且環C可經氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、經氘取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基或未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)取代(諸如單取代)。於一些實施例中，環A可經氘、鹵素或未經取代之C 1-4烷基取代(諸如單取代)；且環C可經氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基或經氘取代之C 1-4烷基取代(諸如單取代)。於一些實施例中，環A可經鹵素或未經取代之C 1-4烷基取代(諸如單取代)；且環C可經鹵素或未經取代之C 1-4烷基取代(諸如單取代)。於一些實施例中，環A可為經獨立地選自氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基及未經取代之C 1-4烷氧基之部分取代1或多次之經取代之苯基；環C可為吡啶；n可為1或2；且各R 3b可獨立地選自氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、經氘取代之C 1-4烷基及未經取代之C 1-4鹵烷基。於其他實施例中，環A可為經獨立地選自氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基及未經取代之C 1-4烷氧基之部分取代1或多次之經取代之苯基；環C可為吡啶；n可為1或2；且各R 3b可獨立地選自氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、經氘取代之C 1-4烷基及未經取代之C 1-4鹵烷基。於一些實施例中，環A可為經獨立地選自氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基及未經取代之C 1-4烷氧基之部分取代1或多次之 、 或 ；環C可為吡啶；n可為1或2；且各R 3b可獨立地選自氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、經氘取代之C 1-4烷基及未經取代之C 1-4鹵烷基。鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之C 1-4鹵烷氧基、經氘取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之單環C 3-6環烷基及未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)之實例係本文中所述及包括氘、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、-CF 3、-CHF 2、-C(CH 3)F 2、-CHCl 2、-CH 2F、-CH(CH 3)F、-CH 2CF 3、-CH 2Cl、-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2Cl、-CH 2CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CH 2Cl、-OCF 3、-OCCl 3、-OCHF 2、-OC(CH 3)F 2、-OCHCl 2、-OCH 2F、-OCH(CH 3)F、-OCH 2CF 3、-OCH 2Cl、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CH 2Cl、-OCH 2CH 2CH 2F、-OCH 2CH 2CH 2Cl、-CD 3、-CD 2H、-CDH 2、-CHDCH 3、-CH 2CHD 2、-CH 2CH 2D、-CHDCHD 2、-CHDCH 2D、-CD 2CHD 2、-CD 2CH 2D、-CH 2CD 3、-CD 2CH 3、-CD 2CD 3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基-CH 2-、環丁基-CH 2-、環戊基-CH 2-、環己基-CH 2-、環丙基-CH 2CH 2-、環丁基-CH 2CH 2-、環戊基-CH 2CH 2-、環己基-CH 2CH 2-、環丙基-CH 2CH 2CH 2-、環丁基-CH 2CH 2CH 2-、環戊基-CH 2CH 2CH 2-、環己基-CH 2CH 2CH 2-、環丙基-CH 2CH 2CH 2CH 2-、環丁基-CH 2CH 2CH 2CH 2-、環戊基-CH 2CH 2CH 2CH 2-及環己基-CH 2CH 2CH 2CH 2-。於一些實施例中，環A可經F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基單取代；且環C可經F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基單取代。
於一些實施例中，環A可為 ；環B可為 ；且環C可為 。於其他實施例中，環A可為 ；環B可為 ；且環C可為 。於仍其他實施例中，環A可為 ；環B可為 ；且環C可為 。於仍又其他實施例中，環A可為 ；環B可為 ；且環C可為 。
如本文中所提供，-C(=O)NR 5R 6基團連接至環C。於一些實施例中，R 5可為氫，使得環C可經-C(=O)NHR 6取代。於其他實施例中，R 5可為未經取代之C 1-4烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。於一些實施例中，環C可經-C(=O)N(CH 3)R 6取代。
除了-C(=O)NR 5R 6外，環C可包含一個或兩個其他基團，諸如R 3b。於一些實施例中，當n為0時，環B可未經取代，除了-C(=O)NR 5R 6。於其他實施例中，當n為1時，環B可經一個R 3b基團取代。於仍其他實施例中，當n為2時，環B可經兩個R 3b基團取代。如本文中所提供，各R 3b可獨立地選自氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基或未經取代之單環C 3-6環烷基。各R 3b之示例性部分可為氘、氯、氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、-CF 3、-CHF 2、-C(CH 3)F 2、-CHCl 2、-CH 2F、-CH(CH 3)F、-CH 2CF 3、-CH 2Cl、-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2Cl、-CH 2CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CH 2Cl、環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
於一些實施例中，R 6可為未經取代之單環C 3-6環烷基。於其他實施例中，R 6可為未經取代之雙環C 5-8環烷基。於仍其他實施例中，R 6可為未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)。於仍又其他實施例中，R 6可為未經取代之雙環C 5-8環烷基(未經取代之C 1-4烷基)。可針對R 6存在及/或為R 6之未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)之部分之單環C 3-6環烷基可為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。R 6之雙環C 5-8環烷基及/或R 6之未經取代之雙環C 5-8環烷基之部分之實例包括雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[3.2.1]辛烷及雙環[2.2.2]辛烷。於一些實施例中，R 6可為未經取代之雙環C 5-8環烷基-CH 3-，其中雙環C 5-8環烷基之實例係本文中所述。
如本文中所提供，式(I)之嗎啉環可未經取代或經取代。於一些實施例中，R 1a可為氫。於一些實施例中，R 1a可為氘。於仍其他實施例中，R 1a可為未經取代之C 2-4烷基，諸如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。於仍又其他實施例中，R 1a可為經取代之C 1-4烷基，其可經1或多個氘取代。例如，R 1a可為-CD 3、-CD 2H、-CDH 2、-CHDCH 3、-CH 2CHD 2、-CH 2CH 2D、-CHDCHD 2、-CHDCH 2D、-CD 2CHD 2、-CD 2CH 2D、-CH 2CD 3、-CD 2CH 3、-CD 2CD 3、-CD 2CD 2CD 3或-CD 2CD 2CD 2CD 3。於一些實施例中，R 1a可為未經取代之C 2-4烯基。示例性未經取代之C 2-4烯基包括乙烯基、丙烯基、2-甲基-丙烯基及丁烯基。於其他實施例中，R 1a可為C 1-4鹵烷基。例如，當R 1a為未經取代之C 1-4鹵烷基時，R 1a可為-CF 3、-CHF 2、-C(CH 3)F 2、-CHCl 2、-CH 2F、-CH(CH 3)F、-CH 2CF 3、-CH 2CHF 2、-CH 2Cl、-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2Cl、-CH 2CH 2CH 2F及-CH 2CH 2CH 2Cl。於仍其他實施例中，R 1a可為未經取代之C 1-4羥烷基，諸如-CH 2-OH、-CH 2CH 2-OH、-CH 2CH 2CH 2-OH及-CH 2CH 2CH 2CH 2-OH。於仍又其他實施例中，R 1a可為未經取代之單環C 3-6環烷基。於一些實施例中，R 1a可為經選自氘及鹵素之1或多個取代基(諸如1、2、3、4、5或6個取代基)取代之單環C 3-6環烷基。於其他實施例中，R 1a可為未經取代之雙環C 5-8環烷基。於仍其他實施例中，R 1a可為經選自氘及鹵素之1或多個取代基取代之雙環C 5-8環烷基。於仍又其他實施例中，R 1a可為未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)。於一些實施例中，R 1a可為未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)。於其他實施例中，R 1a可為經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)。於一些實施例中，R 1a可為經氘取代之單環C 3-6環烷基。於其他實施例中，R 1a可為經氘取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)。於仍其他實施例中，R 1a可為經氘取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)。當R 1a為經氘取代之單環C 3-6環烷基、經氘取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)或經氘取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)時，一或多個氫(例如，1、2、3、4、5或6個氫)可經氘置換。於其他實施例中，R 1a可為經鹵素取代之單環C 3-6環烷基。於其他實施例中，R 1a可為經鹵素取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)。於仍其他實施例中，R 1a可為經鹵素取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)。當R 1a為經鹵素取代之單環C 3-6環烷基、經鹵素取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)或經鹵素取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)時，一或多個氫(例如，1、2、3、4、5或6個氫)可經鹵素置換。於一些實施例中，R 1a可為經氘及鹵素二者取代之單環C 3-6環烷基。於其他實施例中，R 1a可為經氘及鹵素二者取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)。於仍其他實施例中，R 1a可為經氘及鹵素二者取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)。可針對單環C 3-6環烷基、單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)及單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)存在之可能環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。可針對雙環C 5-8環烷基存在之示例性雙環C 5-8環烷基包括(但不限於)雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[3.2.1]辛烷及雙環[2.2.2]辛烷。單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)之C 1-4烷基及單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)之C 2-4烯基可係直鏈或分支鏈。單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)之示例性C 1-4烷基包括-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-及-CH 2CH 2CH 2CH 2-。單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)之示例性C 2-4烯基包括-CH=CH 2-、-CH=CHCH 2-、-CH 2CH=CH 2-、-CH=C=CH 2-、-CH=CHCH 2CH 2-、-CH 2CH=CHCH 2-及-CH 2CH 2CH=CH-。
於一些實施例中，R 1b可為氫。於其他實施例中，R 1b可為未經取代之C 1-4烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。於仍其他實施例中，R 1b可為未經取代之C 1-4鹵烷基，包含本文中所述彼等。R 1b之未經取代之C 1-4鹵烷基之實例包括-CF 3、-CCl 3、-CHF 2、-C(CH 3)F 2、-CHCl 2、-CH 2F、-CH(CH 3)F、-CH 2CF 3、-CH 2Cl、-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2Cl、-CH 2CH 2CH 2F及-CH 2CH 2CH 2Cl。於一些實施例中，當R 1a為氫時，R 1b可為氫、未經取代之C 2-4烷基或未經取代之C 1-4鹵烷基。
當R 1a為非氫部分時，R 1a及R 1b所連接之碳可為對掌性中心。例如，當R 1a為未經取代之C 2-4烷基且R 1b可為氫時，R 1a及R 1b所連接之碳可處於(R)-構型或(S)-構型中。於一些實施例中，R 1a可為氫部分；R 1b可為非氫；且R 1a及R 1b所連接之碳可處於(R)-構型中使得式(I)化合物具有式(Id)化合物之結構。於一些實施例中，R 1a可為氫部分；R 1b可為非氫；且R 1a及R 1b所連接之碳可處於(S)-構型中使得式(I)化合物具有式(Ie)化合物之結構。於一些實施例中，當R 1b為氫時，R 1a可選自氘、未經取代之C 2-4烷基、經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之C 1-4羥烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基、經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代之雙環C 5-8環烷基、經取代之雙環C 5-8環烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)、經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)、未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)及經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)。於其他實施例中，當R 1b為氫時，R 1a可選自氘、未經取代之C 2-4烷基、經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之C 1-4羥烷基、未經取代之雙環C 5-8環烷基、經取代之雙環C 5-8環烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)、經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)、未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)及經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)。於仍其他實施例中，當R 1b為氫時，R 1a可選自氘、未經取代之C 2-4烷基、經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基及未經取代之C 1-4羥烷基。於仍又其他實施例中，當R 1b為氫時，R 1a可為未經取代之C 2-4烷基。於一些實施例中，當R 1b為氫時，R 1a可為未經取代之C 1-4鹵烷基。於一些實施例中，當R 1b為氫時，R 1a可為未經取代之單環C 3-6環烷基。於其他實施例中，當R 1b為氫時，R 1a可為經取代之單環C 3-6環烷基。於仍其他實施例中，當R 1b為氫時，R 1a可為未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)。於仍又其他實施例中，當R 1b為氫時，R 1a可為經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)。
如本文中所提供，R 1a及R 1b可與R 1a及R 1b所連接之碳一起形成未經取代或經取代之單環3至4員環烷基或未經取代或經取代之單環4至5員雜環基，使得所形成之單環螺接至式(I)之嗎啉環。於一些實施例中，R 1a及R 1b可與R 1a及R 1b所連接之碳一起形成未經取代之單環3至4員環烷基。於其他實施例中，R 1a及R 1b可與R 1a及R 1b所連接之碳一起形成經取代之單環3至4員環烷基，其中該單環3至4員環烷基可經一或多個(諸如1、2或3個)獨立地選自鹵素、未經取代之C 1-3烷基及未經取代之C 1-3鹵烷基之部分取代。於仍其他實施例中，R 1a及R 1b可與R 1a及R 1b所連接之碳一起形成未經取代之4-員雜環基。於仍又其他實施例中，R 1a及R 1b可與R 1a及R 1b所連接之碳一起形成經一或多個(諸如1、2或3個)獨立地選自鹵素、未經取代之C 1-3烷基及未經取代之C 1-3鹵烷基之部分取代之經取代的4-員雜環基。
可在經取代之3至4-員環烷基及/或經取代之單環4至5員雜環基上存在之示例性部分包括氟、氯、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CF 3、-CCl 3、-CHF 2、-C(CH 3)F 2、-CHCl 2、-CH 2F、-CH(CH 3)F、-CH 2CF 3、-CH 2Cl、-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2Cl、-CH 2CH 2CH 2F及-CH 2CH 2CH 2Cl。3至4-員環烷基及單環4至5員雜環基之非限制性列表包含下列：環丙基、環丁基、氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、氮雜環丁烷、四氫呋喃、四氫噻吩及吡咯啶。於一些實施例中，R 1a及R 1b可與R 1a及R 1b所連接之碳一起形成選自以下之環狀基團： 、 。
於一些實施例中，R 2及R 3可各為氫。於其他實施例中，R 2及R 3可各為氘。於其他實施例中，R 2及R 3可各為未經取代之C 1-4烷基。例如，R 2及R 3可獨立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。於仍其他實施例中，R 2及R 3中之一者可為氘；且R 2及R 3中之另一者可為氫或未經取代之C 1-4烷基。於一些實施例中，R 2及R 3可與R 2及R 3所連接之碳一起形成未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基。例如，R 2及R 3可與R 2及R 3所連接之碳一起形成未經取代或經取代之環丙基、未經取代或經取代之環丁基、未經取代或經取代之環戊基或未經取代或經取代之環己基。
於一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可為其中Y 1可為O (氧)、CH 2或CHR Y1，其中R Y1為氘、鹵素或未經取代之C 1-4烷基；環A可選自吡咯、噻吩、吡啶及苯基，其中該吡咯、該噻吩、該吡啶及該苯基可視情況經取代，且當經取代時，各可經獨立地選自氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基及未經取代之C 1-4鹵烷基之部分取代1或多次；環B可選自未經取代或經取代之6-員單環含氮雜環基、未經取代或經取代之7-員雙環含氮雜環基及未經取代或經取代之8-員雙環含氮雜環基；環C可選自吡咯、噻吩、噻唑、吡啶、嗒嗪、嘧啶、吡嗪及苯基，其中該吡咯、該噻吩、該噻唑、該吡啶、該嗒嗪、該嘧啶、該吡嗪及該苯基可視情況經取代，且當經取代時，各可經獨立地選自氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)及未經取代之C 1-4鹵烷基之部分取代1或多次；R 1a可選自氫、未經取代之C 2-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之C 1-4羥烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代之雙環C 5-8環烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)、經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)、未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)及經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)，其中該經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)可經1或多個氘取代；R 1b可為氫、未經取代之C 1-4烷基或未經取代之C 1-4鹵烷基；或R 1a及R 1b可與R 1a及R 1b所連接之碳一起形成未經取代或經取代之單環3至4員環烷基或未經取代或經取代之單環4至5員雜環基，其中該經取代之單環3至4員環烷基及該經取代之單環4至5員雜環基可各經一或多個獨立地選自鹵素、未經取代之C 1-3烷基及未經取代之C 1-3鹵烷基之部分取代；前提是當R 1a為氫時，R 1b可為氫、未經取代之C 2-4烷基或未經取代之C 1-4鹵烷基；R 2及R 3可獨立地為氫、氘或未經取代之C 1-4烷基；或R 2及R 3可與R 2及R 3所連接之碳一起形成未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基；m可為0或1；n可為0、1或2；R 3a可為氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基或未經取代之單環C 3-6環烷基；R 3b可為氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基或未經取代之單環C 3-6環烷基；R 4可為-C(=O)NR 5R 6；R 5可為氫或未經取代之C 1-4烷基；且R 6可為氫、未經取代之C 1-4烷基、經取代之C 1-4烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代之雙環C 5-8環烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)或未經取代之雙環C 5-8環烷基(未經取代之C 1-4烷基)，其中該經取代之C 1-4烷基經1或多個氘取代。
於一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可為其中Y 1可為O (氧)、CH 2或CHR Y1，其中R Y1為氘、鹵素或未經取代之C 1-4烷基；環A可選自吡咯、噻吩、吡啶及苯基，其中該吡咯、該噻吩、該吡啶及該苯基可視情況經取代，且當經取代時，各可經獨立地選自氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基及未經取代之C 1-4鹵烷基之部分取代1或多次；環B可選自未經取代或經取代之6-員單環含氮雜環基、未經取代或經取代之7-員雙環含氮雜環基及未經取代或經取代之8-員雙環含氮雜環基；環C可選自吡咯、噻吩、噻唑、吡啶、嗒嗪、嘧啶、吡嗪及苯基，其中該吡咯、該噻吩、該噻唑、該吡啶、該嗒嗪、該嘧啶、該吡嗪及該苯基可視情況經取代，且當經取代時，各可經獨立地選自氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)及未經取代之C 1-4鹵烷基之部分取代1或多次；R 1a可選自氫、未經取代之C 2-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之C 1-4羥烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代之雙環C 5-8環烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)、經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)、未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)及經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)，其中該經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)可經1或多個氘取代；R 1b可為氫、未經取代之C 1-4烷基或未經取代之C 1-4鹵烷基；或R 1a及R 1b可與R 1a及R 1b所連接之碳一起形成未經取代或經取代之單環3至4員環烷基或未經取代或經取代之單環4至5員雜環基，其中該經取代之單環3至4員環烷基及該經取代之單環4至5員雜環基可各經一或多個獨立地選自鹵素、未經取代之C 1-3烷基及未經取代之C 1-3鹵烷基之部分取代；前提是當R 1a為氫時，R 1b可為氫、未經取代之C 2-4烷基或未經取代之C 1-4鹵烷基；R 2及R 3可獨立地為氫、氘或未經取代之C 1-4烷基；或R 2及R 3可與R 2及R 3所連接之碳一起形成未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基；m可為0或1；n可為0、1或2；R 3a可為氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基或未經取代之單環C 3-6環烷基；R 3b可為氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基或未經取代之單環C 3-6環烷基；R 4可為-C(=O)NR 5R 6；R 5可為氫或未經取代之C 1-4烷基；且R 6可為氫、未經取代之C 1-4烷基、經取代之C 1-4烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代之雙環C 5-8環烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)或未經取代之雙環C 5-8環烷基(未經取代之C 1-4烷基)，其中該經取代之C 1-4烷基經1或多個氘取代。
式(I)化合物之實例包含以下： 或上述任一者之醫藥上可接受之鹽。
式(I)化合物之另外實例包含以下： 或上述任一者之醫藥上可接受之鹽。
於一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽不可選自： ，或上述任一者之醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽不可於WO 2022/222921、WO 2022/223025及/或WO 2010/111626中提供。於一些實施例中，環A不可為苯基。於一些實施例中，環A不可為 、 及/或 。於一些實施例中，環A不可為苯基。於一些實施例中，環C不可為 、 及/或 。於一些實施例中，環C不可為 。於一些實施例中，環A及環C不可各未經取代。於一些實施例中，環A不可未經取代且環C不可經取代(例如，經單取代)。於其他實施例中，環A不可經取代(例如，經單取代)且環C不可未經取代。 合成
式(I)化合物連同本文中所述彼等可以各種方式製備。本文中顯示及描述用於製備式(I)化合物之一般合成途徑連同用於合成本文中所述化合物之起始物質之實例。另外，出於一般合成途徑之目的，所述結構經適宜保護，如由熟習此項技術者已知及一般結構意欲包含此等保護基。本文中顯示及描述之途徑僅係說明性且不意欲以任何方式解釋其以限制申請專利範圍之範圍。熟習此項技術者將能識別所揭示合成之修改及基於本文中揭示內容設計替代途徑；所有此等修改及替代途徑係於申請專利範圍之範圍內。 反應圖 1
反應圖1提供用於製備式(I)化合物(包含其醫藥上可接受之鹽)之示例性方法。於反應圖1中，分離可藉由熟習此項技術者已知之方法(諸如超臨界流體層析法)實現，以得到式(I)化合物，其中利用星號指示之化合物處於(R)-或(S)-構型。 醫藥組合物
本文中所述之一些實施例係關於醫藥組合物，其可包含有效量之本文中所述之化合物(例如，如本文中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽)及醫藥上可接受之載劑、賦形劑或其組合。本文中所述之醫藥組合物適用於人類及/或獸醫應用。
如本文中所用，「載劑」係指促進化合物併入細胞或組織中之化合物。例如，非限制性，二甲亞碸(DMSO)為常用載劑，其促進許多有機化合物至個體之細胞或組織之攝取。
如本文中所用，「稀釋劑」係指醫藥組合物中之成分，其缺少藥理學活性但是可係醫藥上必需或所需。例如，稀釋劑可用於增加強效藥物之體積，其質量用於製造及/或投與太小。其亦可為液體用於溶解待藉由注射、攝入或吸入投與之藥物。此項技術中之稀釋劑之常見形式為緩衝水性溶液，諸如(不限於)模擬人類血液之組成之磷酸鹽緩衝鹽水。
如本文中所用，「賦形劑」係指添加至醫藥組合物中以提供(不限於)組合物之體積、一致性、穩定性、黏合能力、潤滑、崩解能力等之惰性物質。「稀釋劑」為一種賦形劑。
適當調配物取決於所選投與途徑。本文中所述化合物之調配及投與技術為熟習此項技術者已知。投與化合物之多種技術於此項技術中存在，包括(但不限於)口服、直腸、局部、氣溶膠、注射、吸入及非經腸遞送，包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內、直接心室內、腹膜內、鼻內及眼內注射。醫藥組合物一般針對特定意欲投與途徑定製。
吾人亦可以局部而非全身方式投與化合物，例如，經由將化合物直接注射至受感染區域，通常呈儲集液或持續釋放調配物。此外，吾人可以靶向藥物遞送系統(例如，以經組織特異性抗體塗覆之脂質體)投與化合物。脂質體可靶向至器官及由器官選擇性吸收。
本文中所揭示之醫藥組合物可以自身已知方式，例如，藉助習知混合、溶解、造粒、製糖衣丸、粉碎、乳化、封裝、陷留或製錠製程製造。如本文中所述，用於醫藥組合物中之化合物可呈具有醫藥上相容抗衡離子之鹽提供。 使用方法
本文中所述之一些實施例係關於一種治療本文中所述癌症之方法，其可包括向患有本文中所述癌症之個體投與有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物。本文中所述之其他實施例係關於有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物於製造用於治療本文中所述癌症之藥劑中的用途。本文中所述之仍其他實施例係關於有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物，其用於治療本文中所述癌症。
本文中所述之一些實施例係關於一種抑制惡性生長物或腫瘤之生長之方法，其可包括使該生長物或腫瘤與有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物接觸，其中該惡性生長物或腫瘤係由於本文中所述癌症。本文中所述之其他實施例係關於有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物於製造用於抑制惡性生長物或腫瘤之生長之藥劑中的用途，其中該惡性生長物或腫瘤係由於本文中所述癌症。本文中所述之仍其他實施例係關於有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物，其用於抑制惡性生長物或腫瘤之生長，其中該惡性生長物或腫瘤係由於本文中所述癌症。
本文中所述之一些實施例係關於一種治療本文中所述癌症之方法，其可包括使患有本文中所述癌症之個體之惡性生長物或腫瘤與有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物接觸。本文中所述之其他實施例係關於有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物於製造用於治療癌症之藥劑中的用途，其可包括接觸惡性生長物或腫瘤，其中該惡性生長物或腫瘤係由於本文中所述之癌症。本文中所述之仍其他實施例係關於有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物，其用於治療癌症，其可包括接觸惡性生長物或腫瘤，其中該惡性生長物或腫瘤係由於本文中所述之癌症。
本文中所述之一些實施例係關於一種抑制PARP1之活性之方法，其可包括向來自本文中所述癌症之癌細胞提供有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物。本文中所述之其他實施例係關於有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物於製造用於抑制PARP1之活性之藥劑中的用途。本文中所述之仍其他實施例係關於有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物，其用於抑制PARP1之活性。本文中所述之一些實施例係關於一種抑制PARP1之活性之方法，其可包括向來自本文中所述癌症之癌細胞提供有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物。本文中所述之其他實施例係關於一種抑制PARP1之活性之方法，其可包括使來自本文中所述癌症之癌細胞與有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物接觸，及從而抑制PARP1之活性。
本文中所述之一些實施例係關於一種治療本文中所述癌症之方法，其可包括使用有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物來抑制PARP1之活性。本文中所述之其他實施例係關於有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物於製造藉由抑制PARP1之活性來治療本文中所述癌症之藥劑中的用途。本文中所述之仍其他實施例係關於有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物，其用於藉由抑制PARP1之活性來治療本文中所述癌症。本文中所述之一些實施例係關於一種治療本文中所述癌症之方法，其可包括使癌細胞與有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物接觸，其中該化合物抑制PARP1之活性。
本文中所揭示之一些實施例係關於一種抑制PARP1之活性之方法，其可包括向患有本文中所述癌症之個體或來自本文中所述癌症之癌細胞提供有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物。本文中所揭示之其他實施例係關於有效量之本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物於製造用於抑制PARP1之活性之藥劑中的用途。本文中所揭示之仍其他實施例係關於本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包含本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組合物，其用於抑制PARP1之活性。
適宜癌症之實例包括(但不限於)：肺癌、胰癌、結腸癌(例如，結腸直腸癌)、骨髓性白血病(例如，AML、CML及CMML)、甲狀腺癌、骨髓發育不良症候群(MDS)、膀胱癌、上皮癌、黑色素瘤、乳癌、***癌、頭頸癌(例如，頭頸鱗狀細胞癌)、卵巢癌、腦癌(例如，神經膠質瘤，諸如多形性膠質母細胞瘤)、間葉起源癌(例如，纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤)、肉瘤、畸胎癌、神經母細胞瘤、腎癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤或未分化甲狀腺癌。
如本文中所用，術語「治療(treat/treating/treatment/therapeutic)」及「療法」不一定意指疾病或病狀之完全治癒或廢除。疾病或病狀之任何非所需徵兆或症狀在任何程度上之任何緩解可認為治療及/或療法。此外，治療可包含可使個體之整體幸福感或外觀惡化之行為。
如本文中所用，「個體」係指為治療、觀察或實驗之目標之動物。「動物」包含冷血及熱血脊椎動物及無脊椎動物，諸如魚、貝類、爬行動物及特定言之，哺乳動物。「哺乳動物」包括(不限於)小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、貓、綿羊、山羊、牛、馬、駱駝、非人類靈長類動物(諸如猴、黑猩猩及類人猿)，及特定言之，人類。於一些實施例中，該個體可為人類，例如，18歲或更大之人類個體。
術語「有效量」係用於指示引起指定生物或醫學反應之活性化合物或醫藥劑之量。例如，化合物之有效量可為緩解或改善疾病之症狀或延長正在治療之個體之生存所需的量。此反應可於組織、系統、動物或人類中發生及包括正在治療之疾病之徵兆或症狀之緩解。鑑於本文中提供之揭示內容，有效量之測定完全於熟習此項技術者之能力內。作為劑量所需之本文中所揭示之化合物之有效量將取決於投與途徑、正在治療之動物之類型(包含人類)、及考慮之特定動物之身體特徵。劑量可經定製以達成所需效應，但是將取決於此等因素，如體重、飲食、合併藥物及熟習醫學技術者將識別之其他因素。 實例
於下列實例中進一步詳細揭示另外實施例，其不意欲以任何方式限制申請專利範圍之範圍。
縮略語   
ACN 乙腈
h 小時
EA 乙酸乙酯
PE 石油醚
Rt 滯留時間
SFC 超臨界流體層析法
THF 四氫呋喃
實例1 化合物A1、1aa及1ab
向含於EA (10 mL)及H 2O (10 mL)中之 1(1 g，5.98 mmol)及NaHCO 3(552.80 mg，6.58 mmol)之溶液中添加2-溴丁醯溴(2.06 g，8.97 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16.5小時。將混合物用EA (3 x 30 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥及濃縮，以得到殘留物。將殘留物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中及在25℃下，將K 2CO 3(826.78 mg，5.98 mmol)添加至混合物中。將混合物在25℃下攪拌16小時。將溶液倒入冰水(30 mL)中。藉由過濾收集所得固體及將濾餅在高真空下乾燥，以得到粗產物。將粗產物在25℃下用PE:EA (3:1)研磨30分鐘及過濾。獲得呈白色固體之化合物 2(1.01 g，71.77%產率)。
在0℃下，向含於THF (20 mL)中之 2(1 g，4.25 mmol)之溶液中添加LiAlH 4(322.69 mg，8.50 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。將混合物冷卻至0℃。在0℃下，將H 2O (0.3 mL)逐滴添加至混合物中，接著添加15% NaOH (0.3 mL)及H 2O (0.9 mL)。將混合物攪拌20分鐘及然後過濾。將濾液經Na 2SO 4乾燥及濃縮，以得到粗產物。將粗產物在20℃下用EA (20 mL)研磨30分鐘及然後過濾。獲得呈白色固體之化合物 3(440 mg，47.45%產率)。
在20℃下，向含於二氯甲烷(8 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(0.01 mL)之 3(396.22 mg，1.91 mmol)之溶液中添加SOCl 2(454.95 mg，3.82 mmol，277.41 μL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物過濾。將濾餅於高真空中乾燥以得到殘留物及於EA (3 mL)中攪拌1小時以形成漿液及然後過濾。獲得呈黃色固體之化合物 4(420 mg，97.34%產率)。
在20℃下，向含於乙腈(8 mL)中之 4(350 mg，1.55 mmol)及N-甲基-5-哌𠯤-1-基-吡啶-2-甲醯胺(341.62 mg，1.55 mmol)之溶液中添加N.N-二異丙基乙胺(1.62 mL)及NaBr (478.74 mg，4.65 mmol)。將混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物過濾，及將濾餅在減壓下乾燥，以得到殘留物(630 mg，99.20%產率)。將殘留物(100 mg)藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之純 1A(19.4 mg，19.4%產率)。將殘留物(100 mg)藉由SFC分離，以得到兩種對映異構體：獲得呈白色固體之 1aa(13.3 mg，26%產率)及 1ab (16.2 mg，32%產率)。尚未測定 1aa及 1ab之絕對構型。以上顯示相對構型，及該等構型經任意指派。
LC/MS：梯度為5% B於0.40 min內及5至95% B在0.40至3.00 min，95% B保持1.00 min，及然後95至5%B於0.01 min內，流率為1.0 mL/min。流動相A為含0.04%三氟乙酸之水，流動相B為含0.02%三氟乙酸之乙腈。用於層析法之管柱為Luna C18 50 * 2.0 mm管柱(5 μm粒子)。檢測方法為二極體陣列(DAD)及蒸發光散射(ELSD)檢測。MS模式為正電噴霧電離。MS範圍為100至1000。
SFC：管柱：Phenomenex Luna C18 75 * 30 mm * 3 μm；流動相：[水(FA)-ACN]；B%：15%至45%，&min。
化合物 1A： 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6) δ 0.99 (br d, J=4.88 Hz, 3 H) 1.66-1.91 (m, 2 H) 2.54 (br d, J=3.75 Hz, 4 H) 2.68-2.89 (m, 3 H) 3.32-3.39 (m, 4 H) 3.43 (br d, J=7.00 Hz, 2 H) 4.41-4.59 (m, 1 H) 6.75-7.07 (m, 3 H) 7.25-7.54 (m, 1 H) 7.64-7.99 (m, 1 H) 8.09-8.51 (m, 3 H) 10.46-10.81 (m, 1 H)。LCMS (ESI+):410.2 [M+H] +，RT: 1.748 min。
化合物 1aa： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 0.98 (t, J=7.38 Hz, 3 H) 1.67 - 1.89 (m, 2 H) 2.47-2.49 (m, 2 H) 2.51-2.53 (m, 2 H) 2.78 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 3.32 (br s, 4 H) 3.42 (s, 2 H) 4.48 (dd, J=7.75, 4.50 Hz, 1 H) 6.82-6.94 (m, 3 H) 7.37 (dd, J=8.82, 2.81 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.75 Hz, 1 H) 8.11-8.18 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.25 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 8.39 (q, J=4.50 Hz, 1 H) 10.61 (s, 1 H)。LCMS (ESI+): 410.1 [M+H] +，RT: 1.721 min。
化合物 1ab： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 0.98 (t, J=7.38 Hz, 3 H) 1.68-1.87 (m, 2 H) 2.52 (br s, 4 H) 2.77 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 3.34 (br s, 4 H) 3.40-3.45 (m, 2 H) 4.48 (dd, J=7.75, 4.50 Hz, 1 H) 6.82-6.93 (m, 3 H) 7.35-7.41 (m, 1 H) 7.82 (d, J=8.88 Hz, 1 H) 8.24-8.27 (m, 1 H) 8.35-8.42 (m, 1 H) 10.58-10.64 (m, 1 H)。LCMS (ESI+): 410.2 [M+H] +，RT: 1.766 min。 實例2 化合物A2、2aa及2ab
在25℃下，向含於EtOAc (10 mL)及H 2O (10 mL)中之 51(1 g，5.98 mmol)及2-溴丁醯溴(1.65 g，7.18 mmol)之溶液中添加NaHCO 3(552.80 mg，6.58 mmol，255.93 μL)。將混合物在25℃下攪拌12小時及然後用EA (3 x 20 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥及濃縮，以得到殘留物。將殘留物溶解於DMF (10 mL)中及然後添加K 2CO 3(826.78 mg，5.98 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物倒入冰水(30 mL)中，攪拌30分鐘及然後過濾。將濾餅在高真空下濃縮，以得到粗產物，將其用於下個步驟無需進一步純化。獲得呈黃色固體之化合物 52(1 g，71.06%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.85 (s, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 4.6, 7.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.96 - 1.70 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
在0℃下，向含於THF (10 mL)中之 52(0.5 g，2.13 mmol)之溶液中添加LiAlH 4(161.35 mg，4.25 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時及然後冷卻至0℃。在0℃下，將水(0.22 mL)逐滴添加至混合物中。將混合物攪拌5分鐘。在0℃下，將15% NaOH (0.0.22 mL)添加至混合物中及將混合物攪拌20分鐘。在0℃下，將水(0.66 mL)逐滴添加至混合物中及將混合物攪拌5分鐘。將混合物經Na 2SO 4乾燥及濃縮，以得到粗產物。將粗產物用EA (5 mL)研磨30分鐘，以得到呈白色固體之 53(0.2 g，45.41%產率)。
在20℃下，向含於DCM (4 mL)中之 53(200 mg，965.13 μmol)之溶液中添加SOCl 2(229.64 mg，1.93 mmol，140.03 μL)。將混合物在20℃下攪拌2小時及然後在減壓下濃縮，以得到粗產物。將粗產物直接用於下個步驟無需進一步純化。獲得呈白色固體之化合物 54(150 mg，68.87%產率)。
在20℃下，向含於MeCN (1 mL)中之 54(150 mg，572.23 μmol，HCl)、N,6-二甲基-5-哌𠯤-1-基-吡啶-2-甲醯胺(185.92 mg，686.68 μmol，HCl)及NaBr (117.75 mg，1.14 mmol，36.80 μL)之溶液中添加DIEA (443.73 mg，3.43 mmol，598.02 μL)。將混合物在80℃下攪拌2小時。將混合物過濾及收集濾餅。將濾餅藉由SFC分離，以得到兩種產物。獲得呈白色固體之化合物 2aa(20.2 mg，8.34%產率)及 2ab(25.4 mg，10.48%產率)。尚未測定 2aa及 2ab之絕對構型。以上顯示相對構型，及該等構型經任意指派。
SFC方法：管柱：ChiralPak IH，250 * 30 mm，10 μm；流動相：[0.1%NH 3H 2O EtOH]；B%：50%至50%，12 min。
化合物 2aa： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.61 (s, 1H), 8.41 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98-6.78 (m, 3H), 4.48 (dd, J = 4.6, 7.7 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.93 (br s, 4H), 2.80 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.52 (br s, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.89 - 1.68 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
化合物 2ab： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.63 (s, 1H), 8.43 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99-6.81 (m, 3H), 4.50 (dd, J = 4.5, 7.8 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.95 (br s, 4H), 2.81 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.58-2.53 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.91-1.69 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 實例3 化合物A3、3aa及3ab
在25℃下，向含 15(20 g，116.87 mmol)之AcOH (200 mL)中添加Br 2(74.71 g，467.49 mmol，24.10 mL)。將混合物在55℃下攪拌12小時及然後在減壓下濃縮以移除AcOH。將混合物用EA (3 x 40 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 x 30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮，以得到殘留物。將殘留物用於下個步驟無需純化。獲得呈白色固體之化合物 16(24.5 g，83.84%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.06-7.80 (m, 1H), 7.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H)。
在25℃下，向含於MeOH (500 mL)中之 16(24.5 g，97.99 mmol)之溶液中分部分(分批次每次0.5克)添加Zn (25.63 g，391.97 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物過濾及將濾液在減壓下濃縮，以得到殘留物。將濾餅用0.1N HCl (每次1 g規模)中止及在25℃下攪拌1小時。將混合物藉由固體NaHCO 3鹼化至pH 9。將殘留物藉由管柱層析法(SiO 2，PE:EA = 20:1至5:1)純化。獲得呈白色固體之化合物 17(19.6 g，90.90%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.80-6.73 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)。
在25℃下，向含 17(10 g，45.45 mmol)之DCM (300 mL)中添加BBr 3(28.46 g，113.62 mmol，79.53 mL)。將混合物在25℃下攪拌12小時及然後倒入NaHCO 3(100 mL)中。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。將混合物用二氯甲烷(3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 x 50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮，以得到殘留物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO 2，PE:EA =20:1至5:1)純化。獲得呈白色固體之化合物 18(8.3 g，88.65%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.74 (br s, 1H), 6.63 (dd, J = 7.6, 8.7 Hz, 1H), 6.50-6.45 (m, 1H), 4.72 (br s, 2H)。
在25℃下，向含於H 2O (120 mL)及EA (120 mL)中之 18(10.88 g，47.33 mmol)之溶液中添加NaHCO 3(2.92 g，34.71 mmol，1.35 mL)及2-胺基-4-溴-3-氟-苯酚(6.5 g，31.55 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時及然後在減壓下濃縮，以得到殘留物。在25℃下，向含殘留物之DMF (120 mL)中添加K 2CO 3(4.36 g，31.55 mmol)中。將混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物倒入冰水(360 mL)中及然後過濾。將濾餅在高真空下乾燥，以得到產物。將粗產物直接用於下個步驟無需進一步純化。獲得呈白色固體之化合物 19(8.4 g，97.13%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.05 (br s, 1H), 7.20 (dd, J = 7.5, 8.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 4.6, 7.8 Hz, 1H), 1.97-1.64 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
將含於二噁烷(100 mL)中之 19(8.79 g，27.36 mmol)、6-溴-2-乙基-5-氟-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮(5 g，18.24 mmol)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀；二環己基-[3-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(1.44 g，1.82 mmol)之混合物脫氣及用N 2淨化(3x)。將混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌12小時。將混合物過濾及將濾液在減壓下濃縮，以得到殘留物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO 2，PE:EA = 50:1至1:1)純化。獲得呈白色固體之化合物 20(3.7 g，90.06%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.83 (s, 1H), 6.97 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 4.6, 7.9 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.91-1.63 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
將含於DCM (120 mL)中之 20(6.3 g，27.97 mmol)及SOCl 2(6.66 g，55.95 mmol，4.06 mL)之混合物脫氣及用N 2淨化(3x)。將混合物在25℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。將混合物過濾及將濾餅在減壓下濃縮，以得到殘留物。將殘留物直接用於下個步驟無需進一步純化。獲得呈白色固體之化合物 21(6.5 g，95.36%產率)。
將含於CH 3CN (100 mL)中之 21(3.10 g，12.74 mmol)、6-氟-N-甲基-5-哌𠯤-1-基-吡啶-2-甲醯胺(3.5 g，12.74 mmol，HCl)、DIEA (9.88 g，76.44 mmol，13.31 mL)及NaBr (3.93 g，38.22 mmol，1.23 mL)之混合物脫氣及用N 2淨化(3x)。將混合物在25℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。將混合物過濾及將濾餅在減壓下濃縮以得到殘留物，將該殘留物藉由SFC分離及濃縮，以得到兩種產物(Rt 1=1.518 min，Rt 2=1.747 min)。將殘留物藉由製備型HPLC (FA條件)純化。獲得呈白色固體之化合物 3aa(0.97 g，17.09%產率)及 3ab(1.7 g，29.95%產率)。尚未測定 3aa及 3ab之絕對構型。以上顯示相對構型，及該等構型經任意指派。
製備型HPLC方法：管柱：ChiralPak IH，250 * 30 mm，10 μm；流動相：[0.1%NH 3H 2O EtOH]；B%：50%至50%，12 min。SFC方法：管柱：ChiralPak IH，250 * 30 mm，10 μm；流動相：[0.1%NH 3H 2O EtOH]；B%：50%至50%，12 min
化合物 3aa： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.00 (t, J=7.38 Hz, 3 H) 1.68-1.93 (m, 2 H) 2.55 (br s, 4 H) 2.77 (d, J=4.75 Hz, 3 H) 3.15 (br s, 4 H) 3.54 (br s, 2 H) 4.55 (dd, J=7.69, 4.57 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 6.95 (t, J=7.94 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=10.51, 8.13 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 8.40 (q, J=4.38 Hz, 1 H) 10.84 (s, 1 H)。
化合物 3ab： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 0.99 (t, J=7.38 Hz, 3 H) 1.67-1.92 (m, 2 H) 2.54 (br d, J=4.25 Hz, 4 H) 2.76 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 3.14 (br s, 4 H) 3.53 (br s, 2 H) 4.55 (dd, J=7.69, 4.57 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 6.90 - 6.98 (m, 1 H) 7.54 (dd, J=10.57, 8.19 Hz, 1 H) 7.72 - 8.04 (m, 1 H) 8.39 (q, J=4.42 Hz, 1 H) 10.83 (s, 1 H)。 實例4 化合物A4
在25℃下，向含於THF (20 mL)中之1-溴環丁烷甲酸(2 g，11.17 mmol)之溶液中添加TEA (2.26 g，22.34 mmol，3.11 mL)及HATU (6.37 g，16.76 mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。將化合物 62B(2.10 g，11.17 mmol)添加至混合物中。將混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物用EA (3 x 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 x 10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮，以得到殘留物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO 2，PE:EA = 50:1至2:1)純化。獲得呈白色固體之化合物 63B(3.1 g，79.50%產率)。 1H NMR ET59875-73-P1A (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.73 - 1.93 (m, 1 H) 2.12 - 2.28 (m, 1 H) 2.54 - 2.69 (m, 2 H) 2.91 - 3.04 (m, 2 H) 6.86 (d, J=8.63 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=8.57, 2.44 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 9.01 (s, 1 H) 10.33 (br s, 1 H)。
將含於NMP (20 mL)中之 63B(1 g，2.87 mmol)及K 2CO 3(593.99 mg，4.30 mmol)之混合物脫氣及用N 2淨化(3x)。將混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。將混合物過濾及將濾液在減壓下濃縮，以得到殘留物。將殘留物直接用於下個步驟無需純化。獲得呈白色固體之化合物 64(680 mg，88.52%產率)。
在25℃下，向含於二噁烷(6 mL)中之[二丁基(丙基)甲錫烷基]甲醇(171.79 mg，559.48 μmol)及 64(100 mg，372.99 μmol)之混合物中添加XPhos-Pd-G2 (29.35 mg，37.30 μmol)。將混合物脫氣及用N 2淨化(3x)。將混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌12小時。將混合物過濾及將濾液在減壓下濃縮，以得到殘留物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO 2，PE:EA = 50:1至2:1)純化。獲得呈白色固體之化合物 65(98 mg，97.83%產率)。
在25℃下，向含於DCM (5 mL)中之 65(98 mg，456.13 μmol)之溶液中添加SOCl 2(108.53 mg，912.26 μmol，66.18 μL)。將混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物過濾及將濾餅在減壓下濃縮，以得到殘留物。將殘留物直接用於下個步驟無需純化。獲得呈白色固體之化合物 66(95 mg，98.4%產率)。
在25℃下，向含於ACN (2 mL)中之N-甲基-5-哌𠯤-1-基-吡啶-2-甲醯胺(111.21 mg，433.17 μmol，HCl)、 66(80 mg，336.58 μmol)之混合物中添加NaBr (103.90 mg，1.01 mmol，32.47 μL)及DIEA (261.01 mg，2.02 mmol，351.76 μL)。將混合物脫氣及用N 2淨化(3x)。將混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。將混合物過濾及將濾液在減壓下濃縮，以得到殘留物。將殘留物藉由製備型HPLC (FA條件)純化。獲得呈黃色固體之化合物 A4(92 mg，55.54%產率，95.0%純度，FA)。製備型HPLC方法：管柱：Phenomenex C18 75 * 30 mm * 3 μm；流動相：[水(FA)-ACN]；B%：20%至45%，8 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.03 (s, 1H), 8.41 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-6.86 (m, 3H), 4.45-3.72 (m, 2H), 3.28-2.92 (m, 4H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.55-2.50 (m, 4H), 2.49-2.45 (m, 2H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 1H)。 實例5 化合物A5
在0℃下，向含於THF (20 mL)中之1-羥基環丙烷甲酸甲酯(791.71 mg，6.82 mmol)之混合物中添加NaH (363.61 mg，9.09 mmol，60%純度)。將混合物在25℃下攪拌15分鐘。在25℃下，將化合物 62(1 g，4.55 mmol，558.66 μL)添加至混合物中。將混合物脫氣及用Ar淨化(3x)。將混合物在25℃下在Ar氛圍下攪拌12小時。將混合物倒入NH 4Cl中及然後過濾。將濾餅在減壓下濃縮，以得到殘留物。將殘留物直接用於下個步驟無需純化。獲得呈白色固體之化合物 68(0.9 g，62.64%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.34-1.50 (m, 2 H) 1.56-1.70 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 7.22-7.38 (m, 1 H) 7.74-7.90 (m, 1 H) 8.05-8.21 (m, 1 H)。
將含於HOAc (18 mL)中之 68(810 mg，2.56 mmol)及Fe (1.43 g，25.62 mmol)之溶液脫氣及用N 2淨化(3x)。將混合物在60℃下在N 2氛圍下攪拌3小時。將混合物過濾及將濾液在減壓下濃縮，以得到殘留物。將殘留物直接用於下個步驟無需純化。獲得呈白色固體之化合物 69(580 mg，89.08%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.15-1.21 (m, 2 H) 1.21-1.29 (m, 2 H) 3.33 (s, 1 H) 6.84 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.01-7.14 (m, 1 H) 10.87 (s, 1 H)。
在25℃下，向含於二噁烷(10 mL)中之三丁基甲錫烷基甲醇(947.79 mg，2.95 mmol)及 69(500 mg，1.97 mmol)之溶液中添加XPhos-Pd-G2 (154.83 mg，196.79 μmol)。將混合物脫氣及用N 2淨化(3x)。將混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌12小時。將混合物過濾及將濾餅在減壓下濃縮，以得到殘留物。將殘留物直接用於下個步驟無需純化。獲得呈白色固體之化合物 70 (180 mg，44.57%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.10-1.18 (m, 2 H) 1.19-1.26 (m, 2 H) 4.39 (d, J=5.75 Hz, 2 H) 5.14 (t, J=5.69 Hz, 1 H) 6.77-6.96 (m, 3 H) 10.74 (s, 1 H)。
在0℃下，向含於DCM (2 mL)中之 70(100 mg，487.31 μmol)之溶液中添加SOCl 2(115.95 mg，974.61 μmol，70.70 μL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。將混合物過濾及將濾餅在減壓下濃縮，以得到殘留物。將殘留物直接用於下個步驟無需純化。獲得呈白色固體之化合物 71(100 mg，91.75%純度)。
在25℃下，向含於ACN (1.8 mL)中之N-甲基-5-哌𠯤-1-基-吡啶-2-甲醯胺(154.96 mg，603.61 μmol，HCl)及 71(90 mg，402.41 μmol)之混合物中添加DIEA (312.05 mg，2.41 mmol，420.55 μL)及NaBr (124.22 mg，1.21 mmol，38.82 μL)。將混合物脫氣及用N 2淨化(3x)。將混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，以得到殘留物。將殘留物藉由製備型HPLC (中性條件)純化。獲得呈黃色固體之化合物 A4(44.4 mg，27.08%產率)。製備型HPLC方法：管柱：Waters Xbridge BEH C18 100 * 30mm * 10 μm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%至55%，8 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 1.13-1.19 (m, 2 H) 1.20-1.26 (m, 2 H) 2.51 (br s, 4 H) 2.78 (d, J=4.88 Hz, 3 H) 3.32-3.34 (m, 4 H) 3.44 (s, 2 H) 6.80-6.88 (m, 2 H) 6.92 (d, J=1.63 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.82, 2.94 Hz, 1 H) 7.77 (br d, J=4.13 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=2.75 Hz, 1 H) 8.32-8.43 (m, 1 H) 10.72 (s, 1 H)。 實例6 化合物A6
在0℃下，在N 2下，向含於THF (20 mL)中之 1(1 g，4.55 mmol)及1-羥基環丙烷甲酸乙酯(887.34 mg，6.82 mmol)之溶液中添加NaH (363.64 mg，9.09 mmol，60%純度)。將混合物在20℃下攪拌12小時。在0℃下，將混合物倒入NH 4Cl水溶液(20 mL)中及然後用EA (3 x 20 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥及濃縮，以得到粗產物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO 2，PE:EA = 50:1至3:1)純化。獲得呈黃色固體之化合物 2(1.2 g，79.97%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
將含於AcOH (20 mL)中之 2(1.2 g，3.63 mmol)、Fe (2.03 g，36.35 mmol)之混合物脫氣及用N 2淨化(3x)。將混合物在60℃下在N 2氛圍下攪拌3小時。將混合物過濾及將濾液濃縮，以得到粗產物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO 2，PE:EA = 50:1至1:1)純化。獲得呈黃色固體之化合物 3(530 mg，57.39%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.87 (br s, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 18H), 1.29-1.22 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 2H)。
在25℃下，向含於二噁烷(10 mL)中之三丁基甲錫烷基甲醇(1.00 g，3.13 mmol)及XPhos-Pd-G2 (164.12 mg，208.60 μmol)之溶液中添加 3(530 mg，2.09 mmol)。將混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物過濾及將濾液濃縮，以得到粗產物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO 2，PE:EA = 3:1至2:1)純化。獲得呈白色固體之化合物 4(390 mg，91.11%產率)。
將含於DCM (5 mL)中之 4(390 mg，1.90 mmol)及SOCl 2(452.20 mg，3.80 mmol，275.73 μL)之溶液在25℃下攪拌2小時。將混合物過濾及將濾液濃縮，以得到粗產物。將粗產物直接用於下個步驟無需進一步純化。獲得呈白色固體之化合物 5(300 mg，70.58%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.94-10.79 (m, 1H), 7.11-6.91 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.82-4.53 (m, 2H), 1.35-1.05 (m, 4H)。
在25℃下，向含於CH 3CN (1 mL)中之N,6-二甲基-5-哌𠯤-1-基-吡啶-2-甲醯胺(80 mg，341.45 μmol)及DIEA (173.36 mg，1.34 mmol，233.64 μL)之溶液中添加 5(50 mg，223.56 μmol)及NaBr (69.01 mg，670.68 μmol，21.57 μL)。將混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物過濾及將濾液濃縮，以得到粗產物。將殘留物藉由製備型HPLC (中性條件)純化。獲得呈白色固體之化合物 A6(58.1 mg，61.66%產率)。製備型HPLC方法：管柱：Waters Xbridge BEH C18 100 * 30 mm * 10 μm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：35%至65%，8 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.87-10.53 (m, 1H), 8.47-8.37 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.89-6.80 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.01-2.73 (m, 7H), 2.68-2.50 (m, 7H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 2H)。 實例7 化合物A7
向含於CH 3CN (1.6 mL)中之 5(80 mg，335.77 μmol)及DIEA (260.37 mg，2.01 mmol，350.90 μL)之溶液中添加6-(氯甲基)螺[4H-1,4-苯并噁嗪-2,1'-環丙烷]-3-酮(75.10 mg，335.77 μmol)及NaBr (103.64 mg，1.01 mmol，32.39 μL)。將混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物過濾及將濾液濃縮，以得到粗產物。將殘留物藉由製備型HPLC (中性條件)純化。獲得呈白色固體之化合物 A7(67.5 mg，47.70%產率)。製備型HPLC方法：管柱：Waters Xbridge BEH C18 100 * 30 mm * 10 μm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：35%至65%，8 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.81-10.61 (m, 1H), 8.39 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.1, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 10.6 Hz, 1H), 6.96-6.75 (m, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.15 (br d, J = 4.5 Hz, 4H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.27-1.20 (m, 2H), 1.19-1.11 (m, 2H)。 實例8 化合物A8及A9
在0℃下，在N 2下，向含於THF (20 mL)中之 11(1 g，6.29 mmol，666.67 μL)及1-羥基環丙烷甲酸甲酯(696.69 mg，6.00 mmol)之溶液中添加NaH (342.86 mg，8.57 mmol，60%純度)。將混合物在20℃下攪拌12小時。在0℃下，將混合物倒入NH 4Cl水溶液(50 mL)中。將混合物用EA (3 x 10 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥及濃縮，以得到粗產物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO 2，PE:EA = 50:1至1:50)純化。獲得呈黃色固體之化合物 12(1 g，68.57%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.63 (dt, J = 6.5, 8.6 Hz, 1H), 7.29-7.15 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H)。
在0℃下，在N 2下，向含於H 2SO 4(10 mL)中之 12(1 g，3.92 mmol)之溶液中添加NBS (697.43 mg，3.92 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。在0℃下，將混合物倒入冰水(20 mL)中。將混合物用EA (3 x 20 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥及濃縮，以得到粗產物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO 2，PE:EA = 50:1至4:1)純化。獲得呈黃色固體之化合物 13(0.7 g，53.47%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.91 (dd, J = 7.9, 9.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 1.7, 9.3 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.47-1.42 (m, 2H)。
在25℃下，在N 2下，向含於AcOH (10 mL)中之 13(700 mg，2.10 mmol)之溶液中添加Fe (1.17 g，20.95 mmol)。將混合物在60℃下攪拌3小時。在0℃下，將混合物倒入NH 4Cl水溶液(20 mL)中。將混合物用EA (3 x 20 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥及濃縮，以得到粗產物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO 2，PE:EA = 50:1至1:50)純化。獲得呈黃色固體之化合物 8(560 mg，98.24%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.38-11.04 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 7.5, 8.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.3, 8.8 Hz, 1H), 1.32-1.26 (m, 2H), 1.26-1.19 (m, 2H)。
將含於二噁烷(10 mL)中之 8(560 mg，2.06 mmol)、三丁基甲錫烷基甲醇(991.33 mg，3.09 mmol)之混合物脫氣及用N 2淨化(3x)，及然後在N 2下將[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀；二環己基-[3-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷(161.95 mg，205.83 μmol)添加至混合物中。將混合物在80℃下在N 2氛圍下攪拌12小時。將混合物過濾及濃縮，以得到粗產物。將殘留物藉由管柱層析法(SiO 2，PE:EA = 50:1至3:1)純化。獲得呈白色固體之化合物 9(320 mg，69.65%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.80 (br d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 0.9, 8.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 2H)。
將含於DCM (0.5 mL)中之 9(320 mg，1.43 mmol)之混合物脫氣及用N 2淨化(3x)，及然後在N 2下添加SOCl 2(341.13 mg，2.87 mmol，208.01 μL)。將混合物在25℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。將混合物濃縮，以得到殘留物。將殘留物直接用於下個步驟無需進一步純化。獲得呈白色固體之化合物 14(250 mg，72.16%產率)。
在25℃下，向含於CH 3CN (0.5 mL)中之N,6-二甲基-5-哌𠯤-1-基-吡啶-2-甲醯胺(89.64 mg，331.06 μmol，HCl)及DIEA (256.72 mg，1.99 mmol，345.98 μL)之溶液中添加 14(80 mg，331.06 μmol)及NaBr (102.19 mg，993.19 μmol，31.93 μL)。將混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物過濾及將濾液濃縮，以得到粗產物。將殘留物藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之 A8(97.6 mg，60.11%產率)。管柱：Phenomenex Luna C18 75 * 30 mm * 3 μm；流動相：[水(FA)-ACN]；B%：5%至40%，8 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.46 - 8.35 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.92 (br s, 4H), 2.79 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.57 (br s, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 2H)。
在25℃下，向含於CH 3CN (0.5 mL)中之6-氟-N-甲基-5-哌𠯤-1-基-吡啶-2-甲醯胺(90.95 mg，331.06 μmol，HCl)及DIEA (256.72 mg，1.99 mmol，345.98 μL)之溶液中添加 10(80 mg，331.06 μmol)及NaBr (102.19 mg，993.19 μmol，31.93 μL)。將混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物過濾及將濾液濃縮，以得到粗產物。將殘留物藉由製備型HPLC (或中性條件)純化。獲得呈白色固體之化合物 A9(72.6 mg，148.18 μmol，44.76%產率，99.9%純度，FA鹽)。管柱：Phenomenex Luna C18 75 * 30 mm * 3 μm；流動相：[水(FA)-ACN]；B%：5%至40%，8 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.97 (s, 1H), 8.39 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 10.4 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.14 (br s, 4H), 2.76 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.55 (br s, 4H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 2H)。 實例9 另外化合物
另外式(I)化合物可使用本文中所述之相似材料及方法，諸如本文中所述彼等來製備。 (包含上述任一者之立體異構體及/或醫藥上可接受之鹽)。 實例A PARP分析 FP 結合分析 (PARP1 、 PARP2)
PARP1及PARP2蛋白及PARPi-FL係購自BPS Bioscience。分析緩衝液為50 mM Tris pH 8.0，0.001% Triton X-100，10 mM MgCl 2，150 mM NaCl。將化合物於384PP板中稀釋至最高點濃度及連續轉移至Optiplate-384F板中。將化合物(20 nL)或DMSO添加至分析板中及然後添加10 μL 40 nM PARP1或PARP2 (使用分析緩衝液稀釋)。將分析板在1000 rpm下離心1分鐘及然後在室溫下培育30分鐘。將6 nM PARPi-FL (使用分析緩衝液稀釋) (10 μL)添加至板中(PARP1及PARP2之最終濃度為20 nM，及PARPi-FL之最終濃度為3 nM)。於1000 rpm下離心1分鐘後，將分析板在室溫下培育4小時。使用Envision利用激發濾波器讀取板。數據分析藉由使用mP值使用下列方程式計算抑制率來進行。抑制率(%) = (1-mpC-mpL)/mpH-mpL X100%。 於 DLD-1 wt 及 DLD-1 BRCA2 中 之增殖分析 (PARP 抑制劑 )
將DLD-1-wt及DLD-1突變體細胞於RPMI 1640+10% FBS+1% PS中培養。將細胞收穫至培養基中2至3天。將細胞於培養基(密度2至3 x 10 6)及40 μL細胞懸浮液(針對DLD-1 wt 50個細胞/孔及針對DLD-1 BRCA (-/-) 50個細胞/孔)中稀釋。將板覆蓋及在室溫下在1000 rpm下旋轉1分鐘及然後轉移。將板放入37℃ 5% CO 2培育箱中過夜。將測試化合物以10 mM DMSO儲備溶液溶解及然後將40 μL儲備溶液轉移至384 PP板中。藉由使用TECAN (EVO200)液體處理器將10 μL化合物轉移至30 μL DMSO中來進行10點稀釋。將板在室溫下在1000 rpm下旋轉1分鐘及然後在板振盪器上振盪2分鐘。藉由使用液體處理器將40 nL經稀釋化合物轉移至細胞板中。於培育7天後，進行CTG檢測分析。藉由自培育箱移除板及然後在室溫下平衡15分鐘來進行CTG檢測分析。將CellTiter Glo試劑解凍及在室溫下平衡。將CellTiter-Glo試劑(30 μL)添加至各孔，及將板在室溫下放置30分鐘，接著在EnVision上讀取。使用公式：抑制率% = 100 x (LumHC – Lum樣品) / (LumHC –LumLC)計算抑制活性。
表1中提供基於細胞之分析之結果。於表1中，「A」指示＜ 0.1 mM之IC 50，「B」指示≥ 0.1 mM且＜ 1.0 mM之IC 50及「C」指示≥ 1.0 mM之IC 50。如由表1中之結果所示，式(I)化合物(包含其醫藥上可接受之鹽)為有效PARP1抑制劑。 表 1
表2中提供生物化學分析之結果。於表2中，「A」指示＜ 0.005 μM之IC 50，「B」指示≥ 0.005 μM且＜ 0.01 μM之IC 50，及「C」指示≥ 0.01 μM之IC 50。如由表2中之結果所示，式(I)化合物(包含其醫藥上可接受之鹽)為有效PARP1抑制劑。 表 2
化合物 PARP1 IC 50
A3之一種對映異構體 A
A6 A
A7 A
A8 A
雖然上述已出於清楚及理解之目的經由說明及實例在一些細節上進行描述，但是熟習此項技術者應瞭解，可在不背離本發明之精神下作出許多及各種修改。因此，應清楚瞭解，本文中所揭示之形式僅係說明性且不意欲限制本發明之範圍，而是亦覆蓋隨著本發明之真正範圍及精神而來之所有修改及替代。

Claims (96)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構： 其中： Y 1為O (氧)、CH 2或CR Y1R Y2，其中R Y1及R Y2獨立地為氘、鹵素或未經取代之C 1-4烷基； 環A選自由吡咯、噻吩、吡啶及苯基組成之群，其中該吡咯、該噻吩、該吡啶及該苯基視情況經取代，且當經取代時，各經獨立地選自由以下組成之群之部分取代1或多次：氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、未經取代之C 1-4鹵烷基及未經取代之C 1-4鹵烷氧基； 環B選自由以下組成之群：未經取代或經取代之6-員單環含氮雜環基、未經取代或經取代之7-員雙環含氮雜環基及未經取代或經取代之8-員雙環含氮雜環基； 環C選自由吡咯、噻吩、噻唑、吡啶、嗒嗪、嘧啶、吡嗪及苯基組成之群； R 1a選自由以下組成之群：氫、氘、未經取代之C 2-4烷基、經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之C 1-4羥烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基、經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代之雙環C 5-8環烷基、經取代之雙環C 5-8環烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)、經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)、未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)及經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)，其中該經取代之C 1-4烷基經1或多個氘取代，且其中該單環C 3-6環烷基、該經取代之雙環C 5-8環烷基、該經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)及該經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)獨立地經1或多個選自由氘及鹵素組成之群之取代基取代； R 1b為氫、氘、未經取代之C 1-4烷基或未經取代之C 1-4鹵烷基；或 R 1a及R 1b與R 1a及R 1b所連接之碳一起形成未經取代或經取代之單環3至4員環烷基或未經取代或經取代之單環4至5員雜環基，其中該經取代之單環3至4員環烷基及該經取代之單環4至5員雜環基各經一或多個獨立地選自由氘、鹵素、未經取代之C 1-3烷基及未經取代之C 1-3鹵烷基組成之群之部分取代； 前提是為當R 1b為氫時，R 1a選自由以下組成之群：氘、未經取代之C 2-4烷基、經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之C 1-4羥烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基、經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代之雙環C 5-8環烷基、經取代之雙環C 5-8環烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)、經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)、未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)及經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)，其中該經取代之C 1-4烷基經1或多個氘取代，且其中該單環C 3-6環烷基、該經取代之雙環C 5-8環烷基、該經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)及該經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)獨立地經1或多個選自由氘及鹵素組成之群之取代基取代； R 2及R 3獨立地為氫、氘或未經取代之C 1-4烷基；或 R 2及R 3與R 2及R 3所連接之碳一起形成未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基； m為0、1或2； n為0、1或2； 各R 3a獨立地選自由氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4鹵烷基、經氰基取代之C 1-4烷基及未經取代之單環C 3-6環烷基組成之群； 各R 3b獨立地選自由氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、經氘取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基及未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)組成之群； R 4為-C(=O)NR 5R 6； R 5為氫或未經取代之C 1-4烷基；且 R 6為氫、未經取代之C 1-4烷基、經取代之C 1-4烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基、未經取代之雙環C 5-8環烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)或未經取代之雙環C 5-8環烷基(未經取代之C 1-4烷基)，其中該經取代之C 1-4烷基經1或多個氘取代；且前提是式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽不可選自由以下組成之群： 或上述任一者之醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中環A為未經取代之吡咯。
  3. 如請求項1之化合物，其中環A為經取代之吡咯，其經獨立地選自由氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、未經取代之C 1-4鹵烷基及未經取代之C 1-4鹵烷氧基組成之群之部分取代1或多次。
  4. 如請求項1之化合物，其中環A為未經取代之噻吩。
  5. 如請求項1之化合物，其中環A為經取代之噻吩，其經獨立地選自由氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、未經取代之C 1-4鹵烷基及未經取代之C 1-4鹵烷氧基組成之群之部分取代1或多次。
  6. 如請求項1之化合物，其中環A為未經取代之吡啶。
  7. 如請求項1之化合物，其中環A為經取代之吡啶，其經獨立地選自由氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、未經取代之C 1-4鹵烷基及未經取代之C 1-4鹵烷氧基組成之群之部分取代1或多次。
  8. 如請求項1之化合物，其中環A為未經取代之苯基。
  9. 如請求項1之化合物，其中環A為經取代之苯基，其經獨立地選自由氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、未經取代之C 1-4烷氧基、未經取代之C 1-4鹵烷基及未經取代之C 1-4鹵烷氧基組成之群之部分取代1或多次。
  10. 如請求項1之化合物，其中環A選自由以下組成之群：
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中環B為未經取代之6-員單環含氮雜環基。
  12. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中環B為經取代之6-員單環含氮雜環基。
  13. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中環B為未經取代之7-員雙環含氮雜環基。
  14. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中環B為經取代之7-員雙環含氮雜環基。
  15. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中環B為未經取代之8-員雙環含氮雜環基。
  16. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中環B為經取代之8-員雙環含氮雜環基。
  17. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中環B選自由以下組成之群：
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中m為0。
  19. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中m為1。
  20. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中m為2。
  21. 如請求項19或20之化合物，其中R 3a為氘。
  22. 如請求項19或20之化合物，其中R 3a為鹵素。
  23. 如請求項19或20之化合物，其中R 3a為未經取代之C 1-4烷基或未經取代之C 1-4鹵烷基。
  24. 如請求項19或20之化合物，其中R 3a為經氰基取代之C 1-4烷基。
  25. 如請求項19或20之化合物，其中R 3a為未經取代之單環C 3-6環烷基。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中環C為吡咯；且n為0。
  27. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中環C為吡咯；n為1或2；且各R 3b獨立地選自由氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、經氘取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基及未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)組成之群。
  28. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中環C為噻吩；且n為0。
  29. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中環C為噻吩；n為1或2；且各R 3b獨立地選自由氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、經氘取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基及未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)組成之群。
  30. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中環C為噻唑；且n為0。
  31. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中環C為噻唑；n為1或2；且各R 3b獨立地選自由氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、經氘取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基及未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)組成之群。
  32. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中環C為吡啶；且n為0。
  33. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中環C為吡啶；n為1或2；且各R 3b獨立地選自由氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、經氘取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基及未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)組成之群。
  34. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中環C為嗒嗪；且n為0。
  35. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中環C為嗒嗪；n為1或2；且各R 3b獨立地選自由氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、經氘取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基及未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)組成之群。
  36. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中環C為嘧啶；且n為0。
  37. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中環C為嘧啶；n為1或2；且各R 3b獨立地選自由氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、經氘取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基及未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)組成之群。
  38. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中環C為吡嗪；且n為0。
  39. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中環C為吡嗪；n為1或2；且各R 3b獨立地選自由氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、經氘取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基及未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)組成之群。
  40. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中環A為經取代之苯基，其經獨立地選自由氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基及未經取代之C 1-4烷氧基組成之群之部分取代1或多次；環C為吡啶；n為1或2；且各R 3b獨立地選自由氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、經氘取代之C 1-4烷基及未經取代之C 1-4鹵烷基組成之群。
  41. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中環A為經取代之吡啶，其經獨立地選自由氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基及未經取代之C 1-4烷氧基組成之群之部分取代1或多次；環C為吡啶；n為1或2；且各R 3b獨立地選自由氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、經氘取代之C 1-4烷基及未經取代之C 1-4鹵烷基組成之群。
  42. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中環A為經獨立地選自由氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基及未經取代之C 1-4烷氧基組成之群之部分取代1或多次之 、 或 ；環C為吡啶；n為1或2；且各R 3b獨立地選自由氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、經氘取代之C 1-4烷基及未經取代之C 1-4鹵烷基組成之群。
  43. 如請求項40至42中任一項之化合物，其中環A經單取代。
  44. 如請求項43之化合物，其中環A經選自由鹵素及未經取代之C 1-4烷基組成之群之部分單取代。
  45. 如請求項40至44中任一項之化合物，其中環C經單取代。
  46. 如請求項45之化合物，其中環C經選自由鹵素及未經取代之C 1-4烷基組成之群之部分單取代。
  47. 如請求項40至46中任一項之化合物，其中環C為 。
  48. 如請求項40至47中任一項之化合物，其中環B為 。
  49. 如請求項1至48中任一項之化合物，其中R 5為氫。
  50. 如請求項1至48中任一項之化合物，其中R 5為未經取代之C 1-4烷基。
  51. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R 6為氫。
  52. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R 6為未經取代之C 1-4烷基。
  53. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R 6為經取代之C 1-4烷基。
  54. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R 6為未經取代之單環C 3-6環烷基。
  55. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R 6為未經取代之雙環C 5-8環烷基。
  56. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R 6為未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)。
  57. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R 6為未經取代之雙環C 5-8環烷基(未經取代之C 1-4烷基)。
  58. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中環C選自由以下組成之群： 其中各視情況經R 3b取代，其中各R 3b獨立地選自由氘、鹵素、未經取代之C 1-4烷基、經氘取代之C 1-4烷基、未經取代之C 2-4烯基、未經取代之C 1-4鹵烷基、未經取代之單環C 3-6環烷基及未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)組成之群。
  59. 如請求項1至58中任一項之化合物，其中R 1a為氫。
  60. 如請求項1至58中任一項之化合物，其中R 1a為未經取代之C 2-4烷基。
  61. 如請求項1至58中任一項之化合物，其中R 1a為經取代之C 2-4烷基。
  62. 如請求項1至58中任一項之化合物，其中R 1a為未經取代之C 2-4烯基。
  63. 如請求項1至58中任一項之化合物，其中R 1a為未經取代之C 1-4鹵烷基。
  64. 如請求項1至58中任一項之化合物，其中R 1a為未經取代之C 1-4羥烷基。
  65. 如請求項1至58中任一項之化合物，其中R 1a為未經取代之單環C 3-6環烷基。
  66. 如請求項1至58中任一項之化合物，其中R 1a為經取代之單環C 3-6環烷基。
  67. 如請求項1至58中任一項之化合物，其中R 1a為未經取代或經取代之雙環C 5-8環烷基。
  68. 如請求項1至58中任一項之化合物，其中R 1a為經取代之雙環C 5-8環烷基。
  69. 如請求項1至58中任一項之化合物，其中R 1a為未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)。
  70. 如請求項1至58中任一項之化合物，其中R 1a為經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 1-4烷基)。
  71. 如請求項1至58中任一項之化合物，其中R 1a為未經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)。
  72. 如請求項1至58中任一項之化合物，其中R 1a為經取代之單環C 3-6環烷基(未經取代之C 2-4烯基)。
  73. 如請求項1至72中任一項之化合物，其中R 1b為氫。
  74. 如請求項1至72中任一項之化合物，其中R 1b為未經取代之C 1-4烷基。
  75. 如請求項1至72中任一項之化合物，其中R 1b為未經取代之C 1-4鹵烷基。
  76. 如請求項1至58中任一項之化合物，其中R 1a及R 1b與R 1a及R 1b所連接之碳一起形成未經取代之單環3至4-員環烷基。
  77. 如請求項1至58中任一項之化合物，其中R 1a及R 1b與R 1a及R 1b所連接之碳一起形成經取代之單環3至4-員環烷基。
  78. 如請求項1至58中任一項之化合物，其中R 1a及R 1b與R 1a及R 1b所連接之碳一起形成未經取代之單環4至5-員雜環基。
  79. 如請求項1至58中任一項之化合物，其中R 1a及R 1b與R 1a及R 1b所連接之碳一起形成經取代之單環4至5-員雜環基。
  80. 如請求項1至79中任一項之化合物，其中R 2及R 3各為氫。
  81. 如請求項1至79中任一項之化合物，其中R 2及R 3各為氘。
  82. 如請求項1至79中任一項之化合物，其中R 2及R 3各為未經取代之C 1-4烷基。
  83. 如請求項1至79中任一項之化合物，其中R 2及R 3中之一者為氘；且R 2及R 3中之另一者為氫或未經取代之C 1-4烷基。
  84. 如請求項1至79中任一項之化合物，其中R 2及R 3與R 2及R 3所連接之碳一起形成未經取代或經取代之單環C 3-6環烷基。
  85. 如請求項1至84中任一項之化合物，其中Y 1為O。
  86. 如請求項1至84中任一項之化合物，其中Y 1為CH 2或CR Y1R Y2，其中R Y1及R Y2獨立地為氘、鹵素或未經取代之C 1-4烷基。
  87. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群： 或上述任一者之醫藥上可接受之鹽。
  88. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群： 或上述任一者之醫藥上可接受之鹽。
  89. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至88中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。
  90. 一種有效量之如請求項1至88中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項89之醫藥組合物於製造用於治療癌症之藥劑中的用途。
  91. 如請求項90之用途，其中該癌症選自由以下組成之群：肺癌、胰癌、結腸癌(例如，結腸直腸癌)、骨髓性白血病(例如，AML、CML及CMML)、甲狀腺癌、骨髓發育不良症候群(MDS)、膀胱癌、上皮癌、黑色素瘤、乳癌、***癌、頭頸癌(例如，頭頸鱗狀細胞癌)、卵巢癌、腦癌(例如，神經膠質瘤，諸如多形性膠質母細胞瘤)、間葉起源癌(例如，纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤)、肉瘤、畸胎癌、神經母細胞瘤、腎癌、肝癌、非霍奇金氏(Hodgkin's)淋巴瘤、多發性骨髓瘤或未分化甲狀腺癌。
  92. 一種有效量之如請求項1至88中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項89之醫藥組合物於製造用於抑制PARP1之藥劑中的用途。
  93. 一種治療癌症之方法，其包括向有需要個體投與有效量之如請求項1至88中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項89之醫藥組合物。
  94. 一種治療癌症之方法，其包括使患有該癌症之個體之癌細胞與有效量之如請求項1至88中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項89之醫藥組合物接觸。
  95. 如請求項93或94之方法，其中該癌症選自由以下組成之群：肺癌、胰癌、結腸癌(例如，結腸直腸癌)、骨髓性白血病(例如，AML、CML及CMML)、甲狀腺癌、骨髓發育不良症候群(MDS)、膀胱癌、上皮癌、黑色素瘤、乳癌、***癌、頭頸癌(例如，頭頸鱗狀細胞癌)、卵巢癌、腦癌(例如，神經膠質瘤，諸如多形性膠質母細胞瘤)、間葉起源癌(例如，纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤)、肉瘤、畸胎癌、神經母細胞瘤、腎癌、肝癌、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤或未分化甲狀腺癌。
  96. 一種抑制PARP1之方法，其包括使細胞與有效量之如請求項1至88中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項89之醫藥組合物接觸，其中該細胞為癌細胞。
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