TW202342096A - 靶向dll3的癌症治療 - Google Patents

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紗卓尹 諾欣 哈雪米
牧可 密諾察
雅曼達 葛瑞克
曦 陳
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Abstract

本文所揭露的發明提供了一種用於治療DLL3陽性癌症或SCLC之方法，該方法包括將抗DLL3藥劑單獨或與抗PD-L1抗體和/或化學治療劑組合投與於有需要的受試者。還揭露了對該抗DLL3藥劑進行階梯給藥或延長IV輸注。

Description

靶向DLL3的癌症治療
本申請關於靶向DLL3的癌症療法的劑量和投與，該癌症療法包括使用靶向PD-L1的藥劑和/或化療劑的組合療法。
δ樣3（DLL3）係一種1型跨膜蛋白和非經典Notch配體。DLL3係開發T細胞療法的有希望的靶標，因為它在神經內分泌腫瘤的細胞表面高表現，並且在正常組織中的定位最少，主要是胞質定位（Owen等人, J Hematol Oncol. [血液與腫瘤學雜誌], 12:61 (2019)）。神經內分泌腫瘤通常始於神經內分泌細胞中，並且可能發生在例如肺、闌尾、小腸、直腸和胰臟等器官中。小細胞肺癌（SCLC）係神經內分泌癌，其中DLL3差異表現。使用免疫組織化學（IHC），85%的SCLC腫瘤對DLL3（模式與膜性表現和胞質表現一致）染色陽性。相比之下，在正常腦、胰島和垂體中用胞質染色模式檢測到低水平的DLL3蛋白表現（Saunders等人, Sci Transl Med. [科學轉化醫學] 7:302ra136 (2015)）。
SCLC係侵襲形式的肺癌，預後差且治療選擇有限，並代表約10%-15%的肺癌。數十年來，存活率仍然很低，只有5%的SCLC患者存活五年，這在很大程度上是由於缺乏新的療法來對抗這種形式的肺癌。SCLC的特徵係神經內分泌分化、生長分數高、倍增時間快和廣泛轉移病灶的早期建立。大約三分之一的患者表現為局限期疾病。大多數患者表現為廣泛期疾病。該等期影響了可利用的治療方案，其中局限期疾病用化療和放療，而廣泛期疾病僅用化療治療。
SCLC患者對一線化學療法（包括依托泊苷和順鉑）以及放射療法的響應率很高，但總是很快復發。針對復發疾病有批准的療法，但對於缺少可用的治療選擇的患者，會產生化學抗性。復發性難治性情況的預後非常差，一旦患者接受三線治療，具有快速的疾病進展和少於六個月的短期中位生存期。患有擴展期SCLC（ES-SCLC）的患者發展為抗藥性並且在診斷後10至12個月的中位時間時死於疾病
AMG 757（也稱為塔拉他單抗（tarlatamab））係雙特異性T細胞銜接子（BiTE®）分子，靶向癌細胞上的DLL3和T細胞上的CD3。其開發用於治療DLL3陽性癌症，例如SCLC和神經內分泌***癌（NEPC），並且正在臨床試驗中進行評價。
已努力開發用於治療DLL3陽性癌症例如SCLC的療法，但總生存率仍然不佳。對於開發用於治療例如SCLC等DLL3陽性癌症的療法，存在未滿足的醫療需求。
基於本文提供的揭露內容，熟悉該項技術者將認知到或者僅使用常規實驗就能夠確定本文所述之本發明的特定實施方式的許多等同物。此類等同物旨在由以下實施方式（E）所涵蓋。
E1：一種治療DLL3陽性癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者投與抗DLL3藥劑，其中該抗DLL3藥劑以從10 mg至100 mg的劑量每三週兩次投與。
E2：一種治療DLL3陽性癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者投與抗DLL3藥劑，其中該抗DLL3藥劑以從20 mg至200 mg的劑量每三週一次投與。
E3：一種治療DLL3陽性癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者投與抗DLL3藥劑，其中該抗DLL3藥劑根據以下方案投與：a) 在第一週期中投與該抗DLL3藥劑，其中 (i) 該抗DLL3藥劑在2天至7天的時間段內以從1 mg至200 mg的劑量藉由連續靜脈內輸注來投與，並且 (ii) 在該連續靜脈內輸注之後，該抗DLL3藥劑在第8天、第15天或第8天和第15天兩天藉由推注靜脈內輸注來投與，以及b) 根據以下i) 至iii) 中的任一項投與該抗DLL3藥劑：i) 在第29天開始並且此後每兩週一次，以從10 mg至100 mg的劑量投與一或多個後續劑量的該抗DLL3藥劑；ii) 在第22天開始並且此後每三週兩次，以從10 mg至100 mg的劑量投與一或多個後續劑量的該抗DLL3藥劑；以及iii) 在第22天開始並且此後每三週投與一次，以從20 mg至200 mg的劑量投與一或多個後續劑量的該抗DLL3藥劑。
E4：一種治療DLL3陽性癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者投與抗DLL3藥劑、抗PD-L1抗體以及視需要一或多種化學治療劑，其中該抗DLL3藥劑根據以下a) 至c) 中的任一項來投與：a) 以從10 mg至100 mg的劑量每兩週一次投與該抗DLL3藥劑；b) 以從10 mg至100 mg的劑量每三週兩次投與該抗DLL3藥劑；以及c) 以從20 mg至200 mg的劑量每三週一次投與該抗DLL3藥劑。
E5：如E1至E4中任一項所述之方法，其中該抗DLL3陽性癌症係小細胞肺癌（SCLC）。
E6：如E1-E5中任一項所述之方法，其中該抗DLL3陽性癌症係復發性/難治性（RR）SCLC或廣泛性疾病（ED）SCLC。
E7：如E1至E6中任一項所述之方法，其中該抗DLL3藥劑係雙特異性T細胞接合抗原結合多肽，其包含兩個結合結構域：第一結構域與人DLL3結合，並且第二結構域與人CD3結合。
E8：如E7所述之方法，其中該DLL3結合結構域與包含在SEQ ID NO: 29的胺基酸序列內的人DLL3的表位結合。
E9：如E7或E8所述之方法，其中該DLL3結合結構域包含 (a) 重鏈可變區（VH），該重鏈可變區包含：(i) VH互補決定區1（CDR-H1），其包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列；(ii) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列；以及 (iii) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列；和 (b) 輕鏈可變區（VL），該輕鏈可變區包含：(i) VL互補決定區1（CDR-L1），其包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列；(ii) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列；以及 (iii) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 6的胺基酸序列。
E10：如E7-E9中任一項所述之方法，其中DLL3結合結構域包含：(1) 包含SEQ ID NO: 7的胺基酸序列的VH和包含SEQ ID NO: 8的胺基酸序列的VL，或 (2) 包含SEQ ID NO: 11的胺基酸序列的VH和包含SEQ ID NO: 12的胺基酸序列的VL。
E11：如E7至E10中任一項所述之方法，其中該DLL3結合結構域的VH和VL藉由連接子連接以形成單鏈Fv（scFv）。
E12：如E7至E11中任一項所述之方法，其中該DLL3結合結構域包含SEQ ID NO: 9或SEQ ID NO: 13的胺基酸序列。
E13：如E7至E12中任一項所述之方法，其中該CD3結合結構域包含：(a) VH，其包含：包含SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的CDR-H1，包含SEQ ID NO: 19的胺基酸序列的CDR-H2，和包含SEQ ID NO: 20的胺基酸序列的CDR-H3；和VL，其包含：包含SEQ ID NO: 15的胺基酸序列的CDR-L1，包含SEQ ID NO: 16的胺基酸序列的CDR-L2，和包含SEQ ID NO: 17的胺基酸序列的CDR-L3。
E14：如E7至E13中任一項所述之方法，其中該CD3結合結構域包含：包含SEQ ID NO: 21的胺基酸序列的VH和包含SEQ ID NO: 22的胺基酸序列的VL。
E15：如E13或E14所述之方法，其中該CD3結合結構域的VH和VL藉由連接子連接以形成單鏈Fv（scFv）。
E16：如E13至E15中任一項所述之方法，其中該CD3結合結構域包含SEQ ID NO: 23的胺基酸序列。
E17：如E7至E16中任一項所述之方法，其中該DLL3結合結構域和該CD3結合結構域藉由連接子連接。
E18：如E7至E17中任一項所述之方法，該抗DLL3藥劑係雙特異性T細胞接合抗原結合多肽，其包含DLL3結合結構域和CD3結合結構域。該DLL3結合結構域包含 (a) 重鏈可變區（VH），該重鏈可變區包含：(i) VH互補決定區1（CDR-H1），其包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列；(ii) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列；以及 (iii) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列；和 (b) 輕鏈可變區（VL），該輕鏈可變區包含：(i) VL互補決定區1（CDR-L1），其包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列；(ii) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列；以及 (iii) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 6的胺基酸序列。該CD3結合結構域包含 (a) VH，其包含：(i) 包含SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的CDR-H1，(ii) 包含SEQ ID NO: 19的胺基酸序列的CDR-H2，和 (iii) 包含SEQ ID NO: 20的胺基酸序列的CDR-H3；和 (b) VL，其包含：(i) 包含SEQ ID NO: 15的胺基酸序列的CDR-L1，(ii) 包含SEQ ID NO: 16的胺基酸序列的CDR-L2，和 (iii) 包含SEQ ID NO: 17的胺基酸序列的CDR-L3。
E19：如E7至E18中任一項所述之方法，該DLL3結合結構域包含含有SEQ ID NO: 7的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO: 8的胺基酸序列的VL，並且該CD3結合結構域包含含有SEQ ID NO: 21的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO: 22的胺基酸序列的VL。
E20：如E7至E18中任一項所述之方法，該DLL3結合結構域包含含有SEQ ID NO: 11的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO: 12的胺基酸序列的VL，並且該CD3結合結構域包含含有SEQ ID NO: 21的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO: 22的胺基酸序列的VL。
E21：如E7至E19中任一項所述之方法，其中該DLL3結合結構域包含SEQ ID NO: 9的胺基酸並且該CD3結合結構域包含SEQ ID NO: 23的胺基酸。
E22：如E7至E18或E20中任一項所述之方法，該DLL3結合結構域包含SEQ ID NO: 13的胺基酸並且該CD3結合結構域包含SEQ ID NO: 23的胺基酸。
E23：如E21或E22所述之方法，其中該抗DLL3藥劑包含SEQ ID NO: 10或SEQ ID NO: 14的胺基酸序列。
E24：如E7至E23中任一項所述之方法，其中該抗DLL3藥劑包含SEQ ID NO: 27或SEQ ID NO: 32的胺基酸序列。
E25：如E1至E24中任一項所述之方法，其中該方法進一步包括向該受試者投與一或多種另外的治療劑。
E26：如E25所述之方法，其中該一或多種另外的治療劑係皮質類固醇（例如，***）、鹽水或抗IL-6抗體。
E27：如E25或E26中任一項所述之方法，其中在其中投與該抗DLL3藥劑的第一週期中向該受試者投與該一或多種另外的治療劑。
E28：如E1至E27中任一項所述之方法，其中該抗DLL3藥劑藉由這樣的方法製備，其中在允許表現該抗DLL3藥劑的條件下培養包含編碼如E7至E24中任一項中所述之抗DLL3藥劑的核酸的宿主細胞，然後從細胞培養物中回收表現的該抗DLL3藥劑。
E29：如E1至E28中任一項所述之方法，其中該受試者係人。E30：如E29所述之方法，其中該受試者接受過至少一種針對該癌症的在先治療並且復發，例如，接受過兩種或更多種在先治療並且復發。E31：如E30所述之方法，其中該至少一種針對該癌症的在先治療係鉑、化療、依托泊苷以及視需要抗PD-L1抗體。E32：如E29所述之方法，其中該受試者未接受過針對該癌症的在先全身性治療。E33：如E1-32中任一項所述之方法，其中該抗DLL3藥劑係塔拉他單抗。E34：如E3所述之方法，其中該抗PD-L1抗體係阿特珠單抗或德瓦魯單抗。
E33：一種抗DLL3藥劑，其用於治療DLL3陽性癌症（例如，SCLC），其中該抗DLL3藥劑如實施方式E1至E29中任一項所述來投與。
相關申請的交叉引用
本申請要求分別於2022年2月23日和2022年12月1日提交的美國臨時申請案號63/313,119和63/429,311的權益。該等申請的內容藉由引用以其全文併入本文。 以XML檔提交序列
以下提交的XML檔的上下文藉由引用以其全文併入本文：43,375位元組XML檔名稱「10009-WO01-SEC_SequenceListing」；創建於2023年2月13日。
AMG 757係開發用於治療DLL3陽性癌症例如SCLC的半衰期延長的BiTE®（雙特異性T細胞銜接子）分子。AMG 757的活性需要同時結合至靶細胞（DLL3 +細胞）和T細胞兩者。AMG 757的藥理作用係藉由先前引發的細胞毒性CD8 +或CD4 +T淋巴球的特異性重定向來介導以殺傷DLL3 +細胞。AMG 757正在SCLC受試者的首次人體研究中進行評估（研究20160323），發現從每兩週一次（Q2W）0.3 mg的劑量水平開始具有抗腫瘤活性，並且在劑量高達100 mg Q2W時具有可接受的安全性。
在臨床前研究中，用AMG 757治療誘導T細胞上的PD-1和計畫性死亡配體1（PD-L1）的上調。與單獨的AMG 757相比，AMG 757和抗PD-1抗體的組合增加了表現DLL3的腫瘤細胞的T細胞介導的重定向裂解（美商安進公司研究報告R20190104）。腫瘤微環境中PD1/PD-L1的上調係對BiTE療法產生抗性的機制，用抗PD1或抗PD-L1療法治療可以減輕這種抗性。
包括BiTE分子和細胞毒性化療的組合療法對於實性瘤的治療係新穎的。如本文所揭露和舉例說明的，實施了單獨使用靶向DLL3的藥劑（例如，AMG 757）或組合使用該靶向DLL3的藥劑與抗PD-L1藥劑和/或化學治療劑以治療SCLC的1期臨床研究。與每兩週一次的給藥方案相比，本文所揭露的方法可提供改善的便利性、靈活性和功效性和/或減少對患者的副作用。 1. 定義
本文揭露的一些示例性雙特異性抗DLL3藥劑（例如BiTE®分子）係雙特異性T細胞接合抗原結合多肽。該等多肽係包含兩個結合結構域的重組蛋白，每個結構域衍生自全長抗體的抗原結合片段。這種抗原結合片段保留了特異性結合抗原的能力（較佳的是具有基本相同的結合親和力）。抗原結合片段之實例包括 (i) Fab片段，由VL、VH、CL和CH1結構域組成的單價片段；(ii) F(ab') 2片段，其係包含由二硫橋在鉸鏈區處連接的兩個Fab片段的雙價片段；(iii) 由VH和CH1結構域組成的Fd片段；(iv) 由抗體單臂的VL和VH結構域組成的Fv片段，以及 (v) dAb片段（Ward等人, 1989 Nature [自然] 341:544-546），其由VH結構域組成。此外，雖然Fv片段的兩個結構域VL和VH係由單獨的基因編碼的，但是可以使用重組方法將這兩個結構域藉由使它們能夠形成為單一蛋白鏈的合成連接子來連接，其中VL區和VH區配對形成單價分子（被稱為單鏈Fv（scFv）；參見例如，Bird等人 Science [科學] 242:423-426 (1988) 和Huston等人, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA [美國科學院院報] 85:5879-5883。
「可變結構域」係指抗體輕鏈（VL）的可變區或抗體重鏈（VH）的可變區，無論是單獨的還是組合的。如本領域所知，重鏈和輕鏈的可變區各自由被三個互補決定區（CDR）連接的四個框架區（FR）組成，並且有助於抗體的抗原結合位點的形成。
序列表中提供了靶向DLL3的示例性藥劑的「互補決定區」（CDR）。可以根據Kabat、Chothia、Kabat和Chothia兩者的累積、AbM、contact、North和/或構形定義或本領域眾所周知的任何CDR測定方法來定義CDR。參見，例如，Kabat等人, 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest [免疫學目的蛋白的序列], 第5版 (hypervariable regions [高變區])；Chothia等人, 1989, Nature [自然] 342:877-883 (structural loop structures [結構環結構])。CDR的AbM定義係Kabat和Chothia之間的折衷方案，並使用了牛津大學分子公司（Oxfbrd Molecular）的AbM抗體建模軟體（Accelerys®）。可以使用本領域眾所周知的方法來確定構成CDR的特定抗體中胺基酸殘基的特性。
術語「治療」包括預防性和/或治療性治療。如果在病症的臨床表現之前投與，則認為該治療係預防性的。治療性治療包括，例如，改善或降低疾病的嚴重程度，或縮短疾病的長度。此外，術語「治療」以及與之相關的詞語不一定隱含100%或完全治療。更確切些，存在本領域中普通技術者認為具有潛在益處或治療作用的不同程度的治療。在此方面，本揭露的癌症治療方法可提供任何量或任何水平的治療。此外，由本揭露的方法提供的治療可包括治療所治療癌症的一或多種病症或症狀或體征。由本揭露的方法提供的治療還可涵蓋減緩癌症的進展。例如，該等方法可藉由增強T細胞活性或針對癌症的免疫響應，減少腫瘤或癌症生長，減少腫瘤細胞轉移，增加腫瘤或癌細胞的細胞死亡等而治療癌症。在示例性方面中，該等方法借助於延遲癌症發作或復發1天、2天、4天、6天、8天、10天、15天、30天、兩個月、4個月、6個月、1年、2年、4年或更長時間而進行治療。在示例性方面中，該等方法借助於增加受試者的存活而治療。在各個方面，由本揭露的方法提供的治療提供了根據實性瘤緩解評估標準（RECIST）或其他類似標準的治療性響應。RECIST係由美國國家癌症研究所、加拿大國家癌症研究所臨床試驗組和歐洲癌症研究和治療組織共同建立的一組評估腫瘤和/或癌細胞的進展、穩定化或響應性的標準。根據RECIST，在評估（例如，臨床試驗）的開始測量某些腫瘤，以便為與用藥物治療後作比較提供基線。Eisenhauer等人, Eur J Cancer [歐洲癌症雜誌] 45:228-247 (2009)和Litière等人, Journal of Clinical Oncology [臨床腫瘤學雜誌] 37(13): 1102-1110 (2019) DOI: 10.1200/JCO.18.01100發表了針對腫瘤的緩解評估和評價標準。在各種情況下，由本揭露的方法提供的治療提供了根據修訂版RECIST腫瘤緩解評估的治療性響應，如下：
因此，本文提供了用於以下的方法：減緩受試者中DLL3陽性癌症的進展，增強受試者中針對DLL3陽性癌症的T細胞活性或免疫響應，減少受試者中DLL3陽性腫瘤或DLL3陽性癌症的生長，減少受試者中DLL3陽性腫瘤細胞的轉移，增加受試者中DLL3陽性腫瘤或癌細胞的細胞死亡，延遲受試者中DLL3陽性癌症的發作或復發和/或增加受試者的存活。此外，還提供了治療DLL3陽性癌症以在受試者中提供根據修訂版RECIST 1.1的完全緩解（CR）、部分緩解（PR）或穩定疾病（SD）之方法。在各個方面，根據本揭露，該方法包括將抗DLL3藥劑單獨或與抗PD-L1抗體和/或一或多種化學治療劑組合投與於受試者。例如，在各個方面，該方法包括將包含SEQ ID NO: 13和23的胺基酸序列的抗DLL3藥劑單獨或與抗PD-L1抗體和/或化學治療劑組合投與。
「約」或「大約」與可測量的數值變量結合使用時，係指變量的指示值和變量的在指示值的實驗誤差範圍內（例如，在平均值的95%信賴區間內）或指示值的 ± 10%的所有值，以較大者為準。數字範圍包括定義該範圍的數字。
「第一階梯劑量」或「導入劑量」當與投與抗DLL3藥劑以治療癌症（例如，SCLC）相關使用時，係指抗DLL3藥劑在階梯劑量計畫或方案中的初始劑量。通常，第一階梯劑量或導入劑量等於或低於觀察到第一劑量效應（例如，細胞介素釋放綜合症（CRS））時的劑量。如本領域所知，可藉由對安全性和藥物動力學數據的建模和模擬來確定第一階梯劑量。例如，第一階梯劑量可為抗DLL3藥劑的最大耐受劑量（MTD），其中未觀察到CRS或觀察到低於某個分級（例如，2級）的CRS。
「目標劑量」當關於用於治療癌症（例如SCLC）的抗DLL3藥劑的投與時，係指達到抗DLL3藥劑的目標效應（例如，改善或降低SCLC的嚴重程度，或縮短SCLC的長度）的劑量。
「階梯劑量」當與投與抗DLL3藥劑以治療癌症（例如，SCLC）相關使用時，係指階梯劑量計畫或方案中高於先前投與抗DLL3藥劑劑量的劑量。階梯劑量包括從第一階梯劑量增加達到目標劑量的一或多個劑量。 2. 靶向 DLL3 的藥劑
DLL3係一種非典型Notch配體，主要在胚胎發育過程期間（在體節發生過程期間起作用）表現。DLL3在正常組織的高基氏體中積累（Geffers等人, J Cell Biol. [細胞生物學雜誌] 178:465-476 (2007)）。藉由分析DLL3在28例SCLC腫瘤和一大批正常組織中的差異表現，DLL3被鑒別為腫瘤相關抗原以及基於T細胞療法的引人注目的靶標（研究123658）。
人DLL3蛋白包含若干胞外結構域：訊息肽、N-末端、DSL、EGF1、EGF2、EGF3、EGF4、EGF5、EGF6和膜近端結構域。人DLL3、EGF3結構域、EGF4結構域、組合的EGF3和EGF4結構域以及膜近端結構域的胺基酸序列在序列表中分別顯示為SEQ ID NO: 28、29、30、31和33。
靶向DLL3的示例性藥劑係接合DLL3和CD3的雙特異性T細胞接合抗原結合多肽，例如BiTE®分子。BiTE®分子係由兩個柔性連接的結合結構域製成的重組蛋白，每個結構域都源自抗體。BiTE®分子的一個結合結構域對腫瘤相關表面抗原（例如DLL3）係特異性的；第二結合結構域對CD3（T細胞上的T細胞受體複合物的亞基）係特異性的。藉由其特定設計，BiTE®分子獨特地適合於將T細胞與靶細胞瞬時連接，並且同時強有力地激活T細胞針對靶細胞的固有細胞溶解潛力。參見例如，WO 99/54440、WO 2005/040220和WO 2008/119567。
因此，在一些實施方式中，所描述的靶向DLL3的藥劑包含兩個結合結構域：第一結構域與DLL3（較佳的是人DLL3）結合，並且第二結構域與CD3（較佳的是人CD3）結合。較佳的是，第一結構域與包含在SEQ ID NO: 31的胺基酸序列內的DLL3的表位結合。更較佳的是，第一結構域與包含在SEQ ID NO: 29的胺基酸序列內的DLL3的表位結合。
在某些實施方式中，DLL3結合結構域包含 (a) 重鏈可變區（VH），該重鏈可變區包含：(i) VH互補決定區1（CDR-H1），其包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列；(ii) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列；以及 (iii) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列；和 (b) 輕鏈可變區（VL），該輕鏈可變區包含：(i) VL互補決定區1（CDR-L1），其包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列；(ii) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列；以及 (iii) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 6的胺基酸序列。
在某些實施方式中，DLL3結合結構域包含：包含SEQ ID NO: 7的胺基酸序列的VH和包含SEQ ID NO: 8的胺基酸序列的VL。在某些較佳的實施方式中，DLL3結合結構域包含：包含SEQ ID NO: 11的胺基酸序列的VH和包含SEQ ID NO: 12的胺基酸序列的VL。
在一些實施方式中，VH和VL藉由連接子連接以形成單鏈Fv（scFv）。在某些實施方式中，DLL3結合結構域包含SEQ ID NO: 9的胺基酸序列。在某些較佳的實施方式中，DLL3結合結構域包含SEQ ID NO: 13的胺基酸序列。
在某些實施方式中，CD3結合結構域包含：(a) VH，其包含：包含SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的CDR-H1，包含SEQ ID NO: 19的胺基酸序列的CDR-H2，和包含SEQ ID NO: 20的胺基酸序列的CDR-H3；和VL，其包含：包含SEQ ID NO: 15的胺基酸序列的CDR-L1，包含SEQ ID NO: 16的胺基酸序列的CDR-L2，和包含SEQ ID NO: 17的胺基酸序列的CDR-L3。
在某些實施方式中，CD3結合結構域包含：包含SEQ ID NO: 21的胺基酸序列的VH和包含SEQ ID NO: 22的胺基酸序列的VL。在某些實施方式中，CD3結合結構域包含SEQ ID NO: 23的胺基酸序列。
在某些實施方式中，本文揭露的抗DLL3藥劑包含兩個結構域。第一結構域與DLL3（較佳的是人DLL3）結合並且包含 (a) 重鏈可變區（VH），該重鏈可變區包含：(i) VH互補決定區1（CDR-H1），其包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列；(ii) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列；以及 (iii) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列；和 (b) 輕鏈可變區（VL），該輕鏈可變區包含：(i) VL互補決定區1（CDR-L1），其包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列；(ii) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 5的胺基酸序列；以及 (iii) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 6的胺基酸序列。第二結構域與CD3（較佳的是人CD3）結合並且包含 (a) VH，該VH包含：(i) 包含SEQ ID NO: 18的胺基酸序列的CDR-H1，(ii) 包含SEQ ID NO: 19的胺基酸序列的CDR-H2，和 (iii) 包含SEQ ID NO: 20的胺基酸序列的CDR-H3；和 (b) VL，其包含：(i) 包含SEQ ID NO: 15的胺基酸序列的CDR-L1，(ii) 包含SEQ ID NO: 16的胺基酸序列的CDR-L2，和 (iii) 包含SEQ ID NO: 17的胺基酸序列的CDR-L3。
在某些實施方式中，本文所述之抗DLL3藥劑包含兩個結構域：(a) 第一結構域與DLL3（較佳的是人DLL3）結合並且包含：包含SEQ ID NO: 7的胺基酸序列的VH和包含SEQ ID NO: 8的胺基酸序列的VL；並且 (b) 第二結構域與CD3（較佳的是人CD3）結合並且包含：包含SEQ ID NO: 21的胺基酸序列的VH和包含SEQ ID NO: 22的胺基酸序列的VL。在某些較佳的實施方式中，本文所述之抗DLL3藥劑包含兩個結構域：(a) 第一結構域與DLL3（較佳的是人DLL3）結合並且包含：包含SEQ ID NO: 11的胺基酸序列的VH和包含SEQ ID NO: 12的胺基酸序列的VL；並且 (b) 第二結構域與CD3（較佳的是人CD3）結合並且包含：包含SEQ ID NO: 21的胺基酸序列的VH和包含SEQ ID NO: 22的胺基酸序列的VL。
在某些實施方式中，本文所述之抗DLL3藥劑包含兩個結構域：(a) 第一結構域與DLL3（較佳的是人DLL3）結合並且包含SEQ ID NO: 9的胺基酸序列，(b) 第二結構域與CD3（較佳的是人CD3）結合並且包含SEQ ID NO: 23的胺基酸序列。在某些實施方式中，本文所述之抗DLL3藥劑包含兩個結構域：(a) 第一結構域與DLL3（較佳的是人DLL3）結合並且包含SEQ ID NO: 13的胺基酸序列，(b) 第二結構域與CD3（較佳的是人CD3）結合並且包含SEQ ID NO: 23的胺基酸序列。
在某些實施方式中，本文所述之抗DLL3藥劑包含SEQ ID NO: 10的胺基酸序列。在某些實施方式中，本文所述之抗DLL3藥劑包含SEQ ID NO: 14的胺基酸序列。
在某些實施方式中，本文所述之抗DLL3藥劑包含SEQ ID NO: 27的胺基酸序列或由其組成。在某些實施方式中，本文所述之抗DLL3藥劑包含SEQ ID NO: 33的胺基酸序列。
本文所述之抗DLL3藥劑可以藉由本領域已知的重組DNA技術產生。例如，抗DLL3藥劑可以藉由這樣的方法產生，其中在允許該抗DLL3藥劑表現的條件下培養包含編碼本文所述抗DLL3藥劑的核酸的宿主細胞（例如，中國倉鼠卵巢細胞），並且然後從細胞培養物中回收表現的抗DLL3藥劑。在各種實施方式中，抗DLL3藥劑係塔拉他單抗（國際非專利藥名[INN]: 建議INN：清單123, WHO Drug Information [WHO藥物資訊] 34(2): 395-397 (2020)），也稱為AMG 757。塔拉他單抗係免疫球蛋白scFv-scFv-scFc，抗[智人DLL3（δ樣配體3）]和抗[智人CD3E（CD3ε，Leu-4）]，單株抗體單鏈 (scFv)2-scFc，雙特異性；IG單鏈scFv-scFv-scFc，抗DLL3和抗CD3E（1-982）[scFv-VH-V-κ抗DLL3（1-241）[VH（智人IGHV4-59*01 G49＞C（44）（96.9%）-(IGHD)-IGHJ4*01（100%））CDR-IMGT [8.7.12]（26-33.51-57.96-107）（1-118）-15-mer三(四甘胺醯-絲胺醯) 連接子（119-133）-V-KAPPA（智人IGKV3-20*01（91.7%）-IGKJ2*01 Q120＞C（234）（90.9%））CDRIMGT [7.3.9]（160-166.184-186.223-231）（134-241）] -6-mer絲胺醯-四甘胺醯-絲胺醯連接子（242-247）-scFv-VH-V-λ抗CD3E（248-496）[VH（家鼷鼠IGHV10-1*02（91.9%）-(IGHD)-IGHJ3*01（86.7%）/智人IGHV3-73*01（87.0%）-(IGHD)-IGHJ5*01（100%））CDR-IMGT [8.10.16]（273- 280.298-307.346-361）（248-372）-15-mer-三(四甘胺醯-絲胺醯) 連接子（373-387）-V-LAMBDA（智人IGLV7-43*01（85.1%）-IGLJ3*02（100%））CDR-IMGT [9.3.9]（413-421.439- 441.478-486）（388-496）] -4-mer-四甘胺醯連接子（497-500）- scFc(h-CH2-CH3)-(h-CH2-CH3)（501-982）[智人IGHG1*03 h-CH2-CH3，nG1m1（鉸鏈6-15（501-510），CH2 R83＞C（572），N84.4＞G（577），V85＞C（582）（511-620），CH3 E12（636），M14（638）（621-725），CHS＞del）（501-725）-30-mer六(四甘胺醯-絲胺醯) 連接子（726-755）-智人IGHG1*03 h-CH2-CH3，nG1m1（鉸鏈6-15（756-765），CH2 R83＞C（827），N84.4＞G（832），V85＞C（837）（766-875），CH3 E12（891），M14（893）（876-980），CHS（981-982））（756-982）]]，非糖基化，在中國倉鼠卵巢（CHO）細胞中產生；免疫調節劑，抗腫瘤性。
在某些實施方式中，示例性抗DLL3藥劑係DLL3（例如，人DLL3）結合分子，例如揭露於例如WO 2019234220、WO 2020/069028、WO 2019/131988、WO 2021/200898和WO 2021/155380中的那些，所有該等專利藉由引用以其全文特此併入。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑係一種蛋白質，其包含 (a) 第一結構域，該第一結構域為與人CD3特異性結合的單鏈可變片段；(b) 第二結構域，其為與人血清白蛋白特異性結合的單結構域抗體；以及 (c) 第三結構域，其為與DLL3蛋白特異性結合的單結構域抗體。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑包含SEQ ID NO: 34或35的胺基酸序列或由其組成。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑係一種蛋白質，其包含 (a) 與人DLL3特異性結合的第一抗原結合結構域；(b) 與人CD3特異性結合的第二抗原結合結構域，和 (c) 第一和第二Fc結構域，其中該第一Fc結構域共價連接至第一抗原結合結構域，並且該第二Fc結構域共價連接至第二抗原結合結構域。在某些實施方式中，第一結合結構域與人DLL3的膜近端區域（例如，SEQ ID NO: 33）特異性結合。在某些實施方式中，第一結合結構域從其N末端到C末端包含第一輕鏈可變結構域、第一輕鏈恒定結構域、第一肽連接子、第一重鏈可變結構域和第一重鏈恒定CH1結構域；並且第二結合結構域從其N端到C端包含第二輕鏈可變結構域、第二輕鏈恒定結構域、第二肽連接子、第二重鏈可變結構域和第二重鏈恒定CH1結構域。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑包含第一抗原結合結構域和第二抗原結合結構域，其中該第一抗原結合結構域包含SEQ ID NO: 36的胺基酸序列或由其組成並且該第二結合結構域包含SEQ ID NO: 37的胺基酸序列或由其組成。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑包含第一結合結構域和第二結合結構域以及與人DLL3結合的第三結合結構域，其中該第一和第二結構域中的至少一個與人CD3結合。在某些實施方式中，第一或第二結合結構域中的一個與人CD3結合，第一或第二結合結構域中的一個與人CD137結合，並且第三結合結構域與人DLL3結合。在某些實施方式中，第一和第二結合結構域相同並且與人CD3結合，並且第三結合結構域與人DLL3結合。在某些實施方式中，第一和第二結合結構域相同並且與人CD137結合，並且第三結合結構域與人DLL3結合。此類抗DLL3藥劑之實例揭露於WO 2021200898中。
本文所揭露的靶向DLL3的藥劑可單獨或與本文所揭露的其他抗癌劑組合用於治療DLL3陽性癌症（例如，肺癌、小細胞肺癌）。 3. 其他抗癌劑 a. 靶向 PD-L1 的藥劑
計畫性細胞死亡蛋白1（PD-1），也稱為CD279、SLEB2和hSLE1，係跨膜蛋白，表現於活化的T細胞、自然殺手細胞（NK）和B淋巴球、巨噬細胞、樹突狀細胞（DC）和單核細胞上。值得注意的是，PD-1在腫瘤特異性T細胞上高度表現（Han等人, Am J Cancer Res [美國癌症研究雜誌] 10(3): 727-742 (2020)）。PD-1與B7蛋白家族成員：PD-1配體1（PD-L1；也稱為CD279和B7-H1）和PD-1配體2（也稱為PD-L2、CD273和B7-DC）結合。PD-L1在T細胞和B細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞上組成型表現，而PD-L2表現通常僅限於活化的DC和巨噬細胞（Xing等人, Oncoimmunology [腫瘤免疫學] 7(3): e1356144 (2017) (doi:10.1080/2162402X.2017.1356144)）。PD-1抑制適應性和先天性免疫響應兩者。PD-1/PD-L1軸與癌症中T細胞免疫響應的抑制有關。已在臨床上在許多實性瘤適應症中證實此路徑的拮抗劑。PD-1抑制劑（例如，納武單抗、派姆單抗和西米普利單抗[cemiplimab]）以及PD-L1抑制劑（例如，阿特珠單抗、阿維單抗和德瓦魯單抗）靶向PD-1/PD-L1通路，並且每一種都已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於治療各種癌症。在各種實施方式中，靶向PD-L1的藥劑（例如，PD-L1阻斷劑）可用於本文所揭露的方法中以治療DLL3陽性癌症。靶向PD-L1的示例性藥劑包括抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗、阿維單抗和德瓦魯單抗。
在某些實施方式中，抗PD-L1抗體係阿特珠單抗（國際非專利藥名[INN], WHO Drug Information [WHO藥物資訊], 第29卷第3期, 2015年, 推薦INN：清單74）。阿特珠單抗係一種人源化PD-L1阻斷抗體。它係一種免疫球蛋白G1-κ、抗[智人CD274（計畫性死亡配體1，PDL1，PD-L1，B7同源物1，B7H1）]，人源化單株抗體；γ1重鏈(1-448) [人源化VH（智人IGHV3-23*04 (86.70%) -(IGHD)-IGHJ4*01）[8.8.11] (1-118) -智人IGHG1*03 (CH1 R120＞K (215) (119-216), 鉸鏈(217-231), CH2 N84.4＞A (298) (232-341), CH3 (342-446), CHS (447-448)) (119-448)], (221-214')-二硫化物與κ輕鏈(1'-214') [人源化V-κ（智人IGKV1-5*01 (87.90%) -IGKJ1*01）[6.3.9] (1'-107') -智人IGKC*01(108'-214')]；二聚體(227-227":230-230")-雙二硫化物。阿特珠單抗可商購獲得，例如，其以Tecentriq®上市。
在某些實施方式中，抗PD-L1抗體係阿維單抗（國際非專利藥名[INN], WHO Drug Information [WHO藥物資訊], 第30卷第1期, 2016年, 推薦INN：清單75）。阿維單抗係一種在CHO細胞中產生的PD-L1阻斷單株抗體。它係一種免疫球蛋白G1-λ1，抗[智人CD274（計畫性死亡配體1，PDL1，PD-L1，B7同源物1，B7H1）]，智人單株抗體；γ1重鏈(1-450) [智人VH (IGHV3-23*01 (90.80%) -(IGHD)-IGHJ4*01) [8.8.13] (1-120) -IGHG1*01, Gm17,1 (CH1 (121-218),鉸鏈 (219-233), CH2(234-343), CH3 (344-448), CHS (449-450) (121-450)],(223-215')-二硫化物與λ1輕鏈(1'-216')[智人V-LAMBDA (IGLV2-14*01 (99.00%) -IGLJ1*01) [9.3.10] (1'-110') -IGLC1*02 (111'-216')]；二聚體(229-229'':232-232'')-雙二硫化物。阿維單抗可商購獲得，例如，其以Bavencio®上市。
在某些實施方式中，抗PD-L1抗體係德瓦魯單抗（國際非專利藥名[INN], WHO Drug Information [WHO藥物資訊], 第29卷第3期, 2015年, 推薦INN：清單74）。德瓦魯單抗係一種在CHO細胞中產生的PD-L1阻斷單株抗體。它係一種免疫球蛋白G1-κ，抗[智人CD274（計畫性死亡配體1，PDL1，PD-L1，B7同源物1，B7H1）]，智人單株抗體；γ1重鏈(1-451) [智人VH (IGHV3- 7*01 (99.00%) -(IGHD)-IGHJ4*01) [8.8.14] (1-121) - IGHG1*03 (CH1 (122-219), 鉸鏈(220-234), CH2 (235-344) L1.3＞F (238), L1.2＞E (239), P116＞S (335), CH3 (345-449), CHS (450-451)) (122-451)], (224-215')-二硫化物與κ輕鏈(1'-215') [智人V-KAPPA (IGKV3-20*01 (96.90%) -IGKJ1*01) [7.3.9] (1'-108') - IGKC*01 (109'-215')]；二聚體(230-230'':233-233'')-雙二硫化物。德瓦魯單抗可商購獲得，例如，其以Imfinzi®上市。 b. 化學治療劑
「化學治療劑」也稱為抗腫瘤劑，包括可用於治療癌症的化合物。化學治療劑可根據其作用機制進行分類，並且在每個類別內可進一步劃分成亞組。化學治療劑的示例性類別包括烷化劑、抗代謝物、拓樸異構酶抑制劑、抗腫瘤抗生素、有絲***抑制劑和蛋白激酶抑制劑。烷化劑包括亞組，例如氧雜氮雜磷雜苯（oxazaphosphorine）、氮芥子氣、咪唑并四𠯤、亞硝基脲、烷基磺酸酯、肼和基於鉑的藥劑。基於鉑的藥劑包括順鉑、卡鉑和奧沙利鉑。拓樸異構酶抑制劑包括拓樸異構酶I抑制劑和拓樸異構酶II抑制劑。有絲***抑制劑包括長春花生物鹼、紫杉烷和非紫杉烷微管抑制劑。抗腫瘤抗生素包括博萊黴素、放線菌素D（更生黴素（dactinomycin））和絲裂黴素。蛋白激酶抑制劑包括BCR-ABL和c-KIT酪胺酸激酶抑制劑、EGFR酪胺酸激酶抑制劑、ALK酪胺酸激酶抑制劑、V600E突變BRAF癌基因抑制劑、MEK抑制劑、Bruton激酶抑制劑、Janus激酶抑制劑和CDK抑制劑。
在某些實施方式中，可用於本文所揭露的方法中的化學治療劑係烷化劑。在某些實施方式中，烷化劑係基於鉑的藥劑，例如順鉑、卡鉑或奧沙利鉑。在某些實施方式中，烷化劑係蘆比替定（lurbinectedin）。蘆比替定可商購獲得，例如，其以Zepzelca™上市。在某些實施方式中，可用於本文所揭露的方法中的化學治療劑係拓樸異構酶抑制劑，例如拓樸異構酶II抑制劑（例如，依托泊苷）。在某些實施方式中，可用於本文所揭露的方法中的化學治療劑包括基於鉑的藥物（順鉑、卡鉑或奧沙利鉑）、拓樸異構酶II抑制劑（依托泊苷）或基於鉑的藥劑與拓樸異構酶II抑制劑的組合。 4. 靶向 DLL3 的癌症治療的給藥方案
本文揭露了治療DLL3陽性癌症（例如，肺癌、SCLC、神經內分泌***癌[NEPC]）之方法，其包括向有需要的受試者投與靶向DLL3的藥劑，或靶向DLL3和PD-L1的藥劑和/或化學治療劑的組合。該方法包括根據本文所揭露的特定劑量/方案將靶向DLL3的藥劑單獨或與靶向PD-L1的藥劑和/或化學治療劑組合投與於有需要的受試者。在某些實施方式中，該方法進一步包括向受試者投與一或多種另外的治療劑，該一或多種另外的治療劑預防、降低或減輕與靶向DLL3的藥劑的投與相關聯的副作用的風險。在各種實施方式中，靶向DLL3的藥劑藉由腸胃外投與來投與。在各種實施方式中，靶向DLL3的藥劑藉由靜脈內（IV）輸注來投與。除非本文另外指明，否則靶向DLL3的藥劑藉由推注IV輸注（例如，歷時約60分鐘的輸注）來投與。類似地，除非另外指明，否則靶向PD-L1的藥劑藉由推注IV輸注來投與。 a. 使用靶向 DLL3 的藥劑的給藥方案
在一個方面，本文揭露了治療DLL3陽性癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者投與靶向DLL3的藥劑。靶向DLL3的藥劑包括上文揭露的抗DLL3藥劑。在某些實施方式中，本文揭露了一種治療DLL3陽性癌症之方法，該方法包括每三週（21天）兩次以從約3 mg至約100 mg的劑量向有需要的受試者投與抗DLL3藥劑。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑以從約10 mg至約100 mg的劑量每三週兩次投與。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑以約3 mg、約10 mg、約30 mg、50 mg、約80 mg或約100 mg，特別是約10 mg、約30 mg或約100 mg的劑量每三週兩次投與。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑在21天週期的第1天和第8天投與。
在某些實施方式中，本文揭露了一種治療DLL3陽性癌症之方法，該方法包括每三週（21天，Q3W）一次以從約6 mg 至約200 mg的劑量向有需要的受試者投與抗DLL3藥劑。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑以從約6 mg至約50 mg、或約20 mg至約100 mg、或從約80 mg至約150 mg、或從約100 mg至約200 mg的範圍內的劑量每三週一次投與。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑以約6 mg、約20 mg、約60 mg、約100 mg、約180 mg或約200 mg，特別是約20 mg、約60 mg或約200 mg的劑量每三週一次投與。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑以約20 mg的劑量每三週一次投與。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑在21天週期的第1天投與。
由於抗DLL3藥劑（例如，上文揭露的靶向DLL3的藥劑）的作用機制，在開始用抗DLL3藥劑治療期間，受試者可能具有增加的細胞介素釋放綜合症（CRS）風險，並且可以實施階梯給藥方法。因此，在某些實施方式中，抗DLL3藥劑在藥劑治療開始期間（例如，治療的第一週期）使用階梯給藥方法投與，之後該抗DLL3藥劑根據上述每三週兩次或每三週一次的方案投與。在此類實施方式中，抗DLL3在治療開始期間（第1週期）以21天週期根據以下階梯劑量方案投與：在第1天的第一階梯劑量或導入劑量，在第8天的等於目標劑量的階梯劑量，以及在第15天的目標劑量。替代性地，抗DLL3藥劑在治療開始期間（第1週期）以21天週期根據以下投與：在第1天投與第一劑量或導入劑量，在第8天投與等於目標劑量的階梯劑量，以及在第15天不投與抗DLL3藥劑；或在第1天不投與抗DLL3藥劑，在第8天投與第一劑量或導入劑量，在第15天投與等於目標劑量的階梯劑量。
在某些實施方式中，抗DLL3藥劑根據以下計畫以21天週期投與：a) 第1週期：在第1天的0 mg或1 mg的第一劑量，在第8天的第二劑量，以及在第15天的第三劑量，b) 在21天週期的第2週期開始以及此後，每個週期兩次投與的一或多個後續劑量，其中第二劑量、第三劑量以及一或多個後續劑量中的每一個劑量相同並且為從約3 mg至約100 mg。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑根據以下計畫以21天週期投與：a) 第1週期：在第1天的1 mg的第一劑量，在第8天的第二劑量，以及在第15天的第三劑量，b) 在21天週期的第2週期開始以及此後，每個週期兩次投與的一或多個後續劑量，其中第二劑量、第三劑量以及一或多個後續劑量中的每一個劑量相同並且為從約10 mg至約100 mg（例如，10 mg、30 mg或100 mg）。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑在第2週期以及此後在第1天和第8天投與。
在某些實施方式中，抗DLL3藥劑根據以下計畫以21天週期投與：a) 第1週期：在第1天的0 mg或1 mg的第一劑量，在第8天的第二劑量，以及在第15天的第三劑量，b) 在21天週期的第2週期開始以及此後，每個週期一次投與的一或多個後續劑量，其中第二劑量、第三劑量以及一或多個後續劑量中的每一個劑量相同並且為從約6 mg至約200 mg。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑根據以下計畫以21天週期投與：a) 第1週期：在第1天的1 mg的第一劑量，在第8天的第二劑量，以及在第15天的第三劑量，b) 在21天週期的第2週期開始以及此後，每個週期一次投與的一或多個後續劑量，其中第二劑量、第三週劑量以及一或多個後續劑量中的每一個劑量相同並且為從約20 mg至約200 mg（例如，20 mg、60 mg或200 mg）。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑在第2週期以及此後在第1天投與。
在某些實施方式中，抗DLL3藥劑根據以下計畫以21天週期投與：a) 第1週期：在第1天的1 mg的第一劑量，在第8天的第二劑量，b) 在21天週期的第2週期開始以及此後，每個週期一次投與的一或多個後續劑量，其中第二劑量與一或多個後續劑量中的每一個劑量相同並且為從約6 mg至約100 mg（例如，20 mg）。在此類實施方式中，在第1週期的第15天不投與抗DLL3藥劑。
在某些實施方式中，抗DLL3藥劑根據以下計畫以21天週期投與：a) 第1週期：在第8天的1 mg的第一劑量，在第15天的第二劑量，b) 在21天週期的第2週期開始以及此後，每個週期一次投與的一或多個後續劑量，其中第二劑量與一或多個後續劑量中的每一個劑量相同並且為從約6 mg至約100 mg（例如，20 mg）。在此類實施方式中，在第1週期的第1天不投與抗DLL3藥劑。
在上述各種實施方式中，抗DLL3藥劑藉由腸胃外投與，例如推注IV輸注（例如，歷時約60分鐘的輸注）來投與。與每兩週兩次的給藥方案相比，上述每三週兩次和每三週一次的給藥方案能夠為患者提供改善的便利性和靈活性並且能夠提高抗DLL3藥劑的活性。
除階梯給藥方法以外，在藥劑治療開始期間（例如，治療的第1週期），抗DLL3藥劑可在延長的時間段（eIV）內（例如，在2至7天的時間段內）經由IV輸注來投與。與推注IV投與（例如，歷時約60分鐘的IV輸注）相比，eIV可實現相似或更高的抗DLL3藥劑累積血清暴露量並且具有更低的Cmax。因此，使用eIV可降低與CRS相關聯的症狀的強度和/或頻率，同時實現相似或增強的藥效學活性（例如，功效）。eIV在本文中也稱為連續靜脈內輸注。
在某些實施方式中，抗DLL3藥劑在藥劑治療開始期間（治療的第一週期）使用eIV方法投與，之後該抗DLL3藥劑根據上述每三週兩次或每三週一次的方案投與。在此類實施方式中，抗DLL3以21天週期投與，其中該抗DLL3藥劑在第1週期根據以下投與：在第1天開始，在2天至7天的時間段內以從約1 mg至約200 mg的劑量藉由連續靜脈內輸注來投與，並且視需要，在第8天、第15天或第8天和第15天兩天，以從約10 mg至約200 mg的劑量藉由推注靜脈內輸注來投與。
在某些實施方式中，抗DLL3藥劑根據以下方案以21天週期投與：a) 在第1週期的第1天開始，在2天至7天的時間段內以從約1 mg 到約200 mg的劑量藉由連續靜脈內輸注來投與抗DLL3藥劑，以及b) 在第2週期開始以及此後，如下藉由推注靜脈內輸注來投與抗DLL3藥劑：i) 以從約10 mg至約100 mg的劑量每三週兩次投與，或ii) 以從約20 mg至約200 mg的劑量每三週一次投與。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑在a) 中的2天、3天、5天或7天的時間段內以從約10 mg至約100 mg或從約30 mg至約100 mg的劑量投與。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑在a) 中的2天、3天、5天或7天的時間段內以從約100 mg至約200 mg的劑量投與。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑在a) 中的3天、5天或7天的時間段內以從約30 mg、50 mg或100 mg的劑量投與。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑在a) 中的3天的時間段內以從約30 mg或100 mg的劑量投與。在某些實施方式中，該方法進一步包括a) 在第1週期的第8天、第15天或第8天和第15天兩天，以從約10 mg至約200 mg的劑量藉由推注IV輸注來投與抗DLL3藥劑。
在某些實施方式中，抗DLL3藥劑根據以下方案以28天週期投與：a) 在第1週期的第1天開始，在2天至7天的時間段內以從約1 mg 到約100 mg的劑量藉由連續靜脈內輸注來投與抗DLL3藥劑，以及b) 在第2週期開始以及此後，每兩週一次以從約10 mg至約100 mg的劑量藉由推注靜脈內輸注來投與抗DLL3藥劑。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑在a) 中的2天、3天、5天或7天的時間段內以從約10 mg至約100 mg或從約30 mg至約100 mg的劑量投與。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑在a) 中的3天、5天或7天的時間段內以從約30 mg、50 mg或100 mg的劑量投與。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑在a) 中的3天的時間段內以從約30 mg或100 mg的劑量投與。在某些實施方式中，該方法進一步包括a) 在第1週期的第8天、第15天或第8天和第15天兩天，以從約10 mg至約100 mg的劑量藉由推注IV輸注來投與抗DLL3藥劑。
抗DLL3藥劑包括上述任何靶向DLL3的藥劑。例如，抗DLL3藥劑包含SEQ ID NO: 13和23的胺基酸序列，或包含SEQ ID NO: 14、27或32的胺基酸序列或由其組成。在各種實施方式中，抗DLL3藥劑係AMG 757。在各種實施方式中，DLL3陽性癌症包括肺癌，例如SCLC或NEPC。在某些實施方式中，SCLC係復發性/難治性SCLC（RR SCLC）或廣泛性疾病SCLC（ED SCLC），或局限期SCLC。在某些實施方式中，受試者係患有SCLC（例如，RR SCLC或ED SCLC）的人。 b. 使用靶向 DLL3 和 PD-L1 的藥劑的給藥方案
本文揭露了治療DLL3陽性癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者投與靶向DLL3和PD-L1的藥劑的組合。靶向DLL3的藥劑包括本文揭露的抗DLL3藥劑，靶向PD-L1的藥劑包括本文揭露的抗PD-L1抗體。在一個方面，本文揭露了一種治療DLL3陽性癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者投與抗DLL3藥劑、抗PD-L1抗體和視需要一或多種化學治療劑，其中抗DLL3藥劑以從約10 mg至約100 mg的劑量每兩週一次投與。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑以約10 mg、約30 mg、約50 mg或約100 mg的劑量每兩週一次投與。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑在28天週期的第1天和第15天投與。
在一個方面，本文揭露了一種治療DLL3陽性癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者投與抗DLL3藥劑、抗PD-L1抗體和視需要一或多種化學治療劑，其中抗DLL3藥劑以從約10 mg至約100 mg的劑量每三週兩次投與或以從約20 mg至約200 mg的劑量每三週一次投與。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑例如，在21天週期的第1天和第8天以約10 mg、約30 mg、約50 mg或約100 mg的劑量每三週兩次投與。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑例如，在21天週期的第1天以從約20 mg至約100 mg（例如，約20 mg、約60 mg或約100 mg）的劑量每三週一次投與。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑例如，在21天週期的第1天以從約100 mg至約200 mg（例如，約120 mg或約200 mg）的劑量每三週一次投與。
在其中抗DLL3藥劑與抗PD-L1抗體和視需要一或多種化學治療劑一起投與的各種實施方式中，抗DLL3藥劑可根據治療開始期間（例如，第1週期）的階梯劑量方案投與，以使與抗DLL3藥劑相關的潛在副作用（例如，CRS）最小化。因此，在某些實施方式中，抗DLL3藥劑在治療的第1週期中根據以下方案以21天週期投與：在第1天的約0 mg或約1 mg的第一劑量，在第8天的從約1 mg至約100 mg的第二劑量，以及在第15天的從約10 mg至約200 mg的第三劑量。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑在第1週期中根據以下方案投與：在第1天的約1 mg的第一劑量，在第8天的從約10 mg至約100 mg的第二劑量，以及在第15天的從約10 mg至約100 mg的第三劑量。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑在第1週期中根據以下方案投與：在第1天的約1 mg的第一劑量，在第8天的從約10 mg至約100 mg的第二劑量，以及在第15天的從約20 mg至約200 mg的第三劑量。每個第1週期方案均可在上述抗DLL3藥劑的每兩週一次、每三週兩次或每三週一次的方案之前使用。
在某些較佳的實施方式中，其中抗DLL3藥劑與抗PD-L1藥劑和視需要的化學療法組合投與，抗DLL3藥劑以21天的週期在治療的第1週期中根據以下方案投與：在第1天投與約1 mg的第一劑量，在第8天投與從約10 mg至約100 mg的第二劑量（例如，20 mg），並且在第15天不投與抗DLL3藥劑。替代性地，抗DLL3藥劑在治療的第1週期中根據以下方案以21天週期投與：在第1天不投與抗DLL3藥劑，在第8天投與約1 mg的第一劑量，在第15天投與從約10 mg至約100 mg的第二劑量（例如，20 mg）。在此類實施方式中，如果在同一天投與，則首先投與抗PD-L1藥劑（德瓦魯單抗或阿特珠單抗），然後投與一或多種化學治療劑和抗DLL3藥劑。
在某些實施方式中，本文揭露了一種治療DLL3陽性癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者投與抗DLL3藥劑、抗PD-L1抗體和視需要一或多種化學治療劑，其中抗DLL3藥劑根據以下方案投與：a) 第1週期（21天）：在第1天的約1 mg的第一劑量，在第8天的第二劑量，在第15天的第三劑量，b) 第2週期和第3週期（每個週期21天）：在每個週期的第1天的第四劑量和第8天的第五劑量，以及c) 在第4週期開始以及此後以28天週期每兩週一次的一或多個後續劑量，其中第二劑量、第三劑量、第四劑量、第五劑量以及一或多個後續劑量相同並且各自為從約10 mg至約100 mg（例如，約10 mg、約30 mg或約100 mg）。
在某些實施方式中，本文揭露了一種治療DLL3陽性癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者投與抗DLL3藥劑、抗PD-L1抗體和視需要一或多種化學治療劑，其中抗DLL3藥劑根據以下方案以21天週期投與：a) 第1週期：在第1天的約1 mg的第一劑量，在第8天的第二劑量，在第15天的第三劑量，b) 第2週期和第3週期：在每個週期的第1天的第四劑量和第8天的第五劑量，以及c) 在第4週期開始以及此後每三週一次的一或多個後續劑量，其中第二劑量、第三劑量、第四劑量以及第五劑量相同並且各自為從約10 mg至約100 mg（例如，約10 mg、約30 mg或約100 mg），並且其中一或多個後續劑量相同並且各自為從約20 mg至約200 mg（例如，約20 mg、約60 mg或約200 mg）。
在某些實施方式中，本文揭露了一種治療DLL3陽性癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者投與抗DLL3藥劑、抗PD-L1抗體和視需要一或多種化學治療劑，其中抗DLL3藥劑根據以下方案以21天週期投與：a) 第1週期：在第1天的約1 mg的第一劑量，在第8天的從約10 mg至約100 mg的第二劑量，在第15天的第三劑量，b) 第2週期和第3週期：在每個週期的第1天的第四劑量，以及c) 在第4週期開始以及此後每三週一次的一或多個後續劑量，其中第三劑量、第四劑量以及一或多個後續劑量相同並且各自為從約20 mg至約200 mg（例如，約20 mg、約60 mg或約200 mg）。
在某些實施方式中，本文揭露了一種治療DLL3陽性癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者投與抗DLL3藥劑、抗PD-L1抗體和視需要一或多種化學治療劑，其中抗DLL3藥劑根據以下方案以21天週期投與：a) 第1週期：在第1天的約1 mg的第一劑量，在第8天的從約10 mg至約100 mg的第二劑量（例如，20 mg），b) 第2週期和第3週期：在每個週期的第1天的第三劑量，以及c) 在第4週期開始以及此後每三週一次的一或多個後續劑量，其中第三劑量與一或多個後續劑量相同並且各自為從約10 mg至約100 mg（例如，約20 mg）。
在某些實施方式中，本文揭露了一種治療DLL3陽性癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者投與抗DLL3藥劑、抗PD-L1抗體和視需要一或多種化學治療劑，其中抗DLL3藥劑根據以下方案以21天週期投與：a) 第1週期：在第8天的約1 mg的第一劑量，在第15天的從約10 mg至約100 mg的第二劑量（例如，20 mg），b) 第2週期和第3週期：在每個週期的第1天的第三劑量，以及c) 在第4週期開始以及此後每三週一次的一或多個後續劑量，其中第三劑量與一或多個後續劑量相同並且各自為從約10 mg至約100 mg（例如，約20 mg）。
在其中抗DLL3藥劑與抗PD-L1抗體和視需要一或多種化學治療劑一起投與的各種實施方式中，抗PD-L1抗體係PD-L1阻斷抗體。此類抗PD-L1抗體之實例包括阿特珠單抗、德瓦魯單抗和阿維單抗。在某些實施方式中，抗PD-L1抗體係阿特珠單抗或德瓦魯單抗。在某些實施方式中，抗PD-L1抗體係德瓦魯單抗。當用於本文揭露的方法中時，抗PD-L1抗體的劑量和方案與監管機構（例如，FDA）批准的相同。例如，阿特珠單抗可以每2週約840 mg、或每3週約1200 mg、或每4週約1680 mg的劑量投與。例如，德瓦魯單抗可以每2週約10 mg/kg、或每3週約1500 mg、或每4週約1500 mg的劑量投與。
在其中抗DLL3藥劑與抗PD-L1抗體和視需要一或多種化學治療劑一起投與的各種實施方式中，一或多種化學治療劑包括烷化劑、拓樸異構酶抑制劑或它們的組合。在某些實施方式中，一或多種化學治療劑包括基於鉑的藥劑（例如，順鉑、卡鉑或奧沙利鉑）、拓樸異構酶II抑制劑（例如，依托泊苷）或它們的組合。在某些實施方式中，一或多種化學治療劑包含順鉑或卡鉑和依托泊苷。在某些實施方式中，一或多種化學治療劑係依托泊苷。在各種實施方式中，一或多種化學治療劑根據監管機構（例如，FDA）批准的劑量和/或方案投與。例如，在各種實施方式中，卡鉑以足以實現AUC = 5 mg/ml/min的劑量投與，並且依托泊苷以100 mg/m 2的劑量投與。
抗DLL3藥劑包括上述任何靶向DLL3的藥劑。例如，抗DLL3藥劑包含SEQ ID NO: 13和23的胺基酸序列，或包含SEQ ID NO: 14、27或32的胺基酸序列或由其組成。在各種實施方式中，DLL3陽性癌症包括肺癌，例如SCLC或NEPC。在某些實施方式中，SCLC係復發性/難治性SCLC（RR SCLC）或廣泛性疾病SCLC（ED SCLC）或局限期SCLC。在某些實施方式中，受試者係患有SCLC（例如，RR SCLC、ED SCLC或局限期SCLC）的人。
在各種實施方式中，抗DLL3藥劑、抗PD-L1抗體和視需要的一或多種化學治療劑各自藉由IV輸注來投與。在某些實施方式中，當在同一天給予時，抗DLL3藥劑在投與抗PD-L1抗體和一或多種化學治療劑之後投與。
在本文揭露的各種實施方式中，「組合療法」或「與……組合」係指向患有DLL3陽性癌症的受試者（例如，人）投與一種治療方式（例如，抗DLL3藥劑）以外投與另一種治療方式（例如，抗PD-L1抗體和視需要一或多種化學治療劑）。在其中涉及抗DLL3藥劑和抗PD-L1抗體的組合療法中，一種治療方式可在向受試者投與另一種治療方式之前、期間或之後投與。但是，此類組合療法不包括其中在一種治療方式的投與結束和另一種治療方式開始投與之間已經過去28天或更長時間的情況。 c. 用抗 DLL3 藥劑和化學治療劑的給藥方案
本文揭露了治療DLL3陽性癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者投與抗DLL3藥劑與一或多種化學治療劑的組合。靶向DLL3的藥劑包括本文揭露的抗DLL3藥劑，化學治療劑包括本文揭露的烷化劑。在某些實施方式中，烷化劑係蘆比替定。
在某些實施方式中，本文揭露了一種治療DLL3陽性癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者投與抗DLL3藥劑和烷化劑，其中該抗DLL3藥劑以從約10 mg至約200 mg（例如，10 mg、20 mg、60 mg或100 mg）的劑量每兩週一次向受試者投與。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑以從約10 mg至約100 mg（例如，10 mg、20 mg、60 mg或100 mg）的劑量每三週兩次投與。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑以從約20 mg至約200 mg（例如，20 mg、60 mg、100 mg或200 mg）的劑量每三週一次投與。在某些實施方式中，抗DLL3藥劑在21天週期的第1天投與。在各種實施方式中，烷化劑係蘆比替定。
在某些實施方式中，該方法包括向有需要的受試者投與抗DLL3藥劑和烷化劑，其中該抗DLL3藥劑根據以下以21天週期向受試者投與：在第1天的0 mg或約1 mg的第一劑量，在第8天的從約10 mg至約100 mg的第二劑量，在第15天的從約10 mg至約200 mg的第三劑量，以及在第22天開始並且此後每三週一次的從約10 mg至約200 mg的一或多個後續劑量。在某些實施方式中，第一劑量為1 mg，第二劑量為從10 mg至100 mg（例如，10 mg、20 mg、60 mg或100 mg），第三劑量為從10 mg至200 mg（例如，10 mg、20 mg、60 mg、100 mg或200 mg），並且一或多個後續劑量相同並且與第三劑量（例如，10 mg、20 mg、60 mg、100 mg或200 mg）相同。在某些實施方式中，該方法包括在第1週期和第2週期中僅投與烷化劑，並且在第3週期以及此後投與烷化劑和抗DLL3藥劑。在各種實施方式中，烷化劑係蘆比替定。在各種實施方式中，蘆比替定可根據監管機構（例如，FDA）批准的劑量和/或方案投與，例如，以約3.2 mg/m 2、2.6 mg/m 2或2 mg/m 2的劑量每三週一次投與。
抗DLL3藥劑包括上述任何靶向DLL3的藥劑。例如，抗DLL3藥劑包含SEQ ID NO: 13和23的胺基酸序列，或包含SEQ ID NO: 14、27或32的胺基酸序列或由其組成
在各種實施方式中，DLL3陽性癌症包括肺癌，例如SCLC。在某些實施方式中，SCLC係復發性/難治性SCLC（RR SCLC）或廣泛性疾病SCLC（ED SCLC）。在某些實施方式中，受試者係患有SCLC（例如，RR SCLC或ED SCLC）的人。
在各種實施方式中，抗DLL3藥劑和烷化劑（例如，蘆比替定）各自藉由IV輸注來投與。在某些實施方式中，當在同一天給予時，抗DLL3藥劑在投與烷化劑之後投與。
在本文揭露的各種實施方式中，「組合療法」或「與……組合」係指向患有DLL3陽性癌症的受試者（例如，人）投與一種治療方式（例如，抗DLL3藥劑）以外投與另一種治療方式（例如，烷化劑，例如蘆比替定）。在其中涉及抗DLL3藥劑和蘆比替定的組合療法中，一種治療方式可在向受試者投與另一種治療方式之前、期間或之後投與。但是，此類組合療法不包括其中在一種治療方式的投與結束和另一種治療方式開始投與之間已經過去28天或更長時間的情況。
5. 另外的治療劑
在一些實施方式中，本文揭露的方法進一步包括使用一或多種另外的治療劑來預防、降低或減輕與單獨投與抗DLL3藥劑或組合投與該抗DLL3藥劑與抗PD-L1抗體和/或化學治療劑相關聯的副作用的風險。與使用抗DLL3藥劑相關聯的主要副作用係CRS。可用於預防、降低或減輕CRS風險的一或多種另外的治療劑包括皮質類固醇（例如，***）、液體（例如，鹽水）和抗IL6抗體（例如，托珠單抗或司妥昔單抗[siltuximab]）。可以在抗DLL3藥劑（例如，AMG 757）的所有第1週期劑量（包括所有階梯劑量）之前藉由IV來投與***，可以在第1週期中的所有抗DLL3藥劑（例如，AMG 757）劑量之後IV投與鹽水（例如，1升），並且可以根據需要（例如，受試者對IV流體無響應性）投與抗IL6抗體（例如，托珠單抗或司妥昔單抗）。可以根據需要用口服***實現另外的皮質類固醇預防性。***的示例性劑量包括8 mg/投與（最大24 mg/天）。托珠單抗的示例性劑量包括8 mg/kg（不超過800 mg）。CRS的症狀包括發燒、噁心、疲勞、頭痛、肌痛、乏力，並且也可以使用可用於治療該等症狀的治療劑（例如，用於發燒的對乙醯胺基酚/乙醯胺酚）。在某些實施方式中，也可用於減少或減輕與抗DLL3藥劑治療相關聯的副作用的一或多種另外的治療劑包括顆粒性白血球聚落刺激因子（例如，非格司亭或培非格司亭）。
因此，在某些實施方式中，本文揭露的方法進一步包括投與一或多種選自皮質類固醇（例如，普賴鬆、氫化可體松和***）、液體（鹽水）和抗IL6抗體（例如，托珠單抗或司妥昔單抗）的另外的治療劑。在某些實施方式中，該等方法進一步包括投與一或多種選自皮質類固醇（例如***）、液體（鹽水）和托珠單抗或司妥昔單抗的另外的治療劑。在某些實施方式中，皮質類固醇、液體和托珠單抗中的一或多種在其中投與抗DLL3藥劑（例如，AMG 757）的第1週期中投與。
在其中投與一或多種另外的治療劑的任何一種方法的某些實施方式中，受試者係人。 6. 治療性響應
可藉由多種臨床結局、終點和/或量度來評估所揭露的用於治療DLL3陽性癌症（例如SCLC）之方法的功效。在這方面，可評估的臨床結局包括但不限於無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、客觀緩解（ORR）、疾病控制率（DCR）、緩解持續時間（DOR）。如本文所用，術語「無進展生存期（PFS）」係指從隨機化直到疾病進展的第一個證據或死亡的時間。如本文所用，術語「總生存期（OS）」係指從隨機到死亡的時間。如本文所用，術語「客觀緩解率（ORR）」係衡量特定治療如何影響有實性瘤病史的患者中的腫瘤負荷的量度，並且係指對療法產生部分或完全緩解的患者比例。如本文所用，術語「緩解持續時間（DoR）」係指實現完全或部分緩解的患者中從隨機到疾病進展或死亡的時間。如本文所用，術語「疾病控制率（DCR）」描述其治療性干預導致完全緩解、部分緩解或穩定疾病的晚期癌症患者的百分比。關於癌症療法的臨床終點進一步描述於例如Delgado A.和Guddati, A.K.等人, Am J Cancer Res [美國癌症研究雜誌] 2021;11(4):1121-1131中。
在一些方面，與標準護理（SOC）相比，所揭露的方法預期增加無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）和/或疾病控制率（DCR）和緩解持續時間（DOR）中的一或多項。例如，當抗DLL3藥劑用作針對SCLC的一線治療時（例如，抗DLL3藥劑與抗PD L1和視需要化療劑組合治療未經在先全身性治療的患者），所揭露的方法預期引起至少約65%（例如，約65%至約70%）的ORR、大於約5個月（例如，7個月或更多）的中位PFS以及至少約13個月（例如約13至15個月或約16至18個月）的中位OS。當抗DLL3藥劑作為SCLC的三線治療投與時（例如，抗DLL3藥劑單一療法治療接受過兩種或更多種在先療法並且復發的患者），該方法預期引起至少約20%（例如，約24%或更多）的ORR、大於約6個月的中位PFS以及至少約7.5個月（例如，8個月或更多）的中位OS。 7. 製品
本文揭露了包含如下的製品：(a) 包含抗DLL3藥劑（例如，AMG 757）的容器；和 (b) 包裝插頁，其載有關於藉由投與抗DLL3藥劑（例如，AMG 757）來治療受試者的DLL3陽性癌症（或治療SCLC或NEPC）的說明書，其中說明書指定抗DLL3藥劑以從約10 mg至約100 mg（例如，10 mg、30 mg或100 mg）的劑量每兩週一次（例如在21天週期的第1天和第8天）向受試者投與。在某些實施方式中，說明書指定抗DLL3藥劑以從約20 mg至約200 mg（例如，20 mg、60 mg、100 mg、160 mg或200 mg）的劑量每三週一次（例如在21天週期的第1天）向受試者投與。在某些實施方式中，說明書進一步指定在向受試者投與抗DLL3藥劑的第一週期中，該抗DLL3藥劑藉由歷時2天至7天（例如，歷時3天）的延長靜脈內輸注來投與。在某些實施方式中，說明書進一步指定抗DLL3藥劑在第1週期（21天週期）中根據階梯給藥方案投與：在第1天的1 mg，在第8天的第二劑量，以及在第15天的第三劑量，其中第二劑量和第三劑量相同並且各自為從約10 mg至約100 mg。
在某些實施方式中，製品包括：(a) 包含抗DLL3藥劑（例如，AMG 757）的容器；和 (b) 包裝插頁，其載有關於藉由組合投與抗DLL3藥劑（例如，AMG 757）與抗PD-L1抗體（例如，阿特珠單抗或德瓦魯單抗）來治療受試者的DLL3陽性癌症（或治療SCLC）的說明書，其中說明書指定抗DLL3藥劑以從約20 mg至約200 mg（例如，20 mg、60 mg、100 mg、160 mg或200 mg）的劑量每三週一次（例如在21天週期的第1天）向受試者投與。在某些實施方式中，說明書指定抗DLL3藥劑以從約10 mg至約100 mg的劑量每三週兩次（例如在21天週期的第1天和第8天）向受試者投與。在某些實施方式中，說明書指定抗DLL3藥劑以從約10 mg至約100 mg的劑量每兩週一次（例如在28天週期的第1天和第15天）向受試者投與。在某些實施方式中，說明書進一步指定將一或多種化學治療劑（例如，卡鉑或順鉑和/或依托泊苷）與抗DLL3和抗PD-L1藥劑組合向受試者投與。在各種實施方式中，包裝插頁可指定抗DLL3藥劑（例如，AMG 757）與化學免疫療法組合投與，然後投與抗DLL3藥劑加抗PD-L1藥劑的維持週期。替代性地，包裝插頁可指定抗DLL3藥劑（例如，AMG 757）與抗PD-L1藥劑組合投與，作為遵循標準護理化學免疫治療的僅維持療法。在其中抗DLL3藥劑和抗PD-L1藥劑僅用作維持療法的實施方式中，包裝插頁可以進一步指定接受至少4個週期（例如，在4個與6個之間的週期）基於鉑的化療、依托泊苷和抗PD-L1藥劑並且尚未經歷疾病進展的受試者符合條件，並且無法獲得一線抗PD-L1藥劑並且接受基於鉑的化療和依托泊苷4至6個週期的受試者也符合條件。此外，對於僅維持療法，包裝插頁可另外指定在最後一個化療週期開始後8週內開始第1週期第1天的治療。包裝插頁可進一步指定如果放射在其中投與抗DLL3藥劑的第1週期的第1天前至少7天完成，則允許進行預防性顱腦放療，並且受試者不需要類固醇來管理中樞神經系統（CNS）症狀。
在各種實施方式中，包裝插頁可進一步指示在第1週期和/或第2週期中投與抗DLL3藥劑（例如，AMG 757）後讓受試者住院並且監測長達約48小時（例如，約24小時、12小時或8小時）。例如，包裝插頁可指示在第1週期中抗DLL3藥劑的前兩個或三個劑量後讓受試者住院並且監測長達約48小時（例如，約24小時、12小時或8小時）。在各種實施方式中，包裝插頁可進一步指示在第1週期中投與抗DLL3藥劑（例如，AMG 757）後測量或檢測受試者的一或多種細胞介素（例如IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α和IFN-γ），並且在任何細胞介素的任何水平高於正常參考水平時讓受試者住院並且監測長達約48小時（例如，約24小時、12小時或8小時）。例如，包裝插頁可指示在第1週期中投與抗DLL3藥劑（例如，AMG 757）後測量或檢測受試者的IL-10，並且在IL-10的水平高於正常參考水平時讓受試者住院並且監測長達約48小時（例如，約24小時、12小時或8小時）。細胞介素可使用本領域已知的方法來測量或檢測。
在某些實施方式中，製品包括：(a) 包含抗DLL3藥劑（例如，AMG 757）的容器；和 (b) 包裝插頁，其載有關於藉由組合投與抗DLL3藥劑（例如，AMG 757）與烷化劑（例如，蘆比替定）來治療受試者的DLL3陽性癌症（或治療SCLC）的說明書，其中說明書指定抗DLL3藥劑以從約20 mg至約200 mg（例如，20 mg、60 mg、100 mg、160 mg或200 mg）的劑量每三週一次（例如在21天週期的第1天）向受試者投與。
在各種實施方式中，容器包含以約1 mg、5 mg、10 mg或25 mg的量的抗DLL3藥劑（例如，AMG 757），例如，抗DLL3藥劑作為無菌、一次性使用的不含防腐劑的凍乾藥品提供，每個容器（例如，小瓶）含有1 mg、5 mg、10 mg或25 mg抗DLL3藥劑。在各種實施方式中，說明書指定將凍乾藥品用水複溶用於輸注。在各種實施方式中，說明書指定受試者係人（例如，患有SCLC的人）。 8. 受試者
在當前揭露的方法的各種情況下，受試者係人受試者。在示例性實施方式中，人受試者患有DLL3陽性癌症。在示例性實施方式中，DLL3陽性癌症係小細胞肺癌（SCLC）或神經內分泌***癌（NEPC）。在示例性情況下，人受試者患有SCLC，視需要患有組織學或細胞學證實的SCLC。在各個方面，人係患有SCLC的男性或女性且/或大於或等於18歲。在示例性方面，人受試者已經用基於鉑的化療治療。在示例性方面，人受試者患有RR SCLC，其視需要在包含或不包含PD-L1抑制劑的至少一種基於鉑的化療之後發生進展或復發。在示例性方面，人受試者患有ES-SCLC，視需要患有組織學或細胞學證實的ES SCLC。在示例性方面，人受試者患有ES-SCLC並且還未接受過針對ES-SCLC的在先全身性治療。在示例性實例中，人受試者具有0-1的東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態（Oken等人, Am J Clin Oncol [美國臨床腫瘤學雜誌] 5: 649-655 (1982)。在各個方面，人受試者具有一或多種已經治療的腦轉移瘤。在各個方面，基於鉑的化療包括卡鉑或順鉑或鉑-伊立替康。在其他示例性情況下，人受試者患有NEPC，例如新發轉移或治療中出現的NEPC。視需要，受試者經過至少1線在先全身性治療，包括針對新發NEPC的含鉑方案（如果在NEPC診斷時，他們未接受過針對***癌的在先診斷或治療）或雄激素傳訊抑制劑（例如，阿比特龍、恩雜魯胺、達羅他胺和/或阿帕魯胺）（如果在治療中出現；在NEPC診斷之前已有***癌的既往診斷）。 9. 癌症
在各個方面，藉由當前揭露的方法治療的癌症係DLL3陽性癌症（例如，SCLC和NEPC）。在各種情況下，藉由本文揭露的方法治療的癌症係肺癌，例如小細胞肺癌（SCLC）。在示例性方面，SCLC係組織學或細胞學證實的SCLC。視需要，SCLC可藉由修訂版實性瘤緩解標準（RECIST）1.1測量，其中可測量的病灶包括 (a) 具有清晰邊界的非結節病灶，其可以在軸向平面的一個維度中準確且連續地測量（最長直徑 ≥ 10 mm，藉由磁共振成像/電腦斷層掃描（MRI/CT）測量，掃描切片厚度 ≤ 修訂版5 mm）和/或 (b) 根據MRI/CT具有垂直於長軸（短軸）的最長直徑 ≥ 15 mm的結節病灶，並且/或者排除單純性囊腫、胸膜/心包積液和腹水。在各種實施方式中，藉由當前揭露的方法治療的癌症係神經內分泌***癌（NEPC），例如新發轉移或治療中出現的NEPC。在示例性實施方式中，NEPC係組織學診斷的小細胞NEPC，或具有神經內分泌分化的***癌，如藉由以下定義：大多數腫瘤樣本中染色顆粒素和/或突觸素的陽性免疫組織化學染色或Tp53、RB1和PTEN中的 ≥ 2個改變（藉由免疫組織化學（IHC），或對基線腫瘤組織或循環腫瘤DNA（ctDNA）的基因組分析）。 實例
實例1 使用AMG 757的臨床經驗
研究20160232係一項在患有SCLC的受試者中評估AMG 757的開放標籤、遞增、多劑量、1期研究。本研究有兩個適應症： A：復發性/難治性小細胞肺癌（RR SCLC）和 B：廣泛性疾病SCLC（ED SCLC）。
主要終點：劑量限制性毒性（DLT）、治療中出現的不良事件（AE）、治療相關的AE、以及生命徵象、ECG、身體檢查和臨床實驗室測試中的臨床顯著變化。
次要終點： 針對適應症 A 和 B：(1) 靜脈內投與後AMG 757的PK參數，包括但不限於最大觀察濃度（C max）、最小觀察濃度（C min）、經2週給藥間隔的濃度-時間曲線下面積（AUC）、多次給藥後的累積以及，如果可行，半衰期（t 1/2），(2) 按照修訂版實性瘤緩解評估標準（RECIST）1.1的客觀緩解（OR），(3) 緩解持續時間（DOR），以及 (4) 1年無進展生存期（PFS）和 (5) 1年總生存期（OS）。 僅針對適應症 B：無復發生存期（RFS）。
探索性終點：針對適應症 A 和 B：(1) 抗AMG 757抗體形成的發生率，(2) 血液中蛋白質、核酸和細胞生物標誌物（例如，細胞介素、淋巴球狀態、CTC、sDLL3）的變化；(3) 基線時腫瘤組織中細胞表面蛋白表現（例如DLL3）和腫瘤浸潤淋巴球狀態。 僅針對適應症 B：在先化療對AMG 757治療前T細胞介素產生的影響。CRS發生率（僅針對評估CRS減輕策略的部分）。
下表3中總結了研究20160323的關鍵資格標準。
[表3] 關鍵資格標準
關鍵納入標準 關鍵排除標準
男性或女性 ≥ 18歲，患有組織學或細胞學證實的小細胞肺癌（SCLC） 排除AMG 757的第一劑量前的過去2年內的其他惡性腫瘤病史
A 部分：基於鉑的化療後發生進展或復發的RR SCLC 在AMG 757第一劑量的28天內的大型手術
B 部分：不超過6個週期的一線基於鉑的化療後具有持續臨床益處（穩定疾病[SD]、部分緩解[PR]或完全緩解[CR]）的ED SCLC，其中最後劑量的化療在研究第1天（一線鞏固設置）前大於或等於28天 未經治療的或症狀性的腦轉移瘤和軟腦膜疾病
東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態為0-2 在先的抗癌療法：任何在先抗癌療法與第一劑量的AMG 757之間必須至少經過28天
具有經治療的腦轉移瘤的受試者只要符合定義的標準就符合資格   
如方案中定義的充分的器官功能   
AMG 757（0.003 mg至100.0 mg）在接受 ≥ 1種基於鉑的方案後發生進展的SCLC患者中以每兩週 ± 階梯給藥靜脈內投與。使用修訂版RECIST 1.1評估抗腫瘤活性。使用Kaplan-Meier方法估計無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。藉由免疫組織化學評估腫瘤DLL3表現。評估了T細胞活化和細胞介素譜。AMG 757或塔拉他單抗投與持續到發生疾病進展、出現不可接受的副作用或撤回知情同意。
分析包括入組遞增和擴展隊列的患者。數據截止日期為2022年7月19日。雙參數貝葉斯邏輯回歸模型（BLRM）模型指導劑量探索。持續審查安全性數據。在劑量水平審查會議（DLRM）中，申辦方與現場研究者協商，在做出劑量遞增決定之前按隊列審查BLRM推薦的劑量水平和所有可用的累積數據。持續評估在所有受試者中觀察到的AE和DLT，並且將其完全納入所有DLRM中。基於100 mg的總體獲益-風險特徵，決定將其作為擴展劑量進一步評估。為選定的人口統計學、安全性、藥物動力學（PK）、藥效學和生物標誌物數據提供描述性統計。使用Kaplan-Meier估計達到事件終點的時間的中位和百分位數，其中使用Brookmeyer和Crowley方法計算信賴區間（CI）。
最大耐受劑量（MTD）係研究者和研究團隊在考慮到貝葉斯邏輯回歸模型（BLRM）的情況下共同確定的認為安全的最高劑量。
使用不良事件通用術語標準（CTCAE）4.0版對不良事件進行分級。使用Lee標準對CRS事件進行分級。
此外，將細胞介素釋放綜合症（CRS）、嗜中性球減少症和神經系統事件作為本研究中關注的事件，使用Amgen MedDRA查詢縮小範圍（AMQN）搜索方法進行監測。所有事件均使用MedDRA 24.1版進行編碼。AMQN搜索的細胞介素釋放綜合症包括細胞介素異常、細胞介素釋放綜合症、細胞介素風暴和細胞介素檢測。使用CRS Lee等人（2014）的標準對CRS事件進行分級。嗜中性球減少症基於AMQN搜索並且使用CTCAE 4.0版進行分級。神經系統事件基於「直接神經毒性引起的中樞神經精神事件」AMQN搜索並且使用CTCAE 4.0版進行分級。
本文揭露的功效數據基於當地研究者評估。如果數據截止日期為首次給藥日期後至少9週以便有時間進行評估，則將患者定義為功效可評估。
對連續採集的血液樣本進行T細胞和周圍細胞介素的探索性分析。
對於免疫原性評估，在研究第1天（給藥前）和研究期間的多個時間點採集來自接受塔拉他單抗的患者的血液樣本，以使用經驗證的電化學發光橋接免疫測定法檢測抗塔拉他單抗結合抗體。 免疫細胞和細胞介素分析
根據研究方案中指定的評估計畫採集抽取到EDTA管中的全血樣本。利用經流式細胞術驗證的組合，使用帶螢光標記的抗體CD4 BV510（殖株SK3，BD Biosciences）、CD8 BV605（殖株SK1，BD Biosciences）、CD3 Alexa Fluor 700（殖株SK7，BioLegend）和CD279（PD-1）BB515（殖株EH12.1，BD Biosciences）對全血樣本進行染色。由Q2 Solutions Laboratories Europe在BD FACSCanto流式細胞儀上集中採集數據。為評估細胞介素產生，採集血清樣本並且使用Meso Scale Discovery（MSD）V-plex促炎性組合1評估IFNγ水平。根據製造商的說明書執行測定。簡而言之，將樣本用稀釋劑2（MSD）按1 : 2的比例稀釋。將稀釋的樣本和標準品一式兩份加入96孔板中，該板具有獨立地預包被在10個確定的點上的捕獲抗體，並且在環境溫度孵育2小時。將板用洗滌緩衝液洗滌三次，並且將檢測抗體混合物加入每個孔並且將板在環境溫度孵育2小時。將板用洗滌緩衝液洗滌三次，並且將2x讀取緩衝液T（MSD）加入每個孔，並且在MSD酶標儀上讀數。從標準曲線推測出濃度在2.61-542,720 pg/mL的既定範圍內。 細胞介素釋放綜合症（ CRS ）的表徵
執行分析以便探索在初始劑量的塔拉他單抗之後24小時內的細胞介素水平與在第1週期中發生CRS之間的相關性。在該分析中包括在第1週期中接受1 mg作為初始劑量的塔拉他單抗以及接受1 mg至100 mg的後續劑量的隊列。
在長達24小時的時間點抽取血清以用於細胞介素分析。評估CRS的發生率、發作時間、嚴重程度、管理和復發。在第1週期中，針對患有CRS的患者與未患有CRS的患者的一組可溶性因子，評估了在塔拉他單抗的初始劑量之後24小時內的血清峰值水平和升高速度。包括來自1 mg初始給藥隊列的患者。
使用具有錯誤發現率校正的基於Kruskal Wallis（KW）秩檢驗來鑒別來自CRS和無CRS類別的分析物值是否源自不同的分佈。利用Jonckheere-Terpstra（JT）趨勢檢驗以及錯誤發現率校正來確定從無CRS到CRS組的分析物值的增加趨勢。利用單變量邏輯回歸來確定每種分析物的增長率和峰值能否預測給藥後第1週期中CRS的發生。
結果
截至2022年7月19日，在劑量遞增（0.003 mg至100 mg；n = 73）和擴展（100 mg；n = 34）隊列中107例患者接受了塔拉他單抗（圖1）。由於在之前的隊列中觀察到細胞介素釋放綜合症（CRS），因此從3 mg隊列開始使用階梯給藥（使用1 mg作為導入劑量，之後在第8天、第15天以及此後Q2W使用目標劑量）。細胞介素釋放綜合症（CRS）係塔拉他單抗根據其作用機制（MOA）的預期風險。
基線特徵匯總於表3中。中位年齡為63歲（範圍為32至80歲）。99%的患者中ECOG體能狀態為0至1。多於70%的患者接受過 ≥ 2線在先療法，25%的患者為鉑難治性，並且50%的患者接受過在先PD-1/PD-L1抑制劑。
中位跟蹤期為8.7個月（範圍為0.2至31.8個月）。92例患者（86%）停止治療，最常見的原因係疾病進展（n = 77 [72%]）。在數據截止時，47例患者（43.9%）因死亡而結束研究。開始的治療週期中位數為3（四分位距[IQR]：1，8），並且接受的塔拉他單抗劑量中位數為6（IQR：3，16）。
[表3] 患者人口統計和基線特徵
   所有患者 （ N = 107 ）
年齡，歲   
中位數（IQR） 63.0（58.0，69.0）
性別， n (%)   
男性 61（57%）
女性 46（43%）
人種， n （ % ）   
白種人 86（80%）
亞洲人 13（12%）
黑人/非裔美國人 3（3%）
其他 5（5%）
種族， n （ % ）   
西班牙裔/拉丁美洲裔 2（2%）
非西班牙裔/拉丁裔 105（98%）
吸煙史， n （ % ）   
從不 10（9%）
現行 14（13%）
之前 81（76%）
缺少 2（2%）
ECOG 體能狀態， n （ % ）   
0 40（37%）
1 66（62%）
2 1（1%）
在先療法線   
中位數（IQR） 2.0（1.0，3.0）
1，n（%） 30（28%）
2，n（%） 45（42%）
≥ 3，n（%） 32（30%）
最近線經鉑治療的患者， n （ % ）   
鉑敏感 54（51%）
鉑抗性 22（21%）
鉑難治性 26（25%）
不可評估/缺失 4（4%）
在先放射療法， n （ % ）   
有 85（79%）
無 22（21%）
在先抗 PD-1 或抗 PD-L1 ， n （ % ）   
有 53（50%）
無 54（51%）
基線時的轉移， n （ % ）   
有 100（94%）
腦轉移瘤 27（25%）
肝轉移瘤 54（51%）
無 7（7%）
經過治療的腦轉移瘤病史   
有 39（36%）
無 68（64%）
廣泛期疾病， n （ % ） * 100（94%）
基線時靶病灶直徑之和， mm   
中位數（IQR） 75.0（43.0，108.0）
*1例患者在基線時的疾病期未知。 ECOG，美國東部腫瘤協作組；IQR，四分位距；PD-1，計畫性細胞死亡蛋白1；PD-L1，計畫性死亡配體1。
如上所述，對新鮮或存檔的生檢樣本進行回顧性DLL3免疫組織化學分析。DLL3在90例（94%）可評估患者中的85例（≥ 1%）中得到表現；中位H評分為186（範圍為0至300），並且中位腫瘤細胞陽性率為95%（範圍為0%至100%）。
安全性和耐受性
DLT發生在6例患者中，包括肺炎（n = 1 [最後在先劑量，0.3 mg]）、丙胺酸胺基轉移酶升高（n = 1 [1 mg]、CRS（n = 1 [1 mg]）、腦病（n = 1 [10 mg]）、寒戰、發熱和嗜中性球減少症（n = 1 各自[100 mg]）。未達到最大耐受劑量（MTD）；在擴展隊列中評估了最高劑量（100 mg）。4例患者（3.7%）因腦病（n = 1）、免疫效應細胞相關神經毒性（ICANS）（n = 1）和肺炎（n = 2）等AE而停用塔拉他單抗，所有該等AE均與治療有關。在一例70歲老年男性中記錄到單起G5肺炎事件，該男性具有在先卡鉑/依托泊苷化療、慢性阻塞性肺疾病以及肺結節和胸膜結節放療史。事件發作在第1週期第18天、第二次塔拉他單抗治療後3天（兩者劑量均為0.3 mg），並且在肺炎需要對肺部以及胸椎中導致脊髓壓迫的軟組織腫塊進行緊急姑息性放療時，與臨床上顯著的疾病進展混淆。研究者將死亡原因歸於疾病進展和肺炎。觀察到一起另外的G3和三起另外的G2肺炎TEAE（肺炎的總體發生率為5/107 [4.7%]）。在患有G2肺炎的患者中，1例患者因神經毒性（非肺炎）而結束治療，1例患者在因PD停藥前肺炎消退，並且1例患者在未改變劑量的情況下恢復治療。
107例患者（100%）發生了任何原因/分級的TEAE。最常見的是CRS（56例患者[52.3%]）、發熱（43例[40.2%]）、便秘（33例[30.8%]）和疲乏（32例[29.9%]）。61例患者（57.0%）發生了 ≥ 3級AE，最常見的是嗜中性球減少症（8.4%）、淋巴球計數減少（6.5%）和高血壓（5.6%）。55例患者（51.4%）發生了嚴重不良事件（SAE）。TEAE導致9例患者（8.4%）的劑量減少，其中4例（3.7%）發生CRS相關的減少。20例患者（18.7%）發生劑量中斷，最常見的原因係嗜中性球減少症和嗜中性球計數減少。97例（90.7%）和33例（30.8%）患者分別發生了任何分級和 ≥ 3級的TRAE。
基於使用塔拉他單抗、其他BiTE™分子和其他T細胞相關療法的臨床前、臨床和機制數據，將CRS、嗜中性球減少症和神經系統事件作為受關注的事件進行監測。執行Amgen MedDRA查詢縮小範圍（AMQN）搜索以補充標準系統器官類別單一首選術語安全性報告（如上所定義並且匯總於表4中）。減輕CRS的可能性的措施包括預防性皮質類固醇（僅第1週期）以及在一些患者中的IV補液。15例患者（14.0%）報告了 ≥ 2級治療中出現的CRS，並且1例患者（0.9%）報告了3級CRS；無4級或5級CRS報告。對於任何分級的CRS（n = 56），基於記錄的日期，首次發作的中位時間為首次給藥後2天（範圍為1天至30天）；實施更精確的基於時間的報告以更好地表徵CRS，其中在具有可用的每小時數據的患者子集中（n = 47），中位發作時間為17.5小時。CRS係短暫的（中位持續時間為3天[IQR：2天至4天]），並且在所有病例中均消退。8例患者（7.5%）接受托珠單抗治療CRS。CRS主要局限於第1週期。共有5例患者（4.7%）在第2週期發生CRS；其中4例患者在第1週期中也發生CRS，而1例患者在第2週期中或更晚時間首次經歷CRS。75例患者（70.1%）發生了任何分級的治療中出現的神經系統AE，並且大多數神經系統AE為1級；最常見的是味覺障礙（29.0%）、頭痛（19.6%）和暈眩（10.3%）。12例患者（11.2%）發生了 ≥ 3級治療中出現的神經系統事件，包括意識模糊狀態（4.7%）、譫妄（1.9%）和腦病（1.9%）。1例受試者發生了4級神經系統事件（意識模糊），無患者發生5級神經系統事件。所有 ≥ 3級神經系統AE均消退，其中1例受試者因G3腦病而停用塔拉他單抗，並且其他2例受試者繼續以減少的劑量進行治療。G2 ICANS係導致1例受試者停藥的另一個神經系統原因。任何分級的神經系統事件的首次發作大多數在治療的前30天內（中位數為9天[IQR，2天至29天]，其中中位持續時間為5天（IQR，2天至15天）。11例患者（10.3%）發生了 ≥ 3級嗜中性球減少症。任何分級的嗜中性球減少症首次發作發生在首次塔拉他單抗投與後的中位時間30天（IQR，21天至31天），並且中位持續時間為7天（IQR，4至13）；總體而言，10例患者（9.3%）接受了G-CSF。1例患者中發生發熱性嗜中性球減少症，但其被認為與治療無關。
[表4].治療中出現的不良事件（首選術語和選定術語的AMQ）
   所有患者 （ N = 107 ）
任何分級 ≥ 2級 ≥ 3級 ≥ 4級 5級
治療期間發生的任何原因所致的不良事件 *
任意 107（100%） 94（88%） 61（57%） 13（12%） 1（1%）
嚴重性 55（51%） 44（41%） 30（28%） 7（7%） 1（1%）
導致停藥 4（4%） 4（4%） 3（3%） 0（0.0） 0（0.0）
治療期間發生的任何原因所致的不良事件（ ＞ 10% 的患者發生任何級別不良事件，或 ＞ 5% 的患者發生 ≥ 3 級不良事件） *               
細胞介素釋放綜合症 56（52%） 15（14%） 1（1%） 0 0
發熱 43（40%） 11（10%） 2（2%） 0 0
便秘 33（31%） 8（8%） 0 0 0
疲勞 32（30%） 15（14%） 4（4%） 0 0
噁心 31（29%） 6（6%） 1（1%） 0 0
味覺障礙 31（29%） 6（6%） 0 0 0
食慾下降 29（27%） 15（14%） 0 0 0
貧血 22（21%） 17（16%） 4（4%） 0 0
頭痛 21（20%） 1（1%） 0 0 0
體重下降 19（18%） 8（8%） 1（1%） 0 0
呼吸困難 18（17%） 8（8%） 4（4%） 0 0
無力 17（16%） 11（10%） 2（2%） 0 0
嘔吐 16（15%） 3（3%） 1（1%） 0 0
關節痛 15（14%） 2（2%） 0 0 0
背疼 14（13%） 7（7%） 0 0 0
低血壓 14（13%） 7（7%） 0 0 0
咳嗽 14（13%） 2（2%） 0 0 0
高血壓 13（12%） 9（8%） 6（6%） 0 0
嗜中性球減少症 12（11%） 11（10%） 9（8%） 3（3%） 0
低鈉血症 12（11%） 7（7%） 5（5%） 0 0
白血球計數下降 11（10%） 9（8%） 5（5%） 1（1%） 0
腹瀉 11（10%） 3（3%） 1（1%） 0 0
暈眩 11（10%） 2（2%） 0 0 0
淋巴球計數下降 10（9%） 8（8%） 7（7%） 3（3%） 0
任何原因所致的受關注的不良事件 †               
神經系統事件 75（70%） 29（27%） 12（11%） 1（1%） 0
CRS 56（52%） 15（14%） 1（1%） 0 0
嗜中性球減少症 17（16%） 16（15%） 11（10%） 4（4%） 0
*基於單個首選術語的發生率。使用MedDRA25.0版。使用CTCAE 4.0版進行不良事件分級，並且使用Lee等人（2014）的標準進行CRS事件分級。 †CRS基於AMQ縮小範圍搜索，包括細胞介素異常、細胞介素釋放綜合症、細胞介素風暴、細胞介素檢測。嗜中性球減少症基於AMQ縮小範圍搜索。神經系統事件基於「直接神經毒性引起的中樞神經精神事件」AMQ縮小範圍搜索。使用MedDRA25.0版。使用CRS Lee等人（2014）的標準進行CRS事件分級。使用CTCAE 4.0版進行嗜中性球減少症和神經系統事件分級。 AMQ，Amgen MedDRA查詢。 功效
確認的ORR為23.4%（95%信賴區間[CI]：15.7，32.5），包括2例完全緩解和23例部分緩解（表5）。
[表5].根據研究者評估，塔拉他單抗引起的腫瘤緩解
緩解 中期功效分析集 * （ N = 107 ）
客觀緩解率，%（95% CI） 確認的 確認和未確認的 23%（15.7至32.5） 25%（17.3至34.6）
疾病控制率，%（95% CI） 51%（41.5至61.2）
最佳總體緩解，n（%） 確認的完全緩解 確認的部分緩解 穩定疾病 進展性疾病 無法評估 †未評估 ‡ 2（2%） 23（22%） 30（28%） 9（8%） 34（32%） 9（8%）
達到緩解的中位時間（IQR），月 1.81（1.68至1.91）
客觀緩解的中位持續時間（95% CI），月 12.3（6.6至14.9）
*中期功效分析集係安全性分析集的子集。中期功效分析集包括數據截止日期為首次給藥日期後至少9週的患者。 †這包括32例在基線後掃描中發生PD但未經進一步確認掃描的患者（根據修訂版RECIST 1.1為未確認的PD）。 ‡未進行影像學評估的原因包括撤回知情同意（n = 5）、死亡（n = 2）、臨床PD（n = 1）和開始新的抗癌療法（n = 1）。
圖1A圖示了具有可評估的基線後評估結果的患者（n = 94）的直徑之和較基線的最佳百分比變化。疾病控制率為51.4%（95% CI：41.5，61.2）。從0.3 mg劑量開始可見緩解，並且在3 mg及更高劑量時通常觀察到更高的緩解率。在39例患者（36.4%）中觀察到基線後評估時靶病灶中腫瘤縮小至少30%。在確認的緩解者中，中位TTR為1.8個月（範圍為1.2至7.4），並且中位DOR為12.3個月（95% CI：6.6，14.9）（圖1B）。最長緩解持續時間為14.9個月，並且11例患者（44%的緩解者）在數據截止時具有持續進行的緩解。分別地，中位PFS為3.7個月（95% CI：2.1，5.4），並且中位OS為13.2個月（95% CI：10.5，NE）（圖2）。共有28例患者（26.2%）在塔拉他單抗之後繼續接受後續抗癌療法。 臨床藥物動力學
截至2022年4月15日，從劑量遞增和擴展隊列中獲得了101例患者的初步藥物動力學數據。簡而言之，塔拉他單抗在血清暴露量方面表現出近似按劑量成比例增加。在每隔一週的目標方案開始後4週內，血清塔拉他單抗暴露量達到近似穩定狀態，累積極少。在評估的目標劑量範圍內，在穩定狀態下估計的平均（±SD）終末消除半衰期為大約5.7（± 2.2）天，其與HLE平臺相對於非HLE BiTE™分子的預期延長的半衰期一致。 免疫原性
在具有可用樣本的患者中，97例患者中的10例（10.3%）在塔拉他單抗投與後產生了抗塔拉他單抗抗體。99例患者中的兩例（2.0%）在基線時有預先存在的抗體。在該等患者中，抗藥抗體（ADA）對塔拉他單抗暴露量或對安全性特徵無明顯影響。 藥效學
首個劑量的塔拉他單抗輸注後的藥效學響應以初始T細胞重新分佈、T細胞活化和瞬時IFN-γ升高為特徵。對於階梯劑量隊列，藥效學響應在初始投與1 mg階梯劑量後最大，並且以目標劑量投與時未超過該結果。 臨床 CRS 總結
CRS大多數為1級（39%），發生在第1週期，並且在所有患者中均可逆（見表6）。CRS係臨床上可管理的。 [表6]
臨床 CRS* 總結 所有患者 （ N = 106 ）
CRS，n（%） 56（53）
1級 41（39）
2級 14（13）
3級 1（1）
發生在第1週期 † 55（98）
發生在第 ≥ 2週期 † 5（9）
接受針對CRS的輸氧 † 3（5）
針對CRS中的低血壓使用靜脈內輸液 † 8（14）
針對CRS中的低血壓使用血管加壓藥 † 2（4）
接受針對CRS的托珠單抗 † 8（14）
消退 † 56（100）
CRS發作的中位（範圍）時間，h ‡ 17.5（3，683）
CRS的中位（範圍）持續時間，d 3（1，22）
為減輕CRS的風險，在第1週期期間能夠使用 ≥ 1項以下預防性措施：用口服***進行另外的皮質類固醇預防、投與托珠單抗、依那西普或對乙醯胺基酚。 *CRS包括細胞介素異常、細胞介素釋放綜合症、細胞介素風暴、細胞介素檢測。 †百分比基於患有任何分級CRS的患者總數。 ‡具有發作日期和時間兩者數據的患者（n = 47）的發作時間。 數據截止：2022年6月15日。 CRS，細胞介素釋放綜合症。
細胞介素和 CRS 分析
在生物標誌物可評估的患者中，與未患有CRS的患者相比，在第1週期中患有CRS的患者中IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α的24小時內峰值水平與基線水平的比率趨於更高（圖3A至圖3D）。IL-10表現出顯著高於參考正常範圍的升高，並且在患有CRS的患者中更高（圖4）。由於效應細胞介素IFN-γ在臨床前試驗中具有強誘導作用，因此對其進行了研究（參見例如，Giffin MJ等人 Clin Cancer Res. [臨床癌症研究] 2021;27:1526-1537）。正如從塔拉他單抗的作用機制所預期的那樣，IFN-γ誘導高於生理範圍；患有第1週期CRS的患者與未患有第1週期CRS的患者之間，誘導相似（圖5A和圖5B）。 討論
通過100 mg的擴展劑量，塔拉他單抗在廣泛的劑量範圍內表現出可管理的安全性特徵，並且與經過大量預治療的SCLC患者群體中令人鼓舞的緩解率相關聯。確認的緩解係持久的，並且看起來有望實現OS。在所有劑量（N = 107）中，僅4例患者（3.7%）停用塔拉他單抗，並且9例患者因AE而減少劑量。未達到MTD；在劑量擴展隊列中進一步評估了最高劑量（100 mg）。
基於塔拉他單抗的MOA，預期會發生CRS。雖然CRS係本研究中觀察到的最常見的TEAE（56%的患者），但其通常是低分級、短暫的，並且通常發生在第一週期中。CRS通常是可逆的，並且通過類固醇、IV輸液和解熱藥進行管理，其中在接受塔拉他單抗的107例患者中，有8例患者（7.5%）使用托珠單抗治療CRS。嗜中性球減少症係本研究中觀察到的與塔拉他單抗相關聯的風險，並且基於臨床前數據係出人意料的；機制不明。因此，針對具體監測和管理更新了研究方案。對嗜中性球減少症的進一步評估將與組合使用塔拉他單抗與其他骨髓抑制療法的試驗相關。由於已知與免疫效應細胞療法相關，因此將神經系統評估作為頻繁的臨床評估的一部分進行，以評估研究患者的CRS和/或神經系統AE。儘管有12例患者（11.2%）發生 ≥ 3級神經系統AE，大多數神經系統AE為輕度和自限性的，無需停止治療或減少劑量。有2例患者因神經系統AE（腦病，ICANS）而停用塔拉他單抗。正在對神經系統AE進行仔細評估，以更好地表徵該等事件並且確定可以特異性改善管理的風險因素或干預措施。
很少有獲批的一線後的SCLC療法。對二線SCLC中的蘆比替定的2期研究發現ORR為35%，並且中位DOR為5.3個月。在對復發性SCLC中的拓撲替康與組合化療的隨機研究中，拓撲替康的ORR為24%，中位DOR為3.3個月。美國FDA對納武單抗和派姆單抗用於三線或更晚SCLC的先前條件性批准係基於分別為12%和19%的緩解率，其中在 ＞ 60%的緩解患者中觀察到 ≥ 12個月的持久緩解。由於未證明生存獲益，該等批准隨後被撤回。塔拉他單抗的ORR為23%，中位DOR為12.3個月，與其他療法相比良好，尤其是考慮到超過70%的患者接受過至少2次線在先療法線。本研究中的一半患者（50%）接受過在先PD-1/PD-L1療法，這代表了一線SCLC的當前實踐。儘管用塔拉他單抗觀察到中位PFS（3.7個月），但中位OS（13.2個月）相對較高並且優於之前報告的用蘆比替定得到的中位OS（9.3個月）或用拓撲替康得到的OS（約6個月），但比較的價值受到研究設計和患者群體差異的限制。有前景的OS獲益可能反映了迄今為止在那些對塔拉他單抗有響應的患者中觀察到的緩解的長期持久性，但需要在更大規模的隨機研究中進一步跟進。相對較長的OS與較短的PFS的替代解釋可能是OS獲益源自塔拉他單抗後治療，但這不太可能是主要因素，因為在該經過大量預治療的隊列中僅26.2%的患者接受了此類治療。正在努力確定可預測響應和/或毒性的臨床、人口統計和生物學因素（例如，在先療法、DLL3表現）。增加的DLL3表現似乎趨向於具有更高程度的臨床獲益。
本實例的結果證明了塔拉他單抗在具有高度未滿足的醫療需求的患者中有前景的活性，並且引起對塔拉他單抗作為SCLC和其他神經內分泌癌的單一療法的若干正在進行的研究。
實例2 評估AMG 757在患有小細胞肺癌的受試者中的安全性、耐受性和藥物動力學的1期研究中AMG 757的延長靜脈內輸注研究設計
研究20160232係一項在患有SCLC的受試者中評估AMG 757的開放標籤、遞增、多劑量、1期研究。本研究有兩個適應症： A：復發性/難治性小細胞肺癌（RR SCLC）和 B：廣泛性疾病SCLC（ED SCLC）。
該研究的主要、次要、探索性終點以及關鍵納入和排除標準列於實例1中。
為降低CRS的發生率，如本文所述調整第1週期給藥計畫以在更長的輸注持續時間段內投與AMG 757。具體而言，AMG 757藉由延長靜脈內（eIV）輸注（例如，輸注持續時間範圍為2天至7天）投與用於第1週期第1天給藥，以降低CRS的發生率和/或嚴重程度。eIV輸注給藥涉及經由2天、3天、5天或7天eIV輸注投與的導入劑量或目標劑量，之後在第8天進行階梯劑量（等於目標劑量）的推注IV輸注（例如，60分鐘IV輸注）並且在第15天進行目標劑量的推注IV輸注，或者之後在第15天進行目標劑量的推注IV輸注。在第1週期第1天開始的eIV方法的劑量水平包括在72小時持續時間內輸注從約1 mg至約200 mg（例如，30 mg或100 mg）的劑量，隨後在第8天和第15天或者僅在第15天推注IV輸注。此後，AMG 757以Q2W（例如，在第29天開始）、每三週投與兩次（例如，在第22天開始）或以Q3W（例如，在第22天開始）。下表中顯示了eIV給藥計畫（僅第1週期）的總結。
   第1週期第1天 第1週期第8天 第1週期第15天
延長IV輸注 導入劑量或目標劑量 2天、3天、5天或7天 延長IV輸注 階梯劑量（等於目標劑量） 目標劑量
不含第8天給藥的延長IV輸注 導入劑量或目標劑量 2天、3天、5天或7天 延長IV輸注 N/A 目標劑量
實例3.向患有SCLC患者的延長IV投與以及結果
SCLC患者入組eIV隊列以進行AMG 757單一療法劑量探索和擴展。截至2023年1月3日，三十一（31）例患者入組eIV隊列。從第1週期的第1天開始，經由eIV輸注歷時3天（72小時）的時間段投與30 mg或100 mg AMG 757，隨後在第1週期的第8天和第15天以100 mg的劑量推注輸注AMG 757，然後以100 mg每兩週一次投與。在31例患者中，6例接受30 mg eIV投與（隊列26），25例接受100 mg eIV投與（隊列27和31）。在第1週期第1天，在AMG 757 輸注開始前1小時投與***8 mg IV（或等效物）。此外，從第1週期第1天開始輸注AMG 757起，歷時4小時至5小時投與鹽水（1 L）。治療結果匯總於下表7中。
[表7].對eIV投與的客觀緩解和腫瘤縮小總結
   隊列26 （N = 6） 隊列27和31 （N = 25）
已確認的部分緩解（PR） 2（33.3） 10（40.0）
疾病穩定（SD） 2（33.3） 2（8.0）
疾病進展（PD） 0（0.0） 2（8.0）
無法評估 2（33.3） 7（28.0）
未確認的PD b 2（33.3） 7（28.0）
未經基線後掃描 0（0.0） 4（16.0）
等待確認掃描的未確認緩解- n（%） 0（0.0） 0（0.0）
未確認的CR 0（0.0） 0（0.0）
未確認的PR 0（0.0） 0（0.0）
未確認的緩解並且在下一次掃描中未得到確認- n（%） 1（16.7） 0（0.0）
未確認的CR 0（0.0） 0（0.0）
未確認的PR 1（16.7） 0（0.0）
客觀緩解率（ORR）      
已確認- n（%） 2（33.3） 10（40.0）
95% CI C （4.3，77.7） （21.1，61.3）
已確認和未確認等待確認掃描- n（%） 2（33.3） 10（40.0）
95% CI C （4.3，77.7） （21.1，61.3）
疾病控制率（DCR）- n（%） 4（66.7） 12（48.0）
DCR的95% CI C （22.3，95.7） （27.8，68.7）
任何腫瘤縮小 d      
有 4（66.7） 13（52.0）
腫瘤縮小至少30% e 2（33.3） 10（40.0）
無 2（33.3） 8（32.0）
缺失基線後直徑之和 0（0.0） 4（16.0）
CI = 信賴區間；N = 中期功效分析集中的受試者人數；KM = 卡普蘭-麥爾；N1 =已確認緩解者的人數；N2 = 疾病控制人數（CR+PR+SD）。 中期功效分析集係安全性分析集的子集。中期功效分析集包括數據截止日期為首次給藥日期後至少9週的受試者。 a疾病響應的評估係根據修訂版RECIST 1.1指南確定的。 b「未確認的PD」對在基線後掃描中達到PD但未經進一步確認掃描的受試者進行分類。 c精確95%信賴區間使用Clopper Pearson方法進行計算。 d包括在基線後評估時靶病灶中有任何腫瘤縮小的受試者。 e包括在基線後評估時靶病灶中腫瘤縮小至少30%的受試者。 f緩解持續時間的最小值和最大值僅使用事件觀察值，而不包括刪失觀察值。 快照日期：2023年1月3日。數據截止日期：2023年1月3日。
在eIV隊列的所有患者中，均觀察到任何分級的治療中出現的不良事件。不良事件導致隊列27和31中的1例患者（3.8%）的AMG 757劑量減低和1例患者（3.8%）停藥。它們未導致隊列26中任何患者的劑量減低或停藥。 實例4 評估AMG 757在患有小細胞肺癌的受試者中的安全性、耐受性和藥物動力學的1期研究中AMG 757的三週投與方案
研究20160232係一項在患有SCLC的受試者中評估AMG 757的開放標籤、遞增、多劑量、1期研究。本研究有兩個適應症： A：復發性/難治性小細胞肺癌（RR SCLC）和 B：廣泛性疾病SCLC（ED SCLC）。
該研究的主要、次要、探索性終點以及關鍵納入和排除標準列於實例1中。
在患有SCLC的受試者中研究AMG 757的兩個21天給藥方案。在第2週期開始，受試者以21天週期每三週兩次（例如，在21天週期的第1天和第8天）或以21天週期每三週一次（例如，在21天週期的第1天）接受AMG 757。在第1週期中實施階梯劑量，例如在第1天的第一階梯劑量、在第8天的等於目標劑量的階梯劑量以及在第15天的目標劑量。
21天週期的第1天和第8天（D1/D8）：受試者在第1天接受1 mg AMG 757，之後在第8天和第15天接受100 mg的目標劑量。從第2週期第1天起，受試者在第1天和第8天接受目標劑量的AMG 757。AMG 757的起始目標劑量為100 mg。
每3週給藥一次（Q3W）給藥：受試者在第1週期第1天接受1 mg AMG 757，之後在第8天接受階梯劑量，並且在第15天接受目標劑量。從第2週期第1天起及以後，受試者以Q3W接受目標劑量。起始Q3W目標劑量為200 mg。Q3W給藥計畫能夠為患者和醫護人員提供改進的便利性和靈活性。它對資源利用率也具有積極影響（例如，在治療中心佔用的一個月內的天數更少）。200 mg Q3W隊列中的受試者在第1週期第8天接受100 mg AMG 757。AMG 757 Q3W給藥的劑量遞減目標劑量包括100 mg Q3W和60 mg Q3W。
截至2023年1月3日，11例患者在Q3W給藥隊列（隊列37）中接受治療，並且1例患者在21天週期的第1天和第8天隊列（隊列38）中接受治療。簡而言之，對於Q3W給藥，在第1週期的第1天投與1 mg AMG 757，然後在第1週期的第8天投與100 mg，並且在第1週期的15天投與200 mg。在第2週期的第1天開始及以後，以Q3W投與200 mg AMG 757。對於D1/D8給藥，在第1週期的第1天投與1 mg AMG 757，然後在第1週期的第8天和第15天投與100 mg。在第2週期的第1天開始及以後，在21天週期的D1/D8投與100 mg AMG 757。接受D1/D8給藥的患者的響應為穩定疾病。接受Q3W給藥的患者的治療結果匯總於下表8中。 [表8].對AMG 757 Q3W投與的客觀緩解和腫瘤縮小總結
   Q3W給藥 （N = 11）
最佳總體緩解 a- n（%）   
已確認的完全緩解（CR） 0（0.0）
已確認的部分緩解（PR） 3（27.3）
疾病穩定（SD） 3（27.3）
疾病進展（PD） 0（0.0）
無法評估 2（18.2）
未確認的PD b 2（18.2）
未經基線後掃描 3（27.3）
等待確認掃描的未確認緩解- n（%） 0（0.0）
未確認的CR 0（0.0）
未確認的PR 0（0.0）
未確認的緩解並且在下一次掃描中未得到確認- n（%） 1（9.1）
未確認的CR 0（0.0）
未確認的PR 1（9.1）
客觀緩解率（ORR）   
已確認- n（%） 3（27.3）
95% CI C （6.0，61.0）
已確認和未確認等待確認掃描- n（%） 3（27.3）
95% CI C （6.0，61.0）
疾病控制率（DCR）- n（%） 6（54.5）
DCR的95% CI C （23.4，83.3）
任何腫瘤縮小 d   
有 6（54.5）
腫瘤縮小至少30% e 4（36.4）
無 3（27.3）
缺失基線後直徑之和 2（18.2）
CI = 信賴區間；N = 中期功效分析集中的受試者人數；KM = 卡普蘭-麥爾；N1 =已確認緩解者的人數；N2 = 疾病控制人數（CR+PR+SD）。 中期功效分析集係安全性分析集的子集。中期功效分析集包括數據截止日期為首次給藥日期後至少9週的受試者。 a疾病響應的評估係根據修訂版RECIST 1.1指南確定的。 b「未確認的PD」對在基線後掃描中達到PD但未經進一步確認掃描的受試者進行分類。 c精確95%信賴區間使用Clopper Pearson方法進行計算。 d包括在基線後評估時靶病灶中有任何腫瘤縮小的受試者。 e包括在基線後評估時靶病灶中腫瘤縮小至少30%的受試者。 f緩解持續時間的最小值和最大值僅使用事件觀察值，而不包括刪失觀察值。 快照日期：2023年1月3日。數據截止日期：2023年1月3日。
在隊列37中的10例患者（83.3%）中觀察到任何分級的治療中出現的不良事件，由於不良事件，1例患者的AMG 757劑量減低並且1例患者停藥。在隊列38中的3例患者（100%）中觀察到任何分級的治療中出現的不良事件，未發生劑量減低或停藥。 實例5 評估一線塔拉他單抗（AMG 757）與卡鉑、依托泊苷和PD-L1抑制劑組合在患有廣泛期小細胞肺癌的受試者中的安全性和功效的1B期研究
本研究（研究20200469）系一項1b期、多中心、開放標籤研究，評估塔拉他單抗與標準護理化學-免疫療法組合在患有ES-SCLC的受試者中的安全性、耐受性、PK、藥效學（PD）和初步功效。塔拉他單抗如下評估：與誘導化療加抗PD-L1（例如，阿特珠單抗）組合之後進行塔拉他單抗加抗PD-L1（例如，阿特珠單抗）的維持週期，以及作為僅維持療法，其中塔拉他單抗在標準護理化學免疫療法之後與抗PD-L1（例如，阿特珠單抗）組合給予。本研究的適應症係SCLC。
該研究的目標和終點列於下表9中。
[表9]
目標 終點
主要
•       評估安全性、耐受性，並且確定塔拉他單抗與使用化療或不使用化療的計畫性死亡配體1（PD-L1）抑制組合的推薦2期劑量（RP2D）和/或最大耐受劑量（MTD） •       劑量限制毒性（DLT）、治療中出現的和與治療相關的不良事件、生命徵象的變化、心電圖（ECG）和臨床實驗室測試
次要
•       評估塔拉他單抗與PD-L1抑制和化療組合的6個月無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DOR）、疾病控制和總生存期（OS） •       PFS，定義為從第一劑量的試驗性藥品（IP）到首次記錄放射學疾病進展或因任何原因的死亡（在不存在後續抗癌療法的情況下，以先發生者為準）的時間。PFS將在後續抗癌療法之前的最後一次可評估的基線後腫瘤評估時進行刪失；否則，在第一劑量的IP時進行刪失。進展將基於修訂版實性瘤緩解評估標準1.1版（RECIST v1.1）。 •       客觀緩解，定義為基於修訂版RECIST v1.1的完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的最佳總體緩解（BOR）。 •       DOR，定義為從首次記錄客觀緩解到首次記錄疾病進展或因任何原因的死亡（以先發生者為準）的時間。僅對實現客觀緩解的受試者進行DOR評估。進度刪失規則符合方案 •       疾病控制，定義為根據修訂版RECIST v1.1的客觀緩解或穩定疾病。 •       OS
•       表徵塔拉他單抗在誘導和維持期間的藥物動力學（PK） •       塔拉他單抗的血清濃度
探索
•       藉由血液和/或腫瘤樣本的生物化學和/或遺傳分析來研究探索性生物標誌物 •       適當時定量生物標誌物在蛋白質、RNA和DNA水平的表現
•       表徵塔拉他單抗與使用或不使用化療的PD-L1抑制組合的免疫原性 •       抗塔拉他單抗抗體形成的發生率
關鍵納入和排除標準匯總如下。 關鍵納入標準•   年齡 ≥ 18歲 •   患有組織學或細胞學證實的ES SCLC並且除下述一線療法外未接受過針對ES-SCLC的在先全身性治療的受試者。允許接受過針對局限期SCLC的在先治療的受試者 •   第1部分至第4部分和第7部分：受試者必須已接受過1個週期的鉑化學療法、依托泊苷和PD-L1抑制劑。未獲得PD-L1抑制劑的受試者符合條件。 •   第5部分、第6部分、第8部分和第9部分：受試者必須已經接受在4個與6個之間的週期的一線鉑化學療法、依托泊苷和PD-L1抑制劑，並且未發生疾病進展。如果沒有獲得一線PD-L1抑制劑，則接受過4至6個週期的鉑化學療法加依托泊苷的受試者符合條件。 •   藉由修訂版實性瘤緩解評估標準（RECIST）1.1（第5部分、第6部分、第8部分和第9部分除外）可測量的疾病。 •   東部腫瘤協作組0至1 •   具有經治療的無症狀性腦轉移瘤的受試者只要符合方案的標準即符合條件 •   根據當地實驗室確定的充分的器官功能，定義如下： •   嗜中性球絕對計數 ≥ 1.5 x 10 9/L •   血小板計數 ≥ 100 x 10 9/L •   血紅素 ≥ 9 g/dL •   基於腎病飲食調整計算，估計的腎小球濾過率 ＞ 60 mL/min/1.73 m 2•   天門冬胺酸胺基轉移酶和丙胺酸胺基轉移酶 ≤ 3 x 正常值上限（ULN）（或對於有肝臟受累的受試者，≤ 5 x ULN） •   總膽紅素 ≤ 1.5 x ULN（或對於有肝轉移瘤的受試者，≤ 2 x ULN） •   凝血酶原時間（PT）/國際標準化比例和部分凝血活酶時間或活化部分凝血活酶時間 ≤ 1.5 x機構ULN •   肺功能： •   在研究第1天沒有臨床上顯著的胸腔積液。允許治療胸腔積液以符合條件。 •   室內空氣下基線氧飽和度 ＞ 90%。 •   心功能： •   心射出分率 ≥ 50% 關鍵排除標準如果符合以下標準中的任一項，則將受試者從研究中排除： •   有未經治療的或症狀性的腦轉移瘤和/或軟腦膜疾病 •   有間質性肺疾病或活動性非感染性肺炎的病史或證據 •   被診斷為免疫缺陷或在研究治療的首次給藥前7天內正在接受全身性類固醇療法或任何其他形式的免疫抑制療法 •   有任何免疫相關性結腸炎病史 •   受試者在第一劑量的研究治療前7天內有指示急性和/或不受控制的活動性全身性感染的症狀和/或臨床體征和/或放射學體征。有垂體炎或垂體功能障礙病史 •   在入組6個月內有動脈血栓形成病史（例如，卒中或短暫性腦缺血發作） •   在研究第1天6個月內有心肌梗塞和/或症狀性鬱血性心臟衰竭（美國紐約心臟協會 ＞ II級）或不穩定型心絞痛。在研究第1天3個月內有不穩定型心臟心律不整。有臨床上顯著的心包積液 •   過去2年內需要全身性治療（替代療法除外）的活動性自體免疫性疾病或在研究進行時需要免疫抑制療法的任何其他疾病。允許患有不需要免疫抑制治療的I型糖尿病、白斑病、牛皮癬、甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進疾病的受試者 •   在研究藥物投與前4週內接受過活疫苗療法 •   有實體器官移植病史 •   在研究者或安進（Amgen）醫師（如果被諮詢）看來會對受試者安全性構成風險或干擾研究評估、程序或完成的任何其他臨床上顯著的障礙、病症或疾病（上面概述的那些除外）的病史或證據 實例6 研究2020469的研究設計和結果
總體設計：這係一項1b期、多中心、開放標籤研究，評估塔拉他單抗與標準護理化學-免疫療法組合在患有ES-SCLC的受試者中的安全性、耐受性、PK、藥效學（PD）和初步功效。塔拉他單抗如下評估：與誘導化療加抗PD-L1（例如，阿特珠單抗）組合，之後進行塔拉他單抗加抗PD-L1（例如，阿特珠單抗）的維持週期，以及作為僅維持療法，其中塔拉他單抗在標準護理化學免疫療法之後與抗PD-L1（例如，阿特珠單抗）組合給予
塔拉他單抗以歷時60分鐘的短期靜脈內（IV）輸注投與，然後沖洗。為減輕細胞介素釋放綜合症（CRS）的風險，在每個部分中在投與塔拉他單抗的第一週期期間實施階梯給藥方法。評估了塔拉他單抗的三種不同的給藥計畫：每2週一次（Q2W）、在21天週期的第1天和第8天（D1/D8）以及每3週一次（Q3W）。對於所有給藥計畫，塔拉他單抗投與均從在第1週期第1天給予1 mg開始，然後使用一或多個階梯劑量以達到目標劑量。在塔拉他單抗的所有第一週期劑量之前1小時內，使用***8 mg IV（或等效劑量的其他皮質類固醇）進行前驅用藥。也將在所有塔拉他單抗第1週期劑量之後投與預防性IV補液（例如，歷時大約4小時至5小時投與500至1000 mL鹽水）。
該研究由9個部分組成，並且包括劑量遞增（第1部分、第2部分、第3部分和第5部分）和劑量擴展（第4部分、第6部分、第7部分、第8部分和第9部分）：
第 1 部分（誘導塔拉他單抗D1/D8和維持塔拉他單抗Q2W）：塔拉他單抗以階梯給藥開始在第1週期中與阿特珠單抗、卡鉑和依托泊苷組合，之後在第2和第3週期中塔拉他單抗D1/D8與阿特珠單抗、卡鉑和依托泊苷組合。從第4週期起，受試者接受塔拉他單抗Q2W + 每4週一次（Q4W）的阿特珠單抗的維持週期。
第1部分的治療方案如下所列：
誘導：第1週期（21天週期）：在第1天，投與阿特珠單抗1200 mg IV，之後投與卡鉑，以匹配濃度-時間曲線下面積（AUC）5 IV，然後投與依托泊苷100 mg/m 2IV。塔拉他單抗在化療完成後給予。塔拉他單抗D1/D8以1階梯給藥開始，其中在第1週期第1天投與塔拉他單抗1 mg IV。依托泊苷100 mg/m 2IV在第2天和第3天投與。在第1週期第8天和第15天給予塔拉他單抗D1/D8目標劑量。
第2和第3週期（21天週期）：在第1天，投與阿特珠單抗1200 mg IV，之後投與卡鉑，以匹配AUC 5 IV，並且投與依托泊苷100 mg/m 2IV。在第1天化療完成之後投與塔拉他單抗目標劑量。還在第2天和第3天投與依托泊苷100 mg/m 2IV。還在第8天投與塔拉他單抗目標劑量。
維持：第4+週期（28天週期）：在第1天和第15天的塔拉他單抗Q2W目標劑量IV。在第1天的阿特珠單抗1680 mg IV Q4W。
第1部分包括1個或多個以下劑量水平的塔拉他單抗（表10-1）與按照護理標準投與的固定劑量的阿特珠單抗以及卡鉑和依托泊苷的組合。
[表10-1].第1部分 塔拉他單抗給藥
劑量隊列水平 第1週期 a第1天 mg（IV） 第1週期 a第8天 mg（IV） 第1週期 a第15天 mg（IV） 第2和第3週期 a第1天和第8天 mg（IV） 第4+週期 b第1天和第15天 mg（IV）
-1.1 c N/A 1 10 10 10
1.1 1 10 10 10 10
1.2 1 30 30 30 30
1.3 1 100 100 100 100
IV：靜脈內；N/A：不適用 a 21天週期 b 28天週期 c 劑量隊列水平1.1 塔拉他單抗在第1週期第8天以第一階梯劑量1 mg開始，之後為在第1週期第15天的10 mg的目標劑量。
第 2 部分（誘導塔拉他單抗Q3W和維持塔拉他單抗Q3W）：塔拉他單抗以階梯給藥開始在第1週期中與阿特珠單抗、卡鉑和依托泊苷組合，之後在第2和第3週期中塔拉他單抗Q3W與阿特珠單抗、卡鉑和依托泊苷組合。從第4週期起，受試者接受塔拉他單抗Q3W + 阿特珠單抗Q3W的維持週期。
第2部分的治療方案如下所列：
誘導：第1週期（21天週期）：在第1天，投與阿特珠單抗1200 mg IV，之後投與卡鉑，以匹配AUC 5 IV，並且然後投與依托泊苷100 mg/m 2IV。塔拉他單抗在化療完成後給予。在第1週期第1天，以塔拉他單抗第一階梯劑量（1 mg）開始塔拉他單抗Q3W。依托泊苷100 mg/m 2IV在第1週期第2天和第3天投與。塔拉他單抗Q3W目標劑量在第1週期第8天和第1週期第15天投與（見表10-2）。替代性地，塔拉他單抗Q3W目標劑量在第1週期的第8天投與，並且在第1週期的第15天不進行治療（參見表10-2）。
第2和第3週期（21天週期）：在第1天，投與阿特珠單抗1200 mg IV，之後投與卡鉑，以匹配AUC 5，並且然後投與依托泊苷100 mg/m 2IV。在第1天化療完成之後投與塔拉他單抗Q3W目標劑量。還在第2天和第3天投與依托泊苷100 mg/m 2IV。
維持：第4+週期（21天週期）：在第1天投與阿特珠單抗1200 mg IV，之後在21天週期的第1天投與塔拉他單抗Q3W目標劑量。
[表10-2].第2部分 塔拉他單抗給藥
劑量隊列水平 第1週期第1天（mg）IV 第1週期第8天（mg）IV 第1週期第15天（mg）IV 第2+週期第1天（mg）IV
-2.1 a N/A 1 20 20
2.1 1 20 20或不治療 20
2.2 1 60 60 mg或不治療 60
2.3 b 1 100 200 mg或不治療 200 c
IV：靜脈內；N/A：不適用；Q3W：每3週 a 劑量水平2.1 塔拉他單抗以在第1週期第8天投與1 mg的第1階梯劑量開始，在第1週期第15天投與20 mg的目標劑量，並且在第2週期第1天投與20 mg的Q3W目標劑量。 b 劑量水平2.3 塔拉他單抗以在第1天投與1 mg的第1階梯劑量開始，在第8天投與100 mg的第2階梯劑量，並且在第15天投與200 mg的目標劑量。 c 如果認為200 mg Q3W不安全，則可以探索塔拉他單抗100 mg Q3W作為替代劑量水平。塔拉他單抗在第1天以1 mg給予，在第8天以100 mg給予，在第15天以100 mg給予，並且在第2週期第1天以100 mg給予。
在第1部分和第2部分，取決於觀察到的安全性數據，可能發生以下情況：1) 劑量遞減至下一個最低劑量隊列水平，2) 另外入組至當前劑量隊列水平，或3) 劑量遞增至下一個最高劑量隊列水平或開始劑量擴展入組。適當時允許重新遞增至下一個更高劑量隊列水平。如果發生重新遞增，則按照劑量水平審查會議（DLRM）的建議探索替代（中間）劑量隊列水平，包括調整塔拉他單抗的劑量或調整塔拉他單抗的投與日期。如果100 mg D1/D8和200 mg Q3W的塔拉他單抗單一療法劑量被認為是安全的，則探索第1部分劑量水平1.3和第2部分劑量水平2.3。
第 3 部分（誘導塔拉他單抗D1/D8和維持塔拉他單抗Q3W）：塔拉他單抗以階梯給藥開始在第1週期中與阿特珠單抗、卡鉑和依托泊苷組合，之後在第2和第3週期中塔拉他單抗D1/D8與阿特珠單抗、卡鉑和依托泊苷組合。從第4週期起，受試者接受塔拉他單抗Q3W + 阿特珠單抗Q3W的維持週期。
第3部分的治療方案如下所列：
誘導：第1週期（21天週期）：在第1天，投與阿特珠單抗1200 mg IV，之後投與卡鉑，以匹配AUC 5 IV，並且然後投與依托泊苷100 mg/m 2IV。塔拉他單抗在化療完成後給予。塔拉他單抗D1/D8最高安全和耐受劑量在第1週期的第1天以1 mg的階梯給藥開始。依托泊苷100 mg/m 2在第2天和第3天投與。塔拉他單抗在第1週期第8天和第15天投與。
第2和第3週期（21天週期）：在第1天，投與阿特珠單抗1200 mg IV，之後投與卡鉑，以匹配AUC 5 IV，並且然後投與依托泊苷100 mg/m 2IV。在第1天化療完成之後投與塔拉他單抗D1/D8目標劑量。還在第2天和第3天投與依托泊苷100 mg/m 2IV。還在第8天投與塔拉他單抗目標劑量。
維持：第4+週期（21天週期）：在第1天投與阿特珠單抗1200 mg IV，之後在每個21天週期的第1天投與塔拉他單抗Q3W目標劑量。
[表10-3].第3部分 塔拉他單抗給藥
劑量隊列水平 第1週期至第3週期 （mg）IV 第4+週期第1天 （mg）IV
3.1 從第1部分選擇的塔拉他單抗D1/D8劑量水平 20
3.2 60
3.3 200
第 4 部分（第1部分、第2部分或第3部分的擴展）
第 5 部分（維持塔拉他單抗Q2W加阿特珠單抗）：塔拉他單抗以階梯給藥開始在第1週期中與阿特珠單抗組合。從第2週期起，受試者接受塔拉他單抗Q2W + 阿特珠單抗Q4W。
第5部分從塔拉他單抗劑量水平5.1開始（表10-4）。如果在第1部分或第2部分中已宣佈較低劑量水平的組合係安全的，則可以在劑量水平5.2或5.3時開始入組。
第5部分的治療方案如下所列：
第1週期（28天週期）：在第1天投與阿特珠單抗1680 mg IV，之後投與塔拉他單抗。塔拉他單抗在第1週期以階梯給藥開始，其中在第1週期第1天投與塔拉他單抗1 mg IV，之後在第8天和第15天投與塔拉他單抗Q2W目標劑量IV。
第2+週期（28天週期）：在第1天投與阿特珠單抗1680 mg IV Q4W，之後在從第2週期起的第1天和第15天投與塔拉他單抗目標劑量。
[表10-4].塔拉他單抗給藥
劑量隊列水平 第1週期第1天（mg）IV 第1週期第8天（mg）IV 第1週期第15天（mg）IV 第2+週期 第1天和第15天（mg）IV
5.1 1 10 10 10
5.2 1 30 30 30
5.3 1 100 100 100
第 6 部分（第5部分的擴展）
第 7 部分：將是使用德瓦魯單抗作為PD-L1抑制劑從第1部分、第2部分或第3部分選擇擴展的組合劑量的擴展。德瓦魯單抗將以1500 mg IV的劑量每4週一次或以1500 mg的劑量每3週一次投與。
第 8 部分：將是使用德瓦魯單抗作為PD-L1抑制劑從第5部分選擇擴展的組合劑量隊列的擴展。德瓦魯單抗將以1500 mg IV的劑量每4週一次給予。
第 9 部分：將是維持塔拉他單抗加德瓦魯單抗的擴展隊列，其各自每3週一次給予。塔拉他單抗Q3W劑量將從表10-2中的劑量水平中的一者進行選擇。德瓦魯單抗將以1500 mg的劑量每3週一次給予。
劑量遞增/遞減推薦以修訂版毒性概率區間-2（mTPI-2）模型（Guo等人, 2017）為指導，目標毒性概率為30%，等效毒性區間為（25%，35%），過量給藥概率為95%。β（1, 1）用作先驗分佈。
結果
截至2023年1月3日，共入組15例患者（第2部分的隊列2.1中有5例患者，隊列-2.1中有2例受試者，並且隊列5.1中有8例患者）。14例患者在第2部分和第5部分劑量探索中接受塔拉他單抗（第2部分的隊列2.1中有5例患者，第2部分的隊列-2.1中有1例患者，並且第5部分的隊列5.1中有8例患者）。兩個部分均採用階梯給藥。具體而言，對於第2部分的隊列2.1，在第1週期的第1天向患者投與1 mg（導入劑量），然後在第1週期的第8天和第15天投與20 mg（目標劑量），此後投與20 mg Q3W。對於第2部分的隊列-2.1，在第1週期的第8天向患者投與1 mg（導入劑量），然後在第1週期的第15天投與20 mg（目標劑量），此後投與20 mg Q3W。隊列-2.1中的一例受試者在第1週期的第1天接受化學療法和阿特珠單抗，但由於無關感染而未接受塔拉他單抗治療並且結束了研究。對於第5部分，在第1週期的第1天向患者投與1 mg（導入劑量），然後在該週期的第8天和第15天投與10 mg（目標劑量），此後投與10 mg Q2W。阿特珠單抗和化學療法按如上所述之方法投與。
對於第2部分，在隊列2.1中接受塔拉他單抗的5例受試者中，5例受試者接受了影像學評估。2例患者達到已確認的部分緩解（PR），1例受試者達到未確認的PR，並且2例患者達到穩定疾病（SD）。在隊列-2.1中接受塔拉他單抗的一例受試者達到未確認的PR。第2部分的總響應為2/6已確認的PR（33%）、2/6未確認的PR（33%）和2例SD（33%）。
對於第5部分，在接受塔拉他單抗的8例受試者中，5例受試者接受了影像學評估。在這5例受試者中，3例受試者達到SD（60%），並且有2例受試者發生疾病進展（40%）。3例受試者尚未接受影像學評估。
由於已知對初始標準治療的高響應率，對塔拉他單抗與化學療法和PD-L1抑制劑的組合的主要響應評估將是6個月無進展生存期和總生存期，並且現在評價該等量度還為時過早。總體而言，迄今為止，對塔拉他單抗組合方案的響應令人鼓舞。
在15例入組患者中，在14例（93.3%）患者中觀察到治療中出現的不良事件。在13例（86.7%）患者中觀察到 ≥ 2級治療相關的新出現的不良事件。在第2部分的隊列2.1中，2例受試者因治療相關的不良事件而停止治療。1名受試者經歷3級ICANS癲癇發作事件，1例受試者經歷與化學療法有關的4級血小板減少症。在15例受試者中，有7例（46.7%）受試者發生細胞介素釋放綜合症。6例受試者經歷1級CRS，並且1例受試者經歷2級CRS。
下表11列出了本申請中引用的序列。
根據在說明書內引用的參考文獻的教導，將最徹底地理解本說明書。在說明書內的實施方式提供了本發明之實施方式的展示，並且不應構成對本發明範圍的限制。技術者很容易認識到，本發明涵蓋了很多其他實施方式。在本揭露中引用的所有公開物、專利和序列藉由引用以其全文併入。如果藉由引用併入的材料與本說明書發生衝突或不一致時，本說明書將替代任何此類材料。在此的任何參考文獻的引用都不是承認此類參考文獻係本發明之先前技術。
熟悉該項技術者將認識到，或能夠僅使用常規試驗確定本文所述之本發明的具體實施方式的許多等同物。此類等同物旨在由以下實施方式涵蓋。
SEQ ID NO 名稱 格式 / 源 序列
1 DLL3-4 VH CDR1 SYYWS
2 DLL3-4 VH CDR2 YVYYSGTTNYNPSLKS
3 DLL3-4 VH CDR3 IAVTGFYFDY
4 DLL3-4 VL CDR1 RASQRVNNNYLA
5 DLL3-4 VL CDR2 GASSRAT
6 DLL3-4 VL CDR3 QQYDRSPLT
7 DLL3-4 VH QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYVYYSGTTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCASIAVTGFYFDYWGQGTLVTVSS
8 DLL3-4 VL EIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSCRASQRVNNNYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDRSPLTFGGGTKLEIK
9 DLL3-4 scFv QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYVYYSGTTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCASIAVTGFYFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSCRASQRVNNNYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDRSPLTFGGGTKLEIK
10 DLL3-4 xI2C 雙特異性 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYVYYSGTTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCASIAVTGFYFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSCRASQRVNNNYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDRSPLTFGGGTKLEIKSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL
11 DLL3-4-001（G44C） VH QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKCLEWIGYVYYSGTTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCASIAVTGFYFDYWGQGTLVTVSS
12 DLL3-4-001（G234C） VL EIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSCRASQRVNNNYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDRSPLTFGCGTKLEIK
13 DLL3-4-001（G44C-G243C） scFv QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKCLEWIGYVYYSGTTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCASIAVTGFYFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSCRASQRVNNNYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDRSPLTFGCGTKLEIK
14 DLL3-4-001 (CC) xI2C 雙特異性 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKCLEWIGYVYYSGTTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCASIAVTGFYFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSCRASQRVNNNYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDRSPLTFGCGTKLEIKSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL
15 I2C的CDR-L1 人工的 GSSTGAVTSGNYPN
16 I2C的CDR-L2 人工的 GTKFLAP
17 I2C的CDR-L3 人工的 VLWYSNRWV
18 I2C的CDR-H1 人工的 KYAMN
19 I2C的CDR-H2 人工的 RIRSKYNNYATYYADSVKD
20 I2C的CDR-H3 人工的 HGNFGNSYISYWAY
21 I2C的VH 人工的 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSS
22 I2C的VL 人工的 QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL
23 I2C的VH-VL 人工的 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL
24 DLL3-4 xI2C -scFc 雙特異性HLE分子 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYVYYSGTTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCASIAVTGFYFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSCRASQRVNNNYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDRSPLTFGGGTKLEIKSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
25 DLL3-4 xI2C -scFc_delGK 雙特異性HLE分子 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYVYYSGTTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCASIAVTGFYFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSCRASQRVNNNYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDRSPLTFGGGTKLEIKSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
26 DLL3-4-001 (CC) xI2C -scFc 雙特異性HLE分子 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKCLEWIGYVYYSGTTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCASIAVTGFYFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSCRASQRVNNNYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDRSPLTFGCGTKLEIKSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGG27GSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW28YVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
27 DLL3-4-001 (CC) xI2C -scFc _delGK 雙特異性HLE分子 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKCLEWIGYVYYSGTTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCASIAVTGFYFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSCRASQRVNNNYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDRSPLTFGCGTKLEIKSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
28 人DLL3 人 MVSPRMSGLLSQTVILALIFLPQTRPAGVFELQIHSFGPGPGPGAPRSPCSARLPCRLFFRVCLKPGLSEEAAESPCALGAALSARGPVYTEQPGAPAPDLPLPDGLLQVPFRDAWPGTFSFIIETWREELGDQIGGPAWSLLARVAGRRRLAAGGPWARDIQRAGAWELRFSYRARCEPPAVGTACTRLCRPRSAPSRCGPGLRPCAPLEDECEAPLVCRAGCSPEHGFCEQPGECRCLEGWTGPLCTVPVSTSSCLSPRGPSSATTGCLVPGPGPCDGNPCANGGSCSETPRSFECTCPRGFYGLRCEVSGVTCADGPCFNGGLCVGGADPDSAYICHCPPGFQGSNCEKRVDRCSLQPCRNGGLCLDLGHALRCRCRAGFAGPRCEHDLDDCAGRACANGGTCVEGGGAHRCSCALGFGGRDCRERADPCAARPCAHGGRCYAHFSGLVCACAPGYMGARCEFPVHPDGASALPAAPPGLRPGDPQRYLLPPALGLLVAAGVAGAALLLVHVRRRGHSQDAGSRLLAGTPEPSVHALPDALNNLRTQEGSGDGPSSSVDWNRPEDVDPQGIYVISAPSIYAREVATPLFPPLHTGRAGQRQHLLFPYPSSILSVK
29 Hu DLL3 EGF-3 人工的 SGVTCADGPCFNGGLCVGGADPDSAYICHCPPGFQGSNCE
30 Hu DLL3 EGF-4 人工的 RVDRCSLQPCRNGGLCLDLGHALRCRCRAGFAGPRCE
31 Hu DLL3 EGF-3+4 人 SGVTCADGPCFNGGLCVGGADPDSAYICHCPPGFQGSNCEKRVDRCSLQPCRNGGLCLDLGHALRCRCRAGFAGPRCE
32 DLL3-4-001 (CC) xI2C -scFc _delGK 雙特異性HLE分子    QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPPGKCLEWIGYVYYSGTTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCASIAVTGFYFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSCRASQRVNNNYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDRSPLTFGCGTKLEIKSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
33    人工的 FPVHPDGASALPAAPPGLRPGDPQRYL
34 雙特異性分子 人工的 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1               5                   10                  15      Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr             20                  25                  30          Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val         35                  40                  45              Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp     50                  55                  60                  Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65                  70                  75                  80  Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr                 85                  90                  95      Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp             100                 105                 110         Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly         115                 120                 125             Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val     130                 135                 140                 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145                 150                 155                 160 Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn                 165                 170                 175     Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly             180                 185                 190         Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu         195                 200                 205             Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp     210                 215                 220                 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225                 230                 235                 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly                 245                 250                 255     Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro             260                 265                 270         Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser         275                 280                 285             Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu     290                 295                 300                 Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Asp 305                 310                 315                 320 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr                 325                 330                 335     Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr             340                 345                 350         Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu         355                 360                 365             Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val     370                 375                 380                 Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu 385                 390                 395                 400 Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Ser Ser Ser Val Ser Leu Leu Ser Leu                 405                 410                 415     Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Lys Arg Glu Leu Val Ala Gly             420                 425                 430         Ile Ser Asp Asp Gly Ser Ile Val Tyr Met Asp Ser Val Lys Gly Arg         435                 440                 445             Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Val Tyr Leu Gln Met     450                 455                 460                  Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr Ala Tyr 465                 470                 475                 480 Ser Trp Ile Thr Arg Ser Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr                 485                 490                 495     Val Ser Ser His His His His His His             500                 505
35 雙特異性分子 人工的 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1               5                   10                  15      Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Ser Ser Ser Val Ser Leu Leu             20                  25                  30          Ser Leu Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Lys Arg Glu Leu Val         35                  40                  45               Ala Gly Ile Ser Asp Asp Gly Ser Ile Val Tyr Met Asp Ser Val Lys     50                  55                  60                  Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Val Tyr Leu 65                  70                  75                  80  Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr                 85                  90                  95      Ala Tyr Ser Trp Ile Thr Arg Ser Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu             100                 105                 110         Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val         115                 120                 125             Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu     130                 135                 140                  Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met 145                 150                 155                 160 Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser                 165                 170                 175     Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly             180                 185                 190         Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln         195                 200                 205             Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile     210                 215                 220                 Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 225                 230                 235                 240 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu                 245                 250                 255     Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys             260                 265                 270         Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg         275                 280                 285             Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys     290                 295                 300                 Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe 305                 310                 315                 320 Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn                 325                 330                 335     Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala             340                 345                 350         Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly         355                 360                 365             Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly     370                 375                 380                 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu 385                 390                 395                 400 Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr                 405                 410                 415      Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro             420                 425                 430         Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro         435                 440                 445              Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala     450                 455                 460                 Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys 465                 470                 475                 480 Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu                 485                 490                 495     Thr Val Leu His His His His His His             500                 505
36    人工的 DIQMTQSPSAMSASVGDRVTITCRASQGISNYLVWFQQKPGKAPKRLIYAVSSLYSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHDSYPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGGGSEGKSSGSGSESKSTEGKSSGSGSESKSTGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYVHWVRQAPGQGLEWMVIINPGGGTTSYAQKFLGRVTMTRDTSTNTVYMELKSLRSEDTAVYYCARGEAVTGNYFYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDG VEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
37    人工的 EAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQEKPGQLPRGLIGGTNKRAPWVPARFSGSLLGGKAALTLSGAQPEDEAEYFCALWYSNLWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVKVAWKADGSPVNTGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPAECSGGGGSEGKSSGSGSESKSTEGKSSGSGSESKSTGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGNSYVSWFAYWGQGTLVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYV DGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPG
無
[圖1A]為顯示94例數據截止日期為首次給藥日期後至少9週並且可獲得其基線後腫瘤數據的患者的腫瘤負荷（由所有靶病灶的最長直徑之和（SLD）定義）較基線的最佳百分比變化之圖。CR表示完全緩解，PR表示部分緩解，SD表示穩定疾病，並且NE表示不可評估。SD^指示患者具有初始緩解，但在後續掃描中沒有確認緩解，並且PR**指示患者具有初始PR並且仍有可能進行將來的確認性掃描。隊列30中的一例經確認的受試者缺少病灶測量的直徑之和，因此未包括在該圖中。†在該等隊列中使用階梯給藥（即，1 mg導入劑量）。圖1B為顯示根據所有具有確認響應的患者（N = 25）的塔拉他單抗劑量產生響應的時間、治療持續時間和截至數據截止日期的患者狀態之圖。
[圖2A]顯示了數據截止日期為首次給藥日期後至少9週的患者（N = 107）的無進展生存率之Kaplan-Meier曲線。圖2B顯示了數據截止日期為首次給藥日期後至少9週的患者（N = 107）的總生存率之Kaplan-Meier曲線。
[圖3A至圖3D]為顯示峰值細胞介素水平（6A：IL-6；6B：IL-8；6C：IL-10；6D：TNF-α）在患有CRS的患者內相比於未患有CRS的患者趨向於更高之圖。生物標誌物可評估患者（N = 86）；在第1週期中患有任何分級CRS的患者（n = 45）；未患有CRS的患者（n = 40）。C1，第1週期；CRS，細胞介素釋放綜合症；G，分級。
[圖4]為顯示來自實例1中所述之I期研究的患者中IL-10表現的縱向分析之圖。IL-10表現出顯著高於參考正常範圍的升高，並且在患有CRS的患者中更高。JT趨勢檢驗調整後的P值 = 0.049（在95%信賴度下顯著）；KW關聯檢驗調整後的P值 = 0.096（在90%信賴度下顯著；在95%信賴度下不顯著）。黃色虛線指示參考正常範圍。
[圖5A和圖5B]為顯示來自實例1中所述之I期研究的患者中IFN-γ表現的分析之圖。IFN-γ誘導高於生理範圍；在患有和不患有第1週期CRS的患者之間的誘導相似。JT趨勢檢驗調整後的P值 = 0.234（在95%信賴度下不顯著）；KW關聯檢驗調整後的P值 = 0.317（在90%或95%信賴度下不顯著）。黃色虛線指示參考正常範圍。
[圖6]為實例5中所述的臨床研究之示意圖。
無
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Claims (59)

  1. 一種治療DLL3陽性癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者投與包含SEQ ID NO: 13和23的胺基酸序列的抗DLL3藥劑，其中該抗DLL3藥劑以從10 mg至100 mg的劑量每三週兩次投與。
  2. 如請求項1所述之方法，其中該抗DLL3藥劑以10 mg、30 mg或100 mg的劑量每三週兩次投與。
  3. 如請求項1或請求項2所述之方法，其中該抗DLL3藥劑在21天週期的第1天和第8天投與。
  4. 一種治療DLL3陽性癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者投與包含SEQ ID NO: 13和23的胺基酸序列的抗DLL3藥劑，其中該抗DLL3藥劑以從20 mg至200 mg的劑量每三週一次投與。
  5. 如請求項4所述之方法，其中該抗DLL3藥劑以從20 mg至100 mg的劑量每三週一次投與。
  6. 如請求項4所述之方法，其中該抗DLL3藥劑以從100 mg至200 mg的劑量每三週一次投與。
  7. 如請求項4-6中任一項所述之方法，其中該抗DLL3藥劑以20 mg、60 mg、100 mg或200 mg的劑量投與。
  8. 如請求項4-7中任一項所述之方法，其中該抗DLL3藥劑在21天週期的第1天投與。
  9. 一種治療DLL3陽性癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者投與包含SEQ ID NO: 13和23的胺基酸序列的抗DLL3藥劑，其中該抗DLL3藥劑根據以下方案投與： a) 在第一週期中投與該抗DLL3藥劑，其中 (i) 該抗DLL3藥劑在2天至7天的時間段內以從1 mg至200 mg的劑量藉由連續靜脈內輸注來投與，並且 (ii) 在該連續靜脈內輸注之後，該抗DLL3藥劑在第8天、第15天或第8天和第15天兩天藉由推注靜脈內輸注來投與，以及 b) 根據以下i) 至iii) 中的任一項投與該抗DLL3藥劑： i) 在第29天開始並且此後每兩週一次，以從10 mg至100 mg的劑量投與一或多個後續劑量的該抗DLL3藥劑； ii) 在第22天開始並且此後每三週兩次，以從10 mg至100 mg的劑量投與一或多個後續劑量的該抗DLL3藥劑；以及 iii) 在第22天開始並且此後每三週一次，以從20 mg至200 mg的劑量投與一或多個後續劑量的該抗DLL3藥劑。
  10. 如請求項9所述之方法，其中a) 該抗DLL3藥劑在2天、3天、5天或7天的時間段內以從30 mg至100 mg的劑量藉由連續靜脈內輸注來投與。
  11. 如請求項9或10所述之方法，其中a) 該抗DLL3藥劑在2天、3天、5天或7天的時間段內以30 mg、50 mg或100 mg的劑量藉由連續靜脈內輸注來投與。
  12. 如請求項9-11中任一項所述之方法，其中a) 該抗DLL3藥劑在3天、5天或7天的時間段內以30 mg、50 mg或100 mg的劑量藉由連續靜脈內輸注來投與。
  13. 如請求項12所述之方法，其中a) 該抗DLL3藥劑在3天的時間段內以30 mg或100 mg的劑量藉由連續靜脈內輸注來投與。
  14. 一種治療DLL3陽性癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者投與包含SEQ ID NO: 13和23的胺基酸序列的抗DLL3藥劑、抗PD-L1抗體以及視需要一或多種化學治療劑，其中該抗DLL3藥劑根據以下a) 至c) 中的任一項來投與： a) 以從10 mg至100 mg的劑量每兩週一次投與該抗DLL3藥劑； b) 以從10 mg至100 mg的劑量每三週兩次投與該抗DLL3藥劑；以及 c) 以從20 mg至200 mg的劑量每三週一次投與該抗DLL3藥劑。
  15. 如請求項14所述之方法，其中該抗DLL3藥劑以從10 mg至100 mg的劑量每兩週一次投與。
  16. 如請求項15所述之方法，其中該抗DLL3藥劑以10 mg、30 mg、50 mg或100 mg的劑量每兩週一次投與。
  17. 如請求項15或16所述之方法，其中該抗DLL3藥劑在28天週期的第1天和第15天投與。
  18. 如請求項14所述之方法，其中該抗DLL3藥劑以從10 mg至100 mg的劑量每三週兩次投與。
  19. 如請求項18所述之方法，其中該抗DLL3藥劑以10 mg、30 mg或100 mg的劑量每三週兩次投與。
  20. 如請求項18或19所述之方法，其中該抗DLL3藥劑在21天週期的第1天和第8天投與。
  21. 如請求項14所述之方法，其中該抗DLL3藥劑以從20 mg至100 mg的劑量每三週一次投與。
  22. 如請求項14所述之方法，其中該抗DLL3藥劑以從100 mg至200 mg的劑量每三週一次投與。
  23. 如請求項21或22所述之方法，其中該抗DLL3藥劑以20 mg、60 mg、100 mg或200 mg的劑量每三週一次投與。
  24. 如請求項21-23中任一項所述之方法，其中該抗DLL3藥劑在21天週期的第1天投與。
  25. 如請求項14-24中任一項所述之方法，其中在a) 至c) 中的任一項之前，該抗DLL3藥劑根據以下方案以21天週期投與：在第1天的0 mg或1 mg的第一劑量，在第8天的從1 mg至100 mg的第二劑量，以及在第15天的從10 mg至200 mg的第三劑量。
  26. 如請求項25所述之方法，其中該第一劑量為在第1天的1 mg，該第二劑量為在第8天的從10 mg至100 mg，並且該第三劑量為在第15天的從10 mg至100 mg。
  27. 如請求項25所述之方法，其中該第一劑量為在第1天的1 mg，該第二劑量為在第8天的從10至100 mg，並且該第三劑量為在第15天的從20至200 mg。
  28. 如請求項22-24中任一項所述之方法，其中在每三週一次投與之前，該抗DLL3藥劑根據以下方案以21天週期投與： (i) 在第1天的1 mg的第一劑量，在第8天的從10 mg至100 mg的第二劑量；或者 (ii) 在第8天的1 mg的第一劑量，在第15天的從10 mg至100 mg的第二劑量， 其中該21天週期係向該受試者投與該抗DLL3的第一週期。
  29. 如請求項28所述之方法，其中(i) 或 (ii) 中的第二劑量為20 mg。
  30. 如請求項14-29中任一項所述之方法，其中該抗PD-L1抗體係PD-L1阻斷抗體。
  31. 如請求項30所述之方法，其中該抗PD-L1抗體係阿特珠單抗或德瓦魯單抗。
  32. 如請求項14-31中任一項所述之方法，其中該一或多種化學治療劑包含基於鉑的化學治療劑、依托泊苷或兩者。
  33. 如請求項32所述之方法，其中該基於鉑的化學治療劑係卡鉑或順鉑。
  34. 如請求項14-33中任一項所述之方法，其中當在同一天給予時，該抗DLL3藥劑在投與該抗PD-L1抗體和該一或多種化學治療劑之後投與。
  35. 一種治療DLL3陽性癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者投與包含SEQ ID NO: 13和23的胺基酸序列的抗DLL3藥劑和烷化劑，其中該抗DLL3藥劑以從10 mg至200 mg的劑量每三週一次向受試者投與。
  36. 如請求項35所述之方法，其中該抗DLL3藥劑以從10 mg至100 mg的劑量每三週一次投與。
  37. 如請求項36所述之方法，其中該抗DLL3藥劑以從100 mg至200 mg的劑量每三週一次投與。
  38. 如請求項35-37中任一項所述之方法，其中該抗DLL3藥劑以10 mg、20 mg、60 mg、100 mg或200 mg的劑量投與。
  39. 如請求項35-38中任一項所述之方法，其中該抗DLL3藥劑在21天週期的第1天投與。
  40. 一種治療DLL3陽性癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者投與包含SEQ ID NO: 13和23的胺基酸序列的抗DLL3藥劑和烷化劑，其中該抗DLL3藥劑根據以下向受試者投與：在第1天的0 mg或1 mg的第一劑量，在第8天的從10 mg至100 mg的第二劑量，在第15天的從10 mg至200 mg的第三劑量，以及在第22天開始並且此後每三週一次的一或多個從10 mg至200 mg的後續劑量。
  41. 如請求項40所述之方法，其中該第一劑量為1 mg，該第二劑量為從10 mg至100 mg，該第三劑量為從10 mg至200 mg，並且該一或多個後續劑量相同並且與該第三劑量相同。
  42. 如請求項40所述之方法，其中該第一劑量為1 mg，該第二劑量為20 mg、60 mg或100 mg，該第三劑量為20 mg、60 mg或200 mg，並且該一或多個後續劑量相同並且各自為20 mg、60 mg或200 mg。
  43. 如請求項40-42中任一項所述之方法，其中該一或多個後續劑量在21天週期的第1天投與。
  44. 如請求項35-43中任一項所述之方法，其中該烷化劑係基於鉑的藥劑。
  45. 如請求項44所述之方法，其中該基於鉑的藥劑係蘆比替定。
  46. 如請求項45所述之方法，其中蘆比替定以從2.0 mg/m 2至3.2 mg/m 2的劑量每三週一次投與。
  47. 如請求項35-46中任一項所述之方法，其中當在同一天給予時，該抗DLL3藥劑在投與烷化劑之後投與。
  48. 如請求項1-47中任一項所述之方法，其中該抗DLL3藥劑包含SEQ ID NO: 14、27或32的胺基酸序列。
  49. 如請求項1-48中任一項所述之方法，該方法進一步包括向該受試者投與一或多種另外的治療劑。
  50. 如請求項49所述之方法，其中該一或多種另外的治療劑係皮質類固醇、鹽水或抗IL6抗體。
  51. 如請求項50所述之方法，其中該皮質類固醇係***。
  52. 如請求項49-51中任一項所述之方法，其中該一或多種另外的治療劑在其中投與該抗DLL3藥劑的第1週期中投與。
  53. 如請求項1-52中任一項所述之方法，其中該癌症係小細胞肺癌（SCLC）。
  54. 如請求項1-53中任一項所述之方法，其中該癌症係復發性/難治性SCLC（RR SCLC）或廣泛性疾病SCLC（ED SCLC）。
  55. 如請求項1-54中任一項所述之方法，其中該受試者係人。
  56. 如請求項55所述之方法，其中該受試者接受過至少一種針對該癌症的在先治療並且復發。
  57. 如請求項56所述之方法，其中該至少一種針對該癌症的在先治療係鉑化學療法、依托泊苷以及視需要抗PD-L1抗體。
  58. 如請求項55所述之方法，其中該受試者未接受過針對該癌症的在先全身性治療。
  59. 如請求項1-58中任一項所述之方法，其中該抗DLL3藥劑係塔拉他單抗。
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